KR20190085136A - 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어를 위해 유용한 화합물 - Google Patents
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Abstract
피부의 물리적 및 면역학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키는 데 효과적이고, 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어에 유용한, 화학식 (I)
Description
본 발명은 피부의 물리적 및 면역학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키는 데 효과적인 화합물, 및 이를 포함하는 미용학적 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어에 유용하다. 특히, 이러한 화합물은 피부의 수화를 유지하고/거나 개선시키고, 피부의 미생물 평형을 유지하는데 유용하다.
피부의 주요 기능은 숙주의 내부와 환경 사이에 장벽을 형성시키는 것이다. 피부는 화학 물질, 자외선, 기계적 손상 및 병원성 미생물로부터 유기체를 보호해야 한다. 가장 중요하게는, 피부는 물과 전해질의 손실을 방지하는 효율적인 침투 장벽을 제공해야 한다. 피부는 표피, 진피 및 하피로 구성된다. 표피는 네 개의 층으로 이루어진다: 세포 증식이 일어나는 미분화된 기저층, 스피노섬층(stratum spinosum), 그라눌로숨층(stratum granulosum: SG) 및 코르네움층(stratum corneum)의 무 세포층. 침투 장벽은 주로 코르네움층뿐만 아니라 그라눌로숨층으로 국한된다1.
코르네움층(SC)에서, 세 가지 생리학적 파라미터가 장벽 기능의 질에 기여한다: 코르네움층 두께, 세포간 지질 함량, 및 지질 조직. 모든 파라미터는 피부 지형 또는 미세-기복 및 수분 함량과 밀접하게 관련이 있다. 코르네움층에서, 이러한 침투 장벽을 제공하는 데 각질세포(corneocyte) 및 층판소체가 필수적이다. 각질세포는 핵의 분해, DNA의 손실, 세라마이드, 콜레스테롤 및 유리 지방산을 함유하는 중성 지질 세포외 매트릭스를 위한 플랫폼으로서 역할을 하는 독특한 각화 외피(cornified envelope)의 형성으로 최종 분화를 겪은 케라티노사이트(keratinocyte)이다. 코르네움층의 두께는 각질세포의 박리와 보충 사이의 균형에 좌우된다. 코르네움층 세포간 지질은 케라티노사이트 분화 과정의 일부로서 코르네움층 아래의 층인 그라눌로숨층으로부터 유도된다. 층판소체는 그라눌로숨층 케라티노사이트로부터 코르네움층의 세포외 공간으로 항균 펩티드와 같은 극성의 전구체 지질 및 단백질을 전달하는데 중요한 역할을 하는 표피의 막 이중층 분비 기관이다1. 이러한 지질-기반 "모르타르(mortar)"는 물질이 체내로 확산되는 주요 경로로 여겨진다. 이는 세라미드(Cer), 콜레스테롤(Chol) 및 유리 지방산(FFA)의 거의 등몰량 혼합물로 이루어진다. 또한, 소량의 콜레스테롤 설페이트(CholS)가 존재한다. 높은 세라마이드 함량을 갖는 이러한 특정 조성은 피부 장벽 기능을 유지하는 데 필수적이다. 더욱이, 아토피 피부염 및 건선과 같은 눈에 띄는 피부 질환에서 더 낮은 수준의 세라미드 및 변경된 프로파일의 세라미드가 발견된다. 인간의 코르네움층에서, 4개의 스핑고이드(sphingoid) 염기와 3개의 아실 사슬 유형을 기반으로 한 11개의 주요 서브클래스가 확인되었다. 아실 사슬 길이는 매우 중요한 것으로 보고되어 있다. 특히, 이의 축소는 아마도 피부 세라미드가 오로지 매우 긴 아실 사슬만을 지닌다는 사실로 인해 피부의 확산 저항을 감소시키는 것으로 사료된다. 가장 풍부한 종은 Cer NS이다. 단쇄 세라미드가 다양한 실험에서 증가된 수성 용해도를 갖는 세라미드 모사체로서 사용되었지만, 최근의 연구에서는 세포막 및 피부에서 본래의 장쇄 세라미드와 이의 단쇄 유사체간에 상당한 차이를 나타냈다. 코르네움층 세라마이드 막의 침투성에 영향을 미치는 양친매성 경피 침투 향상제의 활성은 사슬 길이에 매우 의존적이다2. 또한, 지질 사슬은 코르네움층의 물 이동에 영향을 미칠 수 있는 세포간 지질 층의 압축성에 영향을 줄 수 있는 형태(트랜스 또는 고슈(gauche))를 취할 수 있다. 더욱이, 지질층의 측면 배열은 중요한 것으로 알려져 있다. 사방정계와 육방정계 패킹 사이에는 균형이 있다. 두 구조 모두 층판성이지만, 사방정계 구조는 지질 상을 통해 물을 순환시키는 데 필요한 반면, 사방정계 상의 비율은 조직을 통한 물의 유속을 감소시킨다3. 세라미드의 긴 아실 사슬은 조밀하게 패킹된 불침투성 지질 층판의 형성에 필수적인 것으로 보고되었다4.
피부 표면에서 선은 스킨 미세기복(skin microrelief) 또는 피부 미세기복(cutaneous microrelief)으로 알려진 것들을 구성한다. 스킨 미세기복의 상이한 양상은 일반적으로 선의 배향 및 깊이에 따라 분류된다. 일차 및 이차 선은 개별적이고, 얕아서, 깊이가 약 200 μm까지에 이른다. 이들은 십자형 패턴을 형성하고, 예를 들어, 손목에서 용이하게 식별 가능하다. 일차 선의 미세기복 특징은 피부 부드러움 및 이의 벨벳형 양상과 같은 요인과 관련이 있다5. 스킨 미세기복 선의 배향 및 깊이는 노화 및 다양한 환경적 요인에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 피부 표면 패턴은 건조 조건하에서 거칠어진다. 코르네움층의 수화 상태는 스킨 미세기복에 영향을 미치는 중요한 요인이다: 피부 표면 형태는 상이한 습도 조건하에 변경될 수 있고, 보습제의 적용에 의해 또는 수화에 의해 조절될 수 있다5a. 대조적으로, 피부 표면 상에서 더 복잡하고, 더 깊고, 덜 많은 그러한 선인 주름은 더 쉽게 볼 수 있는 구조이다. 주름은 주로 피부 아래의 근육 수축에 의해 초래되는데, 이는 찡그림, 찌푸림 및 미소와 같은 얼굴 표정을 만들 때 주름이 잡히는 이유이다.
코르네움층은 피부 장벽의 매우 중요한 부분을 형성하며, 오래전에 이차 표피 장벽(치밀 연접 장벽)이 가정된 경우에도 수십 년 동안 표피에 존재하는 유일한 장벽으로 사료되었다. 치밀 연접(tight junction: TJ)은 그라눌로숨층(SG)에 존재하는 다중 단백질 복합체에 의해 형성되는 세포간 연접이다. 이들은 (i) 오클루딘(occludin: OCLN), 연접 접착 분자(junctional adhesion molecule: JAM) 및 클라우딘(claudin: CLDN)을 포함하는 내재성 막 단백질; (ii) 액틴 세포 골격에 막 구성 요소를 고정시키는 스캐폴딩 단백질, 예를 들어, ZO 동형; 및 (iii) 신호전달 분자 및 전사 인자를 포함하는 세포질 단백질로 이루어진다. 치밀 연접은 주로 세포간 시일링(intercellular sealing)을 위한 역할을 한다. 치밀 연접의 시일은 연접 복합체의 혀끝 단부에서 물리적 장벽을 형성함으로써 세포 사이의 경로를 통해 세포 간에 분자가 자유롭게 확산되는 것을 방지한다. 치밀 연접에 의해 형성된 시일은 절대적이지 않으며; 치밀 연접은 마치 이들이 모공에 의해 천공되어 세포 사이의 경로를 통해 이온 및 작은 비하전 분자의 선택적 통과를 가능하게 하는 것처럼 거동한다. 이는 상피 기능에 있어서 중요하다. 치밀 연접의 구조는 이차 표피 장벽 기능에 적합하다6.
표피에서 치밀 연접의 주요 구성 요소인 클라우딘-1(CLDN1)은 이러한 장벽 기능을 위해 필수불가결한 것으로 보고되어 있다. CLDN1에서의 이상은 인간의 피부 질환을 유발한다. 최근의 증거는 일반적인 만성 염증성 피부 질환인 아토피 피부염(AD)이 인간에서 CLDN1 발현 수준의 감소와 관련이 있다는 것을 지시하였다. 아토피 피부염은 어린이의 ~20%와 성인의 3%에서 나타나며, 이의 증상은 환자의 삶의 질을 감소시키는 가려움과 습진을 포함한다. 면역 불균형은 면역글로불린 E(immunoglobulin E: IgE) 수준의 증가 및 후천적 면역 반응과 같은 아토피 피부염의 특징을 설명하는 것으로 이전에 제시되었지만, 최근의 연구에 의하면, 표피 장벽 기능이 아토피 피부염의 병리학적 특징에 중요하게 영향을 미치는 것으로 나타났다. 마우스의 CLDN1 발현 수준의 감소에 대한 생체내 반응의 최근 연구에 의하면, CLDN1이 CLDN1 발현 수준과 관련된 몇 가지 특징으로 아토피 피부염에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 장벽 기능에서 CLDN1-유도 변화가 아토피 피부염의 발병, 중증도, 및 자연 경과에 잠재적인 역할을 한다는 강력한 증거를 제공하며, 아토피 피부염의 면역학적 특징이 외부 환경에 좌우된다는 것을 시사한다. CLDN1은 아토피 피부염의 병인에 대한 통찰을 제공하는 생체내 시간 및 용량-의존적 방식의 아토피 피부염의 특징을 조정하며, 향후 치료법에 대한 잠재적인 표적을 제시한다7.
피부는 진드기뿐만 아니라 세균, 진균 및 바이러스와 같은 미생물의 다양한 모임에 의해 집락화된다. 피부에 존재하는 미생물 집단의 구성은 피부 미생물총(skin microbiota)으로 명명된다. 다수의 이러한 미생물은 무해하며, 일부 경우에는 인간 게놈이 진화하지 않는 필수 기능을 제공한다. 공생 미생물은 광범위한 피부 틈새를 차지하고, 더 많은 병원성 또는 유해 유기체에 의한 침입에 대해 보호한다. 인간의 피부는 다양한 온도, pH, 습도, 항균성 펩티드(AMP) 조성 및 지질 함량을 갖는 상이한 영역으로 구성된다. 결과적으로, 이러한 여러 영역은 미생물의 성장을 위한 독특하고 다양한 영역을 제공한다8. 피부 미생물총은 긍정적인 효과를 제공하고, 상이한 메카니즘을 통해 숙주 면역 방어에 기여한다. 피부는 여러 미생물과 복잡한 관계를 갖는다. 피부 케라티노사이트는 항균 펩티드의 차별적 유도 및 별개의 신호전달 경로의 활성화에 의해 병원성 미생물의 존재로부터 상주균의 존재를 구별하여 적합하고 빠른 선천적 면역 반응을 유도한다. 생리적 및 심리적 스트레스원은 숙주와 미생물총 간의 소통을 조절하여, 면역 반응에 영향을 미치고 감염을 촉진시킬 수 있다9.
피부 면역 반응은 상처와 감염에 필수적이며, 또한 피부를 집락화시키는 상주 미생물총을 조절한다. 선천적 보호의 주요 부분은 인간에서 톨 유사 수용체(toll like receptor: TLR), 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체(nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor: NLR), 레티노산-유도성 유전자 I(RIGI)-유사 수용체(retinoic acid-inducible gene I (RIGI)-like receptor: RLR) 및 C-형 렉틴 수용체(C-type lectin receptor: CLR)를 포함하는 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor: PRR)에 의해 병원균-관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP)의 인식이다. PAMP에 의한 PRR의 결찰은 침입하는 병원균의 효율적인 파괴로 이어지는 염증 반응을 일으킨다. 피부에서 이러한 기능을 수행하기 위해, 상주 면역 체계 세포(예를 들어, 표피 랑게르한스 세포(Langerhans cell: LC), 진피 수지상 세포(dermal dendritic cell: DDC) 및 비만 세포)뿐만 아니라 비면역 체계 세포(예를 들어, 케라티노사이트, 멜라노사이트, 미세혈관의 내피 세포, 간질 세포, 예컨대, 섬유아세포 및 지방세포)에는 다수의 PRR이 부여된다. 피부의 병원성 미생물은 또한 케라티노사이트에 의해 구성적으로 생성되거나 염증 반응 또는 미생물 구성 요소에 의한 패턴 인식 수용체의 직접적인 활성화 후에 유도되는 디펜신(defensin) 및 카텔리시딘(cathelicidin)과 같은 항균 펩티드를 통해 사멸될 수 있다. 톨 유사 수용체는 세포 표면(TLR 1, 2, 4-6, 10)에서 또는 엔도좀(TLR 3, 7-9) 내에서 병원균을 인식하는 반면, (NOD)-유사 수용체 및 (RIGI)-유사 수용체는 세포내 감시 분자로서 작용한다10. 톨 유사 수용체는 이들의 세포질 영역에서 상당한 동족체를 공유하는 인터루킨-1 수용체(IL-1R)의 더 큰 수퍼패밀리의 구성원이다. IL-1R 및 TLR 패밀리는 공유된 하류 신호전달 분자를 통해 신호한다. 이들은, 특히, 어댑터 분자 MyD88을 포함한다11.
바이러스 감염은 바이러스 표적으로 케라티노사이트를 갖는 인간의 피부에서 흔하다. 따라서, 충분한 항바이러스 반응을 유도할 수 있는 능력은 선천적 면역 반응의 가장 초기 단계에서 결정적인 것으로 보인다. 시험관내 케라티노사이트는 바이러스 감염 동안 대사 산물로서 발생하는 합성 모방 바이러스 이중-가닥 RNA 유사체에 매우 잘 반응한다. 상응하는 수용체는 케라티노사이트를 포함하는 다세포 유형에서 발현되는 TLR3 및 MDA5이다. TLR3의 활성화는 CXCL8/IL8과 같은 NF-κB-반응성 단백질의 NF-κB 활성화 및 상향 조절을 직접적으로 유도하거나, 궁극적으로 MyD88과 상관 없이 TANK-결합 키나아제-1(TANK-binding kinase-1: TBK1)을 통한 IRF3 전사 인자를 자극하고, 이어서 I형 인터페론(IFN)을 생성시키고, 염증전 사이토카인의 발현하는 TRIF 활성화를 촉발시킨다. 따라서, 케라티노사이트는 이들이 피부의 바이러스 감염을 효율적으로 표적화하는 것을 가능하게 하는 광범위한 항바이러스 방어 프로그램을 갖추고 있다. 태아의 피부는 이미 성인 피부와 동일한 톨 유사 수용체의 스펙트럼을 나타낸다. 두드러지게, 다수의 톨 유사 수용체는 성인 피부보다 태아(TLR 1-5) 및 유아 및 어린이(TLR 1 및 3) 피부에서 상당히 더 높게 발현된다12.
물리적 및 면역학적 장벽은 표피에서 유지되며, 이러한 장벽들 간의 상호 작용은 알려져 있다. 톨 유사 수용체의 활성화는 배양된 케라티노사이트에서 치밀 연접을 기능적으로 변화시키는데, 이는 치밀 연접 기능의 즉각적인 향상이 병원균 및/또는 이들의 분비물의 추가 침입을 예방하고, 피부의 장벽 항상성을 유지한다는 것을 시사한다. 예를 들어, 표피로의 병원균 침입은 TLR2 신호전달(TLR2 또는 TLR 어댑터 MyD88을 통해)을 거쳐 치밀 연접 기능을 향상시키는 것으로 알려져 있다13.
피부 미생물총에서의 개인내 해부학적 변화 외에도, 피부의 미생물상의 다양성과 풍부성은 다양한 미생물의 대사 요건 및 병원성에 직접적으로 영향을 미치는 피부의 미세환경 내에서 내분비물 및 대사 변화를 촉진시키는 성별, 연령, 계절, 민족성뿐 아니라, 생리학적 상해 및 심리적 불안을 포함하여, 다양한 스트레스원마다 다르다. 미생물 군집에 대한 온도 및 UV 노출을 포함하는 기후, 뿐만 아니라 알코올 섭취 또는 영양을 포함하는 생활 방식과 같은 환경적 요인의 영향은 여전히 설명되어야 하는 것으로 남아 있다.
자주 씻는 것은 또한 피부 장벽을 교란시켜 피부 자극을 유발하고 손 피부의 미생물군집의 변화를 초래하는 것으로 보고되었다. 화장품, 위생용품, 메이크업 및 모이스처라이저는 또한 피부 미생물을 변형시키는 것에 연루되었다.
초기에 그리고 여전히 모든 종류의 세균 감염 치료에 중요한 주요 관리점이 되는 항생제의 과용은 병원성 미생물의 특정수의 항생제-내성 균주로 감염의 치료를 거의 불가능하게 만들고, 그에 따라 내장 및 피부 미생물총을 영구적으로 불균형하게 만드는 전반적인 건강 문제가 되었다. 암을 치료하는데 사용되는 방사선 요법과 화학 요법이 또한 미생물총에 영향을 미칠 수 있다.
그러나, 건강한 피부 미생물총을 불균형하게 만드는 외부 요인도 존재한다. 예를 들어, 사춘기 동안 피지 과다생성과 같은 내인성 요인은 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes )(P. 아크니스 )에 의한 과집락화를 향상시켜, 잠재적으로 여드름과 불균형 피부 미생물총으로 이어진다14. 상주 피부 세균인 P. 아크니스의 과성장은 심상성 여드름(acne vulgaris)의 진행과 관련되었다. 피부 미생물은 피부에서 자연적으로 생성되는 글리세롤의 발효를 매개하여 P.아크니스 성장에 대한 이들의 억제 효과를 향상시킬 수 있다. 인간 지문의 미생물군집에서 스타 필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis )(S. 에피더미디스 )로 대부분이 확인된 피부 미생물은 글리세롤을 발효시키고, 과성장된 P. 아크니스의 집락을 물리치는 억제 구역을 형성시킬 수 있다15.
점점 더 많은 증거가 인간의 피부 미생물군집에서 상주 미생물이 병원균과 싸우고, 미생물군집의 항상성을 유지하는 것을 도울 수 있다는 것을 입증하고 있다. 이러한 미생물은 이들 중 하나가 과성장할 때 생물학적 균형을 유지시킨다. 일부 상주 세균의 성장은 병원균으로부터 숙주를 직접적으로도 간접적으로도 보호한다. 직접적인 효과로는 박테리오신 생성, 독성 대사산물의 생성, 낮은 환원 산화 가능성의 유도, 필수 영양소 제거, 경쟁 세균의 부착 예방, 전좌 억제, 및 독소 분해가 포함된다. 상주 세균은 영양소, 니치(niche) 및 수용체에 대하여 경쟁한다. 예를 들어, 스타필로코쿠스 에피더미디스는 케라티노사이트 수용체에 결합하고, 악성 S.아우레우스의 부착을 억제한다. 상주균은 박테리오신으로 알려진 종-특이적 항생 물질을 방출할 수 있다. 간접적으로, 세균은 숙주가 항체 생성을 향상시키고, 식세포작용 및 제거 메카니즘을 자극하고, 인터페론 및 사이토카인 생성을 증대시키도록 유도할 수 있다16.
피부 미생물상은 질병 상태 동안 정상에 비해 상이한 미생물의 상대적 조성 변화로 정의되는 디스바이오시스(dysbiosis) 상태에 진입 할 수 있다. 이는 아토피 피부염에서 가장 잘 설명된다. 1970년대에 처음으로 아토피 피부염 병변에서 S. 아우레우스의 집락이 증가되었다는 것이 관찰되었다. 아토피 피부염에서 피부의 S. 아우레우스 집락이 증가한 것 외에도, 16S rRNA DNA 시퀀싱으로 S. 에피더미디스 집락의 증가가 입증되었다. 이는 감염에 대한 보호적인 역할을 하는 것으로 보인다. S. 에피더미디스는 뮤린과 케라티노사이트 모델 둘 모두에서 내인성 AMP의 증폭을 통해 방어적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 마지막으로, S. 에피더미디스는 비강내에서 S.아우레우스의 생물막 형성을 막을 뿐만 아니라 다른 병원균이 피부를 집락화시키는 것을 막기 위해 자체 AMP를 생성시킬 수 있다는 증거가 있다. 따라서, 아토피 피부염에 의해 영향을 받는 피부에서 S. 에피더미디스 집락화의 증가는 피부가 아토피 피부염에서 S. 아우레우스 집락화의 증가를 자연적으로 예방하는 방식을 나타낼 수 있다17.
피부의 물리적 및/또는 면역학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키기 위한 피부를 치료하는 신규한 방법이 필요하다. 손상된 장벽 기능과 관련된 피부에 대한 하나 이상의 부작용을 예방하고/거나 완화시키기 위한 피부를 치료하는 신규한 방법이 필요하다.
발명의 요약
첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3는 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 최대 두 개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단, a가 0인 경우, b가 0이고, a가 1인 경우, b가 0 또는 1일 수 있고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 아미노산이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
m+n+p+q는 2 이하이고;
R1은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 H, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4, -OR3, -SR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 아미노산이 아니다.
본 발명의 화합물은 피부에 의해 제공되는 물리적 및 면역학적 장벽을 유지하고 개선시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 보호, 치료 및/또는 케어에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 피부의 손상된 물리적 장벽 기능 및/또는 피부의 손상된 면역학적 장벽 기능과 관련된 피부의 병태의 비-치료학적 및 치료학적 치료에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 애주번트와 함께 포함하는 미용학적 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료학적 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 피부 수화를 유지하고/거나 개선시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 약제로서의 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 피부의 장벽 기능의 손상과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 아토피 피부염의 치료에서의 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 질병 또는 장애는 피부의 장벽 기능의 손상과 관련되고, 아토피 피부염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 대상체의 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어의 방법을 제공한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 국소로 투여될 것이다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 미용학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 대상체의 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어의 미용학적 비-치료학적 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 질병 또는 장애는 피부의 장벽 기능의 손상과 관련된 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 질병 또는 장애를 포함한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명의 문맥에서, "피부"는 최상층 또는 코르네움층에서 최하층 또는 진피까지(둘 모두를 포함함) 이를 포함하는 층인 것으로 이해된다. 이러한 층은 상이한 타입의 세포, 특히, 예컨대, 각질세포(keratinocyte), 섬유아세포, 멜라노사이트, 비만 세포, 뉴런, 및/또는 지방 세포로 구성된다. 용어 "피부"는 또한 두피를 포함한다. 용어 "피부"는 포유동물의 피부를 포함하고, 인간 피부를 포함한다. 마찬가지로, 용어 "헤어, 네일 및 점막"은 포유동물, 예를 들어, 인간의 헤어, 네일 및 점막을 포함한다.
용어 "치료(treatment)"는 질병 또는 장애를 완화시키거나 없애거나, 상기 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 없애기 위해 본 발명에 따른 화합물의 투여와 관련된 방법을 포함하는 치료 방법을 포함한다. 용어 "치료"는 또한 질병 또는 장애의 생리학적 결과를 완화시키거나 없애는 것과 관련된 치료 방법을 포함한다.
용어 "치료" 및 "케어"가 단서 "미용학적" 및/또는 "비-치료학적"을 동반할 때, 이는 치료 또는 케어가 그러한 것이고, 예를 들어, 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 심미적 외관을 개선시키거나 유지시킬 목적을 가짐을 의미한다. 특히, 치료는 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적 특성, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 수화, 탄성, 탄력, 광택, 톤 또는 텍스쳐의 수준을 개선시킬 목적을 가질 수 있으며, 이러한 특성들은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 심미적 외관에 영향을 미친다. 본 명세서의 문맥에서 용어 "케어"는 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 특성의 유지를 지칭한다. 상기 특성들은 건강한 대상체(예를 들어, 대상체가 피부의 염증을 겪지 않는 때와 같은, 염증에 의해 영향을 받지 않은 피부의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서; 대상체가 아토피 피부염을 겪지 않는 때와 같은 아토피 피부염에 의해 영향을 받지 않은 피부의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서; 대상체가 접촉 피부염을 겪지 않는 때와 같은 접촉 피부염에 의해 영향을 받지 않은 피부의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서; 대상체가 습진을 겪지 않는 때와 같은 습진에 의해 영향을 받지 않은 피부의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서; 및/또는 대상체가 건선을 겪지 않는 때와 같은 건선에 의해 영향을 받지 않은 피부의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서)뿐만 아니라, 민감성 질환이 있는 대상체에서 및 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 질환 및/또는 장애, 예컨대, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 피부에 대한 궤양 및 손상, 건선, 피부염, 여드름 또는 주사비를 나타내는 대상체 모두에서 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적 치료 및/또는 케어에 의해 유지 또는 개선에 주어진다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 장애의 발생 또는 진행을 예방하거나, 지연시키거나, 방해하거나, 피부, 점막 및/또는 헤어의 미용학적 특성의 변화를 예방하거나, 지연시키거나, 방해하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 용어 "억제"와 상호교환 가능하며, 즉, 이는 질병 또는 장애의 발생 또는 진행을 억제하거나, 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적 특성의 변화를 억제하는 화합물의 능력을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "노화(aging)"는 나이가 듦에 따라(세월에 따른 노화(chronoaging)), 또는 태양에 대한 노출을 통해(광노화) 또는 담배 연기, 춥거나 바람 부는 극한 기후 조건, 화학적 오염물 또는 오염원과 같은 환경 요인에의 노출을 통해 피부가 경험하는 변화를 지칭하며, 특히, 촉감을 통한 외적인 가시적 및/또는 인식가능한 모든 변화, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 피부 상에의 불연속성의 발생, 예를 들어, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄성의 손실, 탄력의 손실, 부드러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 예컨대, 특히 처진 볼, 눈밑 처진 살의 출현 또는 이중턱의 출현, 특히, 피부색의 변화, 예컨대, 반점, 발적, 눈밑 처진 살 또는 과다색소침착된 부위의 출현, 예를 들어, 특히 반점 또는 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 탈모, 귤껍질 피부, 콜라겐 구조의 손실 및 코르네움층, 진피, 표피, 혈관계(예를 들어, 거미양 정맥 또는 모세혈관확장증의 출현) 또는 피부에 가까운 조직의 다른 조직학적 변화를 포함한다. 용어 "광노화"는 자외선 방사선에의 피부의 장기간 노출로 인해, 피부의 조기 노화를 가져오는 과정의 세트의 그룹을 함께 형성하며, 이는 노화와 동일한 신체적 특징, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 피부늘어짐, 처짐, 색의 변화 또는 색소침착의 얼룩, 비정상적 및/또는 과도한 각질화를 제공한다. 담배 연기에 대한 노출, 오염에 대한 노출, 및 추위 및/또는 바람과 같은 기후 조건과 같은 여러 환경적 요인들이 종합하여 피부 노화의 원인이 된다.
이러한 설명에서 아미노산에 대해 사용되는 약어는 문헌[Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37]에 명시된 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature)의 규칙에 따른다. 이에 따라, 예를 들어, Gly는 NH2-CH2-COOH를 나타내며, Gly-는 NH2-CH2-CO-를 나타내며, -Gly는 -NH-CH2-COOH를 나타내며, -Gly-는 -NH-CH2-CO-를 나타낸다. 이에 따라, 하이픈(hyphen)은 펩티드 결합을 나타내는 것으로서, 이는 기호의 오른쪽에 위치될 때 (본원에서 통상적인 비-이온화된 형태를 나타내는) 아미노산의 1-카복실 기에서 OH를 제거한 것이고, 기호의 왼쪽에 위치될 때 아미노산의 2-아미노 기의 H를 제거한 것이고; 두 변형예 모두는 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).
본원에서 사용되는 용어 "비-환형 지방족 기"는 선형(즉, 직쇄 및 비분지형) 또는 분지형의 포화되거나 불포화된 하이드로카르빌 기, 예컨대, 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. 비-환형 지방족 기는 포화되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있는, 포화된 선형 및 분지형 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 알킬 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 알킬 기는 1 내지 24개, 바람직하게, 1 내지 16개, 더욱 바람직하게, 1 내지 14개, 더욱 더 바람직하게, 1 내지 12개, 더욱 더 바람직하게, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "알킬"은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 2-메틸부틸, 헵틸, 5-메틸헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 및 아밀을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유하고 선형 또는 분지형일 수 있고 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있는 기를 지칭한다. 바람직하게, 이는 1, 2 또는 3개의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는다. 하나 초과의 이중 탄소-탄소 결합이 존재하는 경우에, 이중 결합은 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 바람직하게, 알케닐 기는 2 내지 24개, 바람직하게, 2 내지 16개, 더욱 바람직하게, 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게, 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 용어 "알케닐"은, 예를 들어, 비닐(-CH2=CH2), 알릴(-CH2-CH=CH2), 프레닐, 올레일, 리놀레일 기 및 유사한 것을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형이고, 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 또는 비치환될 수 있는 기를 지칭한다. 바람직하게, 알키닐 기는 1, 2 또는 3개의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는다. 삼중 결합은 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 24개, 바람직하게, 2 내지 16개, 더욱 바람직하게, 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게, 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 용어 "알키닐"은, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예컨대, 1-펜티닐, 및 유사한 것을 포함한다. 알키닐 기는 또한 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있으며, 알키닐 기는, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 부트-1-엔-3-이닐 및 펜트-4-엔-1-이닐 기, 및 유사한 것을 포함한다.
