KR20230012515A

KR20230012515A - 유익한 치료방법

Info

Publication number: KR20230012515A
Application number: KR1020227042296A
Authority: KR
Inventors: 클라우드 미셸 위스칙; 모하마드 아라스투; 미셸 필립 마자네츠
Original assignee: 위스타 레보레이토리스 리미티드
Priority date: 2020-05-05
Filing date: 2021-04-30
Publication date: 2023-01-26
Also published as: AU2021268465A1; PL4146225T3; ES2992641T3; EP4146225C0; EP4146225B1; TW202200149A; JP2023524146A; EP4146225A1; CN115916211A; BR112022022322A2; US20230158040A1; MX2022013884A; WO2021224146A1; CA3181388A1

Abstract

본 발명은 메틸티오니늄 화합물의 경구 투여를 통해 대상체에서 저산소혈증을 완화시키는 방법을 제공한다.

Description

유익한 치료방법

본 발명은 일반적으로 대상에서 저산소혈증(hypoxemia)을 완화시키거나 저산소증(hypoxia)을 치료하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.

혈액을 포함한 심폐계의 주요 기능 중 하나는 모든 조직이 항상 적절하게 산소를 공급받도록 하는 것이다. 즉, 세포의 즉각적인 환경에서 pO₂가 정상적인 미토콘드리아 산소 소비 및 ATP 생산에 필요한 임계 pO₂를 초과한다는 것이다(see Chapter 7, Pittman RN. Regulation of Tissue Oxygenation. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2011).

조직의 적절한 산소 공급을 보장하는 것은 심혈관계, 호흡기계 및 혈액에서 다양한 조절 메커니즘의 역할이다. 다양한 원인으로 인해 산소 수송의 주요 변수가 정상값에서 벗어나면 조직이 저산소 상태로 되어 조직 손상이나 이환율(morbidity)이 발생할 수 있다.

따라서, 혈액의 산소 운반 능력(포화도)을 향상시키기 위해 안전하게 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것은 당해 분야에 유용한 기여를 제공함을 알 수 있다.

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본 발명은 대상체에서 저산소혈증을 완화시키기 위한 치료제로서 특정 하이드로메틸티오닌 염(이하 "LMTX"라고 함)의 용도를 제공한다. 이는 저산소증을 완화하고 병리 또는 저산소증의 다른 원인을 치료하는 데 사용될 수 있다.

MTC (메틸티오니늄 클로라이드(methylthionium chloride), 메틸렌 블루(methylene blue))는 오랜 임상 사용 역사를 가진 FDA 및 EMA 승인 약물이다.

LMTX는 전신적으로 동일한 MT(메틸티오닌) 부분을 전달하지만 흡수, 적혈구 침투 및 깊은 구획 분포가 개선되어 MTC보다 경구 및 정맥내 사용에 더 적합하다(Baddeley et al., 2015). LMTX는 MTC보다 상당히 낮은 용량으로 사용할 수 있으므로 내약성이 우수하다.

최근에 메틸렌 블루-비타민 C-N-아세틸 시스테인(MCN)이 중증 COVID-19 환자에게 혜택을 제공했으며, 이 제제 및 용량의 추정 메커니즘 중 하나는 메트헤모글로빈(metHb)의 감소를 통한 것이라고 보고되었다(Alamdari, Daryoush Hamidi, et al. "Application of methylene blue-vitamin C-N-acetyl cysteine for treatment of critically ill COVID-19 patients, report of a phase-I clinical trial. "European Journal of Pharmacology 885 (2020): 173494)(해당 결론 참조).

통제된 임상 시험으로부터의 생체내 증거에 기초하여, 본 발명자들은 LMTX 염이 metHb에 대한 임의의 공지된 효과와 무관한 비교적 낮은 투여량에서도 산소 포화도를 향상시킬 수 있음을 입증한다.

이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 헤모글로빈에 대한 LMT 모이어티의 결합이 산소 결합에 대한 초기 에너지 장벽을 극복함으로써 헤모글로빈의 4개 헴 그룹 모두의 하위서열 결합 및 산소화를 촉진한다고 제안한다.

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WO2007/110627은 일반적으로 바이러스성 질병뿐만 아니라 알츠하이머병 및 기타 질병, 예컨대 전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia, FTD)를 비롯한 질병의 치료를 위한 약물 또는 전구약물로서 효과적인 특정 3,7-디아미노-10H-페노티아지늄(3,7-diamino-10H-phenothiazinium) 염을 개시하고 있다. 이들 화합물은 또한 MTC와 관련하여 고려될 때 "환원된(reduced)" 또는 "류코(leuco)" 형태로 존재한다. 이러한 류코메틸티오니늄 화합물은 본원에서 "LMTX" 염으로 지칭되었다.

WO2012/107706은 류코-메틸티오니늄 비스(하이드로메탄술포네이트)(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM)(WHO INN 명칭: 하이드로메틸티오닌)를 포함하여, 위에 열거된 LMTX 염보다 우수한 특성이 있는 다른 LMTX 염을 기재하고 있다.

LMTX는 이전에 저산소혈증 치료에 대해 공개되지 않았다.

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따라서, 일 관점에서 대상체에서 저산소혈증을 치료(또는 완화)하는 방법으로서,

메틸티오니늄(methylthioninium, MT)-함유 화합물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고,

상기 투여는 0.5 mg 내지 250 mg의 MT의 총 1일 경구 투여량을 대상체에게 1일에 제공하고, 임의로 2회 이상의 투여량으로 분할하며,

상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식의 LMTX 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 방법이 개시되어 있다:

여기서 각각의 H_nA 및 H_nB (존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산(protic acids)이고, 여기서 p = 1 또는 2; q = 0 또는 1; n = 1 또는 2; (p + q) Х n = 2이다.

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일부 실시예에서 상기 투여는 0.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 또는 60 mg 초과 및 100, 150, 200 또는 250 mg 이하의 MT의 총 1일 경구 투여량을 대상체에게 1일에 제공하고, 선택적으로 2개 이상의 용량으로 분할한다.

