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KR20180093925A - 박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20180093925A
KR20180093925A KR1020187016482A KR20187016482A KR20180093925A KR 20180093925 A KR20180093925 A KR 20180093925A KR 1020187016482 A KR1020187016482 A KR 1020187016482A KR 20187016482 A KR20187016482 A KR 20187016482A KR 20180093925 A KR20180093925 A KR 20180093925A
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웨이궈 리우
파-시앙 딩
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앤서니 오가와
린다 브로쿠니어
시안하이 후앙
홍우 왕
루드라지트 말
테스파예 비프투
민 박
얀 구오
진롱 지앙
헬렌 첸
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00171

여기서
X, Y, Z, A1, Q, A2, M, W, RX 및 Rz는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비아릴 모노박탐 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로 또는 제2 베타-락탐 항생제의 치료 유효량과 조합으로 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법
본 발명은 신규 비아릴 모노박탐 화합물, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 항생제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
박테리아 감염의 치료를 위한 항생제의 도입은 20 세기의 큰 의학적 성취 중 하나이다. 그러나, 지난 수 십년에 걸쳐, 다수의 항생제에 내성인 박테리아가 전세계에 걸쳐 등장하기 시작하여, 항생제 요법의 유효성을 위협하고 있다. 오로지 미국에서, 적어도 23,000명의 사람들은 매년 항생제-내성 박테리아에 의해 유발된 감염의 직접적인 결과로서 사망하고, 수많은 다른 사람들은 유사한 감염에 의해 악화된 기존의 상태로 인해 사망한다. 문헌 [Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013, Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia]. 다중약물 내성 박테리아의 현재 및 미래의 위협을 방지하기 위해 신규 항생제가 필요하다.
β-락탐은 심각한 박테리아 감염의 치료를 위해 가장 광범위하게 사용되는 항생제이다. 이들은 카르바페넴, 세팔로스포린, 페니실린, 및 모노박탐을 포함한다. 다른 항생제 부류에 대해 관찰된 바와 같이, β-락탐에 대한 내성은 알려진 바 있다. 대부분의 그람-음성 박테리아의 경우, 이 내성은 주로 β-락탐 화합물을 가수분해하는 효소인 β-락타마제의 발현에 의해 유발된다. 중첩되지만 특징적인 하위세트의 β-락탐을 가수분해할 수 있는 4종의 상이한 부류의 β-락타마제 (A, B, C 및 D)가 존재한다 (Drawz and Bonomo, Clin. Micro. Rev., 2010, 23:160-201). 또한 메탈로 β-락타마제 (MBL)로 공지된 부류 B β-락타마제가, 임상에서 확인된 가장 보편적인 β-락타마제인 것은 아니지만, 그의 발현의 빈도 및 분포는 (i) MBL은 모노박탐을 제외하고 모든 β-락탐을 가수분해하는 능력을 갖고, (ii) 부류 A 및 C β-락타마제와 달리, MBL에 대해 이용가능한 어떠한 억제제도 존재하지 않기 때문에, 상승 중인 상당한 의학적 위협을 나타낸다.
모노박탐인 아즈트레오남은 호기성 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 위해 1986년에 미국에서 처음 승인되었고, 오늘까지도 미국에서 유일하게 사용되는 모노박탐으로 남아 있다. 그러나, 아즈트레오남은 슈도모나스(Pseudomonas) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 균주에 대한 불량한 활성을 갖는다. 모노박탐이 MBL에 의한 가수분해에 대해 고유하게 저항성이기 때문에, 몇몇 회사는 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 신규 모노박탐 화합물을 개발하기 시작했다. 시데로포어 모이어티를 포함하는 모노박탐 화합물은 WO 2007/065288, WO2012/073138, 문헌 [J. Medicinal Chemistry 56: 5541-5552 (2013), 및 Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters 22:5989 (2012)]에 개시되어 있다.
미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0275007은 항박테리아제로서 옥사마진 모노박탐 및 그의 용도를 개시하고, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0266867은 또한 항박테리아제로서 사용을 위한 신규 모노박탐 화합물을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013/110643은 항균성 시약으로서 신규 아미딘 치환된 모노박탐 유도체 및 그의 용도를 개시한다.
다중약물 내성을 극복하기 위한 신규 항생제에 대한 필요가 계속된다. 본 발명에 개시된 화합물은 그들 자체로 또는 적절한 β-락타마제 억제제와의 조합으로 투여를 통해 이러한 의료 필요를 충족시키기 위해 설계된다.
본 발명은 일련의 비아릴 모노박탐 유사체의 설계 및 합성, 넓은 범위의 그람-음성 박테리아에 대하여 효과적인 고도로 강력한 항생제의 신규 부류에 관한 것이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다중약물 내성인 균주를 포함하여, 그람-음성 박테리아에 의해 초래된 다양한 감염의 임상 치료에 대한 치료제로서 유용할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 적합한 β-락타마제 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 보다 상세하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00001
여기서
W는 결합 또는 O이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 상기 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 - ORe이고;
Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C8 알킬 및 상기 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
A1은 AryA이고;
A2는 -(CH2)nN(R3)2-, C3-C7 시클로알킬, AryC 또는 HetC이며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd; -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryA, -O-AryA, -C1-C10 알킬렌-AryA, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryA이며, 여기서 각각의 R4는 비치환되거나 또는 할로겐, -C1-C6 알킬 및 -(CH2)nNRcRd로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나, 또는 여기서 R4 및 M은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;
HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
Q는 결합, CH2, O, S, -(CH2)nNR3-, 또는 -NR3(CH2)n-이며, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, -C1-C6 알킬, ORe 및 -(CH2)nNRcRd로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
M은 R5, -NHR5, -N(R5)2, -OR5, -(CH2)nR5, -C(O)R5, -C(NH)R5, 또는 -S(O)mR5이고;
R5는 H, C2-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, HetB, AryB, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 상기 C2-C10 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), 및 HetB로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB이거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되고;
각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetB, -C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 또는 -C1-C10 알킬렌-HetB이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, 또는 NH2이며, 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -C(O)Re, 및 -C1-C10 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C10알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00002
여기서
W는 결합 또는 O이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 상기 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 - ORe이고;
Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C8 알킬 및 상기 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
A1은 AryA이고;
A2는 C3-C7 시클로알킬, AryC 또는 HetC이며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryA, -O-AryA, -C1-C10 알킬렌-AryA, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryA이고;
HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
Q는 결합, CH2, O, S, -(CH2)nNR3-, 또는 -NR3(CH2)n-이고;
R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
M은 R5, -NR5, -OR5, -(CH2)nR5, -C(O)R5, -CH(NH)R5, 또는 -S(O)mR5이고;
R5는 C2-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, HetB, 또는 AryB이며, 여기서 상기 C2-C10 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), 및 -N(Rc)(S(O)mRe)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB이거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되고;
각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetB, -C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 또는 -C1-C10 알킬렌-HetB이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -C(O)Re, 및 -C1-C10 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C10알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 본 발명의 비아릴 모노박탐 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 대상체에서, 다중약물 내성 그람-음성 박테리아 균주에 의한 감염을 포함하여, 박테리아 감염을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 (또한 본원에서 "비아릴 모노박탐 화합물"으로도 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 슈도모나스(Pseudomonas) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 균주를 포함하지만 이에 제한되지 않는 그람-음성 박테리아 균주의 성장을 억제하고/거나 환자에서 그의 임상적 징후를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 본 발명의 비아릴 모노박탐 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 방법은 베타 락타마제 억제제 화합물의 투여를 포함한다.
본 발명의 실시양태, 하위-실시양태 및 특색은 뒤이은 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나 또는 그로부터 분명할 것이다.
본 발명은 신규 비아릴 모노박탐 유사체인, 광범위한 그람-음성 박테리아에 대해 효과적인 고도로 강력한 항생제의 부류에 관한 것이다. 이들 화합물은 다중약물 내성인 균주를 포함하여 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 다양한 감염의 임상 치료 및 그와 연관된 임상 병리상태의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 유용성을 갖는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 다양한 실시양태에서, 각각의 가변기는 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 및 III-3의 것들, 및 그의 다양한 실시양태를 포함하며, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 다른 것과는 독립적으로 선택된다.
본 발명은 모든 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물, 및 그의 다양한 실시양태, 예를 들어, 상기 화합물의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00003
여기서
X, Y, Z, A1, Q, A2, M, W, RX 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고; 여기서 화합물은 박테리아 감염의 치료를 위한 사용에 적합할 수 있다.
본 발명의 제1 실시양태 (실시양태 E1)는 X, Y, Z, A1, Q, A2, M, W, RX 및 Rz는 발명의 내용란의 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제2 실시양태 (실시양태 E2)는 W는 결합이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제3 실시양태 (실시양태 E3)는 W는 O이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제4 실시양태 (실시양태 E4)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 N이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제5 실시양태 (실시양태 E5)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 CR1이고, R1은 수소, 할로겐, 또는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E5 (실시양태 E5-A)의 하위-실시양태에서, R1은 수소이다.
실시양태 E5 (실시양태 E5-B)의 또 다른 하위-실시양태에서, R1은 할로겐이다.
실시양태 E5 (실시양태 E5-C)의 추가의 하위-실시양태에서, R1은 염소이다.
실시양태 E5 (실시양태 E5-D)의 또 다른 하위-실시양태에서, R1은 플루오린이다.
실시양태 E5 (실시양태 E5-E)의 추가의 하위-실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 각 경우의 Ra은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, - NRcRd 또는 - ORe이다.
제6 실시양태 (실시양태 E6)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 1 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 - P(O)(Re)p이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E6의 하위-실시양태에서, Z는 1개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시양태 E6의 또 다른 하위-실시양태에서, Z는 2개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시양태 E6의 추가의 하위-실시양태에서, Z는 3개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이다.
제7 실시양태 (실시양태 E7)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 -C(O)ORe으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제8 실시양태 (실시양태 E8)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 -C(O)OH로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제9 실시양태 (실시양태 E9)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 테트라졸릴으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제10 실시양태 (실시양태 E10)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C8 알킬로 치환된 C1-C3 알킬렌이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제11 실시양태 (실시양태 E11)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 메틸로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제12 실시양태 (실시양태 E12)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 메틸 및 -C(O)OH로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제13 실시양태 (실시양태 E13)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z 이 -CH(C(O)OH)CH2-이고 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제14 실시양태 (실시양태 E14)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 옥사디아졸로닐로 치환된 C1-C3 알킬렌이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제15 실시양태 (실시양태 E15)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 결합이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제16 실시양태 (실시양태 E16)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 O이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제17 실시양태 (실시양태 E17)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 NR2이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E17의 하위-실시양태에서, R2는 수소이다. 실시양태 E17의 또 다른 하위-실시양태에서, R2는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 실시양태 E17의 추가의 하위-실시양태에서, R2는 C(O)Re이다. 실시양태 E17의 또 다른 하위-실시양태에서, R2는 -C(O)NRcRd이다. 실시양태 E17의 또 다른 하위-실시양태에서, R2는 -S(O)mRe이다. 실시양태 E17의 추가의 하위-실시양태에서, R2는 -S(O)mNRcRd이다.
제18 실시양태 (실시양태 E18)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 S이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제19 실시양태 (실시양태 E19)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 CH2이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제20 실시양태 (실시양태 E20)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제21 실시양태 (실시양태 E21)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제22 실시양태 (실시양태 E22)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E21 또는 E22의 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21 또는 E22의 추가의 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21 또는 E22의 또 다른 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21 또는 E22의 또 다른 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개의 고리 원자를 갖는다.
제23 실시양태 (실시양태 E23)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제24 실시양태 (실시양태 E24)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 비치환된 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제25 실시양태 (실시양태 E25)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
Figure pct00004
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제26 실시양태 (실시양태 E26)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 결합이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제27 실시양태 (실시양태 E27)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 CH2이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제28 실시양태 (실시양태 E28)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 O이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제29 실시양태 (실시양태 E29)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 S이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제30 실시양태 (실시양태 E30)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 -(CH2)nNR3-이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제31 실시양태 (실시양태 E31)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 -NR3(CH2)n-이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제32 실시양태 (실시양태 E32)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 NH이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제33 실시양태 (실시양태 E33)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 N(C1-C3 알킬)이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제34 실시양태 (실시양태 E34)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제35 실시양태 (실시양태 E35)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 AryC이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제36 실시양태 (실시양태 E36)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제37 실시양태 (실시양태 E37)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제38 실시양태 (실시양태 E38)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 HetC이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제39 실시양태 (실시양태 E39)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제40 실시양태 (실시양태 E40)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제41 실시양태 (실시양태 E41)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E34-E41의 하위-실시양태에서, A2는 비치환된다. 다른 하위-실시양태에서, A2는 1개의 R4로 치환된다. 추가의 하위-실시양태에서 A2는 2개의 R4로 치환된다. 추가의 하위-실시양태에서, A2는 3개의 R4로 치환된다. 추가의 하위-실시양태에서, A2는 4개의 R4로 치환된다.
실시양태 E34-E41의 하위-실시양태에서, A2는 메틸로 치환된다. 추가의 하위-실시양태에서, A2는 -NH2으로 치환된다. 추가의 하위-실시양태에서, A2는 =NH로 치환된다. 다른 하위-실시양태에서, A2는 =NH, -NH2 및 -CH3로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
제42 실시양태 (실시양태 E42)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00005
이며, 여기서 *는 Q에 대한 부착을 나타내고 **는 M에 대한 부착을 나타내고, 모든 다른 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제43 실시양태 (실시양태 E43)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00006
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제44 실시양태 (실시양태 E44)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00007
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제45 실시양태 (실시양태 E45)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00008
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제46 실시양태 (실시양태 E46)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00009
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제47 실시양태 (실시양태 E47)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00010
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제48 실시양태 (실시양태 E48)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00011
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제49 실시양태 (실시양태 E49)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00012
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제50 실시양태 (실시양태 E50)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00013
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제51 실시양태 (실시양태 E51)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00014
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제52 실시양태 (실시양태 E52)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00015
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제53 실시양태 (실시양태 E53)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00016
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제54 실시양태 (실시양태 E54)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00017
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제55 실시양태 (실시양태 E55)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00018
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제56 실시양태 (실시양태 E56)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00019
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제57 실시양태 (실시양태 E57)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00020
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제58 실시양태 (실시양태 E58)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는
Figure pct00021
이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제59 실시양태 (실시양태 E59)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 R5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제60 실시양태 (실시양태 E60)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 C2-C10 알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제61 실시양태 (실시양태 E61)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제62 실시양태 (실시양태 E62)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 HetB이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제63 실시양태 (실시양태 E63)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 AryB이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제64 실시양태 (실시양태 E64)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -NR5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제65 실시양태 (실시양태 E65)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -OR5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제66 실시양태 (실시양태 E66)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -(CH2)nR5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제67 실시양태 (실시양태 E67)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -C(O)R5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제68 실시양태 (실시양태 E68)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -CH(NH)R5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제69 실시양태 (실시양태 E69)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -S(O)mR5이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제70 실시양태 (실시양태 E70)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -(CH2)3NH2이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제71 실시양태 (실시양태 E71)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -(CH2)1-2HetB이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제72 실시양태 (실시양태 E72)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 -CH2AryB이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제73 실시양태 (실시양태 E73)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz는 메틸이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제74 실시양태 (실시양태 E74)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx은 수소이고, Rz는 메틸이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제75 실시양태 (실시양태 E75)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz 중 1개는 SCH3이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제76 실시양태 (실시양태 E76)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz 중 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 SC1-C3 알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제77 실시양태 (실시양태 E77)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz 중 1개는 임의로 1 내지 3개의 플루오린에 의해 치환된 SCH3이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제78 실시양태 (실시양태 E78)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz 중 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제79 실시양태 (실시양태 E79)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz 중 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 (C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제80 실시양태 (실시양태 E80)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz 중 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 (C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제81 실시양태 (실시양태 E81)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E25 중 임의의 것에 정의되고, Q는 실시양태 E26-E33 중 임의의 것에 정의되고, A2는 실시양태 E34-E58 중 임의의 것에 정의되고, M은 실시양태 E59-E72 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 상기 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제82 실시양태 (실시양태 E82)는 화학식 II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00022
여기서
X는 임의의 실시양태 E1, E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, 또는 E5-E에 정의되고;
A1은 실시양태 E1, E20-E25 중 임의의 것에 정의되고;
A2는 실시양태 E1, E34-E58 중 임의의 것에 정의되고;
M은 실시양태 E1, E59-E72 중 임의의 것에 정의되고;
RX 및 Rz는 실시양태 E1, E73-E81 중 임의의 것에 정의되고;
Rb1, Rb2 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 - P(O) (Re)p이며, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같다.
제83 실시양태 (실시양태 E83)는 화학식 II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐 또는 -C(O)ORe이고; Rb3은 수소이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E82에 정의된 바와 같다.
제84 실시양태 (실시양태 E84)는 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
제85 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe , -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd; -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryA, -O-AryA, -C1-C10 알킬렌-AryA, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryA이며, 여기서 각각의 R4은 비치환되거나 할로겐, -C1-C6 알킬 및 -(CH2)nNRcRd으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
제86 실시양태에서, R5는 C2-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, HetB, AryB, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 상기 C2-C10 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다양한 실시양태에 대한 언급은 특히 화학식 II 및 화학식 III의 다양한 실시양태 예컨대 화학식 II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3, 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 하위-실시양태, 본원에 제공된 다른 실시양태 및 본원에 기재된 개별 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 다음을 포함한다:
(a) 본원에 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) (a)에 있어서, 베타-락타마제 억제제인 제2 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
(c) (b)에 있어서, 제2 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 베타-락타마제 억제제 화합물인 제2 화합물을 포함하며, 여기서 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물, 및 제2 화합물이 각각 박테리아 감염을 치료하거나 예방하기에 유효한 조합이 되는 양으로 사용된 것인 제약 조성물.
(e) (d)에 있어서, 제2 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
(f) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(g) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(h) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 조성물을 투여하는 것으 포함하는 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(i) (f), (g) 또는 (h)에 있어서, 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아로 인한 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(j) (f), (g), (h) 또는 (i)에 있어서, 박테리아 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)로 인한 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
본 발명은 또한 다중약물 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 포함하여, 박테리아 감염의 치료 또는 의료를 위해 (i) 사용하기 위한, (ii) 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 의약의 제제 (또는 제조)에 사용하기 위한 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐을 포함하여 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(j)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태, 부류 또는 하위-부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물 및 염의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으되, 조합물이 안정한 화합물 또는 염을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 정도로 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 (a) 내지 (j)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 실시양태를 포함하여, 화합물 및/또는 염의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 추가로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3의 화합물 또는 그의 염 자체; 즉 조성물 중 활성 성분의 순도에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 그런 이유로, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
용어 "β-락타마제 억제제"는 β-락타마제로부터의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된, β-락타마제 활성을 억제한다는 것은 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제의 활성을 억제하는 것을 의미한다. 항미생물 적용에 있어, 50% 억제 농도에서의 억제는 바람직하게는 약 100 μg/mL 이하, 또는 약 50 μg/mL 이하, 또는 약 25 μg/mL 이하에서 달성된다. 용어 "부류 A", "부류 B", "부류 C" 및 "부류 D" β-락타마제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고, 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 기재된다.
용어 "메탈로-β-락타마제"는 β-락탐 항생제를 불활성화시킬 수 있는 금속단백질을 나타낸다. β-락타마제는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리의 가수분해를 촉매하는 효소일 수 있다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 것은 미생물 메탈로-β-락타마제이다. 메탈로-β-락타마제는 예를 들어 아연 메탈로-β-락타마제일 수 있다. 관심의 β-락타마제는 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 기재된 것들을 포함한다. 특히 본원에서 관심 있는 β-락타마제는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (예컨대 뉴델리 메탈로-β-락타마제, NDM), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) (예컨대 IMP) 및 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.) (예컨대 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제, VIM)의 메탈로-β-락타마제를 포함한다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 추가의 메탈로-β-락타마제는 SPM-, GIM-, SIM-, KHM-, AIM-, DIM-, SMB-, TMB-, 및 FIM-유형 효소를 포함한다.
용어 "항생제"는 미생물의 생존율을 감소시키거나 미생물의 성장 또는 증식을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 어구 "성장 또는 증식을 억제하는"은 세대 시간 (즉, 박테리아 세포가 분열하거나 집단이 배가되는데 요구되는 시간)이 적어도 약 2배 증가하는 것을 의미한다. 바람직한 항생제는 세대 시간을 적어도 약 10배 이상 (예를 들어, 적어도 약 100배 또는 심지어 총 세포 사멸에서와 같이 무한정) 증가시킬 수 있는 것들이다. 본 개시내용에 사용된 바와 같이, 항생제는 추가로 항미생물제, 정박테리아제 또는 살박테리아제를 포함하는 것으로 의도된다. 항생제의 예는 페니실린, 세팔로스포린 및 카르바페넴을 포함한다.
용어 "β-락탐 항생제"는 β-락탐 관능기를 함유하는 항생제 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. β-락탐 항생제의 비제한적 예는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴, 및 모노박탐을 포함한다.
용어 "약"은 물질 또는 조성물의 양 (예를 들어, kg, L 또는 당량), 또는 물리적 특성의 값, 또는 공정 단계를 특징화하는 파라미터의 값 (예를 들어, 공정 단계가 수행되는 온도) 등을 수식하는 경우에, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적인 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 예기치 않은 오류를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하기 위해 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이; 등을 통해 일어날 수 있는 수치 양에서의 변동을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "약"은 적절한 단위의 ± 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0의 변동을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "약"은 ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10% 또는 20%의 변동을 의미할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 원래 정의된 바와 같은 또는 임의의 상기 실시양태, 하위-실시양태, 측면, 부류 또는 하위-부류에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 또는 III-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 또는 III-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)이 적합하게는 적어도 약 60 중량％, 전형적으로 적어도 약 70 중량％, 바람직하게는 적어도 약 80 중량％, 가장 바람직하게는 적어도 약 90 중량％ (예를 들어, 약 90 중량％ 내지 약 99 중량％), 보다 바람직하게는 적어도 약 95 중량％ (예를 들어, 약 95 중량％ 내지 약 99 중량％, 또는 약 98 중량％ 내지 100 중량％), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량％ (예를 들어, 100 중량％)의 상기 화합물 또는 염으로 이루어지는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 우선한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 경우 검출가능한 불순물이 없는 것이다.
1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물에 관하여, 달리 명백하게 나타내지 않는 한 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물이거나 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다. 본 발명은 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 구체적 입체화학이 지정되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 및 III-3의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 구체적 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3 의 화합물의 합성 동안의 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에서 행해질 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화 가능한 경우에, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체의 특정한 이성질체, 염, 용매화물 (수화물 포함) 또는 용매화 염이 지정되지 않는 한, 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라, 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
"Ac"는 CH3C(=O)-인 아세틸이다.
"알킬"은 달리 정의되지 않는 한 탄소 쇄가 선형 또는 분지형 또는 그의 조합물일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 또한 탄소쇄가 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
고리에 관한 "방향족 고리계" 또는 "방향족"은 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 5-14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 용어는 아릴 기에 융합된 포화 또는 단일불포화 카르보시클릭 고리를 기재하는 것으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-7-원 시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 인접한 고리 원자를 통해 융합될 수 있다. 또 다른 예에서, 헤테로모노시클릭 고리는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 고리 원자를 통해 융합된다. 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, N 고리 원자는 N-옥시드 형태로 존재할 수 있다.
아릴"은 6-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리 중 적어도 1개가 방향족이다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 인다닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄과 시클로헥산로부터 선택된다
"시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자 (존재하는 경우에)을 통해 함께 결합될 수 있다. 고리 또는 고리계가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 경우, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬이 2개의 고리를 포함하는 경우, 고리는 융합 또는 스피로시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 중 임의의 -NH 기는 예컨대, 예를 들어, -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부인 것으로 생각된다. 헤테로시클로알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 (존재하는 경우에)의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다.
"약물 내성"은, 그람-음성 박테리아 균주와 관련하여, 적어도 1종의 이전 유효 약물에 더 이상 감수성이 아니고; 적어도 1종의 이전 유효 약물에 의해 항생제 공격에 견디는 능력을 발전시킨 균주를 의미한다. "다중-약물 내성"은 2종 이상의 이전 유효 약물에 더 이상 감수성이 아니고; 2종 이상의 이전 유효 약물에 의해 항생제 공격을 견디는 능력을 발전시킨 균주를 의미한다. 약물 내성 균주는 그의 자손에게 견디는 능력을 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 다양한 약물에 대한 감수성을 변경하는 박테리아 세포 내의 무작위 유전자 돌연변이로 인한 것일 수 있다.
"헤테로시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하고, N, NH, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다.
"헤테로아릴"은 5-14개의 탄소 원자를 함유하고 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서 헤테로원자 함유 고리 중 적어도 1개가 방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 1개 이상의 고리가 포화되고 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리계의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 고리계 치환기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 임의로 상응하는 N-옥시드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (S-옥시드 및 디옥시드를 포함함), 벤조트리아졸릴, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸 및 벤즈이속사졸로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘이다. 비시클릭 고리의 예는 다음을 포함한다:
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"헤테로사이클"은 5-10개 원자를 함유하고 N, S 및 O에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 적어도 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리계를 의미한다. 선택 실시양태에서, 고리계는 N, S 및 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클이 2개의 고리를 함유하는 경우에, 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로사이클 고리의 예는 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린을 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클 고리의 예는 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 및 2,6-디아자스피로헵탄을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
"옥소"는 이중 결합에 의해 또 다른 원자에 연결된 산소 원자를 의미하고 "=O"로 나타내어질 수 있다.
임의의 가변기 (예를 들면, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 또는 III-3에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기 가변기에서 결합을 가로지르는 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있고 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 투여)을 위한 화합물의 사용을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변화하지 않고 남아있거나 남아있도록 유발될 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분은 부착 지점을 향하는 인접 관능기 뒤에 마지막에 기재된다.
