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KR20210141448A - 안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법 - Google Patents

안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20210141448A
KR20210141448A KR1020217023758A KR20217023758A KR20210141448A KR 20210141448 A KR20210141448 A KR 20210141448A KR 1020217023758 A KR1020217023758 A KR 1020217023758A KR 20217023758 A KR20217023758 A KR 20217023758A KR 20210141448 A KR20210141448 A KR 20210141448A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sulfate
sodium
group
pharmaceutical composition
betamethasone
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020217023758A
Other languages
English (en)
Inventor
캄란 호세이니
데니스 일라이어스 사데
리차드 엘 린드스트롬
Original Assignee
서피스 아프샐믹스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서피스 아프샐믹스 인코포레이티드 filed Critical 서피스 아프샐믹스 인코포레이티드
Publication of KR20210141448A publication Critical patent/KR20210141448A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

약학 조성물이 기재되어 있으며, 상기 조성물은 안구 표면 질환을 치료, 예방 및/또는 완화할 수 있는, 매우 낮은 농도의 코르티코스테로이드 (예컨대, 베타메타손) 와 함께 면역 억제제 (예컨대, 마이코페놀산) 를 포함한다. 상기 조성물을 제조하고, 이를 사용하는 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018 년 12 월 27 일 출원된 미국 일련 번호 62/785,312 호의 35 U.S.C. § 119(e) 하에서의 우선권의 이점을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 안과 분야, 및 보다 구체적으로 포유 동물에서의 안구 표면 질환, 예컨대 건조 안구 증후군을 치료, 경감 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
안구 표면 질환, 예컨대 건조 안구 증후군은 눈물 생성의 감소의 결과로서 불편함과 시각 장애의 증상으로 나타나는 눈의 상태이고, 눈물 막의 하나 이상의 성분의 기능 장애를 특징으로 하며, 후자는 이 질환이 없을 때 안정적이다. 눈물 결핍은 연령, 호르몬 변화, 다양한 자가 면역 질환, 및 기타 요인의 결과로서 눈물의 생성 부족에 의해 발생할 수 있으며, 또한 베타-차단제, 항우울제, 항히스타민제 등과 같은 특정한 약물의 부작용일 수 있다. 그러나, 정상적인 눈물 분비를 초래하는 눈물 막의 정상적인 안정한 상태는 눈의 굴절 표면의 윤활 및 유지에 중요하다.
안구 표면 질환은 개인을 괴롭힐 수 있으며, 작열감, 건조감 및 지속적인 자극으로부터 보다 심각한 경우에의 실질적인 시력 손상에 이르기까지, 다양한 정도의 심각도로 시력이 실질적으로 손상될 수 있다. 그러므로, 이러한 질환의 치료 및 치유를 위한 다양한 접근법이 개발되었다. 전형적으로, 안구 표면 질환을 갖는 환자의 대다수는 인공 눈물을 처방받거나 또는 권장받는다. 또한 종종 권장되는 다른 방법 및 장치는 스크럽, 드롭, 삽입, 플러그 또는 리드 압축을 포함한다. 이들 제품은 전형적으로 면역학적 제제, 자가 합성 혈청, 뮤신 생성 제제 및/또는 윤활제를 포함한다. 이러한 구제책이 존재하고, 일부 경우에는 약간의 구제를 제공할 수 있지만, 다른 많은 경우에는 이들은 충분하지 않거나 또는 너무 비싸다. 따라서, 보다 양호한 대안적인 조성물을 갖는 것이 바람직하다.
이 특허 명세서는 기존의 제제의 결점 및 결함이 없이, 긍정적인 환자 결과를 달성할 수 있는, 안구 표면 질환의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기에 적합한 이러한 약학 조성물, 및 이의 제조 및 투여 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 매우 낮은 농도의 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베타메타손) 를 마이코페놀산과 같은 면역 억제제에 첨가하는 것이, 안구 표면 질환, 예컨대, 비제한적으로, 건성 각결막염, 간헐성 안구 건조 질환, 난치성 안구 건조 질환, 연령 관련 안구 건조, 신경 영양성 안구 표면 질환, 마이봄샘 질환 및 안검염을 치료, 예방 및/또는 완화하는데 우수한 및/또는 상승적인 효능을 제공한다는 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명은 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 (i) 마이코페놀산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체 또는 유사체, 및 (ii) 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체 또는 유사체의 조합물을 포함하고, 상기 코르티코스테로이드가 약 0.005 % w/w 내지 0.05 % w/w 의 농도로 존재하는 제 1 성분, 및 탈이온수 및 평형 염 용액으로 이루어진 군에서 선택되는 담체를 포함한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 4 성분을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 타크로리무스, 리피테그라스트, 시클로스포린, 베타메타손 이외의 코르티코스테로이드, 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 에스테르 또는 이의 유도체 또는 유사체, 알부민, 혈장, 혈소판 풍부 혈장 및 혈청으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 아스코르브산, 에리토르브산, 나트륨 아스코르베이트, 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온, 토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 술페이트, 중아황산 나트륨, 아세톤 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 티오황산 나트륨, 및 노르디히드로구아이아레트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 코르티코스테로이드는 시클로스포린이며, 상기 조성물은 (i) 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분; (ii) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분; 및 (iii) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에 있어서, 마이코페놀산의 약학적으로 허용 가능한 염은 마이코페놀레이트 나트륨이고, 코르티코스테로이드는 로테프레드놀 에타보네이트이며, 상기 조성물은 (i) 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분; (ii) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분; 및 (iii) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 마이코페놀레이트 나트륨 및 베타메타손 인산 나트륨을 포함하며, 상기 조성물은 (i) 글리세롤, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분; (ii) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분; (iii) 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 4 성분; 및 (iv) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 마이코페놀레이트 나트륨 및 타크로리무스 일수화물을 포함하며, 상기 조성물은 (i) 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분; (ii) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분; (iii) 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 4 성분; (iv) 아스코르브산, 에리토르브산, 나트륨 아스코르베이트, 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온, 토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 술페이트, 중아황산 나트륨, 아세톤 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 티오황산 나트륨, 및 노르디히드로구아이아레트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제; 및 (v) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제를 추가로 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 다양한 형태의 안구 표면 질환, 예컨대 건성 각결막염, 간헐성 안구 건조 질환, 난치성 안구 건조 질환, 연령 관련 안구 건조, 신경 영양성 안구 표면 질환, 마이봄샘 질환 및 안검염을 치료, 예방 및/또는 완화하기 위한, 상기에서 언급한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