일 실시예에서, 상기 투여는 35, 40, 50, 또는 60 mg 초과 및 100, 150, 200 또는 250 mg 이하의 MT의 총 1일 경구 투여량을 대상체에게 1일에 제공하고, 선택적으로 2개 이상의 용량으로 분할한다.

총 1일 경구 투여량은 30.5, 30.6, 31, 35, 37.5, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250 mg 이상일 수 있다.

총 1일 경구 투여량은 60, 75 또는 120 mg일 수 있다.

***

일부 실시예에서, 저산소혈증을 완화할 때 Met-Hb를 유발할 위험을 최소화하기 위해 비교적 낮은 용량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 하기 실시예에서 설명된 바와 같이, LMTX로 제공된 4mg만큼 낮은 용량의 MT도 임상적 이점을 나타냈다.

따라서, 총 용량은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4 mg 내지 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mg가 될 수 있다.

예시적인 용량은 1-20mg이다.

총 1일 용량의 예는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mg이다.

추가의 예시적인 투여량은 2 내지 15mg이다.

총 용량은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4 mg 내지 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10mg일 수 있다.

추가의 예시적인 투여량은 3 내지 10 mg이다.

추가로 바람직한 투여량은 3.5 내지 7 mg이다.

추가로 바람직한 투여량은 4 내지 6 mg이다.

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화합물의 총 1일 용량은 1일 2회 또는 1일 3회 분할 용량으로 투여될 수 있다.

아래에 설명된 바와 같이, MT 용량 분할을 더 많은 용량/일로 투여할 때 단일 일일 용량 또는 더 적은 용량의 일일 용량과 비교하여 인용된 범위 내에서 더 작은 총량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

***

치료 대상은 특정 기준에 의해 특성화되거나 선택될 수 있다.

본 발명의 경우, 치료가 경구 투여되는 경우 대상체는 호흡하고 삼킬 수 있어야 한다.

약 94% 또는 95% 이상의 혈액 산소 포화도 수준(SpO₂)은 일반적으로 정상으로 간주한다. SpO₂ <94%는 저산소혈증을 시사한다. 실내 공기 포화도가 ≤92%인 호흡 곤란 환자는 호흡 부전일 가능성이 높다. 경증 호흡기 질환 환자의 경우 SpO₂는 90% 이상, 바람직하게는 95%이어야 한다.

따라서 대상체는 실내 공기 중 SpO₂가 95% 미만, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 이하인 특징이 있을 수 있다.

본 발명의 방법은 이러한 기준 중 하나 이상에 따라, 예를 들어 위에서 설명한 대로 SpO₂ 값을 가진 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 예를 들어 맥박 산소 측정법에 의해 SpO₂를 측정하는 것을 포함할 수 있다.

따라서 일부 실시예에서 대상체는 저산소혈증을 갖는 것으로 진단된("확인된") 인간일 수 있거나, 여기서 상기 방법은 상기 진단을 수행하는 것을 포함한다.

환자는 성인 인간일 수 있으며, 여기에 설명된 인구 기반 투여량은 이를 기반으로 한다(전형적인 체중 50~70 kg). 원하는 경우, 대상체 체중 계수를 사용하여 이 범위를 벗어나는 대상체에 해당하는 용량을 사용할 수 있으며, 대상체 체중을 60 kg으로 나누어 해당 개개 대상체에 대한 곱셈 계수를 제공할 수 있다.

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위에서 언급했듯이 SpO₂는 맥박 산소 측정기를 사용하여 편리하게 측정할 수 있다.

맥박 산소 측정법(pulse oximetry)의 원리는 산소화 및 탈산소화 헤모글로빈의 적색 및 적외선 흡수 특성에 있다. 산소화된 혈액은 적외선을 더 많이 흡수하여 적색광을 통과시키는 반면, 탈산소화된 헤모글로빈은 더 많은 적색광을 흡수하고 더 많은 적외선을 통과시킬 수 있다.

맥박 산소 측정기에는 신체 부위(일반적으로 손가락, 발가락 또는 귓불)를 통해 적색 및 적외선을 전송하는 송신기와 빛이 통과하는 산소화 헤모글로빈 대 탈산소화 헤모글로빈의 비율을 감지하는 광 검출기가 있다.

이 장치는 각 파장에서 변화하는 흡광도를 측정하여 정맥혈을 제외한 맥동하는 동맥혈만으로 흡광도를 결정할 수 있다. 계산된 산소 포화도 백분율을 SpO₂ 백분율이라고 한다.

맥박 산소 측정법의 주요 징후는 호흡 곤란 환자의 평가에 있는데, 이는 질병의 중증도에 대한 귀중한 정보를 제공하기 때문이다.

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본 발명은 대상체에서 저산소혈증, 즉 혈액 내 낮은 수준의 산소를 치료(완화)하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 혈액의 산소 운반 능력을 향상시키고 혈액의 산소 포화도를 증가시키기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 방법은 투여 4시간 이내에 산소 포화도를 증가시킨다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, LMTM은 명백히 metHb에 대한 알려진 효과와 무관한 새로운 메커니즘에 의해 혈액의 산소 포화도를 증가시킬 수 있다.

이것은 차례로 저산소증(조직에서 사용할 수 있는 부적절한 산소) 또는 무산소증(조직에 전달되는 산소의 부재)을 유발하거나 그로 인한 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.

LMTX가 저산소혈증을 직접적으로 개선하는 것으로 입증되었기 때문에, 그 정확한 병리학적 또는 환경적 원인은 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

예를 들어, 저산소혈증은 혈액의 산소 운반 능력이 감소된 빈혈성 저산소혈증일 수 있다. 대안적으로 저산소증 또는 정체된 저산소혈증이 있을 수 있다(Pittman RN. Regulation of Tissue Oxygenation. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2011).

따라서 저산소혈증 또는 저산소증은 빈혈 이외의 다른 원인, 예를 들어, 폐, 심혈관 또는 환경적 원인(예: 폐렴, 고지대, 만성 폐질환, 선천성 심장 질환으로 인한 션트(shunt) 증가 등)으로 인해 발생할 수 있다.

본원에 기술된 방법은 저산소혈증을 초래하거나 그로부터 발생하는 질병을 치료하고 특히 이러한 질병에서 저산소혈증을 치료하는 데 사용될 수 있다.

