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KR20180090302A - Nk1 수용체 길항제 - Google Patents

Nk1 수용체 길항제 Download PDF

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KR20180090302A
KR20180090302A KR1020187018187A KR20187018187A KR20180090302A KR 20180090302 A KR20180090302 A KR 20180090302A KR 1020187018187 A KR1020187018187 A KR 1020187018187A KR 20187018187 A KR20187018187 A KR 20187018187A KR 20180090302 A KR20180090302 A KR 20180090302A
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KR1020187018187A
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Inventor
타카시 미야기
마사히로 고바야시
토시히로 니시무라
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 NK1 수용체 길항 작용을 가지고, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다. 식(I)으로 표시되는 화합물 :
Figure pct00046

〔식 중, W는 불소 원자 등, 환 A는 사이클로알킬 등, X1은 CH 또는 N, R은 메틸 등, Y는 0 내지 2, U1, U2 및 U3은 각각 독립적으로 단결합 등을 각각 표시한다.〕 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지고, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Description

NK1 수용체 길항제
본 발명은 의약품으로서 유용한 NK1 수용체 길항제에 관한 것이다.
더욱 상세하게 서술하면, 본 발명은 서브스탠스 P/뉴로키닌 1(NK1) 수용체 길항 작용을 가지고, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토(CINV) 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 NK1 수용체 길항제 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
CINV는 연수외측망양체에 존재하는 구토 중추가 자극을 받음으로써 발현된다. 연수의 최후야 및 고속핵에는 NK1 수용체가 존재하고, NK1 수용체는 구토에 강하게 관여하고 있다고 생각되고 있다.
항악성종양제의 투여에 의해, 소화관에 존재하는 장 크로뮴 친화성(EC) 세포로부터의 세로토닌 분비가 항진하고, 세로토닌이 소화관의 5-Hydroxytryptamine3(5-HT3) 수용체를 통하여 구토 중추를 직접 자극한다. 또 세로토닌이 제4뇌실 최후야에 존재하는 화학 수용기 방아쇠 영역(CTZ)을 통하여 구토 중추를 자극함으로써 오심 및 구토가 발현된다. 서브스탠스 P는 세로토닌과 마찬가지로 소화관의 EC 세포 내에 존재하고, 항악성종양제 투여에 의해 분비가 촉진된다. 최근, 서브스탠스 P가 CTZ에 존재하는 NK1 수용체를 통하여 또는 중추 신경계의 NK1 수용체에 결합함으로써 구토를 유발하는 것이 밝혀져, NK1 수용체가 제토제의 개발 타겟으로서 주목되고 있다(비특허문헌 1).
아프레피탄트(Aprepitant)는 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토에 대한 예방약으로서 승인된 세계 최초의 선택적 NK1 수용체 길항제이다. 아프레피탄트의 작용 기서는 CINV의 유발 경로의 하나인 서브스탠스 P와 중추 신경계 NK1 수용체의 결합을 선택적으로 저해하여 CINV를 예방한다고 생각되고 있다. 아프레피탄트는 CINV의 예방약으로서 판매되고 있다(비특허문헌 2).
아프레피탄트는 사이토크롬 P450(CYP)3A4에 의해 대사되는 것이 알려져 있다. 또 아프레피탄트는 CYP3A4에 대한 용량 의존적 저해 작용, CYP3A4의 유도 작용 및 CYP2C9의 유도 작용을 가지고 있는 것도 알려져 있다. 그 때문에 아프레피탄트는 CYP3A4를 저해 혹은 유도하는 약제, 또는 CYP3A4 혹은 CYP2C9에 의해 대사되는 약제와 약물간 상호작용을 일으킬 가능성이 있다. 예를 들면 아프레피탄트의 CYP3A4 저해 작용에 의해, 덱사메타존의 대사가 저해되는 경우가 있어, 덱사메타존은 아프레피탄트와 병용하는 경우에 용량 조정이 필요하게 된다는 보고가 있다(비특허문헌 3).
그 때문에 아프레피탄트의 사용에는 아프레피탄트의 CYP3A4 저해 작용에 기초하는 약물간 상호작용에 충분한 주의가 필요하며, CINV의 예방약으로서 신규의 NK1 수용체 길항제가 요망되고 있다.
NK1 수용체 길항 작용을 가진다고 주장되는 화합물이 특허문헌 1~4에 기재되어 있다.
그러나 상기 문헌에는 본원 발명의 NK1 수용체 길항제는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
일본 특표 2003-511377호 공보 일본 특개 2006-45208호 공보 일본 특개 2007-197428호 공보 국제공개 제2008/133344호
P. J. Hesketh 등, 「European Journal of Cancer」, 2003년, 제39권, p.1074-1080 Toni M. Dando 등, 「Drugs」, 2004년, 제64권, 제7호, p.777-794 Jacqueline B. McCrea 등, 「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」, 2003년, 제74권, 제1호, p.17-24
본 발명은 NK1 수용체 길항 작용을 가지고, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 하기의 〔1〕~〔10〕 등에 관한 것이다.
〔1〕 식(I)으로 표시되는 화합물:
Figure pct00001
〔식 중,
W는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
환 A는 이하의 (a)~(d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 및
Figure pct00005
(식 중,
*이 붙여진 결합은 U2와의 결합 부위이며;
k는 1~5의 정수이며;
r은 1 또는 2이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.);
X1은 CH 또는 N이며;
R은 메틸, 하이드록시, 또는 할로겐 원자이며;
Y는 0, 1 또는 2이며(단, Y가 2일 때, 2개의 R은 서로 상이해도 된다.);
U1, U2 및 U3은 각각 독립적으로 단결합, 카보닐 또는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며(단, 환 A가 상기 (a)로 표시되는 기일 때, U1 또는 U2의 어느 한 쪽은 카보닐이다.);
치환기군 α는 할로겐 원자, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔2〕 X1이 N인 상기 〔1〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔3〕 W가 불소 원자인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔4〕 식(Ia)으로 표시되는 상기 〔3〕에 기재된 화합물:
Figure pct00006
〔식 중,
환 B는 이하의 식으로 표시되는 기:
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
(식 중,
*이 붙여진 결합은 U2와의 결합 부위이다.);
U1, U2 및 U3은 상기 〔1〕과 동일한 의미이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔5〕 식(Ib)으로 표시되는 상기 〔4〕에 기재된 화합물:
Figure pct00009
〔식 중,
U4, U5 및 U6은 각각 독립적으로 단결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며;
치환기군 α는 상기 〔1〕과 동일한 의미이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔6〕 식(Ic)으로 표시되는 상기 〔5〕에 기재된 화합물:
Figure pct00010
〔식 중,
U7 및 U8은 각각 독립적으로 단결합 또는 치환기군 β로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며;
치환기군 β는 불소 원자 및 메틸로 이루어지는 군이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔7〕 식(Id)으로 표시되는 상기 〔6〕에 기재된 화합물:
Figure pct00011
〔식 중,
U9는 단결합 또는 메틸렌이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔8〕 식(Ie)으로 표시되는 상기 〔1〕에 기재된 화합물:
Figure pct00012
〔식 중,
U10 및 U11은 각각 독립적으로 단결합 또는 메틸렌이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔9〕 상기 〔1〕 내지 〔8〕 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
〔10〕 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방용의 의약 조성물인 상기 〔9〕에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 화합물은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가진다. 따라서 본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대해서 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 이하의 의미를 가진다.
「C1-6 알킬」은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시」는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있다.
「치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌」은 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기를 1~2개 가지고 있어도 되는 것을 말하고, 무치환 또는 1개 가지는 것이 바람직하다.