A. 용어 및 정의
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 실험 절차 및 기술과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 공지된 것이다. 표준 화학 기호는 이러한 기호로 표시되는 전체 명칭과 상호 교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "수소" 와 "H" 는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 화학 합성, 화학 분석, 조성물의 제제화 및 이들의 시험에는 표준 기술을 사용할 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 충분히 공지된 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
전술한 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적인 것일 뿐이며, 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 복수를 포함한다. 본원에서 사용된 섹션 제목은 구성 목적 만을 위한 것이며, 설명된 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "또는" 은 달리 명시하지 않는 한, "및/또는" 을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는", 뿐만 아니라, 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된다" 의 사용은 제한적이지 않다. 문구 "로 이루어지는" 은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 문구 "로 본질적으로 이루어지는" 은 청구항의 범위를 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 본 발명은 이들 문구 각각의 범위에 상응하는 본 발명의 조성물 및 방법의 구현예를 고려한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수형 "부정관사" 및 "정관사" 는 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "방법" 에 대한 언급은 본 개시 내용 등을 읽을 때 당업자에게 명백할 본원에 기재된 유형의 하나 이상의 방법 및/또는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약" 은 "약" 으로서 지칭되는 숫자가, 기재된 숫자에 기재된 숫자의 1-10 % 를 플러스 또는 마이너스한 것을 포함함을 의미한다. 예를 들어, "약" 100 도는 문맥에 따라 95-105 도, 또는 99-101 도 만큼 적게 의미할 수 있다. 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 20" 또는 "1-20" 과 같은 수치 범위는 주어진 범위에서의 각각의 정수를 지칭한다; 즉, 1, 2, 3 등, 최대 20 까지를 의미한다.
용어 "염" 은 산과 염기의 중화 반응의 생성물인 이온성 화합물을 지칭한다.
용어 "용매화물" 및 "수화물" 은 화합물 또는 물질이 물 ("수화물" 의 경우) 과 같은 "용매화물" 에 대한 용매와 물리적으로 또는 화학적으로 결합되어 있음을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "마이코페놀산" 또는 "MPA" 는 IUPAC 명칭 6-(4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-엔산 및 하기의 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00001
용어 "시클로스포린" 은 IUPAC 명칭 (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-에틸-33-[(E,1R,2R)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-에닐]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-노나메틸-6,9,18,24-테트라키스(2-메틸프로필)-3,21-디(프로판-2-일)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 및 하기의 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00002
용어 "코르티코스테로이드" 는 합성에 의해 생성되고, 척추 동물의 부신 피질 (글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드를 모두 포함) 로부터 수득되며, 코르티코스테론의 유도체이고, 하기의 화학 구조를 갖는 스테로이드의 아속에 속하는 임의의 스테로이드 호르몬을 지칭한다:
Figure pct00003
용어 "타크로리무스" 는 후지마이신 또는 FK506 으로도 알려져 있으며, IUPAC 명칭 (-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,26aS)-8-알릴-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카히드로-5,19-디히드록시-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-히드록시-3-메틸시클로헥실]-1-메틸비닐}-14,16-디메톡시-4,10,12,18-테트라메틸-15,19-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4]옥사아자시클로트리코산-1,7,20,21(4H,23H)-테트론 및 하기의 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00004
용어 "알부민" 은 혈액 혈장에서 발견되는 임의의 글리코실화되지 않은 단백질을 지칭한다.
용어 "혈장" 은 혈액 혈장, 즉, 혈액 세포의 세포외 기질을 포함하는 액체를 지칭한다.
용어 "혈소판 풍부 혈장" 은 적혈구가 제거된 혈액 유래의 농축물을 지칭한다.
용어 "혈청" 은 혈액의 응고 과정에서 수득되는 단백질 풍부 액체, 즉, 응고 단백질이 제거된 혈장을 지칭한다.
용어 "글리코사미노글리칸" 은 반복 이당류 단위를 포함하는 임의의 비분지형 다당류를 지칭한다.
용어 "제균제" 는 각막의 투명성을 확보하는데 필요한 정도까지 각막의 기질을 상대적인 탈수 상태로 유지할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 다양한 구현예에 있어서, 허용 가능한 계면활성제 또는 가용화제 및 현탁제는 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 임의로 부분적으로 가교 결합되는 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 글리세릴 디스테아레이트, 트리글리세롤 모노올레에이트, 및 이들의 조합 중 어느 것일 수 있다.
용어 "안구 표면 질환" ("건조 안구" 또는 "건조 안구 증후군" 을 포함) 은 감소된 또는 불충분한 눈물 생성, 또는 증가된 또는 과도한 눈물 막 증발, 또는 이들 모두와 관련되거나 또는 이에 의해 야기되는 하나 이상의 상태로서 정의되며, 눈의 발적, 가려움 및 작열감을 특징으로 한다. 안구 표면 질환은 건성 각결막염, 간헐성 안구 건조 질환, 난치성 안구 건조 질환, 연령 관련 안구 건조, 신경 영양성 안구 표면 질환, 마이봄샘 질환 및 안검염을 포함하는 것으로서 추가로 정의된다.
용어 "약학 조성물" 은 질환 또는 병리의 의학적 진단, 치유, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학적 또는 생물학적 화합물 또는 물질, 또는 2 이상의 이러한 화합물 또는 물질의 혼합물 또는 조합물로서 정의된다.