본원에 기술된 방법은 저산소혈증을 초래하거나 그로부터 발생하는 질병으로 진단된 대상체를 치료하기 위해, 특히 이들 대상체에서 저산소혈증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본원에 기술된 방법은 SpO₂를 증가시키기 위해 저산소혈증을 초래하거나 그로부터 발생하는 질병의 진단에 따라 선택된 저산소증 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.

본원에 기술된 방법은 장기간 산소 요법이 필요한 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예로는 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 섬유증, 심부전, 심각한 장기 천식, 폐 고혈압 및 낭포성 섬유증이 있다.

본원에 기술된 방법은 급성 질환, 만성 기저 폐질환, 또는 산소의 조직 전달이 손상된 질환, 예를 들어, 심혈관 질환 및 특히 이러한 질환에서 저산소혈증을 치료하는데 사용될 수 있다. 실시예는 다음과 같다:

일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 저산소혈증이 존재하는 하기 질환 중 임의의 하나 이상을 치료하는 데 사용된다: 빈혈(철 결핍 포함); ARDS(Acute respiratory distress syndrome, 급성 호흡 곤란 증후군); 석면폐증; 천식; 기관지염; 일산화탄소 중독; 뇌 저산소증; 과도한 G 힘(G forces, G-LOC)에 의해 유발된 대뇌 저산소증; 어린이의 선천성 심장 결함; 성인의 선천성 심장병; 울혈성 심부전; COPD(chronic obstructive pulmonary disease, 만성 폐쇄성 폐질환) 악화 - 증상의 악화; COVID-19: 시안화물 중독; 낭포성 섬유증; 심해 다이빙; 기종; 조직독성 저산소증(histotoxic hypoxia); 저환기 훈련(hypoventilation training); 불명증; 간헐적 혈관부종; 간질성 폐질환; 자궁 내 저산소증; 허혈성 저산소증; 박테리아, 바이러스 또는 진균일 수 있는 외상 또는 감염으로 인한 폐 손상; 호흡을 억제하는 특정 마약 및 마취제와 같은 약물; 폐렴; 기흉(pneumothorax, 폐허탈(collapsed lung)); 폐부종(폐의 과도한 체액); 폐색전증(폐동맥의 혈전); 폐 섬유증(흉터 및 손상된 폐); 폐고혈압; 호흡성 알칼리증; 수면 무호흡증; 일과성 허혈 발작; 결핵; 종양 저산소증.

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만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 폐로부터의 기류 폐쇄를 유발하는 만성 염증성 폐 질환이다(예: Halbert, R. J., et al. "Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis." European Respiratory Journal 28.3 (2006): 523-532).

증상으로는 호흡 곤란, 기침, 점액(가래) 생성 및 쌕쌕거림이 있다. 일반적으로 자극적인 가스나 미립자 물질에 장기간 노출되어 발생하며, 대부분 담배 연기로 인해 발생한다. COPD가 있는 사람은 심장 질환, 폐암 및 기타 다양한 상태가 발생할 위험이 증가한다.

폐기종과 만성 기관지염은 COPD에 기여하는 가장 흔한 두 가지 상태이다. 이 두 가지 상태는 일반적으로 함께 발생하며 COPD 환자마다 심각도가 다를 수 있다.

만성 기관지염은 폐의 기낭(폐포(alveoli))으로 공기를 운반하는 기관지 내막의 염증이다. 매일 기침과 점액(가래) 생성이 특징이다.

폐기종은 담배 연기 및 기타 자극성 가스 및 입자상 물질에 대한 손상 노출의 결과로 폐의 가장 작은 공기 통로(세기관지(bronchioles)) 끝에 있는 폐포가 파괴되는 상태이다.

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일 실시예에서 대상체는 COVID-19를 갖는 것으로 진단된 인간이다. 방법은 상기 진단을 내리는 것을 포함할 수 있다.

COVID-19의 진단은 당업계에 알려진 임의의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 실시예로는 SARS-CoV-2 바이러스의 존재에 대한 실험실 테스트가 포함된다. 예를 들어 바이러스 자체의 존재를 직접 기반으로(예: RT-PCR 및 등온 핵산 증폭 또는 항원 단백질 존재 사용) 또는 생산된 항체를 통해 간접적으로 감염에 대한 반응을 포함한다. 진단의 다른 방법은 선택적으로 아래에 설명된 특징적인 증상과 함께 흉부 X-레이를 포함한다(예: Li, Xiaowei, et al. "Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19." Journal of Pharmaceutical Analysis (2020); Fang, Yicheng, et al. "Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR." Radiology (2020): 200432; Chan, Jasper Fuk-Woo, et al. "Improved Molecular Diagnosis of COVID-19 by the Novel, Highly Sensitive and Specific COVID-19-RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR Assay Validated In Vitro and with Clinical Specimens." Journal of Clinical Microbiology 58.5 (2020); Tang, Yi-Wei, et al. "The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: current issues and challenges." Journal of Clinical Microbiology (2020)).

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일부 실시예에서, 저산소혈증은 알파1-항트립신 결핍증(이는 폐기종 또는 간경변증을 유발할 수 있음)을 겪지 않는 대상체에 있을 수 있다.

일부 실시예에서, 저산소혈증은 COVID-19를 앓지 않는 대상체에 있을 수 있거나, 대안적으로 이러한 대상체에서 MT의 투여량은 1일 경구로 적어도 30 또는 31 mg일 수 있다.

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바람직하게는 LMT 화합물은 WO2007/110627 또는 WO2012/107706에 기재된 유형의 "LMTX" 화합물이다.

따라서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다:

각각의 H_nA 및 H_nB(존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산이다.

"양성자산(protic acid)"은 수용액에서 양성자(H⁺) 공여체를 의미한다. 따라서 양성자산 내에서 A^- 또는 B^-는 짝염기(conjugate base)이다. 따라서 양성자산은 물에서 7 미만의 pH를 갖는다(즉, 하이드로늄 이온의 농도는 리터당 10^-7몰 초과).

일 실시예에서 염은 하기 화학식을 갖는 혼합 염이고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일양성자산이다:

그러나 바람직하게는 염은 혼합 염이 아니며 하기 화학식을 갖는다:

여기서 각각의 H_nX는 이양성자산 또는 일양성자산과 같은 양성자산이다.