용어 "알리사이클릭(alicyclyl)"은 본원에서, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 지방족 환형(지환족) 기, 예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 기를 포함하는 것으로 사용된다. 용어 "알리사이클릴"은 탄소 원자의 하나 이상의 고리를 함유하는 모노라디칼을 지칭하며, 고리는 포화되거나(예를 들어, 사이클로헥실) 비치환될 수 있으며(예를 들어, 사이클로헥세닐), 단, 이러한 것들은 방향족이 아니다. 더욱 상세하게, 지환족 기는 3개 이상, 3 내지 24개, 3 내지 12개, 또는 6 내지 12개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 지환족 기는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 고리는 예를 들어, 단일 결합 또는 연결 기, 예컨대, 메틸렌 또는 다른 알킬렌 기에 의해 융합되거나 연결될 수 있다. 지환족 기는 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 지환족 기는 탄소 원자로 이루어지고 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한 6원 내지 12원 고리 시스템이다.
용어 "사이클로알킬"은 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있는 포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 3 내지 24개, 바람직하게, 3 내지 16개, 더욱 바람직하게, 3 내지 14개, 더욱 더 바람직하게, 3 내지 12개, 더욱 더 바람직하게, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 사이클로알킬 기는, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 및 유사한 것을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있는 비-방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 알케닐 기를 지칭한다. 사이클로알케닐 기는 5 내지 24개, 바람직하게, 5 내지 16개, 더욱 바람직하게, 5 내지 14개, 더욱 더 바람직하게, 5 내지 12개, 더욱 더 바람직하게, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알케닐 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 바람직하게, 사이클로알케닐 기는 1, 2 또는 3개의 이중 탄소-탄소 결합을 함유한다. 1개 초과의 이중 탄소-탄소 결합이 존재하는 경우에, 이중 결합은 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 사이클로알케닐 기는, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 사이클로펜타-1-엔-1-일 기 및 유사한 것을 포함한다.
용어 "사이클로알키닐"은 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있는 비-방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 알키닐 기를 지칭한다. 사이클로알키닐 기는 8 내지 24개, 바람직하게, 8 내지 16개, 더욱 바람직하게, 8 내지 14개, 더욱 더 바람직하게, 8 내지 12개, 더욱 더 바람직하게, 8 또는 9개의 탄소 원자를 가지고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 바람직하게, 사이클로알키닐 기는 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은, 1, 2 또는 3개의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유한다. 사이클로알키닐 기는 예를 들어 그리고 비제한적으로, 사이클로옥트-2-인-1-일 기 및 유사한 것을 포함한다. 사이클로알키닐 기는 또한, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 사이클로옥트-4-엔-2-이닐 기 및 유사한 것을 포함하는, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 3원 내지 10원의 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 고리 또는 고리들에서의 원자들 중 하나 이상은 헤테로원자이다(즉, 탄소 원자가 아님). 이에 따라, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 원자가 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 사이클릭 기를 지칭한다. 원자가를 충족하기 위하여, 헤테로원자는 H 또는 치환기에 결합될 수 있다. 바람직하게, 고리 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개는 헤테로원자이다. 각 헤테로원자는 독립적으로, O, N, S, P 및 B로 이루어진 군, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 고리는, 예를 들어, 단일 결합 또는 연결기, 예컨대, 메틸렌 또는 다른 알킬렌 기에 의해 융합되거나 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼에 존재하는 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 잘소 원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 불포화되거나 일부 또는 전부 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 지방족 또는 방향족일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 헤테로사이클릴은 지방족(헤테로알리사이클릴로도 알려짐)이고, 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 고리 또는 고리들의 원자는 탄소 원자, 및 1 내지 4개, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어진다. 한 가지 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 6원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 고리 또는 고리들의 원자는 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지며, 고리 시스템은 하나 또는 두 개의 이중 결합을 임의로 함유한다. 한 가지 구체예에서, 헤테로사이클릴은 방향족(헤테로아릴로도 알려짐)이고, 6원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 고리 또는 고리들의 원자는 탄소 원자, 및 1 내지 4개, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 이루어진다. 용어 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원의 고리를 지칭하는 것이 가장 바람직하다. 포화된 헤테로지환족 기의 예에는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모로폴린이 있다. 방향족 헤테로사이클릴 기의 예에는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프티리딘이 있다.
용어 "아릴 기"는 6 내지 30개, 바람직하게, 6 내지 18개, 더욱 바람직하게, 6 내지 10개, 더욱 더 바람직하게, 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 방향족 고리를 포함할 수 있으며, 이는 탄소-탄소 결합에 의해 함께 연결되거나 융합될 수 있고, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나(모노- 또는 폴리-) 비치환될 수 있다.
용어 "아르알킬 기"는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 기에 의해 치환되고, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 및 유사한 것을 포함하는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로 아릴(방향족 헤테로사이클릭으로도 알려짐) 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 헤테로아릴 기는 2 내지 24개의 탄소 원자, 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴알킬 기는, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, -(CH2)1-6-이미다졸릴, -(CH2)1-6-트리아졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 및 유사한 것을 포함한다.
본 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상기 언급된 기의 특정 치환도가 존재할 수 있다. 특히, 분명히 명시된 상기에서 확인되는 임의의 기의 치환이 존재할 수 있다. 상기 지칭된 치환기(라디칼)는 이용 가능한 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 기(또는 라디칼)이다. 바람직하게, 치환은 1, 2, 또는 3개의 위치에, 더욱 바람직하게, 1 또는 2개의 위치에, 더욱 더 바람직하게, 1개의 위치에 존재한다. 적합한 치환체는, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, C1-C4 알킬; 하이드록실; C1-C4 알콕실; 아미노; 아미노-C1-C4알킬; C1-C4 카보닐옥실; C1-C4 옥시카보닐; 할로겐, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드; 시아노; 니트로; 아지드; C1-C4 알킬설포닐; 티올; C1-C4 알킬티오; 아릴옥시, 예컨대, 페녹실; -NRb(C=NRb)NRbRc를 포함하며, 여기서, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C18 아릴, C7-C17 아르알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 아미노 기의 보호기에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는(comprising)"은 포괄적이거나 개방형 종결어로서, 추가적인 인용되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고, 대안적인 구체예로서 구 "...를 필수적으로 포함하여 이루어지는(consisting essentially of)" 및 "~로 이루어지는(consisting of)"을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서, "~로 이루어지는"은 기술되지 않은 임의의 구성요소 또는 단계를 배제하며, "...를 필수적으로 포함하여 이루어지는"은 고려되는 조성물 또는 방법의 필수적이거나 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 인용되지 않은 구성요소 또는 단계의 포함을 허용한다.
본 발명의 화합물
첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3는 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 최대 두 개(즉, 0, 1 또는 2개)는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단, a가 0인 경우, b가 0이고, a가 1인 경우, b가 0 또는 1일 수 있고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 아미노산이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
m+n+p+q는 2 이하이고;
R1은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 H, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4, -OR3, -SR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 아미노산이 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 사슬에 연결된 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. R1은 펩티드의 아미노 종결 단부(N-말단)에 결합되며, R2는 펩티드의 카복시-말단 단부(C-말단)에 결합된다.
R1은 H, 200 내지 35000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, R5는 C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐, C2-C24 알키닐, C3-C24 사이클로알킬, C5-C24 사이클로알케닐, C8-C24 사이클로알키닐, C6-C30 아릴, C7-C24 아르알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 한 가지 구체예에서, R1은 H 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R5는 C1-C18 알킬, C2-C24 알케닐, C3-C24 사이클로알킬로 이루어진 군, 또는 C1-C16 알킬, C2-C18 알케닐, C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R5-CO- 기는 알카노일 기, 예컨대, 아세틸((CH3-CO-, 본원에서 "Ac-"로서 약칭됨), 미리스토일(CH3-(CH2)12-CO-, 본원에서 "Myr-"로서 약칭됨), 및 팔미토일(CH3-(CH2)14-CO-, 본원에서 "Palm-"로서 약침됨)을 포함한다. 한 가지 구체예에서, R1은 H 및 아세틸, 3차-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R1은 H 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R5는 C1-C16 알킬 또는 C2-C18 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R1은 H, 아세틸, 미리스토일 또는 팔미토일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2는 -NR3R4, -OR3, -SR3으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐, C2-C24 알키닐, C3-C24 사이클로알킬, C5-C24 사이클로알케닐, C8-C24 사이클로알키닐, C6-C30 아릴, C7-C24 아르알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 임의로, R3 및 R4는 포화되거나 불포화된 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어, 질소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다. 한 가지 구체예에서, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이다. 한 가지 구체예에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 200 내지 35000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R3은 H이며, R4는 H, 및 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실을 포함하는, C1-C16 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에 따르면, R2는 -NR3R4 및 -OR3으로부터 선택되고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R2는 -OH, -NH2 및 -NHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R4는 C1-C16 알킬이다. R4는 C6 알킬, 즉, -C6H13, 또는 C16 알킬, 즉, -C16H33일 수 있다.
한 가지 구체예에서, R1은 H 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R5는 C1-C18 알킬, C2-C24 알케닐, C3-C24 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R3은 H이며, R4는 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 예를 들어, R2는 -OH, -NH2 및 -NHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R4는 C1-C16 알킬이다.
한 가지 구체예에서, R1은 H 및 아세틸, 3차-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R3은 H이며, R4는 H 및 C1-C16 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며; 예를 들어, R2는 -OH, -NH2 및 -NHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R4는 C1-C16 알킬이다.
한 가지 구체예에서, R1은 H 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R5는 C1-C16 알킬 또는 C2-C18 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R3은 H이며, R4는 H 및 C1-C16 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며; 예를 들어, R2는 -OH, -NH2 및 -NHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R4는 C1-C16 알킬이다.
한 가지 구체예에서, R1은 H, 아세틸, 미리스토일 또는 팔미토일로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R3은 H이며, R4는 H 및 C1-C16 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며; 예를 들어, R2는 -OH, -NH2 및 -NHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R4는 C1-C16 알킬이다.
또 다른 특정 구체예에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머의 가장 바람직한 구조는 기 (-CH2-CH2-O)r-H(여기서, r은 4 내지 795개로 이루어진 수임), 및 하기 기이다:
상기 식에서, s는 1 내지 125로 이루어진 수이다.
본 발명의 첫 번째 양태에서, AA1 내지 AA6 중 0 (없음), 1 (하나) 또는 2 (둘)개가 치환되는, 즉, AA1 내지 AA6 중 2개개 치환되거나, 임의로, AA1 내지 AA6 중 1 또는 2개가 치환된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 R1 중 적어도 하나가 H가 아니고; R2가 OH가 아닌, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물이 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2가 아닌 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물이 R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-R2가 아닌 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 즉, AA1이 Glu이고; AA2가 Glu이고; AA3이 Met이고; AA4가 Gln이고; AA5가 Arg이고; AA6이 Arg인 경우, a가 0이고, b가 0이고, m이 0이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화학식 (I)의 화합물이 아니다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물이 하기 화합물들 중 하나가 아닌 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser 및 Gly로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu 및 Asn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 최대 두 개(즉, 0, 1 또는 2개)는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6이 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환된다)
a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단, a가 0일 경우, b가 0이고, a가 1인 경우, b가 0 또는 1일 수 있고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 아미노산이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
m+n+p+q는 2 이하이고;
R1은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 H, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4, -OR3, -SR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 아미노산이 아니다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 0개(없음)가 치환된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 한 가지 구체예에서, a = 0이고, b = 0이다. 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 0이고, AA1 내지 AA6 중 0개가 치환되는 경우, 바람직하게는 AA7이 Ala, Ser, Gly, Thr 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 1이고, AA1 내지 AA6 중 0개가 치환되는 경우, 바람직하게는 AA7이 Ala, Ser 및 Gly Thr, Pro, Glu 및 Lys로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8이 Asp, Glu 및 Asn으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 1개가 치환된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 한 가지 구체예에서, a = 0이고, b = 0이고, AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되는 경우, AA1이 Asp 또는 Gln으로 치환되거나; AA2가 Asp 또는 Gln으로 치환되거나; AA3이 Leu로 치환되거나; AA4가 Glu 또는 Asn으로 치환되거나; AA5가 Lys로 치환되거나; AA6이 Lys로 치환된다. 한 가지 구체예에서, a = 0이고, b = 0이고, 바람직하게는, AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되는 경우, AA1은 Asn으로 치환되거나; AA4는 Asp로 치환된다. 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 1이고, 바람직하게는, AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되는 경우, AA1은 Asp 또는 Gln으로 치환되거나; AA3은 Leu로 치환되거나; AA4는 Glu, Asp 또는 Asn으로 치환되거나; AA6은 Lys 또는 His로 치환된다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 2개가 치환된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 한 가지 구체예에서, a = 0이고, b = 0이고, AA1 내지 AA6 중 2개가 치환되는 경우, AA3이 Ile로 치환되고, AA4가 Glu로 치환되거나; AA5가 Lys로 치환되고, AA6이 Lys로 치환된다. 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 0이고, 바람직하게는, AA1 내지 AA6 중 2개가 치환되는 경우, AA3은 Asp로 치환되고, AA4는 Glu로 치환된다. 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 1이다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, a = 0이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 사슬에 링킹된 6, 7 또는 8개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 나타내고, 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6, a, b, W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, a = 0이고, b = 0이고, AA1 내지 AA6 중 0개(없음)가 치환된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 사슬에 링킹된 6, 7 또는 8개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 나타내고, 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, a, b, W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 1개(하나)가 치환되고, a = 0이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA1이 Glu이고; AA2가 Glu이고; AA3이 Met이고; AA4가 Gln이고; AA5가 Arg이고; AA6이 Arg이고; AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 1개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다.
한 가지 구체예에서, AA1은 치환되고, 그에 따라서 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, AA1은 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1은 Asp 또는 Gln으로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA2는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA3는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA3는 Leu로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA4는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA4는 Glu 또는 Asn으로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA5는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA6은 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA6은 Lys로 치환된다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6는 Arg이고;
AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 1개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형선된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3이 치환되는 경우, 이는 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6이 치환되는 경우, 이는 Lys에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 2개(둘)가 치환되고, a = 0이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 2개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다.
한 가지 구체예에서, AA3 및 AA4는 치환되고, 그에 따라서 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA3은 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; AA4는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA3은 Ile로 치환되고, AA4는 Glu로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA5 및 AA6은 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA5는 Lys로 치환되고, AA6은 Lys로 치환된다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 사슬에 링킹된 7, 8 또는 9개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 나타내고, 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6, AA7, a, b, W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 이러한 구체예에서, AA7은 Ala, Ser 및 Gly로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 가지 구체예에서, AA7은 Ala이다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 0개가 치환되고, a = 1이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되고, a = 1이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 1개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1은 치환되고, 그에 따라서 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA1은 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1은 Asn으로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA2는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA3은 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA4는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA4는 Asp로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA5는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA6은 치환된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현되는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA4는 Gln이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA1 및 AA4 중 1개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asn으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Asp로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 이러한 구체예에서, AA7는 Ala, Ser, Gly, Thr 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 2개가 치환되고, a = 1이고, b = 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 2개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
상기 식에서, W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1 및 AA4는 치환되고, 그에 따라서 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA1은 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; AA4는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1은 Asp이고, AA4는 Glu이다. 이러한 구체예에서, AA7은 Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, AA7은 Ala일 수 있다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, a = 1이고, b = 1인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 사슬에 링킹된 8, 9 또는 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 나타내고, 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6, AA7, AA8, a, b, W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 이러한 구체예에서, AA7은 Ala, Ser 및 Gly로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 가지 구체예에서, AA7은 Ala이다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 0개가 치환되고, a = 1이고, b = 1인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, 및 Lys로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 양태의 한 가지 구체예에서, AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되고, a = 1이고, b = 1인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 1개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1은 치환되고, 그에 따라서 본 발명의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현될 수 있다:
상기 식에서, AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu, Asn 및 Gl로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA1은 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, AA1은 Asp 또는 Gln으로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA2는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA3은 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA3은 Leu로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA4는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA4는 Glu, Asn 또는 Asp로 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA5는 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA6은 치환된다. 한 가지 구체예에서, AA6은 Lys 또는 His로 치환된다. 본 발명은 하기 화학식으로 표현될 수 있는 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA3은 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu 및 Asn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA1, AA3, AA4 및 AA6 중 1개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형선된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3이 치환되는 경우, 이는 Leu로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA6가 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
W, X, Y, Z, m, n, p, q, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대하여 명시된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 각 아미노산 서열의 서열 식별자가 상세화된 표 2에 열거된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 각 아미노산 서열의 서열 식별자가 상세화된 표 3에 열거된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
표 2 및 3의 아미노산 서열의 화학식 (1)에 따른 각각의 서열에서, R1 및 R2는 각각 H 및 OH이다. 본 발명의 화합물은 본원에서 화학식 (1)에 대하여 정의된 바와 같이, 각각 다른 R1 및 R2 기에 의해 변형된 이의 N- 및 C-말단을 갖는 표 2 및 표 3의 서열 각각을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 C-말단 아미노산 잔기가 R1이 H가 아닌, 화학식 (1)에 대하여 상기 정의된 바와 같이 R1으로 임의로 종결되는(변형되는) 표 2 및 3의 서열 각각을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 N-말단 아미노산 잔기가 R2가 OH가 아닌, 화학식 (1)에 대하여 상기 정의된 바와 같이 R2로 임의로 종결되는(변형되는) 표 2 및 3의 서열 각각을 포함한다.
따라서, 본 발명은 화합물이 SEQ ID NO: 2 내지 41로부터 선택된 아미노산 서열인 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 임의로, 상기 서열은 R1이 H가 아닌 R1으로 변형된 이의 N-말단 및/또는 R2가 OH가 아닌 R2로 변형된 이의 C-말단을 갖는다. 한 가지 구체예에서, 아미노산 서열은 SEQ ID NO 2, 4, 6, 8, 14, 15, 30 및 38로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, 아미노산 서열은 SEQ ID NO 3 내지 41 또는 5 내지 41로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, 아미노산 서열은 SEQ ID NO 4, 6, 8, 14, 15, 30 및 38로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고; 예를 들어, 이들을 포함하는 아미노산은 입체형태 L-, D-를 가질 수 있거나, 서로 독립적으로 라세미체일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소의 수 및 존재하는 이성질체 또는 이성질체 혼합물에 따라 이성질체 혼합물뿐만 아니라 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들어, AA2가 Glu일 수 있는 것으로 명시되는 경우, AA2는 L-Glu, D-Glu 또는 이들 둘의 혼합물, 라세미체 또는 비-라세미체로부터 선택됨이 이해된다. 본 문헌에 기재된 제조 절차는 당업자가 올바른 입체형태를 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 화합물의 입체이성질체 각각을 얻을 수 있게 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "아미노산"은 천연이든지 또는 비천연이든지 유전자 코드에 의해 엔코딩된 아미노산뿐만 아니라 비-엔코딩된 아미노산도 포함한다. 비-엔코딩된 아미노산의 예는, 제한 없이, 특히, 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥사노익산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 사이클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 하이드록시프롤린, 알로-이소류신, 알로-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸 아미노산, α-아미노산 및 β-아미노산, 뿐만 아니라 이의 유도체이다. 비천연 아미노산의 목록은 논문["Unusual 아미노산 in 펩티드 synthesis" by D.C. Roberts and F. Vellaccio, in The 펩티드s, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA] 또는 이 분야에서 전문화된 회사의 상업 카탈로그에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 문맥에서, W, X, Y 및/또는 Z 중 적어도 하나가 존재하는 경우, 즉, n, m, p 또는 q 중 적어도 하나가 0이 아닌 경우, W, X, Y 및/또는 Z의 성질이 본 발명의 화합물의 활성을 방해하지 않고 대신에, 이러한 활성에 기여하거나 활성에 영향을 미치는 것으로 이해된다. 한 가지 구체예에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 Gly, Ala, Ile 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, m, n, p 및 q 각각은 0이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물(및/또는 화학식 (II) 내지 화학식 (X) 중 어느 하나)은 사슬에 링킹된 6, 7 또는 8개의 아미노산, AA1 내지 AA6, AA1 내지 AA7 또는 AA1 내지 AA8을 포함하는 펩티드이다. 한 가지 구체예에서, m, n, p 및 q의 합은 1이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물(및/또는 화학식 (II) 내지 (X) 중 어느 하나)은 사슬에 링킹된 7, 8 또는 9개의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. 한 가지 구체예에서, m, n, p 및 q의 합은 2이며, 즉, 화학식 (I)(및/또는 화학식 (II) 내지 (X) 중 어느 하나)의 화합물은 사슬에 링킹된 8, 9 또는 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드이다.
본 발명의 화합물은 표 4에 열거된 화합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 표 5에 열거된 화합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 분야 내에서 확인된다. 용어 "미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염"은 동물, 예를 들어, 포유동물, 및 더욱 상세하게 인간에서 이의 사용을 위해 인정된 염을 의미하고, 염기 부가염, 이러한 것이 무기물인 경우, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄, 또는 이러한 것이 유기물인 경우, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 피페라진, 또는 산 부가염, 이러한 것이 유기물인 경우, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 석시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트, 또는 글루코네이트, 또는 무기물인 경우에, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트를 형성하기 위해 사용되는 염을 포함한다. 염이 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 한, 염의 성질은 중요하지 않다. 본 발명의 화합물의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 종래 기술에서 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다[Berge S.M . et al., "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm . Sci ., 66, 1-19].
본 발명의 화합물의 제조 절차
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 종래 기술에 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 고체 상 펩티드 합성 방법[Stewart J.M. and Young J.D., "Solid Phase peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A., "The practice of peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P. et al, "Chemical Approaches to the Synthesis of peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], 용액 중 합성, 효소 합성[Kullmann W. "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 8234-8238] 또는 이들의 임의의 조합에 따라 수행될 수 있다. 화합물은 또한 변형되거나 변형되지 않은 박테리아 균주의 발효, 요망되는 서열을 생성시키는 목적을 갖는 유전 공학, 또는 요망되는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 유리시키는 동물 또는 식물 기원, 바람직하게 식물을 이용한 단백질의 조절된 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물(I), 이의 입체이성질체 및 이의 혼합물을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 보호된 N-말단 단부 및 자유로운 C-말단 단부를 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 단부 및 보호되거나 고체 지지체에 결합된 C-말단 단부를 갖는 아미노산의 커플링 단계;
- N-말단 단부의 보호기의 제거 단계;
- 요망되는 펩티드 서열이 수득될 때까지 커플링 순서 및 N-말단 단부의 보호기의 제거의 반복 단계;
- C-말단 단부의 보호기의 제거 또는 고체 지지체의 절단 단계.
바람직하게는, C-말단 단부는 고체 지지체에 결합되고, 상기 공정은 고체 상으로 수행되고, 따라서, 보호된 N-말단 단부 및 자유로운 C-말단 단부를 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 단부 및 폴리머 지지체에 결합된 C-말단 단부를 갖는 아미노산의 커플링; N-말단 단부의 보호기의 제거; 및 요망되는 길이의 화합물을 이에 따라 수득하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 상기 순서의 반복 후, 최종적으로 본래의 폴리머 지지체로부터 합성된 화합물의 분해를 포함한다.
아미노산의 측쇄의 작용기는 편리하게는 합성 전체에 걸쳐 일시적 또는 영구적 보호기로 보호된 채로 유지되며, 폴리머 지지체로부터 펩티드의 절단 공정과 동시에 또는 직교하여 보호되지 않을 수 있다.
대안적으로, 고체상 합성은 펩티드와 폴리머 지지체 또는 폴리머 지지체에 사전에 결합된 펩티드 또는 아미노산을 커플링시키는 수렴성 전략을 이용하여 수행될 수 있다. 수렴성 합성 전략은 당업자에 의해 널리 공지되어 있고, 문헌[Lloyd-Williams P. et al., "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065- 11133]에 기재되어 있다.
상기 공정은 종래 기술 분야에 공지된 표준 절차 및 조건을 이용하여 무작위 순서(indiscriminant order)의 N-말단 및 C-말단 단부의 탈보호 및/또는 폴리머 지지체로부터 펩티드의 절단의 추가 단계를 포함할 수 있고, 이후 이들 말단의 작용기가 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단 단부의 임의의 변형은 폴리머 지지체에 고정된 화학식 (I)의 펩티드를 이용하여 수행될 수 있거나, 펩티드가 폴리머 지지체로부터 분리된 후에 수행될 수 있다.
임의로, R1은 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 친핵성 치환 반응을 통한 본 발명의 화합물의 N-말단 단부와 R1-X 화합물의 반응에 의해 도입될 수 있고; 여기서, N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호된다. R1은 상기 언급된 의미를 갖고, X는 특히 이탈기, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 토실기, 메실기 및 할로겐기이다.
임의로 및/또는 추가로, R2 라디칼은 적절한 용매 및 염기, 예컨대, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예컨대, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 및 탈수제, 예컨대, 카보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재하에서 화합물 HR2와 R2가 -OH인 화학식 (I)의 펩티드에 해당하는 상보적 단편의 반응에 의하거나, 아실 할라이드와, 예를 들어, 티오닐 클로라이드의 사전 형성, 및 이에 따라 화학식 (I)의 본 발명에 따른 펩티드를 수득함으로써 도입될 수 있고, 여기서 N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호된다. 대안적으로, 다른 R2 라디칼은 폴리머 캐리어로부터 펩티드 절단 방법으로의 동시 혼입에 의해 도입될 수 있다. R2는 -OR3, -NR3R4 또는 -SR3이며, 여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
당업자는 C-말단 및 N-말단 단부의 탈보호/분해 단계 및 이들의 이후의 유도체화가 종래 기술에 공지된 방법에 따라 다양한 순서로 수행될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고, 조절된 조건에서 제거될 수 있는 기를 지칭한다. 보호기, 이의 상대 반응성 및 이들이 비활성인 채로 유지되는 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
아미노 기에 대한 대표적 보호기의 예는 특히 아미드, 예컨대, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카바메이트, 예컨대, 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), 3차-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카보닐(Adpoc); 바람직하게, Boc 또는 Fmoc이다.
카복실기에 대한 대표적 보호기의 예는 에스테르, 예컨대, 특히 3차-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 사이클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸 에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질 에스테르(Dmab)이며; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르이다.
삼작용성 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단 단부의 보호기에 직교하는 일시적 또는 영구적 보호기를 이용하여 합성 공정 동안 보호될 수 있다.
티로신 측쇄의 하이드록실 기는 특히 2-브로모벤질옥시카보닐 기(2-BrZ), tBu, All, Bzl 또는 2,6-디클로로벤질(2,6-디ClZ)로 보호될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 사용되는 보호기 전략은 아미노 기가 Boc에 의해 보호되고, 카복실 기가 Bzl, cHx 또는 All 에스테르에 의해 보호되고 티로신 측쇄가 2-BrZ 또는 Bzl로 보호되는 전략이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 보호기 전략은 아미노 기가 Fmoc에 의해 보호되고, 카복실 기가 tBu, All 또는 Trt에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 tBu에 의해 보호되는 전략이다.
트립토판 측쇄의 아미노 기는, 예를 들어, 포르밀 기(For) 또는 Boc에 의해 보호될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 아미노 기가 Fmoc에 의해 보호되고 트립토판 측쇄가 보호되지 않을 수 있을 때, 즉, 아미노산은 Fmoc-Trp-OH로서 도입되거나, Boc에 의해 보호될 때, 즉, 아미노산은 Fmoc-Trp(Boc)-OH로서 도입되거나, For에 의해 보호될 때, 즉, Boc에 의해 보호될 때, 아미노산은 Fmoc-Trp(For)-OH로서 도입된다. 한 가지 구체예에서, 아미노 기는 Boc에 의해 보호되며, 트립토판 측쇄는 For에 의해 보호될 수 있으며, 즉, 아미노산은 Boc-Trp(For)-OH로서 도입된다.
이러한 및 다른 보호기, 이의 도입 및 제거의 예는 문헌[ Atherton B. and Sheppard R.C ., "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", (1989), IRL Oxford University Press]에서 찾아볼 수 있다. 용어 "보호기"는 또한 고체 상 합성에서 사용되는 폴리머 지지체를 포함한다.
합성이 고체 상에서 전체적 또는 부분적으로 발생하는 경우, 본 발명의 공정에서 사용되는 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 이식된 폴리에틸렌 글리콜 및 유사한 것들, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, p-메틸벤즈하이드릴아민 수지(MBHA)[ Matsueda G.R . et al., "A p- methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of Peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50], 2-클로로트리틸 수지[ Barlos K. et al., " Darstellung geschdtzter Peptid - Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl - Harze ", (1989), Tetrahedron Lett ., 30, 3943-3946; Barlos K. et al., " Veresterung von partiell geschutzten Peptid - Fragmenten mit Harzen . Einsatz von 2- Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1 - Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett ., 30, 3947-3951], TentaGel® 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix® 수지(Matrix Innovation, Inc) 및 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)과 같은 불안정한 링커를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 유사한 것들[ Albericio F. et al., "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl -3,5- dimethoxy - phenoxy ) valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org . Chem ., 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산(AM)[Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy - diphenyl - methylester resin", (1987), Tetrahedron Lett , 28, 3787-3790], Wang[Wang S.S ., "p- Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected peptide Fragments", (1973), J.Am. Chem . Soc , 95, 1328-1333] 및 폴리머 지지체로부터 화합물의 동시 탈보호 및 분해를 가능케 하는 유사한 것들을 포함한다.