용어 "치료적 유효량" 은 연구원, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 화합물 또는 약학 조성물의 양으로서 정의된다. 따라서, 용어 "치료적 유효량" 은 일정 기간에 걸쳐 반복적으로 환부에 적용될 때 질환 상태의 실질적인 개선을 야기하는 제제의 임의의 양을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 상기 양은 치료되는 상태, 상태의 진행 단계, 및 적용되는 제제의 유형과 농도에 따라 달라질 것이다. 임의의 주어진 경우에서의 적절한 양은 당업자 또는 일상적인 실험에 의해 결정을 할 수 있는 자에게 용이하게 명백할 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 은 담체의 문맥에서 사용될 때, 희석제 또는 부형제 이든지, 제제의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수용자에게 해롭지 않은 담체로서 정의된다.
용어 "조성물의 투여" 또는 "조성물을 투여하는" 은 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 제공하는 행위를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상" 은 상기 방법이 수행되는 임의의 개인 또는 환자를 지칭한다. 일반적으로, 대상은 인간이지만, 당업자가 이해하는 바와 같이, 대상은 동물일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "치료" 또는 "치료하는" 은 바람직하지 않은 상태를 갖는 대상 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 상태는 질환 또는 장애를 포함할 수 있다. "예방" 또는 "예방하는" 은 상기 상태의 위험이 있는 대상 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 상태는 질환 또는 장애에 대한 경향을 포함할 수 있다. 대상에 대한 조성물의 투여의 효과 (치료 및/또는 예방) 는, 비제한적으로, 상기 상태의 하나 이상의 증상의 중지, 상기 상태의 하나 이상의 증상의 감소 또는 예방, 상기 상태의 심각성의 감소, 상기 상태의 완전한 제거, 특정한 이벤트 또는 특징의 전개 또는 진행의 안정화 또는 지연, 또는 특정한 이벤트 또는 특징이 발생할 기회의 최소화일 수 있다.
B. 발명의 구현예
국소적인 코르티코스테로이드가 치료 가이드라인에 포함되어 건조 안구 질환에 대한 치료에 널리 사용됨에 따라, 매우 낮은 농도의 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베타메타손) 를 마이코페놀산과 같은 면역 억제제에 첨가하는 것은, 표준 치료 프로토콜과 비교하여 우수한 및/또는 상승적인 효능을 제공하는 것으로 기대된다. 이러한 치료에 포함되는 코르티코스테로이드의 매우 낮은 농도를 고려할 때, 안전성에 대한 부정적인 영향은 예상되지 않는다. 또한, 염증성 안구 질환의 치료에 사용하도록 허용되는 경구 CELLCEPT® 단독 요법으로 입증된 바와 같이, 이러한 조성물은 궁극적으로 스테로이드 절약 효과를 가져올 것으로 예상된다.
따라서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 안구 표면 질환, 예컨대, 비제한적으로, 건성 각결막염, 간헐성 안구 건조 질환, 난치성 안구 건조 질환, 연령 관련 안구 건조, 신경 영양성 안구 표면 질환, 마이봄샘 질환 및 안검염을 치료, 예방 및/또는 완화하는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, 약학 조성물은 안구 표면 (예를 들어, 각막 및 결막) 윤활, 각막 제균, 세포 막 안정화 등과 같은 수많은 의학적 이점을 제공할 것으로 예상되기 때문에, 다른 안과 상태 및 질환의 예방적 및 처치적 치료에 유용할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 이러한 질환의 환자에게 상당한 완화를 가져올 것으로 기대된다.
다른 이점들 중에서, 상기 조성물이 국소적으로 투여된 후, 눈에서 불편한 "따끔거림" 느낌이 없을 것으로 예상된다 (즉, 작열감 없음). 이와 같이, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 또한 눈 수술 동안에 안구 표면, 각막 상피 세포, 각막 내피 세포 및/또는 다른 안구 조직을 보호하는데 유용할 수 있고; 눈에 대한 다양한 부상 후의 상처 치유에 유용할 수 있으며; 각막 부종을 감소시키는데 유용할 수 있고 (예를 들어, 각막 이식 수술 동안에 및 후에); 및/또는 콘택트 렌즈 착용 전에 및/또는 후에 안구 표면을 회복시키는데 유용할 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 약학 조성물은 면역 억제제 약물과 약 0.005 % w/w 내지 약 0.05 % w/w 의 코르티코스테로이드의 조합을 포함하거나, 이루어지거나, 또는 본질적으로 이루어지는 제 1 성분을 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 제 1 성분에서의 코르티코스테로이드의 양은 약 0.008 % w/w 내지 약 0.05 % w/w, 약 0.009 % w/w 내지 약 0.05 % w/w, 약 0.01 % w/w 내지 약 0.04 % w/w, 또는 바람직하게는 약 0.02 % w/w 내지 약 0.04 % w/w 일 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 제 1 성분에서의 코르티코스테로이드의 양은 약 0.03 % w/w 이다.
다양한 구현예에 있어서, 제 1 성분은 면역 억제제 약물을 약 0.05 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 예컨대 약 0.08 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 또는 바람직하게는, 약 0.25 % w/w 내지 약 0.4 % w/w 의 질량 농도 범위로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 면역 억제제 약물의 양은 약 0.3 % w/w 이다.
상기 조성물은 탈이온수 및/또는 평형 염 용액과 같은 담체를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물에 사용되는 평형 염 용액은 염화 칼륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 염화 나트륨, 나트륨 아세테이트 및 나트륨 시트레이트를 포함한다. 따라서, 상기 조성물에서의 제 1 성분의 전체 함량 (제 1 성분에서의 약물의 수와 무관) 은 약 0.001 % w/w 내지 약 75.0 % w/w, 예컨대 약 0.01 w/w 내지 약 50 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 50 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 25.0 % w/w, 약 0.25 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 또는 바람직하게는 약 0.25 % w/w 내지 약 0.5 % w/w 일 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물의 제 1 성분에서 유용한 예시적인 면역 억제제 약물은, 비제한적으로, 마이코페놀산, 타크로리무스, 시클로스포린, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 면역 억제제 약물은 폴리카르보필-기반 제제의 일부로서 또는 비-폴리카르보필-기반 제제의 일부로서 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있는 마이코페놀산이다. 본 발명의 조성물에서 유용한 마이코페놀산의 예시적인 염은, 비제한적으로, 마이코페놀레이트 나트륨 및 마이코페놀레이트 모페틸을 포함한다.
