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KR20190040068A - 질환의 치료를 위한 이중 류신 지퍼 (dlk) 키나아제의 저해제 - Google Patents

질환의 치료를 위한 이중 류신 지퍼 (dlk) 키나아제의 저해제 Download PDF

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KR20190040068A
KR20190040068A KR1020197008981A KR20197008981A KR20190040068A KR 20190040068 A KR20190040068 A KR 20190040068A KR 1020197008981 A KR1020197008981 A KR 1020197008981A KR 20197008981 A KR20197008981 A KR 20197008981A KR 20190040068 A KR20190040068 A KR 20190040068A
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KR
South Korea
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alkyl
compound
salt
ester
halo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020197008981A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 제이 소스
필립 존스
제임스 레이
강 리우
캉 레
제이슨 크로스
Original Assignee
보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 filed Critical 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Publication of KR20190040068A publication Critical patent/KR20190040068A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

이중 류신 지퍼 (DLK) 키나아제 (MAP3K12) 의 키나아제 활성을 저해하는 화합물, 약학 조성물, 및 DLK-매개된 질환, 예컨대 중추 신경계 및 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 손상으로부터 야기되는 신경계 질환 (예를 들어, 뇌졸증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상), 또는 만성 신경 변성 질환으로부터 야기되는 신경계 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 전두측두엽 치매, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 척수 소뇌 실조증, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 병, 케네디 병, 및 다른 관련된 상태), 신경계 손상에 기인하는 신경병증으로부터 야기되는 신경계 질환 (화학 요법으로 유발된 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 및 관련된 상태), 및 약리학적 개입에 의해 유발되는 인지 장애로부터 야기되는 신경계 질환 (예를 들어, 화학 요법으로 유발된 인지 장애, 케모브레인으로도 알려짐) 의 치료 방법이 본원에 개시된다.

Description

질환의 치료를 위한 이중 류신 지퍼 (DLK) 키나아제의 저해제
본 출원은 2016 년 8 월 29 일 출원된 미국 가출원 제 62/380,822 호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은, 그 전체가 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 참고로 포함된다.
신규의 치환된 이미다졸 치환된 아미노피리딘 및 조성물, 및 질환의 치료를 위한 의약으로서의 이들의 용도가 본원에 개시된다. 또한, 중추 신경계 및 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 손상으로부터 야기되는 신경계 질환, 신경 변성 질환, 신경계 손상에 기인하는 신경병증과 같은 질환의 치료, 및 통증 및 약리학적 개입에 의해 유발되는 인지 장애의 치료를 위한, 인간 또는 동물 대상에서의 이중 류신 지퍼의 키나아제 활성의 저해 방법이 제공된다.
이중 류신 지퍼 키나아제 (DLK) 는 c-Jun N-말단 키나아제 (JNK) 의 스트레스-유도된 뉴런의 활성화에 요구되는 혼합 계통 키나아제 (MLK) 부류의 구성원이다. 또한, JNK 는 세포 사멸 및 세포 증식을 포함하는 세포 조절에 중요한 경로에 관여한다. JNK 는 자연적으로 발생하는 세포사 및 뉴런의 병사에 모두 관여하여 왔다. 이러한 이유로, DLK 를 저해하며, 따라서 JNK 의 활성을 조절하는 화합물은 신경 보호 및 신경 변성 예방 모두에서 사용하기 위한 매력적인 후보 물질이다.
DLK 의 키나아제 활성을 저해하는 것으로 밝혀진 신규의 화합물 및 약학 조성물이, 상기 화합물의 투여에 의한 환자에서의 DLK-매개된 질환의 치료 방법을 포함하는, 화합물의 합성 및 사용 방법과 함께 발견되었다.
본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르는 구조식 I 을 갖는다:
Figure pct00001
(식 중:
R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R3 및 R4 는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되며; 또는 R3 및 R4 는 함께, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되며;
R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R7 은 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
본원에 개시된 특정한 화합물은 유용한 DLK 저해 활성을 보유하며, DLK 가 적극적인 역할을 하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 광범위한 양태에 있어서, 특정한 구현예는 또한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물, 뿐만 아니라, 상기 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 특정한 구현예는 DLK 의 저해 방법을 제공한다. 다른 구현예는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 DLK-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 또한, DLK 의 저해에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 특정한 화합물의 용도를 제공한다.
특정한 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환된다.
특정한 구현예에 있어서, R3 및 R4 중 하나 이상은 알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬로 치환된 알킬에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, R3 및 R4 중 하나 이상은 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일이고, 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환된다. 특정한 또다른 구현예에 있어서, 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일기는 엑소 입체 화학을 갖는다.
특정한 구현예에 있어서, R3 및 R4 중 하나 이상은 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일이고, 임의로 하나 이상의 R7 기로 치환된다. 특정한 또다른 구현예에 있어서, 7-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일기는 엑소 입체 화학을 갖는다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 할로알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 트리플루오로메틸이다.
특정한 구현예에 있어서, R2 및 R5 중 하나 이상은 H 이다.
특정한 구현예에 있어서, R2 및 R5 는 H 이다.
특정한 구현예에 있어서, R6a 및 R6b 중 하나 이상은 H 이다.
특정한 구현예에 있어서, R6a 및 R6b 는 H 이다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르는 구조식 II 를 갖는다:
Figure pct00002
(식 중:
R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R3 은 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되고;
R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R7 은 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 할로, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되고;
R8a 및 R8b 는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; 또는 R8a 및 R8b 는, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르는 구조식 III 을 갖는다:
Figure pct00003
(식 중:
R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R3 은 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7a 기로 치환되며;
R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R7a 는 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
R7b 는 H, 아실, 알킬, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
특정한 구현예에 있어서, 7-아자바이시클로[3.1.0]헵탄 고리는 엑소 입체 화학을 갖는다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르는 구조식 IV 를 갖는다:
Figure pct00004
(식 중:
Y 는 O, N(R7b), 및 CH(R7b) 에서 선택되고;
R7a 는 H, 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
R7b 는 H, 아실, 알킬, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
특정한 구현예에 있어서, Y 는 O 이다.
특정한 구현예에 있어서, Y 는 N(R7b) 이다.
특정한 구현예에 있어서, Y 는 CH(R7b) 이다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르는 구조식 V 를 갖는다:
Figure pct00005
(식 중:
R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R3 은 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7b 기로 치환되며;
R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R7a 및 R7b 는 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 할로, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
특정한 구현예에 있어서, 바이시클로[3.1.0]헵탄 고리는 엑소 입체 화학을 갖는다.
특정한 구현예에 있어서, R7a 는 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환된다.
특정한 구현예에 있어서, R7a 는 헤테로시클로알킬이고, 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환된다.
특정한 구현예에 있어서, R7a 는 피페라진-1-일, 모르폴린-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일에서 선택되고, 임의로 1 또는 2 개의 R8 기로 치환된다.
특정한 구현예에 있어서, R7a 는 하기에서 선택된다:
Figure pct00006
특정한 구현예에 있어서, R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 C1-4 알킬, 히드록시알킬, 및 C1-4 할로알킬에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 C1-4 플루오로알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 2-플루오로에틸이다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 C1-4 알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, R8 은 메틸이다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 하기에서 선택되는 구조식을 갖는다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
또한, 상기 임의의 구현예가 이들 구현예 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 구현예가 제공되며, 단, 상기 조합은 상호 배타적이지 않다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 2 개의 구현예는, 하나가 다른 하나와 상이한 것으로 정의될 때, "상호 배타적" 이다. 예를 들어, 2 개의 기가 조합하여 시클로알킬을 형성하는 구현예는, 하나의 기가 에틸이고 다른 하나의 기가 수소인 구현예와 상호 배타적이다. 유사하게, 하나의 기가 CH2 인 구현예는, 동일한 기가 NH 인 구현예와 상호 배타적이다.
또한, 본원에 개시된 실시예에서 선택되는 화합물이 제공된다.
또한, DLK 와 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 DLK 기능의 저해 방법이 제공된다. 세포 표현형, 세포 증식, DLK 의 활성, 활성 DLK 에 의해 생성되는 생화학적 생산량의 변화, DLK 의 발현, 또는 DLK 와 천연 결합 파트너의 결합을 모니터할 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료 양식, 생물학적 분석, 세포 분석, 생화학적 분석 등일 수 있다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DLK-매개된 질환의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
특정한 구현예에 있어서, 질환은 신경 변성 질환에서 선택된다.
또한, 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 본원에서 제공된다.
또한, DLK-매개된 질환의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 본원에서 제공된다.
또한, 의약으로서의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또한, DLK-매개된 질환의 치료를 위한 의약으로서의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또한, DLK-매개된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 제공된다.
또한, DLK-매개된 질환의 치료를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또한, DLK 와 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 접촉시키는 것을 포함하는, DLK 의 저해 방법이 본원에서 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 효과를 달성하는 방법으로서, 상기 효과가 인지 증진에서 선택되는 방법이 본원에서 제공된다.
특정한 구현예에 있어서, DLK-매개된 질환은 중추 신경계 및 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 손상으로부터 야기되는 질환 (예를 들어, 뇌졸증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상), 만성 신경 변성 질환으로부터 야기되는 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 전두측두엽 치매, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 척수 소뇌 실조증, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 병, 케네디 병, 및 다른 관련된 상태), 신경계 손상에 기인하는 신경병증으로부터 야기되는 질환 (화학 요법으로 유발된 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 및 관련된 상태), 및 약리학적 개입에 의해 유발되는 인지 장애로부터 야기되는 질환 (예를 들어, 화학 요법으로 유발된 인지 장애, 케모브레인으로도 알려짐) 에서 선택된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 DLK-매개된 기능의 조절 방법이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정한 구현예에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
특정한 구현예에 있어서, 경구용 약학 조성물은 정제 및 캡슐에서 선택된다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은, 하기의 용어는 표시된 의미를 갖는다.
값의 범위가 개시되고, "n1 … 내지 n2" 또는 "n1 … 과 n2 사이" 의 표기법이 사용되며, n1 및 n2 가 숫자인 경우, 달리 명시하지 않는 한, 이 표기법은 이들 숫자 자체 및 이들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 최종 값 사이의, 및 최종 값을 포함한 정수 값 또는 연속 값일 수 있다. 예를 들어, "2 내지 6 개의 탄소" 의 범위는, 탄소가 정수 단위로 나오기 때문에, 2, 3, 4, 5 및 6 개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1 μM, 3 μM, 및 그 사이의 모든 것을 임의의 수의 유효 숫자 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등) 에 포함시키는 것으로 의도되는, "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 의 범위를 비교한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 은, 이것이 수식하는 수치를 한정하는 것으로 의도되며, 이러한 값을 오차 범위 내의 변수로 나타낸다. 데이터의 도표 또는 표에 제시된 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정한 오차 범위가 기재되어 있지 않은 경우, 용어 "약" 은, 기재된 값을 포함하는 범위, 및 유효 숫자를 고려하면서, 그 수치까지 반올림 또는 내림함으로써 포함되는 범위를 또한 의미하는 것으로 이해해야 한다.