「치환기군 β로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌」은 치환기군 β로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기를 1~2개 가지고 있어도 되는 것을 말하고, 무치환 또는 1개 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, 1개 또는 그 이상의 부제 탄소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 각각의 부제 탄소 원자가 R 배치의 화합물, S 배치의 화합물 및 그들의 임의의 조합의 화합물도 포함한다. 또 그들의 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 단일의 에난티오머 및 다이아스테레오머 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, 시스-트랜스 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 시스-트랜스 이성체의 어느것도 포함한다.
본 발명에 있어서, 입체 화학의 결정은 당 기술분야에서 주지의 방법으로 행할 수도 있다(예를 들면 「특론 NMR 입체 화학」(고단샤), (2012년 발행), 59페이지 참조).
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수도 있다. 이와 같은 염으로서는 산 부가 염 또는 염기와의 염을 들 수 있다.
산 부가 염으로서는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산 부가 염, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 프로피온산, 구연산, 석신산, 주석산, 푸마르산, 뷰티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산 부가 염을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등의 무기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 트라이에틸아민, 피페리딘, 모폴린, 피롤리딘, 아르기닌, 라이신, 콜린 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염에는 물 또는 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물의 하나의 실시태양에 있어서, 환 A는 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피리딜 등의 5 또는 6원환 헤테로알릴; 피페라지닐, 테트라하이드로퓨릴, 모폴리닐 등의 3~8원환 헤테로사이클로알킬; 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐 등의 복소환 화합물이어도 된다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물의 하나의 실시태양에 있어서, Y는 0이 바람직하다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물의 하나의 실시태양에 있어서, U1 및 U2는 하기 (1) 내지 (6)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기가 바람직하다:
(1) U1은 단결합이며, U2는 단결합이다;
(2) U1은 단결합이며, U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다;
(3) U1은 단결합이며, U2는 카보닐이다;
(4) U1은 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며, U2는 카보닐이다;
(5) U1은 카보닐이며, U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다; 및
(6) U1은 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며, U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 스킴 1 내지 11(Scheme 1 to 11)에 나타내는 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법에 따라 화합물(IA)~(IK)로서 제조할 수 있다.
식(IA)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 1에 기재된 Process 1의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00013
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (b)의 기이다. U1은 단결합이며, U2는 단결합이다.
공정 1(Process 1)
화합물(1)을 불활성 용매 중 환상 케톤 화합물과 반응시키고, 이어서 아세트산을 첨가 또는 비첨가의 조건에서 환원제를 작용시킴으로써 화합물(IA)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소소듐, 사이아노수소화붕소소듐, 수소화트라이아세트옥시붕소소듐, 2-피콜린보레인 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분~7일간이다. 공정 1에 의해 합성할 수 있는 화합물로서는 예를 들면 실시예 1, 6, 12 등을 들 수 있다.
식(IB)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 2에 기재된 Process 2의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00014
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 단결합이며, R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다.
공정 2(Process 2)
화합물(1)을 불활성 용매 중 화합물(2)과 반응시키고, 이어서 아세트산을 첨가 또는 비첨가의 조건에서 환원제를 작용시킴으로써 화합물(IB)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소소듐, 사이아노수소화붕소소듐, 수소화트라이아세트옥시붕소소듐, 2-피콜린보레인 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분~7일간이다. 공정 2에 의해 합성할 수 있는 화합물로서는 예를 들면 실시예 4, 5, 7, 8, 11, 13, 14 등을 들 수 있다.
식(IC)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 3에 기재된 Process 3의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00015
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 단결합이며, U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다. L1은 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자 등의 탈리기를 나타낸다.
공정 3(Process 3)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 화합물(3)과 반응시킴으로써 화합물(IC)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다. 공정 3에 의해 합성할 수 있는 화합물로서는 예를 들면 실시예 9 등을 들 수 있다.
식(ID)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 4에 기재된 Process 4A 또는 4B의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00016
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 단결합이며, U2는 카보닐이다.
공정 4A(Process 4A)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 축합제를 사용하여 카복실산 화합물과 축합 반응시킴으로써 화합물(ID)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 축합제로서는 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드염산염(Water Soluble Carbodiimide hydrochloride(WSCD·HCl)), PyBOP(등록상표), PyBroP(등록상표), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HBTU) 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다. 공정 4A에 의해 합성할 수 있는 화합물로서는 예를 들면 실시예 2, 3 등을 들 수 있다.
공정 4B(Process 4B)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 산 클로라이드 화합물과 반응시킴으로써 화합물(ID)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분~7일간이다.
식(IE)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 5에 기재된 Process 5의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00017
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 단결합이며, U2는 카보닐이다.
공정 5(Process 5)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 화합물(4)과 같은 활성 에스터 화합물과 반응시킴으로써 화합물(IE)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다. 공정 5에 의해 합성할 수 있는 화합물로서는 예를 들면 실시예 10 등을 들 수 있다.
식(IF)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 6에 기재된 Process 6의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00018
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (a)의 기이다. U1은 단결합이며, U2는 카보닐이다.
공정 6(Process 6)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 축합제를 사용하여 환상 카복실산 화합물과 반응시킴으로써 화합물(IF)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 축합제로서는 CDI, 트라이포스겐 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다.
식(IG)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 7에 기재된 Process 7의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00019
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며, U2는 카보닐이다. L1은 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자 등의 탈리기를 나타낸다.
공정 7(Process 7)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 화합물(5)과 반응시킴으로써 화합물(IG)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다.
식(IH)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 8에 기재된 Process 8A 또는 8B의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00020
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 카보닐이며, U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다.
공정 8A(Process 8A)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 축합제를 사용하여 카복실산 화합물과 축합 반응시킴으로써 화합물(IH)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 축합제로서는 CDI, HOBt, DCC, WSCD·HCl, PyBOP(등록상표), PyBroP(등록상표), HATU, HBTU 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다.
공정 8B(Process 8B)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 산 클로라이드 화합물과 반응시킴으로써 화합물(IH)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분~7일간이다.
식(IJ)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 9에 기재된 Process 9의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00021
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다. R1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
공정 9(Process 9)
화합물(1)을 불활성 용매 중 화합물(6)과 반응시키고, 이어서 아세트산을 첨가 또는 비첨가의 조건에서 환원제를 작용시킴으로써 화합물(IJ)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소소듐, 사이아노수소화붕소소듐, 수소화트라이아세트옥시붕소소듐, 2-피콜린보레인 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분~7일간이다.
식(IK)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 Scheme 10에 기재된 Process 10의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00022
식 중, W, R, Y, X1 및 U3은 상기와 동일한 의미를 가진다. 환 A는 상기한 (a), (b), (c) 및 (d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다. U1은 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며, U2는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이다. L1은 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자 등의 탈리기를 나타낸다.
공정 10(Process 10)
화합물(1)을 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하 화합물(7)과 반응시킴으로써 화합물(IK)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다.
화합물(1) 중 X1이 탄소 원자인 화합물(1-1)은 예를 들면 Scheme 11에 기재된 Process 11 내지 17의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00023
식 중의 W는 상기와 동일한 의미를 가진다. PG는 보호기이다.
공정 11(Process 11)
화합물(8)을 불활성 용매 중 염기와 반응시키고, 이어서 트라이플루오로메테인설포닐화 시약과 반응시킴으로써 화합물(9)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 2,6-다이-tert-뷰틸피리딘, 수소화소듐, 리튬다이아이소프로필아마이드, 소듐비스(트라이메틸실릴)아마이드, 리튬비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘비스(트라이메틸실릴)아마이드 등을 들 수 있다. 트라이플루오로메테인설포닐화 시약으로서는 트라이플루오로메테인설폰산 무수물, N-페닐비스(트라이플루오로메테인설폰이미드), N-(5-클로로-2-피리딜)트라이플루오로이미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분~7일간이다.