적용
본 발명은, 부분적으로, 화학식 (I)의 화합물이 피부의 물리적 장벽 기능과 피부의 면역학적 장벽 기능 둘 모두를 유지하고/거나 개선시키는 데 효과적이라는 발견을 기초로 한다. 피부의 물리적 장벽 기능은 또한 본원에서 피부의 물리적 장벽, 피부의 침투 장벽 또는 간단히 피부 장벽으로 지칭된다. 이러한 장벽은 표피에서 코르네움층과 치밀 연접에 의해 제공된다. 피부의 면역학적 장벽 기능은 부분적으로 피부의 미생물 평형과 관련되며, 감염 및 기회감염 병원균에 대한 선천적 면역 반응을 제공하는 피부의 능력을 포함한다. 본 발명의 화합물은 피부의 장벽 기능과 관련된 이중 면 기능을 갖고, 따라서 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 보호 및/또는 치료 및/또는 케어에 특히 유용하다. 특히, 보호, 치료 및/또는 케어는 피부의 보호, 치료 및/또는 케어이다. 본 발명의 문맥에서, 피부는 안면(눈 주위 피부 포함), 목선, 목, 데이칼리티지(decolletage), 팔, 손, 다리, 발, 허벅지, 엉덩이, 볼기, 위, 몸통 및 생식기 부위(특히 남성 생식기)의 피부를 포함하는 전신의 피부를 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 점막은 질 부위의 점막을 포함한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 치료 및/또는 케어는 손상된 장벽 기능을 갖는 피부의 치료 및/또는 케어일 수 있다. 손상된 장벽 기능은 외부 또는 환경적 요인(예를 들어, 온도, 습도, UV에 대한 노출); 화학적 손상(예를 들어, 세제, 오염물, 알레르겐); 물리적 손상(예를 들어, 마찰, 긁음, 화상)으로 인한 것일 수 있다. 손상된 장벽 기능은 또한 내재성 또는 내부 요인, 예컨대, 호르몬 변화; 의학적 치료(예를 들어, 항생제, 화학방사선요법, 피부과학적 박리); 병; 심리적 스트레스 또는 나이로 인한 것일 수 있다.
용도는 미용학적, 즉, 비-치료학적일 수 있다. 본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염을 포함하는 미용학적 조성물을 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 수분 밀 전해질의 손실을 감소시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 피부로부터의 수분 및 전해질의 손실은 손상된 피부 장벽 기능으로 인한 것일 수 있다. 또한, 본 발명은 피부 수화를 유지하고/거나 개선시키기 위한, 즉, 피부 보습을 유지하고/거나 개선시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발의 화합물은 건성 피부의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 낙설(desquamation)을 예방하거나 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 건성 피부를 앓고 있거나 건성 피부 경향이 있는 대상체에서 피부의 낙설을 예방하거나 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 피부로부터 수분 및 전해질의 손실을 감소시키고/거나; 피부 보습을 유지하고/거나 개선시키고/거나; 피부의 낙설을 예방하거나 감소시키고/거나; 건성 피부를 앓고 있거나 건성 피부 경향이 있는 대상체에서 피부의 낙설을 예방하거나 감소시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부 미세기복을 유지하고/거나 개선시키고/거나 피부 미세기복의 부정적인 변화를 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 피부 수화 및 피부 보습을 개선시키고/거나 유지함으로써 피부 구조, 피부 강도 및 피부 응집을 증진시키고 개선시키는 데 유용하다. 이는 피부 미세기복에 대해 이점을 야기한다. 피부 미세기복의 부정적인 변화는 피부 장벽 기능의 손상으로 인한 것일 수 있고, 그러한 변화는 피부 거칠기의 증가, 즉, 피부 부드러움의 감소 또는 손실 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 감소 또는 손실을 포함한다. 본원에서 사용되는 피부 거칠기의 증가는 피부 부드러움의 감소 또는 손실 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 감소 또는 손실을 의미한다. 피부 거칠기의 증가는 피부에 노화의 미적 인상을 준다. 따라서, 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부 노화 증상의 예방 또는 치료, 및, 특히, 손상된 장벽 기능으로 인한 피부 미세기복 변화의 예방 또는 치료에서 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부 부드러움 및/또는 피부 벨벳형 양상을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 결과는 피부가 더 젊은 양상을 갖는다는 것이다. 본 발명은 피부 미세기복의 부정적인 변화, 특히, 손상된 장벽 기능으로 인한 피부 미세기복의 부정적인 변화를 유지하거나, 개선시키거나 예방하고/거나; 피부의 부드러움 및/또는 피부의 벨벳형 양상을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 피부 건강을 유지하고/거나 개선시키고/거나 환경적 유해 요인으로부터 피부를 보호할 수 있다. 환경적 유해 요인으로부터의 보호는 환경적 유해 요인과 관련된 어떠한 악영향을 완화시키거나 예방하는 것을 의미한다. 환경적 유해 요인은 화학적 자극물, 오염물 및 병원균을 포함한다. 피부 건강을 유지하고/거나 개선시키고/거나 환경적 유해 요인으로부터 피부를 보호하는 화합물의 능력은 피부의 심미적 질의 유지 및 개선에 영향을 미친다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 피부의 부드러운 결의 유지 및/또는 개선, 피부의 결점(예컨대, 잡티, 혹, 블랙헤드 및 화이트헤드)의 예방; 피부의 박리, 균열 및/또는 거칠어짐을 포함하는 피부 수화의 유지 및/또는 개선; 피부의 수화 또는 구조로 인한 피부 광도의 유지 및/또는 개선; 피부의 가려움, 화상, 찌름, 당김 또는 긴장의 예방을 포함하여, 피부에서 양호한 느낌의 유지 및/또는 개선; 및/또는 피부 홍조의 부재를 포함하여, 고른 피부색의 유지 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 물리적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부 건강을 유지하고/거나 개선시키고, 환경적 유해 요인으로부터 피부를 보호하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화장품(메이크-업 및 보습제 포함) 및 위생용품(클렌징 제품 포함)에 전형적으로 함유되는 화학적 자극물로부터 피부를 보호하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 화학적 자극물은 피부에 자극을 유발하는 화학물질을 의미한다. 그러한 화학적 자극물은 피부의 장벽 기능을 손상시킬 수 있고, 이들은 계면활성제; 산화제; 용매; 보존제; 지방산 또는 알코올; 화학적 선스크린; 에톡실화된 화합물 및 그 밖의 포름알데하이드 방출제; 향료; 및/또는 화학적 필링제를 포함한다. 계면활성제는 알킬 설페이트(소듐 도데실 설페이트 또는 소듐 라우레쓰 설페이트와 같은), 알킬 벤젠 설포네이트, 사차화 암모늄 염 및 코카미도프로필 베타인을 포함한다. 산화제는 소듐 하이포클로라이트를 포함한다. 용매는 아세톤 및 에틸 알코올을 포함한다. 보존제는 2-페녹시에탄올, 글리콜(특히, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜 또는 카프릴릴 글리콜), 메틸이소티졸리논 또는 파라벤을 포함한다. 지방산 또는 알코올은 세테아릴 알코올, 스테아릴 알코올 또는 스테아르산을 포함한다. 화학적 선스크린은 옥토크릴렌을 포함한다. 에톡실화된 화합물 및 기타 포름알데하이드 방출제는 브로노폴, 디아졸리디닐 우레아 및 이미다졸리디닐 우레아를 포함한다. 향료는 허브 추출물, 에센셜 오일 및 방향제를 포함한다. 화학적 필링제는 시트르산, 락트산, 아스코르브산, 글리콜산 및 만델산을 포함한다. 본 발명의 화합물은 그러한 자극물에 의해 유발된 손상 후 물리적 피부 장벽 기능을 복구시키고, 심지어 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 화학적 자극물을 포함하는 국소 또는 경피 미용학적 및 약제학적 조성물에 특히 유용하다. 본 발명은 피부를 화학적 자극물로부터 보호하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 피부를 계면활성제로부터 보호하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부를 오염물 및 병원균으로부터 보호하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 오염물은 외부 오염물을 의미하고, 이는 피부 알레르겐; 피부 케어 제품으로부터의 불순물; 처리수 중의 염화 화합물; 및 공기 오염물, 예컨대, 폴리사이클릭 방향족 탄화수소, 휘발성 유기 화합물, 질소 산화물, 미립자 물질 및 중금속을 포함한다. 병원균은 세균, 바이러스 및/또는 진균 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 세균은 스타필로코쿠스 아우레우스, 프로피오니박테리움 아크니스, 프로피오니박테리움 그라눌로숨(Propionibacterium granulosum), 슈드모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 코리네박테륨 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 코리네박테리움 테누이스(Corynebacterium tenuis), 코리네박테리움 제로시스(Corynebacterium xerosis), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 카프노사이토파가 카니모르수스(Capnocytophaga canimorsus), 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae), 바르토넬라 퀸타나(Bartonella quintana), 바르토넬라 바실리포미스(Bartonella bacilliformis), 크렙시엘라 라노스클레로마티스(Klebsiella rhinoscleromatis), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 아카노박테리움 해몰리티쿰(Arcanobacterium haemolyticum), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 에리시펠로트릭스 루시오파티아(Erysipelothrix rhusiopathiae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 헬리코박터 시내디(Helicobacter cinaedi), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis) 중 하나 이상일 수 있다. 바이러스는 파필로마바이러스(Papillomavirus), 헤르페스 조스터(Herpes zoster), 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex) 및 바리셀라 조스터(Varicella zoster) 중 하나 이상일 수 있다. 진균은 말라세지아 종(Malassezia spp.)(말라세지아 더마티스(Malassezia dermatis), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 자포니카(Malassezia japonica), 말라세지아 오브투사(Malassezia obtusa), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 말라세지아 슬루피애(Malassezia slooffiae), 말라세지아 심포디아리스(Malassezia sympodialis), 말라세지아 야마토엔시스(Malassezia yamatoensis)와 같은), 트리코피톤 종(Trichophyton spp.)(트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 인터디기탈레(Trichophyton interdigitale)와 같은), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 마이크로스포룸 종(Microsporum spp.) 중 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 화합물은 피부의 물리적 장벽을 유지시키고 개선시키는, 즉, 강화시키는 이의 능력으로 인해 오염물 및/또는 병원균으로부터 피부를 보호할 수 있는 것으로 사료된다. 또한, 피부의 물리적 장벽의 유지 및/또는 개선, 즉, 강화는 치밀 세포 연접을 포함하는 세포-세포 연접을 단단히 조이는 본 발명의 능력으로 인한 것으로 사료된다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 오염물 및 병원균으로부터 피부를 보호하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 면역학적 장벽을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 선천적 면역 방어 메카니즘을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 피부를 감염에 대해 보호하고, 기회감염 병원균이 피부 상에서 집락화되는 것을 예방하거나 억제하는데 유용하다. 이는 피부 건강 및 이와 관련된 피부의 심미적 특성에 대한 영향을 갖는다. 예를 들어, 이는 가려움, 화상, 찌름, 당김 또는 긴장 느낌의 예방을 포함하여, 피부에서 양호한 느낌; 및/또는 심지어 피부 홍조의 부재를 포함하는 피부색과 같은 특성의 유지 및/또는 개선에 대한 영향을 갖는다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 선천적 면역 방어 메카니즘을 유지하고/거나 개선시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 미생물 평형을 유지하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 미생물 평형을 유지하는 것은 건강한 또는 정상 피부에 존재하는 상이한 미생물(즉, 상이한 미생물 군집)의 상대 조성을 유지하는 것을 의미한다. 피부에 존재하는 미생물 군집의 세트는 피부 미생물총으로 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 유해한 미생물(예컨대, 병원성 미생물)과 경쟁하여 유익한 효과(예컨대, 상주 및/또는 공생 미생물)을 야기하는 피부 상의 미생물의 존재를 자극하는데 사용될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부 상에서 스타필로코쿠스 에피더미디스의 존재 또는 성장을 자극하고, 그에 따라서 S. 아우레우스 및/또는 P. 아크네스와 같은 바람직하지 않은 미생물이 피부에서 집락화되는 것을 억제하는데 사용될 수 있다. 이는 피부 건강 및 이와 관련된 피부의 심미적 특성에 대한 영향을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 가려움, 화상, 찌름, 당김 또는 긴장 느낌의 예방을 포함하여, 피부에서 양호한 느낌; 및/또는 심지어 피부 홍조의 부재를 포함하는 피부색과 같은 특성의 유지 및/또는 개선에 유용하다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 피부의 미생물 평형을 유지하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 미용학적, 비-치료학적 용도를 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 살균제로서 사용될 수 있다. 살균제는 단순한 물리적 또는 기계적 작용 이외의 어떠한 수단에 의해 세균을 파괴하거나, 막거나, 무해하게 만들거나, 이의 작용을 예방거나, 달리 이에 대하여 제어 효과를 가하려는 의도를 갖는 하나 이상의 활성 물질로 이루어지거나, 함유하거나 생성시키는 물질 또는 혼합물이다. 특히, 본 발명의 화합물은 S. 아우레우스 및/또는 P. 아크니스에 대항하는 살균제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어를 위해 사용될 수 있고, 여기서 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어는 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능의 유지 및/또는 개선; 피부로부터 수분 및 전해질 손실의 감소; 피부 수화의 유지 및/또는 개선, 즉, 피부 보습의 유지 및/또는 개선; 피부 미세기복의 유지 및/또는 개선; 손상된 장벽 기능으로 인한 피부 미세기복의 부정적인 변화의 예방; 피부 부드러움 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 유지 및/또는 개선; 양호한 피부 건강의 유지 및/또는 개선; 화학적 자극물, 오염물 및 병원균을 포함하는 환경적 유해 요인으로부터 피부 보호; 피부의 선천적 면역 방어 메카니즘의 유지 및/또는 개선; 및/또는 피부의 미생물 평형의 유지를 포함한다. 본 발명의 화합물은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 치료학적 치료 및/또는 케어를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 미용학적, 치료학적 치료 및/또는 케어는 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능의 유지 및/또는 개선; 피부의 수분 및 전해질의 손실의 감소; 피부 수화의 유지 및/또는 개선, 즉, 피부 보습의 유지 및/또는 개선; 피부 미세기복의 유지 및/또는 개선; 손상된 장벽 기능으로 인한 피부 미세기복의 부정적인 변화의 예방; 피부 부드러움 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 유지 및/또는 개선; 및/또는 피부의 미생물 평형의 유지를 포함한다. 본 발명의 화합물은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어는 피부 수화의 유지 및/또는 개선, 즉, 피부 보습의 유지 및/또는 개선 및/또는 피부 부드러움 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 유지 및/또는 개선 및/또는 피부의 미생물 평형의 유지를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 점막 및/또는 네일의 치료학적 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 피부의 손상된 물리적 및/또는 면역학적 장벽 기능과 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 그러한 질환 및 장애는 민감성 피부, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 습진 또는 건선을 포함한다.
본 발명은 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 피부의 물리학적 장벽 기능을 유지하고/거나 개선시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 피부의 선천적 면역 방어 메카니즘을 유지하고/거나 개선시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 피부의 미생물 평형을 유지하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 S. 아우레우스 및/또는 P. 아크니스로의 피부의 집락화를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 아토피 피부염의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 심상성 여드름(여드름으로도 알려짐)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 미용학적 또는 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 대상체의 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어의 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물의 적용(사용)과 관련하여 상술된 바와 같은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어를 위한 것일 수 있다. 특히, 치료 및/또는 케어의 방법은 피부의 치료 및/또는 케어의 방법이다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여는 국소 또는, 예를 들어, 경피일 수 있다. 방법은 미용학적, 비-치료학적 방법 또는 치료학적 방법일 수 있다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 미용학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염 또는 미용학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염을 포함하는 미용학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 대상체에서 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어의 미용학적, 비-치료학적 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 미용학적 조성물, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 미용학적 조성물에 존재할 수 있다. 미용학적, 비-치료학적 방법은 본 발명의 화합물의 미용학적, 비-치료학적 방법 적용(사용)과 관련하여 상술된 바와 같은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어를 위한 것일 수 있다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 치료학적 유효량의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 피부에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 민감성 피부, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 습진 또는 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물, 예를 들어, 본원에 기술된 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 상술된 방법을 위하여, 국소 또는 경피 적용은 이온영동, 초음파영동, 전기영동, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료(occlusive cure), 미세주입에 의해, 압력에 의한 바늘-부재 주사에 의해, 미세전기 패치, 안면 마스크 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 상술된 방법을 위하여, 적용 또는 투여 빈도는 각 대상체의 요구에 따라 매우 다양할 수 있으며, 적용은 한 달에 1번 내지 하루에 10회, 바람직하게, 1주에 1회 내지 하루에 4회, 더욱 바람직하게, 1주에 3회 내지 하루에 2회, 더욱 더 바람직하게, 하루에 1회로 권장된다.
본 발명의
미용학적
또는 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 이의 적용을 위해 화합물와 대상체의 신체에서의 작용 부위, 바람직하게, 포유동물, 바람직하게, 인간의 작용 부위 간의 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해, 및 이를 함유한 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 미용학적 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 적어도 하나의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 애쥬번트와 함께, 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 미용학적 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다[" Harry's Cosmeticology ", Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B ., Moore R.J ., ed. Longman House, Essex , GB].
본 발명의 화합물은 이의 아미노산 서열의 성질 또는 N-말단 및/또는 C-말단 단부에서의 임의의 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수용액에 의해 조성물로 혼입될 수 있고, 물에서 가용성이 아닌 것은 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 통상적인 용매, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합물에 용해될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 미용학적 또는 약제학적(치료학적) 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 투여되어야 하는 본 발명의 화합물의 미용학적 또는 약제학적(치료학적) 유효량, 뿐만 아니라 이들의 투여량은 환자의 연령, 상태, 치료되고/되거나 관리되는 병태, 장애 또는 질병의 특성 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 화합물의 특정 특성을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다.
용어 "미용학적 유효량" 및 "약제학적 유효량"은 요망되는 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 비독성적이면서 충분한 양을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "약제학적으로 효과적인" 및 "치료학적으로 효과적인"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 본 발명의 화합물은 요망되는 효과를 달성하기 위해 미용학적 또는 약제학적으로 효과적인 농도로 본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물에서 사용되며, 예를 들어, 조성물의 총 중량에 대해 0.00000001 wt % 내지 20 wt %; 0.000001 wt % 내지 15 wt %; 0.00001 wt % 내지 10 wt %; 0.00005 wt % 내지 5 wt %; 0.00005 wt % 내지 1 wt %.; 0.00005 wt % 내지 0.1 wt %; 0.00005 wt % 내지 0.05 wt %; 0.00005 wt % 내지 0.01 wt %; 0.00005 wt % 내지 0.005 wt %; 0.0005 wt % 내지 0.01 wt %; 또는 0.0005 wt % 내지 0.005 wt %의 양으로 사용된다. 본 발명의 화합물은 조성물의 총 중량의 적어도 0.00000001, 0.000001, 0.00001, 0.00005 또는 0.0005 wt %의 양으로 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 염은 또한 미용학적 또는 약제학적 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템으로 혼입될 수 있다.
용어 "전달 시스템"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 담체에 관한 것이다. 이들 미용학적 또는 약제학적 담체는 액체, 예컨대, 물, 오일 또는 계면활성제, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름, 캐스터유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코시드, 말토시드, 지방 알코올, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디지토닌 및 유사한 것일 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 다양한 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 인지한다.
용어 "지속 방출(sustained release)"은 일정 기간 동안 상기 화합물의 점진적 방출을 제공하고, 반드시 그러한 것은 아니지만, 바람직하게는, 일정 기간에 걸쳐 비교적 일정한 화합물 방출 수준을 갖는 화합물의 전달 시스템과 관련된 통상적 의미로 사용된다.
전달 또는 지속 방출 시스템의 예는, 제한 없이, 활성소(active principle)의 더 큰 침투를 달성하고/하거나 이의 약동학 및 약역학 특성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있는 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere) 및 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐 및 나노캡슐, 뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함한다. 바람직한 전달 또는 지속 방출 시스템은 리포솜, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 마이크로에멀젼, 더욱 바람직하게 역 마이셀의 내부 구조를 갖는 유중수 마이크로에멀젼 및 마이크로에멀젼을 함유하는 나노캡슐이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 크림, 에멀젼, 젤, 리포솜, 나노입자 및 연고로 이루어진 군으로부터 선택된 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 미용학적 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
지속 방출 시스템은 종래 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이들을 함유하는 조성물은, 예를 들어, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치 및 미세전자 패치를 포함하는 국소 또는 경피 투여, 또는 전신 투여, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로, 예를 들어, 비내, 직장 또는 피하 이식 또는 주사, 또는 특정 신체 부분으로의 직접 이식 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 이는 바람직하게 본 발명의 화합물의 비교적 일정한 양을 방출해야 한다. 지속 방출 시스템에 함유된 화합물의 양은, 예를 들어, 조성물이 투여되어야 하는 부위, 본 발명의 화합물의 동역학 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 치료되고/되거나 관리되는 병태, 장애 및/또는 질병의 성질에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 고체 유기 폴리머 또는 고체 무기 지지체, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 특히 탈크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 흡착될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 피부와 직접 접촉되는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치로 혼입될 수 있고, 이에 따라 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생분해에 의해서나, 체내 수분, 피부의 pH 또는 체온으로 인한 신체와 이들 사이의 마찰에 의해서이든 간에 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신체와 직접 접촉되는 의복을 제조하기 위해 사용되는 직물 및 부직포 직물로 혼입될 수 있다.
상기 기재된 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템인 직물, 부직포 직물, 의복, 의료 장치 및 이들에 화합물을 고정시키기 위한 수단의 예는 문헌에서 찾아볼 수 있고, 이는 종래 분야에서 공지되어 있다[ Schaab C.K (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., "Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int. J. Pharm ., 242(1-2), 55-62; " Biofunctional Textiles and the Skin"( 2006) Curr. Probl . Dermatol , v.33, Hipler U.C . and Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K . et ai, "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial ", J. Cont. Release, (2004), 97(2), 313-320]. 바람직한 직물, 부직포 직물, 의복 및 의료 장치는 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이즈, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 및/또는 안면 마스크이다.
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용학적 또는 약제학적 조성물은 요망되는 투여 형태를 제형화시키는 데 필요한 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 국소 또는 경피 적용의 다양한 유형의 조성물에서 사용될 수 있다.
국소 또는 경피 적용을 위한 조성물은 임의의 고체, 액체 또는 반고체 제형, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 크림, 다중 에멀젼, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 물 에멀젼 중 오일 및/또는 실리콘, 유중수 및/또는 실리콘 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형 에멀젼 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알코올 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필 및 스프레이 또는 에어로졸(스프레이), 예를 들어, 리브-온(leave-on) 및 린스-오프(rinse-off) 제형으로 생성될 수 있다. 이들 국소 또는 경피 적용 제형은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다양한 유형의 고체 부속물, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이즈, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 또는 안면 마스크로 혼입될 수 있거나, 이들은 특히 다양한 메이크-업 제품, 예컨대, 메이크-업 파운데이션, 예컨대, 액형 파운데이션 및 컴팩트 파운데이션, 메이크-업 제거 로션, 메이크-업 제거 밀크, 눈밑 컨실러(under-eye concealer), 아이 섀도우, 립스틱, 립 프로텍터(lip protector), 립 글로스 및 파우더로 혼입될 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 경피 흡수를 증가시키는 제제, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히 디메틸 설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온), 알코올, 우레아, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 본 발명의 펩티드의 더 큰 침투를 달성하기 위해 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 미세전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사 또는 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 예컨대, 산소 압력에 의한 주사, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치료될 국소 부위에 적용될 수 있다. 적용 부위는 치료 및/또는 관리되는 병태, 장애 및/또는 질병의 특성에 의해 결정될 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 화장품(메이크-업 및 보습제 포함) 및 위생용품(클렌징 제품 포함)에 전형적으로 함유되는 화학적 자극물을 함유한다. 화학적 자극물은 피부에 자극을 유발하는 화학물질을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 미용학적 또는 약제학적 조성물은 계면활성제; 산화제; 용매; 보존제; 지방산 또는 알코올; 화학적 선스크린; 에톡실화된 화합물 및 그 밖의 포름알데하이드 방출제; 향료; 및/또는 화학적 필링제로부터 선택된 하나 이상의 화학물질을 함유할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 함유한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용학적 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 유형의 제형, 바람직하게 경구 미용제 또는 약물의 형태, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 예를 들어, 당 코팅된 정제, 정제, 환약, 파우더, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴, 및 당업자에 의해 공지된 임의의 다른 형태로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 형태의 기능성 식품 또는 강화 식품, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 식이성 바(dietary bar) 또는 컴팩트 또는 비-컴팩트 파우더로 혼입될 수 있다. 이들 파우더는 물, 소다, 낙농 제품, 대두 유도체에 용해될 수 있거나, 식이성 바에 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 조성물 또는 식품 보충제를 위한 통상적인 부형제 및 애쥬번트, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 식품 산업에서 통상적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 텍스쳐링제, 착향제, 방향제, 항산화제 및 착색제와 함께 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용학적 또는 약제학적 조성물은 또한 국소 또는 경피 경로 뿐만 아니라, 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이들은 요망되는 투여 형태의 제형에 필요한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "비경구"는 코, 귀, 안구, 직장, 요도, 질, 피하, 피내 경로, 혈관내 주사, 예컨대, 정맥내, 근내, 안구내, 유리체내, 각막내, 척수내, 골수내, 두개내, 자궁경부내, 대뇌내, 수막내, 관절내, 간내, 흉곽내, 기관내, 수막강내 및 복막내, 및 임의의 또 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 미용학적 또는 약제학적 조성물이 투여될 수 있는 다양한 수단을 인지한다.