특정한 구현예에 있어서, 예를 들어 R7 과 같은 마쿠쉬 군 (Markush) 은, 종종 명확성을 위해 제공되는, R7a 및 R7b 와 같은 부분 집합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아실" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 부분에 부착된 카르보닐을 의미한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 의미한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는, 카르보닐기를 통해 친 (parent) 분자 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 알케닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌" 은, 에테닐렌 [(-CH=CH-), (-C::C-)] 과 같은, 2 개 이상의 위치에서 부착된 탄소-탄소 이중 결합 계를 의미한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알케닐" 은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르 라디칼을 의미하며, 용어 알킬은 하기에서 정의하는 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬렌" 은, 단독으로 또는 조합하여, 메틸렌 (-CH2-) 과 같은, 2 개 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소에서 유도되는 포화 지방족 기를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 친 분자 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은, 모노- 또는 디알킬화된 형성기일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬리덴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소-탄소 이중 결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐기가 부착된 부분에 속하는 알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬티오" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 의미하고, 용어 알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알키닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 삼중 결합을 가지며, 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌" 은, 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-) 과 같은, 2 개의 위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중 결합을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알키닐" 은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아미도" 및 "카르바모일" 은, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 친 분자 부분에 부착된, 하기에서 기술하는 바와 같은 아미노기, 또는 그 반대의 경우를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C-아미도" 는, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)N(RR') 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같거나, 또는 구체적으로 기술된 지정된 "R" 기에 의해 정의한 바와 같다) 를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "N-아미도" 는, 단독으로 또는 조합하여, RC(O)N(R')- 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같거나, 또는 구체적으로 기술된 지정된 "R" 기에 의해 정의한 바와 같다) 를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아실아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 친 분자 부분에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NRR' (R 및 R' 는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들 자체는 임의로 치환될 수 있다) 를 의미한다. 또한, R 및 R' 는 결합하여 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 이들은 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미하며, 이러한 폴리시클릭 고리 계는 함께 융합된다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 친 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 친 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 친 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알키닐기를 통해 친 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일" 은, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도되는 아실 라디칼, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴옥시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 옥시를 통해 친 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "벤조" 및 "벤즈" 는, 단독으로 또는 조합하여, 벤젠으로부터 유도되는 2 가 라디칼 C6H4= 를 의미한다. 그 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "카르바메이트" 는, 단독으로 또는 조합하여, 질소 또는 산 말단으로부터 친 분자 부분에 부착될 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되는 카르밤산의 에스테르 (-NHCOO-) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "O-카르바밀" 은, 단독으로 또는 조합하여, -OC(O)NRR' 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "N-카르바밀" 은, 단독으로 또는 조합하여, ROC(O)NR'- 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "카르보닐" 은, 단독일 때 포르밀 [-C(O)H] 을 포함하며, 조합하여 -C(O)- 기이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "카르복실" 또는 "카르복시" 는, -C(O)OH, 또는 예컨대 카르복실산 염 중에 있는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온을 의미한다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기 (R 은 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기 (R 은 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시아노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -CN 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알킬" 또는 대안적으로, "카르보사이클" 은, 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 의미하며, 각각의 시클릭 부분은 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리 구성원을 함유하고, 임의로 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되는 벤조 융합 고리 계일 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 시클로알킬은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 시클로알킬은 스피로사이클 고리 계를 포함할 것이다. 이러한 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "바이시클릭 고리 계" 는 2 개의 별개의 원자의 고리를 함유하는 기를 의미한다. 특정한 구현예에 있어서, 바이시클릭 고리 계는 두 고리 계에 공통인 단일 원자를 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 바이시클릭 고리 계는 두 고리 계에 공통인 2 개 이상의 원자를 함유한다. 바이시클릭 고리 계를 갖는 화합물의 예는 데칼린, 노르보르난 및 피넨을 포함한다. 바이시클릭 고리 계를 갖는 화합물의 또다른 예는 바이시클로[1.1.1]펜탄, 바이시클로[3.1.0.]헥산, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타디엔이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "트리시클릭 고리 계" 는 3 개의 별개의 원자의 고리를 함유하는 기를 의미한다. 특정한 구현예에 있어서, 바이시클릭 고리 계는 2 개의 고리에 공통인 단일 원자를 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 바이시클릭 고리 계는 2 개의 고리에 공통인 2 개 이상의 원자를 함유한다. 트리시클릭 고리 계를 갖는 화합물의 예는 퍼히드로안트라센, 세드렌 및 탁사디엔을 포함한다. 트리시클릭 고리 계를 갖는 화합물의 또다른 예는 트리시클로[3.1.0.02,4]헥산, 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸 및 시클로펜타디엔 디에폭시드이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "에스테르" 는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 부분을 가교하는 카르복시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "에테르" 는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 부분을 가교하는 옥시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자를 통해 친 분자 부분에 부착된 할로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 구체적으로는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들어, 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌" 은, 2 개 이상의 위치에서 부착된 할로알킬기를 의미한다. 그 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2 -), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 언급된 수의 탄소 원자 및 N, O 및 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지고, N 및 S 원자는 임의로 산화될 수 있으며, N 헤테로원자는 임의로 4 차화될 수 있는, 완전 포화된 또는 1 내지 3 의 불포화도를 함유하는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 놓일 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 와 같이, 연속적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 15-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 의미하며, 이들 융합 고리 중 하나 이상은 N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 방향족이다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7 개의 원자를 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 융합되며, 헤테로아릴 고리가 헤테로시클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 고리와 융합되는, 융합 폴리시클릭 기를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 벤즈이돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로시클로알킬" 및, 상호 교환적으로, "헤테로사이클" 은, 단독으로 또는 조합하여, 고리 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택될 수 있는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 (그러나 비-방향족) 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 기를 각각 의미한다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 스피로사이클 고리 계를 포함할 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 8 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 7 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 5 내지 6 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로사이클은 바이시클릭 고리 계를 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로사이클은 트리시클릭 고리 계를 포함할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로사이클은 바이시클릭 고리 계를 포함할 것이며, 상기 바이시클릭 고리 계는 3 개의 원자의 고리를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로사이클은 바이시클릭 고리 계를 포함할 것이며, 상기 바이시클릭 고리 계는 4 개의 원자의 고리를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로사이클은 바이시클릭 고리 계를 포함할 것이며, 상기 바이시클릭 고리 계는 5 개의 원자의 고리를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 헤테로사이클은 바이시클릭 고리 계를 포함할 것이며, 상기 바이시클릭 고리 계는 피롤리딘 고리를 포함한다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클" 은, 술폰, 술폭시드, 3 차 질소 고리 구성원의 N-옥사이드, 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합 고리 계를 포함하는 것으로 의도되며; 추가적으로, 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 본원에서 정의한 바와 같은 아릴기, 또는 추가적인 헤테로사이클 기에 융합되는 계를 포함한다. 헤테로사이클 기의 예는 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클 기는 달리 금지하지 않는 한, 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "히드라지닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 단일 결합에 의해 연결된 2 개의 아미노기, 즉, -N-N- 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "히드록시" 는, 단독으로 또는 조합하여, -OH 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "히드록시알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 친 분자 부분에 부착된 히드록시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, =N- 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이미노히드록시" 는, 단독으로 또는 조합하여, =N(OH) 및 =N-O- 를 의미한다.
문구 "주쇄에서" 는, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물에 대한 기의 부착점에서 시작하는 탄소 원자의 가장 긴 연속 또는 인접 사슬을 의미한다.
용어 "이소시아네이토" 는 -NCO 기를 의미한다.
용어 "이소티오시아네이토" 는 -NCS 기를 의미한다.
문구 "원자의 직쇄" 는, 탄소, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 원자의 가장 긴 직쇄를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급" 은, 단독으로 또는 조합하여, 달리 특별히 정의하지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬) 를 함유하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 이들은 제공되는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1) 5 또는 6 개의 고리 구성원을 포함하고, 그 중, 1 내지 4 개의 상기 구성원은 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자일 수 있는 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 2) 각각의 융합된 고리가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6 개의 고리 구성원을 포함하는 바이시클릭 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬 (즉, C3-C6 시클로알킬) 을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화일 수 있다. 저급 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6 개의 고리 구성원을 가지며, 그 중, 1 내지 4 개는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자일 수 있는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 (즉, C3-C6 헤테로시클로알킬) 을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NRR' (R 및 R' 는 수소 및 저급 알킬에서 독립적으로 선택되며, 이들은 임의로 치환된다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "메르캅틸" 은, 단독으로 또는 조합하여, RS- 기 (R 은 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "니트로" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NO2 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "옥시" 또는 "옥사" 는, 단독으로 또는 조합하여, -O- 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "옥소" 는, 단독으로 또는 조합하여, =O 를 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시" 는, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "퍼할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 의미한다.
용어 "스피로사이클 고리 계" 는, 단일 원자가 두 고리에 공통이 되도록 2 개의 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리 계를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술폰" 은, 단독으로 또는 조합하여, -SO3H 기를 의미하며, 술폰산으로서의 이의 음이온은 염 형성에 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "술파닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -S- 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "술피닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)- 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "술포닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)2- 를 의미한다.
용어 "N-술폰아미도" 는 RS(=O)2NR'- 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
용어 "S-술폰아미도" 는 -S(=O)2NRR' 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "티아" 및 "티오" 는, 단독으로 또는 조합하여, -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 의미한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉, 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "티올" 은, 단독으로 또는 조합하여, -SH 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "티오카르보닐" 은, 단독일 때 티오포르밀 -C(S)H 를 포함하고, 조합하면 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀" 은 ROC(S)NR'- 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
용어 "O-티오카르바밀" 은 -OC(S)NRR' 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
용어 "티오시아네이토" 는 -CNS 기를 의미한다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도" 는 X3CS(O)2NR- 기 (X 는 할로겐이고, R 은 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
용어 "트리할로메탄술포닐" 은 X3CS(O)2- 기 (X 는 할로겐이다) 를 의미한다.
용어 "트리할로메톡시" 는 X3CO- 기 (X 는 할로겐이다) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "삼치환된 실릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 이의 3 개의 자유 원자가에서, 치환된 아미노의 정의에서 본원에 기술한 바와 같은 기로 치환된 실리콘 기를 의미한다. 그 예는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
본원에서의 임의의 정의는 복합 구조 기를 설명하기 위해서, 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례에 의하면, 임의의 이러한 정의의 마지막 요소는 친 부분에 부착되는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도기를 통해 친 분자에 부착된 알킬기를 나타낼 것이며, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 친 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
기가 "없음" 인 것으로 정의되는 경우, 의미하는 것은 상기 기가 부재한다는 것이다.
용어 "임의로 치환되는" 은, 상기 기가 치환될 수 있거나 또는 미치환될 수 있다는 것을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환되는" 기의 치환기는, 비제한적으로, 하기의 기 또는 특별히 지정된 기의 세트에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아. 구조적으로 실현 가능한 경우, 2 개의 치환기는 함께 결합하여, 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 융합 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환되는 기는 미치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 일치환 (예를 들어, -CH2CH2F) 될 수 있거나, 또는 완전 치환과 일치환 (예를 들어, -CH2CF3) 사이의 임의의 수준에서 치환될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 제한없이 인용되는 경우, 치환된 형태 및 미치환된 형태가 모두 포함된다. 치환기가 "치환되는" 으로서 인정되는 경우, 치환된 형태가 특별히 의도된다. 또한, 특정한 부분에 대한 임의적인 치환기의 상이한 세트가 필요에 따라 정의될 수 있으며; 이들 경우에 있어서, 임의적인 치환기는 정의한 바와 같으며, 종종 "로 임의로 치환되는" 이라는 문구 바로 앞에 나올 것이다.
그 자체로 및 번호 지정없이 나타나는 용어 R 또는 용어 R' 는, 달리 정의하지 않는 한, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬에서 선택되는 부분을 의미하며, 이들은 임의로 치환된다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에서 정의한 바와 같이, 임의로 치환되는 것으로 이해해야 한다. R 기가 번호 지정을 갖는 지의 여부와 관계없이, R, R' 및 Rn (n = 1, 2, 3, … n) 을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기 및 모든 용어는 군으로부터의 선택의 측면에서, 서로 독립적인 것으로 이해해야 한다. 임의의 변수, 치환기 또는 용어 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등) 가 화학식 또는 일반적인 구조에서 2 회 이상 나타나는 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 당업자는 또한 특정한 기가 친 분자에 부착될 수 있거나, 또는 기재된 바와 같은 양 말단으로부터의 원소의 사슬 내의 위치를 차지할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, -C(O)N(R)- 과 같은 비대칭 기는 탄소 또는 질소에서 친 부분에 부착될 수 있다.