공정 12(Process 12)
화합물(9)과 화합물(10)을 불활성 용매 중 염기 및 팔라듐 촉매 존재하 커플링 반응을 행하여 화합물(11)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 예를 들면 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 물, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 불화포타슘, 불화세슘, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(1:1), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다. 상기 커플링 반응은 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage)를 사용하여 행할 수도 있다. 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 반응을 행하는 경우, 사용하는 원료 물질, 용매 및 기종 등에 따라 상이한데, 압력 범위 : 1~30bar, 출력 영역 : 1~400W, 반응 온도 : 실온~300℃, 반응 시간 : 1분~1일간의 조건하에서 반응을 행할 수 있다.
공정 13(Process 13)
화합물(11)의 벤질기를 탈보호하고, 이어서 tert-뷰톡시카보닐기로 보호함으로써 화합물(12)을 제조할 수도 있다.
공정 14(Process 14)
화합물(12)의 올레핀을 접촉 환원법 등에 의해 환원하여 화합물(13)을 제조할 수도 있다. 접촉 환원법은 예를 들면 화합물(12)을 수소 가스 분위기하 불활성 용매 중 촉매를 사용함으로써 행할 수 있다. 불활성 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라하이드로퓨란, 아세트산을 들 수 있다. 촉매로서는 예를 들면 팔라듐탄소 분말, 로듐탄소 분말, 백금탄소 분말, 산화백금(IV), 바나듐으로 도프된 백금탄소 분말을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온으로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다.
공정 15(Process 15)
화합물(13)을 불활성 용매 중 알칼리 가수분해를 행함으로써 화합물(14)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다. 또한 알칼리 가수분해 대신에 산 가수분해 또는 가수소분해에 의한 방법에 의해 화합물(14)을 제조할 수도 있다.
공정 16(Process 16)
화합물(14)과 화합물(15)을 불활성 용매 중 축합제를 사용하여 축합 반응시킴으로써 화합물(16)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산포타슘, 탄산소듐, 탄산세슘, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화리튬, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 축합제로서는 CDI, HOBt, DCC, WSCD·HCl, PyBOP(등록상표), PyBroP(등록상표), HATU, HBTU 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 30분~7일간이다.
공정 17(Process 17)
화합물(16)의 tert-뷰톡시카보닐기를 탈보호하여 화합물(1-1)을 제조할 수도 있다.
상기에 나타낸 스킴은 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 제조 중간체를 제조하기 위한 방법의 예시이다. 상기 스킴은 당업자가 용이하게 이해할 수 있을 것 같은 스킴으로의 다양한 개변이 가능하다.
상기에 나타낸 스킴에 있어서, 화합물(1) 대신에 화합물(1)의 염을 원료로서 사용할 수도 있다. 화합물(1)의 염을 사용하는 경우, 프리체로서 사용하기 위해서 염기 등을 가하여 반응을 실시할 수 있다.
상기에 나타낸 스킴에 있어서, 관능기의 종류에 따라 보호기가 필요한 경우는 상법에 따라 적당히 도입 및 제거의 조작을 조합하여 실시할 수도 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 그 제조 중간체는 필요에 따라 당해 기술분야의 당업자에게 있어서 주지의 단리 및 정제 수단인 용매 추출, 정석, 재결정, 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지므로, NK1 수용체가 개재하는 각종 질환의 예방 또는 치료약으로서도 사용할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 화합물은 제토제로서 유용하며, 특히 항악성종양제(예를 들면 시스플라틴) 투여에 따른 소화기 증상(예를 들면 오심 및 구토)의 예방약으로서 유용하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 항악성종양제 투여에 따른 급성기의 오심 및 구토 뿐만아니라 항악성종양제 투여에 따른 지발기의 오심 및 구토에 대해서도 유용하다.
또 하나의 실시태양으로서, 본 발명의 화합물은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지므로, 예를 들면 수술 후의 오심 및 구토(PONV), 방사선 요법에 따른 오심 및 구토, 모르핀 유발 구토 혹은 멀미의 예방약, 또는 종합 실조증, 사회 불안 장애, 불안 및 우울증, 알코올 의존증, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 해수, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 동통, 편두통, 이명, 전립선 비대증, 과활동 방광 혹은 요실금의 치료약으로서도 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 용법에 따라 각종 제형의 것이 사용된다. 이와 같은 제형으로서는 예를 들면 산제, 과립제, 미립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제를 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 의약 조성물은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 적어도 1개의 의약품 첨가물을 사용하여 조제된다. 이들 의약 조성물은 그 제형에 따라 제제학적으로 공지의 수법에 의해 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합, 희석 또는 용해함으로써 조제할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물을 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정된다. 성인에 대한 투여량은 경구 투여의 경우 예를 들면 0.1~1000mg/일, 0.1~500mg/일, 0.1~100mg/일, 또는 0.1~50mg/일의 범위에서 정할 수도 있고, 하루 투여량을 1회, 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여해도 된다. 또 비경구 투여의 경우 예를 들면 0.1~1000mg/일, 0.1~500mg/일, 0.1~100mg/일, 또는 0.1~50mg/일의 범위에서 정할 수도 있고, 1일 투여량을 1회, 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여해도 된다.
본 발명의 의약 조성물을 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방용의 의약 조성물로서 사용하는 경우, 항악성종양제의 투여 전에 본 약을 투여하여 사용할 수도 있다. 예를 들면 화학 요법에 있어서, 항악성종양제의 투여 직전~1시간 30분 전에 본 약을 환자에게 투여하고, 2일째 이후는 오전 중에 투여하여 사용할 수도 있다.
하나의 실시태양으로서, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 NK1 수용체 길항약 이외의 다른 약제와 조합하여 사용할 수도 있다. 조합하여 사용할 수 있는 다른 약제로서는 예를 들면 코르티코스테로이드, 5-HT3 수용체 길항형 제토제의 약제를 들 수 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 다른 약제를 조합하여 사용하는 경우, 이들의 유효 성분을 함께 함유하는 제제, 또는 이들의 유효 성분의 각각을 따로따로 제제화한 제제로서 투여할 수 있다. 따로따로 제제화한 경우, 그들 제제를 따로따로 또는 동시에 투여할 수 있다.
또 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 조합하여 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라 적당히 감량해도 된다.
<실시예>
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1)
{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]사이클로헥실}아세트산메틸
(S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카복실산[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아마이드 메테인설폰산염(1:1)(0.059g), (4-옥소사이클로헥실)아세트산메틸(0.026g) 및 트라이에틸아민(0.020g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 소듐트라이아세트옥시보로하이드라이드(0.042g) 및 아세트산(0.012g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(0.050g)을 얻었다.
(참고예 2 및 3)
cis-4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산벤질(참고예 2) 및 trans-4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산벤질(참고예 3)
4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산(8.96g)의 다이클로로메테인(50mL) 용액에 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(0.010mL)를 가한 후, 염화옥살릴(10.62g)을 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 다이클로로메테인을 가하여 다시 농축했다. 이 조작을 합계 3회 반복했다. 얻어진 잔사에 다이클로로메테인(50mL) 및 트라이에틸아민(6.35g)을 가한 후, 빙랭하에서 벤질알코올(5.43g)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸)로 정제하여, 참고예 2의 화합물(2.51g) 및 참고예 3의 화합물(3.43g)을 각각 얻었다. 상기 크로마토그래피에 있어서, 저극성측의 화합물이 참고예 2의 화합물이며, 고극성측의 화합물이 참고예 3의 화합물이었다.