본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 기, 예를 들어 C1-C8 알킬이 치환된 것으로 나타내어지는 경우에, 이러한 치환은 또한 이러한 기가 보다 큰 치환기, 예를 들어 -C1-C6알킬-C3-C7시클로 알킬 및 -C1-C8알킬-아릴의 일부인 경우에 발생할 수 있다.
화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H 또는 D)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 및 III-3 내의 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 다양한 시클릭 고리 및 고리계는 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 부착될 수 있으며, 단 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이며;예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 쇄, 예를 들어 알킬 쇄와 함께 사용되는 경우의 C1-C6은 쇄가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 이는 또한 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, 및 다른 모든 가능한 조합을 포함하여 그에 함유되는 모든 범위를 포함한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
본 발명의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 중심을 가지고, 특정 치환기 및/또는 치환기 패턴의 존재의 결과로서 1개 이상의 추가의 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 개별적 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 개별적으로든지 또는 혼합물로이든지, 본 발명의 범주내에 포함된다.
용어 "화합물"은 유리 화합물이고, 이들이 안정한 정도에서 그의 임의의 수화물 또는 용매화물이다. 수화물은 물과 복합체화된 화합물이고, 용매화물은 유기 용매와 복합체화된 화합물이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 사용되거나 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약적으로 허용되지 않는 염을 또한 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 등가량의 본 발명의 화합물 및 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액을 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매화물을 용매 예컨대 물, 에탄올, 또는 글리세롤에 의해 형성시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 어떠한 전구약물 전구체는 본 발명의 전구약물을 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 화학식 I 중에서 -COOH의 수소는 임의의 하기 기로 대체될 수 있다: C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-6시클로알킬, C3-7시클로헤테로알킬, -C1-6알킬렌-C3-7시클로헤테로알킬, 아릴, -C1-10알킬렌-아릴, 헤테로아릴 및 -C1-10알킬렌-헤테로아릴. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-7시클로헤테로알킬은 대체될 수 있다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, 각각 아릴 및 헤테로아릴은 대체될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 임의로 1종의 다른 활성 성분 (예를 들어, β-락타마제 억제제) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. "제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분이 서로 상용성이어야 하고, 활성 성분(들)의 유효성을 방해하지 않아야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 (예를 들어, 독성이지) 않아야 한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제 이외에도, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다.
또한 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 β-락타마제 억제제와 조합하여, 치료 유효량의 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "대상체" (또는 대안적으로 "환자")는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, "투여하는" 화합물)은 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물과 관련하여 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 의미한다. 화합물 또는 그의 염이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, β-락타마제 억제제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각, 동시에 또는 상이한 시간에 화합물 또는 그의 염 및 다른 작용제의 제공을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다. 활성제의 "조합물"은 모든 활성제를 함유하는 단일 조성물 또는 활성제 중 1종 이상을 각각 함유하는 다중 조성물일 수 있는 것으로 이해된다. 2종의 활성제의 경우에 조합물은 또한 둘 다의 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 작용제 중 1종을 각각 포함하는 2종의 개별 조성물일 수 있고; 3종의 활성제의 경우에 조합물은 모든 3종의 작용제를 포함하는 단일 조성물, 작용제 중 1종을 각각 포함하는 3종의 개별 조성물, 또는 하나는 작용제 중 2종을 포함하는 2종의 조성물이고 다른 것은 제3 작용제를 포함하는 것 등일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 적합하게는 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은, 박테리아 성장을 억제하고, 이에 따라 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 구해지는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료될 질환 또는 상태 (예를 들어, 박테리아 감염 및/또는 박테리아 약물 내성과 관련된 상태의 치유)의 증상의 완화를 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우에, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
본 발명의 조성물의 투여는 적합하게는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 안내 또는 직장내이며, 여기서 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2006]의 챕터 39, 41, 42, 44 및 45에 기재된 제제의 제조 및 투여 방법을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 제제화 방법을 사용하는 선택된 경로에 의한 투여를 위해 적합하게 제제화된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병원 세팅에서 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 정제 또는 캡슐 등의 형태로의 경구 투여이다. 전신으로 투여될 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 적어도 약 1 μg/mL, 및 추가의 실시양태에서 적어도 약 10 μg/mL, 및 적어도 약 25 μg/mL의 억제제의 혈액 수준을 달성하기 위해 충분한 투여량에서 적합하게 투여된다. 국소 투여의 경우에는, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 높은 농도가 허용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 화합물의 분말화 형태를 허용되는 용매로 재구성함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 염수 용액 (예를 들어, 0.9% 염화나트륨 주사) 및 멸균수 (예를 들어, 주사용 멸균수, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 정박테리아 주사용수, 또는 0.9% 벤질 알콜을 함유하는 정박테리아 주사용수)를 포함한다. 화합물의 분말화 형태는 화합물의 감마-조사에 의해 또는 화합물의 용액의 동결건조에 의해 수득될 수 있으며, 이 후 분말은 재구성될 때까지 실온 이하에서 (예를 들어, 밀봉된 바이알에) 저장될 수 있다. 재구성된 IV 용액 중 화합물의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 박테리아 세포 배양물, 또는 박테리아 감염된 세포 배양물, 조직, 또는 유기체에게, 억제 유효량의 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 및 III-3의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 성장을 억제하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시양태는 상기 기재된 박테리아 성장 억제 방법을 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태 또는 부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 방법은 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위해 실험 세포 배양물에 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 및 III-3의 화합물의 시험관내 투여를 포함할 수 있다. 방법은 대안적으로 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위한, 인간을 포함한 동물에게 화학식 I의 화합물의 생체내 투여를 포함할 수 있다. 이들 경우에 화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물은 전형적으로 β-락타마제 억제제와 공동-투여된다.
본원에 개시된 대상의 방법은 이들이 상태의 개시, 성장 또는 확산을 억제하거나, 상태의 퇴행을 유발하거나, 상태를 치유하거나, 또는 달리 상태에 걸려 앓고 있거나 상태에 걸릴 위험이 있는 대상체의 전반적 웰빙을 개선시킨다는 점에서 이들 상태를 치료하기에 유용하다. 따라서, 본원에 개시된 대상에 따르면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 그의 문법적 변형, 뿐만 아니라 어구 "치료하는 방법"은 대상체에서 기존 감염을 치료하는 방법, 및 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 노출되었거나 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 노출될 것으로 예상되는 대상체에서 감염의 예방 (즉, 방지) 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 목적하는 치료적 개입을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제에 내성인 박테리아로 인한 박테리아 성장 또는 감염의 치료, 예방 또는 억제를 위해 사용될 수 있다. 보다 특히, 박테리아는 β-락탐 항생제에 고도로 내성인 메탈로-β-락타마제 양성 균주일 수 있다. 용어 "약간 내성인" 및 "고도로 내성인"은 통상의 기술자에 의해 잘 이해된다 (예를 들어, 문헌 [Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995) 참조). 본 발명의 목적을 위해, 이미페넴에 고도로 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >16 μg/mL인 것들이고 이미페넴에 약간 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >4 μg/mL인 것들이다.
본 발명의 화합물은 β-락타마제 억제제와 조합하여, 항생제의 항박테리아 스펙트럼 내에 포함된 이들 감염에 더하여 β-락타마제를 생산하는 균주에 의한 치료를 위해 사용될 수 있다. β-락타마제를 생성하는 박테리아의 예는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아스부리아에(Enterobacter asburiae), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 및 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)이다.
화학식 I, II-1, II-2, II-3, III-1, III-2 및 III-3의 화합물을 β-락타마제 억제제, 또는 그의 전구약물과 함께 또는 혼합물로 사용하는 것이 일반적으로 유리하다. 화합물의 부류 B β-락타마제 내성 특성 때문에 화학식 I의 화합물을 부류 A 및 C β-락타마제 억제제와 함께 사용하는 것은 유리하다. 또한, 1종 이상의 부류 A, C, 또는 D β-락타마제 억제제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 사용하여 추가로 β-락탐 감수성을 제한하는 것은 유리하다. 이미 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 β-락타마제 억제제는 개별적으로 (동시에 또는 상이한 시점으로서) 또는 활성 성분을 둘 다 함유하는 단일 조성물 형태로 투여될 수 있다.
렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐, 아비박탐 및 다른 β-락타마제 및 본 발명에 사용하기에 적합한 메탈로-β-락타마제 억제제는 β-락타마제에 대하여 억제 활성을 나타내는 것으로 공지된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 약어는 다음을 포함한다 : aq = 수성; ACN = 아세토니트릴; BLI = β-락타마제 억제제; Bn = 벤질; BOC (또는 Boc) = t-부틸옥시카르보닐; BOC2O= 디-tert-부틸 디카르보네이트; CAN= 질산세륨암모늄; CBZ (또는 Cbz) = 카르보벤족시 (대안적으로, 벤질옥시카르보닐); CDCl3= 중수소화 클로로포름; CH3CN = 아세토니트릴; Co-촉매 = (R,R')-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노-코발트(III) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올레이트; cv = 칼럼 부피; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드; DCE = 디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DEAD= 디에틸 아조디카르복실레이트; DIAD= 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIPEA = 디-이소프로필에틸아민; DMA = 디메틸아세트아미드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노-피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; eq. 또는 equiv. = 당량; Et = 에틸; Et3N = 트리에틸 아민; Et2O = 에틸렌 옥시드; EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; g = 그램; h 또는 hr = 시간; hex = 헥산; HiVac = 고진공; HMDS = 헥사메틸-디실라지드; HOBT = 1-히드록시 벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IPA = 이소프로필 알콜; iPrMgCl = 이소프로필 염화마그네슘; IPAc = 이소프로필 아세테이트; L 또는 l = 리터; LC/MS 또는 LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; min = 분; mg = 밀리그램; ml 또는 ML = 밀리리터; m-CPBA = m-클로로퍼옥시벤조산; MBL = 메탈로 β-락타마제; Me = 메틸; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; MeI= 메틸 아이오다이드; MITC = 최소 억제 역치 농도; MOPS = 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산; MPLC = 중압 액체 크로마토그래피; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르; NBS = N-브로모숙신이미드; NCS = N-클로로숙신이미드; NMR = 핵 자기 공명; MS = 질량 분광측정법; MW = 분자량; Pd/c = 탄소 상 팔라듐; PdCl2(dppf) = [1,2' 비스(디페닐-포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐(II); 디-t-BuDPPF-PdCl2 = 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드; PE = 석유 에테르; PG = 보호기; Ph = 페닐; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔술포네이트; RP-HPLC= 역상 고성능 액체 크로마토그래피; rt 또는 RT = 실온; sat'd = 포화; tBu = tert 부틸; TBAI = 테트라부틸암모늄 아이오다이드; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBS= tert-부틸디메틸실릴; TBS-Cl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; TBDMS-Cl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; t-BuOH = tert-부탄올; TBSO = tert-부틸디메틸실릴; TEA = 트리에틸아민; TEMPO는 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)오일이고; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피; TMS= 트리메틸실릴; TMS-Cl = 트리메틸실릴 클로라이드; TMS-I = 트리메틸실릴 아이오다이드; 및 TMS-N3 = 트리메틸실릴 아지드.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본원에 개시된 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예, 또는 그의 변형에 따라 제조 및 시험될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있지만 보다 상세하게 언급되어 있지는 않은 변경을 사용하는 것이 또한 가능하다. 추가로, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00029
β-락탐 중간체는 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 또는 Rx 및 Rz가 모여서 4-원 스피로시클릭 고리를 형성하는 β-락탐 유사체의 합성을 나타내는 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다. 합성 반응식은 문헌에서 상세히 논의된 바 있다 (EP 0229012 참조). 이 아민은 하기 실시예에 입증된 유사한 절차에 의한 최종 모노박탐 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 1
tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트
Figure pct00030
응축기가 장착된 1L 2구 둥근 바닥 플라스크에, DCM (200 ml) 중 tert-부틸 아크릴레이트 (20 g, 156 mmol)의 용액에 조금씩 m-CPBA (48.5 g, 281 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조에 의해 58-60℃로 가열하고, 2½일 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 소량의 포화 티오황산나트륨 용액 (약 40 mL, 발열, 열이 더 이상 발생하지 않을 때까지 소량으로 첨가함)을 첨가하였다. 약 1시간 교반한 후, 다량의 침전물이 발생하였다. 물 약 60-100 mL 및 DCM 100-200 mL를 첨가하여 유화액을 소멸시키고, 2-상 시스템을 생성하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 (2x200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다 (35℃에서의 수조 온도). 고체를 헥산 150 mL 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 회전증발기 (< 35℃) 중에서 여과물을 농축시켜 헥산을 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.35 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
중간체 2
(R, R)-Co 촉매
Figure pct00031
문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087]. DCM (97 ml) 중 퍼플루오로-tert-부탄올 (1.96 g, 8.28 mmol)의 용액에 (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트(II) (5 g, 8.28 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 공기에 개방하여 30℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, HiVac 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 3
tert-부틸 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
Figure pct00032
4-브로모페놀 (2 g, 11.56 mmol), 분자체 4Å (4 g) 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (3.67 g, 25.4 mmol)의 혼합물에 N2 하에 tert-부틸 메틸 에테르 (50 ml) 및 (R,R)-Co 촉매 (0.97g, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 실온에서 주말 동안 교반하였다. LC-MS는 약 60% 전환율을 나타내었다. 추가의 에폭시드 중간체 1 (0.5g) 및 Co 촉매 (100 mg)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. LC-MS는 약 80% 전환율을 나타내었다. 추가의 에폭시드 (0.5g) 및 촉매 (100mg)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과에 의해 후처리하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (240g)에 의해 0-100% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 2H).4.45 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
중간체 4
tert-부틸 (R)-2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트
Figure pct00033
1,4-디옥산 (22 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.95 g, 6.15 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.342 g, 9.22 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.309 g, 0.378 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (1.81 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (120g)에 의해 헥산/AcOEt (0-50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H + Na]: m/z 387.00.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 2H).4.33 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).
중간체 5
2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산
Figure pct00034
단계 A: 에틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트
아세토니트릴 (250 ml) 중 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트 (10g, 49.9 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (23.2 ml, 100 mmol)에 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민 (9.80 ml, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3 (포화 수성 용액), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (레디 플래쉬 220g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-30%, 5cv; 30%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 301.
단계 B: 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산
에틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트 (10.2g, 34.1 mmol)를 THF (140 ml)/MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (68.3 ml, 68.3 mmol, 1M)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1L)에 붓고, EtOAc (3x200ml)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (1N) 용액을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3x200ml)로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 273.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s,1H), 1.55 (s, 9H).
중간체 6
2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산
Figure pct00035
DMF (10.0 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 5) (1g, 3.67 mmol)의 현탁액에 NCS (0.589 g, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 이를 EtOAc (100ml)로 희석하고, 물 (3x30ml), 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 307.
중간체 7
2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산
Figure pct00036
단계 A: tert-부틸 (3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트
5-L 4구 둥근 바닥 플라스크 내로 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기 하에 유지하고, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (167 g, 1.45 mol, 1.00 당량), 4-디메틸아미노-피리딘 (17.7 g, 144.88 mmol, 0.10 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (348 g, 1.59 mol, 1.10 당량), 및 부탄-1-올 (1670 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하였다. 이에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산
5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크 내로 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기 하에 유지하고, 테트라히드로푸란 (640 mL) 중 tert-부틸 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트 (128 g, 595 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 -78℃에서 교반하고, LDA (1190.69 mL, 4.00 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, CO2 (g)을 -30℃에서 30분에 걸쳐 도입하였다. 이어서, 반응물을 물 1280 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 640 mL로 추출하고, 수성 층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2M mol/L)을 사용하여 2로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2.5 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 2000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산
2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크 내로 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기 하에 유지시키고, 디옥산 (1520 mL), SeO2 (65.14 g, 587 mmol, 2.00 당량) 중 2-(5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산 (76 g, 293.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조에서 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건 (인텔플래쉬-1) 하에 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O (0.5%HCl)=10/90-30/70는 20분 내에 ACN/H2O(0.5%HCl)=90/10에서 70/30로 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 이에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
LC-M: (ES, m/z): [M+H]+=274.
H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 1.523-1.502 (s, 9H), 12.806 (s, 1H).
중간체 8
tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트
Figure pct00037
아세토니트릴 (5 ml) 중 tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (0.5 g, 1.37 mmol) (중간체 4), 이미다졸 (0.467 g, 6.86 mmol), 및 DCM 중 TBS-Cl (3.43 ml, 3.43 mmol)의 용액에 DMAP (0.017 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 구배로서 0-10% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 9
Figure pct00038
단계 A: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
탄산칼륨 (7.94 g, 57.5 mmol)을 CH3CN (60 ml) 중 6-브로모피리딘-3-올 (5 g, 28.7 mmol) 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (20.7 g, 144 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 칼럼 (금, 120g)에 의해 0-60% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 318.2.
단계 B: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로파노에이트
아세토니트릴 (100 ml) 중 tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (6700 mg, 21.1 mmol), 이미다졸 (3440 mg, 50.5 mmol), 및 TBDMS-Cl (3800 mg, 25.3 mmol)의 용액에 DMAP (257 mg, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 칼럼 (금, 120 g)에 의해 0-25% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 432.4.
중간체 10
2-(디플루오로메틸)-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조산
Figure pct00039
단계 A: tert-부틸 2-메틸옥시란-2-카르복실레이트
응축기가 장착된 2000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 들은 CH2Cl2 (1000 mL) 중 tert-부틸 메타크릴레이트 (44 g, 309 mmol)의 용액에 m-CPBA (120 g, 557 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 20시간 동안 교반하여 다량의 침전물을 생성하였다. 슬러리를 여과하고, 여과물에 소량의 포화 티오황산나트륨 용액 (약 100 mL, 열이 더 이상 발생하지 않을 때까지 소량으로 첨가함)을 첨가하였다. 수층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 (2x400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.02 (d, J= 5.95 Hz, 1 H), 2.68 (d, J= 6.17 Hz, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H).
단계 B: tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트
DMF (200 mL) 중 4-브로모페놀 (15 g, 87 mmol), K2CO3 (17.97 g, 130 mmol) 및 tert-부틸 2-메틸옥시란-2-카르복실레이트 (20.6 g, 130 mmol)의 혼합물을 가열하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3x 100 mL)로 추출하고, 염수 (2x 40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE: EtOAc = 1: 0 - 9: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (d, J= 8.61 Hz, 2 H), 6.77 (d, J= 9.00 Hz, 2 H), 4.09 (d, J= 9.00 Hz, 1 H), 3.95 (d, J= 9.00 Hz, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 1.44 - 1.47 (m, 12 H).
단계 C: O-(메시틸술포닐)히드록실아민
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (E)-에틸 N-(메시틸술포닐)옥시아세트이미데이트 (20 g, 70.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 과염소산 (8.45 g, 84 mmol)을 (천천히) 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물은 응고하였다. 반응의 내용물을 빙수 200 mL로 옮기고, 플라스크를 물 (100 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 헹구었다. 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, tert-부틸 메틸 에테르 (2x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 중화하고, 부분적으로 무수 탄산칼륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 80 mL 미만의 총 부피로 농축시킨 다음, 빙냉 헥산 400 mL에 붓고, 30분 동안 정치하여 결정화하였다. 백색 결정을 여과에 의해 단리시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플라스틱 팔콘 튜브에 옮기고 -20℃에서 저장하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.01 (s, 2 H), 2.65 (s, 6 H), 2.33 (s, 3 H).
단계 D: tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트
tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (9 g, 27.2 mmol)를 N2 하에 무수 THF (120 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (1.96 g, 48.9 mmol, (파라핀 중 60%))를 세 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (6.43 g, 29.9 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되고, 목적 화합물이 형성되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x 45 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE: EtOAc = 1: 0 - 10: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (d, J= 8.61 Hz, 2 H), 6.84 (d, J= 8.61 Hz, 2 H), 4.34 (d, J= 9.78 Hz, 1 H), 4.07 (d, J= 9.78 Hz, 1 H), 1.47 - 1.52 (m, 12 H).
중간체 11
에틸 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
Figure pct00040
표제 화합물을 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 대신에 에틸 옥시란-2-카르복실레이트를 사용하여 중간체 3과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 289.1.
중간체 12
tert-부틸 (R)-3-((6-브로모피리다진-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
Figure pct00041
표제 화합물을 4-브로모페놀 대신에 3-브로모-6-히드록시피리다진을 사용하여 중간체 3과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + Na]: m/z 341.0.
중간체 13
에틸 (R)-2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트
Figure pct00042
표제 화합물을 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 대신에 에틸 옥시란-2-카르복실레이트를 사용하여 중간체 8의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 337.3.
중간체 14
tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00043
단계 A: 1-브로모-2-플루오로-4-((2-메틸알릴)옥시)벤젠
3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (5.3 mL, 52 mmol)을 DMF (105 mL) 중 4-브로모-3-플루오로페놀 (10 g, 52 mmol) 및 K2CO3 (8.7 g, 63 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 에테르와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (R)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올.
AD-믹스 α (오스뮴 12 g, 0.035 mmol)를 tert-부탄올 (41 mL) 및 물 (41 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-((2-메틸-알릴)옥시)벤젠 (2.1 g, 8.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 279.0.
단계 C: (S)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판산.
물 (41 mL) 중 NaH2PO4 (2.43 g, 20.2 mmol)의 혼합물을 THF (41 mL) 중 (R)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디올 (2.26 g, 8.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, TEMPO (0.127 g, 0.81 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 (각각 1.5 mL) 중 아염소산나트륨 (1.83 g, 16.2 mmol) 및 차아염소산나트륨 (0.83 mL, 0.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 추가량의 TEMPO (0.127 g, 0.81 mmol) 및 차아염소산나트륨 (0.83 mL, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 EtOAc와 포화 수성 티오황산나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + 2Na]: m/z 336.9.
단계 D: tert-부틸 (S)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트.
tert-부틸-N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (1.87 mL, 8.0 mmol)를 THF (20 mL) 중 (S)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판산 (1.17 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(Celite)™의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-80% EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + (Na - tBu)]: m/z 314.6.
단계 E: tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트.
표제 화합물을 중간체 10, 단계 D의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 364.2.
중간체 15
메틸 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
Figure pct00044
단계 A: (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로판산
TFA (850 μL, 11.0 mmol)을 DCM (5.5 mL) 중 중간체 3 (350 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + Na]: m/z 283.2.
단계 B: 메틸 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2.0 M 용액 2.2 mL, 4.41 mmol)을 DCM:CH3OH (2 mL)의 (1:1) 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 (1:1) DCM:CH3OH (10 mL) 중 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로판산 (288 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 275.2.
중간체 16
tert-부틸 3-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00045
단계 A: tert-부틸 3-플루오로-3-((토실옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.02 g, 5.32 mmol)를 0℃에서 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (993 mg, 4.84 mmol) 및 트리에틸아민 (742 μL, 5.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 추가의 트리에틸아민 (337 μL, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-60% EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M - (tBu + H)]: m/z 304.2.
단계 B: tert-부틸 3-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액 116 mg, 2.89 mmol)을 0℃에서 DMF (13 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-((토실옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 2.89 mmol) 및 4-브로모-1H-피라졸 (425 mg, 2.89 mmol)의 교반 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 얼음에 부었다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 334.0.
중간체 17
3-아지도프로필 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00046
표제 화합물을 tert-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트 대신에 3-아지도프로판-1-올을, 및 p-토실 클로라이드 대신에 트리플산 무수물을 사용하여, 중간체 16 단계 A의 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 18
tert-부틸 (2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
Figure pct00047
단계 A: N1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 에틸렌디아민 (25.4 mL, 380 mmol)을 2,5-디브로모피리딘의 교반 용액 (5.00 g, 21.1 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 215.8.
단계 B: tert-부틸 (2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
디-tert-부틸 디-카르보네이트 (5.53 g, 25.3 mmol)를 (1:1) 디옥산:물 용액 (64 mL 총 부피) 중 N1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 (4.56 g, 21.1 mmol) 및 탄산나트륨 (2.35 g, 22.2 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-30% EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 316.3.
중간체 19
tert-부틸 (3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)프로필)카르바메이트
Figure pct00048
단계 A: tert-부틸 (3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)프로필)카르바메이트
마이크로웨이브 바이알 내에 DMSO (10.0 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (1.00 g, 6.71 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 (1.23 g, 7.05 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1.50 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-50% (3:1 EtOAc:EtOH)) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 287.2.
중간체 20
tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로프로필)카르바메이트
Figure pct00049
단계 A: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로프로필 4-메틸 벤젠술포네이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 중간체 16, 단계 A의 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M + Na]: m/z 370.2.
단계 B: tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로프로필)카르바메이트
표제 화합물을 중간체 16 단계 B의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 322.2.
중간체 21
tert-부틸 (3-(1H-이미다졸-4-일)프로필)카르바메이트
Figure pct00050
단계 A: 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-올
수소화알루미늄리튬 (1 M THF 용액 2.5 mL, 2.5 mmol)을 0℃에서 THF (4.0 mL) 중 메틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (500 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가온하고, 70℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 이어서 2 N NaOH를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트™의 칼럼을 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 369.4.
단계 B: 2-(3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온
프탈이미드 (278 mg, 1.89 mmol)를 THF (12 mL) 중 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-올 (465 mg, 1.26 mmol) 및 트리페닐포스핀 (496 mg, 1.89 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, DIAD (0.37 mL, 1.89 mmol)를 천천히 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 THF로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 498.5.
단계 C: 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민
메틸아민 (33% w/v EtOH 용액 11 mL, 88 mmol)을 EtOH (40 mL) 및 물 (3.5 mL) 중 2-(3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (1.92 g, 3.86 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔과 수회 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 후처리 또는 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 368.4.
단계 D: tert-부틸 (3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필)카르바메이트
디-tert부틸 디카르보네이트 (1.69 g, 7.72 mmol)를 DCM (30 mL) 중 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민 (1.42 g, 3.86 mmol) 및 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.72 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응을 진공 하에 셀라이트™의 패드 상에서 농축시키고, 생성된 슬러리를 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 468.4.
