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KR20180081810A - Pge2 수용체 조절제로서의 n-치환된 인돌 유도체 - Google Patents

Pge2 수용체 조절제로서의 n-치환된 인돌 유도체 Download PDF

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KR20180081810A
KR20180081810A KR1020187017474A KR20187017474A KR20180081810A KR 20180081810 A KR20180081810 A KR 20180081810A KR 1020187017474 A KR1020187017474 A KR 1020187017474A KR 20187017474 A KR20187017474 A KR 20187017474A KR 20180081810 A KR20180081810 A KR 20180081810A
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이사벨 료띠에
줄리앙 포띠에
실비아 리샤르-빌드스뜨앵
티에리 시페르랑
페터스 로렌차 비더
다비데 포치
올리비에 꼬르망뵈프
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이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 유도체:
Figure pct00220

(식 중, (R1)n, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b 및 Ar1 은 명세서에서 기재한 바와 같다), 이들의 제조, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 의약품으로서의 이들의 용도, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 프로스타글란딘 2 수용체 EP2 및/또는 EP4 의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

PGE2 수용체 조절제로서의 N-치환된 인돌 유도체
본 발명은 신규의 화학식 (I) 의 N-치환된 인돌 유도체, 및 의약품으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 PGE2 수용체 EP2 (별칭 PTGER2, 별칭 PGE2 수용체 EP2 하위 유형) 및/또는 EP4 (별칭 PTGER4, 별칭 EP4R, 별칭 PGE2 수용체 EP4 하위 유형) 의 조절제로서의 이들의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 화합물은 특히 암의 방지/예방 또는 치료; 특히 흑색종; 폐암; 방광암; 신장 암종; 위장암; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 및 신경 모세포종의 방지/예방 또는 치료에서, 단일 제제로서, 또는 하나 이상의 치료제 및/또는 화학 요법 및/또는 방사선요법 및/또는 면역 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
프로스타글란딘 E2 (PGE2) 는 염증 및 암과 관련된 광범위한 생물학적 효과를 이끌어낼 수 있는 생리 활성 지질이다. PGE2 는 프로스타노이드 계열의 지질에 속한다. 시클로옥시게나아제 (COX) 는, 프로스타글란딘 PGD2, PGE2, PGF2α, 프로스타사이클린 PGI2 및 트롬복산 TXA2 로 이루어진 프로스타노이드라고 불리는 생물학적 매개체의 합성에 있어서의 속도-제한 효소이다. 프로스타노이드는 7 막관통 G-단백질-연결 수용체 (GPCR) 의 활성화를 통해 기능을 하며, 특히 EP1, EP2, EP3 및 EP4 는 PGE2 에 대한 수용체이다. PGE2 에 의한 EP2 및 EP4 모두의 활성화는 아데닐레이트 시클라아제를 자극하여, 이의 프로토타입 이펙터인 단백질 키나아제 A 를 통해 복수의 다운스트림 이벤트를 개시하도록, 세포질 cAMP 수준의 상승을 초래한다. 또한, PGE2 는 PI3K/AKT 및 Ras-MAPK/ERK 신호 전달을 통해 신호를 보낼 수 있다.
암은 전세계의 주요 사망 원인 중 하나이다. 종양은 비정상적으로 증식하는 악성 암 세포 뿐만 아니라, 기능적으로 지원하는 미세 환경으로 구성된다. 이러한 종양 미세 환경은 복잡한 배열의 세포, 세포 외 매트릭스 성분 및 신호 전달 분자로 구성되며, 간질 세포와 종양 세포 사이의 변화된 소통에 의해 확립된다. 종양의 크기가 커짐에 따라, 이들은 혈관 형성 인자 (혈관의 성장 촉진) 와 같이 종양의 성장을 도울 수 있거나, 또는 숙주 면역 반응의 공격을 피하는데 도움을 줄 수 있는 다양한 인자의 생성을 이끌어낸다. PGE2 는 종양에서 생성되는 이러한 면역-조절 인자이다.
주로 PGE2 를 통한 COX2 는 종양의 전반적인 성장을 촉진하고, 높은 비율의 통상적인 암, 특히 대장암, 위암, 식도암, 췌장암, 유방암 및 난소암에서의 임상 결과에 의해 상향 조절되며, 이와 상관 관계가 있다는 것이 충분히 확립되어 있다. 높은 COX-2 및 PGE2 발현 수준은 신생물 변이, 세포 성장, 혈관 신생, 침입성, 전이 및 면역 회피와 관련이 있다.
COX2 가 특히 식도암, 위암 및 대장암을 포함하는 위장관 (GI) 암에서 과발현되고, 발암에 중요한 역할을 한다는 발견은, 셀레콕시브를 포함하는 COX-저해제 (Coxib), 및 아스피린을 포함하는 다른 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID) 이, 현재 개발중인 암 화학 예방제 중에서 가장 많이 연구되고 있다는 사실에 이르게 하였다 (검토를 위해서는, 예를 들어 Wang R et al, Curr Pharm Des. 2013;19(1):115-25; Garcia Rodriguez LA et al, Recent Results Cancer Res. 2013;191:67-93, Sahin IH et al, Cancer Lett. 2014 Apr 10;345(2):249-57; Drew DA et al, Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C et al, Am J Cardiovasc Drugs. 2015 Apr; 15(2):113 참조).
COX2 및 PGE2 외에도, 또한 EP 수용체, 특히 EP2 및 EP4 는 여러 유형의 암에서, 특히 위장관 (GI) 암 및 췌장암에서 비정상적으로 과발현된다. 또한, PGE2 및/또는 EP2 및/또는 EP4 의 과발현은 식도 편평 세포 암종 (Kuo KT et al, Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60); 폐의 편평 세포 암종 (Alaa M et al, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); 전립선암 (Miyata Y et al, Urology 2013, 81(1):136-42); Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103(1):84-90); 두경부 편평 세포 암종 (Gallo O et al, Hum Pathol. 2002, 33(7):708-14) 과 같은 일부 암 유형에서의 질환 진행과 상관 관계가 있다.
마우스에서 Coxib 를 사용하여 실시한 연구에 따르면, COX1, COX2, 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제 1 (mPTGES1), EP2 또는 EP4 의 녹아웃은 상이한 종양 모델에서 종양 발생 및 진행을 감소시켰다. 반대로, 형질 전환 마우스에서의 COX2 또는 mPTGES1 의 과발현은 종양 발생 및 종양 존재를 증가시켰다 (검토를 위해서는, Nakanishi M. and Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137; Fischer SM et al Cancer Prev Res (Phila) 2011 Nov;4(11):1728-35; Fulton AM et al Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97 참조).
상이한 종양 모델에서 EP 수용체 길항제 또는 COX2 저해제를 사용하여 종양 성장 및 진행을 저해하기 위한 여러가지 약리학적 연구가 마우스에서 수행되었다. 그 중에서도, EP 길항제 및/또는 COX2 저해제는 대장암 (예를 들어 Yang L et al Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A.et al JBC 279(28); 29797-29804), 폐 암종 (Sharma S et al Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), 위장암 (Oshima H et al Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL et al world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), 유방암 (Kundu N et al, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X et al, OncoImmunology 2013; Xin X et al Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N et al; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), 전립선암 (Xu S et al, Cell Biochem Biophys 2014, Terada et al Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), 췌장암 (Al-Wadei HA et al, PLOS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H et al, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71) 의 실험 모델에서 종양 성장 및 전이를 감소시켰다. COX2 저해제는 대장암에 대한 유전적 소인 증후군인 가족성 선종성 용종증 (FAP) 의 치료를 위해 승인되었지만, 나중에 심혈관 부작용으로 인해 철회되었다.
역학적으로, PGE2 신호 전달은 주로 종양 세포와 간질 세포 사이의 누화에 관여하여, 종양이 성장하는데 유리한 미세 환경을 조성한다. 특히, EP2 및 EP4 를 통한 PGE2 신호 전달은, 예를 들어 (i) 자연 킬러 세포의 세포 독성 및 사이토카인 생성을 억제할 수 있고, (ii) 종양-촉진 M2 대식 세포에 대한 종양-관련 대식 세포의 편향을 왜곡할 수 있으며 (예를 들어, Nakanishi Y et al Carcinogenesis 2011, 32:1333-39 참조), (iii) 환자 및 실험 동물 모델 모두에서의 종양에 축적되는 강력한 면역 억제 세포인 Treg (조절 T 세포) 및 MDSC (골수 유도된 억제 세포) 모두의 활성화, 확장 및 작동 인자 기능을 조절할 수 있고 (예를 들어, Sharma S et al, Cancer Res 2005, 5(12):5211-20; Sinha P et al Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N et al, Blood 2011, 118(20):5498-5505 참조); (iv) 자연 킬러 세포, T-세포, 수지상 세포 및 대식 세포와 같은 면역 세포에서의 IFN-γ, TNF-α IL-12 및 IL-2 발현을 하향 조절함으로써, 종양 세포 세포 자멸을 유도하고 종양 형성을 억제하기 위한 이들 면역 세포의 능력을 손상시킬 수 있으며 (예를 들어, Bao YS et al, Int Immunopharmacol. 2011;11(10):1599-605; Kim JG and Hahn YS, Immunol Invest. 2000;29(3):257-69; Demeuere CE et al, Eur J Immunol. 1997;27(12):3526-31; Mitsuhashi M et al, J Leukoc Biol. 2004;76(2):322-32; Pockaj BA et al, Ann Surg Oncol. 2004;11(3):328-39 참조); (v) T-세포의 활성화, IL-2 반응성, 확장 및 세포 독성을 억제함으로써, 국소 면역 억제에 기여할 수 있고 (예를 들어, Specht C et al, Int J Cancer 200191:705-712 참조); (vi) 수지상 세포의 성숙, 항원을 제공하고 IL-12 를 생성하는 이들의 능력을 저해하여, 세포 독성 T-세포의 불완전한 활성화를 유도할 수 있으며 (예를 들어, Ahmadi M et al, Cancer Res 2008, 68(18):7250-9; Stolina M et al, J Immunol 2000, 164:361-70 참조); (vii) 내피 세포 운동성 및 생존을 향상시킬 뿐만 아니라, VEGF (혈관 내피 성장 인자) 의 발현을 증가시킴으로써, 종양 혈관 신생 (영양 및 산소 공급을 위한 새로운 혈관의 형성) 을 조절할 수 있고 (예를 들어, Zhang Y and Daaka Y, Blood 2011;118(19):5355-64; Jain S et al, Cancer Res. 2008; 68(19):7750-9; Wang and Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923 참조); (viii) 종양 세포 생존을 향상시킬 수 있다 (PI3K/AKT 및 MAPK 신호 전달을 통함). 검토를 위해서는, 예를 들어 Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N et al, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A et al, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D and Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG e al Trends Immunol 2002, 22, 144-150 을 참조한다.
Coxib 는 종양 세포를 방사선 및 화학 요법에 대해 보다 민감하게 하였으며, Coxib 와 방사선- 및/또는 화학 요법을 조합한 여러가지 임상 시도가 수행되었거나 또는 진행중에 있다 (검토를 위해서는, 예를 들어 Ghosh N et al, Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW et al, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4):S58-61 참조; 또한 Higgins JP et al, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49 참조).
또한, Coxib 와 상피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제 (예를 들어, Zhang X et al, Clin Cancer Res. 2005, 11(17):6261-9; Yamaguchi NH et al, J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1):57-66 참조); 및 아로마타아제 저해제 (예를 들어, Generali D et al, Br J Cancer. 2014;111(1):46-54; Lustberg MB et all, Clin Breast Cancer. 2011 Aug;11(4):221-7; Falandry C et al, Breast Cancer Res Treat. 2009 Aug;116(3):501-8); Chow LW et al, J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111(1-2):13-7 참조) 사이의 부가 효과 및/또는 상승 효과에 대한 몇가지 증거가 존재한다.
또한, 아스피린 (COX1/2 저해제) 을 항-VEGF 항체 (Motz GT et al; Nat Med 2014 20(6):607) 와 조합하였을 때, 상이한 마우스 종양 모델에서 부가/상승 효과가 관찰되었으며, 이러한 조합은 현재 임상 시험에서 연구 중에 있다 (NCT02659384).
최근에, 상이한 면역 요법 접근안을 조합하는 경우, 항-종양 효능이 향상될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, PGE2 의 면역-조절 특성으로 인해, Coxib 는 또한 상이한 면역 요법 접근안과 조합하여 사용되었다. 특히, Coxib 를, 래트 신경 교종 모델에서 및 마우스 중피종 또는 흑색종 모델에서 수지상 세포 백신 접종과 (Zhang H et al, Oncol Res. 2013;20(10):447-55; Veltman JD et al, BMC Cancer. 2010;10:464; Toomey D et all, Vaccine. 2008 Jun 25;26(27-28):3540-9); 마우스 뇌종양에서 과립구-대식 세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 와 (Eberstal S et al, Int J Cancer. 2014 Jun 1;134(11):2748-53); 뇌종양에서 인터페론 감마 (IFN-γ) 와 (Eberstal S et al, Cancer Immunol Immunother. 2012, 61(8):1191-9); 마우스 유방암 모델에서 수지상 세포 백신 접종과 또는 GM-CSF 와 (Hahn T et al, Int J Cancer. 2006,118(9):2220-31); 및 마우스 중피종 모델에서 아데노바이러스 인터페론 베타 (IFN-β) 요법과 (DeLong P et al, Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):7845-52) 조합하였을 때, 부가 또는 심지어 상승 효과가 관찰될 수 있다. 이들 라인을 따라, 항-CTLA-4 항체; 항-TIM-3 항체; 항-Lag-3 항체; 항-TIGIT 항체와 같은 세포 독성 T-림프구-관련 단백질 4 (CTLA-4) 에 대해 작용하는 제제를 사용하여; 또는, 특히 항-PD1 또는 항-PDL1 (프로그램된 세포 사멸 리간드 1) 항체와 같은 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD1) 에 대해 작용하는 제제를 사용하여, Coxib 및/또는 EP2 및/또는 EP4 길항제의 부가 또는 심지어 상승 효과를 또한 예상할 수 있다 (Yongkui Li et al Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374; Zelenay S et al, Cell 2015, 162; 1-14; WO 2013/090552 (이는 PD1 에 대해 작용하는 제제와 함께 이중적 EP2 및 EP4 차단의 상승 효과를 나타냄)).
아데노신은, 조절 T 세포 (Treg) 를 포함하는 다양한 세포 유형에서 발현되는 외부 뉴클레오티다아제, CD39 및 CD73 의 활성을 통해 발생되는 항-염증 특성을 갖는 또다른 내인성 인자이다 (Mandapathil M et al, J Biol Chem. 2010; 285(10):7176-86). 면역 세포는 또한, 이들이 주로 A2a/A2b 유형 (Hoskin DW, et al, Int J Oncol 2008, 32:527-535) 인 ADO 에 대한 수용체를 가지고 있기 때문에, 아데노신에 반응한다. 아데노신 수용체 및 EP2/EP4 수용체를 통한 신호 전달은 세포질 아데닐릴 시클라아제에 대해 수렴하여, cAMP 의 상향 조절을 유도한다. 아데노신과 PGE2 는, 조절 T 세포에 의해 매개되는 면역 반응의 억제에서 협력한다는 것이 밝혀졌다 (Mandapathil M et al, J Biol Chem. 2010; 285(36):27571-80; Caiazzo E et al, Biochem Pharmacol. 2016; 112:72-81).