본원에 개시된 화합물에는 비대칭 중심이 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배치에 따라, 기호 "R" 또는 "S" 로 표시된다. 본 발명은 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라, d-이성질체 및 l-이성질체, 및 이의 혼합물을 비롯한, 모든 입체 화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 화합물의 개별 입체 이성질체는, 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 거울상 이성질체 생성물의 혼합물의 제조 후, 부분 입체 이성질체의 혼합물로의 전환과 같은 분리, 이어서 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 거울상 이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체 화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분리될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스 (cis), 트랜스 (trans), 신 (syn), 안티 (anti), 엔트게겐 (entgegen) (E) 및 주삼멘 (zusammen) (Z) 이성질체, 뿐만 아니라, 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있으며; 모든 호변 이성질체는 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 비-용매화된 형태, 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비-용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명에서의 특정한 화합물은 7-위치에서 치환을 갖는 바이시클로[3.1.0]헵탄 부분을 함유한다. 엔도 및 엑소라고 명명될 2 개의 이성질체가 이 부분에 대해 존재하는 것으로 이해될 것이다. 엔도 및 엑소 이성질체의 기하하적 구조는 하기의 대표적인 구조로 묘사된다:
Figure pct00021
본 발명에서의 특정한 화합물은 7-위치에서 치환을 갖는 7-아자바이시클로[3.1.0]헵탄 부분을 함유한다. 엔도 및 엑소라고 명명될 2 개의 이성질체가 이 부분에 대해 존재하는 것으로 이해될 것이다. 엔도 및 엑소 이성질체의 기하하적 구조는 하기의 대표적인 구조로 묘사된다:
용어 "결합" 은, 결합에 의해 접합된 원자가 보다 커다란 구조의 일부인 것으로 간주될 때, 2 개의 원자, 또는 2 개의 부분 사이의 공유적 연결을 의미한다. 결합은 달리 명시하지 않는 한, 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 그림에서 2 개의 원자 사이의 점선은, 이 위치에서 추가의 결합이 존재할 수 있거나 또는 부재할 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "질환" 은, 정상적인 기능을 손상시키고, 전형적으로 징후 및 증상을 식별함으로써 나타나며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 떨어뜨리는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 모두가 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태에서와 같음) 와 동의어이고, 상호 교환적으로 사용되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "인지 장애" 는, 인지 기능의 상실이 주요 증상이고, 학습, 기억, 지각 및/또는 문제 해결에 우선적으로 영향을 미치는 정신 건강 장애를 의미한다. 인지 장애는 기억 상실, 치매 및 섬망을 포함한다. 원인은 외상 또는 화학 요법으로 인한 뇌의 기억 부분에 대한 손상을 포함할 수 있다.
용어 "병용 요법" 은, 본 발명에서 기술된 치료적 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2 종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 고정 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐, 또는 각 활성 성분에 대한 다수의 개별 캡슐에서와 같이, 실질적으로 동일한 방식으로 이들 치료제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 또한 포함한다. 어느 경우이든, 치료 계획은 본원에서 기술된 상태 또는 장애의 치료에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
"DLK 결합제" 는, 본원에서 일반적으로 기술된 DLK 결합 분석에서 측정되는 바와 같이, DLK 에 대해서 약 100 μM 이하 및 보다 전형적으로 약 50 μM 이하의 Kd 를 나타내는 화합물을 지칭하기 위해서 본원에서 사용된다. DLK 결합 분석은 화합물과 DLK 의 활성 부위의 결합에 대한 Kd (해리 상수) 를 측정한다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 DLK 에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 기술된 DLK 분석에서 측정되는 바와 같이, 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 DLK 에 대해서 약 10 μM 이하의 Kd 를 나타낼 것이고; 또다른 구현예에 있어서, 화합물은 DLK 에 대해서 약 1 μM 이하의 Kd 를 나타낼 것이며; 또다른 구현예에 있어서, 화합물은 DLK 에 대해서 약 0.1 μM 이하의 Kd 를 나타낼 것이고; 또다른 구현예에 있어서, 화합물은 DLK 에 대해서 약 10 nM 이하의 Kd 를 나타낼 것이다.
용어 "치료적으로 효과적인" 은, 질환 또는 장애의 치료에서, 또는 임상적 종점의 영향에 대해 사용되는 활성 성분의 양을 한정하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 허용 가능한" 은, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응없이, 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도하는 용도에 효과적인 화합물 (또는 염, 프로드러그, 호변 이성질체, 쯔비터이온 형태 등) 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 환자의 "치료" 에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 치료는 또한 본질적으로 선제적일 수 있으며, 즉, 이것은 질환의 방지를 포함할 수 있다. 질환의 방지는, 예를 들어 병원체에 의한 감염의 방지의 경우에서와 같이, 질환으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 또는 질환 진행의 방지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 방지는 임의의 수준의 질환과 관련된 임의의 효과의 완전한 배제를 의미할 수 없지만, 대신에 질환의 증상을 임상적으로 유의한 또는 검출 가능한 수준으로 방지하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 방지는 또한 질환의 후기 단계로의 질환 진행의 방지를 의미할 수 있다.
용어 "환자" 는 일반적으로 용어 "대상" 과 동의어이며, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는 인간, 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼와 같은 가축, 및 개, 고양이, 토끼 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "프로드러그" 는 생체 내에서 더욱 활성이 되는 화합물을 의미한다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 또한 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) 에 기재된 바와 같이, 프로드러그로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는, 생리학적 조건하에서 용이하게 화학적 변화를 일으켜 화합물을 제공하는, 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 놓일 때, 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드러그는, 일부 상황에 있어서, 이들이 화합물 또는 친 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용이 가능할 수 있는 반면, 친 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 친 약물에 비해, 약학 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그의 가수 분해적 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것과 같은, 매우 다양한 프로드러그 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 프로드러그의 비제한적인 예는, 에스테르 ("프로드러그") 로서 투여되지만, 활성 개체인 카르복실산으로 대사적으로 가수 분해되는 화합물일 것이다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함하는 염 형태의, 상기에서 기술한 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 산 및 무기 산 모두에 의해 형성된 것을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 통상적으로 약학적으로 허용 가능할 것이다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염의 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 또한, 염기성 부가 염이 형성될 수 있으며, 약학적으로 허용 가능하다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완전한 논의는 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002) 를 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료적으로 허용 가능한 염" 은, 본원에서 정의한 바와 같이, 수 또는 유-가용성 또는 분산성이며 치료적으로 허용 가능한, 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에, 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서의 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해 4 차화될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다. 염은 또한 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토 이온과 배위시킴으로써 형성될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기성 부가 염은, 카르복시기를 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와, 또는 암모니아 또는 유기 1 차, 2 차 또는 3 차 아민과 반응시킴으로써, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제조될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 비독성 4 차 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물을 미가공 화학 물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 약학 제제로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정한 화합물, 또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드 또는 용매화물을, 하나 이상의 이의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 제제가 본원에서 제공된다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이며, 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서, "허용 가능" 해야 한다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 의존한다. 당업계에서 적합하며, 이해되는 바와 같이, 충분히 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 연화, 유화, 캡술화, 트래핑화 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
제제는 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내를 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안내를 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 의존할 수 있다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물 ("활성 성분") 을, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을, 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하게 및 친밀하게 조합하고, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제제는, 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐, 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 또는 분할될 수 있으며, 내부에서 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을, 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼화물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 드라제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 확인하기 위해 또는 특성화하기 위해서, 염료 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.
화합물은 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 멸균 발열 물질-비함유 물의 첨가만을 필요로 하는 분말 형태로, 또는 냉동 건조된 (동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기에서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 의도된 수용자의 혈액과의 등장성을 제제에 부여하는 용질을 함유할 수 있는, 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다.
상기에서 기술한 제제 이외에, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화되는 정제, 로젠지제, 파스틸제 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸드와 같은 향미 기제 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 특정한 화합물은 국소적으로, 즉, 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이것은, 본원에 개시된 화합물의 표피 또는 구강에의 외부로부터의 적용, 및 귀, 눈 및 코에의 이러한 화합물의 점적 주입을 포함하며, 따라서 화합물은 혈류에 유의하게 유입되지 않는다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통해 염증 부위로 침투하는데 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에의 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들어, 제제의 0.001 % 내지 10 % w/w (중량) 를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 활성 성분은 10 % w/w 만큼 많이 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 이것은 5 % w/w 미만을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 활성 성분은 2 % w/w 내지 5 % w/w 를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 이것은 제제의 0.1 % 내지 1 % w/w 를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 주입기, 분무기 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이를 전달하기 위한 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 주입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 상기 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은, 분말이 흡입기 또는 주입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는, 본원에서 하기에 기술하는 바와 같은 효과적인 투여량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
상기에서 특별히 언급한 성분 이외에, 상기에서 기술한 제제는 당해 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
화합물은 1 일당 0.1 내지 500 mg/kg 의 투여량으로 경구적으로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인에 대한 투여량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 별개의 단위로 제공되는 다른 제시 형태는 편리하게는, 이러한 투여량에서 또는 이의 배수로서, 예를 들어, 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 약 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 단위에서 효과적인 양의 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여량 수준은, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애, 및 치료되는 징후 또는 상태의 중증도를 포함하는, 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 이의 중증도에 따라 다를 수 있다.
특정한 경우에 있어서, 본원에 기재된 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그) 중 하나 이상을, 또다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원에서 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 항-고혈압제를 초기 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 보조제 자체는 최소한의 치료 이점을 가질 수 있을 뿐만 아니라, 또다른 치료제와 조합시, 환자에 대한 전반적인 치료 이점이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이점은 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 치료 이점을 또한 가지는 또다른 치료제 (또한 치료 계획을 포함) 와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 당뇨병의 치료에 있어서, 증가된 치료 이점은 또한 환자에게 당뇨병에 대한 또다른 치료제를 제공함으로써 나타날 수 있다. 임의의 경우에 있어서, 치료되는 질환, 장애 또는 상태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 이점은 단순히 2 개의 치료제의 첨가물일 수 있거나, 또는 환자는 상승적인 이점을 경험할 수 있다.
가능한 병용 요법의 특정한, 비제한적인 예는 본 발명의 특정한 화합물을 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 메만틴과 함께 사용하는 것을 포함한다. 또다른 예는 항-아밀로이드 항체 및 백신, 항-Ab 항체 및 백신, 항-tau 항체 및 백신, β-세크레타아제 저해제, 5-HT4 작용제, 5-HT6 길항제, 5-HT1a 길항제, α7 니코틴 수용체 작용제, 5-HT3 수용체 길항제, PDE4 저해제, O-글리카나아제 저해제, 및 알츠하이머 병의 치료를 위해 승인된 다른 의약품을 포함한다. 또다른 예는 메트포르민, 미노시클린, 조직 플라스미노겐 활성화제, 및 뉴런의 생존을 향상시키는 다른 치료제를 포함한다.
임의의 경우에 있어서, 다중 치료제 (이 중 하나 이상은 본원에 개시된 화합물이다) 는 임의의 순서로, 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시인 경우, 다중 치료제는 단일의, 통합된 형태로, 또는 다중 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 2 개의 별도의 환제로서) 제공될 수 있다. 상기 치료제 중 하나는 다중 투여로 제공될 수 있거나, 또는 둘다는 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다중 투여 사이의 간격은 수 분 내지 4 주의 범위의 임의의 시간의 지속일 수 있다.
따라서, 또다른 양태에 있어서, 특정한 구현예는 인간 또는 동물 대상에서의 DLK-매개된 장애를 감소시키거나 또는 방지하는데 효과적인 양의 본원에 개시된 화합물을, 당업계에 공지된 상기 장애의 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에서의 DLK-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 관련 양태에 있어서, 특정한 구현예는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을, DLK-매개된 장애의 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 중추 신경계 및 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 손상으로부터 야기되는 신경계 질환의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 뇌졸증의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 외상성 뇌 손상의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 척수 손상의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 만성 신경 변성 질환으로부터 야기되는 신경 질환의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 알츠하이머 병이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 전두측두엽 치매이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 파킨슨 병이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 헌팅턴 병이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 근위축성 측색 경화증이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 알츠하이머 병이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 척수 소뇌 실조증이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 진행성 핵상 마비이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 루이 소체 병이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경 변성 질환은 케네디 병이다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 신경 손상으로부터 야기되는 신경병증의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 신경병증은 화학 요법으로 유발된 말초 신경병증이다.
특정한 구현예에 있어서, 신경병증은 당뇨병성 신경병증이다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 인지 장애는 약리학적 개입에 의해 유발된다.