(참고예 4)
cis-4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산
수소 가스 분위기하, cis-4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산벤질(2.51g) 및 10% 팔라듐-탄소(0.30g, wet)의 에탄올(20mL) 현탁액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여 표제 화합물(1.81g)을 얻었다.
(참고예 5)
참고예 4와 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 5의 화합물을 합성했다.
(참고예 6)
cis-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}아세트산에틸
(S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카복실산[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아마이드 메테인설폰산염(0.059g), cis-4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산(0.032g) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.039g)의 N,N-다이메틸폼아마이드 용액에 실온에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(0.076g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 2회 추출했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=80/20~0/100)로 정제하여, 표제 화합물(0.070g)을 얻었다.
(참고예 7)
참고예 6과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 7의 화합물을 합성했다.
(참고예 8)
cis-(4-하이드록시메틸사이클로헥실)아세트산에틸
아르곤 가스 분위기하, cis-4-에톡시카보닐메틸사이클로헥세인카복실산(0.43g)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 실온에서 보레인-테트라하이드로퓨란 컴플렉스(1.0mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 3.0mL)를 적하했다. 실온에서 그 혼합물을 밤새 교반 후, 동일 온도에서 물을 가했다. 포화 식염수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=60/40~0/100)로 정제하여, 표제 화합물(0.33g)을 얻었다.
(참고예 9)
참고예 8과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 9의 화합물을 합성했다.
(참고예 10)
cis-(4-포밀사이클로헥실)아세트산에틸
cis-(4-하이드록시메틸사이클로헥실)아세트산에틸(0.33g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 빙랭하에서 데스·마틴 퍼아이오디난(0.85g)을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1.0mol/L 수산화소듐 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=85/15~0/100)로 정제하여, 표제 화합물(0.20g)을 얻었다.
(참고예 11)
참고예 10과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 11의 화합물을 합성했다.
(참고예 12~14)
참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 12~14의 화합물을 합성했다.
(참고예 15)
cis-4-하이드록시메틸사이클로헥세인카복실산메틸
cis-사이클로헥세인-1,4-다이카복실산모노메틸(1.0g)의 테트라하이드로퓨란(50mL) 용액에 빙랭하에서 보레인-다이메틸설파이드 컴플렉스(0.61g)를 가하여, 동일 온도에서 15분간, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 메탄올(0.17g)을 가하여 20분간 교반한 후, 감압하 농축했다. 잔사에 실온에서 메틸tert-뷰틸에터(30mL)를 가하여 잠시 교반 후, 불용물을 세라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사에 1.0mol/L 수산화소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거하여 표제 화합물(0.87g)을 얻었다.
(참고예 16)
참고예 15와 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 16의 화합물을 합성했다.
(참고예 17)
cis-4-포밀사이클로헥세인카복실산메틸
아르곤 가스 분위기하, 다이메틸설폭사이드(0.90g)의 다이클로로메테인(40mL) 용액에 -78℃에서 염화옥살릴(0.73g)을 가하여, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 -78℃에서 cis-4-하이드록시메틸사이클로헥세인카복실산메틸(0.83g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 -78℃에서 트라이에틸아민(2.43g)을 가하여, 동일 온도에서 15분 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 1.0mol/L 염산(15mL)을 가하여, 유기층을 분취했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거하여 표제 화합물(0.78g)을 얻었다.
(참고예 18)
참고예 17과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 18의 화합물을 합성했다.
(참고예 19 및 20)
참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 19 및 20의 화합물을 합성했다.
(참고예 21)
{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]페닐}아세트산메틸
(S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카복실산[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아마이드 메테인설폰산염(0.080g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(0.32mL) 용액에 실온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.039g)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 (4-브로모메틸페닐)아세트산메틸(0.036g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(0.15mL) 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 잔사를 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.086g)을 얻었다.
(참고예 22)
4-에톡시카보닐메틸피페리딘-1-카복실산4-나이트로페닐
피페리딘-4-일아세트산에틸(0.20g)의 테트라하이드로퓨란(18mL) 용액에 실온에서 클로로폼산4-나이트로페닐(0.26g) 및 트라이에틸아민(0.36g)을 가하여, 동일 온도에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.33g)을 얻었다.
(참고예 23)
{1-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]피페리딘-4-일}아세트산에틸
(S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카복실산[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아마이드 메테인설폰산염(0.051g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(0.50mL) 용액에 실온에서 트라이에틸아민(0.017g)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 4-에톡시카보닐메틸피페리딘-1-카복실산4-나이트로페닐(0.043g)을 가하여, 120℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 합친 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 잔사를 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
(참고예 24)
3-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복실산메틸
(S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카복실산[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아마이드 메테인설폰산염(0.12g) 및 3-포밀바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복실산메틸(0.049g)의 테트라하이드로퓨란(5.3mL) 용액에 실온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.055g)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 소듐트라이아세트옥시보로하이드라이드(0.090g) 및 아세트산(0.026g)을 가하여, 동일 온도에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 잔사를 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.048g)을 얻었다.
(참고예 25)
1-벤질-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실산에틸
수소화소듐(함유율 60%, 0.67g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(15mL) 현탁액에 빙랭하에서 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카복실산에틸염산염(2.0g)을 가하여, 빙랭하에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 N-페닐비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)(2.64g)를 가하여, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=91/9~50/50)로 정제하여, 1-벤질-5-트라이플루오로메테인설포닐옥시-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실산에틸(2.82g)을 얻었다. 아르곤 가스 분위기하, 1-벤질-5-트라이플루오로메테인설포닐옥시-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실산에틸(2.82g), 4-플루오로-2-메틸페닐보론산(1.55g), 톨루엔(20mL) 및 물(2mL)의 혼합물에 실온에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.39g) 및 탄산포타슘(0.93g)을 가하여, 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=91/9~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(2.29g)을 얻었다.
(참고예 26)
5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실산에틸염산염
1-벤질-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실산에틸(2.29g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 실온에서 염화수소 용액(4.0mol/L 아세트산에틸 용액, 1.78mL)을 가했다. 이 혼합물에 실온에서 n-헥세인(20mL)을 가하여, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜 조생성물을 얻었다. 이 조생성물과 에탄올(75mL) 및 메탄올(15mL)의 혼합물에 실온에서 10% 팔라듐-탄소(0.8g, wet)를 가하고, 수소 가스 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여 표제 화합물(1.98g)을 얻었다.
(참고예 27)
5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,4-다이카복실산1-tert-뷰틸4-에틸에스터
5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실산에틸염산염(1.94g) 및 트라이에틸아민(1.44g)의 아세토나이트릴(50mL) 용액에 실온에서 2탄산다이-tert-뷰틸(2.12g)을 가하여, 동일 온도에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=95/5~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(1.70g)을 얻었다.
(참고예 28)
3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1,4-다이카복실산1-tert-뷰틸4-에틸에스터
수소 가스 분위기하, 5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,4-다이카복실산1-tert-뷰틸4-에틸에스터(1.69g) 및 산화백금(IV)(0.21g)의 아세트산(8mL) 현탁액을 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사에 톨루엔을 가하여 2회 공비했다. 잔사에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=95/5~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.62g)을 얻었다.
