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KR20190142464A - 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20190142464A
KR20190142464A KR1020180069027A KR20180069027A KR20190142464A KR 20190142464 A KR20190142464 A KR 20190142464A KR 1020180069027 A KR1020180069027 A KR 1020180069027A KR 20180069027 A KR20180069027 A KR 20180069027A KR 20190142464 A KR20190142464 A KR 20190142464A
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KR
South Korea
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choline alfoscerate
pharmaceutical composition
containing pharmaceutical
choline
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김현욱
김문수
류재국
송정규
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Abstract

본 발명은 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트; 및 상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,
상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate}
본 발명은 보관안정성, 용출률, 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
뇌혈관이나 뇌대사와 관련된 질환 특히 치매, 뇌기능 장애에 대한 치료법 중에 하나로 콜린성 전구체 등이 신경전달을 증가시키는 물질로 사용된다. 콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)는 체내에서 자연적으로 발생하는 물질로 L-α-글리세릴포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine, α-GPC, GPC)로 호칭되며 다음 화학식1의 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure pat00001
콜린 알포세레이트는 혈관뇌장벽 (Blood Brain Barrier, 이하 BBB)를 통과하여 뇌내로 들어가게 되는데 섭취되는 양 중 5% 정도가 이 BBB를 통과하여 뇌내로 유입된다. 뇌내로 유입된 콜린 알포세레이트는 콜린과 인산글리세린탈수소효소 (gycerophosphate)로 분해되고, 콜린은 아세틸콜린을 합성하는 전구체로 사용된다. 아세틸콜린은 뇌신경 손상으로 저하된 신경 전달 기능을 정상화시켜주며 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애, 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다.
현재 시판중인 대부분의 콜린 알포세레이트 약물은 1일 400mg을 2~3회 복용하도록 권장되고 있다. 따라서 연질캅셀제 제형은 콜린 알포세레이트의 투여량에 따라 증가된 크기를 가지며, 이로 인하여 위장관 부작용을 유발하거나 주된 복용자인 노인층의 복용에 어려움을 제공하는 단점을 갖는다.
이러한 연질캅셀제의 단점을 극복하기 위하여, 최근에는 고형제제로서 콜린 알포세레이트 정제 등도 시판되고 있다. 그러나 정제의 경우 주성분인 콜린 알포세레이트의 인습성으로 인하여 제조공정 중 또는 보관 중에 수분에 의해 콜린 알포세레이트가 조해되는 단점을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 단점으로 인하여 습도가 높은 환경(계절)에서는 생산조차 쉽지 않은 것으로 알려져 있다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위하여, 대한민국 등록특허 10-10533286호는 콜린 알포세레이트를 규산칼슘에 흡착시켜 부형제와 함께 타정한후 압축정제를 코팅제로 필름코팅한 정제를 개시하고 있다.
상기 기술은 기존 연질캅셀제나 고형정제의 문제를 해결한 것으로 기재하고 있으나, 상기 기술 역시 정제의 보관시 인습으로 인한 품질저하를 효과적으로 억제하지 못하는 것으로 알려져 있다.
또한 대한민국 등록특허 10-15565568호에는 콜린 알포세레이트와 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 실시한 2층의 필름코팅정을 제공하고 있다.
그러나, 상기 기술의 경우도 제조시간에 따른 인습성 환경을 개선하는데 한계가 있고, 코팅을 균일하게 형성하는 과정에서 용출성이 저해되는 단점을 노출하고 있다.
또한, 대한민국 등록특허 10-1796628호는 상기 선행기술의 문제점을 극복하기 위해서 콜린 알포세레이트와 부형제로 메타규산알루민산 마그네슘을 사용하여 정제를 성형한 후, 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 1.5~6%로 형성하는 것을 특징으로하는 필름코팅정을 개시하고 있다.