본 발명에 기술된 미용학적 또는 약제학적 조성물에 함유된 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 애주번트 중에는, 미용학적 또는 약제학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 추가 구성성분, 이로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 피부 장벽 기능을 개선시키거나 복구시키는 기타 제제, 녹터닌 조절제, 미토콘드리아 대사를 증진시키는 제제, 아디포넥틴 방출을 향상시키는 제제, 세포간 소통을 증진시키는 제제, 피부 세포에서 콘넥신을 증가시키는 제제, 피부의 자기-재생을 증진시키는 제제, 피부의 비대성 흉터(hypertrophic scarring)를 예방하는 제제, DNA 보호제, DNA 복구제, 줄기 세포 보호제, 표피 줄기 세포의 풀(pool)을 재활성화시키는 제제, 뉴런의 세포외유출을 억제하는 제제, 항콜린제, 근수축을 억제하는 제제, 노화방지제, 항-주름 제제, 발한억제제(antiperspirant agent), 항-염증제 및/또는 진통제, 가려움방지제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제의 억제제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 자극제 또는 억제제, 미백제 또는 탈색소침착제, 전색소침착 제제(propigmenting agent), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 스캐빈져 및/또는 대기오염에 대한 제제, 반응성 카보닐 종 스캐빈져, 항-당화 제제, 탈독소화제, 항히스타민 제제, 항바이러스 제제, 항기생충 제제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시산, 베타 하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료 또는 착색제, 염료, 생체폴리머, 젤화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 제제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 박리제(desquamating agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 진피 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 제제 및/또는 진피 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 제제, 콜라겐 합성-자극제, 엘라스틴 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성-자극제, 아쿠아포린 패밀리의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 피브로넥틴 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 시르투인-활성화제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 코르네움층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 제제, 콜라겐 분해를 억제하는 제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 제제, 엘라스틴 분해를 억제하는 제제, 세린 프로테아제, 예컨대, 칼리크레인, 엘라스타제 또는 카텝신을 억제하는 제제, 섬유아세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 증식을 자극하는 제제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 제제, 케라티노사이트 분화를 자극하는 제제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 제제, 항과다각화증 제제, 면포용해 제제(comedolytic agent), 항-건선 제제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 케어 제제, 퍼밍 제제(firming agent), 항-임신선 제제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 제제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 제제, 지방생성 제제, PGC-1α 발현을 조절하는 제제, PPARγ의 활성을 조절하는 제제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 항-셀룰라이트 제제, PAR-2 활성을 억제하는 제제, 치유를 자극하는 제제, 공동애주번트(coadjuvant) 치유 제제, 재상피화를 자극하는 제제, 공동애주번트 재상피화 제제, 시토카인 성장인자, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환에 작용하는 제제, 혈관형성을 자극하는 제제, 혈관 투과성을 억제하는 제제, 정맥강화제, 세포 대사에 대해 작용하는 제제, 진피-표피 연접을 개선시키는 제제, 모발 성장을 유도하는 제제, 모발 성장 억제 또는 지연 제제, 탈모를 지연시키는 제제, 보존제, 방향제, 화장품 및/또는 흡수제 및/또는 체취-차폐 데오도란트, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 및/또는 적외선 A에 대해 활성인 선스크린 및 유기 또는 무기 광보호제 또는 이들의 혼합물이나, 단, 이들은 조성물의 나머지 성분, 특히 본 발명의 화합물과 물리적 및 화학적으로 상용성이다. 더욱이, 이들 추가 성분의 특성은 본 발명의 화합물의 이점을 용납되지 않게 변경시키지 않아야 한다. 이들 추가 성분의 특성은 합성 또는 천연, 예컨대, 식물 추출물일 수 있거나, 이는 생물공학 공정, 또는 합성 공정 및 생물공학 공정의 조합으로부터 유래될 수 있다. 추가 예는 문헌[ CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 생물공학적 공정은 유기체 내, 또는 이의 일부 내에서 활성 성분 또는 이의 일부를 생성시키는 임의의 공정인 것으로 이해된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 습윤제/완화제/보습제; 상처 치유/재상피화 제제; 주름/노화 방지 활성제; 미백/탈색소침착제; 민감성 피부 치료제; 가려움방지제;염증방지제; 및/또는 건선, 피부염 또는 습진의 치료를 위한 활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 또는 미용학적 유효량의 하나 이상의 애주번트를 포함하는 미용학적 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 화합물, 특히, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 보습제 및 완화제, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 폴리올 및 폴리에테르, 예컨대, 글리세린, 에틸헥실글리세린, 카프릴릴 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이의 유도체, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세레쓰-26, 소르베쓰-30; 판텐올; 피로글루탐산 및 이의 염 또는 유도체; 아미산, 예컨대, 세린, 프롤린, 알라닌, 글라타메이트 또는 아르기닌; 엑토인 및 이의 유도체; N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드; 피롤리돈 카복실산(PCA); N-라우로일-피롤리돈 카복실산; N-라우로일-L-리신; N-알파-벤조일-L-아르기닌; 우레아, 크레아틴; 알파- 및 베타-하이드록시산, 예컨대, 락트산, 글리콜산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 살리실산, 및 이의 염; 폴리글리세릴 아크릴레이트; 당 및 폴리사카라이드, 예컨대, 글루코오스, 이소머레이트 사카라이드, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 이노시톨, 자일리톨, 소르비톨, 트레할로오스 및 이의 유도체, 소듐 글루쿠로네이트, 카라기난(콘드러스 크리스푸스(Chondrus crispus)) 또는 키토산; 글루코사미노글리칸, 예컨대, 히알루론산 및 이의 유도체; 임의의 이의 형태의 알로에 베라; 꿀; 가용성 콜라겐; 레시틴 및 포스파티딜콜린; 세라미드; 콜레스테롤 및 이의 에스테르; 토코페롤 및 이의 에스테르, 예컨대, 토코페릴 아세테이트 또는 토코페릴 리놀레에이트; 장쇄 알코올, 예컨대, 세테아릴 알코올, 스테아르 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 이소세틸 알코올 또는 옥타데칸-2-올; 장쇄 알코올 에스테르, 예컨대, 라우릴 락테이트, 미리스틸 아세테이트 또는 C12-C15 알킬 벤조에이트; 지방산, 예컨대, 스테아르산, 이소스테아르산 또는 팔미트산; 다가불포화 지방산(PUFA); 소르비탄, 예컨대, 소르비탄 디스테아레이트; 글리세라이드, 예컨대, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트 또는 카프릴 및 카프르산 트리글리세리드; 사카로오스 에스테르, 예컨대, 사카로오스 팔미테이트 또는 사카로오스 올레에이트; 부틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대, 디카프릴레이트 및 디카프레이트; 지방산 에스테르, 예컨대, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 세틸 팔미테이트, 디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 부틸 미리스테이트, 이소프로필 리놀레에이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 2-에틸헥실 코코에이트, 데실 올레에이트, 미리스틸 미리스테이트; 스쿠알렌; 밍크유; 라놀린 및 이의 유도체; 아세틸레이트화 라놀린 알코올; 실리콘 유도체, 예컨대, 사이클로메티콘, 디메티콘 또는 디메틸폴리실록산; Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Antarcticine® [INCI: 슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물], Xpertmoist® [INCI: 글리세린, 슈도알테로모나스 발효 추출물, 잔탄 검, 프롤린, 알라닌, 세린, 에틸헥실글리세린, 카프릴릴 글리콜], Bodyfensine® [INCI: 아세틸 디펩티드-3 아미노헥사노에이트], Hyadisine® [INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물] 또는 Diffuporine® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-37]; Alban Muller에서 시판되는 Amiporine® ER [INCI: 글리세린, 푸니카 그라나텀(Punica Granatum) 열매 추출물], HPS3® [INCI: 파디나 파보니카 탈러스(Padina Pavonica Thallus) 추출물] 또는 피토아민 바이오컴플렉세(Phytoamine Biocomplexe)[INCI: 심피텀 오피시날레(Symphytum Officinale) 추출물, 플란타고 오바타(Plantago Ovata) 씨 추출물, 가수분해 밀 단백질, 글루타민, 프롤린, 류신, 세린]; Aqua Bio Technology에서 시판되는 Dermaclarine™ [INCI: 가수분해 난 단백질, 프로테아제]; Arch/Lonza에서 시판되는 Bio-Plex NMF [INCI: 소듐 PCA, 락트산, 소듐 락테이트, 우레아, 콜라겐 아미노산], DermaFlux® [INCI: 우레아, 효모 아미노산, 트레할로오스, 이노시톨, 타우린, 베타인] 또는 ReGeniStem™ Red Rice [INCI: 오존처리 오리자 사티바(Ozonized Oryza Sativa)(쌀) 캘루스(Callus) 배양 추출물]; Lucas Meyer Cosmetics/Unipex에서 시판되는 Hydralphatine™ Asia [INCI: 수소화 전분 가수분해물, 판테놀, 밤부사 불가리스(Bambusa Vulgaris) 어린싹 추출물, 넬룸보 누시페라(Nelumbo Nucifera) 꽃 추출물, 님파이 알바(Nymphaea Alba) 뿌리 추출물], Hydriame® [INCI: 글리코사미노글리칸스(Glycosaminoglycans), 스클레로티움 검(Sclerotium Gum)], Hydraporine™ [INCI: 베타인, 수소화 레시틴, 꿀, 펙틴] 또는 Exo-H™ [INCI: 알테로모나스(Alteromonas) 발효 추출물]; BASF에서 판매되는 PatcH2O™ [INCI: 트레할로오스, 우레아, 세린, 글리세릴 폴리아크릴레이트, 알긴, 소듐 하이알루노네이트, 풀루란]; BioSpectrum에서 시판되는 Cellike [INCI: 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이트, 수소화 포스파티딜콜린, 부티로스퍼뭄 파키(Butyrospermum Parkii)(시어(Shea)) 버터, 피토스테롤, 글리세릴 카프릴레이트, 세라미드 NP]; Chemyunion에서 판매되는 Aquasense® [INCI: 피프타데니아 콜루브리나(Piptadenia Colubrina) 껍질 추출물]; CLR에서 시판되는 DayMoist™ CLR [INCI: 가수분해 옥수수 전분, 베타 불가리스(Beta Vulgaris)(비스(Beet)) 뿌리 추출물]; Codif에서 시판되는 하이드라노브(Hydranov) [INCI: 소듐 카라기난, 마리스 살(Maris Sal)] 또는 하이드살리놀(Hydrasalinol) [INCI: 살리코르니아 허바시아(Salicornia Herbacea) 추출물, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드]; Coletica/Engelhard/BASF에서 시판되는 Marine Filling Spheres™ [INCI: 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, 실리카 디메틸 실릴레이트, 소듐 콘드로이틴 설페이트, 아텔로콜라겐]; Evonik에서 시판되는 HyaCare® [INCI: 소듐 하이알루로네이트] 또는 Skinmimics® [INCI: 세테아레쓰-25, 세틸 알코올, 베헨산, 콜레스테롤, 세라미드 NP, 세라미드 NS, 세라미드 EOS, 세라미드 EOP, 세라미드 AP, 카프로오일 피토스핀고신, 카프로오일 스핀고신]; Doosan에서 시판되는 DS-Sphyngomielin M [INCI: 스피골리피드스(Sphingolipids)]; DSM에서 시판되는 Syn-Up™ [INCI: 벤질설포닐 D-세릴 호모페닐알라닌 아미디노벤즈아미드 아세테이트]; Laboratoires Expanscience에서 시판되는 Aqualicia® [INCI: 가수분해 아카시아 마크로스타치야(Acacia Macrostachya) 씨 추출물] 또는 Soline® [INCI: 헬리안써스 아누스(Helianthus Annuus)(해바라기) 씨유 불검화물]; Exsymol에서 시판되는 Arct'Alg® [INCI: 콘드루스 크리스푸스(Chondrus Crispus) 추출물] 또는 Glistin® [INCI: 글루타밀아미도에틸 인돌]; Ganeden Biotech에서 시판되는 Bonicel™ [INCI: 바실러스 발효물]; Gattefosse에서 시판되는 Gatuline® Renew [INCI: 크립토메리아 자포니카(Cryptomeria Japonica) 싹 추출물]; Greentech에서 시판되는 Biotilys® [INCI: 락토바실러스 발효 용해물]; Infinitec에서 시판되는 Aqua Shuttle [INCI: 소르피톨, 라미나리아 디지타타(Laminaria Digitata) 추출물, 규조토]; Vincience/ISP/Ashland에서 시판되는 Aquarize™ IS [INCI: 가수분해 쌀 추출물] 또는 Aqua-Osmoline™ [INCI: 세라토니아 실리쿠아(Ceratonia Siliqua)(캐러브(Carob)) 씨 추출물]; L. Serobiologiques/Cognis/BASF에서 시판되는 Aqu'activ™ [INCI: 베헤닐 알코올, 글리세릴 올레에이트, 코카미드 MIPA], Hibiscin® HP [INCI: 히스비스쿠스 에스쿨레투스(Hibiscus Esculentus) 씨 추출물], Hyalurosmooth® [INCI: 카시아 안구스티폴리아(Cassia Angustifolia) 씨 폴리사카라이드], Indinyl® CA [INCI: 카시아 안구스티폴리아 씨 폴리사카라이드], Irwinol® [INCI: 옥틸도데칸올, 이르빈기아 가보넨시스 커넬 버터(Irvingia Gabonensis kernel Butter), 수소화 코코-글리세라이드], Lipodermol® [INCI: 옥틸도데칸올, 아라키딜 프로피오네이트, 토코페릴 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, 에틸 리놀레에이트, 에틸 리놀레네이트] 또는 Seanamin® SU [INCI: 소르비톨, 조류 추출물, 크론드루스 크립스푸스(Chrondrus Crispus)(카라기난), 푸쿠스 베시쿨로수스(Fucus Vesiculosus) 추출물, 알긴]; Lipochemicals에서 시판되는 Lipocare HA/EC [INCI: 소듐 하이알루로네이트, 에키나신(Echinacin)]; Lipoid Kosmetik에서 시판되는 Hydro-Gain™ [INCI: 카놀라유, 수소화 레시틴, 오푼티아 피쿠스-인디카(Opuntia Ficus-Indica) 씨유, 베툴라 알바(Betula Alba) 나무껍질 추출물]; Merck에서 시판되는 RonaCare® RenouMer [INCI: 조류 추출물]; Mibelle에서 시판되는 AquaCacteen [INCI: 오푼티아 피쿠스 인디카(Opuntia Ficus Indica) 줄기 추출물], 눈조류 분말 [INCI: 코에노클로리스 시그니엔시스(Coenochloris Signiensis) 추출물] 또는 Trimoist KMF [INCI: 소듐 스테아로일 락틸레이트, 세틸 알코올, 올루스 오일/식물성 오일, 토코페릴 아세테이트, 글리신 소야(대두) 스테롤, 소듐 카복시메틸 베타글루칸, 소듐 락테이트, 카르노신, 락트산]; Pentapharm/DSM에서 시판되는 Alpaflor® Nectapure [INCI: 티무스 불가리스(Thymus Vulgaris)(타임(Thyme)) 꽃/잎 추출물, 부들레자 다비디(Buddleja Davidii) 추출물], Hyasol BT [INCI: 소듐 하이알루로네이트], Pentavitin® [INCI: 사카라이드 이소머레이트] 또는 Phytaluronate® [INCI: 세라토니아 실리쿠아(Ceratonia Siliqua)(캐러브) 검]; Provital에서 시판되는 Aquaxtrem™ [INCI: 레움 라폰티쿰(Rheum Rhaponticum) 뿌리 추출물] 또는 Hydromanil [INCI: 가수분해 캐살피니아 스피노사 검, 캐살피니아 스피노사 검]; Rahn에서 시판되는 Aquarich® [INCI: 아베나 스트리고사(Avena Strigosa) 씨 추출물], CellActive®-Hydro [INCI: 피루스 말루스(Pyrus Malus)(사과) 열매 추출물, 펙틴, 클로렐라 불가리스/루피누스 알부스 단백질 발효물], CellActive®-Men [INCI: 타우린, 클로렐라 불가리스/루피누스 알부스 단백질 발효물, 아칸토파낙스 센티코수스(Acanthopanax Senticosus)(엘루테로(Eleuthero)) 뿌리 추출물], Hydractin®-LMF [INCI: 폴리포듐 불가레(Polypodium Vulgare) 근경 추출물, 세트라리아 아이슬란디카(Cetraria Islandica)(아이스랜드 무스(Iceland Moos)) 엽상체 추출물, 스패그넘 마겔라니쿰(Sphagnum Magellanicum) 추출물], Myramaze® [INCI: 미로탐누스 플라벨리폴리아(Myrothamnus Flabellifolia) 추출물, 아스코르브산] 또는 Reforcyl® [INCI: 글루타민, 데실 글루코시드, 페네틸 알코올, 시스투스 인카누스(Cistus Incanus) 꽃/잎/줄기 추출물, 기노스템마 픈타필룸(Gynostemma Pntaphyllum) 잎/줄기 추출물]; Sederma/Croda에서 시판되는 Aqualance™ [INCI: 에리트리톨, 호마린 HCl], Hydraprotectol™ [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 알레우리트산, 효모 추출물(팩스(Faex)), 당단백질], Moist 24™ [INCI: 임페라타 실린드리카(Imperata Cylindrica) 뿌리 추출물], Optim Hyal™ [INCI: 가수분해 효모 추출물, 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리글루쿠론산], Osmocide® 4 [INCI: 글리세린, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머], Renovage™ [INCI: 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 테프레논], Revidrate™ [INCI: 에틸헥실 팔미테이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 라우레에이트, 미리스틸 말레이트 포스폰산], Subliskin™ [INCI: 시노르히조비움 멜리로티(Sinorhizobium Meliloti) 발효 여액, 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스] 또는 Venuceane™ [INCI: 테르무스 테르모필러스(Thermus Thermophillus) 발효물]; Seppic에서 시판되는 Aquaxyl™ [INCI: 자일리틸글루코사이드 안하이드로자일리톨, 자일리톨] 또는 Sepicalm™ S [INCI: 소듐 코코일 아미노산, 사르코신, 포타슘 아스파르테이트, 마그네슘 아스파르테이트]; Soliance에서 시판되는 Cohesium® [INCI: 오피오포곤 바포니쿠스(Ophiopogon Japonicus) 뿌리 추출물], Nerenyl® [INCI: 사카라이드 가수분해물] 또는 Pro-Lipiskin® [INCI: 피시아 아노말라(Pichia Anomala) 추출물]; Soliance에서 시판되는 Hydreis [INCI: 가수분해 베타-글루칸], Hydrintense [INCI: 포르피리디움 크루엔툼(Porphyridium Cruentum) 추출물] 또는 RenovHyal [INCI: 소듐 하이알루로네이트]; Symrise에서 시판되는 SymLift™ [INCI: 트레할로오스, 베타-글루칸, 호르데움 불가레(Hordeum Vulgare) 씨 추출물, 소듐 하이알루로네이트]; 페트롤라텀; 미네랄 오일; 미네랄 및 합성 왁스; 밀랍(세라 알바(cera alba)); 파라핀; 또는 식물 기원의 왁스 및 오일, 예컨대, 칸데릴라 왁스(유포르비아 세리페라(Euphorbia cerifera)), 카나우바 왁스(코페르니시아 세리페라(Copernicia cerifera)), 시아 버터(부티로스페르뭄 파르키(Butirospermum parkii)), 코코아 버터(테오브로마 카카오(Theobroma cacao)), 피마자유(리시누스 콤무니스(Ricinus communis)), 해바라기유(헬리안투스 안누스(Helianthus annuus)), 올리브유(올레아 유로패아(Olea europaea)), 코코넛 오일(코코스 누시페라(Cocos nucifera)), 팜유(엘라이스 구이닌시스(Elaeis guineensis)), 소백배아유(wheat germ oil)(트리티쿰 불가레(Triticum vulgare)), 스윗 아몬드 오일(프루누스 아미그달루스 둘세스(Prunus amygdalus dulces)), 사향 장미 씨유(로사 모스차타(Rosa moschata)), 와일드 대두유(글리신 소야(Glycine soja)), 포도씨유(비티스 비니페라(Vitis vinifera)), 칼렌듈라 오일(칼렌듈라 오피시날리스(Calendula officinalis)), 호호바 오일(심몬시스 치넨시스(Simmonsis chinensis)), 망고유(만기페라 인디카(Mangifera indica)), 아보카도 오일(페르세아 그라티시마(Persea gratissima)), 및/또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 미용학적 또는 약제학적 애주번트의 군으로부터 선택된 오일 또는 왁스를 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 아리스톨로쿠이아 클레마티스(Aristoloquia clematis), 센텔라 아시아티카(Centella asiatica), 로사 모스차타(Rosa moschata), 에키네이셔 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia), 심파이툼 오피시날레(Symphytum officinale), 에쿠이세툼 아르벤스(Equisetum arvense), 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 페르세아 그라티시마(Persea gratisima), 프루누스 아프리카눔(Prunus africanum), 토르멘틸라 에레크테아(Tormentilla erectea), 알로에 베라(Aloe vera)의 추출물, Provital에서 시판되는 Polyplant® Epithelizing [INCI: 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula Officinalis), 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum Perforatum), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla Recutita), 로스마리누스 오피시날리스(Rosmarinus Officinalis)]; Laboratories Serobiologiques에서 시판되는 Cytokinol® LS 9028 [INCI: 가수분해 카제인, 가수분해 효모 단백질, 라이신 HCl]; Coletica/Engelhard/BASF에서 시판되는 Deliner® [INCI: 제아 마이(Zea May)(옥수수) 커넬 추출물]; Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Antarcticine® [INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물], Decorinyl® [INCI: 트리펩티드 10 시트룰린], Trylagen® [INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물, 가수분해 밀 단백질, 가수분해 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Bodyfensine® [INCI: 아세틸 디펩티드-3 아미노헥사노에이트], Delisens™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드-49] 또는 Diffuporine® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-37]; Pentapharm/DSM에서 시판되는 Alpaflor® Imperatoria AO [INCI: 페우세다눔 오스트루티움(Peucedanum Ostruthium) 잎 추출물] 또는 OXY 229-BT [INCI: 사카로미세스(Saccharomyces) 용해물]; Rahn에서 시판되는 CellActive®-Men [INCI: 클로렐라 불가리스/루피누스 알부스(Lupinus Albus) 단백질 발효물, 타우린, 아칸토파낙스 센티코수스(Acanthopanax Senticosus) (엘루테로(Eleuthero)) 뿌리 추출물]; Lucas Meyer Cosmetics/Unipex에서 시판되는 Drieline™ [INCI: 수소화 전분 가수분해물, 효모 추출물]; Arch/Lonza에서 시판되는 NAB® Rhodiola 추출물 [INCI: 로디올라 로세아(Rhodiola Rosea) 뿌리 추출물]; Gattefosse에서 시판되는 Neoskin™ [INCI: 미모사 테누이플로라 나무껍질 추출물]; 또는 Symrise에서 시판되는 SymPeptide™ 222 [INCI: 미리스토일 펜타펩티드-8], SymPeptide™ 225 [INCI: 미리스토일 펜타펩티드-11] 또는 SymPeptide™ 230 [INCI: 미리스토일 헥사펩티드-4], 알란토인, 카드헤린, 인테그린, 셀렉틴, 하이알루론산 수용체, 면역글로불린, 섬유아세포 성장 인자, 결합 조직 성장 인자, 혈소판-유도 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, 표피 성장 인자, 인슐인-유사 성장 인자, 케라티노사이트 성장 인자, 집락-자극 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 종양 괴사 인자-알파, 인터페론, 인터류킨, 매트릭스 메탈로프로테이나아제, 수용체 단백질 티로신 포스파타아제, 및/또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 상처 치유 자극 제제, 공동애주번트 상처 치유제, 재상피화를 자극하는 제제 및/또는 공동애주번트 재상피화 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로사 카니나(Rosa canina), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 레온토포듐 알피눔(Leontopodium alpinum) 또는 두날리엘라 살리나(Dunaliella salina)의 추출물 또는 가수분해된 추출물, Sederma/Croda에서 시판되는 Matrixyl®[INCI: 팔미토일 펜타펩티드-4], Matrixyl® 3000®[INCI: 팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티드], Matrixyl® Synthe'6™ [INCI: 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 팔미토일 트리펩티드-38], Essenskin™[INCI:칼슘 하이드록시메티오닌], Renovage[INCI:테프레논], Resistem™ [INCI: 글로불라리아 코르디폴리아(Globularia Cordifolia) 발효물], Dermaxyl®[INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Beautifeye™ [INCI: 알비지아 율리브리신(Albizia Julibrissin) 껍질 추출물, 다루토사이드], Meiritage™ [INCI: 아스트라갈루스 멤브라나세우스(Astragalus Membranaceus) 뿌리 추출물, 아트락틸로드 마크로세팔라(Atractylodes Macrocephala) 뿌리 추출물, 부플레우룸 팔카툼(Bupleurum Falcatum) 뿌리 추출물], Senestem™ [INCI: 플란타고 란세올라타(Plantago Lanceolata) 잎 추출물], Venuceane™ [INCI: 테르무스 테르모필러스 발효물(Thermus Thermophillus Ferment)] 또는 Majestem™ [INCI: 레오토포듐 알피늄 칼루스(Leontopodium Alpinum Callus) 배양 추출물]; Vialox®[INCI: 펜타펩티드-3], Syn® Ake®[INCI:디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn®-Coll[INCI: 팔미토일 트리펩티드-5], Pentapharm/DSM에서 시판되는 Phytaluronate[INCI: 로커스트 빈(Locust Bean)(세라토니아 실리쿠아(Ceratonia Siliqua)) 검], Preregen®[INCI:글리신 소야(대두) 단백질, 산화환원효소], Syn®-TC [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트, 팔미토일 트리펩티드-5, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노부티로일 하이드록시트레오닌], Syn-Star™ [INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트] 또는 Regu®-Scence [INCI: 아스파라거스 오피시날리스(Asparagus Officinalis) 줄기 추출물, 글루코노락톤, 칼슘 글루코네이트]; BASF에서 시판되는 Myoxinol™[INCI: 가수분해된 히비스쿠스 에스쿨렌투스(Hibiscus Esculentus) 추출물], Syniorage™[INCI: 아세틸 테트라펩티드-11], Dermican™[INCI: 아세틸 테트라펩티드-9], DN AGE™ LS[INCI: 카시아 알라타(Cassia Alata) 잎 추출물], EquiStat [INCI: 피루스 말루스(Pyrus Malus) 열매 추출물, 글리신 소야 씨 추출물], Juvenesce [INCI: 에톡시디글리콜, 카프릴 트리글리세라이드, 레티놀, 우르솔산, 피톤아디온, 일로마수트타], Shadownyl™ [INCI: 조류 추출물], Epigenist™ [INCI: 보안드제이아 수브테라네아(Voandzeia Subterranea) 씨 추출물, 말토덱스트린], LOX-AGE™ [INCI: 시코륨 인티버스(Cichorium Intybus) (치커리(Chicory)) 잎 추출물] 또는 Perlaura™ [INCI: 폴리고눔 비스토르타(Polygonum Bistorta) 뿌리 추출물]; Exsymol에서 시판되는 Algisum C®[INCI: 메틸실라놀 만누로네이트], 하이드록시프롤리실란 CN®[INCI: 메틸실라놀 하이드록시프롤린 아스파테이트] 또는 Exage [INCI: 이미다졸릴에틸 디아미노프로판아미드]; Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Argireline®[INCI: 아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7[INCI: 아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8™[INCI: 아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl®[INCI: 펜타펩티드-18], Inyline®[INCI: 아세틸 헥사펩티드-30], Aldenine®[INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-1], Preventhelia™[INCI: 디아미노프로피오노일 트리펩티드-33], Decorinyl®[INCI: 트리펩티드-10 시트룰린], Decorinol® [INCI: 트리펩티드-9 시트룰린], Trylagen®[INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Eyeseryl®[INCI: 아세틸 테트라펩티드-5], 펩티드 AC29[INCI: 아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], Relistase®[INCI: 아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], Thermostressine®[INCI: 아세틸 테트라펩티드-22], Lipochroman® [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright®[INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine®[INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물], dGlyage®[INCI: 리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-9 시트룰린], Vilastene™[INCI: 리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-10 시트룰린], Hyadisine® [INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물], Hyanify™ [INCI: 사카라이드 이소머레이트], Diffuporine®[INCI: 아세틸 헥사펩티드-37], Silusyne®[INCI: 대두(글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 대두 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39] 또는 Adifyline®[INCI: 아세틸 헥사펩티드-38], UplevityTM [INCI: 아세틸 테트라펩티드-2] 또는 JuvelevenTM [INCI: 아세틸 헥사펩티드-51 아미드], Argirelox™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8, 펜타펩티드-18], Seacode™ [INCI: 슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물], Eyedeline™ [INCI: 플랑크톤 추출물], Cellynkage™ [INCI: 사카라이드 이소머레이트] 또는 Reproage™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8]; Institut Europeen de Biologie Cellulaire에서 시판되는 Kollaren®[INCI: 트리펩티드-1, 덱스트란]; Vincience/ISP/Ashland에서 시판되는 Collaxyl® IS[INCI: 헥사펩티드-9], Laminixyl IS™[INCI: 헵타펩티드], Orsirtine™ GL[INCI: 오리자 사티바(Oryza Sativa)(벼) 추출물], D'Orientine™ IS[INCI: 피닉스 닥틸리페라(Phoenix Dactylifera)(대추야자) 씨 추출물], Phytoquintescine™[INCI: 아인코른(Einkorn)(트리티쿰 모노코쿰(Triticum Monococcum)) 추출물], Quintescine™ IS[INCI: 디펩티드-4], 펩티드 Q10™ [INCI: 펜타펩티드-34 트리플루오로아세테이트] 또는 Telosense™ [INCI: 가수분해된 효모 단백질, 가수분해된 콩 단백질]; Infinitec Activos에서 시판되는 BONT-L-펩티드[INCI: 팔미토일 헥사펩티드-19]; Seppic에서 시판되는 Deepaline™ PVB[INCI: 팔미토일 가수분해된 밀 단백질], Sepilift® DPHP[INCI: 디팔미토일 하이드록시프롤린], Ephemer™ [INCI: 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 운다리아 핀나티피다(Undaria Pinnatifida) 추출물]; Gattefosse에서 시판되는 Gatuline® Expression[INCI: 아크멜라 올레라세아(Acmella Oleracea) 추출물], Gatuline® In-Tense[INCI: 스필란테스 아크멜라(Spilanthes Acmella) 꽃 추출물], Gatuline® Age Defense 2[INCI: 저글란스 레지아(Juglans Regia)(호두) 씨 추출물], 또는 Gatuline® Renew [INCI: 트립토메리아 재포니카 버드(Cryptomeria Japonica Bud) 추출물]; Biotechmarine에서 시판되는 Thalassine™[INCI: 조류 추출물]; Atrium/Unipex Innovations에서 시판되는 ChroNOline™[INCI: 카프로오일 테트라펩티드-3] 또는 Thymulen-4[INCI: 아세틸 테트라펩티드-2]; Mibelle Biochemistry에서 시판되는 Ameliox [INCI: 카르노신, 토코페롤, 실리붐 마리아눔(Silybum Marianum) 열매 추출물], PhytoCellTec™ Malus Domestica [INCI: 말루스 모데스티카(Malus Domestica) 열매 세포 배양물], PhytoCellTec™ Symphytum [INCI: 이소말트, 심피툼 오피시날레(Symphytum Officinale) 뿌리 세포 배양물, 레시틴], PhytoCellTec™ nunatak® [INCI: 사포나리아 푸밀라 칼루스(Saponaria Pumila Callus) 배양 추출물, 이소말트, 레시틴], AnaGain™ [INCI: 피숨 사티붐 (배) 싹 추출물], Dermcom [INCI: 아카시아 세네갈 검(Acacia Senegal Gum), 크로쿠스 크리산투스(Crocus Chrysanthus) 인경 추출물], 눈조류 분말 [INCI: 클라미도카프사(Chlamydocapsa) 추출물, 말토덱스트린, 레시틴], RoyalEpigen P5 [INCI: 펜타펩티드-48, 수소화된 레시틴, 부티로스페르뭄 파르키이(Butyrospermum Parkii) (시어) 버터] 또는 Vin-upLift [INCI: 와인, 카에살피니아 스피노사 검(Caesalpinia Spinosa Gum)]; Silab에서 시판되는 Bioxilift [INCI: 핌피넬라 아니숨(Pimpinella Anisum) 추출물], SMS Anti-Wrinkle® [INCI: 안노나 스쿠아모사(Annona Squamosa) 씨 추출물], Vitagenyl® [INCI: 프루누스 페르시카(Prunus Persica) (복숭아) 잎 추출물], Epigenomyl® [INCI: 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula Officinalis) 꽃 추출물], Eternaline® [INCI: 헬리크리숨 스토에카스(Helichrysum Stoechas) 추출물] 또는 Filmexel® [INCI: 카파피쿠스 알바레지이(Kappaphycus Alvarezii) 추출물, 카에살피니아 스피노사(Caesalpinia Spinosa) 열매 추출물]; Provital에서 시판되는 Citrustem™ [INCI: 잔탄 검, 글루코노락톤, 칼슘 글루코네이트], Melavoid™ [INCI: 보에르하비아 디푸사(Boerhavia Diffusa) 뿌리 추출물], Darkout™ [INCI: 히폭시스 로페리 리좀(Hypoxis Rooperi Rhizome) 추출물, 카에살피니아 스피노사(Caesalpinia Spinosa) 검], Linefill™ [INCI: 카프릴/카프릭 글리세라이드, 디메틸 이소소르비드, 세사뭄 인디쿰 (참깨) 씨 추출물] 또는 Lingostem™ [INCI: 바시늄 비티스-이다에아(Vaccinium Vitis-Idaea) 열매 추출물]; Induchem/Givaudan에서 시판되는 Novhyal® Biotech G [INCI: 디소듐 아세틸 글루코사민 포스페이트], Rubixyl® [INCI: 헥사펩티드-47] 또는 Tightenyl™ [INCI: 디소듐 아세틸 글루코사민 포스페이트, 소듐 글루쿠로네이트]; Evonik에서 시판되는 Sphingokine® NP [INCI: 카프로오일 피토스핀고신]; Laboratoires Expanscience에서 시판되는 Effipulp® [INCI: 가수분해된 아보카도 단백질, 말토덱스트린] 또는 Neurovity® [INCI: 비텍스 네군도(Vitex Negundo) 추출물]; Lucas Meyer Cosmetics/Unipex에서 시판되는 Progeline™ [INCI: 데스트란, 트리플루오로아세틸 트리펩티드-2], Adipofill'in™ [INCI: 오르니틴, 인지질, 글리코지질], Elix-IR™ [INCI: 폴리고눔 아비쿨라레(Polygonum Aviculare) 추출물] 또는 SWT-7™ [INCI: 