따라서, 본 발명의 EP2 및/또는 EP4 길항제는 단독으로, 또는 하나 이상의 치료제 및/또는 화학 요법 및/또는 방사선요법 및/또는 면역 요법과 조합하여, 특히 화학 요법, 방사선요법, EGFR 저해제, 아로마타아제 저해제, 항-혈관 신생 약물, 아데노신 저해제, 면역 요법, 예컨대 특히 PD1 및/또는 PDL1 차단, 또는 다른 표적 요법과 조합하여, 암의 방지/예방 또는 치료에, 특히 피부 암, 예컨대 흑색종, 예컨대 전이성 흑색종; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암; 방광암, 예컨대 방광암, 구상피 세포 암종; 신장 암종, 예컨대 신장 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종; 위장암, 예컨대 대장암, 전이성 대장암, 가족성 선종성 용종증 (FAP), 식도암, 위암, 담낭암, 담관 암종, 간세포 암종, 및 췌장암, 예컨대 췌장 선암종 또는 췌관 암종; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 신경 모세포종; 전립선암, 예컨대 거세-내성 전립선암; 뇌종양, 예컨대 뇌 전이, 악성 신경 교종, 다형성 아교모세포종, 수모세포종, 수막종; 유방암, 예컨대 삼중 악성 유방 암종; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 두경부암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병; 암종; 선암종; 갑상선 암종, 예컨대 유두 갑상선 암종; 융모막 암종; 유잉 (Ewing's) 육종; 골육종; 횡문근 육종; 카포시 (Kaposi's) 육종; 림프종, 예컨대 버킷 (Burkitt's) 림프종, 호지킨 (Hodgkin's) 림프종, 말트 (MALT) 림프종; 다발성 골수종; 및 바이러스로 유발되는 종양의 방지/예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
또한, 선택적 또는 이중적 EP2 및/또는 EP4 길항제는, 예를 들어 COX2 저해제에 의한 치료에 반응하는 여러가지 다른 질환 또는 장애에서 유용할 수 있으며, 또한 EP2 및/또는 EP4 길항제는, 주로 PGI2 및 TXA2 합성의 간섭에 기인하는, COX2 저해제에 의해 나타나는 잠재적인 심혈관 부작용을 갖지 않아야 하는 이점을 가진다 (예를 들어, Boyd MJ et al, bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011 참조). 예를 들어, COX 저해제에 의한 프로스타글란딘 생성의 차단은, 특히 염증성 통증 및 생리통을 포함하는 통증에 대한 선택적 치료이다. 따라서, EP2 및/또는 EP4 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제는 통증, 특히 염증성 통증의 치료에 유용할 수 있다. EP2 녹아웃 마우스로부터의 증거는, EP2 길항제가 염증성 통각 과민증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 제안한다 (Reinold H et al, J Clin Invest 2005, 115(3):673-9). 또한, EP4 길항제는 염증성 통증 모델에서 생체 내 유익한 효과를 가진다 (예를 들어, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ et al, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q et al Br J Phramacol 2010, Nakao K et al, J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):686-94). EP4 길항제와 조합한 EP2 의 투여는, 마우스 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 관절 염증의 유의한, 그러나 부분적인 저해를 나타냈다 (Honda T et al J Exp Med 2006, 203(2):325-35).
EP2 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제는 여성의 수정 능력을 감소시키는데 사용될 수 있으며, 즉, 이것은 마카크에서 피임약으로서 사용하는 경우 임신을 방지하는 것으로 나타났다 (Peluffo MC et al Hum Reprod 2014). EP2 녹아웃 마우스는 감소된 생식력, 보다 적은 한배 새끼수 및 감소된 누적 확장을 가진다 (Matsumoto et al, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki et al, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11):1539-45; Kennedy CR et al, Nat Med 1999 5(2):217-20).
또한, EP2 및/또는 EP4 길항제는 자궁 내막증을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다는 이론적 근거도 있다: 예를 들어, EP2, EP3 및 EP4 및 COX2 는 자궁 내막증 세포주 및 조직에서 과발현된다 (예를 들어, Santulli P et al J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3):881-90); 길항제 치료는 생체 외에서 자궁 내막 세포의 유착을 저해하는 것으로 나타났다 (Lee J et al Biol Reprod 2013, 88(3):77; Lee J et al Fertil Steril 201, 93(8):2498-506); COX2 저해제는 EP2 를 통해 마우스에서의 자궁 내막 병변을 감소시키는 것으로 나타났다 (Chuang PC et al, Am J Pathol 2010, 176(2):850-60); 및 길항제 치료는 생체 외에서 자궁 내막 세포의 세포 자멸을 유도하는 것으로 나타났다 (Banu SK et al, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
이중적 EP2/EP4 길항제, 또는 선택적 EP2 길항제와 선택적 EP4 길항제의 조합은 자가 면역 장애에 잠재적으로 사용될 수 있다; 예를 들어, 이것은 다발성 경화증 (MS) 에 대한 마우스 모델에서 효과적인 것으로 나타났다 (Esaki Yet al PNAS 2010, 107(27):12233-8; Schiffmann S et al, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35; 또한 Kofler DM et al J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22 참조). 생체 외에서 세포에서의 EP2/EP4 신호 전달의 활성화 (Kojima F et al Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89:26-33) 는 이중적 또는 선택적 EP2 및/또는 EP4 길항제를 류마티스 관절염의 치료에 연결시켰다. 또한, 골관절염 (OA) 환자의 활액 및 연골에서 상승된 수준의 PGE(2) 가 보고되었으며, 이것은 PGE2 가 EP4 수용체를 통해 골관절염 연골 세포에서 매트릭스 분해를 자극한다는 것을 나타냈다 (Attur M et al, J Immunol. 2008;181(7):5082-8).
EP4 과발현은 죽상 동맥 경화증 환자에서의 증가된 염증 반응과 관련이 있으며 (Cipollone F et al, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31), 따라서 EP4 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제의 사용은, 급성 허혈성 증후군의 플라크 안정화 및 방지/예방을 위해 지시될 수 있다. 또한, EP4 결핍은 대식 세포 생존을 손상시킴으로써, 초기 죽상 동맥 경화증을 억제한다 (Babaev VR et al, Cell Metab. 2008 Dec;8(6):492-501).
EP2 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제는 또한 폐렴의 치료에 유용할 수 있다: 세포 자멸성 세포의 폐내 투여는, EP2 를 통한 PGE(2) 가 백혈구의 폐 점증의 후속 손상 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 의 제거, 뿐만 아니라, 생체 내에서 IL-10 의 증가된 생성을 설명한다는 것을 입증하였다 (Medeiros AI et al J Exp Med 2009 206(1):61-8).
EP2 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제는 또한 신경 변성 질환의 치료에 유용할 수 있다 (검토를 위해서는, Cimino PJ et al, Curr Med Chem. 2008;15(19):1863-9 참조). EP2 수용체는 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 의 마우스 모델에서 염증의 진행을 촉진시킨다 (Liang X et al, Ann Neurol 2008, 64(3):304-14); COX2 저해제는 뇌졸증, 파킨슨 병 및 ALS 의 설치류 모델에서 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났다 (검토를 위해서는, Liang X et al J Mol Neurosci 2007, 33(1):94-9 참조), 파킨슨 병 독소로 치료한 EP2 녹아웃 마우스에서 신경 독성의 감소가 관찰되었다 (Jin J et al, J Neuroinflammation 2007, 4:2), EP2 를 통한 PGE2 는 배양된 래트 세포에서 신경 변성을 악화시킨다 (Takadera T et al, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); 알츠하이머 병 마우스 모델에서, EP2 녹아웃 마우스와 교차하면, 감소된 아밀로이드 존재가 관찰되었다 (Liang X et al J Neurosci 2005, 25(44):10180-7; Keene CD etal, Am J Pathol. 2010, 177(1):346-54). EP2 null 마우스는 신경 변성 질환에서 CD14-의존적/선천적 면역력 매개된 신경 손상으로부터 보호된다 (Shie FS et al Glia 2005, 52(1):70-7); EP2 를 통한 PGE2 는 배양된 래트 미세교 세포에서 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 발현을 증가시킨다 (Pooler AM et al Neurosci. Lett. 2004, 362(2):127-30). EP2 길항제는 뇌에서의 선천적 면역력의 활성화로부터의 산화적 손상을 제한하며 (LPS 의 두개 내 주입), 알츠하이머 또는 HIV 연관 치매에 사용될 수 있다 (Montine TJ et al, J Neurochem 2002, 83(2):463-70). 알츠하이머 병 마우스 모델에 있어서, 인지 기능은 EP4 의 유전학적 및 약리학적 저해에 의해 향상될 수 있다 (Hoshino T et al, J Neurochem 2012, 120(5):795-805).
EP2 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제는 또한 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 (ADPKD) 을 치료하는데 유용할 수 있다: EP2 를 통한 PGE2 는 인간 신장 상피 세포의 낭포 형성을 유도한다; 및 EP2 는 환자 샘플에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다 (Elberg G et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32).
EP4 및/또는 이중적 EP2/EP4 길항제는 또한 골다공증을 치료하는데 유용할 수 있다: PGE2 는 주로 EP4 를 통해 및 부분적으로 EP2 를 통해 골 흡수를 자극한다 (Suzawa T et all, Endocrinology. 2000 Apr;141(4):1554-9), EP4 녹아웃 마우스는 손상된 골 재흡수를 나타낸다 (Miyaura C et al, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23) 및 EP4 길항제는 PGE(2)-자극된 파골 세포 형성 및 파골 세포 골 재흡수의 부분적인 저해를 나타냈다 (Tomita M et al, Bone. 2002 Jan;30(1):159-63).
WO 2008/152093 은, 위치 3 에서 분자의 나머지에 연결된 인돌 고리, 및 그러나 직접 연결된 방향족 치환기로 치환되지 않은 피리미딘 부분을 포함하는 선택적 EP2 수용체 조절제를 개시한다. WO 2006/044732 는, 예를 들어 알레르기 질환의 치료에 유용하다고 주장되는 PGD2 의 조절제인 피리미딘 화합물을 개시한다; 그러나, 예를 들어 예시된 화합물 CAS 1001913-77-4 는 하기의 실험 부분에서 설명된 생체 외 분석에서 EP2 및 EP4 수용체 모두에 대해 불활성인 것으로 시험되었다. WO 2008/006583 은, ALK-5 저해제인 피리미딘 유도체를 개시한다. WO 2006/044732 및 WO 2008/039882 는, 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제로서 특정한 피리미딘 유도체를 개시한다. 피리미딘-2-일 유도체는 WO 2013/020945, WO 2012/127032, WO 2011/144742, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 및 Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75 에 개시되어 있다. 특정한 인돌-1-아세트아미드 화합물은 라이브러리 화합물, 예를 들어 CAS 1448123-30-5 및 CAS 1448075-88-4 로서 공지되어 있다. 항-암제로서 활성인 것으로 주장되는 또다른 화합물은 WO 2006/128129, WO 2008/008059 및 Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546 에 개시되어 있다.
본 발명은 프로스타글란딘 2 수용체 EP2 및/또는 EP4 의 조절제인, 신규의 화학식 (I) 의 N-치환된 인돌 유도체를 제공한다. 본 발명의 특정한 화합물은 EP2 및 EP4 수용체 모두의 이중적 길항제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 EP2 수용체 및/또는 EP4 수용체의 차단에 반응하는 질환, 예컨대 특히 암; 뿐만 아니라, 특히 염증성 통증 및 생리통을 포함하는 통증; 자궁 내막증; 죽상 동맥 경화증 환자에서의 급성 허혈성 증후군; 폐렴; 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증을 포함하는 신경 변성 질환; 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 HIV 연관 치매; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 방지/예방 또는 치료에; 및 여성의 수정 능력을 조절하는데 유용할 수 있다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
(R 1 ) n 은 (R 2 이외에) 인돌 고리 상의 1, 2 또는 3 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다), 상기 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노에서 선택되고; 또는 2 개의 R 1 은 함께 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, 나머지 R 1 은, 존재하는 경우, 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노를 나타내고;
R 3 은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸 (특히 수소) 를 나타내고;
R 4a 및 R 4b 는 독립적으로 수소, 메틸을 나타내고, 또는 R 4a 및 R 4b 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로프-1,1-디일기를 나타내고;
R 5a 및 R 5b 는 독립적으로 수소, 메틸을 나타내고, 또는 R 5a 및 R 5b 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로프-1,1-디일기를 나타내고;
Ar 1 은
- 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 5-원 헤테로아릴, 특히 티오페닐 또는 티아졸릴) 을 나타내고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다) (특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모);
- 시아노;
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 아미노로 일-치환된다) (특히 시클로프로필, 1-아미노-시클로프로필);
- 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다) (특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-히드록시-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 니트로;
- -B(OH)2;
- 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 (특히 -O-CH2-CH2-N(CH3)2); (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-에틸, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-CO-O-에틸, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-페닐, 1-카르복시-시클로프로판-1-일, 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- -CO-CH2-OH;
- -CO-H;
-
Figure pct00002
-
Figure pct00003
- 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸);
- 디히드록시-(C2-4)알킬 (특히 1,2-디히드록시에틸);
- 히드록시-(C2-4)알콕시 (특히 2-히드록시-에톡시);
- (C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시);
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나 (바람직하게는 R N1 및 R N2 중 하나 이상은 수소를 나타낸다); 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 -CH2-NH-SO2-CH3; 또는 -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; 또는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일 또는 피페리딘-1-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질, 또는 -CO-N(CH3)2, -CO-NH-이소프로필, 또는 -CO-NH-OH 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (바람직하게는 R N5 및 R N6 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -NH-CO-NR N5 R N6 의 특정한 예는 -NH-CO-NH2 및 -NH-CO-NH-C2H5 이다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다 (바람직하게는 R N7 및 R N8 중 하나 이상은 수소를 나타낸다)) 을 나타내고; 이러한 기 -SO2-R S1 의 특정한 예는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 이다);
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함);
- 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다) (특히 4-플루오로페녹시);
- 벤조옥사졸-2-일; 또는
- -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬 (특히 시클로프로필), 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 선택된다) (특히 이러한 기 -(CH2) p -HET 는 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라졸-1-일-메틸, 1H-이미다졸-4-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일 또는 피리딘-2-일이다)
에서 독립적으로 선택되고;
- 또는 Ar 1 은 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐) 을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 히드록시, 또는 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 선택되고 (특히 이러한 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-카르복시-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 7-카르복시-1-메틸-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 퀴놀린-6-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-메톡시-1H-인다졸-6-일, 6-메톡시-1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이고; 바람직하게는 이러한 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이다);
- 또는 Ar 1 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 (특히 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라지닐) 을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 방향족 고리 부분에서 분자의 나머지에 연결되고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸), 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다 (특히 이러한 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴은 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1-(카르복시메틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일 또는 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이고; 바람직하게는 이러한 기 (Ar-III) 은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일이다)].
화학식 (I) 의 화합물은, (R)- 뿐만 아니라 (S)-배치로 존재하는 것을 가능하게 하는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은, 또한 Z- 뿐만 아니라 E-배치로 존재하는 것을 가능하게 하는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 화합물, 및/또는 서로에 대해 시스- 뿐만 아니라 트랜스-배치로 존재하는 것을 가능하게 하는 치환기를 고리계에서 갖는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 (R)- 또는 (S)-거울상 이성질체로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 거울상 이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서의 특정한 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배치에, 또는 특정한 상대적인 배치에 존재하는 것으로 지정되는 경우, 이러한 지정은 상기 비대칭 중심의 각각의 배치에 대해 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태의 화합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, 시스- 또는 트랜스-지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태의 각각의 상대적인 배치의 각각의 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 Z- 또는 E-입체 이성질체로서 지정되는 경우 (또는 화합물에서의 특정한 이중 결합이 Z- 또는 E-배치에 존재하는 것으로 지정되는 경우), 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 입체 이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) (또는 이중 결합의 각각의 배치에 대해 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태의 화합물) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
용어 "풍부한" 은, 입체 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 각각의 입체 이성질체가 각각의 다른 입체 이성질체 / 각각의 다른 입체 이성질체의 전체에 대해서, 70:30 이상, 특히 90:10 이상의 비율로 (즉, 70 중량% 이상, 특히 90 중량% 이상의 순도로) 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 각각의 입체 이성질체가 각각의 다른 입체 이성질체 / 각각의 다른 입체 이성질체의 전체에 대해서, 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상의 순도로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 에 따른, 동위 원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하며, 이 화합물은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 통상적으로 자연에서 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 원자로 대체된 것 외에는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위 원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 2H (중수소) 로 치환하면, 보다 양호한 대사 안정성, 따라서 예를 들어 생체 내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소 저해의 감소, 따라서 예를 들어 안전성 프로파일의 향상을 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위 원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위 원소 표지되지 않는다. 동위 원소 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 하기에서 기술하는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위 원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
본 특허 출원에 있어서, 점선으로 표시된 결합은 표시되는 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 표시한 라디칼
Figure pct00004
은 2-메틸-1H-인돌-1-일 기이다.