단계 E: tert-부틸 (3-(1H-이미다졸-4-일)프로필)카르바메이트
아니솔 (377 mg, 3.49 mmol)을 아세트산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필)카르바메이트 (1.63 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔 및 아세토니트릴과 연속적으로 공비혼합하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 DCM 중에 현탁시키고, 혼합물을 셀라이트™ 상에 흡수시켰다. 생성된 슬러리를 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 (0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 226.2.
중간체 22
(S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트
Figure pct00051
MeCN (37 mL) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 5, 2 g, 7.4 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (3.1 g, 14.7 mmol, 상업적 공급원 CAS: 102507-49-3으로부터임) 및 피리딘 (1.8 ml, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 EDC (3.5 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 반응물을 염수 (100 mL)에 붓고, MeCN (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산/(3:1 EtOAc/EtOH) 0-100%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 465.2
중간체 23
tert-부틸 (S)-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트
Figure pct00052
단계 A: tert-부틸 N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]카르바메이트
500-mL 4구 둥근 바닥 플라스크 내로 메탄올 (200 mL) 중 (2S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (20 g, 220 mmol, 1 당량)의 용액, 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (57 g, 261 mmol, 1.2 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 (S)-(2,3-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트
500mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 tert-부틸 N-[(2S)-2,3-디히드록시-프로필]카르바메이트 (20 g, 105 mmol, 1 당량)의 용액, 및 이미다졸 (32 g, 470 mmol, 4.50 당량)을 넣었다. 이어서, tert-부틸(클로로)디메틸실란 (40.8 g, 271 mmol, 2.6 당량)을 여러 배치로 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (2x400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)에 의해 실리카 겔 칼럼에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로필)카르바메이트
5L 4구 둥근 바닥 플라스크 내로 에탄올 (2 L) 중 tert-부틸 N-[(2S)-2,3-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]카르바메이트 (200 g, 476 mmol, 1 당량)의 용액, 및 PPTS (110 g, 1 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, TEA (100 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2 L로 희석한 다음, H2O (2 L)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필 메탄술포네이트
디클로로메탄 (400 mL) 중 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-히드록시프로필]카르바메이트 (40 g, 131 mmol, 1 당량)의 용액, TEA (36.5 mL, 2 당량), 및 메탄술포닐 클로라이드 (14.5 mL, 1.50 당량)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 (수성, 200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: tert-부틸 (S)-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트
테트라히드로푸란 (1600 mL) 중 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-(메탄술포닐옥시)프로필]-카르바메이트 (47 g, 123 mmol, 1 당량)의 용액 및 브로모리튬 (53 g, 610 mmol, 5 당량)을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (500 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: tert-부틸 (S)-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert부틸디메틸실릴)옥시)-프로필)카르바메이트
tert-부틸 N-[(2S)-3-브로모-2-[(tert-부틸디메틸-실릴)옥시]프로필]카르바메이트 (210 g, 570 mmol, 1.20 당량), N,N-디메틸포름아미드 (2 L), 4-브로모-1H-피라졸 (70 g, 476 mmol, 1 당량), 및 Cs2CO3 (313 g, 957 mmol, 2 당량)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA 2 L로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O (2x4L)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)에 의해 실리카 겔 칼럼에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 434 [M-H]-
1H NMR: (400MHz, d-DMSO, ppm): δ -0.32(3H, s), 0.05(3H, s), 0.76(9H, s), 1.38(9H, s), 2.93-3.00(2H, m), 3.91-3.96(2H, m), 4.10-4.15(2H, m), 6.93-6.96(1H, t), 7.54(1H, s), 7.87(1H, s)
실시예 1
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-암모니오프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C1)
Figure pct00053
단계 A: tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
DMF (20 ml) 중 4-브로모-1H-피라졸 (3 g, 20.4 mmol), tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (4.86 g, 20.4 mmol) 및 탄산세슘 (9.98 g, 30.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (3x10 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (바이오타지 80g 골드 실리카 칼럼) 크로마토그래피에 의해 구배 DCM/MeOH (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 304.19.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 2H), .4.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
THF (150 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (5 g, 13.7 mmol), tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (4.18 g, 13.7 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.895 g, 1.37 mmol)의 용액에 25 mL 바이알 중 삼염기성 인산칼륨의 1M 수용액 (41.2 ml, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 탈기 (3x)하고, N2로 재충전하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x60 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 SiO2 칼럼 (120g 금)에 의해 헥산/EtOAc (0-100%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 462.56.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.5 Hz, 2H).4.92 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 C: tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
DCM (100ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (2.2g, 4.77 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.933 g, 5.72 mmol), 및 트리페닐포스핀 (1.50 g, 5.72 mmol)의 용액에 DIAD (1.11 ml, 5.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축 건조하고, SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (120g 금)에 의해 헥산/EtOAc 0-100%으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 607.59.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.92 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 2H).5.12 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 D: (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
아세토니트릴 (100 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (1.8g, 2.97 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (4.21g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 250 ml 압력 병에서 밀봉하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환율의 완결을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 621.61
단계 E: (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
아세토니트릴 (20 ml) 중 (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (2g, 2.67 mmol)의 용액에 히드라진 (0.092 ml, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환율의 완결을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 491.35
단계 F: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)- 티아졸- 4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
에탄올 (100 ml) 및 ClCH2CH2Cl (20 ml) 중 (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (1.6g, 2.59 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.775 g, 2.85 mmol, 중간체 5)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 745.43
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DMF (20 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (1.9 g, 2.17 mmol)의 용액에 DCC (0.898 g, 4.35 mmol) 및 HOBt (0.667 g, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.915 g, 4.35 mmol, 상업적 공급원 CAS: 102507-49-3으로부터임) 및 중탄산나트륨 (1.10 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (16시간). LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. DMF 용액을 N2의 스트림 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 MeCN/물 (2:1, 2.5 mL) 중에 재용해시키고, 역상 이스코 칼럼 (130g), MeCN/H2O/0.05% TFA (0-100%를 사용하여 용리함)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 938.00.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.94 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
단계 H: 모노(4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-1-(3-암모니오프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰) 모노(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1 mL) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((E)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소-프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (40 mg, 0.043 mmol)의 용액에 TFA 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조하고 (가열 없음), DCM (10 ml)을 첨가하고, 3회 농축하여 TFA를 제거하였다. 잔류물을 건조 MeCN (2x2 ml)으로 세척하여 불순물을 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, MeCN/H2O (둘 다 중 0.05% TFA) 구배 0-40%에 의해 정제용 HPLC 상에서 10분 동안 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 681.48.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ) δ 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=6.8, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.39 (m, 2H).
실시예 2
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-암모니오프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C2)
Figure pct00054
Figure pct00055
단계 A: tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트.
DMF (20 ml) 중 4-브로모-1H-이미다졸 (1g, 6.80 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.272 g, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (1.62 g, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3x20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30mL), 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (레디 40g 골드 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-100%, 6cv; 100%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 304.19.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1 H); 6.94 (s, 1 H); 4.67 (s, 1 H); 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.17 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 1.98 (p, J = 6.8 Hz, 2 H); 1.47 (s, 9 H).
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
절차는 tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트, (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (300 mg, 0.824 mmol), tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (276 mg, 0.906 mmol)( 중간체 4), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (53.7 mg, 0.082 mmol), THF (4 ml) 및 인산칼륨 (2.471 ml, 2.471 mmol, 1M 수성)의 시약을 갖는 실시예 1 중 단계 B와 동일하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 462.
단계 C: tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
절차는 tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.25g, 0.542 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.097 g, 0.596 mmol), 트리페닐포스핀 (0.170 g, 0.650 mmol), DIAD (0.126 ml, 0.650 mmol) 및 THF (2 ml)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 C와 동일하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 607.
단계 D: (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드
절차는 MeCN (2 ml) 중 시약 tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.17g, 0.280 mmol), MeI (0.105 ml, 1.681 mmol)을 포함하는 실시예 1 중 단계 D와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 621.
단계 E: (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드
절차는 EtOH (4 ml) 중 시약 (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드 (0.210 g, 0.28mmol), 히드라진 (8.79 μl, 0.280 mmol)을 포함하는 실시예 1 중 단계 E와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 491.
단계 F: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드
절차는 EtOH (4 ml) 및 ClCH2CH2Cl (2 ml) 중 (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰(0.173 g, 0.28 mmol), 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.080 g, 0.294 mmol)(중간체 5)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 745.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
절차는 DMF (4 ml), DCC (0.144 g, 0.699 mmol), HOBT (0.107 g, 0.699 mmol, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.118 g, 0.559 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.117 g, 1.398 mmol) 중 시약 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰, I- (0.244g, 0.280 mmol)을 포함하는 실시예 1 중 단계 G과 동일하였다. 반응이 완료된 후, 조 혼합물을 여과하고, RP-HPLC(길슨) (C-18 칼럼), ACN/H2O/0.05%TFA (20-100%, 10분)로 용리시키면서 직접 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS:[M]+ m/z 937.85.
단계 H: 모노(4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-1-(3-암모니오프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰) 모노(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
CH2Cl2 (0.5 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술폭시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 (0.17g, 0.162 mmol)의 용액에 TFA (0.5ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 고체를 수득하였다. 조 생성물을 물 (2ml) 및 DMSO (0.5ml) 중에 용해시킨 다음, RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 MeCN/물 (둘 다 중 0.05% 포름산), 구배 0-60%로 용리시키면서 15분 동안 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 681.38.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.15-7.17 (m, 2 H); 6.93 (s, 1 H); 5.15-5.16 (m, 1 H); 4.64-4.67 (m, 1 H); 4.53-4.57 (m, 2 H); 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 3.07-3.10 (m, 2 H); 2.30-2.33 (m, 2 H); 1.53 (s, 3 H); 1.18 (s, 3 H).
표 1. 일반적으로 실시예 2에서와 같이 동일한 절차를 사용하고, 적절한 시약을 치환하여 실시예 3을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00056
실시예 4
(S,Z)-3-(2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C4).
Figure pct00057
단계 A: tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
DMF (20 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2 g, 10.3 mmol) tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (2.45 g, 10.3 mmol) 및 탄산세슘 (3.36 g, 10.3 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 표제 화합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 352.6.
단계 B: 1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠
1,2-디브로모에탄 (4.26 mL, 49.4 mmol) 및 탄산세슘 (6.83 g, 49.4 mmol)을 아세톤 (10 mL) 중 4-브로모페놀 (1.40 g, 8.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 8시간 동안 가열하고, 이 시간에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기 여과물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 EtOAc: 헥산 10-100% 구배) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (br, 2H), 6.90 (br, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.71 (m, 2H).
단계 C: tert-부틸 (3-(4-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
2.0 M 수성 탄산나트륨 (1.60 mL, 3.20 mmol)을 1,4-디옥산 (4.3 mL) 중 1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠 (300 mg, 1.07 mmol), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)-카르바메이트 (565 mg, 1.61 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (78 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 대략 5분 동안 질소 기체의 스트림을 통해 탈기하고, 이 시점에, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트™ (규조토)의 패드를 통해 여과하고, 고체 층을 EtOAc로 헹구었다. 합한 유기부를 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 (용리액으로서 0-60% EtOAc: 헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + Na]+: m/z 446.3.
단계 D: tert-부틸 (3-(4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
N-히드록시프탈이미드 (185 mg, 1.13 mmol)를 DMF (3.8 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (320 mg, 0.754 mmol) 및 DBU (138 mg, 0.905 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EDC (117 mg, 0.754 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (용리액으로서 0-50% 구배 EtOAc:헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 507.3.
상기 중간체 (단계 D의 생성물)을 실시예 1 중 단계 D-H에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라서 (S,Z)-3-(2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트로 전환시켰다.
LC-MS [M + H]+: m/z 637.2.
실시예 5
(S,Z)-3-(2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C5).
Figure pct00058
화합물 5를 실시예 1 중 단계 E-H에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라서 tert-부틸 (3-(4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 623.3.
실시예 6
(S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (C6).
Figure pct00059
화합물 6을 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 단계 D를 생략하고, 적절한 경우에 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 대신에 (2S,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (상업적 공급원 CAS: 80080-65-1로부터임)을 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 637.4.
실시예 7
(2S,3S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포네이트 (C7).
Figure pct00060
화합물 7을 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 대신에 (2S,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (CAS: 80582-09-8)을 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 651.4.
실시예 8
(S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (C8).
Figure pct00061
화합물 8을 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 단계 D를 생략하고, 적절한 경우에 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 대신에 (2R,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산을 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 637.4.
실시예 9
(2R,3S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포네이트 (C9).
Figure pct00062
화합물 9를 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 대신에 (2R,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산을 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 651.3.
실시예 10
(S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (C10).
Figure pct00063
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
절차는 EtOH (4 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (80 mg, 0.109 mmol) (실시예 2 중 단계 C로부터임), 히드라진 (3.42 μl, 0.109 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 E와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 477.26.
단계 B: (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산
절차는 EtOH (4 ml) 및 ClCH2CH2Cl (2 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (42.0 mg, 0.154 mmol) (중간체 6) 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트 (70 mg, 0.147 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F과 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 731.34.
단계 C: tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
절차는 DMF (4 ml) 중 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (107mg, 0.146 mmol), DCC (76 mg, 0.366 mmol), HOBT (56.1 mg, 0.366 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (61.6 mg, 0.293 mmol) 및 중탄산나트륨 (61.5 mg, 0.732 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 G와 동일하였다. 정제 방법은 실시예 2 중 단계 G와 동일하였다.
LC-MS [M+HM+H]+: m/z 923.48.
단계 D: (S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
절차는 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 TFA (0.5ml, 6.49 mmol) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트 (36 mg, 0.035 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 H와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 667.24.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δH 9.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1H); 7.27 (s, 2 H); 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.79 (s, 1 H); 4.93 (s, 1 H); 4.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 4.34 (d, J = 32.5 Hz, 2 H); 4.14 (s, 2 H); 2.78 (s, 2 H); 2.06 (br s, 2 H); 1.36 (s, 3 H); 1.12 (s, 3 H).
실시예 11
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C11).
Figure pct00064
단계 A: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
절차는 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.052 g, 0.170 mmol, 중간체 6) 및 (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰, 아이오다이드 (0.1g, 0.162 mmol) (실시예 1 중 단계 E로부터임), EtOH (4 ml) 및 ClCH2CH2Cl (2 ml)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 779.30.
단계 B: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
절차는 DMF (4 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (0.14 g, 0.154 mmol), DCC (0.080 g, 0.386 mmol), HOBT (0.059 g, 0.386 mmol, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.065 g, 0.309 mmol), 중탄산나트륨 (0.065 g, 0.772 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 G와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 971.43.
단계 C: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
절차는 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로-티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (36 mg, 0.033 mmol), CH2Cl2 (0.5 ml) 및 TFA (1ml, 6.49 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 H와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 715.22.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δH 8.77 (br s, 1 H); 8.65 (brs, 1 H); 7.34 (br s, 4 H); 6.97 (s, 2 H); 4.82 (s, 1 H); 4.72 (br s, 1 H); 4.57 (br s, 2 H); 4.50 (br s, 2 H); 4.27 (br s, 1 H); 4.19 (s, 3 H); 3.01 (br s, 2 H); 2.21 (br s, 1 H); 2.11 (br s, 1 H); 1.42 (s, 3 H); 1.30 (br s, 3 H).
실시예 12
(S)-3-((Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C12)
Figure pct00065
단계 A: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
절차는 EtOH (4 ml) 및 ClCH2CH2Cl (2 ml) 중 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산 (0.046 g, 0.170 mmol) (중간체 7) 및 (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰, 아이오다이드 (0.1g, 0.162 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 746.31.
단계 B: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
절차는 DMF (4 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰, 아이오다이드 (0.14 g, 0.160 mmol), DCC (0.083 g, 0.401 mmol), HOBT (0.061 g, 0.401 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.067 g, 0.320 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.067 g, 0.801 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 G와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 938.61.
단계 C: (S)-3-((Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
절차는 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 TFA (0.5ml, 6.49 mmol) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (0.14g, 0.133 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 H와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 682.27.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δH 8.72 (s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.11 (s, 2 H); 7.29 (s, 2 H); 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 4.83 (s, 1 H); 4.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 4.60 (br s, 1 H); 4.51 (s, 2 H); 4.24 (d, J = 10.3 Hz, 1 H); 4.20 (s, 3H); 3.02 (d, J = 23.8 Hz, 2 H); 2.21 (br s, 1 H); 2.09 (br s, 1 H); 1.44 (s, 3 H); 1.30 (s, 3 H).
표 2. 일반적으로 단계 D 없이 실시예 12에서의 동일한 절차를 사용함으로써, 실시예 13을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00066
실시예 14
4-(2-(4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C14).
Figure pct00067
단계 A: tert-부틸 (R)-2-히드록시-3-(4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
THF (10 ml) 중 중간체 3 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (500 mg, 1.58 mmol), 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린 (726 mg, 2.36 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (103 mg, 0.158 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨의 1M 수용액 (4.73 ml, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 20 mL 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 탈기 (3x)하고, N2로 재충전하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 SiO2 칼럼 (40g 금)에 의해 DCM 중 MeOH (0-15%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 418.42.
단계 B: tert-부틸 (S)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-(4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
절차는 tert-부틸 (R)-2-히드록시-3-(4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)페녹시)프로파노에이트 (0.480 g, 1.15 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.225 g, 1.38 mmol), 트리페닐포스핀 (0.362 g, 1.38 mmol), DIAD (0.272 ml, 1.380 mmol) 및 THF (4 ml)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 C와 동일하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 563.47.
단계 C: (S)-4-(2-(4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드
아세토니트릴 (4 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-(4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-페녹시)프로파노에이트 (250 mg, 0.444 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.167 ml, 2.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 577.56.
단계 D: (S)-4-(2-(4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드
절차는 EtOH (4 ml) 중 (S)-4-(2-(4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드 (310 mg, 0.440 mmol), 히드라진 (14.0 μl, 0.440 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 E와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 447.50.
단계 E: (S,Z)-4-(2-(4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드
절차는 EtOH (6 ml) 및 ClCH2CH2Cl (2 ml) 중 시약 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산 (0.118 g, 0.435 mmol) (중간체 7) 및 (S)-4-(2-(4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드 (0.250 g, 0.435 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 701.00.
단계 F: 4-(2-(4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드
절차는 DMF (4 ml) 중 (S,Z)-4-(2-(4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드 (0.250 g, 0.302 mmol), DCC (0.124 g, 0.603 mmol), HOBT (0.092 g, 0.603 mmol, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.127 g, 0.603 mmol), 중탄산나트륨 (0.101 g, 1.207 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 894.00.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-(4-(1-(2-(4-메틸-모르폴리노-4-윰)에틸)-1H-피라졸-4-일)페녹시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
절차는 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 TFA (0.5ml, 6.49 mmol) 중 4-(2-(4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)-옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸모르폴린-4-윰 아이오다이드 (0.070g, 0.069 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 2 중 단계 H와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 737.43.
표 3. 실시예 1에서와 같은 동일한 절차를 사용함으로써, 실시예 15-22를 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 23A 및 23B
23A: 1-(3-아미노프로필)-4-(4-(2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시프로폭시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
23B: 1-(3-아미노프로필)-4-(4-(2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시프로폭시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00071
단계 A: tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
탄산세슘 (12.2 g, 37.5 mmol)을 DMF 40 mL 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.85g, 25.00 mmol), tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (5.95 g, 25.0 mmol)의 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (10-80% 구배)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 352.33.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
디옥산 (1 ml) 중 tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.289 mmol), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (101 mg, 0.289 mmol), 및 1,1'-비스 (디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (18.82 mg, 0.029 mmol)의 용액에 인산칼륨의 1M 수용액 (0.867 ml, 0.867 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, N2로 재충전하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 물로 희석하였다. EtOAc x 2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 491.43.
단계 C: tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
4-메틸벤젠-술폰산 (아세트산 중 12%) (63.2 mg, 0.044 mmol)을 톨루엔 중 tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (540 mg, 1.10 mmol), 분자체 (200 mg)를 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응 거의가 완결되었음을 나타내었다. 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 622.56.
단계 D: 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)-페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
절차는 MeCN (3 ml) 중 tert부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (0.495g, 0.797 mmol), MeI (0.399 ml, 6.38 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 D와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 635.58
단계 E: (Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
DCM 0.3 mL 중 히드라진 (0.024 ml, 0.763 mmol)을 EtOH/DCM 중 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (485 mg, 0.763 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 중간체가 생성되었음을 나타내었다. 이어서, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (228 mg, 0.839 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA (0~100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 759.58.
단계 F: 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
DMF (1 ml) 중 (Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (80 mg, 0.105 mmol)의 용액에 DCC (87 mg, 0.421 mmol) 및 HOBT (60.5mg, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (76 mg, 0.421 mmol) 및 중탄산나트륨 (35.4 mg, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (16시간). LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 이스코 (130g, 0-100%, H2O/MeCN/0.05% TFA)에 의해 정제하고, 분획물을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 921.76
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)
DCM 중 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (110 mg, 0.116 mmol)의 용액에 TFA 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. LC-MS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 (가열 없음) 하에 농축 건조시켰다. DCM (10 ml)을 첨가하고, 3회 농축시켜 TFA를 제거하였다. 잔류물을 건조 MeCN (2x2 ml)으로 세척하여 불순물을 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, MeCN/H2O (둘 다 중 0.05% TFA) 구배 2-25%에 의해 정제용 HPLC에서 10분 동안 정제하였다. 빠른 용리 이성질체는 화합물 23A이고, 더 늦은 1개는 화합물 23B이었다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 23A LC-MS [M + H]: m/z 695.33.
화합물 23B: LC-MS [M + H]: m/z 695.16.
실시예 24
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C24).
Figure pct00072
단계 A: tert-부틸 (R)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
절차는 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (4.19 g, 29.1 mmol), (R,R)-Co 촉매 (0.595g, 0.709 mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀 (2.71 g, 14.19 mmol)의 시약을 갖는 중간체 3과 동일하였다.
LC-MS [M + Na]+: m/z 358.92.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
절차는 tert-부틸 (R)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (470 mg, 1.40 mmol), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (512 mg, 1.458 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (91 mg, 0.140 mmol), 1,4-디옥산 (4 ml) 및 인산칼륨 (4.21 ml, 4.21 mmol, 1M 수성)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 B와 동일하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 480.84.
단계 C: tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
절차는 tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.451g, 0.94 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.153 g, 0.94 mmol), 트리페닐포스핀 (0.271 g, 1.04 mmol), DEAD (0.164 ml, 1.04 mmol) 및 THF (4 ml)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 C와 동일하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 625.51.
단계 D: (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
절차를 MeCN (3 ml) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.576g, 0.922 mmol), MeI (0.461 ml, 7.38 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 D와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 639.55
단계 E: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
절차는 히드라진 (0.028 ml, 0.89 mmol), (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (712 mg, 0.89 mmol), 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (267 mg, 0.979 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 E와 동일하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 763.53.
단계 F: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
절차는 DMF (3 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (0.679 g, 0.889 mmol), DCC (0.550 g, 2.67 mmol), HOBT (0.510 g, 2.67 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.280 g, 1.33 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.299 g, 3.56 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 955.69.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 포름산 (1:1)
절차는 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (0.13g, 0.136 mmol), TFA (2 ml, 26 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 G와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 699.69
실시예 25
1-(3-아미노프로필)-4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시프로폭시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C25)
Figure pct00073
단계 A: 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
절차는 (Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (0.080 g, 0.105 mmol), DCC (0.087 g, 0.421 mmol), HOBT (0.0605 g, 0.316 mmol), (2R,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (0.076 g, 1.05 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.0354 g, 0.421 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 921.76.
단계 B: (2R,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술포네이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)
절차는 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((2R,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (0.086g, 0.093 mmol), TFA (2.5 ml, 32.4 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 G와 동일하였다.
LC-MS [M]: m/z 665.20
실시예 26
2-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-메틸피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C26)
Figure pct00074
단계 A: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
K2CO3 (6.35 g, 46.0 mmol)을 아세토니트릴 중 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (6.63 g, 46.0 mmol), 6-브로모피리딘-3-올 (4 g, 22.99 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (0~50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((6-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)을 tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트로부터 6개의 단계에 의해 제조하였다. 6개의 단계의 절차를 실시예 2 중 단계 B, C, D, E, F, G와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 682.20
실시예 27
(S)-3-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (C27)
Figure pct00075
Figure pct00076
단계 A: tert-부틸 (3-(3-아미노-4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
절차는 4-브로모-1H-피라졸-3-아민 및 tert-부틸을 포함하는 실시예 1 중 단계 A (3-브로모프로필)카르바메이트의 시약과 동일하였다.
단계 B: tert-부틸 (S)-3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
절차는 THF (3 ml) 중 tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-프로파노에이트 (0.21g, 0.439 mmol) (중간체 8), tert-부틸 (3-(3-아미노-4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.17g, 0.533 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.029 g, 0.044 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 B와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 592.00
단계 C: tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
CH2Cl2 (10 ml) 중 tert-부틸 3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (0.54g, 0.914 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.319 ml, 1.83 mmol)에 이어서 알릴 카르보노클로리데이트 (0.194 ml, 1.828 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (레디 40g 골드 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-50%, 6cv; 50%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 676.71.
단계 D: tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (0.54g, 0.80 mmol)에 실온에서 THF 중 TBAF (0.80 ml, 0.80 mmol, 1M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (레디 24g 골드 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-80%, 6cv; 80%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 561.11
단계 E: tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
절차는 THF (1mL) 중 tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.3g, 0.535 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.096 g, 0.589 mmol), 트리페닐포스핀 (0.168 g, 0.642 mmol), DIAD (0.125 ml, 0.642 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 C와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 706.