스웨르티아 키라타(Swertia Chirata) 추출물]; Alban Muller에서 시판되는 Amiperfect [INCI: 가울테리아 프로쿰벤스(Gaultheria Procumbens) (윈터그린(Wintergreen)) 잎 추출물] 또는 Repulpami ER [INCI: 아단소니아 디기타타(Adansonia Digitata) 펄프 추출물, 히비스쿠스 사브다리파(Hibiscus Sabdariffa) 꽃 추출물]; Rahn에서 시판되는 Liftonin®-Xpress [INCI: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 풀루란, 포르피리듐 크루엔툼(Porphyridium Cruentum) 추출물] 또는 Liftonin®-Xpert [INCI: 불빈 프루테센스(인경ine Frutescens) 잎 쥬스]; Codif에서 시판되는 Actiporine 8G [자니아 루벤스(Jania Rubens) 추출물], EPS Seafill [INCI: 플랑크톤 추출물] 또는 Neuroguard [INCI: 가수분해된 알긴]; Solabia에서 시판되는 Celloxyl® [INCI: 우아파카 보제리(Uapaca Bojeri) 잎 추출물] 또는 Resistress® [INCI: 소포라 자포니카(Sophora Japonica) 꽃 추출물]; Lonza에서 시판되는 ProSynergen™ DF [INCI: 락토바실러스/울케니아 아모에보이데아(Ulkenia Amoeboidea) 발효 추출물 여액]; Symrise에서 시판되는 SymVital® AgeRepair [INCI: 진기버 오피시날레 (생강) 뿌리 추출물]; Greentech에서 시판되는 Cernilys® [INCI: 세드루스 아틀란티카(Cedrus Atlantica) 껍질 추출물] 또는 Reverskin® [INCI: 피토스테롤]; Sollice Biotech에서 시판되는 Clotholine® [INCI: 코우마로일 메톡시트립타민, PEG-8 카프릴/카프릭 글리세라이드]; TRI-K Industries에서 시판되는 Fision™ WrinkleFix [INCI: 가수분해된 쌀 단백질, 가수분해된 완두콩 단백질, 글리신, 프롤린, 가수분해된 소듐 히알루로네이트]; Ca2 + 채널의 길항제, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 알베린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 특정 이차 또는 삼차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논(idebenone) 및 이의 유도체, 보조효소 Q10 및 이의 유도체, 보스웰산(boswellic acid) 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 카르노신 및 이의 유도체, DNA 복구 효소, 이로 국한되지는 않지만, 예컨대, 특히 포톨리아제(photolyase) 또는 T4 엔도누클레아제 V, 또는 클로라이드 채널 효능제, 및/또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 주름방지 및/또는 노화방지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히 아칠레아 말레폴리움(Achillea millefolium), 알로에 베라(Aloe vera), 아라디라크타 인디카(Aradirachta indica), 아스무나 자포니카(Asmuna japonica), 오토카르푸스 인시수스(Autocarpus incisus), 비덴스 필로사(Bidens pilosa), 브로우소네티아 파피리페라(Broussonetia papyrifera), 클로렐라 불가리스(Chlorella vulgaris), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis), 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza glabra), 글리시리자 우랄렌시스(Glycyrrhiza uralensis), 일렉스 푸르푸레아(Ilex purpurea), 리구스티쿰 루시둠(Ligusticum lucidum), 리구스티쿰 왈리키이(Ligusticum wallichii), 미트라카르푸스 스카베르(Mitracarpus scaber), 모린다 시트리폴리아(Morinda citrifolia), 모루스 알바(Morus alba), 모루스 봄비시스(Morus bombycis), 나린지 크레눌라타(Naringi crenulata), 프루누스 도메스티쿠스(Prunus domesticus), 슈도스텔라리애 라딕스(Pseudostellariae radix), 루멕스 크리스푸스(Rumex crispus), 루멕스 옥시덴탈리스(Rumex occidentalis), 사핀두스 무쿠로시(Sapindus mukurossi), 삭시프라지아 사르멘토사(Saxifragia sarmentosa), 스쿠텔라리아 갈레리쿨라테(Scutellaria galericulate), 세둠 사르멘토숨 분게(Sedum sarmentosum bunge), 스텔라리아 메디카(Stellaria medica), 트리티쿰 불가레(Triticum Vulgare), 아르크토스타필로스 우바 우르시(Arctostaphylos Uva ursi) 또는 휘타니아 솜니페라(Whitania somnifera)의 추출물 및/또는 특히 Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 LipochromanTM [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright®[INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트] 또는 Brighlette™ [INCI: 프랑크톤 추출물]; Alban Muller에서 시판되는 Whitami [INCI: 말토덱스트린, 파파인, 티타늄 디옥시드, 안겔리카 아쿠틸로바 (Angelica Acutiloba) 뿌리 추출물, 사포스니코비아 디바리카타 (Saposhnikovia Divaricata) 뿌리 추출물, 티옥산, 카올린, 아스코르빌 글루코시드, 피누스 피나스터 (Pinus Pinaster) 나무껍질 올리고머 프로안토시아니딘]; Arch/Lonza에서 시판되는 NAB® Asafetida 추출물 [INCI: 에톡시디글리콜, 페룰라 포에티다 (Ferula Foetida) 추출물]; Campo Research에서 시판되는 감초 뿌리 추출물 [INCI: 감초 (글리시리자 글라브라 (Glycyrrhiza Glabra)) 추출물]; CLR에서 시판되는 BelidesTM [INCI: 벨리스 페레니스 (Bellis Perennis) (데이지) 꽃 추출물]; Codif에서 시판되는 Algowhite [INCI: 아스코필룸 노도숨 (Ascophyllum Nodosum) 추출물]; Coletica/Engelhard/BASF에서 시판되는 BiowhiteTM [INCI: 삭시프라가 사르멘토사 (Saxifraga Sarmentosa) 추출물, 비티스 비니페라 (Vitis Vinifera) (포도) 열매 추출물, 모루스 봄비시스 (Morous bombycis) 뿌리 추출물, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스 (Scutellaria Baicalensis) 뿌리 추출물], Melarrest®A [INCI: 락트산, 누룩산, 아스코르브산], Melarrest®L [INCI: 포스포리피드, 글리시리자 글라브라 (감초) 추출물, 누룩산, 암모늄 글리시리제이트], Vitagen [INCI: 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트] 또는 Collalift [INCI: 가수분해된 맥아 추출물]; DC Ingredients에서 시판되는 DC Skin BrightTM [INCI: PEG-12 글리세릴 디스테아레이트, 메틸 디히드록시벤조에이트, 에톡시디글리콜, 폴리에틸렌]; Doosan에서 시판되는 DS-Whitekle [INCI: 아세틸피토스핀고신]; Evonik Goldschmidt에서 시판되는 TEGO Cosmo C 250 [INCI: 1-메틸히단토인-2-이미드] 및 TEGO Pep 4-Even [INCI: 글리세린, 테트라펩티드-30]; Exsymol에서 시판되는 Albatin®[INCI: 아미노에틸포스핀산]; Gattefosse에서 시판되는 SynerlightTM [INCI: 악티니디아 치넨시스 (Actinidia Chinensis) (키위) 열매 물, 소포라 안구스티폴리아 (Sophora Angustifolia) 뿌리 추출물] 또는 Gatuline® Spot-Light [INCI: 아크티니디아 치넨시스(키위) 열매수, 소포라 플라벤스센스(Sophora Flavescens) 뿌리 추출물]; Greentech에서 시판되는 ClerilysTM [INCI: 쿠쿠미스 산티부스 (Cucumis Santivus), 모루스 알바 (Morus Alba) 추출물, 히비스쿠스 사브다리파 (Hibiscus Sabdariffa) 추출물, 와인 추출물]; IEB/Unipex에서 시판되는 Melanostatine®[INCI: 덱스트란, 노나펩티드-1]; L. Serobiologiques/Cognis/BASF에서 시판되는 ActiwhiteTM [INCI: 수크로스 디라우레이트, 폴리소르베이트 20, 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물], Active®Powder Whiteness [INCI: 라우릴 메타크릴레이트/글리콜 디메타크릴레이트 코폴리머, 디카프릴릴 에테르, 티타늄 디옥시드, 조류, 왈테리아 인디카 (Waltheria Indica) 잎 추출물, 페룰산, 폴리글리세릴-2-디폴리히드록시스테아레이트], Dermawhite®NF LS 9410 [INCI: 만니톨, 왈테리아 인디카 잎 추출물, 덱스트린, 페룰산], Dermawhite® WF [INCI: 타르타르산, 삭시프라가 사르멘토사(Saxifraga Sarmentosa) 추출물, 카리카 파파야(파파야) 열매 추출물, 피시디움 구아자바(Pisidium Guajava) 열매 추출물] 또는 RadianskinTM [INCI: 하이드록시페녹시 프로피온산]; Lipochemicals에서 시판되는 Lipobrite®HCA-4 [INCI: PEG-4, 히드록시신남산]; Lucas Meyer에서 시판되는 WhitessenceTM [INCI: 아르토카르푸스 헤테로필루스 (Artocarpus Heterophyllus) 씨 추출물]; Merck에 의해 판매되는 EmblicaTM [INCI: 필란투스 엠블리카 (Phyllanthus Emblica) 열매 추출물] 또는 RonaCare® Pristine Bright™ [INCI: 메톡시페닐 t-부틸페닐 프로판디올]; Mibelle에 의해 시판되는 SulforaWhite [INCI: 레피디움 사티붐 스프로우트 (Lepidium Sativum Sprout) 추출물, 글리세린, 레시틴, 페녹시에탄올, 아쿠아], DelentigoTM [INCI: 레피디움 사티붐 스프로우트 추출물, 레시틴, 콩 이소플라본, 폴리소르베이트 80, 알코올, 글리세린, 페녹시에탄올, 물]; Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Alpha-Arbutin [INCI: 알파-아르부틴], Gigawhite [INCI: 말바 실베스트리스 (Malva Sylvestris) (맬로우) 추출물, 멘타 피페리타 (Mentha Piperita) 잎 추출물, 프리물라 베리스 (Primula Veris) 추출물, 알케밀라 불가리스 (Alchemilla Vulgaris) 추출물, 베로니카 오피시날리스 (Veronica Officinalis) 추출물, 멜리사 오피시날리스 (Melissa Officinalis) 잎 추출물, 아칠레아 밀레폴리움 (Achillea Millefolium) 추출물], Melawhite®[INCI: 백혈구 추출물, AHA], Melfade®-J[INCI: 아르크토스타필로스 우바-우르시 (Arctostaphylos Uva-Ursi) 잎 추출물, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트] 또는 Regu-Fade [INCI: 레스베라트롤 (Resveratrol)]; Rahn에 의해 시판되는 CellActive®White [INCI: 니아신아미드, 아연 PCA, 클로렐라 불가리스/루피누스 알부스 단백질 발효물, 나스투르튬 오피시날레 (Nasturtium Officinale) 추출물], Illumiscin® [INCI: 올레아 유로패아 (Olea Europaea) 잎 추출물, 아스코르빌 글루코시드, Zinc PCA]; Sederma/CRODA에 의해 시판되는 ArlatoneTM Dioic DCA [INCI: 옥타데센디오산, BHT], EtiolineTM [INCI: 아르크토스타필로스 우바 우르시 잎 추출물, 미트라카르푸스 스카버 (Mitracarpus Scaber) 추출물], LumiskinTM [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세리드, 디아세틸볼딘], MelaclearTM 2 [INCI: 디티아옥탄디올, 글루콘산, 수틸라인스, 베타-카로텐], LumisphereTM [INCI: 세틸 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리메틸메타크릴레이트, 트릴라우린, 디아세틸 볼딘], O.D.A.whiteTM [INCI: 옥타데센디오산], WonderlightTM [INCI: 후물루스 루풀루스 (Humulus Lupulus) (홉스 (Hops)) 스트로빌 (Strobile)], Mediatone™ [INCI: 옥타데센디오산] 또는 Senestem™ [INCI: 플란타고 란세오라타(Plantago Lanceolata) 잎 추출물]; Seppic에 의해 시판되는 SepiwhiteTM MSH [INCI: 운데실레노닐 페닐알라닌], SepicalmTM VG [INCI:소듐 팔미토일 프롤린, 님패아 알바 (Nymphaea Alba) 꽃 추출물]; Silab에 의해 판매되는 Clariskin II [INCI: 트리티쿰 불게어 (Triticum Vulgare) 추출물], Dermalight®[INCI: 트로팰올룸 마주스 (Tropaeolum Majus) 추출물], 또는 Whitonyl®[INCI: 팔마리아 팔마타 (Palmaria Palmata) 추출물]; Dermapep에 의해 판매되는 DermaPep A350 [INCI: 미리스톨 트리펩티드-31] 또는 DermaPep W411 [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-36, 메틸 운데세노일 루시네이트], Codif에 의해 판매되는 Neurolight.61G [INCI: 판크라튬 마리티뭄 (Pancratium Maritimum) 추출물]; Sinerga에 의해 판매되는 Azeloglicina®[INCI:포타슘 아젤라오일 디글리시네이트]; Soliance에 의해 판매되는 Whitesphere Premium [INCI:수크로스 팔미테이트, 글리세릴 리놀레에이트, 프루누스 아미그달루스 둘리시스 (Prunus Amygdalus Dulcis), 아몬드 오일, 글리시리자 글라브라 (Glycyrrhiza Glabra) (감초) 뿌리 추출물, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 운다리아 핀나티피다 (Undaria Pinnatifida) 추출물], Axolight [INCI: 트리티쿰 애스티붐 (Triticum Aestivum) 추출물]; Symrise에 의해 판매되는 SymWhite®[INCI: 페닐에틸 레소르시놀], 또는 ExtraponeTM Nutgrass GW [INCI: 사이퍼루스 로툰두스 (Cyperus Rotundus) 뿌리 추출물]; Sytheon에 의해 판매되는 Synovea®HR [INCI: 헥실레소르시놀]; Unipex에 의해 판매되는 β-White [INCI: 수소화된 레시틴, 소듐 올레에이트, 올리고펩티드-68]; Vincience/ISP에 의해 판매되는 AchromaxylTM [INCI: 브라시카 나푸스 (Brassica Napus) 추출물]; Active Concepts에 의해 시판되는 Active.Lite® [INCI: 사카로미세스(Saccharomyces)/포도 발효 추출물]; Induchem/Givaudan에 의해 시판되는 Brightenyl™ [INCI: 디글루코실 갈산]; Ichimaru Pharcos에 의해 시판되는 CinderellaCare [INCI: 타이무스 세르필룸(Thymus Serpillum) 추출물]; Provital에 의해 시판되는 Darkout™ [INCI: 히폭시스 루페리(Hypoxis Rooperi) 뿌리줄기 추출물, 카에살피니아 스피노사 검(Caesalpinia Spinosa Gum)] 또는 Melavoid™ [INCI: 보에르하비아 디퓨사(Boerhavia Diffusa) 뿌리 추출물]; Gelyma에 의해 시판되는 Kimarine® [INCI: 운다리아 핀나티피아(Undaria Pinnatifida) 추출물]; Solabia에 의해 시판되는 Omegalight® [INCI: 홍화씨유 피페로닐 에스테르] 또는 Solawhite® [INCI: 칼슘 알기네이트, 티타늄 디옥사이드, 보론 니트라이드, 바이오사카라이드 검-4]; Beraca에 의해 시판되는 Beracare BBA [INCI: 펜타클레트라 마크로로바(Pentaclethra Macroloba) 씨유]; Ashland에 의해 시판되는 Dermostatyl™ IS [INCI: 헥사펩티드-2]; Corum에 의해 시판되는 Et-VC™ [INCI: 3-O-에틸 아스코르브산] 또는 GenoWhite™ [INCI: 아세틸 글리실 β-알라닌]; Naolys에 의해 시판되는 Inside Light Poet's narcissus [INCI: 나르시수스 포에티쿠스 칼루스(Narcissus Poeticus Callus) 추출물; Croda에 의해 시판되는 Phytessence™ White Peony [INCI: 파에오니아 락티플로라(Paeonia Lactiflora) 뿌리 추출물]; Lonza에 의해 시판되는 ReGeniStem™ Brightening [INCI: 글리시르히자 글라브라(Glycyrrhiza Glabra)(감초) 뿌리 캘루스 배양 추출물, 프루누스 아르메니아카(Prunus Armeniaca)(살구) 커넬 오일]; Bionap에 의해 시판되는 Skin Moon® [INCI: 시트러스 시넨시스(Citrus Sinensis)(오렌지) 열매수, 오리자 사티바(벼) 추출물, 카파리스 스피노사(Capparis Spinosa) 열매 추출물, 올레아 유로패아(Olea Europaea)(올리브) 잎 추출물]; Laboratoires Expanscience에 의해 시판되는 Sweetone® [INCI: 사카라이드 가수분해물]; 아르부틴 및 이의 이성질체, 코직산 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 6-O-팔미토일 아스코르브산, 디팔미토일 아스코르브산, 아스코르빅-2-포스페이트 산으로부터의 마그네슘 염 (MAP), 아스코르빅-2-포스페이트 산으로부터의 소듐 (NAP), 아스코르빌 글루코시드 또는 아스코르빌 테트라이소팔미테이트 (VCIP), 레티놀 및 레티노인 및 이소트레티노인을 포함하는 이의 유도체, 이데베논, 하이드록시벤조산 및 이의 유도체, 플라보노이드, 콩 추출물, 레몬 추출물, 오렌지 추출물, 은행 추출물, 오이 추출물, 게라늄 추출물, 월귤나무 추출물, 캐롭 추출물, 계피 추출물, 마조람 추출물, 로즈마리 추출물, 정향 추출물, 감초 가용성 추출물, 블랙베리 잎의 추출물, 니아신아미드, 리퀴리틴, 레조르시놀 및 이의 유도체, 하이드로퀴논, α-토코페롤, ν-토코페롤, 아젤라산, 레스베라톨, 수은 염, 리놀레산 염, α-리포산, 디하이드로피로산, 알파 하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 엘라그산, 페룰산, 신남산, 올레아놀산, 알로에신 및 이의 유도체 및/또는 세린 프로테아제 활성의 억제제, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 트립타제, 트립신 또는 PAR-2 활성의 억제제, 및/또는 이들의 혼합물로부터 선택된 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 미백 또는 탈색소침착제 또는 멜라닌 합성 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 아벨모스추스 에스쿨렌투스(Abelmoschus esculentus), 아마란스씨유(amaranth seed oil), 알칸나 틴크토리아(Alkanna tinctoria ) 나무로부터의 오일, 알로에 베라(Aloe vera), 알타에아 오피시날리스(Althaea officinalis), 알틴기아 엑셀라(Altingia excelsa), 안드로포곤 비르기니쿠스(Andropogon virginicus), 아랄리아 누디카울리스(Aralia nudicaulis), 아랄리아 라세모사(Aralia racemosa), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana), 아르니카 몬타나(Arnica montana), 아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris), 아사룸 맥시뭄(Asarum maximum), 바를레리아 프리오니티스(Barleria prionitis), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 카멜리아 시넨시스(Camelia sinensis), 캐살피니아 디긴나(Caesalpinia digyna), 캄프시스 그란디플로라(Campsis grandiflora), 캡시쿰 종(Capsicum spp.), 카리사 콘제스타(Carissa congesta), 카르타무스 옥시칸타(Carthamus oxyacantha), 카시아 토라(Cassia tora), 센티페다 쿤닌가미(Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리산테뭄 인디쿰(Chrysanthemum indicum), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 신나모뭄 캄포라(Cinnamomum camphora), 클레마티스 비탈바(Clematis vitalba), 쿠스쿠타 레플렉사(Cuscuta reflexa), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 디오스피로스 페레그리나(Diospyros peregrina), 에니코스테마 악실라레(Enicostema axillare), 하마멜리스 비르기니아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피눔 프로쿰벤스(Harpagophytum procumbens), 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum), 자트로파 멀티피다(Jatropha multifida), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 라반둘라 라티폴리아(Lavandula latifolia), 릴리움 칸디둠(Lilium candidum), 리쿠이담바르 오리엔탈리스(Liquidambar orientalis), 리토스페르뭄 오피시날레(Lithospermum officinale), 마드후카 론기폴리아(Madhuca longifolia), 말바 실베스트리스(Malva sylvestris), 마르티니아 안누아(Martynia annua), 멜라루카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia), 메디카고 사티바(Medicago sativa), 미켈리아 캄파카(Michelia champaca), 미카니아 글로메라타(Mikania glomerata), 미모사 푸디카(Mimosa pudica), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 불가레(Origanum vulgare), 오리자 사티바(Oryza sativa), 파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris), 필란투스 우리나리아(Phyllanthus urinaria), 필란투스 비르가투스(Phyllanthus virgatus), 피스타시아 베라(Pistacia vera), 폴리고눔 하이드로피페르(Polygonum hydropiper), 프루누스 라우로세라수스(Prunus laurocerasus), 로스마리누스 오피시알리스(Rosmarinus officialis), 쿠에르쿠스 일렉스(Quercus ilex), 라우볼피아 카프라(Rauvolfia caffra), 리시누스 콤무니스(Ricinus communis), 루부스 이대우스(Rubus idaeus), 사기타리아 사기티폴리아(Sagittaria sagittifolia), 살릭스 알바(Salix alba), 산드리쿰 코에트자페(Sandoricum koetjape), 사핀두스 무코로시(Sapindus mukorossi), 쉴레이체라 올레오사(Schleichera oleosa), 세스바니아 그란디플로라(Sesbania grandiflora), 실리붐 마리아눔(Silybum marianum), 스폰디아스 딜시스(Spondias dulcis)의 추출물, 타나세툼 파르테니움(Tanacetum parthenium), 시무스 불가리스(Thymus vulgaris), 틸리아 종(Tilia sp.), 투나 실리아타(Toona ciliata), 트라기아 인볼루크라타(Tragia involucrata), 트리초산테스 구인구아줄라타(Trichosanthes quinquangulata), 운카리아 구이아네시스(Uncaria guianensis) 또는 바카리아 피라미다타(Vaccaria pyramidata), 바시눔 미리틸루스(Vaccinum myrtillus), 벤틸라고 마드라스파타나(Ventilago madraspatana), 베라트룸 알붐(Veratrum album) 또는 잔티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)의 추출물; Atrium/Unipex에서 시판되는 코엔자임 Q10 또는 알킬 글리세롤 에테르, Abyssine® [INCI: 알테로모나스(Alteromonas) 발효 추출물], Aldavine™ [INCI: 아스코필룸 노도숨(Ascophyllum Nodosum) 추출물, 아스파라고프시스 아르마타(Asparagopsis Armata) 추출물, 솔비톨], Neutrazen™ [INCI: 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8] 또는 Melitane® [INCI: 덱스트란, 아세틸 헥사펩티드-1]; Mibelle에서 시판되는 AquaCacteen® [INCI: 오푼티아 피쿠스 인디카(Opuntia Ficus Indica) 줄기 추출물], CM-Glucan [INCI: 소듐 카복시메틸 베타글루칸] 또는 MAXnolia [INCI: 마그놀리아 오피시날리스(Magnolia Officinalis) 나무껍질 추출물, 비티스 비니페라(Vitis Vinifera)/비티스 비니페라(Vitis Vinifera)(포도) 씨 추출물, 토코페롤]; Sederma/Croda에서 시판되는 Bacocalmine™ [INCI: 바코파 몬니에라(Bacopa Monniera) 추출물], Calmosensine™ [INCI: 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르] 또는 Pacifeel™ [INCI: 미라빌리스 잘라파(Mirabilis Jalapa) 추출물]; Rahn에서 시판되는 Defensil® [INCI: 옥틸 도데칸올, 에키움 플라타기네움(Echium Plantagineum) 씨유, 카르디오스페르뭄 할리카카붐(Cardiospermum Halicacabum) 추출물, 헬리안투스 안누스(Helianthus Annuus) 씨유 불검화물]; Doosan에서 시판되는 DS-Phytosphingosine [INCI: 피토신고신(Phytosphingosine)], DS-TAPS [INCI: 테트라아세틸피토스핀고신] 또는 DS-Whitekle [INCI: 아세틸피토신고신]; Pentapharm/DSM에서 시판되는 Elhibin® [INCI: 글리신 소야 단백질, 디소듐 코코암포디아세테이트]; Gattefosse에서 시판되는 Gatuline® Derma-Sensitive [INCI: 옥틸도데실 미리스테이트, 카파리스 스피노사(Capparis Spinosa) 열매 추출물]; Exsymol에서 시판되는 Glutrapeptide® [INCI: 피로글루타밀아미도에틸 인돌] 또는 Glistin® [INCI: 글루타밀아미도에틸 인돌]; BASF에서 시판되는 Inhipase™ [INCI: 푸에라리아 로바타(Pueraria Lobata) 뿌리 추출물] 또는 Symbiocell™ [INCI: 세스트룸 라티폴리움(Cestrum Latifolium) 잎 추출물]; Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group에서 시판되는 Meliprene® [INCI: 덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1]; Arch/Lonza에서 시판되는 NAB® 아르니카 추출물 [INCI: 아르니카 몬타나(Arnica Montana) 꽃 추출물, 조류 추출물]; Soliance/Givaudan에서 시판되는 Ocaline [INCI: 쿠쿠르비타 페포(Cucurbita Pepo)(호박) 씨 추출물], Mariliance [INCI: 로도소루스 마리누스(Rhodosorus Marinus) 추출물] 또는 Soothex® [INCI: 보스웰리아 세라타 검(Boswellia Serrata Gum)]; Evonik Goldschmidt에서 시판되는 Phytosphingosine [INCI: 피토스핀고신]; Greentech에서 시판되는 Protectol [INCI: 베툴라 알바(Betula Alba) 나무껍질 추출물, 스크로풀라리아 노보사(Scrophularia Nodosa) 추출물]; L. Serobiologiques/Cognis/BASF에서 시판되는 Skinasensyl™ [INCI: 코코-글루코사이드, 아세틸 테트라펩티드-15] 또는 Eperuline™ [INCI: 에페루아 팔카타(Eperua Falcata) 나무껍질 추출물]; Symrise에서 시판되는 SymSitive® 1609 [INCI: 4-t-부틸사이클로헥산올], SymCare® O [INCI: 4-t-부틸사이클로헥산올, 비스알볼롤, 세틸하이드록시프롤린 팔미타미드, 프로파미도벤조산, 브라시카 캄페스트리스(Brassica Campestris)(유채씨) 스테롤, 징기베르 오피시날레(Zingiber Officinale)(생강) 뿌리 추출물] 또는 SymCare® W [INCI: 4-t-부틸사이클로헥산올, PEG-40 수소화 피마자유, 트리데세쓰-9, 하이드록시페닐 프로파미도벤조산]; Pentapharm/DSM에서 시판되는 Stimu-Tex® AS [INCI: 스펜트 그레인 왁스(Spent Grain Wax), 부티로스페르뭄 파키(Butyrospermum Parkii)(시아 버터) 추출물, 아르가니아 스피노사(Argania Spinosa) 커넬 오일]; Seppic에서 시판되는 Timecode™ [INCI: 팔미토일 Glycine] 또는 Sepicalm S [INCI: 소듐 코코일 아미노산, 사르코신, 포타슘 아스파레이트, 마그네슘 아스파테이트]; Induchem에서 시판되는 Unisooth ST-32 [INCI: 타마린두스 인디카(Tamarindus Indica) 씨 추출물, 스테비오사이드]; ISP에서 시판되는 Vital ET® [INCI: 디소듐 라우리미노디프로피오네이트 토코페릴 포스페이트]; Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Delisens™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드-49] 또는 Telangyn™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드-40]; Bayer에서 시판되는 Ambora 추출물 [INCI: 탐보우리사 트리코필라(Tambourissa Trichophylla) 잎 추출물] 또는 Embelia 추출물 [INCI: 엠벨리아 콘신나(Embelia Concinna) 잎 추출물]; Provital에서 시판되는 Caresoft™ [INCI: 쿠르쿨리고 오르키오이데스(Curculigo Orchioides) 뿌리 추출물]; CLR Chemisches Laboratorium에서 시판되는 PhytoDefense CLR™ [INCI: 글리신 소야(대두) 오일, 디카프릴릴 에테르, 마그놀리아 그랜디플로라(Magnolia Grandiflora) 나무껍질 추출물, 라우릴 알코올]; 또는 Biopharmacopae에서 시판되는 Sereniks-207 [INCI: 트수가 카나덴시스(Tsuga Canadensis) 잎 추출물], 및/또는 이들의 혼합물로부터 선택된 민감성 피부의 치료를 위한 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 천연 추출물 또는 에센셜 오일을 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 아벨모스추스 에스쿨렌투스(Abelmoschus esculentus), 아크태아 알바(Actaea alba), 아글라이아 오도라타(Aglaia odorata), 알카나 틴크토리아(Alkanna tinctoria), 알태아 오피시날리스(Althaea officinalis), 알틴지아 엑셀사(Altingia excelsa), 안드로포곤 비그지니쿠스(Andropogon virginicus), 아랄리아 누디카울리스(Aralia nudicaulis), 아랄리아 라세모사(Aralia racemosa), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana), 바르레리아 프리오니티스(Barleria prionitis), 카멜리아 시넨시스(Camelia sinensis), 캐살피니아 디기나(Caesalpinia digyna), 캄프시스 그란디플로라(Campsis grandiflora), 카리사 콘제스타(Carissa congesta), 카르타무스 옥시칸타(Carthamus oxyacantha), 카시아 토라(Cassia tora), 크리산테뭄 인디쿰(Chrysanthemum indicum), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 신나모뭄 캄포라(Cinnamomum camphora), 클레마티스 비탈바(Clematis vitalba), 쿠스쿠타 레플렉사(Cuscuta reflexa), 디오스피로스 페레그리나(Diospyros peregrina), 에니코스테마 악실라레(Enicostema axillare), 하마멜리스 비르기니아나(Hamamelis virginiana), 자트로파 멀티피다(Jatropha multifida), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 라반둘라 라티폴리아(Lavandula latifolia), 리쿠이담바르 오리엔탈리스(Liquidambar orientalis), 리토스페르뭄 오피시날레(Lithospermum officinale), 마드후카 론기폴리아(Madhuca longifolia), 마르티니아 안누아(Martynia annua), 메디카고 사티바(Medicago sativa), 미켈리아 캄파카(Michelia champaca), 미카니아 글로메라타(Mikania glomerata), 미모사 푸디카(Mimosa pudica), 오리자 사티바(Oryza sativa), 파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris), 필란투스 우리나리아(Phyllanthus urinaria), 필란투스 비르가투스(Phyllanthus virgatus), 피스타시아 베라(Pistacia vera), 폴리고눔 하이드로피페르(Polygonum hydropiper), 쿠에르쿠스 일렉스(Quercus ilex), 라우볼피아 카프라(Rauvolfia caffra), 리시누스 콤무니스(Ricinus communis), 루부스 이대우스(Rubus idaeus), 사기타리아 사기티폴리아(Sagittaria sagittifolia), 산드리쿰 코에트자페(Sandoricum koetjape), 사핀두스 무코로시(Sapindus mukorossi), 쉴레이체라 올레오사(Schleichera oleosa), 세스바니아 그란디플로라(Sesbania grandiflora), 스폰디아스 딜시스(Spondias dulcis), 틸리아 종(Tilia sp.), 투나 실리아타(Toona ciliata), 트라기아 인볼루크라타(Tragia involucrata), 트리초산테스 구인구아줄라타(Trichosanthes quinquangulata), 바카리아 피라미다타(Vaccaria pyramidata), 벤틸라고 마드라스파타나(Ventilago madraspatana), 베라트룸 알붐(Veratrum album) 또는 잔티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)의 추출물로부터 선택된 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 가려움방지제, 또는, 뿐만 아니라, 특히, 가려움방지제, 메피라민(피릴라민), 안타졸린, 디펜하이드라민, 카비녹사민, 독실라민, 클레마스킨, 디멘하이드리네이트, 페니라민, 클로르페나민(클로르페니라민), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 사이클리진, 클로르사이클리진, 하이드록시진, 메클리진, 세티리진, 레보세티리진, 프로메타진, 테날딘, 알리메마진(트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자티딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 미졸라스틴, 테르페나딘, 펙소페나딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 코르티코스테로이드, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손 덱사메타손, 프레디손; Atrium /Unipex Innovations에서 시판되는 Neutrazen™ [INCI: 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드 8]; Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations에서 시판되는 Meliprene® [INCI: 덱스트란, 아세틸 헵타펩티드 1]; Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Delisens™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드 49]; Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에서 시판되는 Skinasensyl™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드 15]; Symrise에서 시판되는 SymSitive® 1609 [INCI: 4-t-부틸사이클로헥산올]; BASF에서 시판되는 Symbiocell™ [INCI: 세스트룸 라티폴리움(Cestrum Latifolium)으로부터의 추출물]; Gattefosse에서 시판되는 Gatuline® Derma-Sensitive [INCI: 옥틸도데실 미리스테이트, 카파리스 스포니사(Capparis Spinosa) 열매 추출물]; Mibelle Biochemistry에서 시판되는 MAXnolia [INCI: 마그놀리아 오피시날리스(Magnolia Officinalis) 나무껍질 추출물, 비티스 비니페라/비티스 비니페라(Vitis Vinifera/Vitis Vinifera)(포도) 씨 추출물, 토코페롤]; Sederma/Croda에서 시판되는 Calmosensine™ [INCI: 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르] 또는 Pacifeel™ [INCI: 미라빌리스 자라파(Mirabilis Jalapa) 추출물]; 또는 CLR Chemisches Laboratorium에서 시판되는 PhytoDefense CLR™ [INCI: 글리신 소야(대두) 오일, 디카프릴릴 에테르, 마그놀리아 그란디플로라 나무껍질 추출물, 라우릴 알코올]인 생명공학 기원의 어떠한 합성 화합물 또는 제품, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 특히, 마데카소사이드(madecassoside)의 추출물, 에키네이셔(echinacea)의 추출물, 아마란쓰 씨유, 백단향 나무 오일, 복숭아 나무 잎의 추출물, 알로에 베라의 추출물, 아르니카 몬타나(Arnica montana), 아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris), 아사룸 맥시뭄(Asarum maximum), 카렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 카프시쿰(Capsicum), 센티페다 쿤닌가미(Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 하마멜리스 비르기니아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피눔 프로쿰벤스(Harpagophytum procumbens), 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum), 릴리움 칸디둠(Lilium candidum), 말바 실베스트리스(Malva Sylvestris), 멜라루카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 불가레(Origanum vulgare), 프루누스 라우로세라수스(Prunus laurocerasus), 로스마리누스 오피시알리스(Rosmarinus officialis), 살릭스 알바(Salix alba), 실리붐 마리아눔(Silybum Marianum), 타나세툼 파르테니움(Tanacetum parthenium), 티무스 불가리스(Thymus Vulgaris), 운카리아 구이아네시스(Uncaria guianensis) 또는 바카리아 피라미다타(Vaccaria pyramidata), 오메가-3 및 오메가-6 지방산, Atrium Innovations/Unipex Group에서 시판되는 Neutrazen™ [INCI: 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8]; Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Delisens™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드 49]; Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group에서 시판되는 Meliprene® [INCI: 덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1]; BASF에서 시판되는 Skinasensyl™ [INCI: 아세틸 테트라펩티드-15] 또는 Anasensyl™ [INCI: 만니톨, 암모늄 글리시리제이트, 카페인, 히포카스타눔(홀스 체스넛(Horse Chestnut) 추출물]; Sederma/Croda에서 시판되는 Calmosensine™ [INCI: 아세틸 디펩티드-1]; 코엔자임 Q10 또는 알킬 글리세릴 에테르, 또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 염증방지제 및/또는 진통제를 포함할 수 있다.