일부 경우에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 호변 이성질체 형태를 함유할 수 있다. 이러한 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 특정한 잔기의 호변 이성질체 형태가 존재하고, 이러한 잔기의 하나의 형태 만이 개시되거나 정의되는 경우, 다른 호변 이성질체 형태(들)은 이러한 개시된 잔기에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 기는 또한 이의 호변 이성질체 형태인 2-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 및 2-히드록시-3H-벤조[d]이미다졸-5-일을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (대안적으로 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사디아졸-3-일로 명명됨) 은 이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함하며, 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (대안적으로 3-옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-일로 명명됨) 은 이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함한다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 31) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 또한 적절히 및 편의상, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용 가능한 염) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 목적 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 원하지 않는 독성학적 효과를 최소로 발휘하는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 목적 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 "Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본원에서 제공되는 정의는, 구현예 1) 내지 26) 중 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는, 본원에서 정의하는 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 조합하여), 각각의 용어를 정의하고, 대체할 수 있다는 것은 충분히 이해된다. 기 Ar1 또는 이의 치환기가 추가로 정의될 때마다, 이러한 정의는 기 (Ar-I), (Ar-II), (Ar-IV), (Ar-V) 및 (Ar-VI), 및 이들의 각각의 치환기에 대해서도 준용되는 것으로 의도된다.
치환기가 임의적인 것으로서 표시될 때마다, 이러한 치환기는 부재할 수 있으며, 이 경우, 자유 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 곳; 예를 들어 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 및/또는 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자) 는, 적절한 경우 수소로 치환되는 것으로 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 특히 불소, 염소 또는 브롬; 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알킬" 은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필 및 3,3-디메틸-부틸이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로서 나타내어지는 경우, 이것은 각각 n-프로필, n-부틸인 것을 의미한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다. 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 Ar 1 의 치환기에 대해 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "-(Cx-y)알킬렌-" 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 알킬기를 나타낸다. 바람직하게는, -(C1-y)알킬렌기의 부착점은 1,1-디일, 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. (C0-y)알킬렌기가 다른 치환기와 조합하여 사용되는 경우, 상기 용어는, 상기 치환기가 (C1-y)알킬렌기를 통해 분자의 나머지에 연결되거나, 또는 이것이 분자의 나머지에 직접 부착되는 것 (즉, (C0)알킬렌기는 상기 치환기를 분자의 나머지에 연결시키는 직접 결합을 나타낸다) 을 의미한다. 알킬렌기 -C2H4- 는 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, -CH2-CH2- 를 의미한다. 링커 X 1 에 대해, (C1-3)알킬렌기의 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 및 -CH2-CH2-, 특히 -CH2- 및 -CH2-CH2- 이다. 치환기 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 및 (C0-3)알킬렌-COOR O3 에서 각각 사용되는 바와 같은 (C0-3)알킬렌기의 예는 각각 (C0)알킬렌 및 메틸렌이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알콕시" 는, 알킬기가 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-O- 기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-4)알콕시기는 화학식 (C1-4)알킬-O- (용어 "(C1-4)알킬" 은 상기에서 제시한 의미를 가진다) 의 기를 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시 및 특히 메톡시이다. 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 Ar 1 의 치환기에 대해 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "플루오로알킬" 은, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알킬기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸과 같은 (C1)플루오로알킬기이다. "(C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다)" 의 예는 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "플루오로알콕시" 는, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시, 뿐만 아니라 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸; 특히 시클로프로필이다. (C3-6)시클로알킬이 아미노로 임의로 일-치환되는 (C3-6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 1-아미노-시클로프로필이다. (C3-6)시클로알킬이 -COOH 로 일-치환되는 (C3-6)시클로알킬기의 예는 1-카르복시-시클로프로필, 1-카르복시-시클로펜틸이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "-(Cx-y)시클로알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 시클로알킬기를 나타낸다. 바람직하게는, 임의의 2 가 결합된 시클로알킬기의 부착점은 1,1-디일 또는 1,2-디일 배열 내에 있다. 그 예는 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일이며; 바람직한 것은 시클로프로판-1,1-디일이다.
(C3-6)시클로알킬-옥시의 예는 시클로부틸-옥시 및 시클로펜틸-옥시이다.
기 -X 1 -CO-R O1 (R O1 은 -O-CH2-CO-R O4 를 나타내고, R O4 는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타내거나, 또는 R O1 은 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다) 에서 사용되는 바와 같은, 알킬화된 아미노기 -N[(C1-4)알킬]2 는, 2 개의 각각의 (C1-4)알킬기가 독립적으로 선택된다. 이러한 아미노기 -N[(C1-4)알킬]2 의 바람직한 예는 -N(CH3)2 이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "헤테로사이클" 은, 보다 넓거나 보다 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않는 경우, 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 (특히 하나의) 고리 헤테로원자 (특히 하나의 질소 원자, 2 개의 질소 원자, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자) 를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)헤테로사이클" 은 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 이러한 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
용어 "8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴" 은, 5- 또는 6-원 비-방향족 고리 (특히 상기에서 정의한 바와 같은 (C5-6)헤테로사이클) 에 융합된 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내며, 상기 융합 고리계는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 총 1 개 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴은 방향족 고리 부분에서 분자의 나머지에 연결된다. 이러한 "8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴" 의 바람직한 하위-기는, 상기에서 정의한 바와 같은 (C5-6)헤테로사이클에 융합된 페닐기이다. 그 예는 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴 및 2,3-디히드로-이소인돌릴; 및 상기 나열한 것 이외에: 2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이다. 상기 기는 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 선택되고; 특히 치환기는 독립적으로 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸에서 선택되고, 치환기는 바람직하게는 융합된 5- 또는 6-원 비-방향족 고리에 부착된다. 옥소 치환기는 바람직하게는, 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된다. 이러한 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴기의 바람직한 예는 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 뿐만 아니라, 옥소 치환된 헤테로시클릴기인 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌릴, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라지닐이고; 상기 기는 임의로 (C1-6)알킬 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 독립적으로 선택되는 하나의 (또다른) 치환기를 가진다. 특정한 예는 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일; 및 상기 나열한 것 이외에: 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1-(카르복시메틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이며; 바람직한 것은 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일 및 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일; 및 특히 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일 및 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 예를 들어 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴기와 같이 주로 비-방향족으로 간주되는 호변 이성질체 형태를 갖는 특정한 기는, 이들의 상응하는 호변 이성질체 형태 (2-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸릴) 가 또한 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴기로서 간주될 수 있음에도 불구하고, 본원에서 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴기로서 정의된다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다. 상기 언급한 아릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
페닐을 나타내는 치환기 Ar 1 의 예는, 특히 분자의 나머지의 부착점에 대해 파라 위치에서 적어도 일-치환되는 것이다. 또한, 페닐을 나타내는 이러한 기 Ar 1 은, 특히 분자의 나머지의 부착점에 대해 메타 위치의 하나 또는 둘 모두에서 1 또는 2 개의 또다른 치환기를 가질 수 있다. 이러한 페닐기의 각각의 치환기는 명시적으로 정의한 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 은, 각각 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 5-원 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴; 6-원 헤테로아릴기, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴기, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴이다. 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
"5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 Ar 1 에 대해, 상기 용어는 상기 언급한 5- 또는 6-원 기, 예컨대 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐을 의미한다. 특히, 상기 용어는 5-원 기, 예컨대 특히 티아졸릴 또는 티오페닐; 특히 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일을 나타낸다. 바람직한 것은 티오페닐, 특히 티오펜-2-일; 또는 티아졸릴, 특히 티아졸-2-일이다. 상기 기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
"8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 Ar 1 에 대해, 상기 용어는 상기 언급한 8- 내지 10-원 헤테로아릴기를 의미한다. 특히, 상기 용어는 9- 또는 10-원 헤테로아릴기, 예컨대 특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 및 상기 나열한 것 이외에: 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐을 나타낸다. 상기 기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다. 특정한 예는 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-카르복시-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 7-카르복시-1-메틸-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-6-일이다. 상기 나열한 것 이외에, 또다른 특정한 예는 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-메톡시-1H-인다졸-6-일, 6-메톡시-1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일, 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이다. 바람직한 예는 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 및 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이다.
치환기 "-(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 을 나타내고, HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다" 에 대해, 이러한 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같으며; 특히 질소 함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다. 상기 기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다. 기 -(CH2) p - 는 바람직하게는 부재하고, 즉, p 는 정수 0 을 나타내고, 기 HET 는 분자의 나머지에 직접 결합한다. -(CH2) p -HET 의 특정한 예는 -(CH2) 0 -HET 기인 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일 및 6-메톡시-피리다진-3-일; 뿐만 아니라, -(CH2) 1 -HET 기인 피라졸-1-일-메틸이다. 상기 나열한 것 이외에, 또다른 특정한 예는 -(CH2) 0 -HET 기인 3H-이미다졸-4-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일, 뿐만 아니라 피리딘-2-일이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 예를 들어 3-히드록시-이속사졸릴기와 같이 주로 방향족인 호변 이성질체 형태를 갖는 특정한 기는, 이들의 상응하는 호변 이성질체 형태 3-옥소-2,3-디히드로-2H-이속사졸릴이 또한 비-방향족 기로서 간주될 수 있음에도 불구하고, 본원에서 헤테로아릴기로서 정의된다.
용어 "시아노" 는 기 -CN 을 나타낸다.
용어 "옥소" 는 바람직하게는, 예를 들어 카르보닐기 -(CO)- 또는 술포닐기 -(SO2)- 에서와 같이, 사슬 또는 고리 탄소 또는 황 원자에 부착되는 기 =O 를 나타낸다.
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "-(CH2) m -NR N1 R N2 " 기의 예는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일 및 모르폴린-4-일이다. 또다른 예는 -CH2-NH-SO2-CH3; -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3, 아제티딘-1-일 및 피페리딘-1-일이다. 기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 치환기 "-(CH2) m -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타낸다)" 의 바람직한 예는, R N1 및 R N2 중 하나 이상이 수소를 나타내는 것, 예컨대 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸 및 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노이다. 기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 치환기 "-(CH2) m -NR N1 R N2 (R N1 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타낸다" 의 바람직한 예는, R N1 이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고; R N2 가 독립적으로 -CO-H, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C2H4-OH 또는 -CO-O-CH3 를 나타내는 것이다. 기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 치환기 "-(CH2) m -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다)" 에서의 -NR N1 R N2 고리의 예는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 이소티아졸리딘-2-일, 아제티딘-1-일 및 피페리딘-1-일이고; 상기 기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다. 이러한 -(CH2) m -NR N1 R N2 기의 특정한 예는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일 및 모르폴린-4-일; 뿐만 아니라 아제티딘-1-일 및 피페리딘-1-일이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 기 "-NH-CO-NR N5 R N6 " 의 예는 우레이도 (-NH-CO-NH2) 및 3-에틸우레이도 (-NH-CO-NH-C2H5) 이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 기 "-CO-NR N3 R N4 " 의 예는, 바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상이 수소를 나타내는 기 (또는 덜 바람직하게는, 메틸) 이다. 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 및 -CO-NH-O-벤질이다. 또다른 예는 -CO-NH-이소프로필 및 -CO-NH-OH, 뿐만 아니라 -CO-N(CH3)2 이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 기 "-X 1 -CO-R O1 " 의 예는 특히 하기의 기이다:
a) X 1 은 직접 결합을 나타내고; R O1 은 -OH 를 나타낸다 (즉, -X 1 -CO-R O1 은 -COOH 를 나타낸다); 또는
b) X 1 은 직접 결합을 나타내고; R O1 은 -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시 또는 메톡시) 을 나타낸다 (즉, -X 1 -CO-R O1 은 -CO-(C1-4)알콕시 (특히 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐) 를 나타낸다); 또는
c) X 1 은 직접 결합을 나타내고; R O1 은 -NH-SO2-R S3 (R S3 는 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C1-3)플루오로알킬; 페닐; 또는 -NH2 를 나타낸다) 를 나타낸다) (즉, -X 1 -CO-R O1 은 -CO-NH-SO2-R S3 (R S3 는 상기에서 언급한 기; 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 페닐, 아미노를 나타낸다) 를 나타내고; 특히 -X 1 -CO-R O1 은 -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-NH-SO2-에틸 또는 -CO-NH-SO2-NH2 를 나타낸다); 또는
d) X 1 은 (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH- 또는 -CH≡CH- 를 나타내고 [하위-구현예에 있어서, X 1 은 특히 -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-* 또는 (C1-3)알킬렌을 나타낸다]; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH 를 나타낸다 (즉, -X 1 -CO-R O1 은 -X 1 -COOH (X 1 은 상기에서 언급한 기를 나타낸다) 를 나타내고; 특히 -X 1 -CO-R O1 은 -O-CH2-COOH 또는 -NH-CH2-COOH; 뿐만 아니라 -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH 또는 -NH-CH(CH3)-COOH 를 나타낸다); 또는
e) X 1 은 -NH-CO-* 또는 -CO- 를 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH 를 나타낸다 (즉, -X 1 -CO-R O1 은 -X 1 -COOH (X 1 은 상기 언급한 기를 나타낸다) 를 나타내고; 특히 -X 1 -CO-R O1 은 -NH-CO-COOH, -CO-COOH 를 나타낸다); 또는
f) X 1 은 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; R O1 은 -OH 를 나타낸다 (즉, -X 1 -CO-R O1 은 COOH 로 일-치환되는 (C3-6)시클로알킬을 나타내고; 특히 -X 1 -CO-R O1 은 1-카르복시-시클로프로판-1-일 또는 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다); 또는
g) X 1 은 직접 결합을 나타내고; R O1 은 -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다) 를 나타낸다 (특히 -X 1 -CO-R O1 은 -CO-O-CH2-COOH 를 나타낸다); 또는
각각의 기 a), b), c), d), e), f) 및 g) 는 특정한 하위-구현예를 형성한다.
기 "-X 1 -CO-R O1 " (X 1 은 -CH=CH- 를 나타낸다) 을 함유하는 화학식 (I) 의 화합물은 E- 또는 Z-배치에 있을 수 있다. 바람직하게는, 이러한 기는 E-배치에 있다.
기 Ar 1 이 카르복실산기 -COOH 를 포함하는 치환기 (예컨대, 치환기 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소를 나타낸다); -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소를 나타낸다) 에서; 또는 치환기 -X 1 -CO-R O1 (R O1 은 -OH 를 나타낸다) 에서, 특히 상기 -X 1 -CO-R O1 기 a), d), e) 및 f) 에서) 로 치환될 때마다, 이러한 카르복실산기는 프로드러그 기의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다. 특정한 경우에 있어서, 이러한 카르복실산 프로드러그 기를 포함하는 화합물은 그대로 EP2 및/또는 EP4 수용체에 대해 생물학적 활성을 나타낼 수 있는 반면, 다른 경우에 있어서, 이러한 카르복실산 프로드러그 기를 포함하는 이러한 화합물은 EP2 및/또는 EP4 수용체에 대해 생물학적 활성을 나타내기 위해서는, 프로드러그의 (예를 들어 효소적) 절단을 필요로 한다. 카르복실산 관능기의 프로드러그는 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010, ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H., Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3 참조).
예를 들어, -X 1 -COOH 기에 적합한 프로드러그의 특정한 예는 하기와 같다:
- 에스테르기 -X 1 -CO-O-P 1 (P 1 은 예를 들어 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C1-3)플루오로알킬; 히드록시-(C2-4)알킬; 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬이다) (특히 P 1 은 (C1-4)알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다);
- 기 -X 1 -CO-NH-SO2-R S3 (R S3 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C1-3)플루오로알킬, 페닐, -NH2 를 나타낸다) (특히 R S3 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 페닐; 특히 메틸이다);
- 기 -X 1 -CO-R O1 (R O1 은 -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다) 를 나타낸다) (특히 -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
- 기 -X 1 -CO-R O1 (R O1 은 -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다) 를 나타낸다) (특히 -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필);
- 기 -X 1 -CO-R O1 (R O1 은 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다) (특히 -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2)); 및
- 기 -X 1 -CO-R O1 (R O1 은 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다).
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "히드록시-(C1-4)알킬" 기의 예는 히드록시메틸 및 1-히드록시-에틸이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "디히드록시-(C2-4)알킬" 기의 예는 1,2-디히드록시에틸이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "히드록시-(C2-4)알콕시" 기의 예는 2-히드록시-에톡시이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "(C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시" 기의 예는 2-메톡시-에톡시이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 기 "-SO2-R S1 " 의 예는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, 기 "S-R S2 " 의 예는 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, 이소부틸술파닐, 시클로부틸술파닐 및 (2-플루오로-비닐)-술파닐이다.