일 실시예에서 염은 하기 화학식을 가지며, 여기서 H₂A는 이양성자산이다:

바람직하게는 염은 비스 일양성자산인 하기 화학식을 갖는다:

본원에 사용된 LMTX 화합물에 존재할 수 있는 양성자산의 예는 다음을 포함한다:

무기산: 할로겐화수소산(예: HCl, HBr), 질산(HNO₃), 황산(H₂SO₄)

유기산: 탄산(H₂CO₃), 아세트산(CH₃COOH), 메탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌디술폰산, p-톨루엔술폰산,

바람직한 산은 일양성자산이고, 염은 비스(일양성자산) 염이다.

바람직한 MT 화합물은 LMTM이다:

중량 인자(Weight factors)

무수염의 분자량은 약 477.6이다. LMT 코어의 분자량 285.1을 기준으로 본 발명에서 이 MT 화합물을 사용하기 위한 중량 인자는 1.67이다. "중량 인자(weight factor)"는 순수한 MT-함유 화합물의 상대적 중량 대 그것이 함유하는 MT의 중량을 의미한다.

다른 중량 인자는 예를 들어 본원의 MT 화합물에 대해 계산될 수 있고, 상응하는 투여량 범위는 그로부터 계산될 수 있다.

다른 예시적인 LMTX 화합물은 다음과 같다. 분자량(무수) 및 중량 인자도 표시된다:

따라서, MT와 관련하여 본원에 기재된 투여량은 이들의 분자량에 대해 조정된 바와 같이, 이들 MT-함유 화합물에 필요한 수정을 가하여 적용된다.

누적 계수(Accumulation factors)

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 주어진 1일 투여량에 대해, 더 빈번한 투여는 약물의 더 큰 축적을 초래할 수 있다.

따라서, 청구된 발명의 특정 실시예에서, MT 화합물의 총 1일 투여량은 더 빈번하게 투여하는 경우(예를 들어, 1일 2회[bid] 또는 1일 3회[tid]) 상대적으로 더 낮거나, 1일 1회 [qd] 투여하는 경우 더 높을 수 있다.

치료 및 예방

상태를 치료하는 맥락에서 본원에 사용된 용어 "치료(treatment)"는 일반적으로 인간이든 동물이든(예를 들어, 수의학적 적용에서), 일부 원하는 치료 효과가 달성되는, 예를 들어 상태의 진행 억제되는 치료 및 요법에 관한 것이고, 진행률의 감소, 진행률의 정지, 상태의 퇴행, 상태의 개선 및 상태의 치유를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량(therapeutically-effective amount)"은 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우의 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 질병과 관련하여 MT 화합물의 치료학적 유효량이 당업계에서 지금까지 이해된 것보다 훨씬 더 낮을 수 있음을 입증하였다.

본 발명은 또한 예방적 조치로서 치료를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "예방학적 유효량(prophylactically effective amount)"은 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우의 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다.

본 명세서의 맥락에서 "예방(Prophylaxis)"은 완전한 성공, 즉 완전한 보호 또는 완전한 예방을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 오히려 현재 맥락에서 예방은 특정 상태를 지연, 완화 또는 방지하는 데 도움을 줌으로써 건강을 보존할 목적으로 상태가 발생하기 전에 또는 그러한 상태가 악화되기 전에 시행되는 조치를 의미한다.

조합 치료(Combination treatments) 및 단독 요법(monotherapy

"치료"라는 용어는 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 둘 이상의 치료 또는 요법이 조합되는 "조합" 치료 및 요법을 포함한다. 이는 증상이 있거나 질병을 수정하는 치료법일 수 있다.

특정 조합은 의사의 재량에 따른다.

조합 치료에서, 제제(즉, 본 명세서에 기재된 MT 화합물 및 하나 이상의 다른 제제)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 다양한 투여 일정으로 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여되는 경우, 제제는 밀접하게 이격된 간격으로(예를 들어, 5-10분의 시간에 걸쳐) 또는 더 긴 간격으로(예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 이상 간격으로, 또는 필요한 경우 그 이상 간격으로) 투여될 수 있고, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 상응해야 한다.

일부 실시예에서 본 발명은 산소 요법(oxygen therapy)과 함께 사용될 수 있다.

일부 실시예에서, 본 발명은 저산소혈증 또는 저산소증을 야기하거나 그로부터 초래되는 질병 또는 병리학에 적절한 추가 활성화제와 함께 사용될 수 있다.

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다른 실시예에서 치료는 "단독 요법"이며, 이는 MT-함유 화합물이 다른 활성제와 조합하여 (상기 논의된 의미 내에서) 사용되지 않음을 의미한다.

치료 기간

저산소혈증 치료를 위해, 본원에 기재된 MT 화합물에 기초한 치료 요법은 바람직하게는 질병 및 증상에 적절한 지속 기간에 걸쳐 연장될 것이다. 특정 기간은 의사의 재량에 따른다.

예를 들어, 치료 기간은 다음과 같을 수 있다:

1 내지 14일, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일.

1 내지 4주, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4주.

모든 경우에 치료 기간은 일반적으로 의사의 조언과 검토에 따른다.

약제학적 제형(Pharmaceutical dosage forms)

본 발명의 MT 화합물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 경구로(또는 비위관을 통해) 또는 정맥내로 대상체/환자의 위에 투여될 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 실시에서 화합물은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 투여될 것이다.

일부 실시예에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 (예를 들어, 제형, 제제, 의약품)이다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 해당 대상체(예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비율에 상응하는 화합물, 성분, 재료, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용"되어야 한다.

일부 실시예에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 당업자에게 널리 공지된 하나 이상의 기타 제약학적으로 허용되는 성분과 함께 포함하는 제약학적 조성물이고, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제 및 감미료를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

일부 실시예에서, 상기 조성물은 다른 활성제, 예를 들어, 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함한다.

적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문서에서 찾을 수 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition(eds. M. Ash and I. Ash), 2001(Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000년; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.