그러나, 상기 기술 역시 콜린 알포세레이트의 인습성 문제를 해결하지 못할 뿐만 아니라, 코팅의 두께 및 붕해의 밸런스 문제로 인하여 균일하고 안정적인 제형을 제조하기 어려운 단점을 갖는다.
또한, 대한민국 등록특허 10-1628937호는 콜린 알포세레이트 제형을 제조함에 있어서 습식과립법을 사용하는 경우 주성분의 인습성으로 인해 타정기에 달라붙는 문제를 해결하는 수단으로, 수불용성 부형제 및 에탄올을 혼합액을 사용한 결합제를 사용하는 필름코팅정제를 개시하고 있으나 이 역시 제조공정의 복잡성과 인습문제에 대한 해결이 미흡하여 보관안정성이 개선된 제제를 제조하는데 문제가 있다.
또한, 대한민국 등록특허 10-1257919호는 고상의 콜린 알포세레이트에 수용성 고분자를 포함하는 코팅부 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물로서 코팅부에 의해 피막화된 고상의 약물입자상태로 존재하는 약학조성물을 개시하고 있다.
그러나, 상기 기술은 일수화물 형태의 고상의 콜린 알포세레이트를 사용하므로 제조공정상 방습환경을 갖추기 어려우며, 고형입자의 입자도에 따라 균질하게 코팅할 수 있는 코팅기제를 선택하는데 실패함으로써 인습방지와 용출의 밸런스 문제를 해결하지 못하고 있다. 따라서 상업적으로 적용 가능한 경구제형을 제공하지 못하고 있다.
대한민국 등록특허 10-10533286호
대한민국 등록특허 10-15565568호
대한민국 등록특허 10-1796628호
대한민국 등록특허 10-1628937호
대한민국 등록특허 10-1257919호
본 발명은, 종래기술의 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 안출된 것으로서,
제조과정에서 방습환경을 제공할 수 있는 형태의 콜린 알포세레이트를 사용하고; 균질한 코팅, 우수한 방습기능, 및 적절한 용출률을 확보할 수 있는 코팅기재를 선택하여 사용함으로써, 보관안정성이 크게 개선되며, 적절한 용출률도 확보되는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 종래의 제형과 비교하여 크기를 줄이는 것을 가능하게 하므로 장기 복용이 요구되는 노년층의 복용의 편의성을 크게 개선할 수 있는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위하여,
고체분말 형태인 콜린 알포세레이트; 및 상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,
상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물은 제조과정에서 방습환경을 제공할 수 있는 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트 무수물을 사용하고; 균질한 코팅, 우수한 방습기능, 및 적절한 용출률을 확보할 수 있는 코팅기재를 선택함으로써, 보관안정성이 크게 개선되며, 적절한 용출률도 확보되는 우수한 제형을 제공한다.
또한, 본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물은 종래의 제형과 비교하여 크기를 줄이는 것을 가능하게 하므로 장기 복용이 요구되는 노년층의 복용의 편의성을 크게 개선할 수 있다.
이하에서, 본 발명을 보다 자세하게 설명한다.
본 발명은 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트; 및 상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,
상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 콜린 알포세레이트의 높은 인습성과 조해성으로 인해 보관안정성 문제를 해결하지 못하였던 종래제형의 문제점을 해결할 수 있는 제형으로서 이 분야에서 매우 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
특히, 본 발명은 제조과정에서 방습환경을 제공할 수 있는 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트 무수물을 사용하고; 균질한 코팅, 우수한 방습기능, 및 적절한 용출률을 확보할 수 있는 코팅기재를 선택함으로써, 보관안정성이 크게 개선되며, 적절한 용출률도 확보되는 우수한 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 코팅기재로서 사용되는 상기 공중합체는 코팅층 총 중량에 대하여, 30~80 중량%, 더욱 바람직하게는 50~70 중량%로 포함될 수 있다. 공중합체가 상술한 범위로 포함되는 경우, 우수한 코팅성을 제공할 수 있으며, 코팅층의 방습성이 향상될 수 있다. 또한, 적절한 용출률을 확보하는 것도 가능해진다.