본원에서 제공되는 약학 조성물의 제 1 성분에서 유용한 예시적인 코르티코스테로이드는, 비제한적으로, 베타메타손, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 푸레토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 덱사메타손, 플루오로메톨론, 플루오시놀론 아세토나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 코르티콜, 코르티손, 플루오로코르티손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론 및 부데소나이드를 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 면역 억제제 약물은 베타메타손이며, 이것은 이의 유도체 또는 유사체, 예컨대, 비제한적으로, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 인산 나트륨, 베타메타손 발레레이트 및/또는 베타메타손 디프로피오네이트로서 존재할 수 있다.
따라서, 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물의 제 1 성분은 마이코페놀산과 베타메타손의 조합을 포함하거나, 이루어지거나, 또는 본질적으로 이루어지며, 각각은 상기에서 기술한 다양한 농도 범위로 제공된다. 다양한 구현예에 있어서, 제 1 성분은 약 0.3 % w/w 의 마이코페놀산 및 약 0.03 % w/w 의 베타메타손을 포함하며, 임의로 타크로리무스, 시클로스포린, 베타메타손 이외의 코르티코스테로이드, 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 에스테르 또는 이의 유도체 또는 유사체, 알부민, 혈장, 혈소판 풍부 혈장 및 혈청 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 제 1 성분은 또한 치료적 유효량의 리피테그라스트 (XIIDRA® 로 시판됨) 를 포함할 수 있으며, 이것은 염증 세포 결합을 억제함으로써 염증을 감소시키는 것으로 나타났으며, 건조 안구 질환을 치료하는데 사용된다.
제 1 성분이 베타메타손 이외의 추가의 코르티코스테로이드를 포함하는 구현예에 있어서, 사용될 수 있는 코르티코스테로이드는 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 푸레토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 덱사메타손, 플루오로메톨론, 플루오시놀론 아세토나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 코르티콜, 코르티손, 플루오로코르티손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론, 부데소나이드, 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 것일 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물에 포함될 수 있는 제 2 성분은 글리세롤, 글리세린 또는 글리세린으로 이루어진 군에서 선택될 수 있는 윤활제이다. 대안적으로, 또는 그 외에도, 윤활제는 하나 이상의 2차 윤활제를 포함할 수 있다. 이렇게 사용될 수 있는 허용 가능한 2차 윤활제의 비-제한적인 예는 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트 중 임의의 것을 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 질량 농도로서 표현되는, 상기 조성물에서의 제 2 성분의 전체 함량 (사용되는 윤활제의 총 수와 무관) 은 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w, 예컨대 약 1.0 % w/w 내지 약 4.0 % w/w, 예를 들어, 바람직하게는 약 1.0 % w/w 일 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물에 포함될 수 있는 제 3 성분은 하나 이상의 글리코사미노글리칸이다. 임의의 특정한 또는 특별한 기전을 고집하지 않으면서, 글리코사미노글리칸은 외상에 노출되기 쉬운 내피 및 상피 세포를 보호하며, 및/또는 이러한 세포의 성장을 촉진하는데 유용할 수 있다는 이론을 세울 수 있다. 사용될 수 있는 글리코사미노글리칸의 비-제한적인 예는 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산을 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 이렇게 사용될 수 있는 글리코사미노글리칸은 콘드로이틴 술페이트이다. 존재하는 경우, 질량 농도로서 표현되는, 상기 조성물에서의 글리코사미노글리칸의 전체 함량은 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w, 예컨대 약 0.2 % w/w 내지 약 4.0 % w/w, 예를 들어 바람직하게는 약 0.25 % w/w 일 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물에 포함될 수 있는 제 4 성분은 하나 이상의 제균제이다. 이렇게 사용될 수 있는 허용 가능한 제균제의 하나의 비-제한적인 예는 덱스트란 술페이트이다. 덱스트란 술페이트에 추가하여 또는 대신에 사용될 수 있는 다른 허용 가능한 제균제의 비-제한적인 예는 덱스트란, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스 중 임의의 것을 포함한다. 이러한 제균제는 전형적으로 눈의 각막의 기질에 탈수를 제공하는데 사용되지만, 하나 이상의 제균제를 포함하는 것이, 건조 안구 증후군과 같은 다양한 표면 안구 질환의 치료 결과를 개선하는데 유익할 수 있는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. 질량 농도로서 표현되는, 상기 조성물에서의 제균제의 전체 함량은 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w, 예컨대 약 0.2 % w/w 내지 약 4.0 % w/w, 예를 들어 바람직하게는 약 0.25 % w/w 일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 상기 조성물은 또한 아스코르브산, 에리토르브산 및 나트륨 아스코르베이트와 같은 아스코르브산 유도체; 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온과 같은 티올 유도체; 토코페롤; 부틸화 히드록시아니솔 (BHA); 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT); 황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 아세톤 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트 및 티오황산 나트륨과 같은 아황산염; 및 노르디히드로구아이아레트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 상기에서 기술한 성분 외에도, 상기 조성물은 또한 담체를 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 담체는 순수한 탈이온수이며, 당업자에게 공지된 바와 같은 평형 염 용액을 추가로 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 담체는 물 및/또는 평형 염 용액 외에도, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 질량 농도로서 표현되는, 상기 조성물에서의 부형제 또는 계면활성제 부분의 전체 함량 (사용되는 부형제 또는 계면활성제의 수와 무관) 은 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w, 예컨대 약 0.1 % w/w 내지 약 4.0 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 4.0 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 2.0 % w/w, 또는 바람직하게는 약 0.5 % w/w 내지 약 1.0 % w/w 일 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 부형제 또는 계면활성제는 하기의 일반 구조를 갖는 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체일 수 있다:
Figure pct00005
(식 중, x 는 8 이상의 값을 갖는 정수이고, y 는 38 이상의 값을 갖는 정수이다).