"(C1-4)알콕시-(C2-4)알킬" 기의 예는 2-메톡시에틸이다.
"히드록시-(C2-4)알콕시" 기의 예는 2-히드록시-에톡시이다.
"히드록시-(C2-4)알킬" 기의 예는 2-히드록시-에틸이다.
기 Ar 1 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "-CO-(C1-4)알콕시" 기의 예는 에톡시카르보닐이다. 이러한 기는 또한 각각의 -COOH 치환기의 프로드러그로서 유용할 수 있다.
단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 설명할 때마다, 이것은 표시된 범위의 경계점이 명백히 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 경계점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위내에 포함되는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 명세서에서 수치 "X" 앞에 높인 용어 "약" 은, X - X 의 10 % 에서 X + X 의 10 % 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 X - X 의 5 % 에서 X + X 의 5 % 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 본 명세서에서 온도 "Y" 앞에 높인 용어 "약" 은, 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "실온" 은 약 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
본 발명의 또다른 구현예가 하기에 제시된다:
2) 제 2 구현예는 R 3 이 수소를 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
3) 또다른 구현예는 R 3 이 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
4) 또다른 구현예는 R 4a 및 R 4b 가 모두 수소를 나타내는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 또다른 구현예는 R 5a 및 R 5b 가 모두 수소를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다. 특정한 화학식 (I) 의 화합물은 R 4a 및 R 4b 가 모두 수소를 나타내고; R 5a 및 R 5b 가 모두 수소를 나타내는 화합물이다.
6) 또다른 구현예는, Ar 1 이
- 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 5-원 헤테로아릴, 특히 티오페닐 또는 티아졸릴) 을 나타내고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
상기 치환기 중 하나는
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다) (특히 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 아미노로 임의로 일-치환된다) (특히 1-아미노-시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 -COOH 로 임의로 일-치환된다) (특히 1-카르복시-시클로프로필, 1-카르복시-시클로펜틸);
- 히드록시;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-* 또는 (C1-3)알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH, -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시) 또는 -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다) 을 나타낸다) [하위-구현예에 있어서, 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 특히 -COOH, -CO-(C1-4)알콕시, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-(C1-4)알킬, -CO-NH-SO2-(C3-6)시클로알킬 또는 -CO-NH-SO2-페닐을 나타내고; 특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필 또는 -CO-NH-SO2-페닐을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸);
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 1) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일 또는 모르폴린-4-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시 또는 벤질옥시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 이다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 이다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일; 또는
- -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다)
에서 독립적으로 선택되고;
상기 치환기 중 나머지 1 또는 2 개는 (존재하는 경우)
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 니트로;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다);
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다); 또는
- 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다) (특히 4-플루오로페녹시)
에서 독립적으로 선택되고;
- 또는 Ar 1 이 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐; 또는 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐) 을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 할로겐; 또는 -COOH 에서 선택되고;
- 또는 Ar 1 이 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 (특히 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌릴; 또는 2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 또는 2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일) 을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 방향족 고리 부분에서 분자의 나머지에 연결되고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소 및 (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸) 에서 선택되는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
7) 또다른 구현예는, Ar 1 이
- 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 5-원 헤테로아릴, 특히 티오페닐 또는 티아졸릴) 을 나타내고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
상기 치환기 중 하나는
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시로 일-치환된다) (특히 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 아미노로 일-치환된다) (특히 1-아미노-시클로프로필);
- 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다) (특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-히드록시-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일);
- 히드록시;
- -B(OH)2;
- 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 (특히 -O-CH2-CH2-N(CH3)2); (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-에틸, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-CO-O-에틸, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-페닐, 1-카르복시-시클로프로판-1-일, 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- -CO-CH2-OH;
- -CO-H;
-
Figure pct00005
-
Figure pct00006
- 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸);
- 디히드록시-(C2-4)알킬 (특히 1,2-디히드록시에틸);
- 히드록시-(C2-4)알콕시 (특히 2-히드록시-에톡시);
- (C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시);
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나 (바람직하게는 R N1 및 R N2 중 하나 이상은 수소를 나타낸다); 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 -CH2-NH-SO2-CH3; 또는 -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; 또는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일 또는 피페리딘-1-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질, 또는 -CO-N(CH3)2, -CO-NH-이소프로필, 또는 -CO-NH-OH 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 이다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 이다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함);
- 벤조옥사졸-2-일; 또는
- -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬 (특히 시클로프로필), 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다) (특히 이러한 기 -(CH2) p -HET 는 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라졸-1-일-메틸, 1H-이미다졸-4-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일 또는 피리딘-2-일이다)
에서 선택되고;
상기 치환기 중 나머지 1 또는 2 개는 (존재하는 경우)
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 니트로;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다);
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다); 또는
- 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다) (특히 4-플루오로페녹시)
에서 독립적으로 선택되고;
- 또는 Ar 1 이 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐) 을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 할로겐; 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 선택되고 (특히 이러한 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-카르복시-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 7-카르복시-1-메틸-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 퀴놀린-6-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-메톡시-1H-인다졸-6-일, 6-메톡시-1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이고; 바람직하게는 이러한 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이다);
- 또는 Ar 1 이 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 (특히 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라지닐) 을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 방향족 고리 부분에서 분자의 나머지에 연결되고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸), 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택되는 (특히 이러한 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴은 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1-(카르복시메틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일 또는 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이고; 바람직하게는 이러한 기 (Ar-III) 는 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일이다),
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
8) 또다른 구현예는
Ar 1 이 구조 (Ar-I) 의 페닐기:
Figure pct00007
[식 중,
R 5 는
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다) (특히 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 아미노로 임의로 일-치환된다) (특히 1-아미노-시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 -COOH 로 임의로 일-치환된다) (특히 1-카르복시-시클로프로필, 1-카르복시-시클로펜틸);
- 히드록시;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-* 또는 (C1-3)알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH, -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시) 또는 -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다) 을 나타낸다) [하위-구현예에 있어서, 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 특히 -COOH, -CO-(C1-4)알콕시, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-(C1-4)알킬, -CO-NH-SO2-(C3-6)시클로알킬 또는 -CO-NH-SO2-페닐을 나타내고; 특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필 또는 -CO-NH-SO2-페닐을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸);
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 1) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일 또는 모르폴린-4-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시 또는 벤질옥시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 를 나타낸다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 를 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 또는
- -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다) (특히 이러한 기 -(CH2) p -HET 는 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리다진-3-일 또는 피라졸-1-일-메틸이다)
를 나타내고;
(R 4 ) n 은
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 니트로;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다);
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다); 또는
- 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다) (특히 4-플루오로페녹시)
에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기 (즉, n 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타낸다]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-II) 의 5-원 헤테로아릴기:
Figure pct00008
[(Ar-II) 에서, 고리 A 는 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고 (이것은 (Ar-II) 에서, 치환기 R 7 이 분자의 나머지의 부착점에 대해 메타-위치에서 부착되는 것으로 충분히 이해된다) (특히 티오페닐 또는 티아졸릴 고리; 특히 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착된다) 또는 티아졸-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착된다);
R 7 은
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 아미노로 임의로 일-치환된다) (특히 1-아미노-시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 -COOH 로 임의로 일-치환된다) (특히 1-카르복시-시클로프로필, 1-카르복시-시클로펜틸);
- 히드록시;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-* 또는 (C1-3)알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH, -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시) 또는 -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다); (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다) 을 나타낸다) [하위-구현예에 있어서, 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 특히 -COOH, -CO-(C1-4)알콕시, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-(C1-4)알킬, -CO-NH-SO2-(C3-6)시클로알킬 또는 -CO-NH-SO2-페닐을 나타내고; 특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필 또는 -CO-NH-SO2-페닐을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸);
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 1) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일 또는 모르폴린-4-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 히드록시-(C2-4)알콕시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 ) 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 이다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 를 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 이다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일; 또는
- 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 5-원 헤테로아릴, 특히 1H-테트라졸-5-일) (상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다)
을 나타내고;
(R 6 ) n 은
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다); 및
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다)
에서 독립적으로 선택되는 하나의 임의적인 치환기 (즉, n 은 정수 0 또는 1) 를 나타낸다]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐; 또는 피롤로피리디닐, 또는 이미다조피리디닐) 을 나타내고; 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 또는 -COOH 에서 선택되고 (특히 이러한 기는 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-카르복시-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 7-카르복시-1-메틸-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 퀴놀린-6-일이다);
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-III) 의 기:
Figure pct00009
[식 중,
고리 (B) 는 페닐기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (B) 는 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌릴; 또는 2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 또는 2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이다); 상기 고리 (B) 는 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소 및 (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸) 에서 선택된다 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일 또는 2-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일이다)]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
9) 또다른 구현예는
Ar 1 이 구조 (Ar-I) 의 페닐기:
Figure pct00010
[식 중,
R 5 는
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다) (특히 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 아미노로 일-치환된다) (특히 1-아미노-시클로프로필);
- 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다) (특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-히드록시-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일);
- 히드록시;
- -B(OH)2;
- 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 (특히 -O-CH2-CH2-N(CH3)2); (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-에틸, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-CO-O-에틸, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-페닐, 1-카르복시-시클로프로판-1-일, 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- -CO-CH2-OH;
- -CO-H;
-
Figure pct00011
-
Figure pct00012
- 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸);
- 디히드록시-(C2-4)알킬 (특히 1,2-디히드록시에틸);
- 히드록시-(C2-4)알콕시 (특히 2-히드록시-에톡시);
- (C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시);
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나 (바람직하게는 R N1 및 R N2 중 하나 이상은 수소를 나타낸다); 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 이소부틸아미노-메틸, 시클로프로필아미노-메틸, 시클로부틸아미노-메틸, (2-메톡시에틸)아미노-메틸, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 -CH2-NH-SO2-CH3; 또는 -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; 또는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일 또는 피페리딘-1-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질, 또는 -CO-N(CH3)2, -CO-NH-이소프로필, 또는 -CO-NH-OH 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 를 나타낸다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 를 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함);
- 벤조옥사졸-2-일; 또는
- -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다) (특히 이러한 기 -(CH2) p -HET 는 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라졸-1-일-메틸, 1H-이미다졸-4-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일 또는 피리딘-2-일이다)
를 나타내고;
(R 4 ) n 은
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 니트로;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다 (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다);
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다); 또는
- 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다) (특히 4-플루오로페녹시)
에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기 (즉, n 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타내고 [특히 (R 4 ) n 은 부재하거나, 또는 (R 4 ) n 은 1 또는 2 개의 치환기를 나타내고, 상기 치환기 중 하나는 상기에서 정의한 바와 같으며, 다른 하나는, 존재하는 경우, 플루오로 또는 클로로이다];
또는 R 5 는 수소를 나타내고, (R 4 ) n 은 1 또는 2 개의 치환기 (즉, n 은 정수 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타내고, 상기 치환기 중 하나는 1H-피라졸-1-일 및 -X 1 -COOH (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-) 또는 -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*) 을 나타내고, 별표는 -COOH 기에 연결되는 결합을 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -COOH 는 -COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH 를 나타낸다] 에서 선택되고; 상기 치환기 중 다른 하나는, 존재하는 경우, (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시); 및 -S-(C1-4)알킬 (특히 -S-메틸, -S-에틸, -S-n-프로필) 에서 선택된다]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-II) 의 5-원 헤테로아릴기:
Figure pct00013
[(Ar-II) 에서, 고리 A 는 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고 (이것은 (Ar-II) 에서, 치환기 R 7 이 분자의 나머지의 부착점에 대해 메타-위치에서 부착되는 것으로 충분히 이해된다) (특히 티오페닐 또는 티아졸릴 고리; 특히 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착된다) 또는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 4 에서 부착된다); 또는 티아졸-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착된다);
R 7 은
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다) (특히 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸);
- (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 아미노로 일-치환된다) (특히 1-아미노-시클로프로필);
- 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다) (특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-히드록시-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일);
- 히드록시;
- 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 (특히 -O-CH2-CH2-N(CH3)2); (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-에틸, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-CO-O-에틸, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-페닐, 1-카르복시-시클로프로판-1-일, 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다];
- -CO-CH2-CN;
- -CO-CH2-OH;
- -CO-H;
-
Figure pct00014
- 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸);
- 디히드록시-(C2-4)알킬 (특히 1,2-디히드록시에틸);
- 히드록시-(C2-4)알콕시 (특히 2-히드록시-에톡시);
- (C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시);
- -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나 (바람직하게는 R N1 및 R N2 중 하나 이상은 수소를 나타낸다); 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 -CH2-NH-SO2-메틸; 또는 -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; 또는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일 또는 피페리딘-1-일을 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질, 또는 -CO-N(CH3)2, -CO-NH-이소프로필, 또는 -CO-NH-OH 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 를 나타낸다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 를 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함);
- HET (HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐, 특히 테트라졸릴 또는 이속사졸릴) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다) (특히 이러한 기 HET 는 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라졸-1-일-메틸, 1H-이미다졸-4-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일 또는 피리딘-2-일이고; 특히 HET 는 1H-테트라졸-5-일 또는 3-히드록시-이속사졸-5-일이다)
를 나타내고;
(R 6 ) n 은
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 피리디닐;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, -NH-SO2-메틸, -NH-SO2-에틸, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다); 및
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다)
에서 독립적으로 선택되는 하나의 임의적인 치환기 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) 를 나타낸다 [존재하는 경우, 이러한 치환기 R 6 은 특히 분자의 나머지의 부착점에 대해 다른 메타-위치에서 부착되고, 즉, 특히 고리 A 는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착되고, R 6 은 위치 4 에서 부착된다), 또는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 4 에서 부착되고, R 6 은 위치 5 에서 부착된다); 또는 티아졸-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착되고, R 6 은 위치 4 에서 부착된다) 을 나타낸다]]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐) 을 나타내고; 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 히드록시 또는 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 선택되고 (특히 이러한 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-카르복시-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 7-카르복시-1-메틸-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 퀴놀린-6-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-메톡시-1H-인다졸-6-일, 6-메톡시-1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이고; 바람직하게는 이러한 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이다);
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-III) 의 기:
Figure pct00015
[식 중,
고리 (B) 는 페닐기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (B) 는 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라지닐이다); 상기 고리 (B) 는 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸) 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1-(카르복시메틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일 또는 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이고; 바람직하게는 이러한 기 (Ar-III) 은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일이다)]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
10) 또다른 구현예는
Ar 1 이 구조 (Ar-IV) 의 페닐기:
Figure pct00016
[식 중,
R p 는
- 히드록시;
- -COOH;
- -CO-CH2-CN;
- -CO-(C1-4)알콕시 (특히 -CO-O-에틸);
- -CO-NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다) (특히 R S3 은 (C1-4)알킬 또는 시클로프로필, 특히 메틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타낸다);
- -X 1 -CH2-COOH (X 1 은 O 또는 NH 를 나타낸다) (특히 -O-CH2-COOH 또는 -NH-CH2-COOH);
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 히드록시-(C2-4)알콕시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 이다);