(참고예 29)
3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1,4-다이카복실산1-tert-뷰틸
3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1,4-다이카복실산1-tert-뷰틸4-에틸에스터(0.62g)의 메탄올(8mL) 용액에 실온에서 소듐메톡사이드(28% 메탄올 용액, 0.66mL)를 가하여, 5시간 환류했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 수산화소듐 수용액(5.1mL) 및 테트라하이드로퓨란(20mL)을 가하여, 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(10mL)과 포화 식염수를 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거하여 표제 화합물(0.59g)을 얻었다.
(참고예 30)
[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아민 D-(+)-말산염
아르곤 가스 분위기하, 1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에탄온(10.25g)의 메탄올(15mL) 용액에 실온에서 메틸아민(9.8mol/L 메탄올 용액, 10.2mL)을 가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 수소화붕소소듐(0.95g)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 수소화붕소소듐(0.58g)을 가하여, 동일 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(90mL) 용해시켜, 여기에 실온에서 L-(-)-말산(4.83g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 얻어진 현탁액을 빙랭하에서 3시간 교반했다. 결정을 여과하여 취하고, 여과액에 탄산소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거하여 잔사를 얻었다. 이 잔사의 아세트산에틸(55mL) 용액에 실온에서 D-(+)-말산(3.21g)을 가하여, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하 건조시켰다. 얻어진 조결정을 아세트산에틸(65mL)에 가열 용해시켜, 실온에서 1시간, 빙랭하 1.5시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜 표제 화합물(4.76g)을 얻었다.
(참고예 31)
(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸
[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아민 D-(+)-말산염(1.03g)에 포화 탄산소듐 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산소듐으로 건조시키고, 감압하 증류제거했다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아마이드에 용해시켜, 실온에서 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1,4-다이카복실산1-tert-뷰틸(0.57g), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.66g) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(1.29g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥세인/아세트산에틸=95/5~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.39g)을 얻었다.
(참고예 32)
(3S,4S)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-4-카복실산[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸아마이드염산염
(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.39g)의 에탄올(5mL) 용액에 실온에서 염화수소 용액(4.0mol/L 아세트산에틸 용액, 0.66mL)을 가하여, 50℃로 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 다이에틸에터를 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜 표제 화합물(0.23g)을 얻었다.
(참고예 33~35)
참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 33~35의 화합물을 합성했다.
(실시예 1)
{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]사이클로헥실}아세트산
{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]사이클로헥실}아세트산메틸(0.043g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.014g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.33mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.03g)을 얻었다.
(실시예 2)
cis-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}아세트산
cis-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}아세트산에틸(0.066g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.048g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(1.15mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.06g)을 얻었다.
(실시예 3)
trans-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}아세트산
trans-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}아세트산에틸(0.062g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.019g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.45mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.04g)을 얻었다.
(실시예 4)
cis-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산
cis-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산에틸(0.062g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.019g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.46mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.06g)을 얻었다.
(실시예 5)
trans-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산
trans-{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산에틸(0.065g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.020g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.45mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.06g)을 얻었다.
(실시예 6)
4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]사이클로헥세인카복실산
4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]사이클로헥세인카복실산에틸(0.040g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.026g)을 가하여, 동일 온도에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 2.0mol/L 염산(0.50mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.036g)을 얻었다.
(실시예 7)
cis-4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥세인카복실산
cis-4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥세인카복실산메틸(0.053g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.035g)을 가하여, 동일 온도에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 2.0mol/L 염산(0.50mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.040g)을 얻었다.
(실시예 8)
trans-4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥세인카복실산
trans-4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]사이클로헥세인카복실산메틸(0.058g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.038g)을 가하여, 동일 온도에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 2.0mol/L 염산(0.50mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.052g)을 얻었다.
(실시예 9)
{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]페닐}아세트산
{4-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]페닐}아세트산메틸(0.084g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.016g)을 가하여, 동일 온도에서 11시간 교반했다. 반응 혼합물에 2.0mol/L 염산(0.19mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.081g)을 얻었다.
(실시예 10)
{1-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]피페리딘-4-일}아세트산
{1-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-카보닐]피페리딘-4-일}아세트산에틸(0.11g), 테트라하이드로퓨란(1.6mL), 메탄올(0.8mL) 및 물(0.8mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.021g)을 가하여, 동일 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 2.0mol/L 염산(0.25mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.10g)을 얻었다.
(실시예 11)
3-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복실산
3-[(S)-4-{[(R)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복실산메틸(0.048g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.010g)을 가하여, 동일 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 2.0mol/L 염산(0.12mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.050g)을 얻었다.
(실시예 12)
{4-[(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]사이클로헥실}아세트산
{4-[(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]사이클로헥실}아세트산메틸(0.042g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.020g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.47mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.030g)을 얻었다.
(실시예 13)
cis-{4-[(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산
cis-{4-[(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산에틸(0.035g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.011g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.26mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.020g)을 얻었다.
(실시예 14)
trans-{4-[(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산
trans-{4-[(3S,4S)-4-{[(S)-1-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)에틸]메틸카바모일}-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일메틸]사이클로헥실}아세트산에틸(0.039g), 테트라하이드로퓨란(1mL), 메탄올(1mL) 및 물(0.3mL)의 혼합물에 실온하 수산화리튬 1수화물(0.012g)을 가하여, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산(0.29mL) 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.030g)을 얻었다.
상기 참고예 1~35의 화학 구조식, 실시예 1~14의 화학 구조식 및 물성값을 표 1~6에 나타낸다. 표 중의 약호는 Ref.No.는 참고예 번호, Ex.No.는 실시예 번호, Str.는 화학 구조식, Physical data는 물성값, 1H-NMR은 프로톤 핵자기공명 스펙트럼, CDCl3은 클로로폼-d1을 각각 나타낸다. 또 MS는 질량 분석을 나타내고, ESI_APCI는 일렉트로스프레이 이온화법-대기압 화학 이온화법의 멀티 이온화법에 의해 측정한 것을 나타낸다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
(시험예 1)
인간 NK1 수용체에 대한 친화성
(1) 인간 NK1 수용체 발현 벡터의 조제
인간 성인 정상 조직 유래 뇌 cDNA(바이오 체인)를 주형으로 하여, 배열 번호 1에 나타낸 포워드 프라이머, 배열 번호 2에 나타낸 리버스 프라이머를 사용하여, PCR 효소 PrimeSTAR Max DNA Polymerase 또는 PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(등록상표, 다카라바이오)에 의해 PCR을 실시했다. 증폭산물을 Zero Blunt PCR Cloning Kit(등록상표, 라이프테크놀로지즈)를 사용하여 플라스미드(pCR-BluntII-TOPO(등록상표), 라이프테크놀로지즈)에 편입시켰다. 상법에 의해 증폭산물이 편입된 플라스미드를 사용하여 대장균(원쇼트 TOP10 컴피턴트 셀, 라이프테크놀로지즈)을 형질 전환했다. 이 대장균을 50μg/mL의 카나마이신을 포함하는 LB 한천 배지에서 1일 배양했다. 배양 후, 콜로니를 선택하고, 50μg/mL의 카나마이신을 포함하는 LB 배지에서 배양했다. 배양 후, Quantum Prep Plasmid Miniprep Kit(바이오래드)를 사용하여 플라스미드를 정제했다. 이 플라스미드를 제한효소 XhoI 및 HindIII(New England Biolabs)로 약2시간 이중 소화시킨 후, 1% 아가로스 전기 영동을 행하고, 절단된 단편을 TaKaRa RICOCHIP(다카라바이오)을 사용하여 회수·정제했다. 별도로 벡터(pcDNA 3.1(-)(등록상표), 라이프테크놀로지즈)에 의해 형질 전환된 대장균으로부터도 플라스미드를 정제하고, 제한효소 XhoI 및 HindIII(New England Biolabs)로 약2시간 이중 소화시킨 후, 1% 아가로스 전기 영동을 행하고, 절단된 벡터를 TaKaRa RICOCHIP(다카라바이오)을 사용하여 회수·정제했다. pCR-Blunt-II로부터 절단된 단편과 제한효소 처리된 pcDNA 3.1(-) 벡터를 DNA Ligation Kit<Mighty Mix>(다카라바이오)를 사용하여 라이게이션 반응을 행했다. 라이게이션 후의 플라스미드를 사용하여 상법에 의해 대장균(원쇼트 TOP10 컴피턴트 셀, 라이프테크놀로지즈)을 형질 전환했다. 이 대장균을 50μg/mL의 암피실린을 포함하는 LB 한천 배지에서 1일 배양했다. 배양 후, 콜로니를 선택하고, 50μg/mL의 암피실린을 포함하는 LB 배지에서 배양한 후, Quantum Prep Plasmid Miniprep Kit(바이오래드)를 사용하여 플라스미드를 정제했다. 얻어진 플라스미드의 단백질을 코드하는 염기 배열(배열 번호 3)은 공지의 데이터베이스(NCBI)에 등록되어 있는 인간 타키키닌 수용체 1(TACR1, NK1R)의 염기 배열(NM_001058.3)과 완전 일치했다. 따라서, 클로닝한 유전자 배열은 인간 NK1 수용체의 염기 배열이며, 번역되는 아미노산 배열은 인간 NK1 수용체인 것이 확인되었다. 배열 번호 3에 나타낸 염기 배열이 삽입된 pcDNA 3.1(-)(등록상표)을 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드로 했다.