본 발명의 일 관점은 본 명세서에 기재된 바와 같은(예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득되거나 수득될 수 있는; 본 명세서에 기재된 바와 같은 순도를 갖는 등) MT 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투여 단위(예를 들면, 약제학적 정제 또는 캡슐제)를 이용한다.

"MT 화합물"은 비교적 적은 양으로 존재할 수 있지만 투여 단위의 활성제이며, 이는 저산소혈증과 관련하여 치료 또는 예방 효과를 갖기 위한 것이다. 오히려, 투여 단위의 다른 성분은 치료학적으로 불활성, 예를 들어 담체, 희석제 또는 부형제일 것이다.

따라서, 바람직하게는, 투여 단위에 다른 활성 성분이 없고, 본원에 기재된 조합 치료와 관련된 것 외에는 투여 단위가 사용되도록 의도된 장애와 관련하여 치료 또는 예방 효과를 갖도록 의도된 다른 제제가 없을 것이다.

일부 실시예에서, 투여 단위는 정제이다.

일부 실시예에서, 투여 단위는 캡슐이다.

일부 실시예에서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이다.

일부 실시예에서, 상기 캡슐은 HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로스) 캡슐이다.

구성에서 MT의 적절한 양은 대상체가 하루에 얼마나 자주 복용하는지 또는 한 번에 몇 단위를 복용하는지에 따라 달라진다. 따라서 투여 단위는 개별적으로 총 일일 복용량보다 적게 포함할 수 있다.

예시적인 투여 단위는 0.5 내지 250 mg의 MT를 함유할 수 있다.

일부 실시예에서, 양은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 mg의 MT이다.

본원에 기술되거나 설명된 중량 인자를 사용하여, 당업자는 경구 제형에 사용하기 위한 적절한 양의 MT-함유 화합물을 선택할 수 있다.

위에서 설명한 것처럼 LMTM에 대한 MT 가중치 계수는 1.67이다. 활성 성분의 단일 또는 단순한 분획량을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예시 LMTM 투여 단위는 17 mg 등을 포함할 수 있다.

일 실시예에서 약 17, 27, 34, 51 mg 등의 LMTM을 포함하는 투여 단위 약제학적 조성물이 제공된다.

라벨, 지침 및 부품 키트

본원에 기재된 단위 투여 조성물(LMTX 화합물 및 임의로 다른 성분)은 사용 설명서와 함께 표지된 패킷으로 제공될 수 있다.

일 실시예에서, 팩(pack)은 제약 분야에 잘 알려진 것과 같은 병(bottle)이다. 일반적인 병은 약전 등급의 HDPE(고밀도 폴리에틸렌)로 만들 수 있으며 어린이를 보호할 수 있는 HDPE 푸시록 마개가 있으며 향 주머니(sachets)나 용기(canisters)에 들어 있는 실리카겔 건조제가 들어 있다. 병 자체는 라벨을 포함할 수 있으며, 사용자를 위한 지침과 선택적으로 라벨의 추가 사본과 함께 판지 용기에 포장될 수 있다.

일 실시예에서, 팩 또는 패킷(packet)은 따라서 실질적으로 수분 불투과성인 블리스터 팩(blister pack)(바람직하게는 알루미늄 캐비티 및 알루미늄 호일을 갖는 것)이다. 이 경우 포장은 사용자를 위한 지침과 용기의 라벨이 있는 판지 용기에 포장될 수 있다.

상기 라벨 또는 지침은 저산소혈증의 치료에 관한 정보를 제공할 수 있다.

치료방법

상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 관점은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 예방적 또는 치료적 유효량의 화합물을 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는 저산소혈증의 치료방법에 관한 것이다.

치료방법에서의 사용

본 발명의 또 다른 관점은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 저산소혈증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.

의약품 제조에 사용

본 발명의 또 다른 관점은 저산소혈증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기술된 바와 같은 MT 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시예에서, 의약은 조성물, 예를 들어 본원에 기재된 용량 조성물(dose composition)이다.

산화 및 환원된 MT 화합물의 혼합물

본 발명에서 사용되는 LMT-함유 화합물은 합성 동안 '불순물'로서 산화된(MT⁺) 화합물을 포함할 수 있고, 또한 합성 후에 상응하는 산화된 형태를 제공하기 위해 산화(예를 들어, 자동산화(autoxidize))될 수 있다. 따라서, 불가피하지는 않더라도, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 불순물로서 상응하는 산화된 화합물의 적어도 일부를 함유할 가능성이 있다. 예를 들어, "LMT" 염은 최대 15%, 예를 들어 10 내지 15%의 MT⁺ 염을 포함할 수 있다.

혼합 MT 화합물을 사용할 때 존재하는 화합물의 분자량 인자(molecular weight factors)를 사용하여 MT 용량을 쉽게 계산할 수 있다.

염 및 용매화물

본원에 기재된 MT-함유 화합물 자체가 염이지만, 이들은 또한 혼합 염(즉, 다른 염과 조합된 본 발명의 화합물)의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 혼합 염은 용어 "및 그의 약제학적으로 허용가능한 염"에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 용매화물 또는 수화물의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하는 통상적인 의미로 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 오수화물 등으로 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물에 대한 임의의 언급은 용매화물 및 이의 수화물 형태도 포함한다.

당연히, 화합물의 염의 용매화물 또는 수화물도 본 발명에 포함된다.

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본 발명과 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하고 개시하기 위해 다수의 특허 및 간행물이 여기에 인용되었다. 이들 참조 각각은 마치 각각의 개별 참조가 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 개시내용에 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.

뒤따르는 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 제외하는 것은 아니다.

명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "약제학적 담체"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.

범위는 종종 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현된다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 실시예는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 다른 실시예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.

여기에 있는 모든 부제목은 편의를 위해 포함된 것이며 어떤 식으로든 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명은 이제 하기의 비제한적인 도면 및 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 다른 실시예는 이들에 비추어 본 기술분야의 숙련자에게 발생할 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌의 개시는 본 발명을 수행하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 한, 상호 참조에 의해 본 명세서에 구체적으로 포함된다.