- -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3 이다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일;
- 테트라졸릴 (특히 1H-테트라졸-5-일); 또는
- 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다)
을 나타내고;
R m1 은
- 수소;
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 클로로 또는 플루오로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 (특히 0) 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸) 또는 (C2-3)플루오로알킬 (특히 2,2,2-트리플루오로-에틸) 을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성한다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노; 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다); 또는
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸) 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 을 나타낸다)
를 나타내고;
R m2 는
- 수소; 또는
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸);
- (C1-3)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시); 또는
- 할로겐 (특히 클로로 또는 플루오로)
을 나타낸다]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-V) 의 5-원 헤테로아릴기:
Figure pct00017
[(Ar-V) 에서, 고리 A 는 티오페닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내고 (특히 티오펜-2-일 또는 티아졸-2-일) (이것은 (Ar-V) 에서, 치환기 R A1 이 분자의 나머지의 부착점에 대해 메타-위치에서 부착되는 것으로 충분히 이해된다, 특히 고리 A 가 티오펜-2-일을 나타내는 경우, 이러한 티오펜-2-일의 위치 5 에서);
R A1 은
- -COOH;
- 테트라졸릴 (특히 1H-테트라졸-5-일);
- -CO-(C1-4)알콕시 (특히 -CO-O-에틸);
- -CO-NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다) (특히 R S3 은 (C1-4)알킬 또는 시클로프로필, 특히 메틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타낸다);
- -X 1 -CH2-COOH (X 1 은 O 또는 NH 를 나타낸다) (특히 -O-CH2-COOH 또는 -NH-CH2-COOH); 또는
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬 또는 (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬을 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 이다)
를 나타내고;
R A2 는
- 수소;
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 또는
- 히드록시
를 나타낸다]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-6-일에서 선택되는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고; 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 -COOH 에서 선택되고 (특히 이러한 헤테로아릴은 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-6-일이다);
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-III) 의 기:
Figure pct00018
[식 중,
고리 (B) 는 페닐기에 융합된 비-방향족 5-원 고리를 나타내고, 고리 (B) 는 1 또는 2 개의 질소 고리 원자를 포함하고; 상기 고리 (B) 는 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소 및 (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸) 에서 선택된다 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일이다)]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
11) 또다른 구현예는
Ar 1 이 구조 (Ar-IV) 의 페닐기:
Figure pct00019
[식 중,
R p 는
- 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다) (특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-히드록시-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일);
- 히드록시;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 (특히 -O-CH2-CH2-N(CH3)2); (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-에틸, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-CO-O-에틸, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-페닐, 1-카르복시-시클로프로판-1-일, 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다];
- -CO-H;
-
Figure pct00020
- 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
- -NR N1 R N2 (R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬 또는 -CO-(C1-3)알킬렌-OH 를 나타낸다) (특히 이러한 기 -(CH2) m -NR N1 R N2 는 -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH 또는 -NH-CO-O-CH3 를 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬 또는 히드록시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, 또는 -CO-N(CH3)2, -CO-NH-이소프로필 또는 -CO-NH-OH 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 를 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함);
- HET (HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴에서 선택되는 5-원 헤테로아릴; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐에서 선택되는 6-원 헤테로아릴) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다) (특히 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 및 히드록시에서 선택된다) (특히 이러한 기 HET 는 1H-테트라졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 4-카르복시-1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 2-카르복시-티아졸-4-일, 2-히드록시-티아졸-4-일, 2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 3-아미노-이속사졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-5-일, 4-카르복시-3-메틸-이속사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-옥사졸-5-일, 2-(2-카르복시에틸)-4-메틸-옥사졸-5-일, 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라졸-1-일-메틸, 1H-이미다졸-4-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일, 2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일 또는 피리딘-2-일이고; 특히 HET 는 1H-테트라졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일이다)
를 나타내고;
R m1 은
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기 -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노를 나타낸다); 또는
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로부틸) 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다)
를 나타내고;
R m2 는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
또는 R p 는 수소를 나타내고;
R m1 은 1H-피라졸-1-일; 또는 -X 1 -COOH (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-) 또는 -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*) 을 나타내고, 별표는 -COOH 기에 연결되는 결합을 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -COOH 는 -COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH 를 나타낸다] 를 나타내고;
R m2 는 수소, (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시); 또는 -S-(C1-4)알킬 (특히 -S-메틸, -S-에틸, -S-n-프로필) 을 나타낸다]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-II) 의 5-원 헤테로아릴기:
Figure pct00021
[(Ar-II) 에서, 고리 A 는 티오페닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내고 (이것은 (Ar-II) 에서, 치환기 R 7 이 분자의 나머지의 부착점에 대해 메타-위치에서 부착되는 것으로 충분히 이해된다) (특히 고리 A 는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착된다), 또는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 4 에서 부착된다); 또는 티아졸-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착된다) 을 나타낸다);
R 7 은
- 3-히드록시-옥세탄-3-일;
- 히드록시;
- 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 (특히 -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)알킬렌-* (특히 -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)알킬렌-* (특히 -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2 (특히 -O-CH2-CH2-N(CH3)2); (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-NH-SO2-페닐, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-에틸, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH≡CH-CO-O-에틸, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-페닐, 1-카르복시-시클로프로판-1-일, 1-카르복시-시클로펜탄-1-일을 나타낸다];
- -CO-CH2-OH;
- -CO-H;
-
Figure pct00022
- 히드록시-(C1-4)알킬 (특히 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸);
- -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나 (바람직하게는 R N1 및 R N2 중 하나 이상은 수소를 나타낸다); 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬 또는 -CO-(C1-3)알킬렌-OH 를 나타낸다) (특히 이러한 기 -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, 또는 -NH-CO-O-CH3 를 나타낸다);
- -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다) (바람직하게는 R N3 및 R N4 중 하나 이상은 수소를 나타내고; 특히 이러한 기 -CO-NR N3 R N4 의 특정한 예는 -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-메틸, -CO-NH-O-에틸, -CO-NH-O-이소프로필, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-벤질, 또는 -CO-N(CH3)2, -CO-NH-이소프로필, 또는 -CO-NH-OH 이다);
- -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기는 -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5 를 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함); 또는
- HET (HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴에서 선택되는 5-원 헤테로아릴; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐에서 선택되는 6-원 헤테로아릴, 특히 테트라졸릴, 이미다졸릴 또는 이속사졸릴) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) (특히 아미노, 디메틸아미노) 에서 선택된다) (특히 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 및 히드록시에서 선택된다) (특히 이러한 기 HET 는 1H-테트라졸-5-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일 또는 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일; 특히 1H-테트라졸-5-일 또는 3-히드록시-이속사졸-5-일이다)
를 나타내고;
(R 6 ) n 은
- (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸-프로판-1-일, tert.-부틸, 3-메틸-부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시);
- (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);
- (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
- (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로부틸-옥시, 시클로펜틸-옥시);
- 히드록시;
- 피리디닐; 및
- -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타낸다) (특히 이러한 기 -NR N1 R N2 는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노를 나타낸다)
에서 독립적으로 선택되는 하나의 임의적인 치환기 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) 를 나타낸다 [존재하는 경우, 이러한 치환기 R 6 은 특히 분자의 나머지의 부착점에 대해 다른 메타-위치에서 부착되고, 즉, 특히 고리 A 는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착되고, R 6 은 위치 4 에서 부착된다), 또는 티오펜-2-일 (R 7 은 위치 4 에서 부착되고, R 6 은 위치 5 에서 부착된다); 또는 티아졸-2-일 (R 7 은 위치 5 에서 부착되고, R 6 은 위치 4 에서 부착된다) 을 나타낸다]]
를 나타내고;
또는 Ar 1 이 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (특히 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐) 을 나타내고; 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 히드록시 또는 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 에서 선택되고 (특히 이러한 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 3-카르복시-1H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-카르복시-1H-인돌-5-일, 7-카르복시-1H-인돌-4-일, 7-카르복시-1-메틸-1H-인돌-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 퀴녹살린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 퀴놀린-6-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-메톡시-1H-인다졸-6-일, 6-메톡시-1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이고; 바람직하게는 이러한 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인다졸-5-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일이다);
또는 Ar 1 이 구조 (Ar-III) 의 기:
Figure pct00023
[식 중,
고리 (B) 는 페닐기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (B) 는 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[d]이속사졸릴, 2,3-디히드로-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-프탈라지닐이다); 상기 고리 (B) 는 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸) 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다 (특히 이러한 기 (Ar-III) 은 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이속사졸-6-일, 2-옥소-1,3-디히드로-인돌-5-일, 1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-프로필-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 3-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-이소부틸-1-옥소-2,3-디히드로-이소인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1-(카르복시메틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일 또는 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일이고; 바람직하게는 이러한 기 (Ar-III) 은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일이다)]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
12) 또다른 구현예는
Ar 1 이
a)
Figure pct00024
; 또는
b)
Figure pct00025
c)
Figure pct00026
d)
Figure pct00027
에서 선택되는 페닐기를 나타내고;
또는 Ar 1 이
a)
Figure pct00028
또는
b)
Figure pct00029
또는
c)
Figure pct00030
에서 선택되는 티오페닐기를 나타내고;
또는 Ar 1 이
Figure pct00031
에서 선택되는 티아졸릴기를 나타내고;
또는 Ar 1 이
a)
Figure pct00032
또는
b)
Figure pct00033
에서 선택되는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고;
또는 Ar 1 이
a)
Figure pct00034
또는
b)
Figure pct00035
에서 선택되는 기를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
13) 또다른 구현예는
Ar 1 이
a)
Figure pct00036
; 또는
b)
Figure pct00037
또는
c)
Figure pct00038
또는
d)
Figure pct00039
에서 선택되는 페닐기를 나타내고;
또는 Ar 1 이
a)
Figure pct00040
또는
b)
Figure pct00041
c)
Figure pct00042
에서 선택되는 티오페닐기를 나타내고;
또는 Ar 1 이
Figure pct00043
에서 선택되는 티아졸릴기를 나타내고;
또는 Ar 1 이
a)
Figure pct00044
또는
b)
Figure pct00045
에서 선택되는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고;
또는 Ar 1 이
Figure pct00046
에서 선택되는 기를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
14) 또다른 구현예는
(R 1 ) n 이
- 1, 2 또는 3 개의 임의적인 치환기 (즉, n 은 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다) (상기 치환기는 인돌 고리의 페닐 부분에 부착되고; 상기 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노에서 선택된다) 를 나타내고;
- 또는 2 개의 R 1 은 함께, 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, 나머지 R 1 은, 존재하는 경우, 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내고;
또는 (R 1 ) n 이
- 인돌 고리의 위치 3 에서의 하나의 치환기 (상기 치환기는 (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노에서 선택된다 (특히 이러한 치환기는 플루오로이다));
- 및, 또한, 인돌 고리의 페닐 부분에 부착되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기 (즉, 0, 1 또는 2 개의 추가의 치환기) (상기 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노에서 선택된다) 를 나타내고;
- 또는 2 개의 R 1 은 함께, 인돌 고리의 페닐 부분에 부착되는 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 인돌 부분의 위치 3 에서의 상기 치환기는, 존재하는 경우, 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내고;
여기에서 인돌 고리는 또한 치환기 R 2 에 의해 치환되는 것으로 이해되는,
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
15) 또다른 구현예는
기
Figure pct00047
가
Figure pct00048
[식 중,
R 2 는 (C1-3)알킬 (특히 메틸), 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 수소를 나타내고;
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타낸다:
R 14 는 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 14 는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 시아노를 나타낸다);
R 15 는 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 클로로, 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 15 는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다);
R 16 은 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 16 은 수소 또는 플루오로를 나타낸다);
R 17 은 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 클로로, 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다);
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
(및, 바람직하게는, R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하고; 특히 R 14 , R 16 및 R 17 중 하나는 수소와 상이하다);
또는 R 14 및 R 15 는 함께, 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, R 16 은 수소를 나타내고, R 17 은 수소 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내거나;
또는
R 2 는 (C1-3)알킬 (특히 메틸), 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 플루오로를 나타내고;
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타낸다:
R 14 는 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸, 에틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 14 는 수소 또는 메톡시를 나타낸다);
R 15 는 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 클로로, 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 15 는 수소를 나타낸다);
R 16 은 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 16 은 수소를 나타낸다);
R 17 은 수소, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 할로겐 (특히 클로로, 플루오로), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타낸다);
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 2 개 이상은 수소를 나타낸다]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
16) 또다른 구현예는
기
Figure pct00049
가
Figure pct00050
[식 중,
R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 수소를 나타내고;
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타낸다:
R 14 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 14 는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 시아노를 나타낸다);
R 15 는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로를 나타내고 (특히 R 15 는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다);
R 16 은 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고 (특히 R 16 은 수소 또는 플루오로를 나타낸다);
R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다);
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
(및, 바람직하게는, R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하고; 특히 R 14 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하다);
또는 R 14 및 R 15 는 함께, 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, R 16 은 수소를 나타내고, R 17 은 수소 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내거나;
또는
R 2 는 (C1-3)알킬 (특히 메틸), 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 플루오로를 나타내고;
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타낸다:
R 14 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 14 는 수소 또는 메톡시를 나타낸다);
R 15 는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로를 나타내고 (특히 R 15 는 수소를 나타낸다);
R 16 은 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고 (특히 R 16 은 수소를 나타낸다);
R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타낸다);
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 2 개 이상은 수소를 나타낸다]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
17) 또다른 구현예는
기
Figure pct00051
가
Figure pct00052
[식 중,
R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 수소를 나타내고;
R 14 는 수소를 나타내고; R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시를 나타내고; R 15 는 수소, 메틸, 클로로, 플루오로 또는 메톡시를 나타내고; 바람직하게는 R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하고; 특히 R 16 및/또는 R 17 은 수소와 상이하고;
또는 R 14 는 메틸을 나타내고, R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 메톡시를 나타내고, R 17 은 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로) 을 나타내고, R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 시아노를 나타내고; R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소를 나타내고; R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 및 R 15 는 함께, 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, R 16 은 수소를 나타내고, R 17 은 수소 또는 클로로를 나타내거나;
또는
R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 플루오로를 나타내고;
R 14 , R 17 , R 16 및 R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 메톡시를 나타내고, R 17 은 플루오로를 나타내고; R 16 및 R 15 는 수소를 나타낸다]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
18) 또다른 구현예는
기
Figure pct00053
가
Figure pct00054
[식 중,
R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 수소를 나타내고;
R 14 는 수소를 나타내고; R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시를 나타내고; R 15 는 수소, 메틸, 클로로, 플루오로 또는 메톡시를 나타내고; 바람직하게는 R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하고; 특히 R 16 및/또는 R 17 은 수소와 상이하고;
또는 R 14 는 메틸을 나타내고, R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 메톡시를 나타내고, R 17 은 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로) 을 나타내고, R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 시아노를 나타내고; R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소를 나타내고; R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 및 R 15 는 함께, 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, R 16 은 수소를 나타내고, R 17 은 수소 또는 클로로를 나타내거나;
또는
R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R 13 은 플루오로를 나타내고;
R 14 , R 17 , R 16 및 R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 메톡시를 나타내고, R 17 은 플루오로를 나타내고; R 16 및 R 15 는 수소를 나타낸다]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
19) 또다른 구현예는
기
Figure pct00055
가
Figure pct00056
[식 중,
R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노 (특히 메틸 또는 시아노) 를 나타내고;
R 13 은 수소를 나타내고;
R 14 는 수소를 나타내고; R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; 바람직하게는 R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하고; 특히 R 16 및/또는 R 17 은 수소와 상이하고;
또는 R 14 는 메틸을 나타내고, R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 메톡시를 나타내고, R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소를 나타내고;
또는 R 14 는 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로) 을 나타내고, R 17 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 16 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R 15 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타낸다]
를 나타내는,
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
20) 또다른 구현예는 R 2 가 메틸을 나타내는, 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
21) 또다른 구현예는 R 2 가 시아노를 나타내는, 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
22) 또다른 구현예는
기
Figure pct00057
가 하기의 기 A), B), C), D) 및 E):
A)
Figure pct00058
B)
Figure pct00059
C)
Figure pct00060
D)
Figure pct00061
E)
Figure pct00062
에서 선택되는 기를 나타내고, A), B) 및 E) 의 기가 바람직한 기인, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
23) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 2) 내지 22) 중 어느 하나의 특징에 의해, 이들의 각각의 의존성을 고려하여, 추가로 한정되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 특히 본원에서 하기에 기술하는 바와 같은 EP2 수용체 및/또는 EP4 수용체의 차단에 반응하는 질환의 방지/예방 또는 치료에 있어서의 의약으로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 화학식 (I) 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00063
Figure pct00064
상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 의존성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 다시 말해서, "16+13+4+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 을 인용하는 구현예 4) 를 인용하는 구현예 13) 을 인용하는 구현예 16) 을 나타내며, 즉, 구현예 "16+13+4+1" 은 구현예 4), 13) 및 16) 의 모든 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 상응한다.