단계 F: tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(아미노옥시)프로파노에이트
절차는 THF (2mL) 중 시약 tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)-아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (35 mg, 0.050 mmol) 및 히드라진 (3.11 μl, 0.099 mmol)을 포함하는 실시예 1 중 단계 E와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 576.47
단계 G: (Z)-2-(((3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
절차는 EtOH (2 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.028 g, 0.101 mmol) 및 tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(아미노옥시)프로파노에이트 (0.053 g, 0.092 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 F와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 830.64
단계 H: tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2 옥소에틸리덴)아미노)옥시)-프로파노에이트
절차는 DMF (4 mL) 중 (Z)-2-(((3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산 (76 mg, 0.092 mmol), DCC (56.7 mg, 0.275 mmol), HOBT (42.1 mg, 0.275 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (77 mg, 0.366 mmol) 및 중탄산나트륨 (77 mg, 0.916 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 G와 동일하였다. 반응 혼합물을 여과하고 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 1023.31
단계 I: tert-부틸 3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
DMF (2 ml) 중 tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트 (70 mg, 0.068 mmol)의 조 반응 혼합물에 테트라키스 (23.7 mg, 0.021 mmol) 및 페닐실란 (74.1 mg, 0.685 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA을 갖는 ACN/물 (20-100%, 8분; 100% 10분)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 938.88
단계 J: (S)-3-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
절차는 DCM (0.5 mL) 중 시약 tert-부틸 3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트, TFA- (40 mg, 0.038 mmol), TFA (0.5ml, 6.49 mmol)를 포함하는 실시예 2 중 단계 H와 동일하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 682.45.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.62 (s, 1 H); 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.96 (t, J = 4.4 Hz, 3 H); 4.94-4.96 (m, 1 H); 4.40-4.43 (m, 2 H); 4.04-4.07 (m, 2 H); 2.87-2.90 (m, 2 H); 2.07-2.10 (m, 2 H); 1.33 (s, 3 H); 1.07 (s, 3 H).
실시예 28
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C28)
Figure pct00077
단계 A: (S)-3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
절차는 CAN (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (110 mg, 0.156 mmol), MeI (0.078 ml, 1.247 mmol)의 시약을 포함하는 실시예 1 중 단계 D와 동일하였다.
LC-MS [M]+: m/z 720.09.
단계 B-F의 절차는 실시예 28 중 단계 F-J와 동일하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 696.41.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.97 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 4.99 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.43-4.51 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.14-2.20 (2H, m), 1.44 (3H, s), 1.10 (3H, s).
실시예 29
1-(3-아미노프로필)-4-(4-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C29)
Figure pct00078
단계 A: (R)-에틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
4-브로모페놀 (2 g, 11.6 mmol), R,R-Co 촉매(III) (0.485 g, 0.578 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086-6087), 분자체 4Å (4 g), 에틸 옥시란-2-카르복실레이트 (2.95 g, 25.4 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르 (6 ml)를 N2 하에 첨가하고, 생성된 현탁액을 N2 하에 실온에서 주말 동안 교반하였다. 여과 후 여과물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 288.9, 290.9.
단계 B: (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로판산
0℃에서 THF (60 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 (R)-에틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (3.13 g, 10.8 mmol)의 용액에 NaOH (21.6 ml, 21.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 4N HCl/디옥산 (5.5 mL)에 의해 산성화시키고, 생성된 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 사이에 분배하고, 물, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.42-7.40(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.84-6.82(d, J = 9.0Hz, 2H), 4.63-4.62(t, J = 3.5Hz, 1H), 4.32-4.31(d, J = 3.5Hz, 2H).
단계 C: (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로판아미드
DCM (80 ml) 중 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로판산 (2.81 g, 10.8 mmol)의 현탁액에 1-히드록시-2,5-피롤리딘디온 1수화물 (1.50 g, 11.3 mmol) 및 EDC (3.10 g, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 DCM에 분배하고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 디옥산 (80 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 수산화암모늄 (15.0 ml, 108 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하고, 상기에서 수득된 고체와 합하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 260.0; 262.0.
단계 D: (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로판아미드
아세토니트릴 (20 ml) 중 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로판아미드 (1.8 g, 6.92 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.36 g, 34.6 mmol), TBS-Cl (2.61 g, 17.3 mmol) 및 DMAP (0.085 g, 0.692 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 사이에 분배하고, 포화 NaHCO3, 수성 상을 EtOAc 3회로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 374.1; 376.1.
단계 E: (S)-3-(4-브로모페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로판니트릴
0℃에서 DMF (8 ml) 중 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로판아미드 (2.51 g, 6.71 mmol)의 용액에 시아누르산 클로라이드 (0.663 g, 3.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAC /헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.43-7.42(d, J=8.9Hz, 2H), 6.83-6.81(d, J=8.9Hz, 2H), 4.82-4.79(dd, J=5.6Hz, 1H), 4.18-4.15(dd, J=5.6Hz, 2H), 0.95(s, 9H), 0.25(s, 3H), 0.20(s, 3H).
단계 F: (S)-5-(2-(4-브로모페녹시)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2H-테트라졸
톨루엔 (30 ml) 중 (S)-3-(4-브로모페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판니트릴 (1.82 g, 5.11 mmol)의 용액에 디부틸주석 옥시드 (0.381 g, 1.53 mmol) 및 TMS-N3 (2.03 ml, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 399.1; 401.1.
단계 G: (S)-5-(2-(4-브로모페녹시)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸
물 (4 ml) 및 ClCH2CH2Cl (16 ml) 중 K2CO3 (1.13 g, 8.19 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드, 수화물 (0.162 g, 0.546 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.407 ml, 3.00 mmol) 및 (S)-5-(2-(4-브로모페녹시)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-에틸)-2H-테트라졸 (1.09 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, 혼합물을 DCM로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 519.2; 521.2.
단계 H: (S)-tert-부틸 (3-(4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
디옥산 (20 ml) 중 (S)-5-(2-(4-브로모페녹시)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸 (0.57 g, 1.10 mmol) 및 tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.424 g, 1.21 mmol)의 용액에 Na2CO3 (1.646 ml, 3.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.090 g, 0.110 mmol)의 첨가 전에 1시간 동안 N2로 버블링하였다. 생성된 혼합물을 N2로 20분 동안 연속해서 버블링한 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 664.6.
단계 I: (S)-tert-부틸 (3-(4-(4-(2-히드록시-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
0℃에서 THF (15 ml) 중 (S)-tert-부틸 (3-(4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.25 g, 0.377 mmol)의 용액에 TBAF (THF) (0.377 ml 중 1M, 0.377 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 550.5.
단계 J: (R)-tert-부틸 (3-(4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
THF (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 (3-(4-(4-(2-히드록시-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.19 g, 0.346 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.068 g, 0.415 mmol), 트리페닐포스핀 (0.136 g, 0.519 mmol), 및 DEAD (0.082 ml, 0.519 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 695.5.
단계 K: (R)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
아세토니트릴 (3 ml) 중 (R)-tert-부틸 (3-(4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (240 mg, 0.345 mmol)의 혼합물에 MeI (0.108 ml, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 MeI (0.108 ml, 1.727 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 709.6.
단계 L: (R)-4-(4-(2-(아미노옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
0℃에서 에탄올 (4 ml) 및 CH2Cl2 (4mL) 중 (R)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (301 mg, 0.360 mmol)의 용액에 히드라진 (0.011 ml, 0.360 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 579.5.
단계 M: 에탄올 (6 ml) 및 CH2Cl2 (6 ml) 중 (R)-4-(4-(2-(아미노옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (209 mg, 0.361 mmol)의 (R,Z)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((((2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 현탁액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (196 mg, 0.721 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 후 잔류물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 833.6.
단계 N: (R,Z)-4-(4-(2-((((2-아미노티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
(R,Z)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-4-(4-(2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (230 mg, 0.276 mmol)이 들은 플라스크에 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 TFA (4 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 DMF (16 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액에 0℃에서 TEA (0.231 mL, 1.655 mmol), 및 BOC2O (0.077 mL, 0.331 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 613.5.
단계 O: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)-이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DMF (4 ml) 중 (R,Z)-4-(4-(2-((((2-아미노티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (47 mg, 0.077 mmol)의 용액에 DCC (79 mg, 0.383 mmol), 및 HOBT (58.6 mg, 0.383 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (64.4 mg, 0.306 mmol) 및 중탄산나트륨 (77 mg, 0.919 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DCC (79 mg, 0.383 mmol) 및 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (64.4 mg, 0.306 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 805.4.
단계 P: 1-(3-아미노프로필)-4-(4-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (30 mg, 0.037 mmol)의 용액에 TFA (2ml, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 705.4.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.48-9.46(d, J=7.7Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66-7.63(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 7.11-7.09(d, J = 8.6Hz, 2H), 5.92(s, 1H), 4.59-4.52(m, 6H), 4.12(s,3H), 2.94-2.90(m, 2H), 2.20-2.17(m, 2H), 1.38(s, 3H),1.15(s, 3H).
실시예 30
1-(3-아미노프로필)-4-(4-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C30)
Figure pct00079
단계 A: 4-(4-((R)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
DMF (2 ml) 중 (R,Z)-4-(4-(2-((((2-아미노티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (18.8 mg, 0.031 mmol)의 용액에 DCC (63.2 mg, 0.306 mmol), 및 HOBT (23.46 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (2S,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (22.1 mg, 0.123 mmol) 및 중탄산나트륨 (30.9 mg, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물(0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 775.6.
단계 B: 1-(3-아미노프로필)-4-(4-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 4-(4-((R)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (11 mg, 0.014 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물(0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 675.4.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.29-9.27(d,J=6.7Hz, 1H), 8.98(s,1H), 8.95(s, 1H), 7.78(m, 3H), 7.66-7.63(d, J = 10.2Hz, 2H), 7.31(s, 2H), 7.15-7.13(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 5.91(t, J = 7.3Hz, 1H), 4.62-4.59(m, 2H), 4.55-4.53(t, J = 7.0Hz, 2H), 4.43-4.41(d, J = 9.7Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 3.72-3.71(m, 1H), 2.94-2.90(m, 2H), 2.21-2.17(t, J = 7.8Hz, 2H), 1.30-1.28(d, J = 6.1Hz, 3H).
실시예 31
3-(2-아미노-4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C31)
Figure pct00080
단계 A: tert-부틸 (3-(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트
탄산세슘 (2240 mg, 6.88 mmol)을 DMF (20 ml) 중 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 (901 mg, 3.78 mmol) 및 2-니트로-1H-이미다졸 (389 mg, 3.44 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 및 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 271.1.
단계 B: tert-부틸 (3-(4-브로모-2-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트
DMF (8 ml) 중 tert-부틸 (3-(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (1.17 g, 4.33 mmol)의 용액에 NBS (0.847 g, 4.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 사이에 분배하고, 포화 NaHCO3, 유기 상을 포화 NaHCO3로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 349.1, 351.1.
단계 C: (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-니트로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
디옥산 (20 ml) 중 tert-부틸 (3-(4-브로모-2-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.82 g, 2.348 mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (1.112 g, 3.05 mmol) 및 Na2CO3 (3.52 ml, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.192 g, 0.235 mmol)의 첨가 전에 20분 동안 N2로 버블링하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 N2로 버블링한 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 여과한 후, 셀라이트®에 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 507.4.
단계 D: (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-니트로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
DMF (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-니트로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (2460 mg, 4.86 mmol)의 용액에 이미다졸 (1653 mg, 24.28 mmol), TBS-Cl (1464 mg, 9.71 mmol) 및 DMAP (59.3 mg, 0.486 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 3회로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 621.5.
단계 E: (R)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
MeOH (50 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-니트로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.4 g, 3.87 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.411 g, 0.387 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 42 psi로 밤새 수소화시켰다. 여과한 후, 셀라이트®에 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 591.5.
단계 F: (R)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
CH2Cl2 (40 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.53 g, 4.28 mmol)의 용액에 BOC2O (2.98 ml, 12.85 mmol), TEA (1.194 ml, 8.56 mmol), 및 DMAP (0.052 g, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 791.6.
단계 G: (R)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
0℃에서 THF (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (1.80 g, 2.28 mmol)의 용액에 TBAF (THF) (2.275 ml 중 1 M, 2.275 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 677.5.
단계 H: (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-옥시)프로파노에이트
THF (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.39 g, 2.05 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.402 g, 2.46 mmol), 트리페닐포스핀 (0.808 g, 3.08 mmol), 및 DEAD (0.488 ml, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 822.5.
단계 I: (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
EtOH (8 ml) 및 CH2Cl2 (8.00 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.58 g, 0.706 mmol)의 용액에 0℃에서 히드라진 (0.022 ml, 0.706 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 692.5.
단계 J: (S,Z)-2-(((3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
에탄올 (8 ml) 및 DCM (8mL) 중 (S)-tert-부틸-2-(아미노옥시)-3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트 (0.61 g, 0.882 mmol)의 산 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.240 g, 0.882 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 946.6.
단계 K: (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
DMF (4 ml) 중 (S,Z)-2-(((3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산 (0.42 g, 0.444 mmol)의 용액에 DCC (0.275 g, 1.33 mmol) 및 HOBT (0.204 g, 1.332 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.187 g, 0.888 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.298 g, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 1139.5.
단계 L: 3-(2-아미노-4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트 (184 mg, 0.162 mmol)의 용액에 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발기에서 실온으로 농축시킨 후, 잔류물을 Et2O로 처리하고, 다시 농축시켰다. 고체 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 682.3.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.29-7.27(d, J = 10.8Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.89-6.87(d, J = 10.2Hz, 2H), 5.04-5.02(m, 1H), 4.54(s, 1H), 4.43-4.41(m, 2H), 3.83-3.81(d, J = 9.0Hz), 3.00-2.98(m, 2H), 2.08-2.04(m, 2H), 1.33(s, 3H), 1.02(s, 3H).
실시예 32
3-(4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C32)
Figure pct00081
단계 A: (S,E)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
아세토니트릴 (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (157 mg, 0.191 mmol)의 용액에 MeI (0.036 ml, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 736.5.
단계 B: (S,E)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
0℃에서 EtOH (4.00 ml) 및 CH2Cl2 (4 ml) 중 (S,E)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.18 g, 0.245 mmol)의 용액에 히드라진 (0.015 ml, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 606.5.
단계 C: (Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-((E)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소-프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
에탄올 (8 ml) 및 DCM (8mL) 중 (S,E)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트 (126 mg, 0.208 mmol)의 산 용액에 2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (142 mg, 0.520 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 860.4.
단계 D: (S)-tert-부틸 3-(4-((E)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
DMF (5 ml) 중 (Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-((E)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (152 mg, 0.177 mmol)의 용액에 DCC (292 mg, 1.41 mmol) 및 HOBT (122 mg, 0.795 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (130 mg, 0.619 mmol) 및 중탄산나트륨 (297 mg, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 1052.6.
단계 E: 3-(4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-((E)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트 (140 mg, 0.133 mmol)의 용액에 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 처리하고, 다시 농축시켰다. 고체 건조 잔사를 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 696.3.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.29-7.27 (d, J = 10.3Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.99-6.97(d, J = 10.3Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.48-4.43(m, 2H), 3.91-3,89(t, J = 7.1Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.0-2.96(m, 2H), 2.09-2.05(m, 2H), 1.35(s, 3H), 0.97(s, 3H).
실시예 33
1-(3-아미노프로필)-4-((5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C33)
Figure pct00082
단계 A: tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트
밀봉된 튜브 중 J009 전-촉매 G3 (알드리치 # 88755, 250 mg, 0.27mmol), Cs2CO3 (2.64 g, 8.12 mmol), tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (1170 mg, 2.71 mmol), 및 피리딘-4-아민 (306 mg, 3.25 mmol)의 혼합물을 디옥산 (12 ml)의 첨가 전에 3회 진공/N2 재충전에 의해 탈기하였다. 생성된 혼합물을 추가로 진공/N2 재충전에 의해 3회 탈기한 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 446.36.
단계 B: tert-부틸 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)(피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
CH2Cl2 (25 ml) 중 tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)-3-((6-(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트 (0.61 g, 1.37 mmol)의 용액에 TEA (0.382 ml, 2.74 mmol), BOC2O (0.381 ml, 1.64 mmol), 및 DMAP (0.167 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 546.47.
단계 C: tert-부틸 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)(피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)(피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (0.28 g, 0.513 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (0.513 ml, 0.513 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 432.32.
단계 D: tert-부틸 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)(피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (6 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)(피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.23 g, 0.533 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.104 g, 0.640 mmol), 트리페닐포스핀 (0.210 g, 0.80 mmol), 및 DEAD (0.127 ml, 0.800 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 577.41.
단계 E: 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰
아세토니트릴 (4 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)(피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.25 g, 0.434 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3-아이오도프로필)카르바메이트 (0.148 g, 0.520 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 (0.146 g, 1.73 mmol) 및 추가의 tert-부틸 (3-아이오도프로필)카르바메이트 0.296 g을 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 734.41.
단계 F: 4-((5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시-카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰
CH2Cl2 (4 ml) 및 에탄올 (4.00 ml) 중 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰 (110 mg, 0.150 mmol)의 용액에 0℃에서 히드라진 (5.64 μl, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (4 ml)로 처리하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 604.54.
단계 G: (Z)-4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰
에탄올 (4 ml) 및 CH2Cl2 (4mL) 중 4-((5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰 (100 mg, 0.165 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (58.5 mg, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 858.52.
단계 H: 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)피리딘-1-윰
DMF (1 ml) 중 (Z)-4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰 (16 mg, 0.019 mmol)의 용액에 DCC (30.7 mg, 0.149 mmol) 및 HOBT (11.41 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (19.58 mg, 0.093 mmol) 및 중탄산나트륨 (31.3 mg, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 1050.41.
단계 K: 1-(3-아미노프로필)-4-((5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-피리딘-2-일)아미노)피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (1 ml) 중 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰 (22 mg, 0.021 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 고진공 하에 추가로 건조하였다. 고체를 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (보다 극성의 부분입체이성질체)을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 694.17.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.13-8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H0, 8.01-8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.08-7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27-4.24(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99-2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21-2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
실시예 34
1-(3-아미노프로필)-4-((5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)옥시)피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C34)
Figure pct00083
단계 A: tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((6-(피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트
밀봉된 튜브 내에 J009 전촉매 G3 (7알드리치 #88755, 2.7 mg, 0.079 mmol), Cs2CO3 (1025 mg, 3.15 mmol), tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (680 mg, 1.57 mmol), 및 피리딘-4-올 (179 mg, 1.887 mmol)의 혼합물을 디옥산 (12 ml)을 첨가하기 전에 진공/N2 재충전으로 3회 탈기하였다. 생성된 혼합물을 추가로 진공/N2 재충전으로 3회 탈기한 다음, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (덜 극성의 위치이성질체)을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 447.71.
단계 B: tert-부틸 2-히드록시-3-((6-(피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트
0℃에서 THF (6 ml) 중 tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((6-(피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트 (220 mg, 0.493 mmol)의 용액에 TBAF (0.493 ml, 0.493 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 333.21.
단계 C: tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-((6-(피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트
THF (6 ml) 중 tert-부틸 2-히드록시-3-((6-(피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트 (331 mg, 0.996 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (195 mg, 1.20 mmol), 트리페닐포스핀 (392 mg, 1.49 mmol), 및 DEAD (0.237 ml, 1.494 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS [M+H]+: 478.26.
단계 D: 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)옥시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰
아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-((6-(피리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)옥시)프로파노에이트 (0.81 g, 1.696 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3-아이오도프로필)카르바메이트 (1.451 g, 5.09 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물(0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
[M]+: 635.50.
단계 E: (Z)-4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)옥시)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰
0℃에서 CH2Cl2 (4 ml) 및 에탄올 (4.00 ml) 중 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)옥시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)피리딘-1-윰 (100 mg, 0.157 mmol)의 용액에 히드라진 (8.89 μl, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (86 mg, 0.315 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 MPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 759.49.
단계 F: 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)옥시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰
DMF (20 ml) 중 (Z)-4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)옥시)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰 (28 mg, 0.037 mmol)의 용액에 DCC (60.8 mg, 0.295 mmol) 및 HOBT (22.57 mg, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (38.7 mg, 0.184 mmol) 및 중탄산나트륨 (61.9 mg, 0.737 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 잔류물을 길슨 역상 HPLC에 의해 20-100% 아세토니트릴 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+: 951.51.
단계 G: 1-(3-아미노프로필)-4-((5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-피리딘-2-일)옥시)피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (1 ml) 중 4-((5-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)옥시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-1-윰 (28 mg, 0.029 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 Et2O (10 mL)로 처리하였다. Et2O를 제거하고, 고체 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 건조 잔사를 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (보다 극성의 부분입체이성질체)을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 695.19.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.64-8.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.98-7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.46-7.45( d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21-7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 4H), 3.03-3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.30-2.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 35
(S,Z)-3-(2-((2-((6-(3-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C35).
Figure pct00084
단계 A: 2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)에탄-1-올
6-브로모피리딘-3-올 (700 mg, 4.02 mmol), 2-클로로에탄올 (972 mg, 12.1 mmol), 및 K2CO3 (1.39 g, 10.1 mmol)을 합하고 아세토니트릴 (18 mL) 중에 현탁시켰다. N2 기체의 스트림을 격막을 통해 용액으로 10분 동안 버블링하고, 생성된 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도에서 2일 동안 정치한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-100% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 218.03.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.11 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.03-4.00 (2H, m), 2.07-2.03 (1H, m),
단계 B: 2-브로모-5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘
아세토니트릴 (9 mL) 중 2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)에탄-1-올 (315 mg, 1.445 mmol), 및 이미다졸 (492 mg, 7.22 mmol)에 CH2Cl2 (3.2 mL, 3.2 mmol) 중 1M tert-부틸디메틸클로로실란의 용액에 이어서 DMAP (17.65 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성) 용액 (2X), 염수 (1X)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-40% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 332.10.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.9 Hz), 0.93 (9H, d, J = 8.8 Hz), 0.12 (6H, d, J = 5.7 Hz).
단계 C: 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘
2-브로모-5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘 (480 mg, 1.44 mmol), 이미다졸 (148 mg, 2.17 mmol), L-프롤린 (27 mg, 0.231 mmol), K2CO3 (399 mg, 2.89 mmol) 및 CuI (13.8 mg, 0.072 mmol)를 합하고, DMSO (3 mL) 중에 현탁시켰다. N2 기체의 스트림을 격막을 통해 용액으로 10분 동안 버블링하고, 생성된 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O (1X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-100% (3:1 EtOAc/MeOH) / 헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 320.33.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.24 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.31-7.28 (1H, m) 7.21 (1H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.02 (2H, t, J = 4.9 Hz), 0.93 (9H, s), 0.13 (6H, s)
단계 D: 2-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-올
THF (5 mL) 중 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘 (140 mg, 0.438 mmol)에 CH2Cl2 (0.438 mL, 0.438 mmol) 중 TBAF의 1 M 용액의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-100% (3:1 EtOAc/MeOH) / 헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 205.90.
단계 E: 2-(2-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온
THF (4 ml) 중 2-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-올 (80 mg, 0.390 mmol)의 용액에 N-히드록시프탈이미드 (76 mg, 0.468 mmol) 및 트리페닐포스핀 (123 mg, 0.468 mmol)을 첨가하였다. DIAD (0.091 ml, 0.468 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-100% (3:1 EtOAc/MeOH) / 헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 350.98.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.24 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 7.82-7.79 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.33-7.30 (1H, m) 7.21 (1H, s), 4.65-4.63 (2H, m), 4.48-4.46 (2H, m).
단계 F: 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-(5-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰
디옥산 (3 ml) 중 2-(2-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (131 mg, 0.374 mmol)의 용액에 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 (214 mg, 0.89 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 DMAP (5 mg, 0.041 mmol) 및 촉매량의 아이오딘화나트륨을 첨가하고, 가열을 60℃에서 4시간 동안 계속한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc으로 연화처리하여 출발 물질 및 불순물을 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 508.29.
단계 G: 1-(5-(2-(아미노옥시)에톡시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-(5-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰 (0.19 g, 0.374 mmol)을 MeOH (3 mL) 중에 현탁시키고, MeOH (0.41 mL, 0.41 mmol) 중 히드라진의 1M 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하여, MeOH에 이어서 CH2Cl2와 공비혼합하여 과량의 히드라진을 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 378.25.
단계 H: (Z)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-(5-(2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰
EtOH (2 mL) 및 ClCH2CH2Cl (4 mL) 중 1-(5-(2-(아미노옥시)에톡시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰 (0.141g, 0.373 mmol)의 용액에 중간체 6 (0.107 g, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 632.35.
단계 I: (S,Z)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-(5-(2-(((1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰
(Z)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-(5-(2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰 (237 mg, 0.374 mmol) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (176 mg, 0.636 mmol)의 혼합물에 DMF (4 mL) 중 용액으로서 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (102 mg, 0.486 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 추가량의 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (102 mg, 0.486 mmol) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드 (176 mg, 0.636 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, 용리액으로서 구배 10-90% CH3CN/H2O (0.5% TFA)을 사용하여 역상 크로마토그래피 (길슨 선파이어 C-18 30X150 mm 칼럼)에 의해 정제하였다. 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 824.78.
단계 J: (S,Z)-3-(2-((2-((6-(3-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (1 mL) 중 (S,Z)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1-(5-(2-(((1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰 (56 mg, 0.068 mmol)의 용액에 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 과량의 TFA을 CH2Cl2로부터 공비혼합에 의해 제거하였다. Et2O에 의해 연화처리한 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (길슨 선파이어 C-18 30X150 mm 칼럼)에 의해 용리액으로서 구배 5-40% CH3CN/H2O (0.5% TFA)를 사용하여 정제하고, 생성물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 624.36.
실시예 36
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((6-(3-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1) (C36)
Figure pct00085
단계 A: 에틸 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
에틸 옥시란-2-카르복실레이트 (1.47 g, 12.6 mmol)를 MTBE (25 mL) 및 6-브로모피리딘-3-올 (1.0 g, 5.75 mmol) 중에 현탁시키고, 4Å 분자체 (2 g)를 첨가하였다. 중간체 2 (0.482 g, 0.575 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-60% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 290.10.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.10 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 4.53 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.35-4.31 (4H, m), 3.24 (1H, br s),1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz).