(2) 인간 NK1 수용체 발현 세포의 조제
(2-1) 293T 세포의 배양
293T 세포(리카가쿠켄큐쇼)는 항생 물질 페니실린-스트렙토마이신 용액(라이스테크놀로지즈, 최종 농도 : 페니실린으로서 100U/mL, 스트렙토마이신 100μg/mL) 및 소 태아혈청(최종 농도 : 10%)을 첨가한 D-MEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 액체 배지(저 글루코스, L-글루타민 함유, 와코준야쿠코교)를 사용하여, 5% CO2 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양했다.
(2-2) 293T 세포의 계대
대략 컨플루언트에 이른 세포를 PBS(Phosphate Buffered Saline, 와코준야쿠코교)로 세정하고, 0.05% 트립신-EDTA(라이스테크놀로지즈)로 벗겨내어, 상기 액체 배지에서 현탁했다. 현탁한 세포를 스프레드 레이시오가 1:10이 되도록 상기 액체 배지에서 희석하고 배양했다.
(2-3) 인간 NK1 수용체 발현 세포의 준비
컨플루언트에 이른 세포를 PBS로 세정하고, 0.05% 트립신-EDTA(라이스테크놀로지즈)로 벗겨내어, 소 태아혈청(최종 농도 : 10%)을 첨가한 D-MEM 액체 배지(저 글루코스, L-글루타민 함유, 와코준야쿠코교)에 현탁했다. 현탁한 세포를 상기 액체 배지에서 희석하고, 폴리D-라이신 코트한 96웰마이크로플레이트(BD Biocoat(등록상표), 니혼벡톤·디킨슨)의 각 웰에 세포수 5×104개/웰, 액체 배지량이 100μL/웰이 되도록 조제하고 파종했다. 파종 후, 그 세포를 5% CO2 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 약4~5시간 배양하여, 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드 도입용 세포로 했다.
(2-4) 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드의 293T 세포로의 도입
인간 NK1 수용체 발현 플라스미드 도입을 위해서, 리포펙타민 2000(등록상표, 라이프테크놀로지즈)을 사용했다. 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드를 0.2μg/25μL/웰이 되도록 Opti-MEM(등록상표)I Reduced-Serum Medium(라이프테크놀로지즈)으로 희석했다. 동시에 리포펙타민 2000(등록상표, 라이프테크놀로지즈)을 0.4μL/25μL/웰이 되도록 Opti-MEM(등록상표)I Reduced-Serum Medium(라이프테크놀로지즈)로 희석하고, 실온에서 5분간 인큐베이트했다. 5분 후, 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드/리포펙타민 2000의 복합체 형성을 위해서, 희석한 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드와 희석한 리포펙타민 2000을 혼합하고, 실온에서 20~25분간 인큐베이트했다. 인큐베이션 후, 복합체액을 상기 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드 도입용 세포에 50μL/웰씩 첨가하고, 5% CO2 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 약48시간 배양했다. 이 48시간 배양 후의 세포를 인간 NK1 수용체 발현 세포로서 각종 어세이에 사용했다.
(3) 인간 NK1 수용체 결합 친화성의 측정
(3-1) 인간 NK1 수용체 발현 세포로부터의 막 획분의 조제
인간 NK1 수용체 발현 세포를 175cm2 배양 플라스크(니혼벡톤·디킨슨) 내에서 제작했다. 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드와 리포펙타민 2000의 복합체 형성 반응은 상기 2-4에 기재된 방법으로부터 배양 면적의 비율 계산으로 스케일업하여 실시했다. 인간 NK1 수용체 발현 세포를 막 획분 조제용 완충액(50mM 트리스(와코준야쿠코교), 120mM 염화소듐(와코준야쿠코교), 5mM 염화포타슘(와코준야쿠코교), 1mM 에틸렌다이아민4아세트산(시그마), 0.002mg/mL 키모스타틴(펩티드켄큐쇼), 0.04mg/바시트라신(와코준야쿠코교), 0.005mg/mL 포스포라미돈(펩티드켄큐쇼), 0.5mM 페닐메틸설포닐플루오라이드(와코준야쿠코교), pH7.4)으로 회수하고, 1,880g으로 10분간 원심분리하고, 세포침사를 막 획분 조제용 완충액에 현탁했다. 1회의 동결 융해를 한 후, 세포를 Dounce형 호모지나이저(빙랭하, 1000rpm, 20회)를 사용하여 파쇄했다. 파쇄한 세포 현탁액을 20,000rpm, 10분간 원심분리하고, 상청을 버리고 세포침사를 얻었다. 세포침사를 막 획분 조제용 완충액에 재현탁 후, Dounce형 호모지나이저(빙랭하, 1000rpm, 30회)를 사용하여 파쇄하고, 세포 현탁액을 20,000rpm, 10분간 원심분리하고, 상청을 버리고 세포침사를 얻었다. 마찬가지의 파쇄와 원심분리 조작을 다시 반복하여, 최종 세포침사를 얻었다. 최종 세포침사를 수용체 결합 시험용 완충액(50mM 트리스(와코준야쿠코교), 3mM 염화망가니즈(와코준야쿠코교), 0.002mg/mL 키모스타틴(펩티드켄큐쇼), 0.04mg/바시트라신(와코준야쿠코교), 0.02% 소 혈청 알부민(시그마), pH7.4)에 현탁하고, BCA Protein Assay Kit(피아스)를 사용하여 단백 농도를 측정했다.