24) 본 발명의 제 2 양태는, 또한 화학식 (II) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00065
[식 중,
R 2 는 (C1-3)알킬 (특히 메틸), 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노를 나타내고;
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타내고:
R 14 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 14 는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 시아노를 나타낸다);
R 15 는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로를 나타내고 (특히 R 15 는 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다);
R 16 은 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고 (특히 R 16 은 수소 또는 플루오로를 나타낸다); 및
R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 시아노를 나타내고 (특히 R 17 은 수소, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다);
R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
(및, 바람직하게는, R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소와 상이하고; 특히 R 14 , R 16 및 R 17 중 하나는 수소와 상이하다);
또는 R 14 및 R 15 는 함께, 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, R 16 은 수소를 나타내고, R 17 은 수소 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내고;
Ar 1 은 구현예 10) 에서 정의한 바와 같다];
여기에서, 구현예 2) 내지 22) 에 개시된 특징은 구현예 24) 에 따른 화학식 (II) 의 화합물에 대해서도 준용된다; 따라서 특히 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00066
상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 상기에서 요약한 바와 같은 제한을 나타낸다.
25) 본 발명의 제 3 양태는, 또한 화학식 (III) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00067
[식 중,
기
Figure pct00068
는 구현예 15) 에서 정의한 바와 같으며;
Ar 1 은 구현예 7) 에서 정의한 바와 같다];
여기에서, 구현예 2) 내지 22) 에 개시된 특징은 구현예 25) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물에 대해서도 준용된다; 따라서 특히 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00069
상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 상기에서 요약한 바와 같은 제한을 나타낸다.
26) 또다른 구현예는
기
Figure pct00070
가 하기의 기 A), B), C), D) 및 E):
A)
Figure pct00071
B)
Figure pct00072
C)
Figure pct00073
D)
Figure pct00074
E)
Figure pct00075
[식 중,
Ar 1 은 페닐, 또는 티오페닐 및 티아졸릴에서 선택되는 5-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; 상기 치환기 중 하나는
- -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -CH=CH- 또는 -NH-CO-* 를 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬 (특히 에톡시, 메톡시); -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-3)알킬, 시클로프로필 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다) 를 나타낸다) [특히 이러한 기 -X 1 -CO-R O1 은 -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-시클로프로필, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-에틸, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-O-CO-O-에틸, -CO-O-CH2-O-CO-프로필, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3 를 나타낸다];
- -NR N1 R N2 (R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고, R N2 는 -CO-H (특히-NH-CO-H) 를 나타낸다);
- 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (이의 호변 이성질체 형태인 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일을 포함) 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 (이의 호변 이성질체 형태인 3-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함);
- 1H-테트라졸-5-일;
- 3-히드록시-이속사졸-5-일;
- 이미다졸릴 (특히 1H-이미다졸-4-일) (이것은 비치환되거나, 또는 메틸로 일- 또는 이-치환된다 (특히 1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일));
- 피라졸릴 (특히 1H-피라졸-3-일);
- 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴 (상기 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴은 -NR N9 R N10 (R N9 는 수소를 나타내고, R N10 은 수소 또는 메틸을 나타낸다) 으로 일-치환된다 (특히 3-아미노-이속사졸-5-일, 2-아미노-옥사졸-5-일, 5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일))
에서 선택되고 (특히 상기 5-원 헤테로아릴은 티오펜-2-일 (상기 치환기는 위치 5 에서 부착된다), 또는 티오펜-2-일 (상기 치환기는 위치 4 에서 부착된다); 또는 티아졸-2-일 (상기 치환기는 위치 5 에서 부착된다) 을 나타낸다);
상기 치환기 중 나머지 1 또는 2 개는 (존재하는 경우)
- (C1-4)알킬 (특히 에틸, n-프로필, 이소부틸);
- (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시);
- 2,2,2-트리플루오로에톡시;
- 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로);
- -NR N1 R N2 (R N1 은 수소를 나타내고, R N2 는 (C1-3)알킬을 나타낸다);
- -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필) 을 나타낸다)
에서 독립적으로 선택되고;
또는 Ar 1 은 비치환된 벤즈이미다졸 (특히 1H-벤조이미다졸-5-일); 비치환된 인다졸릴 (특히 1H-인다졸-5-일); 및 비치환되거나 또는 -COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다) 로 일-치환된 인돌릴 (특히 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-2-일, 5-카르복시-1H-인돌-2-일, 6-카르복시-1H-인돌-2-일, 5-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일 또는 6-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)에서 선택되는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고;
또는 Ar 1 은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐에서 선택되는 옥소-치환된 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 옥소-치환된 헤테로시클릴은 비치환되거나 (즉, 이것은 옥소 치환기 이외에, 추가의 치환기를 갖지 않는다), 또는 고리 질소 원자 상에서 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 일-치환된다 (특히 이러한 헤테로시클릴은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일이다)]
에서 선택되는 기를 나타내고, B) 및 E) 의 기가 바람직한 기인, 구현예 25) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물에 관한 것이다.
27) 또다른 구현예는 하기의 화합물에서 선택되는 구현예 1) 에 따른 가장 바람직한 화합물에 관한 것이다:
3-클로로-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
3-에틸-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
3-에틸-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-클로로-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
5-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
{6-[4-(3-아미노-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
3-에톡시-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-클로로-6-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
5-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
{6-[4-(3-아미노-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
5-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
5-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-카르복실산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
5-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
1-에틸-3-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-우레아;
{6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
{6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
2-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
2-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-부톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
{6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
3-부톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-부톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
3-(4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
6-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온;
4-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
5-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-브로모-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
1-(2-{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
N-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-메탄술폰아미드;
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산;
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산;
5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
N-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-벤젠술폰아미드;
프로판-2-술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드;
시클로프로판술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드; 및
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드.
28) 구현예 27) 에서 나열한 가장 바람직한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 또다른 바람직한 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:
3-클로로-5-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-클로로-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
(2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-티오펜-2-카르복실산;
[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-플루오로-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-플루오로-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-메탄올;
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
5-{6-[2-(4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(5-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
3-에톡시-5-{6-[2-(4-메톡시-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(5,6,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
3-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
1-에틸-3-(2-메톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아;
2-클로로-6-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
2-에틸아미노-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
{6-[4-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-시클로부톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에틸아미노-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-부톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-(4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
2-(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
{6-[4-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-카르복실산;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
2-시클로펜틸옥시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-부톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
[2-(5-클로로-7-메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)-에틸]-{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
3-(4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피라진-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
6-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산; 및
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산.
29) 구현예 1) 에 따른 또다른 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:
[6-(4-아미노-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[6-(4-아미노-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
3-클로로-5-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에틸-5-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸-페닐)-메탄올;
(2-클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
(2-플루오로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
3-클로로-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
(2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
3-클로로-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드;
4-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
(2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
(4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-메탄올;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸-벤조산;
(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸-페닐)-메탄올;
2-에틸술파닐-4-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2,6-디플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페놀;
4-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-벤조산;
(2-메톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰산;
(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드;
3-클로로-5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
3-플루오로-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-플루오로-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-플루오로-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-에톡시-5-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-티오펜-2-카르복실산;
[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-6-일)-피리미딘-4-일]-아민;
5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-6-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피라졸-1-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일]-아민;
5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-6-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-이속사졸-3-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-티아졸-4-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
5-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰산;
3-에톡시-5-{6-[2-(6-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
2-이소부틸-4-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸-벤조산;
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
4-{6-[2-(7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
(2-에톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
4-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸-벤조산;
(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아;
(6-이소퀴놀린-7-일-피리미딘-4-일)-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸-벤젠술폰아미드;
4-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-메틸술파닐-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-6-에틸-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-시클로프로필-벤조산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(6-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-시클로프로필-4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-시클로프로필-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-시클로프로필-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
6-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인다졸-3-카르복실산;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
3-(4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
{6-[4-(3-아미노-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
3-(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-에틸-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-에틸-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-(4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-이속사졸-3-올;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-이소티아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(4-플루오로-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
2-아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸술파닐-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸-벤조산;
2-에틸-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸술파닐-벤조산;
2,6-디클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
5-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-티오펜-2-카르복실산;
2,6-디클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
5-{6-[2-(6,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(4-플루오로-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(7-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(6-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-에틸-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
5-{6-[2-(6,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸-벤조산;
4-{6-[2-(4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-6-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-6-메틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
2-에틸-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2,6-디클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2,6-디클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(5-클로로-7-메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
2-시클로프로필-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
{6-[4-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
{6-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[4-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
3-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-7-카르복실산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(3-메틸-부틸)-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-이소부틸-4-{6-[2-(6-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸-벤조산;
4-{6-[2-(6-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-디플루오로메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
2-클로로-6-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-시클로프로필-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필아미노-벤조산;
2,6-디플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤젠술폰아미드;
2-클로로-6-에틸아미노-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
{6-[4-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-6-메틸-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메틸-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(3-메틸-부틸)-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸술파닐-벤조산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-퀴녹살린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
2-시클로프로필-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-이소퀴놀린-7-일-피리미딘-4-일)-아민;
1-(2-플루오로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-시클로프로판카르복실산;
{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
6-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인다졸-3-카르복실산;
6-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인다졸-3-카르복실산;
2,6-디클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(4-시아노-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-니트로-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에틸아미노-6-플루오로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸아미노-4-{6-[2-(4-플루오로-7-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-6-메틸-벤조산;
2-에톡시-6-플루오로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소프로필술파닐-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-이소부틸-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-6-플루오로-벤조산;
2-클로로-6-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-6-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에톡시-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에톡시-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에틸-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸술파닐-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4-시아노-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-시클로부틸술파닐-벤조산;
2-시클로부틸술파닐-4-{6-[2-(4,7-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(5-클로로-7-메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(5-클로로-7-메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
3-이소부틸-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-피롤리딘-1-일-벤조산;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소부틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-피롤리딘-1-일-벤조산;
2-부톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-이소부톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-6-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에톡시-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소프로필술파닐-벤조산;
2-이소부틸-4-{6-[2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-이소부틸-4-{6-[2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-이소부틸-4-{6-[2-(4-메톡시-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-디플루오로메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로필-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
2-부톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-6-프로필-벤조산;
2-에톡시-6-에틸-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-(4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-카르복실산;
2-(4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
4-(4-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-카르복실산;
2-(4-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
{6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-이속사졸-3-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피리딘-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산;
2-디플루오로메톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-6-에톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-디플루오로메톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-디플루오로메톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
2-부톡시-4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
2-에톡시-6-에틸-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-6-프로필-벤조산;
2-클로로-6-프로폭시-4-{6-[2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로폭시-벤조산;
2-디플루오로메톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-디플루오로메톡시-벤조산;
2-디플루오로메톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
3-에톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-[5-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-옥사졸-2-일]-프로피온산;
2-(4-플루오로-페녹시)-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(4-플루오로-페녹시)-벤조산;
{6-[3-에톡시-5-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
{6-[3-에톡시-5-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
3-(4-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(4-{6-[2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
2-클로로-6-이소부톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
3-(4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴;
[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
4-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(3-피라졸-1-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피리딘-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-이소퀴놀린-7-일-피리미딘-4-일)-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(3-피라졸-1-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피리딘-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-이소퀴놀린-7-일-피리미딘-4-일)-아민;
[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(4-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(4-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[6-(3H-벤조트리아졸-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-이속사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-이속사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-이속사졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-티아졸-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
6-(4-(6-((2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민;
[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-티아졸-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메톡시-벤즈아미드;
2,N-디에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드;
N-벤질옥시-2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤즈아미드;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-이소프로폭시-벤즈아미드;
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드;
6-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온;
6-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조[d]이속사졸-3-온;
4-{6-[2-(2,7-디클로로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(2,4-디클로로-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(4-브로모-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
2-[4-(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드;
2-[4-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드;
4-{6-[2-(5,6-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-((E)-2-플루오로-비닐술파닐)-벤조산;
5-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(1H-테트라졸-5-일)-페놀;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르;
[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
4-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-올;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-올; 및
2-에톡시-4-{6-[2-(4-플루오로-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산.
30) 구현예 27) 에서 나열한 가장 바람직한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 또다른 가장 바람직한 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:
에탄술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-(2-{6-[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-(2-{6-[3-에톡시-4-((5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-(2-{6-[4-(2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-{2-[6-(3-에틸-4-히드록시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-(2-{6-[4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-(2-{6-[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-((5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-(2-{6-[5-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-4-메톡시-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-(2-{6-[4-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세트산;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
3-(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-페녹시)-아세트산;
3-(2-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
2-부톡시-6-클로로-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸-1,1,2,2-d4)아미노)피리미딘-4-일)벤조산;
5-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티오펜-2-카르복실산;
2-(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-프로피온산;
5-{6-[2-(2-시아노-3-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3-히드록시-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
N-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐)-옥살람산;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3-히드록시-이속사졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
1-(2-{6-[4-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
5-{6-[2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
7-플루오로-1-{2-[6-(4-히드록시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-{2-[6-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
5-{6-[2-(4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
5-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
2-부톡시-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-페놀;
3-에톡시-5-{6-[2-(3-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-3-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산;
2-부톡시-4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
5-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
3-(2-에톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
1-{2-[6-(3-에톡시-4-히드록시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 아미드;
5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
2-부톡시-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-플루오로-벤조산;
2-부톡시-6-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
2-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로폭시-벤조산;
5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
2-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
(4-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
(4-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-디플루오로메톡시-벤조산;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-에틸술파닐-벤조산;
7-플루오로-4-메톡시-1-(2-{6-[4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴;
3-(3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-에톡시-페녹시)-프로피온산;
3-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-프로피온산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-3-플루오로-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤젠술폰아미드;
1-(2-{6-[3-에톡시-4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
3-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-일)-프로피온산;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐)-옥소-아세트산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소프로필술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소프로필술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로필-벤조산;
5-{6-[2-(2-시아노-5,7-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
(4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
2-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-5-카르복실산;
7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-2-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
2-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르;
7-플루오로-1-(2-{6-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
N-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-포름아미드;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-3-에틸-우레아;
1-{2-[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-{2-[6-(3H-벤조트리아졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-{2-[6-(3-에톡시-4-포르밀-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
7-플루오로-1-{2-[6-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-에톡시-벤조산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
3-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-일)-프로피온산;
3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-프로피온산;
(E)-3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-아크릴산;
4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
3-클로로-5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
3-클로로-5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르보닐)-메탄술폰아미드;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 에틸아미드;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 디메틸아미드;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 이소프로필아미드;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
5-(6-((2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-에톡시-N-술파모일티오펜-2-카르복사미드;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 히드록시아미드;
(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올;
2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소프로폭시-티아졸-5-카르복실산;
2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-메톡시-티아졸-5-카르복실산;
4-에톡시-2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-5-카르복실산;
2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-프로폭시-티아졸-5-카르복실산;
2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소부틸-티아졸-5-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 카르복시메틸 에스테르;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 디메틸카르바모일메틸 에스테르;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 부티릴옥시메틸 에스테르;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 페닐 에스테르;
(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르;
{6-[4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-티오펜-2-카르복사미딘;
3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
5-{6-[2-(3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(2H-테트라졸-5-일)-4-트리플루오로메틸-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복사미딘;
3-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-N-히드록시-벤즈아미드;
5-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-이속사졸-3-올;
5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산;
[6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
[6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
N-에틸-N-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-일)-포름아미드;
N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-포름아미드;
N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-프로피온아미드;
N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-3-히드록시-프로피온아미드;
(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-우레아; 및
5-{6-[2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산.
31) 구현예 28) 에서 나열한 바람직한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 또다른 바람직한 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:
1-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에탄올;
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-메톡시-벤조산;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드;
7-플루오로-1-[2-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-1-{2-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-{2-[6-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
1-{2-[6-(2-아제티딘-1-일-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(3-메톡시-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
(4-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
(4-{6-[2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
5-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
2-부톡시-4-{6-[2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
5-{6-[2-(4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
(2-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산;
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
[6-(3-에톡시-4-옥사졸-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민; 및
(2-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산.
구현예 1) 내지 31) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장 투여용 (특히 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료적으로 호환 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 유도함으로써, 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급되는 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 투여량은 1 일 1 ㎎ 내지 2000 ㎎, 특히 1 일 5 ㎎ 내지 1000 ㎎, 보다 특히 1 일 25 ㎎ 내지 500 ㎎, 특히 1 일 50 ㎎ 내지 200 ㎎ 에 포함된다.
단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 설명할 때마다, 이것은 표시된 범위의 경계점이 명백히 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 경계점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위내에 포함되는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 명세서에서 수치 "X" 앞에 높인 용어 "약" 은, X - X 의 10 % 에서 X + X 의 10 % 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 X - X 의 5 % 에서 X + X 의 5 % 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 본 명세서에서 온도 "Y" 앞에 높인 용어 "약" 은, 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 방지/예방 또는 치료에 유용하다고 기술되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 방지/예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용하는데 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상 (포유 동물, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 방지/예방 또는 치료 방법에 적합하다.