특정한 구현예에 있어서, 인지 장애는 화학 요법으로 유발된 인지 장애이다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 인지 장애의 치료를 위한 또다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본원에 개시된 특정한 화합물 및 제제는 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는, 반려 동물, 이국적인 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
약어 목록
Ac2O = 아세트산 무수물; AcCl = 아세틸 클로라이드; AcOH = 아세트산; AIBN = 아조비스이소부티로니트릴; aq. = 수성; Ar = 방향족 기; BAST = 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드; Bu = 부틸; Bu3SnH = 트리부틸주석 하이드라이드; CD3OD = 중수소화된 메탄올; CDCl3 = 중수소화된 클로로포름; CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸; DAST = (디에틸아미노)황 트리플루오라이드; dba = 디벤질리덴아세톤; DBU = 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM = 디클로로메탄; DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트; DIBAL-H = 디-이소-부틸 알루미늄 하이드라이드; DIEA = DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO-d6 = 중수소화된 디메틸 술폭시드; DMSO = 디메틸 술폭시드; DPPA = 디페닐포스포릴 아지드; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EDC·HCl = EDCI·HCl = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드; Et = 에틸; Et2O = 디에틸 에테르; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; h = 시간; HATU = 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄; HMDS = 헥사메틸디실라잔; HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸; i-Pr = 이소프로필 = 2-프로필; i-PrOH = 이소프로판올; LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드; LDA =리튬 디이소프로필 아미드; LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; MeCN = 아세토니트릴; MeI = 메틸 요오다이드; MeOH = 메탄올; MP-카보네이트 수지 = 거대 다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카보네이트 수지; MsCl = 메실 클로라이드; MTBE = 메틸 3 차 부틸 에테르; n-BuLi = n-부틸리튬; NaHMDS = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드; NaOEt = 나트륨 에톡시드; NaOMe = 나트륨 메톡시드; NaOtBu = 나트륨 t-부톡시드; NBS = N-브로모숙신이미드; NCS = N-클로로숙신이미드; NIS = N-요오도숙신이미드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드; PG = 보호기; Ph = 페닐; prep-HPLC = 분취 고속 액체 크로마토그래피; PMB = 파라-메톡시벤질; PMBCl = 파라-메톡시벤질 클로라이드; PMBOH = 파라-메톡시벤질 알코올; PyBop = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Pyr = 피리딘; RT = 실온; RuPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐; sat. = 포화; ss = 포화 용액; tBu = t-Bu = tert-부틸 = 1,1-디메틸에틸; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBDPS = t-부틸디페닐실릴; t-BuOH = tert-부탄올; T3P = 프로필포스폰산 무수물; TEA = Et3N = 트리에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산; TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물; THF = 테트라히드로푸란; TIPS = 트리이소프로필실릴; Tol = 톨루엔; TsCl = 토실 클로라이드; Trt = 트리틸 = (트리페닐)메틸; Xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; XPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐.
화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법
하기의 반응식을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00023
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 I 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 알데히드 I-01, 글리옥살 및 암모니아로부터 이미다졸 I-02 의 형성 후, 아민 알킬화에 의해 I-03 을 제공한다. 모노-요오도 화합물 I-05 의 선택적 형성은 2-단계 절차로 수행된다: 2 당량의 NIS 와의 반응은 4,5-디요오도 화합물 I-04 를 제공한다. 그리나드 (Grignard) 시약을 이용한 금속 교환 반응은 5-위치에서 선택적으로 일어나며, 생성된 유기 금속 종은 H+ 로 켄칭하여 4-요오도 화합물 I-05 를 제공한다. 목표 화합물 I-06 은 충분히 확립된 커플링 기술을 사용하여, 아릴보론산 에스테르와 요오도-이미다졸의 반응에 의해 수득된다.
반응식 II
Figure pct00024
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 II 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 이치환된 이미다졸 II-02 의 형성은 알데히드 II-01, 글리옥살 및 치환된 1 차 아민의 반응에 의해 달성된다. 모노요오다이드 II-03 은 반응식 1 에서 사용된 동일한 2-단계 절차에 의해 수득된다. 마지막으로, 아릴보론산 에스테르와의 커플링 반응은 생성물 II-04 를 제공한다.
반응식 III
Figure pct00025
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 III 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 확립된 재배열 방법을 사용하여, 카르복실산 III-01 은 4-단계 순서를 통해 아민 III-02 로 전환된다. 이 아민을 글리옥살 및 치환된 알데히드와 반응시켜 이중 치환된 이미다졸 III- 03 을 제공한다. 모노요오다이드 III-04 는 반응식 I 에 도입된 2-단계 절차를 사용하여 수득된다. 이 시점에서, 플루오라이드 이온을 사용하여 실릴 에테르를 절단하고, 생성된 알코올을 카르보닐 화합물 III- 05 로 산화시킨다. 카르보닐 화합물의 환원성 아미노화는 아민 III- 06 을 제공한다. 마지막으로, 요오도 관능기는 아릴보론산 에스테르로 치환하여 목표 화합물 III-07 을 제공하는데 적합하다.
반응식 IV
Figure pct00026
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 IV 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 이미다졸 IV-01 은 알킬화, 이어서 술핀아미드와의 축합으로 이루어진 2-단계 절차를 통해 IV- 02 로 전환된다. 이민 관능기를 그리나드 시약과 반응시켜 IV- 03 을 제공한다. 염기성 조건하에서 고리 폐쇄를 수행하여 바이시클릭 화합물 IV- 04 를 제공한다. 술핀아미드기를 Boc 보호기로 교환시켜 카르바메이트 IV-05 를 제공한다. 모노요오다이드는 상기 반응식에 제시된 2-단계 절차에 의해 수득되어 IV-06 을 제공한다. Boc 보호기를 산성 조건하에서 제거하고, 새로이 탈보호된 아민을 환원성 아미노화 조건하에서 축합시켜 치환된 화합물 IV- 07 을 제공한다. 마지막으로, 전이 금속 촉진된 커플링은 생성물 IV-08 을 제공한다.
반응식 V
Figure pct00027
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 V 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 알데히드 V-01 은 아민 보호, 그리나드 반응 및 아민 탈보호의 3-단계 순서를 통해 2 차 알코올 V-02 로 전환된다. V-03 의 융합 고리 구조의 형성은 아미노 알코올을 1,2-디브로모에탄으로 알킬화시킴으로써 달성된다. 모노-요오다이드 V-04 는 이전 실시예에서와 같은 2-단계 절차를 통해 수득되며, 이 화합물을 유기 보론산과 커플링시켜 목표 화합물 V-05 를 제공한다.
반응식 VI
Figure pct00028
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 VI 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 아민 VI-01 은 글리옥살 및 적절한 알데히드 R2CHO 에 의해 이치환된 이미다졸 VI-02 로 전환된다. 상기에서 기술한 바와 같이, 모노-요오도 화합물 VI-03 의 선택적 형성은 2-단계 절차로 달성된다. 아릴보론산 에스테르와의 커플링은 삼치환된 이미다졸 VI-04 를 제공한다. Boc 기를 산성 조건하에서 제거하여 2 차 아민 VI-05 를 제공하며, 이것은 환원성 아미노화, 아실화 또는 알킬화를 통해 추가의 정교화에 이용 가능하다.
반응식 VII
Figure pct00029
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 III 의 정교화인 반응식 VII 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 합성은 중간체 III-05 로 시작하며, 이것은 반응식 III 의 2-단계 절차 (환원성 아미노화, 이어서 아릴화) 를 통해 아민 III-07 로 전환될 수 있다. 대안적으로, 역순서는 분리되어 이성질체 VII-07 및 VII-08 을 생성할 수 있는 아민 III-07 을 제공할 수 있다.
반응식 VIII
Figure pct00030
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 VIII 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 보호된 글리콜알데히드 VIII-01 은 이치환된 이미다졸 VIII-02 로 전환된 후, 상기에 개시된 2-단계 절차를 통해 모노-요오도 화합물 VIII-03 을 형성한다. 아릴보론산 에스테르와의 반응은 삼치환된 이미다졸 VIII-04 를 제공한다. Bn 보호기의 제거는 산성 조건하에서 달성될 수 있으며, 생성된 1 차 알코올은 카르복스알데히드 VIII-05 로 산화된다. 마지막으로, 그리나드 시약과의 반응은 2 차 알코올 VIII-06 을 제공한다.
반응식 IX
Figure pct00031
본 발명의 특정한 화합물은 반응식 IX 에 기재된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 에스테르 IX-01 은 환원 / 산화 순서를 통해 카르복스알데히드 IX-02 로 전환된다. 암모니아의 존재하에서 글리옥살과의 축합은 이미다졸 IX-03 을 제공한다. 모노요오다이드 IX-04 는 반응식 I 에 도입된 2-단계 절차를 사용하여 수득된다. 이 시점에서, 산을 사용하여 Boc 기를 절단함으로써 2 차 아민 IX-05 를 생성한다. 환원성 아미노화 조건하에서 적합한 카르보닐 화합물과의 반응은 아민 IX-06 을 제공한다. 마지막으로, 요오도 관능기는 아릴보론산 에스테르로 치환하여 목표 화합물 IX-07 을 제공하는데 적합하다.
실시예 1
5-(1-(시클로프로필메틸)-2-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00032
단계 1: 3 - tert -부틸 6-에틸 3-아자-바이시클로 [3.1.0]헥산 -3,6- 디카르복실레이트
tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (15.0 g, 88.6 mmol) 및 Rh2(OAc)4 (0.590 g, 1.33 mmol) 의 CH2Cl2 (300 mL) 용액에, 에틸 디아조아세테이트 (13.05 mL, 124.1 mmol) 의 CH2Cl2 (200 mL) 용액을 60 h 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 % 내지 50 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (4.8 g, 21 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00033
단계 2: ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-( 히드록시메틸 )-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (4.8 g, 19 mmol) 의 THF (45 mL) 용액에, LiAlH4 (0.714 g, 18.8 mmol) 를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 1 M aq. NaOH 로 처리하고, EtOAc (3 × 45 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (3.56 g, 89 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00034
단계 3: ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6- 포르밀 -3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (3.5 g, 16 mmol) 의 CH2Cl2 (150 mL) 용액에, 3,3,3-트리아세톡시-3-요오도프탈리드 (10.76 g, 24.62 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (5:1 석유 에테르:EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (2.05 g, 59 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C11H17NO3 요구치: 211, 실측치: 234 [M+Na]+.
단계 4: ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(1H-이미다졸-2-일)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (2.03 g, 9.61 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 중 교반 용액에, NH4OH 용액 (13.36 mL, 96.09 mmol) 및 글리옥살 (0.5325 mL, 10.57 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 × 60 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (2.24 g, 94 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C13H19N3O2 요구치: 249, 실측치: 250 [M+H]+.
단계 5: ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(1-( 시클로프로필메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (2.24 g, 8.98 mmol) 및 Cs2CO3 (8.87 g, 27.0 mmol) 의 DMF (15 mL) 혼합물에, 브로모메틸시클로프로판 (1.31 mL, 13.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc (3 × 45 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (3 × 30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.71 g, 63 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H25N3O2 요구치: 303, 실측치: 304 [M+H]+.
단계 6: ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(1-( 시클로프로필메틸 )-4,5- 디요오도 -1H-이미다졸-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (1.71 g, 5.64 mmol) 의 DMF (30 mL) 용액에, NIS (3.42 g, 15.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 3 d 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (4 × 30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 25 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (2.07 g, 66 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H23I2N3O2 요구치: 555, 실측치: 556 [M+H]+.
단계 7: ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(1-( 시클로프로필메틸 )-4- 요오도 -1H-이미다졸-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (2.07 g, 3.73 mmol) 의 THF (20 mL) 용액에, -40 ℃ 에서 Et2O 중의 EtMgBr 용액 (3.0 M, 1.74 mL, 5.22 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, sat. aq. NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 × 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10 % 내지 45 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.896 g, 56 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H24IN3O2 요구치: 429, 실측치: 430 [M+H]+.
단계 8: ( 1R,5S,6r )-6-(1-( 시클로프로필메틸 )-4- 요오도 -1H-이미다졸-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산
이전 단계로부터의 생성물 (0.425 g, 0.990 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에, TFA (1.0 mL, 13 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 오일 (0.320 g, 98 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C12H16IN3 요구치: 329, 실측치: 330 [M+H]+.
단계 9: ( 1R,5S,6r )-6-(1-( 시클로프로필메틸 )-4- 요오도 -1H-이미다졸-2-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산
이전 단계로부터의 생성물 (0.320 g, 0.972 mmol) 의 MeOH (5 mL) 용액에, 3-옥세타논 (0.350 g, 4.86 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물에, NaCNBH3 (0.0611 g, 0.972 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25 % 내지 100 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.356 g, 95 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C15H20IN3O 요구치: 385, 실측치: 386 [M+H]+.