(3-2) 수용체 결합 시험
96웰어세이플레이트(그라이너)에 상기 수용체 결합 시험용 완충액 22.5μL/웰을 나누어 붓고, 80배 농도로 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 조제한 시험 화합물 DMSO 용액을 2.5μL/웰(최종 농도 : 1nM~100nM)씩 첨가하여 혼합했다. 방사성 표식 리간드는 125I-서브스탠스 P(Substance P, [125I]Tyr8-, 퍼킨엘머)를 사용했다. 125I-서브스탠스 P를 125pmol/25μL/웰이 되도록 수용체 결합 시험용 완충액으로 희석하고, 96웰어세이플레이트에 첨가하여 혼합했다. 인간 NK1 수용체 발현 세포로부터 조제한 막 획분은 8~10μg/웰이 되도록 수용체 결합 시험용 완충액으로 희석하고, 27G의 주사침을 원활하게 통과할 수 있을 때까지 균일하게 현탁하고, 150μL/웰로 96웰어세이플레이트에 첨가하고, 실온에서 60분간 진탕하면서 인큐베이트했다. 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리한 멀티스크린 96웰필터플레이트(밀리포어)로 반응액을 흡인 여과하고, 세정액(50mM 트리스, 0.02% 소 혈청 알부민, pH7.4)으로 4회 세정함으로써 반응을 종결시켰다. 마이크로플레이트 바닥부를 60℃에서 건조시킨 후, 마이크로신트 20(퍼킨엘머)을 100μL/웰로 나누어 붓고, 플레이트 상부를 탑씰 A(퍼킨엘머)로 마개 밀봉하고, 5~10분간 진탕한 후, 탑카운트 NXT(등록상표)(퍼킨엘머)로 방사 활성을 측정했다. 각 웰의 방사 활성은 아프레피탄트 10μM 첨가시의 방사 활성(비특이적 결합)을 뺌으로써 산출했다. 125I-서브스탠스 P의 결합률%=(시험 화합물 첨가군의 방사 활성)/(매체 첨가군의 방사 활성)×100을 산출하고, Microsoft Excel(등록상표)(Microsoft Corporation)을 사용하여 결합률%를 시험 화합물 농도에 대하여 플롯하고, 50% 저해 농도의 역대수값 pIC50을 산출했다. 이 결과들을 표 7에 나타냈다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를, pIC50은 50% 저해 농도의 역대수값을 각각 나타낸다.
(4) 결과
Figure pct00030
표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 NK1 수용체에 높은 결합 친화성을 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(시험예 2)
인간 NK1 수용체에 대한 저해 작용
(1) 인간 NK1 수용체 발현 세포의 조제
시험예 1의 2-3 및 2-4와 마찬가지의 방법으로 제작했다.
(2) 세포 내 칼슘 농도 상승 억제 작용의 검토
인간 NK1 수용체 발현 세포를 세정액(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution(HBSS) pH7.3) 300μL/웰로 세정했다. 형광 칼슘 지시약(Fluo-4 Direct Calcium Assay Kit, 라이프테크놀로지즈, 0.42mM 프로베네시드 함유 및 0.1% 소 혈청 알부민 함유: 동일 제품 프로토콜로 조제) 150μL/웰로 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이터 내에서 인큐베이션했다. 그 후, 80배 농도로 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 조제한 시험 화합물 DMSO 용액을 2.5μL/웰(최종 농도 : 0.1, 1, 10μM)씩 첨가하고 혼합 후, 추가로 37℃에서 30분간 인큐베이터 내에서 인큐베이션했다. 30분 후 신속하게 세포 내 칼슘 농도를 측정했다.
세포 내 칼슘 농도는 FDSS(등록상표) 7000(하마마츠포토닉스)을 사용하여 형광 시그널로서 측정했다. 형광 시그널은 읽어들임 개시로부터 10초 후에 어세이 버퍼(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution(HBSS) pH7.3, 0.1% 소 혈청 알부민 함유)로 0.4μM 또는 4μM로 조제한 서브스탠스 P(펩티드켄큐쇼) 용액을 50μL/웰(최종 농도 : 0.1 또는 1μM)로 자동 첨가하고, 120초까지 측정했다.
매체(DMSO)를 첨가한 군의 형광 시그널을 100%, 서브스탠스 P 첨가 전의 형광 시그널을 0%로 하고, 각 시험 화합물 첨가시의 세포 내 칼슘 농도%를 다음 식에 의해 산출했다.
세포 내 칼슘 농도%=(시험 화합물 첨가군의 형광 시그널)/(매체 첨가군의 형광 시그널)×100
이 세포 내 칼슘 농도%를 서브스탠스 P의 아고니스트 활성의 잔존 활성(Substance P-Response Remaining : SPRR)으로 했다. 이 결과들을 표 8에 나타냈다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, SPRR(%)은 서브스탠스 P 농도 0.1μM, 화합물 농도 1μM에 있어서의 결과를 나타낸다.
(3) 결과
Figure pct00031
표 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 NK1 수용체 길항 작용을 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(시험예 3)
CYP3A4에 대한 저해 작용
평가 농도의 1000배 농도의 시험 화합물의 다이메틸설폭사이드(DMSO) 용액을 조제하고, 그것을 희석하여 반응 용액을 조제했다. 1μM~10μM 시험 화합물, 3.2mM 염화마그네슘, 0.2pmol Human CYP3A4(BD Biosciences), 0.5mM 환원형 니코틴아마이드아데닌다이뉴클레오티드인산(NADPH) 및 3μM Luciferin-IPA(Promega)를 포함하는 인산포타슘 완충액(pH7.4) 중에서 37℃ 10분간 인큐베이션시킴으로써 효소 반응을 행했다. 반응액량은 50μL/웰로 행했다. 30분 프리인큐베이션군은 기질인 Luciferin-IPA 용액(12.5μL/웰)을 첨가하기 전에 37℃에서 30분간 인큐베이션을 행했다. 효소 반응 종료시에 50μL/웰의 Luciferin detection reagent(Promega)를 첨가하여 실온에서 20분 둔 후, infinite M1000(TECAN)으로 발광 강도를 측정하고, 시험 화합물 비첨가군에 대한 효소 활성(%)을 산출했다. 비교예로서 NK1 수용체 길항제인 아프레피탄트를 마찬가지로 시험했다.
상기한 측정 방법으로 측정하고, 시험 화합물 농도 10μM에 있어서의 결과를 표 9에 나타낸다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, Preincubation(30min)(%)은 시험 화합물의 30분 프리인큐베이션군에 있어서의 효소 활성(%)을 각각 나타낸다.
Figure pct00032
표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 CYP3A4의 저해 활성은 아프레피탄트에 비해 감약 경향이 인정되었다. 그 때문에 본 발명의 화합물은 아프레피탄트에 비해 CYP3A4 저해 작용에 기초하는 약물간 상호작용이 적은 것이 기대된다.
(시험예 4)
풋 태핑에 대한 작용
(1) 풋 태핑에 대한 작용
시험 화합물 용액은 매체(50% N,N-다이메틸아세트아마이드(와코준야쿠코교), 30% 프로필렌글라이콜(와코준야쿠코교), 4% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(와코준야쿠코교) 및 16% 증류수의 혼합물)에 용해하여 조제했다.
웅성 모래쥐(니혼에스엘씨)를 아이소플루레인으로 마취 후 시험 화합물 0.3mg/kg을 경정맥으로부터 투여했다. 4시간 후, 아이소플루레인 마취하에서 두부 브레그마의 측방 1mm, 4.5mm 심부에 NK1 수용체 아고니스트인 GR73632(5pmol/5μl 생리식염수)를 뇌실 내에 투여했다. 투여 후, 관찰 케이지에 모래쥐를 이동시키고, 정향 반사 회복 후 30분간의 풋 태핑을 일으키고 있는 시간을 측정했다. 비교예로서 NK1 수용체 길항제인 아프레피탄트를 마찬가지로 시험했다. 시험 화합물의 풋 태핑의 억제율(%)은 다음 식에 의해 산출했다.