본 발명의 미용학적 또는 약제학적 조성물은 미용학적 또는 약제학적 유효량의 적어도 항-건선, 항-피부염 및/또는 항-습진제, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대, 클로베타졸, 베타메타손, 덱사메타손, 할로베타졸, 디플로라손, 플루시노나이드, 할로시노나이드, 암시노나이드, 데스옥시메타손, 트리암시놀론 아세토나이드, 모메타손, 플루티카손, 플루시놀론 아세토나이드, 플루란드레놀라이드, 데소나이드, 프레드니카르베이트, 히드로코르티손, 칼시포트리엔, 비타민 D, 안트랄린, 칼시트리올, 살리실산; 콜 타르, 석탄 산업의 유도체 및 하위-생성물; 석유 증류물의 타르, 유도체 및 하위-생성물, 타자로텐, 항생제, 아자티오프린, 콜히친, 5-플루오로우라실, 푸마르산 에스테르, 하이드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸, 프로필티오우라실, 설파살라진, 6-티오구아닌, 칼시뉴린 억제제, 이로 국한되지는 않지만, 예를 들어, 타크롤리무스 및 피메크롤리무스; 또는 국소 도포 레티노이드, 예를 들어, 배제하지 않으면서, 트리티노인, 및/또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 "적용"이라는 제목하에 상기에서 논의된 임의의 적용 또는 용도에서 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예
일반적인 방법
모든 시약 및 용매는 합성 품질이고, 추가 처리없이 사용된다.
약어
아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[ Eur . J. Biochem ., (1984), 138, 9- 37]에 개설된 1983 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회 권고를 따른다.
(R), 수지; 2-ClTrt-(R), 2-클로로트리틸 수지; Ac, 아세틸; AcOH, 아세트산; Ala, 알라닌; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)]페녹시아세트산; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파트산; Boc, 3차-부틸옥시카보닐; DCM, 디클로로메탄; DIEA, N,N'-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N,N'-디이소프로필카보디이미드; DMF, N,N-디메틸포름아미드; ESI-MS, 전기분무 이온화 질량분광법; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐; Gln, 글루타민; Glu, 글루탐산; Gly, 그리신; His, 히스티딘; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; Ile, 이소류신; KOH, 포타슘 하이드록사이드; Leu, 류신; Lys, 라이신; MBHA, p-메틸벤즈히드릴아민; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; Met, 메티오닌; Myr, 미리스토일; Palm, 팔미토일; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐; Pro, 프롤린; Ser, 세린; tBu, 3차-부틸; TFA, 트리플루오로아세트산; Thr 트레오닌; Trt, 트리틸; Val, 발린.
화학적 합성
모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장착된 폴리프로필렌 시린지 내에서 수행되었다. 모든 시약 및 용매는 합성 품질이었고, 임의의 추가 처리 없이 사용되었다. 용매 및 가용성 시약은 흡인에 의해 제거되었다. Fmoc 기는 피페리딘-DMF(2:8, v/v)(1 × 1분, 1 × 5분, 5 ml/g 수지)로 제거되었다[Lloyd-Williams P. et al., (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC , Boca Raton (FL, USA)]. 탈보호, 커플링, 및 다시 탈보호 단계 사이의 세척은 10 ml 용매/g 수지를 이용하여 각 시기에 DMF(3 x 1분)로 수행되었다. 커플링 반응은 3 ml 용매/g 수지로 수행되었다. 커플링의 조절은 닌히드린 시험[Kaiser E. et al., "Anal. Biochem ". (1970) 34: 595 -598] 또는 클로라닐 시험 [Christensen T, " Acta Chem . Scand ". (1979) 33B, 763- 766]을 수행함으로써 수행되었다. 모든 합성 반응 및 세척은 25℃에서 수행되었다.
일부 아미노산은 보호된 측쇄에서 이들의 작용기와 함께 사용된다. 사용된 보호기는
ㆍ tBu, 아미노산 Asp, Glu, Thr 및 Ser의 보호를 위한 3차-부틸;
ㆍ Boc, 아미노산 Lys를 위한 3차-부틸옥시카보닐;
ㆍ Pbf, 아미노산 Arg를 위한 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐; 및
ㆍ Trt, 아미노산 Asn, Gln 및 His를 위한 트리틸이다.
HPLC 크로마토그래피 분석은 30℃에서 열안정화된(thermostatized) 역상 컬럼(50 × 4.6 mm, Kromasil C18, 3.5 ㎛, Akzo Nobel, Sweden)을 이용한 Shimadzu 장비(Kyoto, Japan)로 수행되었다. 용리는 1.6 mL/분의 유량으로 물(+0.1% TFA) 중 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 구배를 이용하여 수행되었고, 검출은 220 nm에서 수행되었다. 전자분무 이온화 질량분광법 분석은 이동상으로서 MeCN:H2O 4:1(+0.1% TFA)의 혼합물 및 0.3 ml/분의 유량을 이용하여 WATERS Alliance ZQ 2000 검출기에서 수행되었다.
실시예 1
H-AA
8
-O-2-
ClTrt
-(R)(여기서, AA
8
은 L-Asp, L-
Asn
또는 L-
Glu임
)의 수득
중량을 표준화하였다. 0.83 당량의 DIEA가 첨가된 20 mL의 DCM 중에 용해된 3.2 mmol(1 당량)의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH를 1.6 mmol/g의 작용화를 갖는 건조 2-클로로트리틸 수지(3.2 mmol) 상에 커플링하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 후에, 1.63 당량의 DIEA를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 반응되게 정치시켰다. 잔류 클로라이드 기를 2 mL의 MeOH로의 처리에 의해 블로킹하였다.
이후에, 수지를 세척하고, N-말단 Fmoc 기를 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 탈보호하였다.
H-AA
6
-O-2-
ClTrt
-(R)(여기서, AA
6
는 L-
Arg
또는 L-
Lys임
)의 수득.
중량을 표준화하였다. 0.83 당량의 DIEA에 첨가된 10 ml의 DCM 중에 용해된 1.6 mmol (1 당량)의 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 또는 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH를 1.6 mmol/g의 작용화를 갖는 건조 2-클로로트리틸 수지(1.6 mmol) 상에 커플링하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 후에, 1.63 당량의 DIEA를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 반응되게 정치시켰다. 잔류 클로라이드 기를 1 mL의 MeOH로의 처리에 의해 블로킹하였다.
이후에, 수지를 세척하고, N-말단 Fmoc 기를 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 탈보호하였다.
실시예
2
Fmoc
-
W
m
-
X
n
-AA
1
-AA
2
-AA
3
-AA
4
-AA
5
-AA
6
-AA
7
-AA
8
-
Y
p
-
Z
q
-O-2-
ClTrt
-(R)(여기서, AA
1
은 L-Glu이고; AA
2
는 L-
Glu이고
; AA
3
는 L-
Met이고
; AA
4
는 L-
Gln이고
; AA
5
는 L-
Arg이고
; AA
6
은 L-
Arg이고
; AA
7
은
Ala이고
; AA
8
은 L-
Asp이고
; n, m, p 및 q는 각각 0임)의 수득.
중량을 표준화하였다. 0.98 mmol/g (0.14 mmol)의 작용화를 갖는 143mg의 H-L-Asp(tBu)-O-2-Cl-Trt 수지를 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 세척하였다. 기재된 프로토콜 후에, 5 당량의 Fmoc-Ala-OH (Fmoc-AA7-OH)를 60분 동안 용매로서 DMF를 사용하여 5.5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재하에 펩티딜 수지 상에 커플링시켰다.
이후에, 수지를 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링하였다. 앞서 기재된 프로토콜 후에, 5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (Fmoc-AA6-OH)를 용매로서 DMF를 사용하여 5.5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재하에 60분 동안 펩티딜 수지 상에 커플링하였다. 수지를 이후 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링하였다. 앞서 기재된 프로토콜 후에, 커플링, 세척 및 탈보호의 단계를 반복하여 각각 커플링 단계 동안 5 당량의 HOBt 및 5.5 당량의 DIPCDI의 존재하에 5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (Fmoc-AA5-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH (Fmoc-AA4-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Met-OH (Fmoc-AA3-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH (Fmoc-AA2-OH); 및 5 당량의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH (Fmoc-AA1-OH)를 순차적으로 커플링하였다.
합성 후에, 핍테딜 수지를 DCM (3 x 1 min)으로 세척하였다.
표 5a에 나타나 있는 모든 펩티드는 이 실시예에 기재된 프로토콜에 따라 합성될 수 있다.
표 5a
실시예
3
Fmoc
-
W
m
-
X
n
-AA
1
-AA
2
-AA
3
-AA
4
-AA
5
-AA
6
-AA
7
-AA
8
-
Y
p
-
Z
q
-AM-
MBHA
-(R)(여기서, AA
1
은 L-Glu이고; AA
2
는 L-
Glu이고
; AA
3
은 L-
Met이고
; AA
4
는 L-
Gln이고
; AA
5
는 L-
Arg이고
; AA
6
은 L-
Arg이고
; AA
7
은
Ala이고
; AA
8
은 L-
Asp이고
; m, n, p 및 q는 각각 0임)의 수득
중량을 표준화하였다. 0.51 mmol/g의 작용화를 갖는 230 mg (0.12 mmol)의 Fmoc-AM-MBHA 수지를 기재된 일반적인 프로토콜에 따라 피페리딘:DMF로 처리하여 Fmoc 기를 제거하였다. 5 당량의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH (Fmoc-AA8-OH)를 1시간 동안 용매로서 DMF를 사용하여 5.5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재하에 탈보호된 수지 상에 도입하였다.
수지를 이후에 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링하였다. 앞서 기재된 프로토콜에 따라, 5 당량의 Fmoc-Ala-OH (Fmoc-AA7-OH); 및 이어서 5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (Fmoc-AA6-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (Fmoc-AA5-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH (Fmoc-AA4-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Met-OH (Fmoc-AA3-OH); 5 당량의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH (Fmoc-AA2-OH); 및 마지막으로 5 당량의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH (Fmoc-AA1-OH)를 각각의 커플링 단계에서 5 당량의 HOBt 및 5.5 당량의 DIPCDI의 존재하에 커플링하였다.
합성 후에, 펩티딜 수지를 DCM (3 x 1 min)로 세척하였다.
표 5b에 나타나 있는 모든 펩티드는 이 실시예에 기재된 프로토콜에 따라 합성될 수 있다.
실시예
4
Fmoc
N-말단 보호기의 제거를 위한 일반적인 공정
실시예 1, 2 및 3에서 수득된 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc 기를 일반적인 방법(DMF 중 20% 피페리딘, 1 x 1 min + 1 x 5 min)에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다. 펩티딜 수지를 DMF (5 x 1 min), DCM (3 x 1 min), 디에틸 에테르 (3 x 1 min)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
실시예
5
실시예
4에서
수득된
펩티딜
수지 상에
R
1
팔미토일
기를 도입하기 위한 공정
DMF (1 ml)에 사전용해된 180 mg (0.7 mmol; 5 당량) 또는 154mg (0.6 mmol, 5 당량)의 팔미트산을 각각 107 mg (0.7 mmol; 5 당량) 또는 92 mg (0.6mmol, 5 당량)의 HOBt 및 127 μl의 DIPCDI (0.77 mmol; 5.5 당량) 또는 102 μl (0.66 mmol, 5.5당량)의 DIPCDI (0.77 mmol; 5.5 당량) 또는 102 μl (0.66 mmol, 5.5당량)의 DIPCDI의 존재하에 실시예 4에서 수득된 0.14 mmol 또는 0.12 mmol의 각각의 펩티딜 수지의 상에 첨가하였다. 혼합물이 3시간 동안 반응되게 하고, 그 후에 수지를 DMF (3 x 1 min), DCM (3 x 1 min), 디에틸 에테르 (3 x 1 min)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
실시예
6
실시예
4에서
수득된
펩티딜
수지 상에
R
1
미리스토일
기를 도입하기 위한 공정
DMF (1 ml)에 사전용해된 137 mg의 미리스트산 (0.6 mmol; 5 당량)을 92 mg의 HOBt (0.6 mmol; 5 당량) 및 102 μL의 DIPCDI (0.66 mmol; 5.5 당량)의 존재하에 0.12 mmol의 실시예 5에서 수득된 각각의 펩티딜 수지 상에 첨가하였다. 혼합물이 3시간 동안 반응되게 하고, 그 후에 수지를 DMF (3 x 1 min), DCM (3 x 1 min), 디에틸 에테르 (3 x 1 min)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
실시예
7
실시예
4에서
수득된
펩티딜
수지 상에
R
1
아세틸 기를 도입하기 위한 공정
0.12 mmol 또는 0.14 mmol의 실시예 4에서 수득된 펩티딜 수지를 용매로서 2 ml의 DMF를 사용하여 25 당량의 DIEA의 존재하에 25 당량의 아세트산 무수물로 처리하였다. 혼합물이 30분 동안 반응되게 하고, 그 후에 수지를 DMF (3 x 1 min), DCM (3 x 1 min), 디에틸 에테르 (3 x 1 min)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
실시예
8
실시예
4, 5, 6 및 7에서
수득된
펩티딜
수지의
폴리머
지지체로부터의 분열 공정
실시예 4, 5, 6 및 7에서 수득된 각각의 건조된 펩티딜 수지를 교반하에 실온에서 2시간 동안 3 ml의 TFA:H2O (95:5, v/v)로 처리하였다. 여액을 20 ml의 차가운 디에틸 에테르 상에서 수집하고, 이후 이를 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장착된 폴리프로필렌 시린지를 통해 여과하고, 10 ml의 디에틸 에테르로 5회 세척하였다. 마지막 침전물을 진공하에 건조시켰다.
일반식 R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-OH 또는 R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-NH2(여기서, R1은 H, 아세틸, 팔미토일 또는 미리스토일임)의 펩티드를 이러한 방법에 따라 수득하였다.
H2O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배에서 얻어진 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 80%를 초과하는 순도를 나타냈다. 얻어진 펩티드의 동정을 ESI-MS에 의해 확인하였다.
실시예 9
폴리머
지지체로부터의 분열 공정 및 R
2
치환된
아민으로의
작용화
: H-
W
m
-
X
n
-AA
1
-AA
2
-AA
3
-AA
4
-AA
5
-AA
6
-AA
7
-AA
8
-Y
p
-Z
q
-NH-(CH
2
)
5
-CH
3
(여기서, AA
1
은 L-
Glu이고
; AA
2
는 L-Glu이고; AA
3
은 L-
Met이고
; AA
4
는 L-
Gln이고
; AA
5
는 L-
Arg이고
; AA
6
은 L-
Arg이고
; AA
7
은 결합 또는 L-
Ala이고
; AA
8
은 결합 또는 L-
Asp이고
; m, n, p 및 q는 각각 0임)의 수득
진공 하에 KOH의 존재에서 미리 건조된 290 mg의 실시예 4에서 수득된 펩티딜 수지 H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R) 각각을 2.03 mL의 AcOH로 2시간 동안 처리함으로써, 완전 보호된 측쇄를 갖는 펩티드 H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-OH를 수득하였다. 액체상을 여과를 통해 분리하였다. 여액을 수집하고, 이후에, 수지를 1 mL AcOH(1×1분)로 세척하였다. 모든 수집된 액체상을 합하고 동결건조시켰다.
0.05 mmol 또는 0.08 mmol의 얻어진 미정제 펩티드 각각을 플라스크에 칭량하고, 3 당량의 헥실아민.HOBt 및 4 내지 5 ml의 무수 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고, 자성 교반 하에 47℃에서 반응되게 하였다. 반응을 초기 산물이 소멸될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하고, 2 내지 4시간 후에 완료하였다. 용매를 증발 건조시키고, DCM으로 2회 동시-증발시켰다. 얻어진 잔기를 6 내지 10 mL의 TFA:H2O(95:5, v/v)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응되게 정치시켰다. 42 또는 70 mL의 차가운 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 디에틸 에테르로의 2회의 추가적인 동시-증발을 수행하였다. 잔기를 H2O 중 50% MeCN(v/v)의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켰다.
H2O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배에서 얻어진 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에 80%를 초과하는 순도를 나타냈다. 얻어진 펩티드의 동정을 ESI-MS에 의해 확인하였다.
실시예
10
폴리머
지지체로부터의 분열 공정 및 R
2
치환된
아민으로의
작용화
: H-
W
m
-
X
n
-AA
1
-AA
2
-AA
3
-AA
4
-AA
5
-AA
6
-AA
7
-AA
8
-Y
p
-Z
q
-NH-(CH
2
)
15
-CH
3
(AA
1
은 L-
Glu이고
; AA
2
는 L-
Glu이
고; AA
3
은 L-
Met이고
; AA
4
는 L-
Gln이고
; AA
5
는 L-
Arg이고
; AA
6
은 L-
Arg이고
; AA
7
은 결합 또는 L-
Ala이고
; AA
8
은 결합 또는 L-
Asp이고
; m, n, p 및 q는 각각 0임)의 수득.
진공 하에 KOH의 존재에서 미리 건조된 290 mg의 실시예 4의 펩티딜 수지 H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R) 각각을 2.03 mL AcOH로 2시간 동안 처리함으로써, 완전 보호된 측쇄를 갖는 펩티드 H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-OH를 수득하였다. 액체상을 여과를 통해 분리하였다. 여액을 수집하고, 이후에, 수지를 1 mL AcOH(1×1분)로 세척하였다. 모든 수집된 액체상을 합하고 동결건조시켰다.
0.04 mmol 또는 0.07 mmol의 얻어진 미정제 펩티드 각각을 플라스크에 칭량하고, 3 당량의 헥사데실아민.HOBt 및 3 내지 5 mL의 무수 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고, 자성 교반하에 47℃에서 반응되게 정치시켰다. 반응을 초기 산물이 소멸될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하고, 2 내지 4시간 후에 완료하였다. 용매를 증발 건조시키고, DCM으로 2회 동시-증발시켰다. 얻어진 잔기를 5 내지 8 mL의 TFA:H2O(95:5, v/v)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응되게 정치시켰다. 35 또는 56 mL의 차가운 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 디에틸 에테르로의 2회의 추가적인 동시-증발을 수행하였다. 잔기를 H2O 중 50% MeCN(v/v)의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켰다.
H2O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배에서 얻어진 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에 80%를 초과하는 순도를 나타냈다. 얻어진 펩티드의 동정을 ESI-MS에 의해 확인하였다.
실시예
11
펩티드 Ac-
Glu
-
Glu
-Met-
Gln
-
Arg
-
Arg
-Ala-NH
2
(PEP-2)를 포함하는
마이크로에멀젼의
제조
적절한 용기에서, 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)를 물 [INCI: 물(AQUA)] (상 A1)에 용해시키고, 이후에, 별도의 용기에서 사전-혼합된 상 A2의 구성성분들의 혼합물(2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올], Structure® XL [INCI: 하이드록시프로필 인산 전분], Zemea™ [INCI: 프로판디올], Amigel® [INCI: 균핵 검], 및 소듐 히알루로네이트 [INCI: 소듐 히알루로네이트]; 표 5c 참조)을 도입하였다. 얻어진 혼합물을 약하게 교반하면서 70℃에서 가열하고, 이후에, Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트]를 첨가하였다(상 A3).
또 다른 용기에서, 상 B의 성분들: Schercemol™ DIS 에스테르 [INCI: 디이소프로필 세바케이트] 및 Montanov™ 68 [INCI: 세테아릴 알코올; 세테아릴 글루코사이드]을 도입하고, 이들을 80℃에서 가열하고, 혼합물을 교반하였다. 상 B를 격렬한 교반과 함께 상 A 위에 서서히 도입하였다.
70 내지 80℃에서 온도를 유지하면서, 샘플을 30초 동안 티탄 프로브로 균질화하였다.
표 5c
실시예
12
실시예
11의
마이크로에멀젼을
포함하는 지질 나노입자 조성물의 제조
실시예 11에서 제조된 마이크로에멀젼을 적절한 용기에 도입하였다(상 A).
별도로, 물 [INCI: 물(AQUA)]에 N-Hance® CG17 양이온성 구아 [INCI: 구아 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드; 물(AQUA)]를 용해시킴으로써 상 B(표 5d 참조)를 제조하였다. 상 B를 격렬한 교반 하에서 상 A에 첨가하였다.
상 C의 성분들(Structure® XL [INCI: 하이드록시프로필 인산 전분] 및 Amigel® [INCI: 균핵 검]) 및 상 D (Heliogel™ [INCI: 소듐 아크릴레이트 코폴리머; 수소화된 폴리이소부텐; 레시틴; 폴리글리세릴-10 스테아레이트; 해바라기 (HELIANTHUS ANNUUS) 씨유; 토코페롤])를 격렬한 교반 하에서 서서히 그리고 하나씩 첨가하였다.
실시예
13
펩티드 Ac-
Glu
-
Glu
-Met-
Gln
-
Arg
-
Arg
-Ala-NH
2
(PEP-2)를 포함하는 리포솜의 제조
적절한 용기에서, 물 [INCI: 물(AQUA)] 중에 펩티드 H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-2)를 용해시킴으로써 상 A를 제조하였다. ZemeaTM [INCI: 프로판디올] 및 2-페옥시에탄올 [INCI: 페옥시에탄올](상 B)을 상 A에 첨가하였다.
이전 성분들 모두가 용해될 때, 레시틴 [INCI: 레시틴](상 C)을 조금씩 그리고 격렬한 교반 하에서 완전히 분산될 때까지 첨가하였다. 최종적으로 얻어진 조성물은 표 5e에 나타나 있다.