단계 10: 5 -(1-( 시클로프로필메틸 )-2-(( 1R,5S,6r )-3-( 옥세탄 -3-일)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (75.0 mg, 195 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (84.1 mg, 292 mmol), Cs2CO3 (190.3 mg, 584.0 mmol) 및 Fe(dppf)Cl2 (16.2 mg, 19.5 mmol) 의 5:1 디옥산:물 (5 mL) 중 혼합물을 탈기시키고, N2 로 퍼지하고, 이어서 100 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체 (30.0 mg, 37 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C21H24F3N5O 요구치: 419, 실측치: 420 [M+H]+.
Figure pct00035
실시예 2
5-(2-(시클로프로필메틸)-1-((1R,5S,6s)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00036
단계 1: tert -부틸 ( 1R,5S,6s )-6-(2-( 시클로프로필메틸 )-1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
2-시클로프로필아세트알데히드 (170 mg, 1.01 mmol) 의 MeOH (1 mL) 용액에, MeOH (1 mL) 중의 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (200 mg, 1.01 mmol), 이어서 MeOH (1 mL) 중의 암모늄 아세테이트 (78 mg, 1.01 mmol) 를 적하하였다. 이어서, 혼합물에 글리옥살 (146 mg, 1.01 mmol) 을 적하하고, 반응물을 RT 에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 로 희석시키고, 이어서 sat. aq. NaHCO3 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (2 가지 정제: 헥산 중 60 % 내지 100 % EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0 % 내지 40 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체 (110 mg, 36 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H25N3O2 요구치: 303, 실측치: 304 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( 1R,5S,6s )-6-(2-( 시클로프로필메틸 )-4,5- 디요오도 -1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (97 mg, 0.32 mmol) 및 NIS (180 mg, 0.799 mmol) 의 DMF (2 ml) 용액을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 sat. aq. Na2S2O3 로 처리하고, RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 유기 층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 % 내지 100 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 액체 (118 mg, 66 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H23I2N3O2 요구치: 555, 실측치: 556 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 ( 1R,5S,6s )-6-(2-( 시클로프로필메틸 )-4- 요오도 -1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (275 mg, 0.495 mmol) 의 THF (4 ml) 용액에, -40 ℃ 에서 THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M, 0.322 ml, 0.644 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 이어서 AcOH (0.5 mL) 로 처리하고, EtOAc 로 희석시키고, sat. aq. Na2CO3 로 세정하였다. 분리된 유기 층을 물, 이어서 sat. aq. NaCl 로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 50 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (151 mg, 71 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H24IN3O2 요구치: 429, 실측치: 430 [M+H]+.
단계 4: ( 1R,5S,6s )-6-(2-( 시클로프로필메틸 )-4- 요오도 -1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산
이전 단계로부터의 생성물 (0.215 g, 0.5 mmol) 의 TFA (2 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL) 혼합물을 30 min 간 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 와 sat. aq. NaHCO3 사이에서 분할하고, 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ES+) C12H16IN3 요구치: 329, 실측치: 330 [M+H]+.
단계 5: ( 1R,5S,6s )-6-(2-( 시클로프로필메틸 )-4- 요오도 -1H-이미다졸-1-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산
이전 단계로부터의 미정제 생성물 (이론상 0.5 mmol) 의 CH2Cl2 (5 ml) 용액에 옥세탄-3-온 (180 mg, 2.50 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT 에서 0.5 h 동안 교반하고, 이어서 10 min 의 시간 간격으로 4 회에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (530 mg, 2.50 mmol) 로 처리하였다. 혼합물에 물 (100 mL) 을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 3 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (120 mg, 62 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C15H20IN3O 요구치: 385, 실측치: 386 [M+H]+.
단계 6: 5 -(2-( 시클로프로필메틸 )-1-(( 1R,5S,6s )-3-( 옥세탄 -3-일)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (12 mg, 0.032 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (15.44 mg, 0.054 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.56 mg, 8.04 μmol) 및 K2CO3 (0.080 ml, 0.161 mmol) 의 DMF (0.5 ml) 혼합물을, 플라스크를 배기시키고, RT 에서 질소를 다시 충전함으로써 3 회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 코튼을 통해 여과하고, 역상 분취 HPLC (이동상: A = 0.1 % TFA/H2O, B = 0.1 % TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 30 %; 30 min; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 추정된 트리플루오로아세테이트 염으로서, 백색 고체 (5.3 mg, 39 % 수율) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C21H24F3N5O 요구치: 419, 실측치: 420 [M+H]+.
Figure pct00037
실시예 3
5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6r)-3-모르폴리노바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00038
단계 1: ( 1R,5S,6r )-3- ((tert-부틸디페닐실릴)옥시)바이시클로 [3.1. 0]헥산 -6-아민
(1R,5S,6r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (350 mg, 0.920 mmol) 및 DMF (2.1 μl, 0.028 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 교반 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.322 mL, 3.68 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시키고, 톨루엔 (1 mL) 으로 처리하고, 다시 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (3 mL) 에 다시 용해시켰다. 이 교반 용액에, 0 ℃ 에서 NaHCO3 (0.098 g, 0.92 mmol), NaN3 (0.179 g, 2.76 mmol) 및 BuN4Br (0.059 g, 0.18 mmol) 의 물 중 용액을 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 저온 수 (3 mL), 이어서 저온 20 % aq. NaCl (3 mL) 로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 3 mL 의 톨루엔을 사용하여 헹구었다. 톨루엔 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 4 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (3 mL) 및 수성 NaOH (0.5 M, 2.76 mL, 1.38 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 RT 에서 10 min 간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, sat. aq. NaHCO3 로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 15 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체 (125 mg, 39 % 수율) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C22H29NOSi 요구치: 351, 실측치: 352 [M+H]+.
단계 2: 1 -(( 1R,5S,6r )-3- ((tert-부틸디페닐실릴)옥시)바이시클로 [3.1. 0]헥산 -6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸
이소부티르알데히드 (20.5 mg, 0.284 mmol) 의 MeOH (1 mL) 용액에, 이전 단계로부터의 생성물 (100 mg, 0.284 mmol) 의 MeOH (1 mL) 용액, 이어서 NH4OAc (21.9 mg, 0.284 mmol) 의 MeOH (1 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물에 글리옥살 (41.3 mg, 0.284 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 RT 에서 24 h 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (20 mL) 로 희석시키고, sat. aq. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (2 가지 정제: 헥산 중 60 % 내지 100 % EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0 % 내지 40 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체 (50 mg, 40 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C28H36N2OSi 요구치: 444, 실측치: 445 [M+H]+.
단계 3: 1 -(( 1R,5S,6r )-3- ((tert-부틸디페닐실릴)옥시)바이시클로 [3.1. 0]헥산 -6-일)-4,5-디요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸
이전 단계로부터의 생성물 (1121 mg, 2.520 mmol) 및 NIS (1701 mg, 7.560 mmol) 의 DMF (2 ml) 용액을 80 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, 이어서 sat. aq. Na2S2O3 로 처리하고, RT 에서 30 min 간 급속으로 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 유기 층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 % 내지 60 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체 (550 mg, 31 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C28H34I2N2OSi 요구치: 696, 실측치: 697 [M+H]+.
단계 4: 1 -(( 1R,5S,6r )-3- ((tert-부틸디페닐실릴)옥시)바이시클로 [3.1. 0]헥산 -6-일)-4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸
이전 단계로부터의 생성물 (250 mg, 0.359 mmol) 의 THF (1 ml) 용액에, -40 ℃ 에서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 THF 용액 (2.0 M, 0.233 ml, 0.467 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 이어서 AcOH (0.5 mL) 로 처리하고, EtOAc 로 희석시키고, sat. aq. NaHCO3 로 세정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 이어서 sat. aq. NaCl 로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 50 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (151 mg, 74 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C28H35IN2OSi 요구치: 570, 실측치: 571 [M+H]+.
단계 5: ( 1R,5S,6r )-6- (4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산 -3-올
이전 단계로부터의 생성물 (80 mg, 0.14 mmol) 및 THF 중의 TBAF (1.0 M, 0.421 ml, 0.421 mmol) 의 THF (1.4 mL) 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 로 처리하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ES+) C12H17IN2O 요구치: 332, 실측치: 333 [M+H]+.
단계 6: ( 1R,5S,6r )-6- (4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산 -3-온
이전 단계로부터의 생성물 (40.0 mg, 0.120 mmol) 의 CH2Cl2 (1.2 mL) 용액에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (102 mg, 0.241 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 MeOH (1 mL) 로 처리하고, 30 min 간 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 20 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (38 mg, 96 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C12H15IN2O 요구치: 330, 실측치: 331 [M+H]+.
단계 7: 4 -(( 1R,5S,6r )-6- (4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산 -3-일)모르폴린
모르폴린 (0.100 ml, 1.15 mmol) 및 이전 단계로부터의 생성물 (38.0 mg, 0.115 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (1.5 ml) 혼합물에, AcOH (0.020 ml, 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 30 min 간 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (195 mg, 0.921 mmol) 로 처리하고, RT 에서 8 h 동안 급속으로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 aq. conc. HCl (1 mL) 의 MeOH (15 mL) 중 사전 혼합 용액에 첨가하고, 새로운 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 20 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 필름 (40 mg, 87 %) 으로서 수득하였다.
MS (ES+) C16H24IN3O 요구치: 401, 실측치: 402 [M+H]+.
단계 8: 5 -(2-이소프로필-1-(( 1R,5S,6r )-3- 모르폴리노바이시클로[3.1.0]헥산 -6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (10 mg, 0.025 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (11.96 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.09 mg, 6.23 μmol) 및 K2CO3 (0.062 ml, 0.125 mmol) 의 DMF (0.4 ml) 혼합물을, 플라스크를 배기시키고, RT 에서 질소를 다시 충전함으로써 3 회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 코튼을 통해 여과하고, 역상 분취 HPLC (이동상: A = 0.1 % TFA/H2O, B = 0.1 % TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 30 %; 30 min; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 추정된 트리플루오로아세테이트 염으로서, 백색 고체 (4.3 mg, 40 % 수율) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C22H28F3N5O 요구치: 435, 실측치: 436 [M+H]+.
Figure pct00039
NMR 스펙트럼은 시스/트랜스 이성질체의 1:2 혼합물을 제안한다.
실시예 4
5-[8-시클로프로필-7-(옥세탄-3-일)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-2-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00040
단계 1: 1 -(2- 클로로에틸 )-1H-이미다졸-2- 카르브알데히드
NaH (광유 중 60 %, 234 mg, 5.85 mmol) 의 DMF (20 ml) 현탁액에, 0-5 ℃ 에서 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (500 mg, 5.21 mmol) 를 10 sec 에 걸쳐 부분적으로 첨가하고, 생성된 회백색 혼합물을 RT 에서 1.5 h 동안 교반하였으며, 이 때, 이것은 흐린 황색 용액이 되었다. 이 용액에, 1-브로모-2-클로로에탄 (0.480 ml, 5.77 mmol) 을 45 sec 에 걸쳐 첨가하고, 생성된 흐린 황색 용액을 RT 에서 14 h 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 유성 황갈색 고체로 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 50 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (549 mg, 66 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C6H7ClN2O 요구치: 158, 실측치: 159 [M+H]+.
단계 2: (E)-N-((1-(2- 클로로에틸 )-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
이전 단계로부터의 생성물 (539 mg, 3.40 mmol) 의 CH2Cl2 (7 ml) 용액에, 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (379 mg, 3.12 mmol) 및 CuSO4 (991 mg, 6.21 mmol) 를 첨가하고, 생성된 녹청색 현탁액을 RT 에서 16.5 h 동안 교반하였다. 청록색 현탁액을 Celite 545® 를 통해 여과하고, 감압하에서 황록색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 50 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (688 mg, 84 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C10H16ClN3OS 요구치: 261, 실측치: 262 [M+H]+.