구현예 1) 내지 31) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 EP2 및/또는 EP4 수용체와 관련한 장애의 방지/예방 또는 치료에 유용하다.
구현예 1) 내지 31) 에 따른 특정한 화학식 (I) 의 화합물은 생물학적 환경에서 (즉, 카르보닐기에 연결된 공유 결합을 파괴할 수 있는 하나 이상의 효소, 예컨대 아미다아제, 에스테라아제 또는 카르복실산기로부터 프로드러그 기를 제거할 수 있는 이의 임의의 적합한 동등물의 존재하에서) 프로스타글란딘 2 수용체 EP2 및/또는 EP4 의 조절제로서 이들의 생물학적 활성을 나타낸다.
EP2 및/또는 EP4 수용체와 관련한 질환 또는 장애는 특히:
- 암 (특히 흑색종, 예컨대 전이성 흑색종; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암; 방광암, 예컨대 방광암, 구상피 세포 암종; 신장 암종, 예컨대 신장 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종; 위장암, 예컨대 대장암, 전이성 대장암, 가족성 선종성 용종증 (FAP), 식도암, 위암, 담낭암, 담관 암종, 간세포 암종, 및 췌장암, 예컨대 췌장 선암종 또는 췌관 암종; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 신경 모세포종; 전립선암, 예컨대 거세-내성 전립선암; 뇌종양, 예컨대 뇌 전이, 악성 신경 교종, 다형성 아교모세포종, 수모세포종, 수막종; 유방암, 예컨대 삼중 악성 유방 암종; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 두경부암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병; 암종; 선암종; 갑상선 암종, 예컨대 유두 갑상선 암종; 융모막 암종; 유잉 육종; 골육종; 횡문근 육종; 카포시 육종; 림프종, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 말트 림프종; 다발성 골수종; 및 바이러스로 유발되는 종양; 특히 흑색종; 폐암; 방광암; 신장 암종; 위장암; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 및 신경 모세포종);
뿐만 아니라, 하기와 같은 EP2 및/또는 EP4 수용체와 관련한 또다른 질환 또는 장애이다:
- 통증 (특히 염증성 통증 및 생리통);
- 자궁 내막증;
- 상염색체 우성 다낭성 신장 질환;
- 죽상 동맥 경화증 환자에서의 급성 허혈성 증후군;
- 폐렴; 및
- 신경 변성 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증; 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 HIV 연관 치매;
- 및 EP2 및/또는 EP4 길항제는 또한 여성의 수정 능력을 제어하는데 사용될 수 있다.
EP2 및/또는 EP4 수용체와 관련한 또다른 질환 또는 장애는 자가 면역 장애, 예컨대 특히 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 골관절염; 및 골다공증이다.
구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 특히 암의 방지/예방 또는 치료를 위한 치료제로서 유용하다. 이들은 단일 치료제로서, 또는 하나 이상의 화학 요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 물질, 및
- 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물;
- 및 하나 이상의 세포 독성 화학 요법제
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한
- 약학적으로 허용 가능한 담체 물질, 및 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
- 및 화학 요법 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 요법과 조합되는, 암의 방지/예방 또는 치료를 위한 상기 약학 조성물의 사용 방법 설명서
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
용어 "방사선요법" 또는 "방사선 요법" 또는 "방사선 종양학" 은, 외부 및 내부 방사선요법을 포함하는, 암의 방지/예방 (보조 요법) 및/또는 치료에서 이온화 방사선의 의학적 사용을 의미한다.
용어 "표적 요법" 은, 특정한 유형의 암 세포 또는 간질 세포에 작용하는 소분자 또는 항체와 같은 하나 이상의 항-신생물제를 이용한 암의 방지/예방 (보조 요법) 및/또는 치료를 의미한다. 일부 표적 요법은 특정한 효소, 단백질, 또는 암 세포의 성장 및 전파에 관여하는 다른 분자의 작용을 차단한다. 다른 유형의 표적 요법은 면역 체계가 암 세포를 사멸시키는데 일조하고 (면역 요법); 또는 혈관 신생, 종양에서의 새로운 혈관의 성장 및 형성을 억제하며; 또는 독성 물질을 암 세포에 직접 전달하여 사멸시킨다. 본 발명의 화합물과 조합하는데 특히 적합한 표적 요법의 예는 면역 요법, 특히 프로그램된 세포 사멸 수용체 1 (PD-1 수용체) 또는 이의 리간드 PD-L1 을 표적으로 하는 면역 요법이다 (Zelenay et al., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374).
화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 용어 "표적 요법" 은 특히 하기와 같은 제제를 의미한다:
a) 상피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제 또는 차단 항체 (예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 이코티닙, 라파티닙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙 및 세툭시맙);
b) RAS/RAF/MEK 경로 저해제 (예를 들어 베무라페닙, 소라페닙, 다브라페닙, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, 트라메티닙 (GSK1120212), 코비메티닙 (GDC-0973/XL518), 비니메티닙 (MEK162, ARRY-162), 셀루메티닙 (AZD6244));
c) 아로마타아제 저해제 (예를 들어 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸);
d) 혈관 신생 저해제, 특히 VEGF 신호 전달 저해제, 예컨대 베바쿠지맙 (아바스틴), 라무시루맙, 소라페닙 또는 악시티닙;
e) 면역 체크포인트 저해제 (예를 들어: 항-PD1 항체, 예컨대 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475), 니볼루맙, 피딜리주맙 (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; PD-1 을 표적으로 하는 융합 단백질, 예컨대 AMP-224; 소분자 항-PD1 제, 예컨대 WO 2015/033299, WO 2015/044900 및 WO 2015/034820 에 개시된 화합물; 항-PD1L 항체, 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, 아벨루맙 (MSB0010718C), 두르발루맙 (MEDI4736); 항-PDL2 항체, 예컨대 AMP224; 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙, 트레밀무맙; 항-림프구-활성화 유전자 3 (LAG-3) 항체, 예컨대 BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; 항 T 세포 면역글로불린 뮤신-3 (TIM-3) 항체, 예컨대 MBG453; 항-CD137/4-1BB 항체, 예컨대 BMS-663513 / 우렐루맙, PF-05082566; Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 항체를 갖는 항 T 세포 면역수용체, 예컨대 RG6058 (항-TIGIT, MTIG7192A));
f) 백신 접종 접근법 (예를 들어 수지상 세포 백신 접종, 펩티드 또는 단백질 백신 접종 (예를 들어 gp100 펩티드 또는 MAGE-A3 펩티드 이용));
g) 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자 (GMCSF) 유전자-형질 감염된 종양 세포 백신 (GVAX) 또는 Fms-관련된 티로신 키나아제 3 (Flt-3) 리간드 유전자-형질 감염된 종양 세포 백신 (FVAX), 또는 톨 유사 수용체 향상된 GM-CSF 종양 기반의 백신 (TEGVAX) 과 같은 면역 조절 인자를 분비하도록 유전자 변형된, 환자 유래된 또는 동종 (비-세포) 의 암 세포의 재-도입;
h) 키메라 항원 수용체 (CAR) 조작된 T-세포 (예를 들어 CTL019) 를 포함하는, T-세포 기반의 입양 면역 요법;
i) 사이토카인 또는 면역사이토카인 기반의 요법 (예를 들어 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨 2, 인터류킨 15);
j) 톨-유사 수용체 (TLR) 작용제 (예를 들어 레시퀴모드, 이미퀴모드, 글루코피라노실 지질 A, CpG 올리고데속시뉴클레오티드);
k) 탈리도미드 유사체 (예를 들어 레날리도미드, 포말리도미드);
l) 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 및/또는 트립토판-2,3-디옥시게나아제 (TDO) 저해제 (예를 들어 RG6078 / NLG919 / GDC-0919; 인독시모드 / 1MT (1-메틸트립토판), INCB024360 / 에파카도스타트, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) T-세포 공동-자극 수용체의 활성화제 (예를 들어 항-OX40/CD134 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 4, 예컨대 RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), 항 OX40-리간드/CD252; 항-글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 유전자 (GITR) (예컨대 TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), 항-CD40 (TNF 수용체 슈퍼패밀리 멤버 5) 항체 (예컨대 다세투주맙 (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); 항-CD40-리간드 항체 (예컨대 BG9588); 항-CD27 항체, 예컨대 바르릴루맙);
n) 종양 특이적 항원, 뿐만 아니라, T-세포 표면 마커, 예컨대 이중특이적 항체 (예를 들어 CEA 및 CD3 을 표적으로 하는 RG7802) 또는 항체 단편, 항체 모방 단백질, 예컨대 디자인된 안키린 반복 단백질 (DARPINS), 이중특이적 T-세포 관여 항체 (BITE, 예를 들어 AMG103, AMG330) 를 결합시키는 분자;
o) 콜로니-자극 인자-1 수용체 (CSF-1R) (예를 들어 에막투주맙 (RG7155), 카비랄리주맙 (FPA-008), PLX3397) 를 표적으로 하는 항체 또는 소분자량 저해제;
p) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 예를 들어 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015) 에 대한 항체와 같은 자연 킬러 세포 상의 면역 세포 체크 포인트를 표적으로 하는 제제;
q) MEDI9447 (항-CD73 항체), PBF-509; CPI-444 (아데노신 A2a 수용체 길항제) 와 같은, ATP 를 아데노신으로 전환시키는 아데노신 수용체 또는 엑토뉴클레아제 CD39 및 CD73 을 표적으로 하는 제제.
화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 d) 에서 나열한 것, 및 특히 프로그램된 세포 사멸 수용체 1 (PD-1 수용체) 또는 이의 리간드 PD-L1 을 표적으로 하는 것이 바람직하다.
용어 "화학 요법" 은 하나 이상의 세포 독성 항-신생물제 ("세포 독성 화학 요법제") 를 이용한 암의 치료를 의미한다. 화학 요법은 종종 다른 암 치료, 예컨대 방사선 요법 또는 수술과 함께 사용된다. 상기 용어는 특히 대부분의 암 세포의 주요 특성 중 하나인, 급속하게 분열하는 세포를 사멸시킴으로써 작용하는 통상적인 세포 독성 화학 요법제를 의미한다. 화학 요법은 한번에 하나의 약물 (단일-제제 화학 요법) 또는 한번에 여러가지 약물 (병용 화학 요법 또는 다중 화학 요법) 을 사용할 수 있다. 광 노출시에만 세포 독성 활성으로 변환하는 약물을 사용하는 화학 요법은 광화학 요법 또는 광역학 요법이라고 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "세포 독성 화학 요법제" 또는 "화학 요법제" 는 세포 자멸 또는 괴사성 세포 사멸을 유도하는 활성 항-신생물제를 의미한다. 화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 상기 용어는 특히 하기와 같은 통상적인 세포 독성 화학 요법제를 의미한다:
a) 알킬화제 (예를 들어 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 다카르바진, 테모졸로미드, 포테무스틴, 티오테파 또는 알트레타민; 특히 시클로포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 다카르바진 또는 테모졸로미드);
b) 백금 약물 (특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴);
c) 항대사 약물 (예를 들어 5-플루오로우라실, 엽산/류코보린, 카페시타빈, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시타라빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드; 특히 5-플루오로우라실, 엽산/류코보린, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 젬시타빈 또는 페메트렉세드);
d) 항-종양 항생제 (예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 악티노마이신-D, 블레오마이신, 미토마이신-C 또는 미톡산트론; 특히 독소루비신);
e) 유사분열 저해제 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신 또는 에스트라무스틴; 특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론 또는 빈크리스틴); 또는
f) 토포이소머라아제 저해제 (예를 들어 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 디플로모테칸 또는 엘로모테칸; 특히 에토포시드 또는 이리노테칸).
화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 바람직한 세포 독성 화학 요법제는 상기 언급한 알킬화제 (특히 포테무스틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 다카르바진 및 이의 프로드러그, 예컨대 특히 테모졸로미드 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 특히 테모졸로미드); 유사분열 저해제 (특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론; 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 특히 파클리탁셀); 백금 약물 (특히 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴); 뿐만 아니라, 에토포시드 및 젬시타빈이다.
화학 요법은 치유 목적으로 제공될 수 있거나, 또는 생명을 연장시키는 것 또는 증상을 완화시키는 것을 목적으로 할 수 있다.
- 병용 화학 요법은 방사선 요법 또는 수술과 같은 다른 암 치료와 함께, 약물의 사용이다.
- 유도 화학 요법은 화학 요법 약물에 의한 암의 첫번째 치료이다. 이러한 유형의 화학 요법은 치유 목적으로 사용된다.
- 통합 화학 요법은 전반적인 무병 기간을 연장시키고, 전반적인 생존율을 향상시키기 위해서, 경감 후에 주어진다. 투여되는 약물은 경감을 달성한 약물과 동일하다.
- 강화 화학 요법은 통합 화학 요법과 동일하지만, 유도 화학 요법과는 상이한 약물이 사용된다.
- 병용 화학 요법은 여러 개의 상이한 약물로 동시에 환자를 치료하는 것을 포함한다. 약물은 이들의 메커니즘 및 부작용이 상이하다. 가장 큰 이점은, 임의의 하나의 제제에 대한 내성 발생의 기회를 최소화시키는 것이다. 또한, 약물은 종종 낮은 투여량으로 사용되어, 독성을 감소시킬 수 있다.
- 신보강 화학 요법은 수술과 같은 국소 치료 전에 주어지며, 원발성 종양을 줄이도록 고안된다. 이것은 또한 고 위험의 미세전이성 질환을 갖는 암에 대해 주어진다.
- 보조 화학 요법은 국소 치료 (방사선요법 또는 수술) 후에 주어진다. 이것은, 존재하는 암의 증거가 거의 없지만 재발의 위험이 있을 때, 사용될 수 있다. 이것은 또한 신체의 다른 부위로 전파된 임의의 암 세포를 사멸시키는데 유용하다. 이들 미세전이는 보조 화학 요법으로 치료할 수 있으며, 이들 전파된 세포에 의한 재발율을 감소시킬 수 있다.
- 보전 화학 요법은 완화를 연장시키기 위한 반복된 낮은 투여량 치료이다.
- 구제 화학 요법 또는 완화 화학 요법은 치유 목적이 없지만, 단순히 종양 부하를 감소시키고 기대 수명을 증가시키기 위해서 주어진다. 이러한 처방에 대해, 일반적으로 보다 양호한 독성 프로파일이 기대된다.
투여 유형을 언급할 때, "동시에" 는, 당해 투여 유형이 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제를 거의 동시에 투여하는 것으로 이루어진다는 것을 본 명세서에서 의미하며; 여기에서 동시 투여는 대상을 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출시키는 것으로 이해된다. 동시에 투여할 때, 상기 2 이상의 활성 성분은 고정 투여량 조합으로, 또는 동등한 비-고정 투여량 조합으로 (예를 들어, 동일한 투여 경로에 의해 거의 동시에 투여되는 2 이상의 상이한 약학 조성물을 사용하여), 또는 2 이상의 상이한 투여 경로를 이용하여 비-고정 투여량 조합으로 투여될 수 있으며; 여기에서 상기 투여는 대상을 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 본질적으로 동시에 노출시킨다. 예를 들어, 화학 요법 및/또는 적합한 표적 요법과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 EP2/EP4 길항제는 가능하게는 "동시에" 사용될 것이다.
투여 유형을 언급할 때, "고정 투여량 조합" 은, 당해 투여 유형이 2 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 단일 약학 조성물의 투여로 이루어진다는 것을 본 명세서에서 의미한다.
투여 유형을 언급할 때, "개별적으로" 는, 당해 투여 유형이 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제를 상이한 시점에서 투여하는 것으로 이루어진다는 것을 본 명세서에서 의미하며; 여기에서 개별적인 투여는 대상을 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출시키는 치료 단계 (예를 들어 1 시간 이상, 특히 6 시간 이상, 특히 12 시간 이상) 를 유도할 것이지만; 개별적인 투여는 또한 특정한 기간 동안 (예를 들어 12 시간 이상, 특히 1 일 이상) 대상을 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나에만 노출시키는 치료 단계를 유도할 수 있는 것으로 이해된다. 개별적인 투여는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나 이상이 매일 주기적으로 실질적으로 상이한 (예컨대 1 일 1 회 또는 2 회) 투여로 제공되는 (예를 들어, 하나의 활성 성분 및/또는 치료제가 예를 들어 1 일 1 회 또는 2 회 제공되며, 다른 하나가 예를 들어 격일, 또는 1 주일에 1 회 또는 훨씬 긴 간격으로 제공되는) 상황을 의미한다. 예를 들어, 방사선요법과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 EP2/EP4 길항제는 가능하게는 "개별적으로" 사용될 것이다.