샘플을 30초 동안 티탄 프로브로 균질화하였다.
실시예
14
양이온성
폴리머에
결합된
실시예
3의
리포솜의
제조
실시예 3에서 얻어진 리포솜을 느린 교반 하에서 SENSOMER® CT-50 폴리머 [INCI: 물(AQUA); 전분 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드; 우레아; 소듐 락테이트; 소듐 클로라이드; 소듐 벤조에이트]에 95:5(w/w)의 리포솜:양이온성 폴리머 비로 첨가하였다.
실시예
15
Ac-
Glu
-
Glu
-Met-
Gln
-
Arg
-
Arg
-Ala-NH
2
(PEP-2)을 함유하는
미용학적
조성물(크림)의 제조
적합한 용기에서, 상 A의 구성성분(물, [INCI: 물(AQUA)], Zemea™ [INCI: 프로판디올], 및 Dermosoft® GMCY [INCI: 글리세릴 카프릴레이트])를 로터 교반 하에서 용해시켰다.
다음으로, 상 A1(Carbopol® Ultrez 21 폴리머 [INCI: 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머])를 첨가하고, 혼합물에서 습윤되고, 분산되게 정치시켰다. 상 A2(잔탄 검[INCI: 잔탄 검])을 첨가하고, 혼합물에서 습윤되고, 분산되게 정치시켰다. 마지막으로, 상 A3(Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트])를 후속하여 첨가하였다. 혼합물을 이후에 70 내지 75℃에서 가열하였다.
별도의 용기에서, 상 B 구성성분(Schercemol™ DIA 에스테르 [INCI: 디이소프로필 아디페이트], Glucate™ SS 에멀젼화제 [INCI: 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트; 스테아르산], 및 Glucamate™ SSE-20 에멀젼화제 [INCI: PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트])를 칭량하고, 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.
두 혼합물 모두가 상응하는 온도에 도달하였을 때, 터빈으로 교반 하에서 합한 상 A 위에 상 B를 서서히 첨가함으로써 에멀젼을 제조하였다.
혼합물을 40℃까지 냉각시켰을 때, 상 C(물 [INCI: 물(AQUA)], 옥탄-1,2-디올 [INCI: 카프릴릴 글리콜], 및 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)의 예비-혼합물을 첨가하였다. 마지막으로, 상 D(물 [INCI: 물(AQUA)] 및 소듐 하이드록사이드 [INCI: 소듐 하이드록사이드])를 6.0 내지 6.5까지 pH 조절을 위해 이전 혼합물에 혼입하였다.
전체 구성 성분 목록은 표 6에 나타나 있다.
실시예
16
Ac-
Glu
-
Glu
-Met-
Gln
-
Arg
-
Arg
-Ala-NH
2
(PEP-2)를 함유하는
미용학적
조성물(크림)의 제조
적합한 용기에서, 상 A의 구성성분(물 [INCI: 물], 1,2-디하이드록시펜탄 [INCI: 펜틸렌 글리콜], 및 Microcare® BNA [INCI: 벤질 알코올])을 로터 교반하에 용해시켰다.
다음으로, 상 A1(Massocare® TCK1 [INCI: 카보머])를 첨가하고, 이를 혼합물에서 습윤되고, 분산되도록 정치시켰다. 상 A2(Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트])를 후속하여 첨가하고, 또한 분산하였다. 혼합물을 이후에 70 내지 75℃에서 가열하였다.
별도의 용기에서, 상 B 구성성분(Lincol Bas [INCI: C12-15 알킬 벤조에이트], Schercemol™ DIA 에스테르 [INCI: 디이소프로필 아디페이트], Phytocream 2000® [INCI: 글리세릴 스테아레이트; 세테아릴 알코올; 포타슘 팔미토일 가수분해 밀 단백질], 2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올], Astro-Sil 2C 350 [INCI: 디메티콘], 비타민 E 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트])를 칭량하고, 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.
두 혼합물 모두가 상응하는 온도에 도달하였을 때, 터빈으로의 교반 하에서 합한 상 A 위에 상 B를 서서히 첨가함으로써 에멀젼을 제조하였다.
혼합물을 40℃까지 냉각시켰을 때, 상 C(Novemer™ EC-2 폴리머 [INCI: 물(AQUA); 소듐 아크릴레이트/베헤네스-25 메타크릴레이트 크로스폴리머; 수소화된 폴리데센; 라우릴 글루코사이드]) 이어서 상 D(물 [INCI: 물(AQUA)], 옥탄-1,2-디올 [INCI: 카프릴릴 글리콜], 및 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2))를 여기에 순차적으로 첨가하였다.
마지막으로, 상 E(향료 [INCI: 착향제])를 첨가하고, 상 F(물 [INCI: 물] 및 소듐 하이드록사이드 [INCI: 소듐 하이드록사이드])를 이후에, 이전 혼합물에 6.0 내지 6.5까지 pH 조절을 위해 혼입하였다.
전체 구성 성분 목록은 표 7에서 확인될 수 있다.
실시예
17
플라세보
미용학적
조성물(크림)의 제조
적합한 용기에서, 상 A의 구성 성분(물 [INCI: 물(AQUA)], 1,2-디하이드록시펜탄 [INCI: 펜틸렌 글리콜] 및 Microcare® BNA [INCI: 벤질 알코올])을 로터 교반하에서 용해시켰다.
다음으로, 상 A1(Massocare® TCK1 [INCI: 카보머])를 첨가하고, 생성된 혼합물에 습윤되고 분산되게 정치시켰다. 상 A2(Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트])를 후속적으로 첨가하고, 또한 분산되게 정치시켰다. 혼합물을 이후 70 내지 75℃에서 가열하였다.
별도의 용기에서, 상 B 구성성분(Lincol Bas [INCI: C12-15 알킬 벤조에이트], Schercemol™ DIA Ester [INCI: 디이소프로필 아디페이트], Phytocream 2000® [INCI: 글리세릴 스테아레이트; 세테아릴 알코올; 포타슘 팔미토일 가수분해 밀 단백질], 2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올], Astro-Sil 2C 350 [INCI: 디메티콘] 및 비타민 E 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트])를 칭량하고, 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.
두 혼합물 모두가 상응하는 온도에 도달하였을 때, 터빈으로의 교반 하에서 상 A의 혼합물 상에 상 B를 서서히 첨가함으로써 에멀젼을 제조하였다.
혼합물을 40℃까지 냉각시켰을 때, 상 C(Novemer™ EC-2 폴리머 [INCI: 물(AQUA); 소듐 아크릴레이트/베헤네스-25 메타크릴레이트 크로스폴리머; 수소화된 폴리데센; 라우릴 글루코사이드])를 여기에 첨가하였다.
마지막으로, 상 D(향료 [INCI: 착향제])를 첨가하고, 상 E(물 [INCI: 물] 및 소듐 하이드록사이드 [INCI: 소듐 하이드록사이드])를 이후 이전 혼합물에 6.0 내지 6.5까지 pH 조절을 위해 혼입하였다.
전체 구성 성분 목록은 표 8에 나타나 있다.
실시예
18
주요 인간
케라티노사이트
세포 성인(
HEKa
)의 유전자 발현의
프로파일에 대한 연구
배양 배지(기준 조건)에서 성장된 비처리된 세포에서 기준 수준과 비교하여 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(PEP-1), 100 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2) 및 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2(PEP-3)으로의 처리에 의해, 주요 인간 케라티노사이트 세포 성인(HEKa)의 유전자 프로파일 내에서 유전자가 유의하게 증가/감소한 유전자 집합의 수를 연구하였다.
HEKa 세포(Life Technologies)를 트립신화시킨 후, 25 cm2 플라스크 상에서 7.5x104 내지 10x104 세포/플라스크의 밀도로 시딩하고, 규정된 성장 보충물(EDGS, Life Technologies)을 갖는 배양 배지 Epilife에서 인큐베이션하였다. 세포를 융합될 때까지 일주일 동안 37℃로 5% CO2에서 성장시켰다. 그 후에, 100 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(PEP-1), 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2) 또는 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2(PEP-3)로의 처리를 37℃로 5% CO2에서 16 내지 24 시간 동안 수행하였다. 단독의 배양 배지에서 인큐베이션된 비-처리된 세포를 기준 조건으로 사용하였다. 각각의 조건을 적어도 4개의 플라스크에서 시험하였다.
마지막 인큐베이션 후, 세포를 웰에서 바로 용해시키고, RNA를 제조업체의 프로토콜에 따라 RNeasyPlus 미니 키트(Qiagen)에 의해 각각의 복제물 및 각각의 조건으로부터 추출하고 정제하였다. 간단히, 용해된 세포를 균질화시키고, RN아제를 불활성화시켰다. gDNA Eliminator 스핀 컬럼(Qiagen)을 사용함으로써 샘플로부터 게놈 DNA를 제거하였다. 그 후에, 샘플을 특정 RNA 결합 컬럼(Qiagen)에 통과시키고, 수차례의 미세원심분리 후에 오염물 및 불순물을 제거하고, 정제된 RNA를 50μl의 초순도 물로 용리시켰다.
수득된 RNA의 순도, 온전성 및 농도를 분광광도법(Nanodrop)에 의해 생분석기(Agilent Bioanalyzer)로 평가하였다. 순도 및 온전성의 결과에 따라 네 개의 대조 샘플 및 네 개의 처리 샘플을 선택하였다. 이후, 라벨링을 수행하고, 샘플을 인간 유전자 발현 마이크로어레이(ASurePrint G3, Agilent)에서 혼성화시켰다.
처리로 얻어진 표준화된 값을 기준 조건으로 얻어진 표준화된 값과 비교하여 상이한 발현을 갖는 유전자를 동정하였다. 그 다음, 데이터의 변수 분석을 Bioconductor 소프트웨어에 의해 수행하였다. 얻어진 값을 이후 GSEA(유전자 집합 분석 풍부도(Gene Set Analysis Enrichment))에 의해 평가하여 상이한 발현을 갖는 유전자를 함께 그룹화시켰다. 유전자 집합 분석 풍부도 GSEA를 두 개를 두 개와 비교한 처리로부터의 Bioconductor로 얻어진 표준화된 데이터를 가져옴으로써 수행하고, 유전자 온톨로지(Gene Ontology: GO) 및 경로 데이터베이스 Reactome, KEGG 및 Biocarta로 기능적으로 분석하였다.
이들의 거짓 발견율(False Discovery Rate: FDR)에 관한 가장 유의한 경로를 얻었다. 기준 조건과 관련하여 선택된 상향조절된 경로에 대하여 얻어진 FRD의 결과는 표 9에 나타나 있다.
표 9: 본 발명의 펩티드에서 기준된 치료의 적용에 의해 선택된 유의하게 상향 조절된 경로
표 9에 나타나 있는 결과는 본 발명의 펩티드가 시험된 농도에서 주요 인간 케라티노사이트 세포에서 장벽 기능과 관련된 분자 경로를 상향조절할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예
19
시험관내 표피 모델
샘플의
지질체학적
프로파일에 대한 처리 효과
.
코르네움층(SC)은 장벽으로서 기능하고, 환경적 영향 및 경피 수분 손실에 대해 보호하는 피부의 최외각 층이다. 이의 특유의 형태는 주로 세라미드(>50중량%), 유리 지방산, 및 콜레스테롤(15 내지 20 wt.%)뿐만 아니라, 소수 분율의 트리아실글리세롤 및 인지질을 함유하는 지질의 독특한 혼합물에 엠베딩된 케라틴-풍부 각질세포로 이루어진다[Shin J, et al. A lipidomic platform establishment for structural identification of skin ceramides with non-hydroxyacyl chains. Anal Bioanal Chem (2014) 406:1917-1932].
세라미드는 아미드 결합에 의해 지방산에 링킹된 스핑고이드 염기로 이루어진 스핑고지질이다. 세라미드는 인체의 모든 조직에서 발견되지만, 가장 큰 다양성은 피부에서, 또는, 더욱 정확하게는, 표피의 최외각 층인 코르네움층에서 발견된다. 연구의 일반적인 목적은 대조 샘플과 처리 샘플 사이의 잠재적 신진대사 차이를 평가하는 것이다. 시험관내 표피 모델 샘플에서의 내인성 지질체학적 프로파일을 초성능 액체 크로마토그래피인 질량 분석기(UPLC®-MS)를 사용하여 연구하였다. 이러한 피부-유사 샘플에 대한 처리 효과를 평가하였고, 대조군과 비교하였다.
SkinEthic 인간 조직 모델(EpiSkin)을 수용 직후 다중웰 플레이트에서 아가로오스-영양 용액으로부터 꺼내고, 각 웰이 SkinEthic 성장 배지(EpiSkin)로 이미 채워진 6-웰 플레이트에 배치시켰다. 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션 후에, 재구성 인간 표피(RHE)를 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(PEP-1), Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2) 또는 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2(PEP-3) 또는 배지(기준 조건)으로 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 처리하였다. 24시간 처리 후, RHE를 -20℃에서 냉동시키고 저장하였다. 각각의 처리를 조건 당 5개의 RHE에 적용하였다.
표피막 모델 샘플을 해동하고, 메스를 이용하여 삽입물로부터 꺼내고, 균질화 튜브로 옮겼다. 샘플을 염화나트륨(50 mM) 및 클로로포름/메탄올 (2/1)(v:v)과 혼합하고, 균질화시켰다. 추출화 용매를 비스파이킹된 인간 혈청 추출물에서 검출되지 않은 대사산물로 스파이킹하였다. 샘플을 균질화시킨 후, 추출물을 -20℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 18,000 x g에서 15분 동안 원심분리하였다. 유기 상을 이후 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 건조된 추출물을 마지막으로 아세토니트릴/이소프로판올(1/1)(v:v)에서 재구성하고, 18,000 x g에서 5분 동안 원심분리하고, UPLC®-MS 분석을 위해 바이알에 옮겼다.
이용된 크로마토그래피 분리 및 질량 분석 검출 조건은 표 10에 요약되어 있다.
모든 데이터는 MassLynx 4.1 소프트웨어(Waters Corp., Milford, USA)용 TargetLynx 어플리케이션 매니저를 사용하여 처리하였다. 분석에 포함된 대사산물에 상응하는 일련의 소정 체류 시간, 질량-대-전하 비율 쌍, Rt-m/z을 프로그램에 공급하였다. 관련된 추출된 이온 크로마토그램(질량 허용 범위 = 0.05 Da)을 이후 오로지 진짜 대사산물 관련 특징만이 소프트웨어에 의해 처리되도록 LC 도메인과 MS 도메인 둘 모두에서 피크-검출하고, 노이즈-제거하였다. 크로마토그래픽 피크 영역의 목록을 이후 각각의 샘플 주입을 위해 생성시키고, 기준 조건에 대한 값을 계산하였다.
기준 조건(배지에 펩티드 없음)에 대하여 얻어진 것과 관련하여 각각의 펩티드에 대하여 얻어진 5개의 값의 평균은 표 11에 나타나 있다.
결과는 본 발명의 펩티드가 시험된 농도에서 재구성 인간 표피에서의 기준 조건과 관련된 상이한 그룹의 세라마이드(Cer_NdS, Cer_NS, Cer_NP 및 Cer_AP)의 양을 증가시킴으로써 코르네움층의 장벽 기능을 강화시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예
20
실시간
PCR
어레이를 이용한 인간 표피
케라티노사이트(HEKa)에서
치밀 연접부(TJ) 발현 프로파일의 연구
TJ는 클라우딘(claudin), 오클루딘(occludin), 및 구조 단백질(scaffolding protein)로 구성된 세포-세포 연접을 형성시킴으로써 용질 및 물이 세포사이 공간을 통과하는 것을 방지하는 물리적 장벽으로서 작용하는 표피의 그라눌로숨층에서의 구조이다. 치밀 연접 가닥에서 오클루딘 및 클라우딘의 도입 및 회합은 이러한 구조 단백질의 국소적 클러스터링을 필요로 한다. 치밀 연접 구조 분자의 중요한 그룹은 조눌라 오클루덴 단백질 ZO-1, ZO-2, 및 ZO-3이다.
치밀 연접 단백질(TJP)로도 알려진 ZO 단백질은 이들의 PDZ 도메인을 통해 오클루딘 및 클라우딘과 직접적으로 상호작용할 수 있는 반면, 이들의 C-말단은 액틴과 회합할 수 있고, 그에 따라서 세포골격과 직접적인 연결을 제공할 수 있다. 최근, ZO-3이 아니라 ZO-1(TJP1로도 확인됨) 또는 ZO-2는 클라우딘의 클러스터링, 가닥 형성, 및 장벽 기능에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다[Niessen C M,"Tight Junctions/Adherens Junctions: Basic Structure and Function", Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 2525-2532].
이 연구의 목적은 성인 피부로부터 분리된 주요 인간 표피 케라티노사이트(HEKa)에서 TJ 유전자 발현을 증가시킴으로써 피부 장벽 기능을 향상시키는 본 발명의 펩티드의 능력을 연구하는 것이다.
HEKa 세포(Life Technologies)를 6-웰 플레이트에서 6.0 x 105 세포/웰로 시딩하고, 95% 공기 및 5% CO2의 물-포화 대기 중 37℃에서 규정된 성장 보충물(EDGS, Life Technologies)을 갖는 배양 배지 Epilife에서 인큐베이션하였다. 이러한 조건하에 24시간의 인큐베이션 후, 배지를 꺼내고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 새로운 배양 배지에서 50 μg/ml의 본 발명의 펩티드(표 12 참조)와 인큐베이션하였다(HEKa 세포를 배지와만(기준 조건) 인큐베이션한 두 개의 웰을 제외).
24시간의 인큐베이션 후, 제조업체의 프로토콜에 따라 RNeasyPlus 미니 키트(Qiagen)에 대하여 기재된 프로토콜에 따라 세포를 웰에서 바로 용해시켰다. 용해된 세포를 균질화시키고, RN아제를 불활성화시켰다. gDNA Eliminator 스핀 컬럼(Qiagen)을 사용함으로써 샘플로부터 게놈 DNA를 제거하였다. 그 후에, 샘플을 특정 RNA 결합 컬럼(Qiagen)에 통과시키고, 수차례의 미세원심분리 후에 오염물 및 불순물을 제거하고, 정제된 RNA를 50μl의 초순도 물로 용리시켰다. RNA 샘플의 정량화 및 순도의 분석을 비오포토미터(biophotometer)(Eppendorf)로의 RNA 용리 후에 수행하였다. 1 μg의 고품질 RNA를 20 μl의 최종 부피로 iScript advanced(BioRad)로 역전사하였다. 완료된 반응 혼합물을 42℃에서 30분 동안 써멀 사이클러(thermal cycler)(Eppendorf)에서 인큐베이션하고, 반응을 이후 85℃에서 5분 동안 중지시켰다. 상보적 DNA를 SYBRgreen supermix(BioRad) 및 SYBR® Green(BioRad)과 함께 사용하기 위한 고객맞춤 플레이트를 이용하여 실시간 PCR 써모사이클러(BioRad)에서 qPCR에 의해 증폭하였다. SYBR Green은 이중-가닥 DNA 분자에 결합하고, 정량화되고 PCR 반응에서 생성물의 양에 비례하는 형광을 방출한다. BioRad CFX96 기기에서 사이클링 조건은 3분 동안 95℃ 이후, 5초 동안 95℃에서 40회 변성 사이클, 30초 동안 60℃에서 어닐링, 및 신장이다. GAPDH(글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소), TBP(TATA 박스 결합 단백질) 및 HRPT1(하이포크산틴 포스포리보실트란스페라아제 1)은 내인성 대조군으로서 사용된다. 샘플 유전자 및 기준 유전자의 발현에 대한 배수 변화를 CFX Manager Software(BioRad)를 이용하여 디폴트 역치 값이 있는 일반화된 발현(ΔΔ(Ct)) 방법을 이용하여 계산하였다.
기준 조건에 대한 치밀 연접 유전자 클라우딘 1(CLDN1) 및 치밀 연접 단백질 1(TJP1)의 배수 유도는 표 12에 나타나 있다.
결과는 본 발명의 펩티드가 주요 인간 표피 케라티노사이트에서 시험된 농도로 기준 조건에 대하여 치밀 연접 유전자의 발현 수준을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예
21
염료 관통 검정을 이용한 재구성 인간 표피 조직(
RHE
)에서 치밀 연접(
TJ
)의 세포간 침투 장벽의 평가
치밀 연접(TJ) 장벽의 기능은 적절하게 기능하는 TJ 장벽을 통과할 수 없는 특정 크기의 추적 분자를 이용하여 시험될 수 있다. 진피에 인큐베이션시키면, 바이오틴 시약은 세포간 공간을 확산될 것이지만, 과립층에서 기능성 TJ 장벽을 통과하지 않을 것이다. 따라서, 상기 그라눌로숨 층 상의 비오틴의 확산은 파괴된 TJ 장벽을 나타낸다.[Schmitz A, Lazic' E, Koumaki D, Kuonen F, Verykiou S, and Rubsam M, "Assessing the In Vivo Epidermal Barrier in Mice: Dye Penetration Assays", Journal of Investigative Dermatology, (2014), 13].
표면 비오티닐화 기술을 이용한 TJ 침투 검정을 진피 면으로부터 EZ-LIN 설포-NHS-LC-LC-비오틴과 인큐베이션된 재구성 인간 표피(RHE)에서 수행하였다. 이 연구의 목적은 TJ의 기능적 악화를 초래하는 소듐 도데실 설페이트 (SDS)의 존재에서 그라눌로숨층을 통한 염료의 확산을 억제함으로써 장벽 기능을 향상시키는 본 발명의 펩티드의 능력을 연구하는 것이다.
SkinEthic 인간 조직 모델(EpiSkin)을 수용 직후 다중웰 플레이트에서 아가로오스-영양 용액으로부터 꺼내고, 각 웰이 SkinEthic 성장 배지(EpiSkin)로 이미 채워진 6-웰 플레이트에 배치시켰다. 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션 후에, 조직 모델을 성장 배지(1 ml/웰)에서 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2) 및 0.02 mg/ml의 소듐 도데실 설페이트(SDS, Sigma) 용액으로 처리하였다. 펩티드가 없는 성장 배지(1 ml/웰)를 기준 조건으로 사용하고, 성장 배지(1 ml/웰)에서 0.02 mg/ml의 SDS 용액을 양성 대조군으로서 사용하였다. 모든 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 모든 처리를 진피면으로부터 적용하였다.
24시간 처리 후, 조직 모델을 진피면으로부터 인산염-완충 식염수(PBS, Sigma)에서 2 mg/ml의 EZ-LIN 설포-NHS-LC-LC-비오틴(ThermoFischer)과 함께 인큐베이션시켰다. 30분의 인큐베이션 후, RHE 샘플을 꺼내고, 조직 냉동 배지(Leica)에 임베딩였다. 약 10 ㎛ 두께의 냉동된 조직 절편을 크리오마이크로톰(Leica, CM1950)을 이용하여 절단하고, 코팅된 슬라이드 상에 수집하고, 마지막으로 -20℃에서 저장하였다.
해동된 슬라이드를 습윤 챔버에서 4℃에서 30분 동안 96% 에탄올에서 고정시킨 후, 실온에서 1분 동안 냉동된 아세톤 용액에 넣고, 이후 PBS로 세정하였다. 슬라이드를 1% (w/v) 소혈청알부민(BSA, Sigma)에 15분 동안 침지시킨 후, 5 μg/ml의 스트렙타비딘 Alexa Fluor 488 컨쥬게이트(ThermoFischer)와 함께 습윤 챔버에서 1시간 동안 실온으로 인큐베이션시켰다. PBS로의 세정 후, 슬라이드를 4',6-디아미노-2-페닐린돌(Dapi, Invitrogen)이 있는 프로롱 골드 안티페드 시약(prolong Gold antifade reagent)에 마운팅하였다.
현미경적 관찰을 Zeiss 형광 현미경으로 수행하고, 각 조건의 사진을 관련된 카메라로 찍었다. 비오틴의 형광 이미지를 이의 면적과 채널 'EGFP' 그린(여기: 488 nm 및 방출: 509 nm)의 세기 평균 값의 곱으로 정량화하고, 기준 조건에 의해 표준화시켰다. 각 조건으로부터 적어도 12개의 대표 이미지를 수집하고, ZEN 소프트웨어(Zeiss)로 분석하였다.
3회 독립적인 면역조직화학 실험의 평균으로서 기준 조건에 대하여 얻어진 값은 표 13에 나타나 있다.
결과는 SDS에서 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2가 시험된 농도에서 치밀 연접(TJ) 장벽을 강화시킬 수 있다는 것을 보여준다. 이는 기준 조건과 비교해 볼 때 재구성 인간 표피에서 코르네움층으로의 비오틴의 침투에서 관찰된 억제로부터 결론지어질 수 있다.
실시예
22
톨루이딘 청색 확산 검정을 이용한 재구성 인간 표피(
RHE
)에서 각질층
온전성의
평가
피부 장벽 기능은 주로 표피의 최상층인 코르네움층(SC)에 의해 부여된다. SC 장벽 기능은 주로 조직 수준에서의 SC 구조, 이의 조성, 및 분자 수준에서 세포간 지방질 시멘트의 조직화에 좌우된다. SC 장벽은 외부로부터 염료를 적용하고, SC를 통한 이의 확산을 측정함으로써 평가될 수 있다. 가장 흔히 사용되는 염료 중 하나는 피부 장벽 기능장애의 연구에서 사용된 톨리이딘 블루이다[Schmitz A, Lazic' E, Koumaki D, Kuonen F, Verykiou S, and Rubsam M, "Assessing the In Vivo Epidermal Barrier in Mice: Dye Penetration Assays", Journal of Investigative Dermatology, (2014), 13]. 이 연구의 목적은 SC의 기능 저하를 초래하는 것으로 알려진 소듐 도데실 설페이트 (SDS)의 존재에서 각질층을 통한 염료의 확산을 감소시킴으로써 재구성 인간 표피(RHE)에서 SC 장벽 기능을 향상시키는 본 발명의 펩티드의 능력을 연구하는 것이다.
SkinEthic 인간 조직 모델(EpiSkin)을 수용 직후 다중웰 플레이트에서 이들의 아가로오스-영양 용액으로부터 꺼내고, 각 웰이 SkinEthic 성장 배지(EpiSkin)로 이미 채워진 6-웰 플레이트에 배치시켰다. 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션 후에, 조직 모델의 상부 층을 성장 배지에서 0.02 mg/ml 소듐 도데실 설페이트(SDS, Sigma) 용액 중의 50 μg/ml의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2) 용액 100 μl로 처리하고, 조직 모델의 진피 면을 성장 배지에서 50 μg/ml의 동일한 펩티드 용액 1 ml로 처리하였다. 조직 모델의 상부 층 및 진피 면을 기준 조건으로서 성장 배지로 처리하였다. 또 다른 조직 모델에서, 이의 상부 층을 성장 배지에서 0.02 mg/ml의 SDS 용액으로 처리한 반면, 양성 대조군으로서 이의 사용을 위하여 이의 진피 면을 단독의 성장 배지로 처리하였고, 둘 모두 펩티드가 부재였다. 모든 인큐베이션을 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 처리하였다.
24시간 처리 후, 조직 모델의 상부 층을 추가로 실온에서 2분 동안 200 μl의 메탄올로 처리하고, 그 후에, 200 μl의 인산염-완충 식염수(PBS, Sigma)로 2회 세정하였다. 그 후에, 조직 모델의 상부 층을 PBS(Sigma) 중의 0.1 % 톨루이딘 블루(Sigma) 용액 200 μl과 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시에, 조직 모델을 200 μl의 PBS로 4회 세척하고, 그 후에, RHE 샘플을 꺼내고, 조직 냉동 배지(Leica)에 엠베딩였다. 약 10 ㎛ 두께의 냉동된 조직 절편을 크리오마이크로톰(Leica, CM1950)을 이용하여 절단하고, 코팅된 슬라이드 상에 수집하고, 마지막으로 -20℃에서 저장하였다. 냉동된 조직 절편을 실온에서 5분 동안 해동한 후, 절편을 Zeiss 광학 현미경을 이용하여 관찰하고, 이미지를 Zen 소프트웨어를 사용하여 캡쳐하였다. 각 조건으로부터 적어도 12개의 대표 이미지를 수집하고, 표 14에 기재된 등급에 따라 점수를 매겼다.
각 조건에 대하여 얻어진 점수를 더한 후, 총 이미지 수로 나누었다. 얻어진 결과는 표 15에 나타나 있다.
표 15
결과는 SDS에서 시험된 농도의 펩티드 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)가 재구성 인간 표피에서 기준 조건에 비해 각질층을 통한 톨루이딘 블루의 침투의 감소로 나타난 바와 같이 각질층 장벽을 강화시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예
23
실시간
PCR
어레이를 이용한 인간 표피
케라티노사이트(HEKa)에서
선천적 및 후천적 면역 반응 발현 프로파일의 연구
표피는 해로운 화학물질 및 병원균의 침투를 막는 물리적 및 면역학적 장벽을 나타낸다. 피부의 표피를 포함하는 케라티노사이트는 일반적으로 피부 미생물군집의 다양한 미생물 생태계의 생존을 허용하면서 피부 상의 병원균 진입 또는 장기간 생존을 효과적으로 막는 방어 장벽을 이용한다. 피부의 미생물 생태계에 대한 선택적 검출 및 반응의 역할을 하는 메카니즘은 미생물 침입의 인식을 가능하게 하는 톨-유사 수용체(TLR) 및 이의 어댑터 MyD88과 같은 요소를 포함한다. 또한, 케모카인(CCL) 및 또한 사이토카인은 상이한 병원균에 대한 방어로서 TLR-촉발된 케라티노사이트에 의해 방출된다. CCL5는 상기 언급된 카모카인 CCL 중 하나이다.