단계 B: (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로판산
0℃에서 THF (14 ml) 중 에틸 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (513 mg, 1.77 mmol)의 용액에 1M NaOH (3.54 ml, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, pH를 1N HCl을 사용하여 3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수 (3X)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 261.76.
단계 C: tert-부틸 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
THF (6 mL) 중 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로판산 (464 mg, 1.77 mmol)의 용액에 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아 (886 mg, 4.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 45분 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-60% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 318.17.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7, 3.1 Hz), 4.41 (1H, s), 4.32-4.26 (2H, m), 3.26 (1H, br s), 1.51 (9H, s).
단계 D: tert-부틸 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로파노에이트
0℃에서 CH2Cl2 (6 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시-프로파노에이트 (265 mg, 0.833 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.348 ml, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, Tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.287 ml, 1.25 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 용리액으로서의 0-30% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 432.07.
1H NMR (CHCl3-d, 500 MHz): δ 8.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 3.1 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 6.8, 3.4 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.7, 3.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.7, 6.8 Hz), 1.50 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.16 (3H, s), 0.10 (3H, s).
단계 E: tert-부틸 (R)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
절차는 실시예 35의 단계 C에 기재된 바와 동일하고, DMSO (3 mL) 중 반응물 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (318 mg, 0.735 mmol), 이미다졸 (90 mg, 1.32 mmol), L-프롤린 (51 mg, 0.44 mmol), K2CO3 (102 mg, 0.735 mmol) 및 CuI (42 mg, 0.22 mmol)를 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 420.45.
단계 F: tert-부틸 (R)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
절차는 실시예 35의 단계 D에 기재된 바와 동일하고, THF (4 mL) 중 반응물 (R)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (80 mg, 0.191 mmol) 및 THF 중 1M TBAF (0.191 mL, 0.191 mmol)를 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 306.27.
단계 G: tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
절차는 실시예 35 중 단계 E에 기재된 바와 동일하고, THF (3 mL) 중 반응물 tert-부틸 (R)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (76 mg, 0.249 mmol), N-히드록시프탈이미드 (48.7 mg, 0.299 mmol), 트리페닐포스핀 (78 mg, 0.299 mmol), 및 DIAD (0.058 ml, 0.299 mmol)를 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 451.33.
단계 H: (S)-3-(3-아미노프로필)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (85 mg, 0.189 mmol)의 용액에 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 (67.4 mg, 0.283 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 아이오딘화나트륨 (10 mg, 0.067 mmol)을 첨가하고, 가열을 60℃에서 6시간 동안 계속한 다음, 추가량의 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 (67.4 mg, 0.283 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (34 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 아세톤 (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, EtOAc에 의해 연화처리하여 표제 화합물을 잔류물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 508.39.
단계 I: (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
CH2Cl2 (3 mL) 중 (S)-3-(3-아미노프로필)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-3-윰 (46 mg, 0.090 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (29.6 mg, 0.136 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (15 μL, 0.099 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 진공 하에 농축하고, Et2O로 연화처리한 후, 잔류물을 CH3CN/H2O로부터 동결건조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 608.10.
단계 J: (S)-1-(5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
절차는 실시예 35 중 단계 F에 기재된 바와 동일하고, MeOH (1 mL) 중 반응물 (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰 (26 mg, 0.043 mmol) MeOH 중 1M 히드라진 (47 μL, 0.047 mmol)을 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 478.40.
단계 K: (S,Z)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
절차는 실시예 35 중 단계 H에 기재된 바와 동일하고, 에탄올 (0.5 mL) 및 ClCH2CH2Cl (1 mL) 중 반응물 (S)-1-(5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰 (21 mg, 0.044 mmol) 및 중간체 6 (12.6 mg, 0.046 mmol)을 사용하였다.
LC-MS [M]+: m/z 732.51.
단계 L: 1-(5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
절차는 실시예 35 중 단계 I에 기재된 바와 동일하고, DMF (1 mL) 중 반응물 (S,Z)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰 (32 mg, 0.044 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (11.93 mg, 0.057 mmol), 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (20.54 mg, 0.074 mmol)를 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 924.83.
단계 M: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((6-(3-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)
절차는 실시예 35 중 단계 J에 기재된 바와 동일하고, CH2Cl2 (0.6 mL) 중 반응물 1-(5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰 (7 mg, 7.57 μmol) 및 TFA (0.6 ml, 7.79 mmol)을 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 668.37.
실시예 37A 및 37B
3-(2-((5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C37A) 및 3-(2-((5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C37B)
Figure pct00086
단계 A: tert-부틸 (3-(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트
탄산세슘 (576 mg, 1.77 mmol)을 DMF (2 ml) 중 3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드 (232 mg, 0.973 mmol) 및 2-니트로-1H-이미다졸 (100 mg, 0.884 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이스코 (금, 40 g) 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 0-100% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 271.3.
단계 B: tert-부틸 (3-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트
메탄올 (10 ml) 중 tert-부틸 (3-(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (500 mg, 1.85 mmol) 및 3%Pt/0.6%V/C (100 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 진공을 걸고, H2 (3x)으로 재충전하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 241.6.
단계 C: tert-부틸 3-((6-((1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
디옥산 (3.5 ml) 중 tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로파노에이트 (178 mg, 0.412 mmol), tert-부틸 (3-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (90 mg, 0.375 mmol), 팔라듐 G3 전촉매 J009 및 탄산세슘 (366 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하기 전에 진공/N2로 3회 교환하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 592.7.
단계 D: tert-부틸 3-((6-((1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
Boc2O (0.5 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (120 mg, 0.203 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 냉각하고, 이스코 (금, 40 g) 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 0-100% 구배로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 792.9.
단계 E: tert-부틸 3-((6-((1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
TBAF (THF 중 1.0 M, 0.606 ml, 0.606 mmol)을 THF (3 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (320 mg, 0.404 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (금, 40g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 678.8.
단계 E (tert-부틸 3-((6-((1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트)로부터의 생성물을 실시예 1의 단계 C, 단계 E 내지 단계 H로부터의 유사한 절차에 따라 TFA 염으로서의 C37A 및 C37B로 전환시켰다.
화합물 37A: 3-(2-((5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC-MS [M + H]+: m/z 683.6.
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) δ 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
화합물 37B: 3-(2-((5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC-MS [M + H]+: m/z 683.6.
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) δ 7.89 - 7.85 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (d, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
실시예 38
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-클로로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00087
단계 A: tert-부틸 (R)-3-(4-브로모-3-클로로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
(R,R)-Co 촉매 (0.24 g, 0.29 mmol)를 t-부틸메틸 에테르 중 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (1.7 g, 12 mmol), 및 4-브로모-3-클로로페놀 (1.2 g, 5.8 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 분자체 (2.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (80g)에 의해 EtOAc/헥산 (5~40%)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
디옥산 (1 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모-3-클로로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.42 g, 1.2 mmol)), tert-부틸 (R)-3-(4-브로모-3-클로로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.42 g, 1.2 mmol)), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.078 g, 0.12 mmol))의 용액에 인산칼륨의 1M 수용액 (3.6 ml, 3.6 mmol))을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응물을 72℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (25g)에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 496.34.
단계 C: tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
(E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.20 ml, 1.3 mmol)를 THF 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (580 mg, 1.2 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (190 mg, 1.2 mmol), 트리페닐포스핀 (340 mg, 1.3 mmol)의 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (25g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 5~50%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 641.44.
단계 D: (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-클로로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
MeI (610 μl, 9.8 mmol)을 CH3CN 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (625 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 74℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 655.40.
단계 E: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-클로로페닐)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
히드라진 (28 mg, 0.86 mmol)을 CHCl3/에탄올 중 (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-클로로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (610 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (230 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 779.33.
단계 F: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-클로로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
DMF (1 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-클로로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (810 mg, 1.0 mmol)의 용액에 N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (DCC) (540 mg, 2.6 mmol), 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (HOBt) (500 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (330 mg, 1.6 mmol) 및 탄산수소나트륨 (520 mg, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 역상 C-18 150g 칼럼에 의해 0~75~100% 아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하여 25분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 971.27.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-클로로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
TFA (2 ml, 26 mmol)를 DCM 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-클로로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (175 mg, 0.18 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 20분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 물 중에 용해시키고, SFC에 의해 물/아세토니트릴 (0.1% HCOOH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 715.68.
실시예 39
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00088
단계 A: tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
탄산세슘 (12 g, 38 mmol)을 DMF (40 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.8 g, 25 mmol), tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (6.0 g, 25 mmol)의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (10~80%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 352.33.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
디옥산 (1 ml) 중 tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.29 mmol)), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (100 mg, 0.29 mmol)), 및 1,1-비스 (디-tert-부틸포스피노) 페로센팔라듐 디클로라이드 (19 mg, 0.029 mmol))의 용액에 인산칼륨의 1M 수용액 (0.87 ml, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, N2로 재충전하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 491.43.
단계 C: tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
4-메틸-벤젠술폰산 (아세트산 중 12%, 63 mg, 0.044 mmol)을 톨루엔 중 tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (540 mg, 1.1 mmol), 및 분자체 (200 mg)의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 622.56.
단계 D: 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
표제 화합물을 MeCN (3 ml) 중 tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (0.50 g, 0.80 mmol), 및 MeI (0.40 ml, 6.4 mmol)를 사용하여 실시예 1 단계 D의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M]+: m/z 635.58
단계 E: (Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
DCM 0.3 mL 중 히드라진 (0.024 ml, 0.76 mmol)을 EtOH/DCM 중 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (480 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (230 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA (0~100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 759.58,
단계 F: 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
DMF (1 ml) 중 (Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (80 mg, 0.105 mmol)의 용액에 DCC (87 mg, 0.42 mmol) 및 HOBT (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (76 mg, 0.42 mmol) 및 중탄산나트륨 (35 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 역상 이스코 (130g, 0-100%, H2O/MeCN/0.05% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 921.76
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DCM 중 4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (110 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 진공 하에 가열 없이 농축시켰다. DCM (10ml)을 첨가하고, 혼합물을 3회 농축시켜 TFA를 제거하였다. 생성된 잔류물을 건조 MeCN (2x2 ml)으로 세척하였다. 이어서, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, MeCN/H2O (둘 다 중 0.05% TFA) 구배 2-25%에 의해 정제용 HPLC에서 10분 동안 정제하여 표제 화합물을 수득하였다
LC-MS [M + H]+: m/z 695.14.
실시예 40
(3S)-3-((Z)-2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-포스포노에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00089
단계 A: 1-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠
탄산칼륨 (11 g, 78 mmol)을 DMF 중 4-브로모페놀 (5.4 g, 31 mmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (1.8 ml, 12 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (0~40%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-브로모페녹시)아세트알데히드
HCl (3.7 ml, 22 mmol)을 THF 중 1-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠 (2.6 g, 9.0 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 디메틸 (2-(4-브로모페녹시)-1-히드록시에틸)포스포네이트
디메틸 포스포네이트 (1.20 ml, 13 mmol)를 THF 중 2-(4-브로모페녹시)-아세트알데히드 (1.2 g, 5.3 mmol), 트리에틸아민 (1.8 ml, 13 mmol)의 교반된 0℃ 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 40g 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 325.00
단계 D: tert-부틸 (3-(4-(4-(2-(디메톡시포스포릴)-2-히드록시에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 38, 단계 B의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 470.29
단계 E: tert-부틸 (3-(4-(4-(2-(디메톡시포스포릴)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 표제 화합물을 실시예 38, 단계 C의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 615.29
단계 F: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-(디메톡시포스포릴)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄-술포네이트
메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.069 ml, 0.63 mmol)를 CH3CN 중 tert-부틸 (3-(4-(4-(2-(디메톡시포스포릴)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (370 mg, 0.60 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~80%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 629.33
단계 G: 1-(3-아미노프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-포스포노에톡시)-페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
트리플루오로메탄술포네이트 브로모트리메틸실란 (0.77 ml, 5.9 mmol)을 DCM 중 1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-(디메톡시포스포릴)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (570 mg, 0.59 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 501.26
단계 H: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-포스포노에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
트리에틸아민 (0.31 ml, 2.2 mmol)을 DMF 중 1-(3-아미노프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-포스포노에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (0.28 g, 0.56 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.24 g, 1.12 mmol)의 교반되고 냉각된 실온의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 CH3CN/물 중 0.05% TFA (2~100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 601.32
단계 I: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-2-포스포노에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
히드라진 (10 μl, 0.33 mmol)을 EtOH/CHCl3 중 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-포스포노에톡시)-페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA (2~100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 917.24
단계 J: (3S)-3-((Z)-2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-포스포노에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-포스포노에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (0.13 g, 0.14 mmol), 및 TFA (1.5 ml, 19 mmol)를 사용하여 실시예 2 단계 G의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M+H]+: m/z 717.36
실시예 41
(3S)-3-((Z)-2-(((1R)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(히드록시(메톡시)포스포릴)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)
Figure pct00090
단계 A: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(히드록시(메톡시)포스포릴)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
MeI (0.145 ml, 2.327 mmol)를 CH3CN 중 tert-부틸 (3-(4-(4-(2-(디메톡시포스포릴)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (실시예 40 단계 E로부터임, 143 mg, 0.23 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 615.36
단계 B: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-((2R)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-2-(히드록실-(메톡시)포스포릴)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
표제 화합물을 실시예 38 단계 E의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M]+: m/z 739.46.
단계 C: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-4-(4-(2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(히드록시(메톡시)포스포릴)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
표제 화합물을 실시예 38 단계 F의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M]+: m/z 931.38.
단계 D: (3S)-3-((Z)-2-(((1R)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(히드록시(메톡시)포스포릴)에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)
표제 화합물을 실시예 38 단계 G의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 731.68.
실시예 42
(3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00091
단계 A: tert-부틸 2,2-디메틸-5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
탄산세슘 (3.3 g, 10.2 mmol)을 DMF (10 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.3 g, 6.8 mmol)), 및 tert-부틸 5-(브로모메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2 g, 6.8 mmol))의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (10~80%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 408.33.
단계 B: tert-부틸 5-((4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 38 단계 A-C의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 663.45.
단계 C: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 실시예 40 단계 D의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M]+: m/z 677.47
단계 D: 1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트
DL-10-캄포르술폰산 (0.028 g, 0.122 mmol)을 MeOH 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-페닐)-1-((3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 1.2 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 537.28.
단계 E: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Et3N (170 μl, 1.2 mmol)을 CHCl3 중 1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (830 mg, 1.2 mmol), 및 BOC-무수물 (225 μl, 0.97 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 40g 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 CH3CN/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA (5~80~100%)로 용리시키면서 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 637.33
단계 E: (3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 실시예 38 단계 E-G의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 697.24
실시예 43
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 포름산 (1:1)
Figure pct00092
단계 A: (R)-벤즈히드릴 3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
실온에서 아세토니트릴 (40 ml) 중 (R)-3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로판산 (6 g, 22 mmol) 및 Et3N (4.5 ml, 32 mmol))에 아세토니트릴 (20 ml) 중 (브로모메틸렌)디벤젠 (6.9 g, 28 mmol))의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O/DCM (75 mL/75 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM (2x75mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 (80g, 0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 468.91
단계 B: 벤즈히드릴 (R)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
아세트산칼륨 (3.0 g, 31 mmol)을 디옥산 중 (R)-벤즈히드릴 3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (4.6 g, 9.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.2 g, 12 mmol), 및 디-t-BuDPPF-PdCl2 (0.34 g, 0.52 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2회 탈기하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 40 g 칼럼에 의해 EtOAc/이소헥산 (10~50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 493.35
단계 C: 벤즈히드릴 (2R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
수성 인산칼륨 (2.6 ml, 2.6 mmol)을 디옥산 중 (R)-벤즈히드릴 3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (480 mg, 0.97 mmol), (S)-tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트 (380 mg, 0.88 mmol) 및 디-t-BuDPPF-PdCl2 (34 mg, 0.053 mmol)의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고, 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (5~80%)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 720.50
단계 D: (Z)-2-((((2S)-1-(벤즈히드릴옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일) 아세트산
DEAD (0.12 ml, 0.78 mmol)를 THF 중 벤즈히드릴 (2R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.51 g, 0.71 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (116 mg, 0.71 mmol)), 및 트리페닐포스핀 (200 mg, 0.78 mmol))의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 [40g 칼럼]에 의해 헥산/EtOAc (100~60%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 865.56
단계 E: (Z)-2-((((S)-1-(벤즈히드릴옥시)-3-(4-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-메틸-1H-2l4-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산, 트리플루오로메탄술포네이트 염
표제 화합물을 실시예 40, 단계 D의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M]+: m/z 1003.60.
단계 F: 4-(4-((S)-3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
TBAF (0.28 g, 1.06 mmol)를 THF 중 (Z)-2-((((S)-1-(벤즈히드릴옥시)-3-(4-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로필)-2-메틸-1H-2l4-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산, 트리플루오로메탄술포네이트 염 (0.80 g, 0.53 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 889.45
단계 G: 4-(4-((S)-3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
-10℃에서 아세토니트릴 (12 ml) 중 4-(4-((S)-3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (220 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (102 mg, 0.48 mmol))에 N2 하에 피리딘 (0.059 ml, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (102 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -10~0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 H: ((3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 포름산 (1:1)
TFA (2ml)를 DCM 중 4-(4-((S)-3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (240 mg, 0.22 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에테르로 2회 처리하였다. 생성된 잔류물을 DMSO (3 mL) 및 에테르 (2 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 진공하에 농축시켰다. 생성된 용액을 DMSO (4 mL)로 희석하고, 역상 정제에 적용하여 표제 화합물을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 715.30.
실시예 44
(3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물과 포름산 (1:1)
Figure pct00093
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터의 실시예 43 출발의 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 715.28.
실시예 45 및 실시예 46
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-(4-(1-((R)-2,3-디아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (아민에서의 부분입체이성질체)
Figure pct00094
단계 A: tert-부틸 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
아세트산칼륨 (3.48 g, 36 mmol)을 디옥산 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.6 g, 14 mmol), tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트 (5.1 g, 12 mmol) 및 디-t-BuDPPF PdCl2 (0.38 g, 0.591 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2회 탈기하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 120 g 칼럼에 의해 EtOAc/이소헥산 (0~50%)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 482.49
단계 B: tert-부틸 (2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
TBAF (0.61 g, 2.3 mmol)를 THF 중 tert-부틸 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.93 g, 1.9 mmol)의 교반된 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (5~80%)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 368.27
단계 C: 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 메탄술포네이트
MsCl (0.104 ml, 1.33 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (480 mg, 1.30 mmol) 및 Et3N (0.24 ml, 1.7 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 (2-아지도-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
아지드화나트륨 (173 mg, 2.7 mmol)을 디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 메탄술포네이트 (590 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: 393.38.
단계 E: tert-부틸 (2-아미노-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
Pd-C (280 mg, 0.27 mmol)를 MeOH 중 tert-부틸 (2-아지도-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (525 mg, 1.34 mmol)의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: 367.24.
단계 F: 디-tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디일)디카르바메이트
BOC-무수물 (0.34 ml, 1.5 mmol)을 THF 중 tert-부틸 (2-아미노-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (570 mg, 1.3 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: 467.36.
단계 G: 벤즈히드릴 (2R)-3-(4-(1-(2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
수성 인산칼륨 (4.0 ml, 4.0 mmol)을 디옥산 중 (R)-벤즈히드릴 3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (590 mg, 1.3 mmol), 디-tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (630 mg, 1.3 mmol) 및 디-t-BuDPPF PdCl2 (52 mg, 0.079 mmol)의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고, 65℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. LC-MS [M + H]+: 705.45. 부분입체이성질체를 SFC 조건 하에 OJ-H 칼럼을 사용하여 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 45를 실시예 1 단계 B-H의 절차에 따라 보다 빠른 용리 이성질체로부터 제조하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 714.20. 실시예 46을 실시예 1 단계 B-H의 절차에 따라 보다 천천히 용리하는 이성질체로부터 제조하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 714.36.
실시예 47
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00095
단계 A: tert-부틸 (R)-3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
마이크로웨이브 바이알 내에 THF (15 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (2.6 g, 5.24 mmol), tert-부틸 (3-(3-아미노-4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (2.0 g, 6.3 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.34 g, 0.52 mmol)의 용액에 인산칼륨의 1M 수용액 (7.8 ml, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, N2 (3x)로 재충전하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 용액 (포화)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 SiO2 칼럼 (80g 금에 의해 EtOAc/헥산(0-100% 3cv, 100% 6cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 609.00
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
CH2Cl2 (100 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.3 g, 3.8 mmol)의 용액에 DIPEA (1.3 ml, 7.6 mmol)를 첨가한 다음, 알릴 카르보노클로리데이트 (0.80 ml, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (80g 금) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-50%, 6cv; 50%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 693.48
단계 C: tert-부틸 (R)-3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
THF (30 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.6 g, 3.8 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF (3.75 ml, 3.75 mmol, 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (40g 금) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-80%, 6cv; 80%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 580.30
단계 D: tert-부틸 (S)-3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-프로파노에이트
THF (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.13g, 2.0 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.38 g, 2.3 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.62 g, 2.3 mmol)을 첨가한 다음, DIAD (0.46 ml, 2.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 레디 40g 금 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-70%, 6cv; 70%, 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 725.25.
단계 E: (S)-3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
0℃에서 아세토니트릴 (12 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.7 g, 0.97 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.11 ml, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 MeOH 중 암모니아 (1.4 ml, 9.7 mmol, 7M)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 608.44
단계 F: (S,Z)-3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로-페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
EtOH (1 ml) 및 CH2ClCH2Cl (0.5 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.16 g, 0.60 mmol) 및 (S)-3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트 (0.38 g, 0.50 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 862.39.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DMF (5 ml) 중 (S,Z)-3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트 (0.49 g, 0.50 mmol)의 용액에 DCC (0.31 g, 1.50 mmol), 및 HOBt (0.23 g, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.26 g, 1.25 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.25 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 RP C-18 실리카 겔 칼럼에 의해 0.05% TFA를 갖는 ACN/물 (20-100% 8 cv, 100% 6 cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 1054.77
단계 H: (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트, 트리플루오로아세테이트
DMF (4 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(3-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 TFA (0.5 g, 0.43 mmol)의 용액에 0℃에서 팔라듐 테트라키스 (0.049 g, 0.043 mmol) 및 페닐실란 (0.53 ml, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 RPHPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA (20-100%, 8분; 100% 10분)을 함유하는 ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 970.48
단계 I: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (1 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(3-아미노-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 TFA (170 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (2 ml, 26 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (3x)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체를 DMSO 중에 용해시키고, RPHPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA(0-40%, 12분)을 함유하는 ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 712.30.
1H NMR (500 MHz, D2O) δH 7.96 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 10.8 Hz), 5.14 (1H, s), 4.51 (2H, t, J = 14.7 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.66 (1H, s), 2.15 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.42 (3H, s), 1.08 (3H, s).
실시예 48
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00096
표제 화합물을 단계 F에서 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산을 사용하여 실시예 47의 절차를 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 746.26.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δH 7.97 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.84-6.87 (2H, m), 5.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.44-4.53 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.15 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.42 (3H, s), 1.07 (3H, s).
실시예 49
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-아미노-1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 47의 절차를 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 728.36.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δH 7.93 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.15 (1H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.14 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.04 (3H, s).
실시예 50
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(5-아미노-1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00098
표제 화합물을 실시예 47의 절차를 사용하여 제조하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 696.21.
1H NMR (D2O, 500 MHz): δH 7.88 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97-7.04 (4H, m), 4.96 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.42-4.47 (3H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.81-3.83 (4H, m), 3.08 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.67 (1H, s), 2.15 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.42 (3H, s), 1.09 (3H, s).
실시예 51A 및 51B
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-((((R)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (51A)
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-((((R)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (51B)
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 23A 및 23B의 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 51A: LC-MS [M+1]: m/z 727.36.
1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.49 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.02 (2H, s), 4.57-4.53 (3H, m), 4.48 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.11 (3H, s), 3.12(2H, t), 2.32 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.17 (3H, s).
실시예 51B: LC-MS [M+1]: m/z 727.36.
1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.50 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.04 (2H, s), 4.59-4.53 (4H, m), 4.37 (1H, d), 4.11 (3H, s), 3.12(2H, t), 2.32 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.13 (3H, s).
실시예 52
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00100
단계 A: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸-디메틸실릴) 옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로파노에이트
THF (15ml) 중 tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로필)카르바메이트 (0.53g, 1.22 mmol), tert-부틸- 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (1 g, 2.8 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.18 g, 0.28 mmol), 및 인산칼륨 (4.12 ml, 8.24 mmol, 2 M 수성)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, NH4Cl 용액 (포화)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 레디 80g 금 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-35%, 6 cv; 35%, 10 cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 592.34.
단계 B: tert-부틸 (S)-3-(4-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴) 옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (10 ml) 중 (2R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸-디메틸실릴) 옥시) 프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.12 g, 1.9 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.37 g, 2.3 mmol), 트리페닐포스핀 (0.60 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIAD (0.44 ml, 2.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 레디 80g 금 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-50%,5cv, 50% 10cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 737.41.
단계 C: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰, 트리플루오로메탄술포네이트
CH2Cl2 (5 ml) 중 tert-부틸-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (510 mg, 2.7 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.56 ml, 3.4 mmol) 및 휘니그 염기 (0.95 ml, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체를 수득하였다. 중간체가 들은 바이알에 무수 CH3CN(10 ml) 중 tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (500 mg, 0.68 mmol) 및 중탄산나트륨 (570 mg, 6.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (2x15 mL)로 연화처리한 다음, 실리카 겔 레디 24g 금 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM (0-15%, 8cv; 15%, 8cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 906.9.
단계 D: 4-(4-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트
MeOH (1 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (0.16 g, 0.18 mmol)에 MeOH 중 암모니아 (0.50 ml, 3.5 mmol, 7M)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 776.98.
단계 E: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일) (카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시 카르보닐)-아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트
EtOH (4 ml) 및 ClCH2CH2Cl (2 mL) 중 4-(4-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐) 아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (500 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (175 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 1030.51.