본 발명의 약학 조성물에서 부형제 또는 계면활성제로서 사용될 수 있는 특정한 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 하나의 비-제한적인 예는 약 4,000 Dalton 의 폴리옥시프로필렌 부분의 분자량, 약 70 % 의 폴리옥시에틸렌 함량, 약 9,840 Dalton 내지 약 14,600 Dalton 의 전체 분자량을 갖는, 상품명 폴록사머 407® 및 PLURONIC® F-127 (폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)) 로 공지된 제품이다. 사용될 수 있는 비-이온성 폴리(옥시에틸렌-코-옥시프로필렌) 블록 공중합체의 또다른 비-제한적인 예는 약 8400 Dalton 의 전체 분자량을 갖는, 상품명 폴록사머 188 (P188) 로 공지된 제품이다. 이들 각각은 하기의 화학 구조를 가진다:
Figure pct00006
(식 중, P188 의 경우, x 및 z = 80 이고, y = 27 이며; P407 의 경우, x 및 z = 101 이고, y = 56 이다).
약학 제제의 부형제 또는 계면활성제 부분에 사용될 수 있는 또다른 유형의 제품은 수용성 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중합체, 예컨대 METHOCEL® 부류의 제품, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 제품 METHOCEL® E4M 일 수 있다. 상기 조성물은 또한 원하는 경우, 소정량의 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유할 수 있다.
약학 조성물의 부형제 또는 계면활성제 부분에 사용될 수 있는 또다른 유형의 제품은 FIBERCON®, EQUALACTIN®, KONSYL FIVER® 등과 같은 다양한 상품명으로 입수 가능한 폴리카르보필 중합체 제품 (즉, 디비닐 글리콜과 가교 결합된 폴리아크릴산을 기반으로 하는 중합체 생성물) 일 수 있다. 폴리카르보필 제품이 사용되는 경우, 이것은 또한 상기에서 언급한 바와 같은 마이코페놀산 용액의 일부로서 존재할 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물에 사용될 수 있는 또다른 예시적인 부형제 또는 계면활성제는, 비제한적으로, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물을 함유한다.
마지막으로, 안과용 조성물은 전형적으로 리터 당 약 100 내지 약 500 밀리오스몰 (mOsm/L), 예컨대 약 150 mOsm/L 내지 약 450 mOsm/L, 예를 들어, 바람직하게는 약 200 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L 의 삼투압을 가질 것이다. 염화 나트륨과 같은 등장성 조절제가 또한 조성물에 사용될 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 상기에서 기술한 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다. 1-배치 제제화 방법이 사용될 수 있으며, 여기에서 약학 제제의 성분은 단일 용기에서 조합할 수 있고; 성분은 동시에 또는 연속적으로 용기에 첨가할 수 있다. 대안적으로, 2- 또는 다중-배치 방법이 원하는 경우에 사용될 수 있으며, 여기에서 약학 제제의 각각의 성분은 별도의 용기에서 조합한 후, 각각의 용기의 내용물을 조합할 수 있다. 이어서, 수득된 생성물을 멸균시키고, 단일 투여량 바이알로 옮긴 후, 바이알을 캐핑하고, 밀봉할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 약학 조성물은 필터 멸균되거나 또는 오토클레이브될 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 성분 (예를 들어, 베타메타손) 이 고도로 흡습성인 경우, 제제를 제조할 때 이들 성분의 형태를 정확하게 칭량하는 것은 어려울 수 있다. 이와 같이, 상기에서 기술한 약학 조성물의 제조 방법은 고정된 양의 성분 (예를 들어, 베타메타손) 을 공지된 양의 물에 용해시키고, 상기 성분 (예를 들어, 베타메타손) 의 함량을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 분석하여 용액 농도를 결정함으로써, 각각의 고도의 흡습성 성분 (예를 들어, 베타메타손) 의 저장 용액을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이어서, 성분 (예를 들어, 베타메타손) 은, 이의 적절한 농도를 달성하는데 필요한 저장 용액의 양을 계산하고, 계산된 양의 저장 용액을 배치에 첨가함으로써, 배치에 첨가할 수 있다.