단계 3: N-((1-(2- 클로로에틸 )-1H-이미다졸-2-일)( 시클로프로필 ) 메틸 )-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
이전 단계로부터의 생성물 (484 mg, 1.85 mmol) 의 THF (18.5 mL) 용액에, -78 ℃ 에서 2-메틸테트라히드로푸란 중의 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (2.0 M, 3.7 mL, 7.4 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 담황색 용액을 RT 로 신속하게 가온시키고, 이어서 16 h 동안 교반하였다. 이 용액에, sat. aq. NH4Cl (20 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (20 mL) 과 CH2Cl2 (40 mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추가로 추출하고, 3 개의 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 담황색 고체 (626 mg, 111 % 미정제 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C13H22ClN3OS 요구치: 303, 실측치: 304 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 8- 시클로프로필 -5,6- 디히드로이미다조[1,2-a]피라진 -7(8H)-카르복실레이트
이전 단계로부터의 미정제 생성물 (610 mg, 2.01 mmol) 의 DMF (20 ml) 용액에, 0-5 ℃ 에서 NaH (광유 중 60 %, 205 mg, 5.13 mmol) 를 첨가하고, 초기에 버블링하는, 생성된 담황색 혼합물을 0-5 ℃ 에서 5 min 간, 이어서 RT 에서 2.5 h 동안 교반하였다. 오렌지색 혼합물에 물을 첨가하고 (0.5 mL, 버블링이 관찰됨), 이어서 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 426 mg 의 담황색 고체를 수득하였다. MS (ES+) C13H21N3OS 요구치: 267, 실측치: 268 [M+H]+. 하나의 피크만이 크로마토그래피에 의해 명백한 반면, NMR 스펙트럼은 7-(tert-부틸술피닐)-8-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 및 N-(시클로프로필(1-비닐-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 혼합물과 일치한다.
혼합물에, 메탄올 (16 ml) 및 아세틸 클로라이드 (4 ml) 의 사전 혼합 용액을 첨가하고, 황색 용액을 RT 에서 3 h 동안 교반하고, 이어서 옅은 오렌지색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물에, 메탄올 (16 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.835 ml, 4.78 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (349 mg, 1.60 mmol) 를 첨가하였다. 황색 용액을 1 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 오렌지색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 80 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 일부 지방족 불순물로 오염된, 표제 화합물을 담황색 오일 (131 mg, 31 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C14H21N3O2 요구치: 263, 실측치: 264 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 8- 시클로프로필 -2,3- 디요오도 -5,6- 디히드로이미다조[1,2-a]피라진 -7(8H)-카르복실레이트
이전 단계로부터의 불순한 생성물 (88 mg, 0.33 mmol) 의 DMF (2 ml) 용액에, NIS (192.8 mg, 0.857 mmol) 를 첨가하고, 오렌지색으로 신속하게 변하는, 생성된 담황색 용액을 50 ℃ 에서 28 h 동안 교반하였다. 오렌지색 용액을 냉각시키고, 이어서 sat. aq. 티오황산 나트륨 (0.5 mL) 으로 처리하였다. 생성된 담황색 혼합물을 감압하에서 황색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 20 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (131 mg, 76 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C14H19I2N3O2 요구치: 515, 실측치: 516 [M+H]+.
단계 6: tert -부틸 8- 시클로프로필 -2- 요오도 -5,6- 디히드로이미다조[1,2-a]피라진 -7(8H)-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (79.8 mg, 0.155 mmol) 의 THF (6 ml) 용액에, 0-5 ℃ 에서 에테르 중의 EtMgBr (3.0 M, 0.055 ml, 0.16 mmol) 을 한번에 첨가하고, 생성된 무색 용액을 0-5 ℃ 에서 35 min 간 교반하였다. 용액을 sat. aq. NH4Cl (1 mL) 로 처리하고, 생성된 황색 혼합물을 RT 로 가온시키고, 이어서 물 (5 mL) 과 EtOAc (10 mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EtOAc (10 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 황색 오일 (58.7 mg, 97 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C14H20IN3O2 요구치: 389, 실측치: 390 [M+H]+.
단계 7: 8 - 시클로프로필 -2- 요오도 -7-( 옥세탄 -3-일)-5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진
이전 단계로부터의 미정제 생성물 (58.7 mg, 0.151 mmol) 에, CH2Cl2 (1 ml) 및 TFA (1 mL) 를 첨가하고, 오렌지색 용액을 RT 에서 30 min 간 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 1 mL 의 톨루엔으로 처리하고, 다시 감압하에서 오렌지색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물에, DCE (1.5 ml) 및 옥세탄-3-온 (0.013 mL, 0.20 mmol) 을 첨가하였다. 오렌지색 혼합물을 RT 에서 15 min 간 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (48.9 mg, 0.231 mmol) 를 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 RT 에서 18.5 h 동안 교반하였으며, 이 때, 이것은 황색으로 변하였다. 혼합물에, 추가의 옥세탄-3-온 (0.013 μl, 0.20 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (49.6 mg, 0.263 mmol) 를 첨가하였다. 황색 용액을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2 (10 mL) 와 2.0 M aq. NaOH (5 mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 2 개의 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 황색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 % 내지 1 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (24.8 mg, 48 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C12H16IN3O 요구치: 345, 실측치: 346 [M+H]+.
단계 8: 5 -(8- 시클로프로필 -7-( 옥세탄 -3-일)-5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 -2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (27 mg, 0.093 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5.7 mg, 0.0070 mmol) 의 DMF (1 ml) 용액에, 물 중의 K2CO3 (2.0 M, 0.104 ml, 0.208 mmol) 를 첨가하였다. 소량의 용해되지 않은 백색 고체를 함유하는 오렌지색-황색 혼합물을, 질소를 1 min 간 바늘을 통해 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 90 ℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 생성된 진한 황색 혼합물을 냉각시키고, 이어서 감압하에서 진한 황색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (16 mg, 62 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C18H20F3N5O 요구치: 379, 실측치: 380 [M+H]+.
Figure pct00041
실시예 5
5-(8-메틸-6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00042
단계 1: 1 -((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-이미다졸-2- 카르브알데히드
NaH (광유 중 60 %, 1.45 g, 36.2 mmol) 의 DMF (30 mL) 현탁액에, 2-이미다졸카르복스알데히드 (3.00 g, 30.3 mmol) 를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (5.91 mL, 33.3 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 이어서 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, EtOAc (3 × 45 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (6 × 30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 25 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.18 g, 32 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00043
단계 2: 1 -(1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)에탄올
이전 단계로부터의 생성물 (1.00 g, 4.42 mmol) 의 THF (15 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 Et2O 중의 MeMgBr (3.0 M, 2.21 mL, 6.63 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 RT 로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, 이어서 EtOAc (3 × 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (1.04 g, 97 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C11H22N2O2Si 요구치: 242, 실측치: 243 [M+H]+.
단계 3: 1 -(1H-이미다졸-2-일)에탄올
이전 단계로부터의 생성물 (1.12 g, 4.62 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에, TFA (5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (0.510 g, 98 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C5H8N2O 요구치: 112, 실측치: 113 [M+H]+.
단계 4: 8 - 메틸 -6,8- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진
이전 단계로부터의 생성물 (0.500 g, 4.46 mmol), K2CO3 (1.24 g, 8.92 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.103 g, 446 mmol) 의 아세톤 (10 mL) 혼합물에, 1,2-디브로모에탄 (0.770 mL, 8.92 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.217 g, 35 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C7H10N2O 요구치: 138, 실측치: 139 [M+H]+.
단계 5: 2 ,3- 디요오도 -8- 메틸 -6,8- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진
이전 단계로부터의 생성물 (217 mg, 1.57 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에, NIS (954 mg, 4.24 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc (3 × 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (4 × 30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 25 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (100.0 mg, 16 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C7H8I2N2O 요구치: 390, 실측치: 391 [M+H]+.
단계 6: 2 - 요오도 -8- 메틸 -6,8- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진
이전 단계로부터의 생성물 (100 mg, 256 mmol) 의 THF (5 mL) 용액에, -20 ℃ 에서 Et2O 중의 EtMgBr (3.0 M, 0.128 mL, 0.384 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, 이어서 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, CH2Cl2 (2 × 15 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) C7H9IN2O 요구치: 264, 실측치: 265 [M+H]+.
단계 7: 5 -(8- 메틸 -6,8- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (50.0 mg, 189 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (65.5 mg, 227 mmol), Cs2CO3 (185.1 mg, 568.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15.8 mg, 18.9 mmol) 의 5:1 디옥산:물 (5 mL) 중 혼합물을 탈기시키고, N2 로 퍼지하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체 (8.0 mg, 14 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C13H13F3N4O 요구치: 298, 실측치: 299 [M+H]+.
Figure pct00044
실시예 11
5-(1-((1R,5S,6s)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00045
단계 1: ( 1R,5S,6s )- tert -부틸 6-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3-카르복실레이트
수성 글리옥살 (585.8 mg, 10.1 mmol) 및 이소부티르알데히드 (1.45 g, 20.2 mmol) 의 MeOH (10.0 mL) 용액에, (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-아미노-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2.00 g, 10.1 mmol) 의 MeOH (5.0 mL) 용액, 및 암모늄 아세테이트 (777.7 mg, 10.10 mmol) 의 MeOH (5.0 mL) 용액을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 18 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (2:1 석유 에테르/EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.57 g, 53 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C16H25N3O2 요구치: 291, 실측치: 292 [M+H]+.
단계 2: ( 1R,5S,6s )- tert -부틸 6-(4,5- 디요오도 -2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (1.57 g, 5.39 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에, N-요오도숙신이미드 (3.02 g, 13.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (45 mL × 3) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (30 mL × 6) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (4:1 석유 에테르/EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.00 g, 34 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C16H23I2N3O2 요구치: 543, 실측치: 544 [M+H]+.
단계 3: ( 1R,5S,6s )- tert -부틸 6-(4- 요오도 -2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (1.00 g, 1.84 mmol) 의 THF (10.0 mL) 용액에, -78 ℃ 에서 에틸마그네슘 브로마이드의 THF 용액 (2.0 M, 1.84 mL, 3.68 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 간 교반하고, 이어서 RT 로 가온시키고, RT 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, EtOAc (30 mL × 3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 무색 오일 (380 mg, 49 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C16H24IN3O2 요구치: 417, 실측치: 418 [M+H]+.
단계 4: ( 1R,5S,6s )- tert -부틸 6-(4-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 생성물 (120 mg, 0.288 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (99.4 mg, 0.345 mmol), Cs2CO3 (281 mg; 0.863 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (23.5 mg; 0.029 mmol) 의 5:1 1,4-디옥산:물 (5 mL) 중 혼합물을 탈기시키고, N2 로 퍼지하고, 이어서 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (100 mg, 77 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C22H28F3N5O2 요구치: 451, 실측치: 452 [M+H]+.
단계 5: 5 -(1-(( 1R,5S,6s )-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (10 mg, 22 μmol) 의 DCM (2 mL) 용액에, TFA (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 4 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 물질이 후속 반응으로 이월되는 유사한 실험에서는, 이 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다. 이 특정한 실험에서는, 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.5 mg, 19 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C17H20F3N5 요구치: 351, 실측치: 352 [M+H]+.
Figure pct00046
실시예 12
5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6s)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00047
실시예 11 의 화합물 (15 mg, 0.043 mmol) 및 옥세탄-3-온 (5.0 mg, 0.065 mmol) 의 DCM (1 mL) 용액에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.0 mg, 0.052 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, EtOAc (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4 mg, 23 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C20H24F3N5O 요구치: 407, 실측치: 408 [M+H]+.
Figure pct00048
실시예 13
5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6s)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00049
실시예 11 의 화합물 (40 mg, 0.11 mmol) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (17 mg, 0.17 mmol) 의 MeOH (1 mL) 용액에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (8.0 mg, 0.13 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, EtOAc (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5 mg, 10 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C22H28F3N5O 요구치: 435, 실측치: 436 [M+H]+.
Figure pct00050
실시예 14
1-(6-(4-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논
Figure pct00051
실시예 11 의 화합물 (15 mg, 0.043 mmol) 의 DCM (1 mL) 용액에, 아세틸 클로라이드 (4.0 mg, 0.043 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 30 min 간 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2 mg, 12 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C19H22F3N5O 요구치: 393, 실측치: 394 [M+H]+.