상기에서 메타크릴산메틸은 메틸메타크릴레이트로 표시될 수도 있으며, 메타크릴산부틸은 부틸메타크릴레이트로도 표시될 수 있으며, 메타크릴산디메틸아미노에틸은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로도 표시될 수 있다.
상기 공중합체에서 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸의 중량비는 방습에 의한 인습방지에 필수적으로 요구되는 조건으로서 본 발명의 핵심적인 특징이라 할 수 있으며, 적절한 용출률 확보를 위해서도 반드시 요구되는 조건이다.
특히, 상기 공중합체에 포함되는 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸의 중량비는 1:1:2인 것이 더욱 바람직하다.
상기 공중합체는 중량평균분자량이 50,000 내지 300,000인 것이 바람직하게 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 100,000 내지 200,000인 것이 사용될 수 있다. 공중합체가 상술한 범위의 중량평균분자량을 갖는 경우, 우수한 코팅성이 제공될 수 있으며, 코팅층의 방습성이 향상될 수 있다. 또한, 적절한 용출률이 확보될 수 있다.
상기 공중합체는 평균입도는 5 μm ~ 30 μm인 것이 바람직하며, 5 μm ~ 20 μm 인 것이 더욱 바람직하다.
상기 공중합체는 90% 이상이 315 μm보다 작은 입도를 가지며, D50은 7 μm ~10 μm, D90은 최대 20 μm인 것이 더 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.
공중합체의 평균입도가 상술한 범위를 충족하는 경우, 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트를 균질하게 코팅할 수 있으며, 약물의 용출밸런스가 적절하게 조절될 수 있으며, 코팅층의 방습성이 향상될 수 있다.
상기 코팅층은 코팅층 총 중량에 대하여, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를20~70 중량%, 더욱 바람직하게는 30~50 중량%를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서는 특히, 소듐라우릴설페이트; 스테아르산; 마그네슘스테아레이트 또는 탈크가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 소듐라우릴설페이트는 3~10 중량%, 더욱 바람직하게는 5~8 중량%로 포함될 수 있으며; 상기 스테아르산은 5~15 중량%, 더욱 바람직하게는 7~12 중량%로 포함될 수 있으며; 마그네슘스테아레이트 또는 탈크는 10~30 중량%, 더욱 바람직하게는 15~25 중량%로 포함될 수 있다.
상기 코팅층을 형성하기 위한 코팅층 형성용 조성물은 코팅층 형성용 조성물 총 중량에 대하여, 용매를 70~90 중량%, 더욱 바람직하게는 76~87 중량%로 포함될 수 있다. 상기 용매로는 물이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 코팅층은 안료료, 안정화제 등을 첨가제로서 더 포함할 수 있다.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 무수물 형태인 것이 바람직하게사용된다. 종래에 일수화물 형태의 콜린 알포세레이트를 사용한 경우도 있으나, 그러한 콜린 알포세레이트를 사용하는 경우에는 제조과정에서 방습환경을 제공하기 어려우며, 그에 따라 약물의 보관안정성도 확보되기 어렵다.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 입도가 D90이 100 μm ~ 350 μm인 것이 바람직하며, D90이 150 μm ~ 250 μm 것이 더욱 바람직하다. 콜린 알포세레이트의 입도가 상술한 범위를 충족하는 경우, 코팅된 입자의 방습 효과가 향상될 수 있어서 바람직하다.
상기 콜린 알포세레이트 고체분말을 과립화한 후 과립입자는 입도가 D90이 200 μm ~ 450 μm인 것이 바람직하며, D90이 250 μm ~ 400 μm인 것이 더욱 바람직하다.