따라서, 상기에서 기술한 약학 조성물의 제조 방법은 1-배치 제제화 방법을 포함할 수 있으며, 여기에서 약학 제제의 성분의 대부분은 단일 용기에서 상기에서 논의한 흡습성 성분 (예를 들어, 베타메타손) 의 저장 용액 중 하나 이상과 조합하고, 각각의 성분은 동시에 또는 연속적으로 용기에 첨가한다. 대안적으로, 2- 또는 다중-배치 방법이 원하는 경우에 사용될 수 있으며, 여기에서 흡습성 성분 (예를 들어, 베타메타손) 의 하나 이상의 저장 용액의 제조를 포함하여, 약학 제제의 각각의 성분은 별도의 용기에서 조합한 후, 각각의 용기의 내용물을 조합할 수 있다. 이어서, 수득된 생성물을 멸균시키고, 단일 투여량 바이알로 옮긴 후, 바이알을 캐핑하고, 밀봉할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 약학 조성물은 필터 멸균되거나 또는 오토클레이브될 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같이, 포화 수준에 비해서 감소된 수준의 용존 산소를 갖는 수성 매질에서 활성 성분으로서 마이코페놀산 또는 이의 염을 포함하는 특정한 약학 조성물은 포화 수준의 용존 산소를 갖는 수성 매질을 갖는 제제보다 더 안정하였다. 따라서, 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법은 임의로 제제로부터 용존 산소를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 조성물로부터 용존 산소의 제거는 본원에 참고로 포함되는 미국 공개 제 2017/006552 호에 기재된 바와 같이, 매질에 진공의 적용 및/또는 불활성 분위기 증류, 동결 융해 탈기, 탈기 필터의 사용 등을 포함하는 임의의 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 이러한 조성물의 제조 방법은 조성물이 상당한 양의 빛 및/또는 불활성 분위기에 노출되는 것을 방지하기 위해서, 불투명 (예를 들어, 호박색) 용기에 조성물을 포장하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 방법은 충전 전에 빈 용기를 불활성 기체, 예를 들어, N2 로 퍼지하고, 이어서 용기에 약학 조성물을 충전하는 것을 포함할 수 있다. 용기는 충전되었을 때 불투명할 수 있으며, 제제가 상당한 빛에 노출되는 것을 방지하기 위해서 라벨 또는 금속 호일로 래핑될 수 있다. 금속 호일을 포함하는 용기는 또한 유리하게는 용기를 통한 대기로부터의 산소 투과성을 감소시킨다. 용기는 단일 투여량 투여를 위한 유형, 예를 들어, 보틀, 병, 앰풀, 튜브, 주사기, 봉투, 용기, 단일 투여량 용기일 수 있으며, 또는 바이알 또는 용기는 다중 투여량을 담을 수 있는 유형, 예를 들어, 재밀봉 가능한 유리 또는 플라스틱 점안기 보틀 등일 수 있다. 보틀은 다중-투여량 또는 단일 투여량 이든지, 대기로부터의 산소에 대한 노출을 최소화하기 위해서, 금속 호일을 포함하는 라미네이트 파우치에 포장될 수 있다. 또한, 파우치는 안정성을 개선하기 위해서 장기간 저장 동안에 산소 노출을 추가로 감소시키도록 불활성 분위기가 충전될 수 있다. 마지막으로, 당업자에게 공지된 통상적으로 사용되는 방법에 따라서 생성물에 대한 완전한 멸균 및 내독소 분석을 수행할 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 약학 제제는, 예를 들어, 점안액을 통해 국소적으로 전달 또는 투여될 수 있거나, 또는 눈으로의 직접 주사에 의해 투여될 수 있다. 보통의 숙련된 의사는 원하고 지시하는 경우, 예를 들어, 안과용 젤 또는 연고에 의해 임의의 다른 허용 가능한 방법으로 전달을 처방할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 본원에 기재된 안과용 조성물은 주기적인 적용으로 단일 투여량으로서 투여될 수 있거나, 또는 특정한 용도에 적절할 때, 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 안과 조직 상에 유지될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 1 일 1 회, 또는 5 내지 10 분의 기간 동안 1 분 마다 1 회, 또는 더 빈번하게, 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 안과용 조성물의 유효량은 필요에 따라, 1 일 1 내지 16 회 (예를 들어, 1 일 1 내지 8 회, 1 일 1 내지 6 회, 또는 1 일 1 내지 4 회), 또는 더 빈번하게, 또는 덜 빈번하게 적용될 수 있다.
임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여량 수준 및 투여의 빈도는 다양할 수 있으며, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 및 치료되는 특정한 질환 또는 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 약학 키트가 제공된다. 키트는 약학 조성물의 저장을 위해 승인된 밀봉된 용기를 포함하며, 상기 용기는 상기에서 기술한 약학 조성물 중 하나를 함유한다. 조성물의 사용에 대한 지침 및 조성물에 대한 정보가 키트에 포함되어야 한다. 키트에 유용한 예시적인 밀봉된 용기는, 비제한적으로, 재사용 가능한 또는 일회용 저장 보틀, 재밀봉 가능한 또는 일회용 호일 파우치 등을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명의 이점 및 특징을 추가로 설명하기 위해서 제공되지만, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 실시예는 단지 설명을 위한 것이다. USP 약학 등급 제품은 하기에 기재된 제제를 제조하는데 사용하였다.
C. 실시예
실시예 1. 약학 조성물 No. 1 의 제조
약학 조성물을 하기에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 하기의 성분을 지정된 양으로 사용하였다:
(a) 약 0.321 g 의 마이코페놀레이트 나트륨;
(b) 약 0.05 % 의 시클로스포린;
(c) 약 0.25 g 의 콘드로이틴 술페이트 (소);
(d) 약 0.10 g 의 분말화 에데테이트 이나트륨 2수화물;
(e) 약 0.2 g 의 PLURONIC® F-127;
(f) 약 1.0 mL 의 글리세롤;
(g) 약 0.2 % 의 폴리소르베이트-80;
(h) 약 0.125 g 의 METHOCEL® E4M; 및
(i) 약 100 mL 의 평형 염 용액.
마이코페놀레이트 나트륨, 콘드로이틴 술페이트, 에데테이트 이나트륨 탈수화물, 폴리소르베이트-80 및 PLURONIC® F-127 을 약 90 % 의 평형 염 용액과 조합하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 교반을 계속하면서, METHOCEL® E4M 을 첨가한 후, 글리세롤을 첨가하였다. 이어서, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 약 6.8-7.2 로 조정하고, 평형 염 용액의 나머지를 첨가하였다.
이어서, 상기 제 1 단계를 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하고, 교반을 계속하면서 ISO 5 환경에 놓았다. 이어서, 무균 기술을 사용하여, 멸균 시클로스포린 분말을 상기에서 기술한 바와 같이 제조한 멸균 용액에 첨가하였다. 이어서, 최종 생성물을 사전-멸균된 점적기 보틀 또는 단위 투여량 바이알에 무균적으로 충전하고, 밀봉하였다.
실시예 2. 약학 조성물 No. 2 의 제조
약학 조성물을 하기에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 하기의 성분을 지정된 양으로 사용하였다:
(a) 약 0.321 g 의 마이코페놀레이트 나트륨 분말;
(b) 약 0.2 g 의 로테프레드놀 에타보네이트;
(c) 약 0.25 g 의 콘드로이틴 술페이트 (소);
(d) 약 0.10 g 의 분말화 에데테이트 이나트륨 2수화물;
(e) 약 0.2 g 의 PLURONIC® F-127;
(f) 약 1.0 mL 의 글리세롤;
(g) 약 0.1 g 의 폴리소르베이트-80;
(h) 약 1 g 의 폴리비닐피롤리돈;
(i) 약 0.125 g 의 METHOCEL® E4M; 및
(j) 약 100 mL 의 평형 염 용액.