단계 F: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일) (카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
THF (2 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일) (카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄 술포네이트 (0.66 g, 0.64 mmol)에 THF 중 TBAF (1.9 ml, 1.9 mmol, 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 917.10.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DMF (6 mL) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일) (카르복시)메틸렌)아미노)-옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로메탄 술포네이트 (290 mg, 0.32 mmol)의 용액에 DCC (198 mg, 0.96 mmol) 및 HOBt (147 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (168 mg, 0.80 mmol) 및 중탄산나트륨 (134 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA (12분)을 함유하는 20-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 1109.52.
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2TFA
CH2Cl2 (0.5 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일) 페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일) 아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (140 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (1 ml, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (3회)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 고체를 수득하였다. 고체를 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA (0-40%, 12분)을 함유하는 ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 750.71.
1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.59 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.00 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 10.8 Hz), 5.05 (1H, d), 4.83 (2H, d), 4.50 (2H, t), 4.41 (1H, m), 4.29-4.18(2H, m), 4.04 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.99 (1H, m), 1.32 (3H, s), 0.91 (3H, s).
실시예 53
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-(((R)-피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00101
단계 A: (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시-프로파노에이트 (1.77 g, 3.83 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.69 g, 4.2 mmol), 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.8 mmol), 및 DEAD (0.91 mL, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 607.58.
단계 B: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
-78℃에서 CH2Cl2 (15 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 3.0 mmol) 및 휘니그 염기 (1.03 ml, 5.9 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.61 ml, 3.6 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응물을 0℃로 가온되도록 하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 합하고, DCM으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR(500MHz, D2O): δ 4.51-4.48(m, 2H), 3.71-3.57(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 2.76-2.69(m, 1H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H). 아세토니트릴 (15 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.90 g, 1.5 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)-옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.99 g, 3.0 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (1.2 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M)+ m/z 790.75.
단계 C: 4-(4-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (1.2 g, 1.5 mmol)의 용액에 히드라진 (0.056 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M)+ m/z 660.72.
단계 D: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
MeOH (20 ml) 및 CH2Cl2 (20 ml) 중 4-(4-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (980 mg, 1.5 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (520 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1%포름산)/물 (0.1%포름산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M)+ m/z 914.84.
단계 E: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
-5℃에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (660 mg, 0.72 mmol)의 용액에 피리딘 (0.23 ml, 2.9 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (300 mg, 1.4 mmol), 및 EDC (300 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물(0.1% 포름산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M)+ m/z 1107.25.
단계 F: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (3 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)-옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (610 mg, 0.55 mmol)의 용액에 TFA (6 mL, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 55분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (20 mL)로 처리하고, 생성된 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 침전물을 NH4OAc 용액 (300 mM,2x70 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반한 다음, C18 칼럼에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 750.5.
1H NMR (500MHz, D2O): δ 8.64-8.63(d, J=5.7Hz, 2H), 8.41(s, 1H), 7.53-7.51(d, J=8.6Hz, 2H), 7.02-7.00(d, J=9.2Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 4.92-4.90(m, 1H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.62-4.59(t, J=6.8Hz, 2H), 4.48-4.39(m, 3H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.54-3.49(m, 1H). 3.37-3.32(m, 1H). 3.18-3.12(m, 3H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.40-2.34(m, 2H), 2.32-2.25(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.37(s, 3H), 1.01(s, 3H).
실시예 54
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-(4-(1,2-비스(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00102
단계 A: 3-아지도프로필 트리플루오로메탄술포네이트
-78℃에서 CH2Cl2 (60 ml) 중 3-아지도프로판-1-올 (2.7 g, 26 mmol) 및 휘니그 염기 (9.2 ml, 52 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.4 ml, 32 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 합하고, DCM으로 역-추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, D2O): δ 4.67-4.64(t, J=5.8Hz, 2H), 3.56-3.54(t, J=5.8Hz, 2H).
단계 B: (S)-2-(3-아지도프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
(S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (6.4 g, 11 mmol), 3-아지도프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (5.0 g, 21 mmol), 및 중탄산나트륨 (8.9 g, 110 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 690.6.
단계 C: (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(3-아지도프로필)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
0℃에서 CH2Cl2 (30 ml) 및 EtOH (30.0 ml) 중 (S)-2-(3-아지도프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (7.3 g, 11 mmol)의 용액에 히드라진 (0.40 ml, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (30 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 560.6
단계 D: (S,Z)-2-(3-아지도프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
MeOH (25 ml) 및 CH2Cl2 (25 ml) 중 (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(3-아지도프로필)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (6.0 g, 11 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (3.8 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/ 물(0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 814.7.
단계 E: (S,Z)-2-(3-아미노프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
MeOH (200 ml) 중 (S,Z)-2-(3-아지도프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (7.8 g, 9.6 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.5 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 40분 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 788.8
단계 F: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1,2-비스(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
CH2Cl2 (200 ml) 중 (S,Z)-2-(3-아미노프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (7.6 g, 9.6 mmol)의 용액에 Boc2O (2.7 ml, 12 mmol) 및 TEA (1.3 ml, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC (C18)에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 888.8
단계 G: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1,2-비스(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
0℃에서 아세토니트릴 (30 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1,2-비스(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (2.5 g, 2.8 mmol)의 용액에 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (1.2 g, 5.5 mmol), 피리딘 (0.90 ml, 11 mmol), 및 EDC (1.3 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 실온에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 1081.1.
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-(4-(1,2-비스(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DCM (3 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1,2-비스(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (400 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TFA (6.0 mL, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 50분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (3x10mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 아세트산암모늄 (200 mM, 80 mL, 16 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 정제하여 잔류물 및 소량의 TFA을 수득하였다. 잔류물을 NH4OAc (200 mM, 80 mL) 80 mL 중에 재용해시키고, 반응을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 724.6.
1H NMR(500MHz, D2O): δ 8.57(s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.49-7.48(d, J=8.8Hz, 2H), 6.99-6.98(d, J=8.8Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 4.91-4.89(m, 1H), 4.59-4.56(t, J=8.0Hz, 4H), 4.46-4.40(m, 4H), 3.16-3.12(m, 4H), 2.39-2.33(m, 4H), 1.37(s, 3H), 1.01(s, 3H).
실시예 55
(S)-3-(4-(1-(3-아미노-2-(아미노메틸)프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H- 이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00103
단계 A: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필 메탄술포네이트
0℃에서 DCM (무수, 20 mL) 중 디-tert-부틸 (2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (1.4 g, 4.6 mmol)의 용액에 TEA (1.3 mL, 9.1 mmol) 및 MsCl (0.43 mL, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL)과 0.1 M HCl (빙냉) 사이에 분배하였다. 유기 층을 0.1M HCl (빙냉)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 383.4.
단계 B: 디-tert-부틸 (2-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
DMF (25 ml) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-프로필 메탄술포네이트 (1.8 g, 4.7 mmol)의 용액에 4-브로모-1H-이미다졸 (0.69 g, 4.7 mmol), 및 Cs2CO3 (3.1 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, EtOAc (200 mL)와 포화 NaHCO3 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 433.3; 435.3.
단계 C: 4-브로모-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)메틸)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰
아세토니트릴 (10 ml) 중 디-tert-부틸 (2-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (1.5 g, 3.5 mmol)의 용액에 MeI (1.08 ml, 17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 447.4; 449.4
단계 D: 디-tert-부틸 (2-((4-브로모-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
CH2Cl2 (10 ml) 중 tert-부틸 카르바메이트 (0.87 g, 7.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 하이포클로라이트 (0.97 ml, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, DBU (1.52 ml, 10 mmol)를 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (16 ml) 중 4-브로모-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 (1.5 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 562.4; 564.4.
단계 E: (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
디옥산 (12 ml) 중 삼염기성 인산칼륨 (3.6 ml, 3.6 mmol), (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (0.53 g, 1.5 mmol), 및 tert-부틸 (4-브로모-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸) 프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-일리덴)카르바메이트 (0.68 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 N2를 버블링하여 30분 동안 탈기한 다음, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.079 g, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 N2를 버블링하여 20분 동안 탈기한 다음, 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 720.7.
단계 F: (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (15 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.64 g, 0.89 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.17 g, 1.1 mmol), 트리페닐포스핀 (0.35 g, 1.3 mmol), 및 DEAD (0.21 ml, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 865.8.
단계 G: (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
0℃에서 CH2Cl2 (5 ml) 및 에탄올 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.77 g, 0.89 mmol)의 용액에 히드라진 (0.033 ml, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (10 mL)으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 735.7
단계 H: (2Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
CH2Cl2 (10 ml) 및 MeOH (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)-메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트 (0.65 g, 0.89 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.29 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 989.8.
단계 I: (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
0℃에서 아세토니트릴 (8 ml) 중 (2Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)티아졸-4-일)아세트산 (550 mg, 0.55 mmol)의 용액에 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (230 mg, 1.1 mmol), 피리딘 (0.18 ml, 2.2 mmol), 및 EDC (260 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 1182.0.
단계 J: (S)-3-(4-(1-(3-아미노-2-(아미노메틸)프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
CH2Cl2 (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-메틸)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트 (420 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TFA (4 mL, 52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 50분 동안 교반한 다음, 실온에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (10 mL)로 처리하여 침전물을 수득하였으며, 이를 Et2O 3회로 세척하고, 농축시키고, 역 HPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 725.7.
1H NMR (500MHz, D2O): δ 7.35-7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.04-7.02(d, J=8.1Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.89(s, 1H), 4.98-4.96(m, 1H), 4.66(s, 1H), 4.47-4.41(m, 2H), 4.08-4.06(d, J=6.1Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.25-3.19(m, 2H), 3.14-3.09(m, 2H), 2.73-2.67(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.03(s, 3H).
실시예 56
(2S)-3-(4-(1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00104
단계 A: tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로필)카르바메이트
DMF (20 ml) 중 5-브로모-1H-이미다졸 (2.8 g, 19 mmol) 및 tert-부틸 (3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트 (7.4 g, 20 mmol)의 용액에 탄산세슘 (12 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 물 (200 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 2회로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 434.2; 436.2.
단계 B: 4-브로모-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰
아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로필)카르바메이트 (2.7 g, 6.2 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (1.9 ml, 31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+ m/z 448.2; 450.2.
단계 C: tert-부틸 (3-(4-브로모-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트
CH2Cl2 (20 ml) 중 tert-부틸 카르바메이트 (1.6 g, 14 mmol)의 용액을 added tert-부틸 하이포클로라이트 (1.8 ml, 16 mmol) 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, DBU (2.8 ml, 19 mmol)를 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (16 ml) 중 4-브로모-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 (2.8 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/EtOAc을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+ m/z 563.5; 565.5.
단계 D: (2R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (피크 A)
디옥산 (24 ml) 중 삼염기성 인산칼륨 (11 ml, 11 mmol), (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (1.6 g, 4.4 mmol), 및 tert-부틸 (4-브로모-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-일리덴)카르바메이트 (2.1 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 N2를 버블링하여 30분 동안 탈기한 다음, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.24 g, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 버블링 N2를 버블링하여 20분 동안 탈기한 다음, 75℃에서 3시간 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LC/MS: (M+1)+ m/z 721.5. 부분입체이성질체를 키랄 SFC (웰크-01, 4.6x250mm, IPA+0.1DIPA )에서 분리하여 2종의 별개의 부분입체이성질체를 수득하였다. 빠른 용리 부분입체이성질체를 후속 단계에 사용하였다.
단계 H: (Z)-2-((((2S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-((Z)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
THF (20 ml) 중 (2Z)-2-((((2S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((tert-부톡시-카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (1.2 g, 1.2 mmol, 실시예 55에 기재된 바와 같이 단계 F-H에 따라 제조함)의 용액에 TBAF (1.13 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 MPLC에 의해 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 876.5.
단계 I-J: (2S)-3-(4-(1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
표제 화합물을 실시예 55 단계 I-J의 절차에 따라 (Z)-2-((((2S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-((Z)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 712.4.
1H NMR(500MHz, D2O): δ 7.34-7.32(d, J=8.8Hz, 2H), 7.04-7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.94-4.92(m, 1H), 4.66(s, 1H), 4.45-4.39(m, 2H), 4.24-4.21(m, 1H), 4.05-4.02(d, J=4.8Hz, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.25-3.22(d, J=4.8Hz, 1H), 3.00-2.95(t, J=10.5Hz, 1H), 1.41(s, 3H), 1.06(s, 3H).
실시예 57
(S)-3-(4-((Z)-2-((2-아미노에틸)이미노)-1-(3-아미노프로필)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00105
단계 A: 3-(4-브로모-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민
CH2Cl2 (2 ml) 중 (Z)-tert-부틸 (3-(4-브로모-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (1.1 g, 2.5 mmol)의 용액에 TFA (6.0 ml, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 233.1; 235.1
단계 B: tert-부틸 (3-(4-브로모-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로필)-카르바메이트
CH2Cl2 (40 ml) 중 3-(4-브로모-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민 (0.59 g, 2.5 mmol)에 TEA (1.8 ml, 13 mmol) 및 Boc2O (0.59 ml, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 333.1; 335.1.
단계 C: tert-부틸 (Z)-(3-(4-브로모-2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트
아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 (3-(4-브로모-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트 (1.0 g, 3.0 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.3 g, 6.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.9 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 476.0; 478.0.
단계 D: (S)-3-(4-((Z)-2-((2-아미노에틸)이미노)-1-(3-아미노프로필)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
표제 화합물을 실시예 55 단계 E - J의 절차에 따라 tert-부틸 (Z)-(3-(4-브로모-2-((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)에틸)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)프로필)카르바메이트를 제조하였다.
LC/MS: (M+1)+ m/z 739.4.
1H NMR(500MHz, D2O): δ 7.37-7.35(d, J=8.6Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 7.06-7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 4.94-4.93(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.47-4.39(m, 2H), 4.11-4.09(m, 2H), 3.63-3.61(m, 2H), 3.52(s, 3H), 3.29-3.27(m, 2H), 3.07-3.04(m, 2H), 2.21-2.16(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.02(s, 3H).
실시예 58 및 59
(S)-3-(4-((S)-2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (58)
(R)-3-(4-((S)-1-아미노-2-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)에틸)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (59)
Figure pct00106
단계 A: tert-부틸 (R)-2-히드록시-3-(4-비닐페녹시)프로파노에이트 EtOH (60 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (2400 mg, 7.6 mmol)의 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1520 mg, 11 mmol), Et3N (1.58 mL, 11 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (310 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2/진공으로 교환하고 (3회), 환류 하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 셀라이트™의 ?은 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 이스코 칼럼 (40 g, 금)에 의해 0-50% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + Na]+: m/z 287.2.
단계 B: tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-비닐페녹시)프로파노에이트
아세토니트릴 (25 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-비닐페녹시)프로파노에이트 (1580 mg, 6.0 mmol), 이미다졸 (980 mg, 14 mmol), 및 TBDMS-Cl (1.1 g, 7.2 mmol)의 용액에 DMAP (73 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 이스코 레디-셉(Redi-Sep) 칼럼 (금, 40 g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 (2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,2-디아지도에틸)페녹시)-프로파노에이트
(R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-비닐-페녹시)프로파노에이트 (1.9 g, 5.0 mmol)를 DMSO (15 ml) 및 아세트산 (5 ml) 중 과아이오딘산나트륨 (1.1 g, 5.0 mmol) 및 아지드화나트륨 (1.0 g, 15 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (4x) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 이스코 칼럼 (40 g 금)에 의해 EtOAc/헥산 구배 0-20%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 (2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,2-디아미노에틸)-페녹시)프로파노에이트
탄소 상 팔라듐 (300 mg, 2.8 mmol)을 메탄올 (30 ml) 중 (2R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,2-디아지도에틸)-페녹시)프로파노에이트 (1500 mg, 3.2 mmol)의 교반 혼합물에 H2 풍선 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공/H2에 의해 3회 교환한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트™의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 411.6.
단계 E: tert-부틸 (2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(2-티옥소이미다졸리딘-4-일)페녹시)프로파노에이트
DCM (8 ml) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (360 mg, 2.0 mmol)을 DCM (16 ml) 중 (2R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,2-디아미노에틸)페녹시)프로파노에이트 (800 mg, 1.9 mmol)의 교반 혼합물에 20분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (금, 80g)에 의해 0-60% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 이 라세미 혼합물을 SFC 키랄 분해 (IC (2 x 15 cm + 3 x 15 cm); 35% 이소프로판올/CO2, 100 bar; 50 mL/분, 220 nm; 주입 부피: 1.5 mL, 15 mg/mL 에탄올:DCM)로 분리하여 표제 화합물을 2종의 거울상이성질체성 순수한 이성질체로서 수득하였다. 제2 이성질체 (보다 긴 체류 시간)를 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 453.3.
단계 F: tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-((S)-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트
아이오도메탄 (0.967 ml, 15.46 mmol)을 MeCN (12 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(2-티옥소이미다졸리딘-4-일)페녹시)프로파노에이트 (1400 mg, 3.1 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 467.3.
단계 G: tert-부틸 (S)-4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소-프로폭시)페닐)-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
DMAP (190 mg, 1.5 mmol)를 CH2Cl2 (14 ml) 중 Boc-무수물 (1.4 ml, 6.2 mmol), (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-((S)-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)프로파노에이트 (1400 mg, 3.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.3 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (이스코 골드 80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 Boc 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 567.4.
단계 H: tert-부틸 (S)-4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
아세트산 (0.94 ml)을 N-Boc-에틸렌디아민 (420 mg, 2.6 mmol) 및 EtOH (7.5 mL) 중 단계 G로부터의 Boc 위치이성질체 (750 mg, 1.3 mmol)의 혼합물의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 수용액/2N NaOH (최종 세척액 수성 pH ~10)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 679.5.
단계 I: tert-부틸 (S)-4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소-프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Boc-무수물 (4.6 ml, 20 mmol)을 tert-부틸 (S)-4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc/헥산 0-100% 구배로 용리하면서 이스코 칼럼 (80g 금)에 직접 로딩하여 표제 화합물을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 780.5.
단계 J: tert-부틸 (S)-4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
TBAF (1.7 ml, 1.7 mmol)를 THF (8 ml) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.155 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 이스코 칼럼 (40g 금)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 665.4.
단계 K: tert-부틸 (S)-4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (460 mg 혼합물, 0.69 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (135 mg, 0.83 mmol), 및 트리페닐포스핀 (254 mg, 0.97 mmol)을 첨가한 다음, DIAD (0.19 mL, 0.97 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드 40g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 810.7.
단계 L: 2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
실온에서 CH2Cl2 (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.432 mmol)에 에탄올 (2ml) 중 히드라진 (0.016 ml, 0.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (190 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 934.5.
단계 M: (S)-tert-부틸 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
DMF (3.5 ml) 중 2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-(4-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (400 mg, 0.43 mmol)의 용액에 DCC (260 mg, 1.3 mmol), 및 HOBt (200 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (220 mg, 1.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (220 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 소결된 시린지를 통해 여과하고, DMF (1.5 mL)로 세척하였다. 여과물을 이스코 시스템에 의해 역상 C-18 칼럼 (80 g)에 의해 0.05% TFA를 갖는 10-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 1126.7.
단계 N: (R)-3-(4-((S)-1-아미노-2-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)에틸)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (59) 및 (S)-3-(4-((S)-2-((2-아미노에틸)-아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (58)
TFA (5 ml)를 CH2Cl2 (4 ml) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.18 mmol, 이성질체의 혼합물로서임)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 에테르에 첨가하여 고체를 탈락히시킨 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 진공 하에 건조시키고, DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 길슨 역상 분리 (5-25% MeCN/물 0.05%TFA 구배)에 의해 정제하여 (2S)-3-(4-(1-아미노-2-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)에틸)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (59); 및 (S)-3-(4-((S)-2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (58)을 수득하였다.
실시예 58: LC-MS [M + H]+: m/z 670.4.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 7.26 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 10 Hz, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.38 (m, 3 H), 3.66 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H).).
실시예 59: LC-MS [M + H]+: m/z 670.0.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 7.22 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10 Hz, 2 H), 5.0 (m, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.12 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).).
실시예 60 및 61
(2S)-3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-5-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (60)
(2S)-3-(4-(1-아미노-2-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)에틸)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (61)
Figure pct00107
표제 화합물을 단계 E으로부터의 제1 이성질체 (보다 짧은 체류 시간)로부터 출발하여 실시예 58 및 59의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 60: LC-MS [M + H]+: m/z 670.4.
실시예 61: LC-MS [M + H]+: m/z 670.0.
실시예 62
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00108
단계 A: tert-부틸 (2-((4-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (500 mg, 2.9 mmol), 4 Å 분자체 125 mg, 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (510 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1200 mg, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다 (3회). 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (이스코 골드 40g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 316.2.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
디옥산 (7.5 ml) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (180 mg, 0.22 mmol), tert-부틸 (2-((4-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (870 mg, 2.8 mmol) 및 (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-프로파노에이트 (800 mg, 2.2 mmol)에 물 (2.5 ml) 중 Na2CO3 (0.70 g, 6.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2/진공으로 교환한 (3회) 다음, 마이크로웨이브 반응 조건 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드, 40g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 474.5.
단계 C: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
(tert-부틸 (R)-3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-아미노) 피리딘-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트)을 실시예 1 단계 C 내지 단계 H와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
LC-MS [M + H]+: m/z 694.0.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 7.83 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5 Hz, 1 H),7.07 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.43 (m, 2 H), 3.75 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.22 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.28 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
표 4. 실시예 63-83을 실시예 62의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 84 및 85
(3S)-3-(2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (84) 및
(3S)-3-(2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (85)
Figure pct00116
단계 A: 메틸 2-(4-브로모페녹시)-3-메톡시프로파노에이트
DMF (25.4 ml) 중 4-브로모페놀 (1.8 g, 10 mmol), 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트 (1.4 ml, 10 mmol), 및 수산화리튬 (0.29 g, 12 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 0-20% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + Na]+: m/z 311.2.
단계 B: 메틸 2-(4-브로모페녹시)-3-히드록시프로파노에이트
CHCl3 (18 ml) 중 메틸 2-(4-브로모페녹시)-3-메톡시프로파노에이트 (1.0 g, 3.6 mmol)의 교반 용액에 TMS-I (3.0 ml, 22 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 순차적으로 1N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 사용하여 0-30% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 275.1.
단계 C: 2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-히드록시프로판산
디옥산 (2.5 ml) 중 메틸 2-(4-브로모페녹시)-3-히드록시프로파노에이트 (0.14 g, 0.51 mmol)), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.18 g, 0.51 mmol)), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.033 g, 0.051 mmol))의 용액에 인산칼륨의 1 M 수용액 (1.5 ml, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, N2로 재충전하고, 마이크로웨이브 반응기에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 406.5.
단계 D: 벤즈히드릴 2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-히드록시프로파노에이트
MeOH (5.1 ml) 중 2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-히드록시프로판산 (0.21 g, 0.51 mmol)의 용액에 디페닐 디아조메탄 (0.50 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 (12g 금)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 572.6.
단계 E: 벤즈히드릴 2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (7.2 ml) 중 벤즈히드릴 2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-히드록시프로파노에이트 (0.41 g, 0.72 mmol)의 용액에 실온에서 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.35 g, 2.2 mmol), 트리페닐포스핀 (0.23 g, 0.86 mmol) 및 DIAD (0.17 ml, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (40 g)에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 717.7.
단계 F: 4-(4-((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)-페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
아세토니트릴 (1.7 ml) 중 벤즈히드릴 2-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.12 g, 0.17 mmol)의 용액에 MeI (0.087 ml, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 731.4.
단계 G: 4-(4-((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
실온에서 CH2Cl2 (1.2 ml) 중 4-(4-((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드 (0.15 g, 0.17 mmol)에 에탄올 (1.2 ml) 중 히드라진 (6.6 μl, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.085 g, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 855.7.
단계 H: 4-(4-((1-(벤즈히드릴옥시)-3-(((1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰
DMF (3.5 ml) 중 4-(4-((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 (0.15 g, 0.17 mmol)의 용액에 DCC (0.090 g, 0.44 mmol), 및 HOBt (0.067 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.073 g, 0.35 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.073 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 소결된 시린지를 통해 여과하고, DMF (1.5 mL)로 세척하였다. 용액을 이스코 시스템에 의해 역상 C-18 칼럼 (43g)에 의해 0.05% TFA를 갖는 10-100% ACN/물 (25분)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 1048.1.
단계 I: (3S)-3-(2-((2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-2-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (84)
CH2Cl2 (3.2 ml) 중 (3S)-3-(2-((3-(벤즈히드릴옥시)-2-(4-(1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-3-옥소프로폭시)-이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (0.10 g, 0.095 mmol)의 용액에 TFA (3.2 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 용매를 다시 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 진공 하에 건조시킨 다음, DMSO 4 mL에 용해시키고, 길슨 역상 (5-25% MeCN/물 0.05%TFA 구배) 하에 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84: LC-MS [M + H]+: m/z 681.5.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 10 Hz, 2H), 4.89 (br dd, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.47 (t, J = 10 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.03 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
실시예 85: LC-MS [M + H]+: m/z 681.5.
실시예 86
(S)-3-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-(4-(4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페녹시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트
Figure pct00117
단계 A: (3S,4R)-tert-부틸 3-아지도-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (28 ml) 중 (3R,4R)-tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 TEA (1.6 ml, 11 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.53 ml, 6.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (28.5 ml)에 용해시킨 다음, 아지드화나트륨 (1.1 g, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (40g)을 사용하여 0-30% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (3S,4R)-tert-부틸 3,4-이아미노피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (20 ml) 중 (3S,4R)-tert-부틸 3-아지도-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.1 mmol)의 용액에 Pd-C (0.15 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 셀라이트™를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (3aS,7aR)-tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-3a,4,7,7a-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트
t-BuOH (12 ml) 중 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 (0.25 g, 1.2 mmol)의 용액에 실온에서 (3S,4R)-tert-부틸 3,4-이아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (0.48 g, 3.5 mmol) 및 아이오딘 (0.37 g, 1.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 408.5.