도 1: LMTX를 받는 환자의 산소 포화도 수준은 4 mg 및 ~100 mg(평균 75mg, 100mg, 125mg)의 LMT 단일 용량을 투여한 후 투여 전과 임상에서 4시간 후를 비교하였다. 투여 전 및 투여 4시간 후(투여 후)에 수준을 측정하였다.
도 2: 4시간 동안 SpO2 수준에 대한 LMTM의 효과는 metHb에 대한 해당 효과와 무관하였다.
도 3: 일정 기간 동안 고용량의 LMTM은 metHb 수준을 체계적으로 증가시킨다.
도 4: 고친화성 LMT/MT⁺-헴 상호작용의 전산 화학 모델링.
도 5-9: 하기 실시예 4에서 설명하는 바와 같이, 헤모글로빈에 의한 O₂ 결합을 향상시키는 LMT에 대한 제안된 작용 메커니즘의 예시.

실시예 1 - 메틸티오니늄 클로라이드(MTC) 및 LMTX

MTC(메틸티오니늄 클로라이드, 메틸렌 블루)는 1876년부터 의약품으로 사용 가능하였다. 이는 세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에 있으며, 이는 의료 시스템에서 가장 안전하고 효과적인 의약품 목록이다.

MTC는 이전에 메트헤모글로빈혈증, 말라리아, 신결석증, 양극성 장애, 이포스파미드 뇌병증 및 가장 최근에는 알츠하이머병 치료를 포함한 임상 의학의 많은 영역에 적용되었다(AD; Wischik et al., 2015; Nedu et al 2020).

MT 모이어티는 산화된 MT⁺ 형태와 환원된 LMT 형태로 존재할 수 있다(Harrington et al., 2015;).

MTC는 산화된 MT⁺ 형태의 염화물 염이다. 그것은 소화관에서 티아진 염료 환원 효소 활성에 의해 감소된 류코-MT(LMT; 국제 비독점명: 하이드로메틸티오닌) 형태로 변환되어 적혈구와 뇌를 포함한 깊은 구획으로 흡수 및 분포되도록 해야 한다(Baddeley et al., 2015). 마찬가지로 분리된 적혈구 제제에서 MT⁺는 적혈구(May et al., 2004)와 폐 내피 세포(Merker et al., 1997) 모두에 흡수될 수 있도록 LMT로 전환되어야 한다.

MTC는 실제로 신체에서 우세한 형태인 LMT의 전구약물이기 때문에 TauRx는 LMT 형태의 직접 투여를 허용하기 위해 LMTM(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate); hydromethylthionine mesylate)과 같은 안정화된 환원 형태의 MT를 개발하였다.

LMTX 및 LMTM 화합물의 합성은 당업계에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다(예를 들어 WO2007/110627 및 WO2012/107706 참조).

실시예 2 - LMTX는 임상 시험에서 산소 포화도를 향상시킨다

본 발명자들은 LMT가 혈액의 산소 포화도를 향상시키는지 여부를 결정하기 위해 임상 실험에 참여하는 환자들에 대해 이용가능한 데이터를 사용하였다. 기준선에서 산소 포화도가 < 94%인 18명의 대상체에 대한 데이터를 사용할 수 있었다(정상 범위의 하한은 95%임).

이 환자들은 수면 무호흡, 불면증(발작성 야간 호흡곤란(Paroxysmal nocturnal dyspnea) 또는 발작성 야간 호흡곤란(paroxysmal nocturnal dyspnoea)을 나타낼 수 있음), 석면폐증, 부종, 천식, 기관지염, 알레르기, 혈관부종, 폐렴, 급성 심근경색/고혈압, 혈관성형술 및 스텐트 삽입을 동반한 관상동맥질환, 일과성허혈발작(transient ischaemic attacks, TIA), 갑상선기능저하증, 당뇨병, 실신, 빈맥 및 패혈증을 포함하여 검출된 저산소혈증에 기여했을 것으로 의심되는 다양한 정도의 다양한 호흡기 또는 기타 상태를 기록하였다.

이는 표 1에 나와 있다.

표 1: 낮은 산소 포화도를 나타내는 임상 시험 대상체의 임상 병력을 제시

¹ 충분히 심각하거나 만성적인 경우 저산소증을 유발할 수 있는 악화되는 임상 상태.

² 3명의 환자는 소인이 되는 임상 병력 요인이 나열되지 않았다.

산소 포화도 수준은 4 mg 및 ~100 mg(평균 75, 100, 125mg; 도 1)의 단일 용량의 LMT를 투여한 후 임상에서 투여 전과 4시간 후에 비교되었다.

두 용량 범위에서 LMTM은 4시간에 산소 포화도를 크게 증가시켰으며, 이는 다시 COVID-19 환자 치료를 위한 LTMX의 여러 유익한 작용 방식을 지원한다.

이 효과를 더 이해하기 위해 발명자들은 이들 환자의 낮은 산소 포화도가 metHb 수준의 상승으로 인한 것인지를 조사하였다. SpO₂가 낮은 대상체와 정상 범위의 SpO₂수치를 가진 대상체 사이의 기준선에서 metHb 수치에는 차이가 없었다. 또한, 4시간 동안 SpO₂ 수준에 대한 LMTM의 효과는 metHb에 대한 해당 효과와 무관했다(도 2).

따라서 LMTM은 metHb에 대한 알려진 효과와 무관한 새로운 메커니즘에 의해 혈액의 산소 포화도를 향상시키는 방식으로 일정 범위의 용량에 걸쳐 헤모글로빈에 작용할 수 있다. 실제로 고용량의 LMTM은 체계적으로 metHb 수준을 증가시킨다(도 3).

실시예 3 - MT 및 메트헤모글로빈혈증

메트헤모글로빈혈증은 헤모글로빈에 포함된 철이 제1철(ferrous, Fe²⁺)에서 제2철(ferric, Fe³⁺) 형태로 산화된 결과이다. 산화는 산소를 효율적으로 운반하는 헤모글로빈의 능력 감소와 관련이 있다(Curry et al., 1982). 이것은 metHb에 대한 산소의 결합이 주어진 헤모글로빈 서브유닛에서 비가역적이기 때문이다. 그러나 헤모글로빈 테트라머의 4개 단위 중 하나에 결합하면 글로빈의 구조적 변화(협동 메커니즘)를 통해 다른 구성원의 산소 결합 친화력이 향상된다. 그 결과 산소 결합 친화력이 전반적으로 증가하고 산소 포화도가 증가하거나 산소-헤모글로빈 포화도 곡선이 왼쪽으로 이동한다. 헴 철(heme iron)에 대한 이-산소(di-oxygen)의 결합은 비가역적이기 때문에 저산소 조직에 산소를 방출하는 헤모글로빈의 능력이 감소한다. 이로 인해 SpO₂ 감소 없이 순 조직 저산소증(net tissue hypoxia)이 발생한다.