마이코페놀레이트 나트륨, 콘드로이틴 술페이트, 에데테이트 이나트륨 탈수화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트-80 및 PLURONIC® F-127 을 약 90 % 의 평형 염 용액과 조합하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 교반을 계속하면서, METHOCEL® E4M 을 첨가한 후, 글리세롤을 첨가하였다. 이어서, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 약 5.6 내지 5.8 로 조정하고, 평형 염 용액의 나머지를 첨가하였다.
이어서, 수득된 용액을 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하고, 교반을 계속하면서 ISO 5 환경에 놓았다. 이어서, 무균 기술을 사용하여, 멸균 로테프레드놀 에타보네이트 분말을 상기 멸균 용액에 첨가하였다. 이어서, 최종 생성물을 사전-멸균된 점적기 보틀 또는 단위 투여량 바이알에 무균적으로 충전하고, 밀봉하였다.
실시예 3. 약학 조성물 No. 3 의 제조
약학 조성물을 하기에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 하기의 성분을 지정된 양으로 사용하였다:
(a) 약 0.321 g 의 마이코페놀레이트 나트륨 분말;
(b) 약 0.01 g 의 베타메타손 인산 나트륨 분말;
(c) 약 0.25 g 의 콘드로이틴 술페이트 (소);
(d) 약 0.25 g 의 분말화 덱스트란 70,000;
(e) 약 0.30 g 의 분말화 티오황산 나트륨 5수화물;
(f) 약 0.20 g 의 PLURONIC® F-127;
(g) 약 1.0 mL 의 글리세롤;
(h) 약 1.17 g 의 인산 나트륨 이염기성 무수물;
(i) 약 0.4 g 의 인산 나트륨 일염기성 무수물;
(j) 약 0.10 g 의 METHOCEL® E4M;
(k) 약 40 mL 의 평형 염 용액; 및
(l) 약 100 mL 의 멸균 주사용수.
콘드로이틴 술페이트, 덱스트란, 티오황산 나트륨 및 PLURONIC® F-127 을 90 % 의 평형 염 용액 및 약 90 % 의 물과 조합하고, 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 교반을 계속하면서 글리세롤을 첨가하였다. 이어서, 마이코페놀레이트 나트륨을 도입하기 전에, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 약 7.0 으로 조정하였다. 1 g 의 베타메타손 인산 나트륨 분말을 100 mL 의 물에 용해시키고, HPLC 로 저장 용액 농도를 확인하여, 1 % 베타메타손의 저장 용액을 제조하였다. 이어서, 1 % 베타메타손 저장 용액 1 mL 를 교반을 계속하면서 상기 혼합물에 첨가하였다.
교반을 계속하면서, 마이코페놀레이트 나트륨을 서서히 첨가한 후, METHOCEL® E4M 을 첨가하고, pH 를 약 7.3-7.4 로 조정하고, 나머지 물을 첨가하였다. 이어서, 용액을 멸균 점적기 보틀 또는 단위 투여량 바이알 내로 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하였다.
실시예 4. 약학 조성물 No. 4 의 제조
약학 조성물을 하기에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 하기의 성분을 지정된 양으로 사용하였다:
(a) 약 0.321 g 의 마이코페놀레이트 나트륨 분말;
(b) 약 0.0255 g 의 타크로리무스 일수화물 분말;
(c) 약 0.25 g 의 콘드로이틴 술페이트 (소);
(d) 약 0.25 g 의 분말화 덱스트란 70,000;
(e) 약 0.1 g 의 에데테이트 이나트륨 분말;
(f) 약 0.30 g 의 분말화 티오황산 나트륨 5수화물;
(g) 약 0.20 g 의 PLURONIC® F-127;
(h) 약 1.0 mL 의 폴리소르베이트-80;
(i) 약 4.0 mL 의 폴리에틸렌 글리콜 400 MW;
(j) 약 1.0 mL 의 글리세롤;
(k) 약 1.17 g 의 인산 나트륨 이염기성 무수물;
(l) 약 0.14 g 의 인산 나트륨 일염기성 무수물;
(m) 약 0.10 g 의 METHOCEL® E4M;
(n) 약 40 mL 의 평형 염 용액; 및
(o) 약 100 mL 의 멸균 주사용수.
콘드로이틴 술페이트, 덱스트란, 티오황산 나트륨 및 PLURONIC® F-127 을 평형 염 용액 및 약 90 % 의 물과 조합하고, 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 교반을 계속하면서 글리세롤을 첨가하였다. 이어서, 마이코페놀레이트 나트륨을 도입하기 전에, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 약 7.0 으로 조정하였다.
교반을 계속하면서, 마이코페놀레이트 나트륨 및 타크로리무스 일수화물을 서서히 첨가한 후, METHOCEL® E4M 을 첨가하고, pH 를 약 7.3-7.4 로 조정하고, 나머지 물을 첨가하였다. 이어서, 용액을 멸균 점적기 보틀 또는 단위 투여량 바이알 내로 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하였다.
실시예 5-12: 마이코페놀산 및 베타메타손 인산 나트륨의 주사 가능한 약학 제제의 제조
Figure pct00007
Figure pct00008
콘드로이틴 술페이트 (제제에 따라 다름), 덱스트란, 티오황산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 나트륨 아세테이트, 인산 나트륨, 및 폴록사머 407 을 약 90 % 의 물과 조합하고, 각각의 성분이 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 교반을 계속하면서 글리세롤을 첨가하였다. 이어서, 마이코페놀레이트 나트륨 및/또는 베타메타손 인산 나트륨을 도입하기 전에, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 각각의 용액의 pH 를 약 7.0 으로 조정하였다.