상기 콜린 알포세레이트 고체분말을 과립화한 후 코팅된 코팅입자는 입도가 D90이 250 μm ~ 450 μm인 것이 바람직하며, D90이 300 μm ~ 400 μm인 것이 더욱 바람직하다. 콜린 알포세레이트 코팅입자의 입도가 상술한 범위를 충족하는 경우, 코팅입자의 방습 효과가 향상될 수 있어서 바람직하다.
상기 코팅층의 함량은 콜린 알포세레이트 100 중량부를 기준으로 2 내지 30 중량부일 수 있다.
상기 코팅층은 유화제를 더 포함할 수 있으며, 상기 유화제로는 이 분야에 공지된 성분들이 사용될 수 있으며, 특히 트리에틸시트레이트, 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 및 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 것이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 유화제는 코팁입자를 효과적으로 분산시키고 분산된 입자에 안정성을 높이기 위한 기능을 수행하며, 공중합체 100 중량부를 기준으로 5~30 중량부, 더욱 바람직하게는 10~20 중량부, 로 포함되는 경우 더욱 균질하고 안정한 코팅을 제공하여 투습방지 면에서 우수한 효과를 제공할 수 있다.
상기 코팅층은 결합제를 더 포함할 수 있다. 상기 결합제로는 이 분야에 공지된 성분들이 사용될 수 있으며, 특히 탈크, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 글리세린, 아세틸화 모노글리세리드(미바셋), 폴리에틸렌글리콜등이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 결합제는 공중합체 100 중량부를 기준으로 30~70 중량부, 더욱 바람직하게는 40~60 중량부로 포함되는 경우 더 우수한 효과를 제공할 수 있다.
상기 코팅층은 이 분야에 공지된 방법으로 형성될 수 있으며, 특히, 유동층과립기(Fluid Bed Granulator)에서 단일공정으로 형성되는 것이 바람직하다.
상기 코팅층은 상기 성분들을 용매에 용해시켜서 제조되는 코팅 조성물에 의해서 형성될 수 있다. 상기 용매로는 유기용매나 물이 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘 등의 흡착제, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제 등을 들 수 있으나, 약제학적으로 허용가능한 성분이라면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 산제, 과립제, 캡슐제, 나정, 코팅정, 또는 이들의 하나 이상의 조합제형으로 제조될 수 있다.
특히, 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 활성 성분과 부형제의 혼합물 상태에서 압력을 가하여 타정한 압축 정제를, 필름 코팅제로 코팅한 코팅정으로 제조될 수 있다.
상기 코팅정은, 필름 코팅제를 사용하여 단일막 또는 다층막 형태로 코팅하여 제조될 수 있다.
이 코팅막을 구성하는 필름 코팅제는 특별히 한정되지 않으며, 이 분야에 공지된 성분이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분(active ingredient)으로서 사용되는 콜린 알포세레이트는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 1 정당 200 mg, 400 mg 등의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 콜린 알포세레이트를 함유하는 약제학적 조성물은 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 증상의 수준 및 경우에 따라 전문가의 판단에 따라 선택될 수 있다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1: 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
(1) 코팅액의 제조
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 150g, 트레에틸시트레이트(Triethylcitrate) 29g 및 Talc 75g을 아세톤 3,500g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
D90이 156.26 μm인 콜린 알포세레이트 분말 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 280.19 μm인 코팅입자를 수득하였다.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 16.5 중량부이었다.
실시예 2: 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
(1) 코팅액의 제조
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 225g, 소듐 라우릴 설페이트 22g 및 Talc 112g을 정제수 2,236g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
D90이 156.26 μm인 콜린 알포세레이트 분말 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.7℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.7℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 37℃, 배기 온도는 29℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 방법에 의해 D90이 310.53 μm인 코팅입자를 수득하였다.
상기 방법에 의해 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 23.9중량부이었다.
실시예 3: 콜린 알포세레이트의 코팅입자의 제조
(1) 결합액의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 170g 과 에탄올 680g의 혼합용매에 분산시켜 결합액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고, 입자 온도가 48.3℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 48.3 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 38℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 제조방법에 의해 D90이 329.84 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.