풋 태핑의 억제율(%)={1-(시험 화합물 투여의 풋 태핑 시간)/(용매 투여의 풋 태핑 시간)}×100
(2) 약물 농도의 측정
풋 태핑 종료 후, 신속하게 에터 마취하 개복하고, 복부 대정맥으로부터 채혈하고, 동시에 뇌를 적출했다. 액체 크로마토그래피 질량 분석(LC/MS)을 사용한 정량 분석에 의해, 혈장 중 및 뇌 내의 시험 화합물 농도를 측정했다.
(3) 결과
상기한 시험 방법으로 풋 태핑에 대한 작용을 측정한 결과를 표 10에 나타낸다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, Inhibition(%)은 풋 태핑의 억제율, Conc.(nM)은 뇌 내 약물 농도를 나타낸다.
Figure pct00033
표 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 중추 이행성을 나타내고, in vivo에 있어서도 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 발현했다.
(산업상 이용가능성)
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지므로, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
(배열표 프리 텍스트)
<배열표 1>
배열 번호 1은 배열 번호 3의 DNA를 증폭하기 위해서 사용된 포워드 프라이머의 배열이다.
<배열표 2>
배열 번호 2는 배열 번호 3의 DNA를 증폭하기 위해서 사용된 리버스 프라이머의 배열이다.
SEQUENCE LISTING <110> Kissei Pharmaceutical CO., Ltd. <120> NK1 receptor antagonists <130> PCT-A1614-00 <150> JP2015-238122 <151> 2015/12/07 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 1 tacctcgaga gatagtaggg ctttaccg 28 <210> 2 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 2 gccaagcttc taggagagca cattggag 28 <210> 3 <211> 1224 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atggataacg tcctcccggt ggactcagac ctctccccaa acatctccac taacacctcg 60 gaacccaatc agttcgtgca accagcctgg caaattgtcc tttgggcagc tgcctacacg 120 gtcattgtgg tgacctctgt ggtgggcaac gtggtagtga tgtggatcat cttagcccac 180 aaaagaatga ggacagtgac gaactatttt ctggtgaacc tggccttcgc ggaggcctcc 240 atggctgcat tcaatacagt ggtgaacttc acctatgctg tccacaacga atggtactac 300 ggcctgttct actgcaagtt ccacaacttc tttcccatcg ccgctgtctt cgccagtatc 360 tactccatga cggctgtggc ctttgatagg tacatggcca tcatacatcc cctccagccc 420 cggctgtcag ccacagccac caaagtggtc atctgtgtca tctgggtcct ggctctcctg 480 ctggccttcc cccagggcta ctactcaacc acagagacca tgcccagcag agtcgtgtgc 540 atgatcgaat ggccagagca tccgaacaag atttatgaga aagtgtacca catctgtgtg 600 actgtgctga tctacttcct ccccctgctg gtgattggct atgcatacac cgtagtggga 660 atcacactat gggccagtga gatccccggg gactcctctg accgctacca cgagcaagtc 720 tctgccaagc gcaaggtggt caaaatgatg attgtcgtgg tgtgcacctt cgccatctgc 780 tggctgccct tccacatctt cttcctcctg ccctacatca acccagatct ctacctgaag 840 aagtttatcc agcaggtcta cctggccatc atgtggctgg ccatgagctc caccatgtac 900 aaccccatca tctactgctg cctcaatgac aggttccgtc tgggcttcaa gcatgccttc 960 cggtgctgcc ccttcatcag cgccggcgac tatgaggggc tggaaatgaa atccacccgg 1020 tatctccaga cccagggcag tgtgtacaaa gtcagccgcc tggagaccac catctccaca 1080 gtggtggggg cccacgagga ggagccagag gacggcccca aggccacacc ctcgtccctg 1140 gacctgacct ccaactgctc ttcacgaagt gactccaaga ccatgacaga gagcttcagc 1200 ttctcctcca atgtgctctc ctag 1224

Claims (10)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00034

    〔식 중,
    W는 수소 원자 또는 불소 원자이며;
    환 A는 이하의 (a)~(d)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:
    Figure pct00035
    ,
    Figure pct00036
    ,
    Figure pct00037
    ,및
    Figure pct00038

    (식 중,
    *이 붙여진 결합은 U2와의 결합 부위이며;
    k는 1~5의 정수이며;
    r은 1 또는 2이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.);
    X1은 CH 또는 N이며;
    R은 메틸, 하이드록시 또는 할로겐 원자이며;
    Y는 0, 1 또는 2이며(단, Y가 2일 때, 2개의 R은 서로 상이해도 된다.);
    U1, U2 및 U3은 각각 독립적으로 단결합, 카보닐 또는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며(단, 환 A가 상기 (a)로 표시되는 기일 때, U1 또는 U2의 어느 한 쪽은 카보닐이다.);
    치환기군 α는 할로겐 원자, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군이다.〕
    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, X1이 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W가 불소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 식(Ia)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00039

    〔식 중,
    환 B는 이하의 식으로 표시되는 기:
    Figure pct00040
    , 또는
    Figure pct00041
    ;
    (식 중,
    *이 붙여진 결합은 U2와의 결합 부위이다.);
    U1, U2 및 U3은 제 1 항과 동일한 의미이다.〕
    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 식(Ib)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00042

    〔식 중,
    U4, U5 및 U6은 각각 독립적으로 단결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며;
    치환기군 α는 제 1 항과 동일한 의미이다.〕
    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 식(Ic)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00043

    〔식 중,
    U7 및 U8은 각각 독립적으로 단결합 또는 치환기군 β로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 메틸렌이며;
    치환기군 β는 불소 원자 및 메틸로 이루어지는 군이다.〕
    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 식(Id)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00044

    〔식 중,
    U9는 단결합 또는 메틸렌이다.〕
    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 식(Ie)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00045

    〔식 중,
    U10 및 U11은 각각 독립적으로 단결합 또는 메틸렌이다.〕
    또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방용의 의약 조성물인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12096880B2 (en) 2022-05-13 2024-09-24 Sharkninja Operating Llc Flavorant for beverage carbonation system
US11647860B1 (en) 2022-05-13 2023-05-16 Sharkninja Operating Llc Flavored beverage carbonation system

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511377A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 グラクソ グループ リミテッド 化合物
JP2006045208A (ja) 2004-07-02 2006-02-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピペリジン化合物およびその製法
JP2007197428A (ja) 2005-12-28 2007-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2008133344A2 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE496032T1 (de) 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
JP4389478B2 (ja) 2002-05-29 2009-12-24 田辺三菱製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
TW200606152A (en) 2004-07-02 2006-02-16 Tanabe Seiyaku Co Piperidine compound and process for preparing the same
GB0812849D0 (en) 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
CA2930008A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
WO2016021562A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 キッセイ薬品工業株式会社 シアノチオフェン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511377A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 グラクソ グループ リミテッド 化合物
JP2006045208A (ja) 2004-07-02 2006-02-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピペリジン化合物およびその製法
JP2007197428A (ja) 2005-12-28 2007-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2008133344A2 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative and use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jacqueline B. McCrea 등, 「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」, 2003년, 제74권, 제1호, p.17-24
P. J. Hesketh 등, 「European Journal of Cancer」, 2003년, 제39권, p.1074-1080
Toni M. Dando 등, 「Drugs」, 2004년, 제64권, 제7호, p.777-794

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