단계 D: tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
-78℃에서 N2 하에 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드 (0.28 ml, 0.55 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (0.2 ml) 중 DMSO (0.073 ml, 1.03 mmol)의 2M 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (0.5 ml) 중 (3aS,7aR)-tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-3a,4,7,7a-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (0.10 g, 0.24 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, TEA (0.37 ml, 2.6 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 406.4.
단계 E: 디-tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1,5(4H)-디카르복실레이트 및 디-tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트
tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (0.2 g, 0.49 mmol), BOC-무수물 (0.23 ml, 0.97 mmol), 및 DMAP의 혼합물 (0.060 g, 0.49 mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 칼럼 (12 g)에 의해 0-30% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 506.5.
단계 F: 디-tert-부틸 2-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트
MeOH (7 mL) 중 디-tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트 (0.17 g, 0.34 mmol), Pd/C (0.36 g, 0.34 mmol) 및 포름산암모늄 (0.10 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 셀라이트™를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 416.3.
단계 G: 디-tert-부틸 2-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트
디-tert-부틸 2-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트, 2-(2-히드록시에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (0.061 g, 0.29 mmol) 및 PPh3 (0.085 g, 0.32 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 DEAD (0.15 ml, 0.32 mmol, 40% 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 칼럼 (12 g)에 의해 0-100% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 605.4.
단계 H: (3aS,7aR)-디-tert-부틸 2-(4-(2-(아미노옥시)에톡시)페닐)-3a,4,7,7a-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(6H)-디카르복실레이트
실온에서 CH2Cl2 (1.5 ml) 중 디-tert-부틸 2-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트 (0.18 g)에 EtOH (1.5 ml) 중 히드라진 (11 μl)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 3회 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 477.5.
단계 I: 2-((2-(4-(3,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페녹시)에톡시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산
EtOH (1.5 ml) 및 CHCl3 (0.74 ml) 중 디-tert-부틸 2-(4-(2-(아미노옥시)에톡시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트 (0.10 g, 0.22 mmol) 및 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.072 g, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 729.5.
단계 J: (S)-디-tert-부틸 2-(4-(2-(((1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)-페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트
DMF (2.2 ml) 중 2-((2-(4-(3,5-비스(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페녹시)에톡시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (0.16 g, 0.22 mmol)의 용액에 DCC (0.11 g, 0.55 mmol), 및 HOBt (0.085 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.093 g, 0.44 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.093 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 소결된 시린지를 통해 여과하고, DMF (1.5 mL)로 세척하였다. 용액을 역상 C-18 칼럼 (86g)을 포함하는 이스코 시스템을 사용하여 0.05% TFA를 갖는 10-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M - Boc]+: m/z 821.6.
단계 K: (S)-3-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-(4-(4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페녹시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트
CH2Cl2 (1.357 ml) 중 (S)-디-tert-부틸 2-(4-(2-(((1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)-2-((2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)에톡시)페닐)-6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트 (0.075 g, 0.081 mmol)의 용액에 TFA (1.4 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 진공 하에 건조한 다음, DMSO 4 mL에 용해시키고, 길슨 역상 분리 (5-25% MeCN/물 0.05%TFA 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 621.4.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 7.66 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.91 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
실시예 87
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00118
단계 A: (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸) 아미노)피리딘-3-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
디옥산 (7.2 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.5 g, 1.4 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보론 (0.38 g, 1.5 mmol), 아세트산칼륨 (0.42 g, 4.3 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.14 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 진공/N2 재충전을 통해 3회 탈기하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.094 g, 0.1 당량), tert-부틸 (2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)-카르바메이트 (OD-H, 4.6x250mm, 20%MeOH/CO2, 2.5ml/분, 100bar, 35℃를 사용하는 중간체 10의 키랄 SFC 분리로부터의 제1 용리액) (0.50 g, 1.6 mmol), 및 물 중 삼염기성 인산칼륨 (4.3 ml, 4.3 mmol)의 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 진공/N2 재충전으로 3회 탈기한 다음, 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-100% EA/hex를 사용하여 이스코 (40g)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 다시 0-30% 3:1 EA;EtOH /hex를 사용하여 이스코 (40g)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 503.6.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-(4-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
톨루엔 (4.97 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.25 g, 0.50 mmol), 이소벤조푸란-1,3-디온 (0.074 g, 0.50 mmol), 및 TEA (0.069 ml, 0.50 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 0-100% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 633.4.
단계 C: (S)-5-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소-프로폭시)페닐)-2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드
아세토니트릴 (2.0 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-아미노)피리딘-3-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (0.13 g, 0.20 mmol)의 용액에 MeI (0.102 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M]+: m/z 648.4.
단계 D: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
(S)-5-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드를 실시예 1 단계 E 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
H-NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.15 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.73 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.54 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 707.4.
실시예 88
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(6-(3-아미노프로필)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00119
단계 A: tert-부틸 (3-(5-브로모피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트
TEA (10 ml, 72 mmol) 중 2,5-디브로모피리딘 (0.76 g, 3.2 mmol), tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (0.5 g, 3.2 mmol), 팔라듐 디클로라이드 디페닐포스핀 (0.045 g, 0.064 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.012 g, 0.064 mmol)의 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물 (4x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 40g (0-30% EA/hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-(4-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
마이크로웨이브 바이알 내에 THF (5.5 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로파노에이트 (0.4 g, 1.1 mmol), tert-부틸 (3-(5-브로모피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (0.38 g), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.072 g, 0.11 mmol)의 용액에 인산칼륨의 1M 수용액 (3.3 ml, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 탈기하고 (3x), N2로 재충전하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 EtOAc/헥산 구배 (0-60%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M - Boc]+: m/z 413.3.
단계 C: (R)-tert-부틸 3-(4-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
MeOH (3.6 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.33 g, 0.71 mmol) 및 Pd-C (0.067 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 473.0.
단계 D: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(6-(3-아미노프로필)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
(R)-tert-부틸 3-(4-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)피리딘-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트를 실시예 1 단계 C 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.85 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.47 (m, 3 H), 4.19 (s, 3 H), 3.10 (m, 4 H), 2.09 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 692.5.
실시예 89
(S)-3-((Z)-2-((((R)-1-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-3-히드록시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00120
단계 A: (R)-4-((4-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
톨루엔 (200 mL) 중 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (5.0 g, 38 mmol), 트리페닐포스핀 (13 g, 49 mmol) 및 4-브로모페놀 (15 g, 87 mmol)의 용액에 DEAD (6.0 mL, 38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EA: PE=0%에서 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-3-(4-브로모페녹시)프로판-1,2-디올
MeOH (150 mL) 중 (R)-4-((4-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (9 g, 31 mmol)의 용액에 앰버리스트-15 (660 mg)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 앰버리스트-15를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 2:1에서 4:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (R)-1-(4-브로모페녹시)-3-(트리틸옥시)프로판-2-올
CH2Cl2 (100 mL) 중 (S)-3-(4-브로모페녹시)프로판-1,2-디올 (5 g, 20 mmol) 및 TBAI (2.2 g, 6.1 mmol)의 용액에 DIPEA (11 mL, 61 mmol)를 첨가하였다. 이어서, (클로로메탄트리일)트리벤젠 (6.2 g, 22 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 3M 수성 HCl (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/ PE 1:10에서 1:4까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-(트리틸옥시)프로판-2-올
DMF (50 mL) 중 (R)-1-(4-브로모페녹시)-3-(트리틸옥시)프로판-2-올 (3 g, 6.1 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.7 g, 6.7 mmol), 아세트산칼륨 (1.8 g, 18 mmol, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.31 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 500 mL EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물 2 x 300 mL로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EA: PE=0%에서 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 359.2.
단계 E: (R)-tert-부틸 (2-((5-(4-(2-히드록시-3-(트리틸옥시)프로폭시)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
디옥산 (4.5 ml) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (78 mg, 0.095 mmol), tert-부틸 (2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (300 mg) 및 (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-(트리틸옥시)프로판-2-올 (510 mg, 0.95 mmol)에 물 (1.5 ml) 중 Na2CO3 (300 mg, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2/진공으로 3회 교환한 다음, 마이크로웨이브 반응 조건 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드, 80g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 646.6.
단계 F: (S)-3-((Z)-2-((((R)-1-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-3-히드록시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
(R)-tert-부틸 (2-((5-(4-(2-히드록시-3-(트리틸옥시)- 프로폭시) 페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트를 실시예 1 단계 C 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 TFA 염으로서의 표제 화합물을 전환시켰다.
LC-MS [M + H]+: m/z 679.6.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.15 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.33 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.19 ( t, J = 5 Hz, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
실시예 90
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00121
단계 A: (R)-1-(4-브로모페녹시)프로판-2-올
DMF (25 ml) 중 4-브로모페놀 (1.8 g, 11 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.9 g, 21 mmol) 및 (R)-1-클로로프로판-2-올 (2.0 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. TLC는 형성된 신규 반점을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/PE=0%에서 15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판-2-올
(R)-1-(4-브로모페녹시)프로판-2-올을 실시예 89 단계 D의 절차와 동일한 절차에 따라 (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판-2-올로 전환시켰다.
단계 C: (R)-tert-부틸 (2-((5-(4-(2-히드록시프로폭시)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)-카르바메이트
디옥산 (4.5 ml) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (88 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 (2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (340 mg) 및 (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판-2-올 (300 mg, 1.1 mmol)에 물 (1.5 ml) 중 Na2CO3 (340 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2/진공으로 3회 교환한 다음, 마이크로웨이브 반응 조건 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드, 80g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 388.4.
단계 D: (S)-tert-부틸 (2-((5-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로폭시)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
THF (4 ml) 중 (R)-tert-부틸 (2-((5-(4-(2-히드록시프로폭시)-페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (210 mg, 0.54 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (106 mg, 0.65 mmol), 트리페닐포스핀 (200 mg, 0.76 mmol)을 첨가한 다음, DIAD (0.15 ml, 0.76 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드 80g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 533.3.
단계 E: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-메틸피리딘-1-윰-3-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
(S)-tert-부틸 (2-((5-(4-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-프로폭시)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트를 실시예 1 단계 D 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 포름산 염으로서의 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.06 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.17 ( t, J = 5 Hz, 2 H), 1.21 (s, 3 H), 1.18 (d, J = 5 Hz, 3 H), 0.92 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 663.6.
실시예 91
(3S)-3-(2-((2-((4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페닐)아미노)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00122
단계 A: tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트
DCM 중 tert-부틸 아크릴레이트 (10 g, 78 mmol)의 혼합물 (100 mL)에 DCM (140 mL) 중 80% m-CPBA (30 g, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO3 용액 (300 mL)을 적가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 200 mL) 및 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트
아세토니트릴 (80 mL) 중 4-브로모아닐린 (4.0 g, 23 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (5.0 g, 35 mmol) 및 리튬 트리플루오로 메탄술포네이트 (5.4 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 반응물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (120 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 316.2.
단계 C: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
CH3CN (50 mL) 중 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트 (3.3 g, 10 mmol) 및 DBU (3.2 mL, 21 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.4 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 430.0.
단계 D: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)- 2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로파노에이트
(Boc)2O (50 mL) 중 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시) 프로파노에이트 (4.4 g, 10 mmol)의 용액을 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 554.1.
단계 E: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
마이크로웨이브 바이알 내에 디옥산 (4.71 ml) 중 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로파노에이트 (0.50 g, 0.94 mmol)), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.33 g, 0.94 mmol)), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.061 g, 0.094 mmol))의 용액에 인산칼륨의 1 M 수용액 (2.8 ml, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, N2로 충전하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (12 g)에 의해 0-100% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 675.9.
단계 F: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트
THF (4.25 ml) 중 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (0.57 g, 0.85 mmol)의 용액에 1M TBAF (0.85 ml, 0.85 mmol, THF 용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (12g)에 의해 0-100% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 561.5.
단계 G: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (6.5 ml) 중 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트 (0.36 g, 0.65 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.12 g, 0.71 mmol), 트리페닐포스핀 (0.20 g, 0.78 mmol) 및 DIAD (0.15 ml, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 이스코 실리카 겔 칼럼 (12 g)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 706.6.
단계 H: (3S)-3-(2-((2-((4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페닐)아미노)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트를 실시예 1 단계 D 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 TFA 염으로서의 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.39 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.46 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.61 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 1.28 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 680.6.
실시예 92
(3S)-3-(2-((2-((4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페닐)(메틸)아미노)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00123
단계 A: 4-브로모-N-메틸아닐린
DMF (60 mL) 중 4-브로모아닐린 (5.0 g, 29 mmol) 및 Cs2CO3 (9.5 g, 29 mmol)의 혼합물에 CH3I (2.7 mL, 44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 186.0.
단계 B: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)(메틸)아미노)-2-히드록시프로파노에이트
CH3CN (50 mL) 중 4-브로모-N-메틸아닐린 (2.2 g, 12 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (2.6 g, 18 mmol) 및 리튬 트리플루오로메탄술포네이트 (2.8 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 65℃에서 15시간 동안 교반한 다음, EtOAc (30 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 330.0.
단계 C: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)(메틸)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로파노에이트
CH3CN (50 mL) 중 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)(메틸)아미노)-2-히드록시-프로파노에이트 (3.8 g, 11.51 mmol) 및 DBU (2.081 mL, 13.81 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.60 g, 17.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 444.1.
단계 D: (3S)-3-(2-((2-((4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페닐)(메틸)아미노)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
tert-부틸 3-((4-브로모페닐)(메틸)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로파노에이트를 실시예 91의 절차와 유사한 절차에 따라 TFA 염으로서의 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.44 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.48 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 4.02 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.05 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.28 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 694.5.
실시예 93
(3S)-3-(2-((3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페닐)-1-카르복시프로폭시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00124
단계 A: 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부탄산
(4-브로모페닐)-메탄올 (10 g, 54 mmol)), 2-히드록시프로판산 (5.8 g, 64 mmol), KOH (5.4 g, 96 mmol), 니켈(II) 아세테이트 4수화물 (6.6 g, 27 mmol) 및 트리페닐포스핀 (14 g, 54 mmol)의 혼합물을 N2 하에 160℃에서 7.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, H2O (40 mL) 및 1N HCl을 혼합물 pH가 pH < 3일 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3*50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE: EtOAC = 28:72)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부타노에이트
THF (40 ml) 중 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부탄산 (3.5g, 6.8 mmol)의 혼합물에 3,3-디페닐-3H-디아지린 (1.3 g, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부타노에이트
벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부타노에이트 (4.5g, 11 mmol)를 SFC (칼럼: OJ (250mm*50mm,10um) 이동상:A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH 구배: 40%에서 40% B 유량: 200mL/분 파장: 220nm)로 분리하여 제1 이성질체 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부타노에이트, 및 제2 이성질체 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부타노에이트를 수득하였다.
단계 D: 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타노에이트
DMF (15 ml) 중 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시부타노에이트 (단계 3으로부터의 제2 이성질체, 2.2g, 5.2 mmol)의 혼합물에 1H-이미다졸 (0.70 g, 10 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.9 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc=20:1~5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 벤즈히드릴 4-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타노에이트
디옥산 (6.3 ml) 중 벤즈히드릴 4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타노에이트, 피크 2 (0.68 g, 1.3 mmol)), tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (0.45 g, 1.3 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.082 g, 0.13 mmol)의 용액에 인산칼륨의 1 M 수용액 (3.8 ml, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, N2로 재충전하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 사용하여 0-50% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 684.7.
단계 F: 벤즈히드릴 4-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시부타노에이트
THF (5.1 ml) 중 벤즈히드릴 4-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타노에이트 (0.70 g, 1.03 mmol)의 용액에 1M TBAF (1.03 ml, 1.03 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 0-100% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 570.6.
단계 G: 벤즈히드릴 4-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)부타노에이트
THF (7.2 ml) 중 벤즈히드릴 4-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시부타노에이트 (0.41 g, 0.72 mmol)의 용액에 실온에서 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.13 g, 0.79 mmol), 트리페닐포스핀 (0.23 g, 0.86 mmol) 및 DIAD (0.17 ml, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시키고, 이스코 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 0-100% EA/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 715.5.
단계 H: 4-(4-(4-(벤즈히드릴옥시)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-4-옥소부틸)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드
아세토니트릴 (7.1 ml) 중 벤즈히드릴 4-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)부타노에이트 (0.51 g, 0.71 mmol)의 용액에 MeI (0.36 ml, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 730.4.
단계 I: (3S)-3-(2-((3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페닐)-1-카르복시프로폭시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
4-(4-(4-(벤즈히드릴옥시)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-4-옥소부틸)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드를 실시예 1 중 단계 E 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 TFA 염으로서의 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.52 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.49 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.73-2.60 (m, 2 H), 2.27 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.27-2.15 (m, 2 H) 1.43 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 679.5.
실시예 94
(2S)-3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00125
단계 A: 4-(1,3-디니트로프로판-2-일)페놀
CH3NO2 (500 ml) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (5 g, 41 mmol), 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 브로마이드 (6.1 g, 8.2 mmol), K2CO3 (23 g, 164 mmol) 및 트리페닐포스핀 (13 g, 49 mmol)의 용액에 아연 (11 g, 164 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =45:55)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-(4-(1,3-디니트로프로판-2-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (10 g, 71 mmol) 중 4-(1,3-디니트로프로판-2-일)페놀 (4 g, 18 mmol) 및 분자체 (4 Å, 4 g)의 혼합물에 N2 하에 Co-촉매 (CAS: 240489-45-6) (1.2 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 25℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc = 45:55)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,3-디니트로프로판-2-일)페녹시)프로파노에이트
DMF (30 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1,3-디니트로프로판-2-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (4 g, 11 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (2.2 g, 32 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (3.3 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 ml)에 첨가하고, 물 (3*50 ml) 및 염수 (3*50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: (R)-tert-부틸 3-(4-(1,3-디아미노프로판-2-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
EtOH (150 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,3-디니트로프로판-2-일) 페녹시) 프로파노에이트 (4 g, 8.25 mmol)의 용액을 산화백금 (II) (0.35 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(1,3-디니트로프로판-2-일)페녹시)프로파노에이트를 수득하였으며, 이를 산성 정제용 HPLC 정제 후에 동결-건조 과정 동안 탈-실릴화하였다.
단계 E: (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(2-티옥소헥사히드로피리미딘-5-일)페녹시)프로파노에이트
1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (362 mg, 2.03 mmol)을 DCM (30 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1,3-디아미노프로판-2-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (600 mg, 1.93 mmol)의 교반 혼합물에 10분에 걸쳐 5개 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (80g)에 의해 0-60% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 353.5.
단계 F: (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(2-티옥소헥사히드로피리미딘-5-일)페녹시)프로파노에이트
아세토니트릴 (4 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-히드록시-3-(4-(2-티옥소헥사히드로피리미딘-5-일)페녹시)프로파노에이트 (200 mg, 0.57 mmol), 이미다졸 (93 mg, 1.36 mmol), 및 TBDMS-Cl (100 mg, 0.68 mmol)의 용액에 DMAP (6.9 mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 40 g 골드 칼럼에서 이스코 콤비-플래쉬에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 467.5.
단계 G: (2R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(2-(메틸티오)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)프로파노에이트
아이오도메탄 (0.17 ml, 2.8 mmol)을 MeCN (3 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(2-티옥소헥사히드로피리미딘-5-일)페녹시)프로파노에이트 (260 mg, 0.55 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 481.0.
단계 H: tert-부틸 (2R)-3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
휘니그 염기 (0.19 ml, 1.1 mmol)를 디옥산 (3 ml) 중 N-Boc-에틸렌디아민 (130 mg, 0.83 mmol) 및 (2R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(2-(메틸티오)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)프로파노에이트 (260 mg, 0.55 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 593.5.
단계 I: tert-부틸 5-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)-페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트
Boc-무수물 (2100 μl, 9.3 mmol)을 (2R)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (275 mg, 0.46 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 이스코 칼럼 (40g 금) 상에 EtOAc/헥산 0-100% 구배에 의해 용리시키켠서 로딩하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 793.6.
단계 J: tert-부틸 5-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트
TBAF (0.79 ml, 0.79 mmol)를 THF (5 ml) 중 tert-부틸 5-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트 (420 mg, 0.53 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 이스코 칼럼 (40g 금)을 사용하여 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 679.5.
단계 K: tert-부틸 5-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트
THF (5 ml) 중 tert-부틸 5-(4-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트 (360 mg, 0.53 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (104 mg, 0.64 mmol), 트리페닐포스핀 (195 mg, 0.74 mmol)을 첨가한 다음, DIAD (0.144 ml, 0.74 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드 40g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 824.8.
단계 L: (2S)-3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
tert-부틸 5-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-카르복실레이트를 실시예 1의 단계 E 내지 단계 H의 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물로 포름산 염으로서의 전환시켰다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 7.13 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 10 Hz, 2 H), 5.05 (m, 1H), 4.68 (s, 1 H), 4.36 (m, 2 H), 3.45 (dd, J = 15, 5 Hz, 2 H), 3.38 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.32 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.06 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 684.4.
실시예 95
(2S)-3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로판산
Figure pct00126
단계 A: tert-부틸 (2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (2-((5-브로모피리미딘-2-일)-아미노)에틸)카르바메이트 (700 mg, 2.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (840 mg, 3.3 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (180 mg, 0.22 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (650 mg, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전하고, 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축 건조하고, 이스코 칼럼 (40g 금, 0-100% EtOAc/헥산 구배)을 통해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트
Boc-무수물 (8.38 ml, 36.1 mmol)을 DCM (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-3-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (5 g, 14.44 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 직접 이스코 (120g 금)에 의해 0 - 30% EtOAc/이소헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + Na]+: m/z 468.2.
단계 C: (S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페녹시)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트
디옥산 (4.5 ml) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (75 mg, 0.092 mmol), tert-부틸 (2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (350 mg, 0.96 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-(4-브로모페녹시)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (410 mg, 0.92 mmol)에 물 (1.5 ml) 중 Na2CO3 (290 mg, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2/진공에 의해 3회 교환한 후, 이를 마이크로웨이브 반응 조건 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드, 80g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 604.5.
단계 D: (2S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트
탄소 상 팔라듐 (20 mg, 0.19 mmol)을 MeOH (5 ml) 및 염산 (0.83 ml, 0.83 mmol) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-페녹시)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 진공/H2로 3회 교환하고, 수소 풍선 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 소결된 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM으로 희석하고, 1N 수성 NaOH 용액 (~5 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 608.5.
단계 E: (2S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-(아미노옥시)-2-메틸프로파노에이트
TFA (1 ml)를 CH2Cl2 (1 ml) 중 (2S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 감압 하에 용매를 제거함으로써 정지시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 에테르를 첨가하여 고체를 탈락시킨 다음, 용매를 피펫을 통해 제거하였다. 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 408.4.
단계 F: (2S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)-페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트
실온에서 메탄올 (2.5 ml) 중 (2S)-tert-부틸 3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-(아미노옥시)-2-메틸프로파노에이트 (148 mg, 0.20 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (110 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 854.5.
단계 G: (2S)-3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로판산
TFA (2 ml)를 CH2Cl2 (1 ml) 중 (2S)-tert-부틸-3-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)페녹시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포-옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (160 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 감압 하에 용매를 제거함으로써 정지시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 용매를 다시 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 에테르를 첨가하여 고체를 탈락시키고, 용매를 피펫으로 제거하였다. 고체 잔류물을 진공 하에 건조시킨 다음, 표준 포름산 조건에 의해 HTP 정제를 위해 DMSO 5 mL에 용해시켜 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 7.10 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 10, 5 Hz, 2 H), 3.37 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.27 (dd, J = 15, 5 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.53 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H).
LC-MS [M + H]+: m/z 698.7.
실시예 96
(S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00127
표제 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 32와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 714.4
실시예 97
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00128
단계 A: tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 CH2Cl2 (35.4 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.32 g, 7.1 mmol, 실시예 1 단계 C) 및 휘니그 염기 (3.1 ml, 18 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.8 ml, 11 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도를 Tf2O의 첨가 동안 -75℃ 내지 -65℃에서 유지하였다. 30분 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 분배하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (15 mL)로 역추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 즉시 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 7.1 mmol)를 함유한 바이알에 무수 CH3CN (43 mL) 중 실시예 1, 단계 C로부터의 tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (3.03 g, 4.30 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 고체 중탄산나트륨 (3.6 g, 43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 고체 NaHCO3을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산/(3:1 EtOAc/EtOH) 0-100%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 776.6
단계 C: (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
무수 MeOH (6.4 ml) 중 (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (1.24 g, 1.6 mmol)의 용액에 주위 온도에서 MeOH 중 7N 암모니아 (1.8 ml, 12.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 23시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 반응에 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 647.5
단계 D: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((R)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
무수 DCE (0.36 ml) 및 무수 MeOH (0.36 ml) 중 (S)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (0.12 g, 0.085 mmol) 및 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (중간체 22, 0.071 g, 0.13 mmol)의 혼합물에 벤젠술폰산 (4.0 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 이스코 C18 칼럼 (130g)에 의해 H2O/AcCN (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 1093.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 4.6, 3.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.06 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 1.38-1.48 (다중 s, 35 H), 1.14 (s, 3H).