MTC는 메트헤모글로빈혈증의 1차 치료제이며 실제로 임상 용도로 승인된 유일한 적응증이다. MTC로 주어진 산화된 MT⁺ 형태의 메틸티오닌은 먼저 적혈구 진입을 위한 전제 조건으로 세포 표면에서 LMT로 환원된다(May et al., 2004). 그런 다음 LMT는 헴 부위의 활성 종이고 헴 철과 배위를 형성하고 Fe³⁺를 Fe²⁺로 전환하는 전자의 이동을 허용한다. 이는 정상적인 산소 운반 능력을 회복시킨다(Yubisui et al., 1980; Blank et al., 2012). 따라서 이것은 LMT를 MT⁺로 산화시키는 산화환원 반응이다. LMT는 NADPH와의 산화 환원 반응을 통해 MT⁺에서 재생되며, NADPH는 적혈구에서 진행 중인 해당 작용을 통해 NADP에서 재생된다. 적혈구의 환원 능력을 초과하는 조건(예: 고용량의 LMTX 또는 해당작용의 효율성을 손상시키는 G6PD 결핍)에서 LMTX는 메트헤모글로빈혈증을 유발할 수 있다. 두 경우 모두에서 LMT 모이어티는 다른 시스템(예: 미토콘드리아의 전자 수송 사슬)에서와 마찬가지로 적혈구 내에서 전자 셔틀(electron shuttle) 역할을 한다.

도 4에 표시된 전산 화학 모델링은 고친화성 LMT/MT⁺-헴 상호작용의 역학을 설명하는 구조적 기반을 제공한다. LMT 질소는 2.1Å(도 1의 점선) 내에서 헴 포르피린(heme porphyrin)의 Fe³⁺ 쪽으로 향한다. 이러한 긴밀한 상호 작용은 LMT에서 Fe³⁺로 전자의 이동을 촉진하여 전자를 Fe²⁺로 환원시키고 결과적으로 MT⁺를 형성한다. 반대로, 손상된 해당작용 또는 높은 수준의 LMT/MT 조건에서 헴과의 동일한 결합 상호 작용은 Fe²⁺에서 MT⁺로 전자를 전달하여 Fe³⁺ 및 LMT를 각각 생성한다.

LMT가 활성형이라는 점을 감안할 때, 위의 임상적 증거는 이 LMT-헴 상호작용이 헤모글로빈에 의한 산소 흡수를 촉진한다는 것을 나타낸다. 반대로, 이용 가능한 임상 증거는 또한 고농도의 LMT(150~250 mg/일 범위의 경구 투여량과 관련됨)가 metHb 수치를 측정할 수 있을 정도로 증가시킬 수 있지만 동시에 SpO₂수치도 증가시킨다는 것을 보여준다. 따라서 SpO₂에 대한 LMT에 대한 영향은 metHb 수준에 대한 영향을 통해 매개될 수 없다.

실시예 4 - LMT의 SpO ₂ 효과에 대해 제안된 메커니즘

이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 본원에 기술된 관찰된 임상 증거에 대한 가능한 메커니즘을 제안한다.

Hb가 탈산소화된 상태일 때, 헴은 Fe가 테트라피롤 고리(tetrapyrrole ring)에 완전히 수용되지 않은 돔형 T 상태에 있고 두 개의 히스티딘에 의해 유지된다(알파 서브유닛의 His 87 / 베타 서브유닛의 His 92 및 알파 서브유닛의 His 58 / 베타 서브유닛의 His 63). 이 상태에서 고회전 Fe(II) 상태에 있는 철의 이온 반경은 너무 커서(반지름 2.06Å) 배위하는 질소 고리에 맞지 않는다. 그것은 링 평면에서 0.6Å이다(도 5).

O₂가 R 상태를 가정하는 헴 그룹에 결합하면 평면이 되고 철 이온은 반지름이 더 작은(1.98Å) 저스핀 Fe(II) 상태에 있기 때문에 링의 평면에 놓인다. 이온의 6개 배위 위치가 모두 점유된다. 결합된 산소 분자가 6번째 위치를 차지한다. O₂가 Fe²⁺에 결합하면 원위 히스티딘을 대체하고 편평한 R 상태에서 헴 모이어티를 안정화시킨다(도 6).

헤모글로빈에 의한 산소 결합은 협력적이다. 헤모글로빈이 연속적인 산소와 결합함에 따라 서브유닛의 산소 친화력이 증가한다. 네 번째 산소가 결합할 친화력은 첫 번째 산소의 약 300배이다. 결과는 시그모이드 산소 포화도 곡선(sigmoid oxygen saturation curve)이다(도 7).

MT는 1.2~1.5의 추정 필드 계수(field factor)로 헴의 Fe에 결합하는 것으로 추정된다. LMT는 높은 친화력으로 결합한다. LMT의 필드 계수는 Fe²⁺에 결합하기에 충분하다(잠재적으로 f-계수 1.2-1.5; CK Jorgensen, Oxidation numbers and oxidation states, Springer 1969 pp84-85). 따라서 MT는 강력한 필드 리간드(field ligand)이며 단백질 내에서 R-상태 구성을 유도하기에 충분히 헴에 결합할 수 있다(도 8A 및 8B). MT 모이어티는 N 원자에서 제1철의 d-오비탈로 비공유 전자쌍을 제공함으로써 Fe²⁺와 복합체를 형성할 수 있다(Molecules 2013, 18(3), 3168-3182; https://doi.org/ 10.3390/molecules18033168)

따라서 LMT의 결합은 산소 결합에 대한 초기 에너지 장벽을 극복하며, 이후 헤모글로빈의 4가지 헴 그룹 모두에 결합하고 산소를 공급할 수 있다.