예를 들어, 2.0 g 의 베타메타손 인산 나트륨 분말을 약 100 mL 의 물에 용해시키고, HPLC 로 저장 용액 농도를 확인하여, 2.0 % 베타메타손의 저장 용액을 제조하였다. 이어서, 2.0 % 베타메타손 저장 용액 10 mL 를 0.2 % 베타메타손의 최종 제제 100 g 을 상정하여, 교반을 계속하면서 각각의 혼합물에 첨가하였다 (제제에 따라 다름).
교반을 계속하면서, 마이코페놀레이트 나트륨 및/또는 베타메타손 인산 나트륨 (제제에 따라 다름) 을 서서히 첨가한 후, 나머지 물을 첨가하고, pH 를 약 7.3-7.4 로 조정하였다. 이어서, 각각의 용액을 멸균된 호박색 유리 주사 바이알 내로 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하였다.
상기 실시예를 참조하여 본 발명을 설명하였지만, 수정 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 하기의 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (30)

  1. 다음을 포함하는 약학 조성물:
    (a) (i) 마이코페놀산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체 또는 유사체, 및 (ii) 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체 또는 유사체의 조합물을 포함하고, 상기 코르티코스테로이드가 약 0.005 % w/w 내지 0.05 % w/w 의 농도로 존재하는 제 1 성분; 및
    (b) 탈이온수 및 평형 염 용액으로 이루어진 군에서 선택되는 담체.
  2. 제 1 항에 있어서, 마이코페놀산의 약학적으로 허용 가능한 염이 마이코페놀레이트 나트륨 또는 마이코페놀레이트 모페틸인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 베타메타손인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 베타메타손의 염, 유도체 또는 유사체가 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 인산 나트륨, 베타메타손 발레레이트, 및 베타메타손 디프로피오네이트로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 2 성분의 농도가 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w 인 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 제 3 성분의 농도가 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w 인 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 4 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 4 성분의 농도가 약 0.1 % w/w 내지 약 5.0 % w/w 인 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 타크로리무스, 리피테그라스트, 시클로스포린, 베타메타손 이외의 코르티코스테로이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체 또는 유사체, 알부민, 혈장, 혈소판 풍부 혈장 및 혈청으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 베타메타손 이외의 코르티코스테로이드가 로테프레드놀, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 푸레토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 덱사메타손, 플루오로메톨론, 플루오시놀론 아세토나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 코르티콜, 코르티손, 플루오로코르티손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론, 및 부데소나이드로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 아스코르브산, 에리토르브산, 나트륨 아스코르베이트, 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온, 토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 술페이트, 중아황산 나트륨, 아세톤 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 티오황산 나트륨, 및 노르디히드로구아이아레트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 마이코페놀산이 약 0.05 % w/w 내지 약 1.0 % w/w 의 농도로 존재하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 제 1 성분이 0.3 % w/w 의 마이코페놀산 및 0.03 % w/w 의 베타메타손을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 제 1 성분의 농도가 약 0.001 % w/w 내지 약 75.0 % w/w 인 약학 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 부형제 또는 계면활성제의 농도가 약 0.1 % w/w 내지 4.0 % w/w 인 약학 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 시클로스포린이고, 조성물이 하기의 것을 추가로 포함하는 약학 조성물:
    (a) 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분;
    (b) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분; 및
    (c) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제.
  20. 제 2 항에 있어서, 마이코페놀산의 약학적으로 허용 가능한 염이 마이코페놀레이트 나트륨이고, 코르티코스테로이드가 로테프레드놀 에타보네이트이며, 조성물이 하기의 것을 추가로 포함하는 약학 조성물:
    (a) 글리세롤, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분;
    (b) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분; 및
    (c) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제.
  21. 제 2 항에 있어서, 마이코페놀산의 약학적으로 허용 가능한 염이 마이코페놀레이트 나트륨이고, 코르티코스테로이드의 유도체 또는 유사체가 베타메타손 인산 나트륨이며, 조성물이 하기의 것을 추가로 포함하는 약학 조성물:
    (a) 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분;
    (b) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분;
    (c) 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 4 성분; 및
    (d) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제.
  22. 제 2 항에 있어서, 마이코페놀산의 약학적으로 허용 가능한 염이 마이코페놀레이트 나트륨이고, 코르티코스테로이드의 유도체 또는 유사체가 타크로리무스 일수화물이며, 조성물이 하기의 것을 추가로 포함하는 약학 조성물:
    (a) 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분;
    (b) 글리코사미노글리칸, 콘드로이틴, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 데르마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 및 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 3 성분;
    (c) 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 및 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제 4 성분;
    (d) 아스코르브산, 에리토르브산, 나트륨 아스코르베이트, 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온, 토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 나트륨 술페이트, 중아황산 나트륨, 아세톤 중아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 티오황산 나트륨, 및 노르디히드로구아이아레트산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 항산화제; 및
    (e) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체, 폴리카르보필 중합체, 에데테이트 이나트륨 2수화물 (EDTA), 폴리소르베이트-80, 티오황산 나트륨, 티오황산 나트륨 5수화물, 인산 나트륨, 인산 나트륨 이염기성 무수물, 및 인산 나트륨 일염기성 무수물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 계면활성제.
  23. 제 1 항 또는 제 9 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유 동물 대상에서의 안구 표면 질환의 치료, 예방 및/또는 완화 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 투여가 대상의 눈에의 국소 점적 또는 직접 주사에 의한 것인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 안구 표면 질환이 건성 각결막염, 간헐성 안구 건조 질환, 난치성 안구 건조 질환, 연령 관련 안구 건조, 신경 영양성 안구 표면 질환, 마이봄샘 질환 및 안검염으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 안구 표면 질환이 건성 각결막염인 방법.
  27. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유 동물 대상에서의 안구 표면 질환의 치료, 예방 및/또는 완화 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 투여가 대상의 눈에의 국소 점적 또는 직접 주사에 의한 것인 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 안구 표면 질환이 건성 각결막염, 간헐성 안구 건조 질환, 난치성 안구 건조 질환, 연령 관련 안구 건조, 신경 영양성 안구 표면 질환, 마이봄샘 질환 및 안검염으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 안구 표면 질환이 건성 각결막염인 방법.
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