단계 E: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
10℃의 내부 온도 (드라이 아이스/디옥산 조)에서 무수 CH2Cl2 (3.5 ml) 중 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((R)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시- 카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 (1.51 g, 1.4 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 트리플루오로아세트산 (5.3 ml, 69 mmol)을 적가하였다. 내부 온도를 첨가 동안 11℃ 미만으로 유지하였다. 조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MTBE를 차가운 교반하는 용액 (-5℃, 35 mL)에 적가방식으로 피펫에 의해 옮겼다. 생성된 고체를 진공 하에 여과에 의해 수집하고, MTBE 35 mL으로 세척하고, 3개의 부분으로 나누었다. 고체를 N2의 스트림 하에 1.5시간 동안 건조시켰다. 이어서, 조 고체를 역상 크로마토그래피에 의해 워터스 CSH 칼럼 (50X250 mm, 5 마이크로미터, 유량 = 100 mL/분, H2O +8% 포름산/AcCN+8% 포름산 (0%-8% 구배)을 사용하여 용리함)을 사용하여 2x 정제하였다. 목적 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 736.3
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 10.9, 7.3, 2.3 Hz, 2H), 3.64 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.35 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
실시예 98
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰-3-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00129
표제 화합물을 실시예 97과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 748.7
실시예 99
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리미딘-1-윰-5-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 97과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 749.7
실시예 100
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-(2-아미노에틸)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00131
단계 A: 2-브로모에틸 트리플루오로메탄술포네이트
실시예 97 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, 2-브로모에탄올 (0.41 g, 3.3 mmol)을 상응하는 트리플레이트로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (S)-2-(2-브로모에틸)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
실시예 97 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 1 단계 C로부터의 tert-부틸 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (0.43 g, 0.61 mmol)를 2-브로모에틸 트리플루오로메탄술포네이트에 의해 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 715.04
단계 C: (S)-2-(2-아지도에틸)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3- 옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
교반기가 구비된 플라스크에 (S)-2-(2-브로모에틸)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (0.47 g, 0.66 mmol), 아지드화나트륨 (0.15 g, 2.4 mmol) 및 무수 DMF (3.3 mL)를 채웠다. 반응물을 통상적으로 가열 블록에서 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 염수의 첨가로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O/MeCN (0-100%)로 용리한 역상 이스코 C18 칼럼 (86 g)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 677.3
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.21 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
단계 D: (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(2-아지도에틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
실시예 97 단계 C에 기재된 절차를 사용하여, 표제 화합물을 S)-2-(2-아지도에틸)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (0.31 g, 0.45 mmol)으로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 547.2
단계 E: (S,Z)-2-(2-아지도에틸)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
무수 DCE (1.8 ml) 및 무수 MeOH (1.8 ml) 중 (S)-4-(4-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(2-아지도에틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (0.25 g, 0.45 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.25 g, 0.90 mmol, 중간체 5)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 역상 이스코 C18 칼럼 (130g)에 의해 H2O/MeCN (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 800.4
단계 F: (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)에틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
THF (2.4 mL) 중 (S,Z)-2-(2-아지도에틸)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (0.19 g, 0.24 mmol) 및 BOC2O (0.052 g, 0.24 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.038 g)를 첨가하였다. 혼합물을 대기 H2 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 셀라이트™를 통해 여과에 의해 제거하고, 셀라이트™ 패드를 EtOAc로 잘 세정하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 875.5
단계 G: 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
무수 MeCN (2.1 ml) 중 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (0.21 g, 0.24 mmol)의 혼합물에 N2 하에 주위 온도에서 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.093 g, 0.36 mmol, 상업적 공급원 CAS: 102507-49-3) 및 피리딘 (0.048 ml, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EDC-HCl (0.091 g, 0.47 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc 및 0.5 M 시트르산 수용액의 1:1 혼합물과 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 이스코 C18 칼럼 (86 g)에 의해 H2O/MeCN (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 습윤 잔류물을 EtOAc/AcCN (4:1)와 고체 NaCl을 함유하는 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 1066.9
단계 H: 2-(2-아미노에틸)-1-(3-아미노프로필)-4-(4-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)페닐)-1H-피라졸-2-윰
실시예 97 단계 E에 기재된 절차를 이용하여, 1:2 DCM/TFA의 혼합물 (1.66 mL)을 사용하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 4-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (0.179 g, 0.168 mmol)을 최종 생성물로 정교화한 다음, 역상 크로마토그래피를 사용하여 워터스 CSH 칼럼 (50X250 mm, 5 마이크로미터, 유량 = 100 mL/분, 용리, H2O +8% 포름산/AcCN+8% 포름산 (0%-10% 구배))을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+1]: m/z 710.2
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) δ 8.67 (dd, J = 14.9, 1.2 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.88 (dt, J = 13.2, 5.9 Hz, 3H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.39 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
실시예 101
(S)-3-((E)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-(4-(1-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00132
DMSO (1 ml) 중 (S)-3-((E)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (50 mg, 0.073 mmol, 실시예 1)의 용액에 (R)-2,3-디히드록시프로판알 (9.9 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (23 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, DMSO 용액을 분리를 위해 정제용 HPLC (길슨, 물/MeCN/0.05%TFA, 10분에서 0-40%)에 직접 주입하였다. 수집된 제1 피크를 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M+H]: m/z 755.10.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.52 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 7.48 (d, J=6.8 Hz, 2H); 6.98 (s, 1H); 6.94 (d, J=6.8, 2H); 5.01 (s, 1H); 4.48 (m, 2H); 4.38 (m, 2H);4.02 (s, 3H); 3.06-3.65 (m, 7H); 2.39 (m, 2H); 1.25 (s, 3H); 0.98 (s, 3H).
실시예 102
(S)-3-((E)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-((2-아미노에틸)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00133
DMSO (1 ml) 중 실시예 1 (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (18 mg, 0.11 mmol) 및 TFA (0.1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (17 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, DMSO 용액을 분리를 위해 정제용 HPLC (길슨, 물/MeCN/0.05%TFA, 10분에서 0-40%)에 직접 주입하였다. 수집된 제1 피크를 동결건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 TFA 0.2 ml와 함께 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO 0.5 mL 중에 재용해시키고, 분리를 위해 정제용 HPLC (길슨, 물/MeCN/0.05%TFA, 10분 중 0-40%)에 주입하였다. 생성물 피크를 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 724.08.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.55 (s, 1 H); 8.52 (s, 1 H); 7.42 (d, J=8, 2H); 7.07 (s, 2H); 7.00 (d, J=8, 2H); 5.15 (s, 1H); 4.56 (m, 4H); 4.19 (s, 3H); 3.46 (m, 6H); 2.46 (m, 2 H); 1.53 (s, 3H); 1.29 (s, 3H).
표 5. 실시예 103 및 104를 실시예 101의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 105
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)-3-플루오로페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00135
표제 화합물을 중간체 14로부터 출발하여 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 713.5.
실시예 106
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)피리다진-3-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00136
표제 화합물을 중간체 12로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 683.3.
실시예 107
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00137
표제 화합물을 중간체 10으로부터 출발하여 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 728.3.
실시예 108
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((6-((1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰-4-일)아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 706.6.
표 6. 실시예 109-112를 실시예 36의 합성에 대해 사용된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00139
실시예 113
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-((6-(3-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00140
단계 A: tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트
tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (380 μL, 1.63 mmol)를 THF (6.5 mL) 중 (S)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시-2-메틸프로판산 (180 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 반응을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 (용리액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 332.1.
단계 B: tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 36, 단계 E로부터의 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 320.2.
단계 C: tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-(아미노옥시)-2-메틸프로파노에이트
0℃에서 THF (3.1 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.313 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액 22.5 mg, 0.56 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 하고, 이 시간에, O-(메시틸술포닐)-히드록실아민 (74 mg, 0.344 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 추가로 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (용리액으로서 DCM 중 0-10% CH3OH) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 335.2.
단계 D: tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트
톨루엔 (1.9 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-(아미노옥시)-2-메틸프로파노에이트 (62 mg, 0.185 mmol)의 교반 용액에 프탈산 무수물 (33 mg, 0.223 mmol)에, 이어서 소량의 3 Å 분자체를 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 중합체 (2-3 mmol/g 비드 16 mg, 0.032-0.048 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 슬러리를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (용리액으로서 DCM 중 0-10% CH3OH) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 465.3.
단계 E: (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소-프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
표제 화합물을 실시예 35, 단계 F로부터의 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 509.2.
단계 F:
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-((6-(3-(3-아미노프로필)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트를 실시예 36, 단계 G-J에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-메틸-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰으로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 682.2.
실시예 114
(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-아미노-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00141
단계 A: 에틸 (R,E)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 563.6.
단계 B: 에틸 (S,Z)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 708.4.
단계 C: tert-부틸 (S,Z)-(4-(4-(3-아미노-2-(아미노옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카르바메이트
암모니아 (7.0 M CH3OH 용액 0.65 mL, 4.54 mmol)를 CH3OH (2.0 mL) 중 에틸 (S,Z)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)-이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (107 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 C-18 실리카 (용리액으로서 물 중 0-100% CH3CN)에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 549.3.
단계 D: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-아미노-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)- 아세트아미도)- 2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 F-H에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (S,Z)-(4-(4-(3-아미노-2-(아미노옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카르바메이트를 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 695.7.
실시예 115
(S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 1, 단계 B-H에 기재된 절차에 따라 중간체 11로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 709.5.
실시예 116
에틸 (S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
Figure pct00143
표제 화합물을 실시예 114, 단계 A-B, 및 실시예 1, 단계 F-H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 13로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 724.6.
실시예 117
(S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 1, 단계 B-H에 기재된 절차에 따라 중간체 15로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 695.4.
실시예 118
(S)-3-((6-(3-(3-아미노프로필)-2-이미노-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00145
단계 A: tert-부틸 (S,E)-3-((6-(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
tert-부틸 하이포클로라이트 (250 μL, 2.22 mmol)를 DCM (6.0 mL) 중 tert-부틸 카르바메이트 (229 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DBU (402 μL, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 이 교반 혼합물에, DCM (6.0 mL) 중 (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰 (541 mg, 0.888 mmol, 실시예 36 단계 F로부터임)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 벤젠 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-7% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 723.6.
단계 B-E: (S)-3-((6-(3-(3-아미노프로필)-2-이미노-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
표제 화합물을 실시예 36, 단계 G-J에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 683.4.
실시예 119
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00146
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시) 페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을, tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 중간체 16 대신에 중간체 13을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 4로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 492.5.
단계 B: tert-부틸 (S)-3-((4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 637.6.
단계 C: (S)-2-(3-아지도프로필)-4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰
중간체 17 (406 mg, 1.74 mmol)을 아세토니트릴 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.471 mmol) 및 중탄산나트륨 (396 mg, 4.71 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고, 30분 후, 반응 혼합물을 셀라이트™의 패드를 통해 여과하였다. 칼럼을 아세토니트릴로 세척하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 DCM 및 에테르로 연화처리하고, 헥산 중 실리카 겔 (0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M] +: m/z 720.6.
단계 D-F: (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(1-(3-아지도프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 E-G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + Na]: m/z 1059.8.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.0 mL) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-3-(4-(1-(3-아지도프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (50 mg, 0.048 mmol)의 교반 용액을 하우스 진공 하에 3회 탈기하고, 각각의 반복시 질소 기체로 재충전하였다. 이 혼합물에 탄소 상 10% 팔라듐 (5.0 mg, 4.70 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 기재된 바와 같이 탈기하고, 수소 기체로 재충전하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트™의 패드를 통해 여과하고, CH3OH에 의해 칼럼을 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [M+]: m/z 1010.9.
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노프로필)-2-((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 H에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 755.2
실시예 120
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-(3-아미노-2-플루오로-2λ3-프로필)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00147
단계 A: tert-부틸 (2R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
표제 화합물을, tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 대신에 중간체 15를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 4로부터 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 480.4.
단계 B: tert-부틸 (2R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트의 부분입체이성질체의 분리
tert-부틸 (2R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트의 부분입체이성질체를 정제용 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다. 메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 (2R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (260 mg)의 용액을, 분석용 키랄 HPLC 조건: 키랄팩(Chiralpak) ® AD-H (키랄 테크놀로지스, 인크.(Chiral Technologies, Inc.), 펜실베니아주 엑스톤으로부터 입수가능함) 반정제용 (250 x 4.6 mm) HPLC 칼럼 (254 nm에서의 UV 검출을 갖는 120 bar 출구 압력에서 40% (EtOH + 0.1% 디이소프로필아민)/CO2로 용리시킴)을 사용하여, 키랄팩 ® AD-H (키랄 테크놀로지스, 인크., 펜실베니아주 엑스톤으로부터 입수가능함) 반정제용 (250 x 21 mm) HPLC 칼럼 (215 nm에서의 UV 검출을 갖는 70 mL/분, 120 bar 출구 압력에서 40% (EtOH + 0.2% 디이소프로필아민)/CO2로 용리시킴)에 주입 (40 x 0.5 mL)하여, 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체 B-1 (체류 시간 = 2.4분) 및 보다 천천히 용리하는 거울상이성질체 B-2 (체류 시간 = 3.1분)를 수득하였다.
단계 C: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-(3-아미노-2-플루오로-2λ3-프로필)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 C-H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 단계 B의 중간체 B-2로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 754.5.
실시예 121
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(2-(3-아미노-2-플루오로-2λ3-프로필)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00148
표제 화합물을 실시예 119 단계 B-H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 20으로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 742.7.
실시예 122 및 123
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-((3-아미노프로필)아미노)-1-메틸피리다진-1-윰-6-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (122) 및 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(6-((3-아미노프로필)아미노)-1-메틸피리다진-1-윰-3-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (123)
Figure pct00149
단계 A: tert-부틸 (R)-3-(4-(6-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필) 아미노)피리다진-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 4로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 489.5.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(6-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로필)아미노)피리다진-3-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (R)-3-(4-(6-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필) 아미노)피리다진-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 634.7.
단계 C: (R)-6-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-3-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)-1-메틸피리다진-1-윰 (C-1); 및 (R)-3-(4-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)-6-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)-1-메틸피리다진-1-윰 (C-2)
Figure pct00150
표제 화합물을 실시예 1, 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (R)-3-(4-(6-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)피리다진-3-일)페녹시)-2-((1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트로부터의 위치이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 위치이성질체의 조 혼합물을 실리카 겔 (용리액으로서 DCM 중 0-5% CH3OH) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 H1 및 H2를 수득하였다.
H1: LC-MS [M + H]: m/z 648.8.
H2: LC-MS [M + H]: m/z 648.8.
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(3-((3-아미노프로필)아미노)-1-메틸피리다진-1-윰-6-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (122)
표제 화합물을 실시예 1, 단계 E-H에 기재된 절차에 따라 화합물 H1로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 708.8.
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(6-((3-아미노프로필)아미노)-1-메틸피리다진-1-윰-3-일)페녹시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (123)
표제 화합물을 실시예 1, 단계 E-H에 기재된 절차에 따라 화합물 H2로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 708.7.
실시예 124
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((6-(4-(3-아미노프로필)-3-((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-3-윰-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure pct00151
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((6-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
표제 화합물을 tert-부틸 (R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로파노에이트 (실시예 36, 단계 D)를 실시예 35, 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 577.6.
단계 B-C: tert-부틸 (S)-3-((6-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 36, 단계 F 및 G에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (R)-3-((6-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트로부터 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 608.3.
단계 D: (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰
표제 화합물을 실시예 36, 단계 H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-3-((6-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트로부터 제조하였다.
LC-MS [M+]: m/z 795.8.
4-(3-아미노프로필)-1-(5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)피리딘-2-일)-3-((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-3-윰
표제 화합물을 실시예 1, 단계 E-H에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (S)-1-(5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)피리딘-2-일)-3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-이미다졸-3-윰으로부터 제조하였다.
LC-MS [M+]: m/z 755.5.
실시예 125
(S)-3-(4-(5-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00152
단계 A: 메틸 (R)-4-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시) 벤조에이트
t-BuOMe (2.2 ml) 중 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (2.1 g, 14.5 mmol), 메틸 4-히드록시벤조에이트 (1 g, 6.6 mmol), 분자체 (0.1g), 및 Co-촉매 (R, R) (0.28 g, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (220g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 319.34 [M+Na]+.
단계 B: 메틸 (R)-4-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)-벤조에이트
DCM (47 ml) 중 (R)-메틸 4-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)벤조에이트 (1.38 g, 4.7 mmol) 및 이미다졸 (0.79 g, 11.6 mmol)의 용액에 실온에서 TBDMS-Cl (0.84 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (220g)에 의해 0-10% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 433.21 [M+Na]+.
단계 C: tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(메톡시(메틸)카르바모일)-페녹시)프로파노에이트
THF (47 ml) 중 (R)-메틸 4-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸-디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조에이트 (1.9 g, 4.7 mmol) 및 웨인렙 아미드 (0.96 g, 9.9 mmol)의 0℃ 용액에 iPrMgCl 용액 (6.5 ml, 19 mmol, 2.9 M)을 적가하면서 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (80g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 440.23 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 (R)-3-(4-(4-(벤질옥시)부트-2-이노일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
-78℃에서 THF (12 ml) 중 ((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)벤젠 (1.87 g, 12.8 mmol)의 용액에 부틸리튬 (4.26 ml, 10.6 mmol) (2.5M/헥산)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 시린지를 통해 THF (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(메톡시-(메틸)카르바모일)페녹시)프로파노에이트 (1.56 g, 3.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 525.23 [M+H]+.
단계 E: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-((벤질옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
EtOH (22 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(4-(벤질옥시)부트-2-이노일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로파노에이트 (1.16 g, 2.2 mmol) 및 히드라진 (0.35 ml, 11 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 (80g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 539.25 [M+H]+.
단계 F: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-((벤질옥시)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
DMF (4.12 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-((벤질옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (1.11 g, 2.1 mmol), tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (0.49 g, 2.1 mmol), 및 Cs2CO3 (1.0 g, 3.1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (120g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 696.37 [M+H]+.
단계 G: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
MeOH (5.8 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-((벤질옥시)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (810 mg, 1.16 mmol) 및 Pd/C (82 mg, 0.077 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. TLC는 반응 완료를 나타내었다. 이를 셀라이트™의 팩을 통해 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 606.32 [M+H]+.
단계 H: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-5-포르밀-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
0℃에서 DCM (9.7 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (590 mg, 0.97 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (434 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 대략 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% Na2S2O3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 604.30 [M+H]+.
단계 I: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로파노에이트
실온에서 THF (1.7 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-5-포르밀-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (203 mg, 0.34 mmol) 및 N-boc-에틸렌디아민 히드로클로라이드 (99 mg, 0.50 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (70 μl, 0.50 mmol) 및 MgSO4를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (1.7 ml) 중에 재용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨 (12.7 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (24g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 748.46 [M+H]+.
단계 J: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-에틸)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
THF (10ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (290 mg, 0.39 mmol), BOC2O (0.18 ml, 0.78 mmol) 및 TEA (0.16 ml, 1.16 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 0-80% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 848.47 [M+H]+.
단계 K: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노-에틸)-아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
실온에서 THF (3.6 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노) 메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)프로파노에이트 (305 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TBAF (430 μl, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 0-75% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 734.42(M+H)+.
단계 L: (S)-3-(4-(5-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
표제 화합물을 tert-부틸 (R)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트로부터 출발하여 실시예 1 단계 C 내지 단계 H의 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 739.18 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) δ (ppm) 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.86 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 5H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실시예 126
(S)-3-(4-(5-(아미노메틸)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
Figure pct00153
단계 A: 칼륨 비스(tert-부톡시카르보닐)아미드
실온에서 EtOH (20ml) 중 디-tert-부틸-이미노디카르복실레이트 (20 g, 92 mmol)에 EtOH (20 ml) 중 KOH (5.4 g, 97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-5-(클로로메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
0℃에서 DCM (825 μl) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TEA (23 μl, 0.16 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (13 μl, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 TEA (23.01 μl, 0.165 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (12.86 μl, 0.165 mmol))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, DCM와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 0-30-60% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 624.74 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로파노에이트
실온에서 DMF (1 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-5-(클로로메틸)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)-프로파노에이트 (70 mg, 0.112 mmol)의 용액에 칼륨 비스(tert-부톡시카르보닐)아미드 (32 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 칼륨 비스(tert-부톡시카르보닐)아미드 (10 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (24g)에 의해 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 805.45 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
실온에서 THF (944 μl) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (76 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TBAF (113 μl, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 (12g, 0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 691.39 [M+H]+.
단계 F: (S)-3-(4-(5-(아미노메틸)-1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
표제 화합물을 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-2-히드록시프로파노에이트로부터 출발하여 실시예 1 단계 C- 단계 H의 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 696.27 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ (ppm) 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 6.81 (s, 1 H); 6.65 (s, 1 H); 4.81 (s, 1 H); 4.40 (s, 1 H); 4.35-4.36 (m, 2 H); 4.23 (s, 2 H); 4.18 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 2.10 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 1.25 (s, 3 H); 1.02 (s, 3 H).
생물학적 검정
항생제 활성: 성장 억제 농도의 결정
박테리아의 다양한 균주의 성장을 억제하는데 요구되는 화합물의 농도를, 600 nm (OD600)에서 광학 밀도를 측정함으로써 박테리아 성장을 평가하는 검정에서 결정하였다. 시험된 박테리아 균주는 임상 균주인 NDM-1을 발현하는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (CLB30016), KPC-1을 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) (CL6569), TEM-1, AmpC, 및 Oxa-24/40을 발현하는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii) (CL6188) 및 AmpC를 발현하는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) (CL5701)를 포함하였다. 모든 화합물을 384-웰 마이크로플레이트에서 β 락타마제 억제제 (BLi, 렐레박탐)의 존재 하에 시험하였다.
임상 균주는 동결된 단일 사용 스톡으로서 저장하고, 해동시키고, 1.1X 양이온-조정된 뮐러-힌톤 II 브로쓰로 희석하여 대략 2 x 105 CFU/mL를 달성하였다. 시험 화합물은 DMSO에 용해시키고 검정에서 1:50으로 희석하여 100 μM 내지 0.098 μM의 최종 농도 범위로 생성하였다. 검정일에, 1 μL의 시험 화합물을 플레이트에 첨가한 다음, MOPS 완충제 중 50 μg/mL BLi 4 μL 및 희석된 박테리아 45 μL를 첨가하였다. 플레이트를 30초 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 1분 동안 대략 800 rpm에서 진탕하고, 22시간 동안 35 ± 2℃에서 인큐베이션하였다. 검정에 사용된 BLi의 농도는 4μg/mL였다. 인큐베이션의 종료시, 분광광도계를 사용하여 600 nm에서의 흡광도를 결정하였다. 억제는 박테리아의 성장의 95%를 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 최저 농도를 확인함으로써 정량화하였다. 실시예 1-126에 대한 결과는 박테리아 성장의 95%를 억제하는 화합물의 농도 (최소 억제 역치 농도; MITC95)로서 나타낸 표 I에 기재한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 성장 억제 효과를 나타냈다. 예를 들어, 실시예 1-126의 대표적인 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 성장을 억제하는 것으로 결정되었다.
표 I. 실시예 1-126의 항박테리아 활성
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00160

    여기서
    W는 결합 또는 O이고;
    Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
    또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 상기 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X는 N 또는 CR1이고;
    R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 - ORe이고;
    Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C8 알킬 및 상기 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
    R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    A1은 AryA이고;
    A2는 -(CH2)nN(R3)2-, C3-C7 시클로알킬, AryC 또는 HetC이며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd; -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryA, -O-AryA, -C1-C10 알킬렌-AryA, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryA이며, 여기서 각각의 R4는 비치환되거나 또는 할로겐, -C1-C6 알킬 및 -(CH2)nNRcRd로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나, 또는 여기서 R4 및 M은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;
    HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    Q는 결합, CH2, O, S, -(CH2)nNR3-, 또는 -NR3(CH2)n-이며, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, -C1-C6 알킬, ORe 및 -(CH2)nNRcRd로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    M은 R5, -NHR5, -N(R5)2, -OR5, -(CH2)nR5, -C(O)R5, -C(NH)R5, 또는 -S(O)mR5이고;
    R5는 H, C2-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, HetB, AryB, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 상기 C2-C10 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
    AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), 및 HetB로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB이거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetB, -C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 또는 -C1-C10 알킬렌-HetB이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, 또는 NH2이며, 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -C(O)Re, 및 -C1-C10 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C10알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00161

    여기서
    W는 결합 또는 O이고;
    Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
    또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 상기 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X는 N 또는 CR1이고;
    R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 - ORe이고;
    Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C8 알킬 및 상기 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
    R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    A1은 AryA이고;
    A2는 C3-C7 시클로알킬, AryC 또는 HetC이며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryA, -O-AryA, -C1-C10 알킬렌-AryA, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryA이고;
    HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 3- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    Q는 결합, CH2, O, S, -(CH2)nNR3-, 또는 -NR3(CH2)n-이고;
    R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    M은 R5, -NR5, -OR5, -(CH2)nR5, -C(O)R5, -CH(NH)R5, 또는 -S(O)mR5이고;
    R5는 C2-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, HetB, 또는 AryB이며, 여기서 상기 C2-C10 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
    AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), 및 -N(Rc)(S(O)mRe)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB이거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetB, -C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 또는 -C1-C10 알킬렌-HetB이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -C(O)Re, 및 -C1-C10 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C10알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
    각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C10 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    각각의 p는 1 또는 2이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II-1, II-2, II-3, III-1, III-2, 또는 III-3을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00162

    여기서
    Rb1, Rb2, 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 - P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된다.
  4. 제3항에 있어서, Rb1 및 Rb2는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐 또는 -C(O)ORe이고; Rb3은 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 N인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 CR1인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1은
    Figure pct00163

    이며, 여기서
    Figure pct00164
    은 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 HetC 또는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A2는
    Figure pct00165

    이며, 여기서 *는 Q에 대한 부착을 나타내고, **는 M에 대한 부착을 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, M은 -(CH2)nR5 또는 R5인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, M은 -NRcRd로 치환된 C2-C10 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Rz는 메틸이거나, 또는 Rx는 메틸이고, Rz는 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170
  14. 제13항의 화합물의 트리플루오로아세트산 염.
  15. 제2항의 화합물의 트리플루오로아세트산 염.
  16. 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제14항 또는 제15항의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 치료 유효량의 베타-락타마제 억제제 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 베타-락타마제 억제제 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  19. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합으로 투여하거나 또는 (ii) 제16항 내지 제18항 중 하나에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  20. 박테리아 감염을 치료하기 위해 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합으로, 또는 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합으로, 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 베타-락타마제 억제제 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법 또는 용도.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 에스케리키아 종(Escherichia spp.), 모르가넬라 종(Morganella spp.), 시트로박터 종(Citrobacter spp.) 세라티아 종(Serratia spp.) 또는 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.)으로 인한 것인 방법 또는 용도.
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