이 연구의 목적은 RT2 PCR 어레이를 사용하여 성인 피부로부터 분리된 주요 인간 표피 케라티노사이트(HEKa)에서 선천적 및 후천적 면역 반응과 관련된 유전자 발현의 조정을 측정함으로써 그러한 방어 메카니즘을 향상시키는 본 발명의 펩티드의 능력을 연구하는 것이다. 이러한 어레이는 병원균의 검출과 관련된 IL-1R 및 TLR 유전자를 포함하는 IL-1R 및 톨-유사 수용체(TLR) 신호전달 경로에 관한 유전자를 포함한다.
HEKa 세포(Life Technologies)를 6-웰 플레이트에서 6.0 x 105 세포/웰로 시딩하고, 95% 공기 및 5% CO2의 물-포화 대기 중에 37℃에서 규정된 성장 보충물(EDGS, Life Technologies)을 갖는 배양 배지 Epilife에서 인큐베이션하였다. 이러한 조건하에 24시간의 인큐베이션 후, 배지를 꺼내고, 37℃ 및 5% CO2에서, HEKa 세포를 배지와만(기준 조건) 인큐베이션한 두 개의 웰을 남겨두고, 세포를 새로운 배양 배지에서 50 μg/ml(w/v)의 본 발명의 펩티드(표 16 참조)와 인큐베이션하였다.
24시간의 인큐베이션 후, 제조업체의 프로토콜에 따라 RNeasyPlus 미니 키트(Qiagen)에 대하여 기재된 프로토콜에 따라 세포를 웰에서 바로 용해시켰다. 용해된 세포를 균질화시키고, RN아제를 불활성화시켰다. gDNA Eliminator 스핀 컬럼(Qiagen)을 사용함으로써 샘플로부터 게놈 DNA를 제거하였다. 그 후에, 샘플을 특정 RNA 결합 컬럼에 통과시키고, 수차례의 미세원심분리 후에 오염물 및 불순물을 제거하고, 정제된 RNA를 50μl의 초순도 물로 용리시켰다. RNA 샘플의 정량화 및 순도의 분석을 비오포토미터(Eppendorf)로의 RNA 용리 후에 수행하였다. 1 μg의 고품질 RNA를 20 μl의 최종 부피로 iScript advanced(BioRad)로 역전사하였다. 완료된 반응 혼합물을 42℃에서 30분 동안 써멀 사이클러(Eppendorf)에서 인큐베이션하고, 반응을 이후 85℃에서 5분 동안 중지시켰다. 상보적 DNA를 SYBRgreen supermix (BioRad) 및 SYBR® Green(BioRad)과 함께 사용하기 위한 고객맞춤 플레이트를 이용하여 실시간 PCR 써모사이클러(BioRad)에서 qPCR에 의해 증폭하였다. SYBR Green은 이중-가닥 DNA 분자에 결합하고, 정량화되고 PCR 반응에서 생성물의 양에 비례하는 형광을 방출한다. BioRad CFX96 기기에서 사이클링 조건은 3분 동안 95℃ 이후, 5초 동안 95℃에서 40회 변성 사이클, 30초 동안 60℃에서 어닐링 및 신장이었다. GAPDH(글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소), TBP(TATA 박스 결합 단백질) 및 HRPT1(하이포크산틴 포스포리보실트란스페라아제 1)을 내인성 대조군으로서 사용하였다. 샘플 유전자 및 기준 유전자의 발현에 대한 배수 변화를 CFX Manager Software(BioRad)를 이용하여 디폴트 역치 값으로 일반화된 발현(ΔΔ(Ct)) 방법을 이용하여 계산하였다.
기준 조건에 대한 선천적 면역 반응과 관련된 유전자의 배수 유도는 표 16에 나타나 있다. 분석된 유전자는 케모카인(C-C 모티프) 리간드 5(CCL5), 골수성 분화 일차 반응 유전자 88(Myeloid Differentiation primary response gene 88: MyD88), 핵 인자 카파 B 서브유닛 1(Nuclear Factor Kappa B subunit 1: NFKB1) 및 인터페론 조절 인자 3(Interferon Regulatory Factor 3: IRF3)였다.
결과는 본 발명의 펩티드가 시험된 농도로 성인 피부로부터 분리된 주요 인간 표피 케라티노사이트에서 기준 조건에 대하여 선천적 면역 반응과 관련된 유전자의 발현 수준을 조정할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예
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케라티노사이트에서
스타필로코쿠스
에피더미디스
(HaCaT)의
부착에 대한 평가
미생물총은 상주 미생물과 일시적 미생물의 두 개의 하위그룹으로 나뉜다. 상주 미생물은 피부 항상성(교란 후에 자체로 재확립될 수 있음)에 기여하는 인간 표피에서 거의 항상 발견되는, 스타필로코쿠스 에피더미디스와 같은, 비교적 고정된 그룹의 유기체 및 종이다. 일시적 미생물은 환경에서 발생되며, 스타필로코쿠스 아우레우스와 같이 단기간 동안만 피부에 존재하는 종이다. 미생물 간의 경쟁은 피부의 표면 상에서 공간 및 영양을 위해 싸우기 때문에 지속되고, 일부 바람직하지 않은 종에 의한 집락화를 막는 능력이 피부의 방어 메카니즘으로서 자체적으로 존재한다. 따라서, 이 실험의 주요 목적은 스타필로코쿠스 아우레우스의 생물입자의 존재에서 케라티노사이트에서의 스타필로코쿠스 에피더미디스의 부착을 개선시키는 본 발명의 펩티드의 능력을 연구하는 것이다.
HaCaT 세포(케라티노사이트 세포주, 도이치 크레브스포르순그스제트룸(Deutsches Krebsforschungszentrum))을 95% 공기 및 5% CO2의 물-포화 대기에서 37℃로 96-웰 플레이트에서 24시간 동안 시딩하였다(8000 세포/웰, 조건 당 4개의 웰). 그러한 24시간 후, 배지를 꺼내고, 세포를 95% 공기 및 5% CO2의 물-포화 대기에서 37℃로 24시간 동안 배지 중의 표 17에 나타나 있는 펩티드 중 하나의 용액 50 μg/ml 또는 단독의 배지(기준 조건)와 함께 인큐베이션하였다. 그러한 처리 후에, 세포를 인산염-완충 식염수(PBS, Sigma)로 세척한 후, 37℃에서 30분 동안 PBS 중에 그린-형광 칼세인 AM (Life technologic) 및 Alexa Fluor 594 생물입자 스타필로코쿠스 아우레우스(Thermofisher)로 처리된 스타필로코쿠스 에피더미디스(ATCC®12228TM, Culture Collections) 용액과 함께 인큐베이션하고, 빛으로부터 보호하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시에, 세포를 PBS로 세척하고, 4% (v/v) 파라포름알데하이드(PFA, Sigma)에서 30분 동안 고정시켰다. PBS로의 세정 후에, 핵을 분석 전에 10분 동안 PBS 중 Hoechst 33342, 트리하이드로클로라이드 삼수화물(Thermofisher)로 염색하였다.
세포 이미징을 Operetta® 고함량 이미징 시스템(PerkinElmer)을 이용하여 형광 현미경에 의해 수행하였다. 각 형광 이미지로부터, 스타필로코쿠스 에피더미디스를 다수의 점으로 정량화하고, 케라티노사이트 핵의 수 및 총 세균수(검출된 S. 에피더미디스 점과 S. 아우레우스 생물입자를 더한 것으로 이해됨)에 대해 표준화시켰다. 얻어진 각 값을 기준 조건(비-처리된 케라티노사이트)에 대하여 표준화시켰다. 이미지를 웰 당 3개의 상이한 필드에서 취하였다. 각 조건으로부터 12개의 대표 이미지를 Harmony 소프트웨어(PerkinElmer)로 분석하였다.
처리된 케라티노사이트에서의 기준 조건에 대한 스타필로코쿠스 에피더미디스의 표준화된 비율은 표 17에 나타나 있다.
결과는 본 발명의 펩티드가 스타필로코쿠스 아우레우스와 경쟁하여 케라티노사이트에서 스타필로코쿠스 에피더미디스의 부착을 향상시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예
25
여성 지원자에서 낙설 감소 효능의 평가를 위한
실시예
16의 조성물로의
생
체내 연구
이 연구는 초기 시점, 및 제품 적용 7일 후의 측정으로 7일 동안 수행되었다. 다리에 건성 피부 경향을 보인 18세 이상 연령의 20명의 여성 지원자가 포함되었다. 대상체의 한쪽 다리(좌측 또는 우측)의 아랫부분 위에 실시예 16에 기재된 조성물(활성 크림) 및 다른 다리의 아랫부분 위에 실시예 17에 기재된 플라세보 크림을 적용하였다. 둘 모두의 크림을 하루에 2회(아침 및 저녁) 적용하였다. 대상체는 자신의 기준으로서 제공되며, 상이한 시점에 얻어진 결과를 초기 시점에 얻어진 결과와 비교하였다. 또한, 실시예 16에 기재된 조성물로 얻어진 결과를 실시예 17에 기재된 플라세보 크림으로 얻어진 결과와 비교하였다.
제품의 효능을 하기에 의해 평가하였다:
피부 제거로 코르네움층으로부터 각질세포 층을 취하고, 플루오레세인 그린 염료로 염색하고, 형광 판독하였다. 결과는 표 18에 나타나 있다.
표 18. 수일의 제품 적용 후 형광 판독의 초기
시점에 대한 비율 변화
표 18에 나타나 있는 결과는, 7일의 처리 기간에 걸쳐, 실시예 16에 기재된 조성물이 피부의 낙설을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 입증한다. 낙설에서 관찰된 감소는 피부 보습의 증가가 실시예 16에 기재된 조성물의 사용에 의해 일어난 것을 지시하는 것이고, 이는 또한 상기 조성물의 적용으로 인해 피부 장벽 기능의 개선을 나타내는 것이다.
실시예
26
백인 피부 타입 여성 지원자의 피부 장벽을 보호하는 데 있어서의 효능 평가에 대한 생체내 연구
이 연구의 목적은 유해한 제제(즉, 자극제)에 대해 피부의 장벽 보호를 개선시키는 본 발명의 펩티드의 능력을 입증하는 것이다.
이 연구는 11일에 걸쳐 수행되었다. 이십 명(20명)의 백인 여성 지원자가 연구에 포함되었다. 대상체의 팔뚝의 바닥 부분의 지정 부위 위에 실시예 16에 기재된 조성물, 실시예 17에 기재된 플라세보 크림, 양성 대조군(산화아연 현탁액 500mg/ml) 또는 음성 대조군(탈이온수, II형 물)을 적용하였다. 모든 조성물 및 대조군을 처음 7일째의 연구 동안 하루에 2회(아침 및 저녁) 적용하였다. 그 후에, 1% (w/v)의 소듐 라우릴 설페이트 수용액으로 피부 자극을 유발하였다. 이후, 유발된 피부의 자극을 24시간 동안 패치로 덮었다. 피부 장벽의 온전성을 Tewameter® TM 300으로의 경표피 수분 손실(Transepidermal Water Loss: TEWL)에 의해 기기로 평가하였다. 피부 자극 유발 전 및 패치 제거 후 30분 및 48시간째에 TEWL을 측정하였다. 대상체는 자신의 기준으로서 제공되며, 패치 제거 후 48시간째에 얻어진 결과를 지원자의 피부를 자극하기 전에 얻어진 결과와 비교하였다. 또한, 실시예 16에 기재된 조성물로 얻어진 결과를 플라세보 크림으로 얻어진 결과와 비교하였다.
결과는 표 19에 나타나 있다.
표 19. 피부 자극 후 양성 대조군, 음성 대조군, 플라세보 크림 또는 실시예 16의 조성물의 TEWL 변화
결과는, 실시예 16의 조성물을 적용한 지 7일 후에, 처리된 피부가 유의한 TEWL 감소를 나타내고, 그에 따라서 본 발명의 조성물이 피부 장벽에 의해 피부에 제공되는 보호를 향상시키는 데 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예
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백인 피부 타입 여성 지원자에서 피부 장벽의 복구를
촉진시키는
데 있어서의 효능 평가에 대한
생체내
연구
이 연구의 목적은 복구하려는 피부 장벽의 기능을 개선시키는 본 발명의 펩티드를 포함하는 조성물의 능력을 입증하는 것이다. 조성물의 복구 효능을 입증하기 위해서, 피부에 손상을 일으키는 '테이프 스트립핑(tape stripping)' 방법을 이용하였다.
이십 명(20명)의 백인 여성 지원자가 연구에 포함되었다. 연구의 시작 시에, 테이프 스트립핑을 피부 장벽이 손상될 때(즉, 피부가 반짝거리는 층 또는 30 내지 70 g/h/m2의 경표피 수분 손실(TWEL)의 값을 나타낼 때)까지 Corneofix® 테이프를 사용하여 각각의 시험 부위 상에서 수행하였다. 연구를 4시간 동안 실시하고, 측정은 팔뚝의 바닥 부분의 지정 부위 위에서 초기 시점(테이프 스트립핑 후) 및 실시예 16에 기재된 조성물 또는 실시예 17에 기재된 플라세보 크림의 적용 후 4시간째에 이루어졌다. 대상체는 자신의 기준으로서 제공되며, 실시예 16에 기재된 조성물의 적용 후 4시간째에 얻어진 결과를 초기 시점(테이프 스트립핑 후)에 얻어진 결과와 비교하였다. 또한, 실시예 16의 조성물로 얻어진 결과를 실시예 17에 기재된 플라세보 크림으로 얻어진 결과와 비교하였다.
피부 장벽의 온전성을 테이프 스트립핑 직후에 및 제품의 적용 후 4시간째에 Tewameter® TM 300으로 경표피 수분 손실(TEWL)을 측정함으로써 기기로 평가하였다. 결과는 표 20에 나타나 있다.
표 20. 초기 시점(테이프 스트립핑 후)에 대한 실시예 16(활성) 및 17(플라세보)의 조성물의 적용 후 4시간째의 TEWL 변화(%로 표시)
표 20에 나타나 있는 결과는, 실시예 16의 조성물의 적용 후 4시간째에, TEWL 평균 값의 감소가 있고, 그에 따라서 본 발명의 조성물이 피부 장벽의 복구를 향상시킨다는 것을 입증한다.
실시예
28
백인 피부 타입 여성 지원자에서 피부의 미생물총 개선의 평가에 대한
생체내
연구
피부 미생물군집을 조정하는 본 발명의 펩티드의 능력을 피부 미생물총의 메타게놈 연구에 의해 지원자에 대하여 평가하였다. 특히, 목적은 미생물총 다양성(즉, 샤논 지수(Shannon index))의 개선, 관련 미생물 문의 존재 및 미생물군집 기능 프로파일의 변화를 입증하는 것이었다.
이십일 명(21명)의 백인 여성 지원자를 연구에 참여시키고, 연구를 7일 동안 실시하였다. 대상체의 팔오금(좌측 또는 우측) 상에 실시예 16에 기재된 조성물 및 다른 팔오금 상에 실시예 17에 기재된 플라세보 크림을 적용하였다. 실시예 16의 조성물 및 플라세보를 하루에 2회(아침 및 저녁) 7일 동안 적용하였다. 대상체는 자신의 기준으로서 제공되며, 7일째의 시점에 얻어진 결과를 초기 시점에 얻어진 결과와 비교하였다. 또한, 실시예 16의 조성물로 얻어진 결과를 플라세보 크림으로 얻어진 결과와 비교하였다.
미생물총 분석을 위한 샘플을 각각의 부위에서 1분 동안 문지른 면봉을 이용하여 얻었다. 면봉을 인산염 완충 식염수(PBS, Sigma) 용액 중의 0.1% 트리톤(Sigma)의 용액에서 보존하고, DAN 추출 및 정제까지 -80℃에서 유지하였다. 미생물 DNA 추출 및 정제를 제조업체의 설명서에 따라 Tissue DNA GPSpin 키트(Genetic PCR Solutions)로 수행하였다. 지원자의 피부 미생물총의 메타게놈 분석을 수행하기 위해서, 16S 영역을 16S Ion Metagenomics Kit(Life Technologies)로 증폭시켰다. 증폭된 영역 16S는 이의 느린 진화 속도로 인해 계통발생을 재구성하는데 사용되는 리보솜 RNA에 대한 유전자 코딩이다. 두 개의 별개의 PCR 반응을 두 개의 상이한 프라이머 세트를 사용하여 수행하였다. RCR 반응의 종료 시에, 동일 부피의 두 PCR 반응을 조합하고, Ion Plus Fragment Library Kit(Thermo-Fisher) 및 Ion Xpress Barcodes Adapters(Thermo-Fisher)를 사용하는 DNA 라이브러리를 만들도록 처리하였다. 두 개의 프라이머 풀의 조합은 복잡한 혼합 집단으로부터 세균의 광범위 서열 기반 동정을 가능하게 한다.
400-bp 키트 및 7개의 318 칩을 이용하는 Ion Personal Genome Machine(PGM)에 의해 시퀀싱을 수행하였다. 염기 해독(Base calling) 및 연속 역다중화(run demultiplexing)를 디폴트 파라미터로 Torrent Suite 버전 5.0(Life Technologies)에 의해 수행하였다. FileExporter 플러그인을 이용하여 각 샘플에 대하여 역다중화된 fastq 파일을 생성시켰다. 순방향 및 역방향 판독에 대한 평균 판독 길이는 샘플 모두에 대하여 235bp 내지 238bp의 범위였다. 얻어진 데이터를 3개의 상이한 분석을 수행함으로써 분석하였다:
- Ion reporter 분석: Ion Reporter Server 5.2(Thermo-Fisher)로 시퀀싱 결과를 업로드하였다. 이 소프트웨어는 큐레이트 Greengenes1과 프리미엄 큐레이트 MicroSEQ® ID 16S rRNA 참조 데이터베이스 둘 모두에 존재하는 미생물의 신속한 식별을 가능하게 한다. 상응하는 프라이머가 옆에 있는 서열(완전 증폭물)을 양방향(순방향 및 역방향)으로 추출하였다. 150 bp 미만의 판독은 제외하였다. 프라이머를 추출된 서열로부터 제거하였다. 마지막으로, 식별 서열을 그룹화하고, 10개 미만의 서열을 갖는 그룹을 삭제하였다. GreenGenes 및 MicroSEQ® ID 16S rRNA 데이터베이스를 사용하여 블라스트(Blast)에 의해 각 서열 그룹의 분류를 정렬하고, 문 및 패밀리 수준에서의 상대 풍부도를 평가하였다. 패밀리 수준에 대하여 <97%의 동정성을 요구하는 임상 및 실험 표준 기관(Clinical and Laboratory Standards Institute: CLSI) 가이드라인의 권고를 따랐다.
- QIIME 분석: V3 증폭물에 대해서만 QIIME2 v1.9.1(Quantitative Insights Into Microbial Ecology) 소프트웨어 패키지를 사용하여 두 번째 분석을 수행하였다. 상응하는 프라이머 V3의 옆에 있는 서열(완전 증폭물)을 양방향(순방향 및 역방향)으로 추출하였다. 150 bp 미만의 판독 및/또는 20 미만의 평균 품질 지수 Q는 제외하였다. 마지막으로, 프라이머를 추출된 서열로부터 제거하였다. 이러한 프라이머의 서열은 알려지지는 않았지만 원자료를 분석한 후에 용이하게 얻어진다. 분석은 여러 부분으로 이루어진다: 폐쇄형-참조 OTU 피킹 공정에서, 판독을 참조 서열 수집에 대해 모으고, OTU에 대해 정렬한 후, OTUS에 대해 정렬된 분류를 GreenGenes V13-8 참조 데이터베이스에 의해 수행하였다. 세균 집단 다양성을 다음을 고려하는 미생물 집단의 생태학적 측정인 샤논 다양성 지수에 의해 측정하였다: (1) 풍부도, 또는 세균 유형의 총계, 및 (2) 균등성, 또는 이러한 세균 유형의 상대 비율. 이러한 지수는 집단 내에서 다양한 분류의 풍부도를 기초로 한 샘플 내 다양성을 반영한다.
- 메타게놈 함수 관계 예측: PICRUSt3(관찰되지 않은 상태의 재구성에 의한 집단의 계통발생 분석), 마커 유전자 데이터(16S)를 이용한 메타게놈의 합성 함수를 예측하는 계산적 접근 및 참조 게놈의 데이터베이스를 이용하여 세 번째 분석을 수행하였다. PICRUSt는 유전자 패밀리가 존재하는 지를 예측하는 연장된 조상-상태 재구성 알고리즘을 이용하고, 이후 16S 정보를 사용하여 복합 메타게놈을 추정하기 위해 유전자 패밀리를 조합한다. 이전 분석(V3 증폭물)의 OTU 표(폐쇄형 참조)로부터, 합성 함수의 예측을 하기 단계에 따라 수행하였다:
ㆍ OTU 표의 표준화: 각각의 OTU를 공지된/예측된 16S 복제수 풍부도로 나눔으로써 OTU 표를 표준화한다.
ㆍ 메타게놈에 대한 함수 예측: 최종 메타게놈 함수 예측을 만든다. 각각의 표준화된 OTU 풍부도를 각각의 예측된 함수적 특성 풍부도와 곱하여 샘플에 의한 함수 표를 생성시킨다.
ㆍ 경로로 예측 접기: 수천 개의 예측된 함수를 더 높은 카테고리로 접는다(예를 들어, KO를 KEGG 경로로).
표 21은 플라세보 크림 또는 실시예 16의 조성물로의 처리 후 다양성(즉, 샤논 지수)의 변화 및 미생물 문의 풍부도를 보여주는 것이다(최종 값 - 초기 값).
표 21. 연구에 참여한 모든 지원자, 35살(y.o) 미만의 지원자만 및 35살 이상의 지원자만에 대한 미생물 다양성의 변화(T-최종 대 T-초기)
표 22. 문의 풍부도 변화(T-최종 대 T-초기). N=21.
샤논 지수에 풍부도(즉, 분류 그룹의 양)를 고려하였다. 낮은 샤논 지수 값은 덜 건강한 피부와 흔히 관련된 낮은 미생물 다양성을 지시하는 것이다. 활성으로의 처리 후, 피부의 샤논 지수 값은 플라세보로 처리된 피부의 값에 비해 더 높은 증가를 나타냈는데, 이는 결과적으로 피부 건강의 개선을 시사하는 미생물 다양성을 향상시키는 데 있어서의 더 우수한 효능을 지시하는 것이다. 이러한 효과는 둘 모두의 그룹에서 관찰되었는데(< 35 y.o. 및 ≥ 35 y.o), 이는 < 35 y.o의 그룹뿐만 아니라 ≥ 35 y.o의 그룹에서의 다양성을 개선시킨다는 것을 입증하는 것이다.
본 발명의 조성물은 프로테오박테리아의 상대적 풍부도를 증가시키고(15%), 피르미쿠테스(Firmicutes)를 감소시킴으로써(21%) 피부의 미생물 균형을 개선시켰다.
표 23은 피부 미생물총의 성장 및 건강을 향상시키는 데 기여하는 경로를 조정하는 본 발명의 펩티드를 포함하는 조성물의 능력을 보여주는 것이다.
표 23: KEGG 경로(레벨 3)로 얻어지고 표현된 예측용 미생물 함수 프로파일의 변화. N=21.
활성 성분은 식품의 수송 또는 섭취 및 피부 상의 세균의 성장을 촉진하는 세균 이동과 관련된 경로를 조정한다. 그 외에도, 이는 또한 결과적으로 피부를 개선시키는 데 기여할 수 있는 에너지, 지질, 아미노산, 비타민 및 제노바이오틱스 분해와 관련된 여러 대사 경로를 조정한다.
참고문헌
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<220>
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<223> Xaa is any amino acid or no amino acid
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
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<400> 50
Glu Glu Met Gln Arg Arg Ala Asp Gln
1 5
Claims (17)
- 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
AA1은 Glu이고; AA2는 Glu이고; AA3는 Met이고; AA4는 Gln이고; AA5는 Arg이고; AA6은 Arg이고; AA7은 Ala, Ser, Gly, Thr, Pro, Glu, Lys 및 Val로 이루어진 군으로부터 선택되고; AA8은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 및 AA6 중 0, 1 또는 2개는 하기 규정으로 치환되고;
(AA1이 치환되는 경우, 이는 Asp, Gln 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA2가 치환되는 경우, 이는 Asp 및 Gln에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA3가 치환되는 경우, 이는 Leu 및 Ile에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA4가 치환되는 경우, 이는 Glu, Asn 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고;
AA5가 치환되는 경우, 이는 Lys로 치환되고;
AA6이 치환되는 경우, 이는 Lys 및 His에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다)
a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단, a가 0일 경우, b가 0이고, a가 1인 경우, b가 0 또는 1일 수 있고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 아미노산이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
m+n+p+q는 2 이하이고;
R1은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 H, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4, -OR3, -SR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 비-환형 지방족 기, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 아미노산이 아니다. - 제1항에 있어서, 화합물이 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2가 아닌 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 중 하나가 아닌 화합물:
- 제1항에 있어서, AA1 내지 AA6 중 0 또는 1개가 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, a = b = 0이고, 바람직하게는, (i) AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되는 경우, AA1이 Asp 또는 Gln로 치환되거나; AA2가 Asp 또는 Gln으로 치환되거나; AA3가 Leu로 치환되거나; AA4가 Glu 또는 Asn으로 치환되거나; AA5가 Lys로 치환되거나; AA6이 Lys로 치환되고; (ii) AA1 내지 AA6 중 2개가 치환되는 경우, AA3가 Ile로 치환되고, AA4가 Glu로 치환되거나; AA5가 Lys로 치환되고, AA6이 Lys로 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, a = 1이고, b = 0이고, 바람직하게는, (i) AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되는 경우, AA1이 Asp로 치환되거나; AA4가 Asp로 치환되고; (ii) AA1 내지 AA6 중 2개가 치환되는 경우, AA3이 Asp로 치환되고, AA4가 Glu로 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, a = 1이고, b = 1이고, 바람직하게는, (i) AA1 내지 AA6 중 1개가 치환되는 경우, AA1이 Asp 또는 Gln으로 치환되거나; AA3이 Leu로 치환되거나; AA4가 Glu, Asp 또는 Asn으로 치환되거나; AA6이 Lys 또는 His로 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 C1-C18 알킬, C2-C24 알케닐, C3-C24 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 -NR3R4 또는 -OR3이고, 여기서 R3 및 상기 R4는 독립적으로 H 및 C1-C16 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- (i) 제2항 또는 제2항에 종속되는 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (ii) Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2를 포함하는, 미용학적 또는 약제학적 조성물.
- 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 미용학적 조성물의 미용학적, 비-치료학적 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어가 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능의 유지 및/또는 개선인, 미용학적, 비-치료학적 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 미용학적, 비-치료학적 치료 및/또는 케어가 피부로부터 물 및 전해질의 손실의 감소; 피부 보습의 유지 및/또는 개선; 피부 낙설의 예방 또는 감소; 건성 피부를 앓고 있거나 건성 피부에 대한 경향을 갖는 대상체에서 피부 낙설의 예방 또는 감소; 피부 미세기복의 유지 및/또는 개선; 피부 부드러움 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 유지 및/또는 개선; 피부 건강의 유지 및/또는 개선; 화학적 자극물, 오염물 및 병원균을 포함하는 환경적 유해 요인으로부터 피부의 보호; 피부의 선천적 면역 방어 메카니즘의 유지 및/또는 개선; 및/또는 피부의 미생물 평형의 유지인, 미용학적, 비-치료학적 용도.
- 약제로서의 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제9항에 따른 약제학적 조성물.
- 피부의 손상된 물리적 및/또는 면역학적 장벽 기능과 관련된 질병 또는 장애의 치료에서의 용도, 예컨대, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉 피부염(contact dermatitis), 습진(eczema), 건선(psoriasis) 및/또는 심상성 여드름(acne vulgaris)의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제9항에 따른 약제학적 조성물.
- 미용학적 유효량 또는 약제학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 미용학적 허용되는 부형제 또는 애주번트를 포함하는, 미용학적 또는 약제학적 조성물.
- 대상체의 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어의 미용학적, 비-치료학적 방법으로서, 미용학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염, 또는 미용학적 유효량의 상기 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 허용되는 염을 포함하는 미용학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 치료 및/또는 케어가 피부의 물리적 장벽 기능 및 피부의 면역학적 장벽 기능의 유지 및/또는 개선; 피부로부터 물 및 전해질의 손실의 감소; 피부 수화의 유지 및/또는 개선, 즉, 피부 보습의 유지 및/또는 개선; 피부 미세기복의 예방, 유지 및/또는 개선; 피부 부드러움 및/또는 피부의 벨벳형 양상의 유지 및/또는 개선; 피부 건강의 유지 및/또는 개선; 화학적 자극물, 오염물 및 병원균을 포함하는 환경적 유해 요인으로부터 피부의 보호; 피부의 선천성 면역 방어 메카니즘의 유지 및/또는 개선; 및/또는 피부의 미생물 균형의 유지인 방법.
- 제16항에 있어서, 미용학적 조성물이 제9항에 따른 미용학적 조성물인, 미용학적, 비-치료학적 방법.
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