Figure pct00052
실시예 15
5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6s)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이시클로[3.1.0] 헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00053
실시예 11 의 화합물 (20 mg, 0.057 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (12 mg, 0.086 mmol) 의 DMF (1 mL) 용액에, DIEA (11 mg, 0.086 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5 mg, 21 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C20H26F3N5O 요구치: 409, 실측치: 410 [M+H]+.
Figure pct00054
실시예 16
5-(1-((1R,5S,6s)-3-(2-플루오로에틸)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00055
실시예 11 의 화합물 (30 mg, 0.09 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (14 mg, 0.11 mmol) 의 DMF (1 mL) 용액에, DIEA (6 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM NH4HCO3/H2O, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (9.5 mg, 27 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C19H23F4N5 요구치: 397, 실측치: 398 [M+H]+.
Figure pct00056
실시예 17
5-(1-((1R,5S,6s)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00057
실시예 11 의 화합물 (30 mg, 0.085 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (27.0 mg, 0.128 mmol) 의 THF (1 mL) 용액에, DIEA (16.0 mg, 0.128 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5 mg, 14 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C19H22F5N5 요구치: 415, 실측치: 416 [M+H]+.
Figure pct00058
실시예 18
5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6s)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00059
실시예 11 의 화합물 (15 mg, 0.043 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (15 mg, 0.065 mmol) 의 THF (1 mL) 용액에, DIEA (8.0 mg, 0.065 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5 mg, 27 %) 을 수득하였다.
MS (ES+) C19H21F6N5 요구치: 433, 실측치: 434 [M+H]+.
Figure pct00060
실시예 19a 및 19b
5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6r)-3-모르폴리노바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6s)-3-모르폴리노바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민
Figure pct00061
단계 1: ( 1R,5S,6r )-6- (4-(6-아미노-5-(트리플루오로메톡시) 피리딘-3-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산-3-온
(1R,5S,6r)-6-(4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (2.95 g, 8.93 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (3.53 g, 11.6 mmol), 물 중의 K2CO3 (2.0 M, 22.34 mL, 44.68 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (1.12 g, 1.34 mmol) 의 DMF (50 mL) 혼합물을 탈기시키고, N2 로 퍼지하고, 90 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10 % 내지 80 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (2.77 g, 82 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C18H19F3N4O2 요구치: 380, 실측치: 381 [M+H]+.
단계 2: 5 -(2-이소프로필-1-(( 1R,5S,6r )-3- 모르폴리노바이시클로[3.1.0]헥산 -6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(2-이소프로필-1-((1R,5S,6s)-3-모르폴리노바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (2.77 g, 7.28 mmol) 및 모르폴린 (951.7 mg, 10.92 mmol) 의 MeOH (150 mL) 용액에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.37 g, 21.8 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 2 d 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 5 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 2 개의 분리된 이성질체로서 수득하였다.
실시예 19a: 백색 고체 (759 mg, 23 %); 체류 시간 = 1.86 min.
MS (ES+) C22H28F3N5O2 요구치: 451, 실측치: 452 [M+H]+.
Figure pct00062
실시예 19b: 백색 고체 (908 mg, 28 %); 체류 시간 = 1.95 min.
MS (ES+) C22H28F3N5O2 요구치: 451, 실측치: 452 [M+H]+.
Figure pct00063
실시예 20a 및 20b
5-(1-((1R,5S,6r)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(1-((1R,5S,6s)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민
Figure pct00064
단계 1: 4 -(6- (4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산 -3-일)-1,4-옥사제판
6-(4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (200 mg, 0.606 mmol) 및 1,4-옥사제판 하이드로클로라이드 (175 mg, 1.21 mmol) 의 메탄올 (8 mL) 용액에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (190 mg, 3.03 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (211 mg, 84 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C17H26IN3O 요구치: 415, 실측치: 416 [M+H]+.
단계 2: 5 -(1-(( 1R,5S,6r )-3- (1,4-옥사제판-4-일)바이시클로[3.1.0]헥산 -6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 및 5-(1-((1R,5S,6s)-3-(1,4-옥사제판-4-일)바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민
4-(6-(4-요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1,4-옥사제판 (211 mg, 0.508 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (309 mg, 1.02 mmol), 수성 K2CO3 (2.0 M, 1.27 mL, 2.54 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (63.5 mg, 0.076 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 탈기시키고, N2 로 퍼지하고, 이어서 90 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서 여과하고, 여과액을 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 5 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 2 개의 분리된 이성질체로서 수득하였다.
실시예 20a: 백색 고체 (19.6 mg, 8 %); 체류 시간 = 1.82 min.
MS (ES+) C23H30F3N5O2 요구치: 465, 실측치: 466 [M+H]+.
Figure pct00065
실시예 20b: 백색 고체; 체류 시간 = 1.87 min.
MS (ES+) C23H30F3N5O2 요구치: 465, 실측치: 466 [M+H]+.
Figure pct00066
실시예 21
5-(2-이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00067
단계 1: 2 -이소프로필-1- 메틸 -1H-이미다졸
2-이소프로필-1H-이미다졸 (1.1 g, 10 mmol) 의 DMF (15 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 NaH (0.48 g, 20 mmol), 이어서 요오도메탄 (2.8 g, 20 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 RT 로 가온시키고, RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 처리하고, 이어서 EtOAc (30 mL × 3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 황색 오일 (1.2 g, 96 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C7H12N2 요구치: 124, 실측치: 125 [M+H]+.
단계 2: 4 ,5- 디요오도 -2-이소프로필-1- 메틸 -1H-이미다졸
이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 4 mmol) 의 THF (10 mL) 용액에, N-요오도숙신이미드 (2.2 g, 10 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. 티오황산 나트륨으로 처리하고, EtOAc (30 mL × 3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 백색 고체 (300 mg, 20 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C7H10I2N2 요구치: 376, 실측치: 377 [M+H]+.
단계 3: 4 - 요오도 -2-이소프로필-1- 메틸 -1H-이미다졸
이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.79 mmol) 의 THF (8 mL) 용액에, -78 ℃ 에서 THF 중의 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (2.5 M, 0.64 mL, 1.6 mmol) 을 적하하였다. 생성된 용액을 -78 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 얼음물로 처리하고, EtOAc (20 mL × 3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl (10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 60 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C7H11IN2 요구치: 250, 실측치: 251 [M+H]+.
단계 4: 5 -(2-이소프로필-1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (120 mg, 0.48 mmol) 의 1,4-디옥산 (3 mL) 혼합물에, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (207 mg, 0.72 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (39 mg, 0.048 mmol), Cs2CO3 (312 mg, 0.96 mmol) 및 물 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90 ℃ 에서 3 h 동안 교반하고, 이어서 역상 분취 HPLC (이동상: A = 10 mM 중탄산 암모늄/물, B = 아세토니트릴; 구배: 18 min 내 B = 60 % - 95 %; 컬럼: C18) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 22 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C13H15F3N4 요구치: 284, 실측치: 285 [M+H]+.
Figure pct00068
실시예 22
1-(4-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-시클로부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-올
Figure pct00069
단계 1: 2 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1- 시클로부틸 -1H-이미다졸
2-(벤질옥시)아세트알데히드 (591 mg, 3.94 mmol) 의 MeOH (500 ml) 용액에, RT 에서 시클로부탄아민 (280 mg, 3.94 mmol), 이어서 암모늄 아세테이트 (303 mg, 3.94 mmol) 를 적하하였다. 이어서, 혼합물에 글리옥살 (571 mg, 3.94 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 RT 에서 24 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 나머지 혼합물을 H2O (500 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 로 처리하고, EtOAc (3 × 200 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 황색 포움 (322 mg, 34 %) 으로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES+) C15H18N2O 요구치: 242, 실측치: 243 [M+H]+.
단계 2: 2 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1- 시클로부틸 -4- 요오도 -1H-이미다졸
이전 단계로부터의 생성물 (320 mg, 1.32 mmol) 의 DMF (2 ml) 용액에, N-요오도숙신이미드 (891 mg, 3.96 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물에, sat. aq. Na2S2O3 (1 ml) 및 물 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 5 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 40 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 디-요오도 중간체를 담황색 액체 (385 mg) 로서 수득하였다. 이 액체를 THF (2 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 THF 용액 (2.0 M, 0.55 mL, 1.1 mmol) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물에, sat. aq. NH4Cl (10 mL) 을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 × 5 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 % 내지 50 % EtOAc) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (208 mg, 43 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C15H17IN2O 요구치: 368, 실측치: 369 [M+H]+.
단계 3: 5 -(2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1- 시클로부틸 -1H-이미다졸-4-일)-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민
이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.543 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (164 mg, 0.570 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (22.2 mg, 0.027 mmol) 및 수성 K2CO3 (2.0 M, 0.543 ml, 1.086 mmol) 의 DMF (2 ml) 중 탈기 혼합물을 90 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물에, 물 (300 ml) 및 1 M aq. HCl (50 ml) 을 첨가하고, 이어서 이것을 EtOAc (3 × 300 ml) 로 추출하였다. 수성 상을 10 % aq. NaOH 에 의해 pH 5 로, 이어서 sat. aq. NaHCO3 에 의해 pH 8 로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc (3 × 200 ml) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (205 mg, 94 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C21H21F3N4O 요구치: 402, 실측치: 403 [M+H]+.
단계 4: (4-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1- 시클로부틸 -1H-이미다졸-2-일)메탄올
이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.497 mmol) 의 TFA (3 ml) 용액을 70 ℃ 에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, pH 를 NaHCO3 에 의해 pH 8 로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 표제 화합물을 백색 고체 (128 mg, 82 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C14H15F3N4O 요구치: 312, 실측치: 313 [M+H]+.
단계 5: 4 -(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1- 시클로부틸 -1H-이미다졸-2-카르브알데히드
이전 단계로부터의 생성물 (128 mg, 0.410 mmol) 의 DCM (4 ml) 용액에, MnO2 (178 mg, 2.05 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (96 mg, 75 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C14H13F3N4O 요구치: 310, 실측치: 311 [M+H]+.
단계 6: 1 -(4-(6-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1- 시클로부틸 -1H-이미다졸-2-일)프로판-1-올
이전 단계로부터의 생성물 (45 mg, 0.14 mmol) 의 THF (1 ml) 용액에, 0 ℃ 에서 에틸마그네슘 브로마이드의 THF 용액 (1.0 M, 0.725 ml, 0.725 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 혼합물에, sat. aq. NH4Cl (5 mL) 을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 × 5 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaCl 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 % 내지 5 % MeOH) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (8.0 mg, 16 %) 로서 수득하였다.
MS (ES+) C16H19F3N4O 요구치: 340, 실측치: 341 [M+H]+.
Figure pct00070
a/b 쌍, 예를 들어, 19a 및 19b 로서 개시된 화합물의 경우, "a" 표시는 제 1 용출 화합물을 나타내고, "b" 표시는 최종 용출 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물은 전형적으로 입체 이성질체, 예를 들어 입체 중심에서 (R) 또는 (S) 배치를 갖는 에피머이다. 각각의 화합물은 본원에서 개별적으로 예시되지만, 절대 배치는 아직 특성화 및 지정되지 않을 수 있다. a 및 b ((R) 및 (S)) 모두, 뿐만 아니라, 이의 라세미 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
Figure pct00071
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Figure pct00073
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Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
생물학적 활성 분석
본원에 기재된 화합물은 생체 외에서 DLK 에 결합하고, 세포 분석에서 다운스트림 분자 표적의 포스포릴화를 저해하는 것으로 나타났다.
DLK K d 결정
DLK 해리 상수 (Kd) 는 DiscoveRx 의 KINOMEscan KdELECT Service 에서 결정되었다.
인간 DLK (아미노산 1 - 859) 의 전장 및 NFkB 의 DNA 결합 도메인의 융합 단백질을, 일시적으로 형질 감염된 HEK293 세포에서 발현시켰다. 이들 HEK 293 세포로부터, 제조사의 지침에 따라, Protease Inhibitor Cocktail Complete (Roche) 및 Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II (Merck) 의 존재하에, M-PER 추출 완충액 (Pierce) 중에서 추출물을 제조하였다. DLK 융합 단백질을, qPCR 판독을 위한 앰플리콘에 융합된 NFkB 결합 부위 (5'-GGGAATTCCC-3') 를 함유하는 키메라 이중 가닥 DNA 태그로 표지하고, 이것을 발현 추출물에 직접 첨가하였다 (결합 반응에서의 DNA-태그의 최종 농도는 0.1 nM 이다).