Fe²⁺ 이온 배위 복합체는 피롤 고리에 있는 4개의 질소 원자에 결합하여 채워지며 다섯 번째 리간드는 헤모글로빈의 근위 히스티딘에 의해 공급된다. O₂가 없는 경우, 여섯 번째 배위 리간드는 비어 있고 착물의 기하 구조는 헴 고리 평면 위에 Fe²⁺가 있는 정사각 피라미드형으로 되어 있어 탈산소 T-상태의 특징적인 돔형 기하 구조를 나타낸다. O₂가 6번째 배위 자리에 결합하면 Fe²⁺가 링 평면으로 들어가 팔면체 기하학이 된다. LMT는 편평한 R-상태로의 전이를 유도할 가능성이 높으므로 협력 메커니즘을 통해 산소 결합을 촉진한다. 그러나 LMT 결합은 최적이 아니며 최적의 기하학에서 팔면체 배위 복합체의 방향을 잠재적으로 교란시키는 헤모글로빈의 미묘한 형태 변화를 생성한다. 산소에 비해 LMT 배위의 최적이 아닌 기하학은 LMT보다 높은 친화력을 가진 산소 결합 헴을 초래한다. LMT 질소와 헴 철 사이의 결합 거리는 2.10Å인 반면에 산소에 해당하는 결합 거리는 1.98Å이다. 따라서 산소는 높은 pH/낮은 pCO₂에서 사용할 수 있을 때 LMT를 대체할 수 있다. 이렇게 하면 낮은 pH/높은 pCO₂에서 결합된 산소가 말초 조직으로 방출되어 정상적인 산소 해리가 발생한다(도 9).

Claims

대상체에서 저산소혈증(hypoxemia)을 완화시키는 방법으로서,
메틸티오니늄(methylthioninium, MT)-함유 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 투여는 1일에 0.5 mg 내지 250 mg의 MT의 총 1일 경구 투여량을 상기 대상체에게 제공하고, 임의로 2회 이상의 투여량으로 분할하며,
상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식의 LMTX 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 방법:

여기서 각각의 H_nA 및 H_nB (존재하는 경우)는 동일하거나 상이할 수 있는 양성자산(protic acids)이고, 여기서 p = 1 또는 2; q = 0 또는 1; n = 1 또는 2; (p + q) Х n = 2이다.
제1항에 있어서, 총 1일 투여량이 하기인 방법:
(i) 상기 대상체에게 하루에 35, 40, 50, 또는 60 mg 초과 250 mg 이하의 MT; 및/또는
(ii) 약 30.5, 30.6, 31, 35, 37.5, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 mg의 MT.
제1항 또는 제2항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 60, 75, 또는 120 mg의 MT인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4 mg 내지 약 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 총 1일 투여량이 3 내지 10 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 총 1일 투여량이 3.5 내지 7 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 총 1일 투여량이 4, 5, 6, 7 또는 8 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 총 1일 용량이 1일 2회 또는 1일 3회 분할 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 실내 공기에서 95% 미만, 선택적으로 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 이하의 혈중 산소 포화도 수준(blood oxygen saturation level, SpO₂)을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 그 SpO₂값에 따라 상기 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 수축기 혈압이 80mmHg 미만인 저혈압 대상체; 호흡 또는 심정지 환자; 곤경에 처한 신생아 환자; 겸상 적혈구 위기가 의심되는 대상체; 일산화탄소 중독 환자에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액의 산소 운반 능력을 향상시켜 선택적으로 4시간 이내에 혈액 내 산소 포화도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 저산소혈증을 유발하거나 저산소혈증으로부터 발생하는 질병 또는 병리를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 저산소증(hypoxia) 또는 무산소증(anoxia)을 유발하거나 이로 인해 발생하는 질병 또는 병리를 치료하거나, 저산소혈증을 유발하거나 이로 인해 발생하는 질병 또는 병리로 진단된 대상체를 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서, 저산소증이 빈혈성 저산소증, 저산소성 저산소증 또는 정체형 저산소증(stagnant hypoxia)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 장기간의 산소 요법을 필요로 하는 질병 또는 병리를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 방법.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 병리는 빈혈; ARDS(Acute respiratory distress syndrome, 급성 호흡 곤란 증후군); 석면폐증; 천식; 기관지염; 일산화탄소 중독; 대뇌 저산소증; 과도한 G 힘(G forces, G-LOC)에 의해 유도된 대뇌 저산소증; 어린이의 선천성 심장 결함; 성인의 선천성 심장병; 울혈성 심부전; COPD(chronic obstructive pulmonary disease, 만성 폐쇄성 폐질환); COVID-19; 시안화물 중독; 낭포성 섬유증; 기종; 조직독성 저산소증(histotoxic hypoxia); 저환기 훈련(hypoventilation training); 불명증; 간헐적 혈관부종; 간질성 폐질환; 자궁내 저산소증; 허혈성 저산소증; 선택적으로 세균성, 바이러스성 또는 진균성인 외상 또는 감염으로 인한 폐 손상; 호흡을 억제하는 약물에 대한 부작용; 폐렴; 기흉(pneumothorax); 폐부종; 폐 색전증; 폐 섬유증; 폐 고혈압; 호흡성 알칼리증; 수면 무호흡증; 일과성 허혈 발작; 결핵; 종양 저산소증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물이 보충 산소 요법(supplementary oxygen therapy)과 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일양성자산(mono-protic acids)인 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

여기서 각각의 H_nX는 양성자산이다.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖고 H₂A가 이양성자산인 것을 특징으로 하는 방법:

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제21항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기 화학식을 갖고 비스-일양성자산인 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산은 무기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 각각의 양성자산이 할로겐화수소산인 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산이 HCl; HBr; HNO₃; H₂SO₄인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산이 유기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 상기 양성자산 또는 각각의 양성자산이 H₂CO₃; CH₃COOH; 메탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌디술폰산, p-톨루엔술폰산에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제23항 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 LMTM인 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT-함유 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:

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제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 치료방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 MT-함유 화합물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 치료방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 MT-함유 화합물의 용도.