(3) 코팅액의 제조
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 150g, 트레에틸시트레이트(Triethylcitrate) 29g 및 Talc 75g을 아세톤 3,500g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(4) 코팅된 콜린 알포세레이트 과립의 제조
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 385.18 μm인 코팅과립을 수득하였다.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 18.6 중량부이었다.
실시예 4: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조
(1) 결합액의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 800g에 분산시켜 결합액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 44.5℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 44.5 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 43℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 방법에 의해 D90이 288.51 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.
(3) 코팅액의 제조
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 225g, 소듐 라우릴 설페이트 22g 및 Talc 112g을 정제수 2,236g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(4) 코팅된 콜린 알포세레이트 과립의 제조
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.7℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.7℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 37℃, 배기 온도는 29℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 방법에 의해 D90이 346.48 μm인 코팅과립을 수득하였다.
상기 방법에 의해 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 20.9중량부이었다.
실시예 5: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조
(1) 결합액의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 800g에 분산시켜 결합액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 44.5℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 44.5 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 43℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 방법에 의해 D90이 342.54 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.
(3) 코팅액의 제조
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 225g, 소듐 라우릴 설페이트 22g 및 Talc 112g을 정제수 2,236g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(4) 코팅된 콜린 알포세레이트 과립의 제조
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.7℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.7℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 37℃, 배기 온도는 29℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 방법에 의해 D90이 389.98 μm인 코팅과립을 수득하였다.
상기 방법에 의해 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 24.9중량부이었다.
비교예 1: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조
(1) 결합액의 제조
D90이 305.23 μm인 콜린 알포세레이트 일수화물(수분 7.0%) 150g을 정제수 170g 과 에탄올 680g의 혼합용매에 분산시켜 결합액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조
D90이 305.23 μm인 콜린 알포세레이트 일수화물(수분 7.0%) 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고, 입자 온도가 48.3℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 48.3 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 38℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 제조방법에 의해 D90이 409.84 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.
(3) 코팅액의 제조
평균입도가 19.45 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(4) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기 (3)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 490.55 μm인 코팅과립을 수득하였다.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 27.5 중량부이었다.
비교예 2: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조
(1) 결합액의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 170g 과 에탄올 680g의 혼합용매에 분산시켜 결합액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고, 입자 온도가 48.3℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 48.3 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 38℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.
상기 제조방법에 의해 D90이 360.65 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.
(3) 코팅액의 제조
평균입도가 19.45 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(4) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기 (3)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 440.75 μm인 과립을 수득하였다.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 27.1 중량부이었다.
비교예 3: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조
(1) 코팅액의 제조
D50은 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.
(2) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조
D90이 305.23 μm인 콜린 알포세레이트 일수화물(수분 7.0%) 500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다.
이때, 흡기 온도는 70℃, 배기 온도는 40℃, 분사압력 1.8bar로 유지하였다. 상기 방법에 의해 D90이 410.65 μm인 코팅입자를 수득하였다.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 26.3 중량부이었다.