스트렙트아비딘-코팅된 자성 비드 (Dynal M280) 를, 비오틴화된 소분자 리간드로 실온에서 30 분간 처리하여, 결합 분석에서 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화된 비이드를 과량의 비오틴으로 블로킹하고, 블로킹 완충액 (SeaBlock (Pierce), 1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT) 으로 세정하여, 비결합 리간드를 제거하고, 비특이적 결합을 감소시켰다.
결합 반응을 조립하여, 16 μl 의 DNA-태그된 키나아제 추출물, 3.8 μl 의 리간드화된 친화성 비이드, 및 0.18 μl 의 시험 화합물 (PBS/0.05 % Tween 20/10 mM DTT/0.1 % BSA/2 μg/ml 초음파 처리된 연어 정자 DNA) 을 조합하였다. 추출물을 임의의 효소 정제 단계없이, ≥ 10,000-배 전체 스톡 희석 (최종 DNA-태그된 효소 농도 < 0.1 nM) 으로 결합 분석에서 직접 사용하였다. 추출물을 DNA-태그로 적재시키고, 2 단계 공정으로 결합 반응에 희석시켰다. 첫번째 추출물을, 10 nM DNA-태그를 함유하는 1× 결합 완충액 (PBS/0.05 % Tween 20/10 mM DTT/0.1 % BSA/2 μg/ml 초음파 처리된 연어 정자 DNA) 에서 1:100 희석시켰다. 이 희석액을 실온에서 15 분간 평형화시킨 후, 이어서 1× 결합 완충액에서 1:100 희석시켰다. 시험 화합물을 100 % DMSO 중의 111× 스톡으로서 제조하였다. Kds 는 3 개의 DMSO 조절점을 갖는, 11-점 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100 % DMSO 에서 음향 전달 (비-접촉 분배) 에 의해 분포된다. 이어서, 화합물을 DMSO 의 최종 농도가 0.9 % 가 되도록, 분석에서 직접 희석시켰다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 각각은 최종 부피가 0.02 mL 였다. 분석물을 실온에서 1 시간 동안 진탕시켜 배양하였다. 이어서, 비이드를 펠렛화하고, 세정 완충액 (1× PBS, 0.05 % Tween 20) 으로 세정하여, 치환된 키나아제 및 시험 화합물을 제거하였다. 세정된 기질을 용출 완충액 (1× PBS, 0.05 % Tween 20, 0.5 μM 비-비오틴화된 친화성 리간드) 에 재현탁시키고, 실온에서 30 분간 진탕시켜 배양하였다. 용출액에서의 키나아제 농도를 qPCR 에 의해 측정하였다. 2.5 μL 의 키나아제 용출액을, 0.15 μM 앰플리콘 프라이머 및 0.15 μM 앰플리콘 프로브를 함유하는 7.5 μL 의 qPCR 마스터 믹스에 첨가하여, qPCR 반응을 조립하였다. qPCR 프로토콜은 95 ℃ 에서 10 분 고온 개시, 이어서 95 ℃ 에서 15 초간, 60 ℃ 에서 1 분간의 35 사이클로 이루어졌다.
시험 화합물 취급. 시험 화합물을 100 % DMSO 중의 111× 스톡으로서 제조하였다. Kds 는 3 개의 DMSO 조절점을 갖는, 11-점 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100 % DMSO 에서 음향 전달 (비-접촉 분배) 에 의해 분포된다. 이어서, 화합물을 DMSO 의 최종 농도가 0.9 % 가 되도록, 분석에서 직접 희석시켰다. Kds 는 30,000 nM 의 화합물 최고 농도를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 2 회 수행하였다.
결합 상수 ( K d ) 계산. 결합 상수 (Kds) 는 힐 (Hill) 방정식을 사용하여, 표준적인 용량-반응 곡선으로 계산하였다:
반응 = 백그라운드 + {(신호 - 백그라운드) / (1 + (Kd 힐 기울기 / 용량 힐 기울기))}
힐 기울기는 -1 로 설정하였다. 곡선은 레벤베르그-마르쿼트 알고리즘 (Levenberg-Marquardt algorithm) 을 이용한 비-선형 최소 자승법을 사용하여 작성하였다 (Levenberg, K., A method for the solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl . Math. 2, 164-168 (1944)). 또한, Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005); Wodicka, L.M. et al. Activation state-dependent binding of small molecule kinase inhibitors: structural insights from biochemistry. Chem Biol. 17, 1241-9 (2010) 을 참조한다.
보다 낮은 해리 상수를 갖는 화합물은 표적에 대해, 보다 높은 친화성으로 결합한다. 본원에 개시된 화합물, 특히 (그러나, 비-배타적으로) 보다 낮은 해리 상수를 갖는 화합물은 표적 활성을 저해하고, DLK-매개된 질환의 치료에 유용할 것으로 기대될 수 있다.
Phospho-cJun 세포 분석
Dox-유도성 인간 DLK 로 안정하게 형질 감염된 HEK293 세포를, 10 % 소 태아 혈청, 1.5 μg/ml 독시시클린 및 1 μg/ml 푸로마이신을 함유하는 20 μl (40,000 세포/웰) 의 DMEM 배지 (페놀 레드 없음) 에서의 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 음성 대조군으로서의 세포를 독시시클린의 부재하에서 성장시켰다. DMSO (대조군) 또는 배지에서 희석된 화합물을 첨가하기 전에, 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 에서 20 h 동안 배양하였다. 세포를 37 ℃ 에서 추가로 5 h 동안 배양한 후, 용해시키고, 제조사의 프로토콜에 따라, p-cJun (Ser63) 세포 분석 키트 (Cisbio) 로부터의 검출 항체를 첨가하였다. 표준적인 용량 반응 곡선은 가변-기울기 모델을 사용하여, Genedata Screener software 로 작성하였다:
신호 = 신호 음성 대조군 + (신호 DMSO 대조군 - 신호 음성 대조군) / (1 + (IC50 / 용량)^힐 기울기).
방정식에서의 신호 및 용량만이 공지된 값으로서 처리되었다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
본원에서 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고 문헌, 특허 또는 출원은, 그 전체가 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 참고로 포함된다. 임의의 불일치가 발생하는 경우, 본원에 문자적으로 개시된 자료가 우선한다.
상기 기술한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 부합하게 하도록, 본 발명에 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다.

Claims (54)

  1. 구조식 I 의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00117

    (식 중:
    R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
    R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
    R3 및 R4 는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되며; 또는 R3 및 R4 는 함께, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되며;
    R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
    R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R7 은 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
    R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
  2. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4 가 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 트리플루오로메틸인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  4. 제 3 항에 있어서, R2 및 R5 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  5. 제 4 항에 있어서, R6a 및 R6b 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  6. 제 5 항에 있어서, R3 이 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일에서 선택되고, 임의로 하나 이상의 R7 기로 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  7. 제 6 항에 있어서, R4 가 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일에서 선택되고, 임의로 하나 이상의 R7 기로 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  8. 제 2 항에 있어서, 화합물이 구조식 III 을 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00118

    (식 중:
    R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
    R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
    R3 은 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7a 기로 치환되며;
    R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
    R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R7a 는 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
    R7b 는 H, 아실, 알킬, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
    R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
  9. 제 8 항에 있어서, 7-아자바이시클로[3.1.0]헵탄 고리가 엑소 입체 화학을 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 이 트리플루오로메틸인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  11. 제 10 항에 있어서, R2 및 R5 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  12. 제 11 항에 있어서, R6a 및 R6b 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  13. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4 가 함께, 개재하는 원자와 함께 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 1 내지 3 개의 R7 기로 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  14. 제 1 항에 있어서, 구조식 IV 를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00119

    (식 중:
    Y 는 O, N(R7b), 및 CH(R7b) 에서 선택되고;
    R7a 는 H, 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
    R7b 는 H, 아실, 알킬, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
    R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
  15. 제 2 항에 있어서, 화합물이 구조식 V 를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00120

    (식 중:
    R1 은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 및 할로시클로알콕시에서 선택되고;
    R2 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
    R3 은 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 할로알킬에서 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R7b 기로 치환되며;
    R5 는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시에서 선택되고;
    R6a 및 R6b 는 H 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R7a 및 R7b 는 아실, 알콕시, 알킬, 아미노, 할로, 히드록실, 술포닐알킬, 술폰아미도알킬, 카르복실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 이들은 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되며;
    R8 은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고; 또는 2 개의 R8 은, 개재하는 원자와 함께, C, N, 및 O 에서 선택되는 원자로 이루어진 4 내지 7-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 아미노, 할로, 및 히드록시에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된다).
  16. 제 15 항에 있어서, 바이시클로[3.1.0]헵탄 고리가 엑소 입체 화학을 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  17. 제 16 항에 있어서, R7a 가 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 임의로 1 내지 3 개의 R8 기로 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  18. 제 17 항에 있어서, R7a 가 피페라진-1-일, 모르폴린-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 및 1,4-옥사제판-4-일에서 선택되고, 임의로 1 또는 2 개의 R8 기로 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  19. 제 18 항에 있어서, R1 이 트리플루오로메틸인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  20. 제 19 항에 있어서, R2 및 R5 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  21. 제 20 항에 있어서, R6a 및 R6b 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  22. 제 21 항에 있어서, R8 이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, 아미노, 카르복실, 시아노, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  23. 제 22 항에 있어서, R8 이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  24. 제 23 항에 있어서, R8 이 C1 -4 알킬 및 C1-4 할로알킬에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  25. 제 24 항에 있어서, R7a 가 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00121
  26. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135
    .
  27. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기에서 선택되는 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00136

    Figure pct00137
    .
  28. 제 1 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  29. 제 1 항에 있어서, DLK 의 저해에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  30. 제 1 항에 있어서, DLK 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 질환이 중추 신경계 또는 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 손상으로부터 야기되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 외상성 손상이 뇌졸증, 외상성 뇌 손상, 및 척수 손상에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 질환이 만성 신경 변성 질환으로부터 야기되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 신경 변성 질환이 알츠하이머 병, 전두측두엽 치매, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 척수 소뇌 실조증, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 병, 화학 요법으로 유발된 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 및 케네디 병에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  35. 제 30 항에 있어서, 상기 질환이 신경계 손상에 기인하는 신경병증으로부터 야기되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 신경계 손상이 화학 요법으로 유발된 말초 신경병증 및 당뇨병성 신경병증에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  37. 제 1 항에 있어서, 인지 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 인지 장애가 약리학적 개입에 의해 유발되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  39. 제 1 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  40. DLK 와 제 1 항에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 DLK 의 저해 방법.
  41. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 질환이 신경계 질환인, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 신경계 질환이 중추 신경계 또는 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 손상으로부터 야기되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 외상성 손상이 뇌졸증, 외상성 뇌 손상, 및 척수 손상에서 선택되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  45. 제 42 항에 있어서, 상기 신경계 질환이 만성 신경 변성 질환으로부터 야기되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 만성 신경 변성 질환이 알츠하이머 병, 전두측두엽 치매, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 척수 소뇌 실조증, 진행성 핵상 마비, 루이 소체 병, 및 케네디 병에서 선택되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  47. 제 42 항에 있어서, 상기 신경계 질환이 신경계 손상에 기인하는 신경병증으로부터 야기되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 신경계 손상이 화학 요법으로 유발된 말초 신경병증 및 당뇨병성 신경병증에서 선택되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  49. 제 41 항에 있어서, 상기 질환이 인지 장애인, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 인지 장애가 약리학적 개입에 의해 유발되는, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  51. 하기의 것을 투여하는 것을 포함하는, DLK-매개된 질환의 치료 방법:
    a. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량; 및
    b. 또다른 치료제.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 DLK-매개된 질환이 약리학적 개입에 의해 유발되는 인지 장애인, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 인지 장애가 화학 요법으로 유발된 인지 장애인, DLK-매개된 질환의 치료 방법.
  54. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 효과는 뉴런 손실 감소, 대뇌 위축 감소, 신경계 기능 향상, 인지 향상, 및 정신 수행 향상에서 선택되는, 환자에서 효과를 달성하는 방법.
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