실시예 5~9 및 비교예 4~6: 콜린 알포세레이트 정제의 제조
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 콜린 알포세레이트 입자, 무수인산수소칼슘 및 크로스포비돈을 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 스테아린산 마그네슘으로 윤활시킨 후 타정한 후, 필름코팅하여 정제를 제조하였다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 비교예 4 비교예 5 비교예 6
실시예 1에서 제조한 입자 450 - - - - - - -
실시예 2에서 제조한 입자 - 450 - - - - - -
실시예 3에서 제조한 입자 - - 450 - - - - -
실시예 4에서 제조한 입자 - - - 450 - - - -
실시예 5에서 제조한 입자 - - - - 450 - - -
비교예 1에서 제조한 입자 - - - - - 450 - -
비교예 2에서 제조한 입자 - - - - - - 450 -
비교예 3에서 제조한 입자 - - - - - - - 450
무수 인산수소 칼슘 50 50 50 50 50 50 50 50
크로스포비돈 25 25 25 25 25 25 25 25
스테아린산 마그네슘 5 5 5 5 5 5 5 5
합계 530 530 530 530 530 530 530 530
시험예 1: 실시예 3 내지 5의 콜린 알포세레이트 제조 과정에서 각 단계의 입도 측정 결과
상기 실시예 3 내지 5의 콜린 알포세레이트 제조 과정에서 각 단계의 입도를측정하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 가비중
(g/cc)		 입자분포(㎛)
D10 D50 D90 SMD VMD
실시예 3 API 　 42.52 145.67 241.19 65.76 144.76
과립 　 99.30 229.92 329.84 104.33 220.97
과립코팅 0.57 141.59 284.18 385.18 164.39 272.19
실시예 4 API 　 42.52 145.67 241.19 65.76 144.76
과립 　 97.00 205.14 288.51 101.87 198.14
과립코팅 0.55 153.04 269.44 346.48 167.80 257.21
실시예 5 API 　 42.52 145.67 241.19 65.76 144.76
과립 　 100.76 248.70 342.54 104.84 234.30
과립코팅 0.59 151.60 292.49 389.98 167.04 279.01
시험예 2: 콜린 알포세레이트 코팅 과립물의 방습성 평가
본 발명에서 제조된 과립물의 방습성을 평가하기 위하여, 상기 실시예 3에서 제조된 과립물과 비교예 1 및 2에서 제조된 과립물을 25℃, 60% RH의 조건(25 ± 2℃, 60 ± 5%)에서 300분 동안 보관하면서, 0분, 30분, 60분, 120분, 및 300분에서 흡습에 따르는 과립물의 상태를 촬영하여 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 3 제조
코팅 과립 		비교예 1 제조
코팅 과립 		비교예 2 제조
코팅 과립
0
분
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
30
분
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
60분
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
120분
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
300분
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의해 제조된 실시예 3의 코팅 과립은 300분이 경과한 후에도 인습에 의한 조해성이 거의 관찰되지 않았다.
반면, 비교예 1 및 2의 경우는 30분 경과시점부터 인습에 의한 조해성이 나타나기 시작하여, 300분 시점에서는 조해성에 의해 현저히 녹은 상태를 나타냈다.
시험예 3: 정제의 용출률 평가
상기 실시예 5 내지 9 및 비교예 4 내지 6에서 제조된 정제의 용출률을 분당 50회전의 대한약전 일반시험법중 용출시험 제2법(패들법)에 따른 방법으로 측정하여 하기 표 4에 나타냈다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 비교예 4 비교예 5 비교예 6
30분
용출(%)		 85.9 81.0 86.3 82.3 85.2 45.1 47.3 50.1
60분용출(%) 101.3 100.9 102.4 100.5 100.2 65.3 67.2 75.8

Claims (15)

  1. 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트; 및
    상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,
    상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 공중합체는 중량평균분자량이 50,000 내지 300,000인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 공중합체는 평균입도가 5 μm ~ 30 μm인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 무수물 형태인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 과립화된 고체분말 형태인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트의 입도는 D90이 100 μm ~ 350 μm인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 콜린 알포세레이트 코팅입자의 입도는 D90이 250 μm ~ 450 μm인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 코팅층의 함량은 콜린 알포세레이트 100 중량부를 기준으로 2 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 코팅층은 유화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 유화제는 트리에틸시트레이트, 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 및 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 것인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 유화제는 공중합체 100 중량부를 기준으로 5~30 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 코팅층은 결합제를 더 포함하며, 상기 결합제는 공중합체 100 중량부를 기준으로 30~70 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 코팅층은 유동층과립기(Fluid Bed Granulator)에서 단일공정으로 형성된 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 콜린 알포세레이트 코팅입자를 타정하여 제조된 정제이거나 캅셀에 충진한 캅셀제인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 정제는 코팅정인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.
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