"일정 기간에 걸쳐" 투여란, 2 이상의 활성 성분 및/또는 치료제를 상이한 시간에 후속 투여한다는 것을 본 명세서에서 의미한다. 상기 용어는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나의 전체 투여를 완료한 후에, 다른 하나를 투여하는 / 다른 투여를 시작하는 투여 방법을 지칭한다. 이러한 방식으로, 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나를 수개월 동안 투여한 후, 다른 활성 성분 및/또는 치료제를 투여하는 것이 가능하다.
"일정 기간에 걸쳐" 투여는, 또한 화학식 (I) 의 화합물이 초기 화학 요법 (예를 들어 유도 화학 요법) 및/또는 방사선요법 치료 및/또는 표적 요법 치료의 종료 후에 시작하는 치료에 사용되는 상황을 포함하고, 여기에서 임의로 상기 치료는 또다른 / 진행중인 화학 요법 및/또는 방사선요법 치료 및/또는 표적 요법 치료와 조합 (예를 들어, 통합 화학 요법, 강화 화학 요법, 보조 화학 요법, 또는 보전 화학 요법; 또는 이의 방사선요법 동등물과 조합) 될 것이며; 여기에서 이러한 또다른 / 진행중인 화학 요법 및/또는 방사선요법 치료 및/또는 표적 요법 치료는 "동일한 주기성으로 제공되지 않는다" 는 의미에서, 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 일 것이다.
구현예 1) 내지 31) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양을 갖는 대상에서의 면역 반응의 조절 방법에 유용하며; 상기 유효량은 상기 대상의 종양에서의 면역 체계를 재활성화시키고; 특히 상기 유효량은 하기를 나타낸다:
- 종양-촉진 M2 대식 세포를 향한 종양-관련 대식 세포의 양극화에 대응한다; 및/또는
- 종양에서 축적된 면역 억제 세포 (특히 조절 T 세포 (Treg) 및/또는 골수 유도된 억제 세포 (MDSC)) 의 활성화, 확장 및/또는 작동 인자 기능을 하향 조절한다; 및/또는
- 자연 킬러 세포, T-세포, 수지상 세포 및 대식 세포와 같은 면역 세포에서의 IFN-γ 및/또는 TNF-α 및/또는 IL-12 및/또는 IL-2 발현을 상향 조절한다 (종양 세포 세포 자멸 및/또는 억제된 종양 형성의 유도로 이어진다); 및/또는
- 세포 독성 T-세포의 억제된 활성화, IL-2 반응성 및 확장에 직접적으로 또는 간접적으로 대응한다 (이로써 국소적 면역 억제를 감소시킨다).
구현예 1) 내지 31) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양을 갖는 대상에서의 종양 성장의 감소 및/또는 종양 크기의 감소 방법에 유용하며; 상기 유효량은 종양 혈관 신생을 하향 조절하고 (특히 내피 세포 운동성 및/또는 생존을 감소시킴으로써, 및/또는 VEGF (혈관 내피 성장 인자) 의 발현을 감소시킴으로써); 및/또는 상기 유효량은 종양 세포 생존을 감소시키고 및/또는 종양 세포 세포 자멸을 유도한다 (특히 PI3K/AKT 및 MAPK 신호 전달의 저해를 통해).
구현예 1) 내지 31) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양을 갖는 대상에서의 면역 반응의 조절 방법에 유용하며; 상기 유효량은 상기 대상의 종양에서의 면역 체계를 재활성화시키고; 상기 유효량은 자연 킬러 세포 및/또는 세포 독성 T-세포의 세포 독성 및 사이토카인 생성을 활성화시킨다.
또한, 화학식 (I) 의 화합물 (화합물 그 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물, 또는 화합물 또는 이의 염의 용도 등에 상관 없이) 에 대해 제시된 임의의 선호도 및 (하위-)구현예는 화학식 (II) 및 화학식 (III) 의 화합물에 대해서도 준용된다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (I) 의 화합물은 충분히 공지된 문헌 방법, 하기에 주어진 방법, 하기 실험 부분에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 하기 반응식 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는, 반응을 촉진시키거나 또는 원하지 않는 반응 생성물을 회피하기 위해서 변화될 수 있다. 하기에 요약된 일반적인 반응 순서에 있어서, 일반적인 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b 및 Ar 1 은 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명확하게 정의되거나, 또는 실험 부문에서 정의하는 바와 같다. 일부 경우에 있어서, 일반적인 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b 및 Ar 1 은 하기 반응식에서 설명하는 조합과 양립할 수 없으며, 따라서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다. 일부 경우에 있어서, 최종 생성물은, 예를 들어 새로운 최종 생성물을 제공하기 위해서, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은, 비제한적으로, 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응을 포함할 수 있다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지의 방식으로, 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 하기에 요약된 일반적인 반응 순서에 따라서 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 전형적으로 승온에서, 에탄올, THF, 물, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 또는 CsF 와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 와 같은 촉매의 존재하에서, 전형적인 스즈키 교차-커플링 반응으로, 구조 (2) 의 화합물 (X 는 염소, 브롬 또는 요오드이다) 과 구조 (3) 의 화합물 (M 은 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다) 의 반응에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 네기시 교차-커플링 반응은, M 이 할로겐화 아연을 나타내는 경우, RT 에서 또는 승온에서, THF 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 스틸 교차-커플링 반응은, 또한 M 이 주석 잔기, 전형적으로 트리메틸주석 또는 트리부틸주석을 나타내는 경우, RT 에서 또는 승온에서, THF, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
Figure pct00076
대안적으로, 화학식 (I) 의 화합물은, RT 에서 또는 승온에서, THF, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매의 존재하에서, 구조 (4) 의 화합물 (RSn 은 전형적으로 메틸 또는 n-부틸이다) 과 구조 (5) 의 화합물 (X 는 요오드, 브롬 또는 염소이다) 의 스틸 커플링에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00077
화학식 (2) 의 화합물은, RT 에서 또는 승온에서, 이소프로판올, 부탄올, DMF 또는 THF 와 같은 용매 중, TEA, DIPEA 또는 K2CO3 와 같은 염기의 존재하에서, 구조 (6) 의 화합물 (X 는 Cl, Br 또는 I 를 나타내고, Y 는 Cl, Br, I 또는 F 를 나타낸다) 과 구조 (7) 의 화합물의 친핵성 방향족 치환에 의해 형성될 수 있다.
Figure pct00078
화학식 (3) 의 화합물은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 보론산 유도체는, 칼륨 아세테이트와 같은 염기 및 PdCl2(dppf) 와 같은 촉매의 존재하에서, 비스(피나콜레이토)디보론과 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 교차-커플링에 의해, 미야우라 보릴화 반응에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로, 보론산 유도체는, 전형적으로 저온에서, 디에틸 에테르 또는 THF 와 같은 용매 중, 염기로서 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드, 및 트리-이소프로필보레이트 또는 이소프로폭시보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 리튬화/보릴화 순서에 의해 형성될 수 있다.
화학식 (4) 의 화합물은, 전형적으로 승온에서, 디옥산과 같은 용매 중, 때때로 트리페닐아르신과 같은 리간드와 함께, PdCl2(PPh3)2 와 같은 촉매의 존재하에서, 화학식 (2) 의 화합물을 헥사메틸주석 또는 헥사부틸주석과 같은 스탄난 유도체와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 (5) 의 화합물은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (6) 의 화합물은, RT 에서 또는 승온에서, 톨루엔과 같은 용매 중, 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 술페이트와 같은 상-전이제의 존재하에서, 수산화 나트륨과 같은 염기를 사용하여, 화학식 (8) 의 인돌 화합물과 구조 (9) 의 화합물 (X 는 염소 또는 브롬이다) 의 반응에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00079
대안적으로, 화학식 (9) 의 화합물에서의 아미노기는, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐기로, 또는 프탈이미드로서 보호될 수 있다. X 는 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트기와 같은 이탈기일 수 있다. 화학식 (8) 의 인돌과의 반응은, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, DMF 와 같은 용매 중, NaH 와 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 (6) 의 화합물을 수득하기 위한 아미노기의 탈보호는, tert-부틸옥시카르보닐 보호기의 경우, DCM 과 같은 용매 중, 디옥산 또는 TFA 중에서, 4 N HCl 과 같은 산으로, 프탈이미드 보호기의 경우, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 히드라진으로 수행될 수 있다.
화학식 (8) 의 인돌 화합물은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
R2 가 니트릴인 경우, 하기의 순서가 적용될 수 있다 (반응식 1). 니트릴 부분은, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, DMF 와 같은 용매 중, 예를 들어 시아누르산 염화물을 사용하여, 상응하는 1 차 아미드 (8-c) 의 탈수에 의해 형성될 수 있다. 화학식 (8-c) 의 1 차 아미드는, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, DCM 과 같은 용매 중, 상응하는 화학식 (8-b) 의 카르복실산을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과, 최종적으로 촉매량의 DMF 와 반응시킨 후, 중간체 산 클로라이드를 25 % aq. 수산화 암모늄 용액과, 바람직하게는 저온에서 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 화학식 (8-b) 의 카르복실산은, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, MeOH, EtOH, THF 또는 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중, NaOH, 또는 KOH 또는 LiOH 와 같은 염기에 의한 화학식 (8-a) 의 에스테르 (R 은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기이다) 의 가수분해에 의해 형성될 수 있다.
Figure pct00080
반응식 1
화학식 (8-a) 의 화합물은 상업적 공급사로부터 구입할 수 있거나, 또는 공지된 문헌 절차에 따라서 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (8-a) 의 화합물은, 반응식 2 에 요약된 바와 같은 헤메츠베르거-니텔 (Hemetsberger-Knittel) 인돌 합성을 사용하여 합성될 수 있다. 화학식 (8-d) 의 벤즈알데히드 유도체는, 저온에서 또는 RT 에서, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같은 염기의 존재하에, MeOH 또는 EtOH 와 같은 용매 중, 알킬 아지도아세테이트 (8-e) (R 은 전형적으로 메틸 또는 에틸이다) 와 반응시킨다. 이로써, 화학식 (8-f) 의 유도체가 수득되며, 이것은 자일렌과 같은 용매 중, 승온에서 가열할 때, 화학식 (8-a) 의 화합물로 변형될 수 있다.
Figure pct00081
반응식 2
화학식 (8-a) 의 화합물은, 또한 반응식 3 에 요약된 바와 같은 피셔 (Fischer) 인돌 합성을 사용하여 합성될 수 있다. 화학식 (8-g) 의 히드라진 화합물은, RT 또는 승온에서, 통상적으로 빙초산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에, MeOH, EtOH, 물, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중, 화학식 (8-h) 의 피루베이트 유도체 (R 은 전형적으로 메틸 또는 에틸이다) 와 반응시킬 수 있다. 중간체 히드라존은, 전형적으로 승온에서, 톨루엔, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜와 같은 용매 중 또는 그 자체로, 폴리인산, 염산, 염화 아연, 파라-톨루엔술폰산 또는 TFA 와 같은 산의 존재하에서, 단리될 수 있거나, 또는 화학식 (8-a) 의 인돌로 직접 추가로 변형될 수 있다.
Figure pct00082
반응식 3
화학식 (8) 의 화합물 (R2 는 메틸기이다) 은, 전형적으로 저온 내지 RT 에서, THF 와 같은 용매 중, 화학식 (8-i) 의 니트로벤젠을 화학식 (8-j) 의 이소프로페닐마그네슘 할라이드 (X 는 브롬 또는 염소이다) 와 반응시키는, 바르톨리 (Bartoli) 인돌 합성 (반응식 4) 을 사용하여 합성될 수 있다.
Figure pct00083
반응식 4
대안적으로, 화학식 (8) 의 화합물은, 전형적으로 승온에서, 톨루엔, EtOH 또는 에틸렌 글리콜, 또는 니트와 같은 용매 중, 폴리인산, 염산, 염화 아연, 파라-톨루엔술폰산 또는 TFA 와 같은 산의 존재하에서, 화학식 (VIII-g) 의 히드라진을 아세톤과 반응시켜, 화학식 (8) 의 인돌로 변형될 수 있는 상응하는 히드라존 중간체를 형성시킬 수 있는, 피셔 인돌 합성을 통해 형성될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (8) 의 화합물 (R2 는 메틸기이다) 은, 반응식 5 에 요약된 바와 같이, 화학식 (8-a) 의 화합물로부터 유도될 수 있다. 화학식 (8-a) 의 에스테르 유도체는, 저온에서, 주변 온도에서 또는 상승 온도에서, THF 와 같은 용매 중, LiAlH4 와 같은 환원제를 사용하여, 이들의 상응하는 화학식 (8-k) 의 알코올 유도체로 환원시킬 수 있다. 화학식 (8-k) 의 알코올 유도체는, RT 에서 또는 승온에서, DCM 과 같은 용매 중, 이산화 망간과 같은 산화제를 사용하여, 이들의 상응하는 화학식 (8-l) 의 알데히드 유도체로 산화시킬 수 있다. 화학식 (8-l) 의 알데히드는, 예를 들어 Huang-Minlon modification of the Wolff-Kishner Reduction 을 이용하여, 승온에서, 디에틸렌 글리콜 중, 히드라진 및 KOH 를 사용함으로써, 화학식 (8) 의 화합물로 환원시킬 수 있다.
Figure pct00084
반응식 5
대안적으로, 화학식 (8) 의 화합물 (R2 는 메틸기이다) 은 화학식 (8-m) 의 화합물로부터 유도될 수 있으며, 이것은 상업적 공급사로부터 구입할 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업자에 의해 공지된 방법 (반응식 6) 에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (8-m) 의 화합물에서의 질소는, 저온에서 또는 주변 온도에서 또는 상승 온도에서, DMF 와 같은 용매 중, NaH 와 같은 염기의 존재하에서, 토실 클로라이드 또는 벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해서, 토실기 또는 벤젠술포닐기와 같은 보호기 PG 에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 화학식 (8-n) 의 화합물은 바람직하게는 저온에서, THF 와 같은 용매 중, 부틸 리튬과 같은 염기와 반응시킨 후, 저온에서 또는 RT 에서, 요오도메탄과 같은 메틸화제와 반응시킴으로써, 화학식 (8-o) 의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 보호기 PG 를 제거하여 화학식 (8) 의 화합물을 수득할 수 있다. PG 가 벤젠술포닐 또는 토실기인 경우, 탈보호 반응은, 전형적으로 승온에서, MeOH 와 같은 용매 중, NaOH 와 같은 염의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 승온에서, THF 와 같은 용매 중, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약으로 수행될 수 있다.
Figure pct00085
반응식 6
일부 경우에 있어서, 화학식 (8) 의 화합물은, 예를 들어 새로운 화학식 (8) 의 화합물을 제공하기 위해서, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은, 비제한적으로, 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응을 포함할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 (R2 는 염소기이다) 은, 바람직하게는 승온에서, 옥시염화 인과 같은 염소화제의 존재하에, 화학식 (10) 의 상응하는 옥소인돌 (반응식 7) 의 염소화에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (10) 의 화합물은, 또한 전형적으로 승온에서, EtOH, THF, 물, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 또는 CsF 와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 와 같은 촉매의 존재하에서, 화학식 (11) 의 화합물과 화학식 (3) 의 아릴 보론산 유도체 (M 은 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다) 의 스즈키 교차-커플링 반응에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (11) 의 화합물은, RT 에서 또는 승온에서, 이소프로판올, 부탄올, DMF 또는 THF 와 같은 용매 중, TEA, DIPEA 또는 K2CO3 와 같은 염기의 존재하에서, 구조 (12) 의 화합물에 의한 구조 (6) 의 화합물 (X 는 Cl, Br 또는 I 를 나타내고, Y 는 Cl, Br, I 또는 F 를 나타낸다) 의 친핵성 방향족 치환에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (12) 의 화합물은, 전형적으로 승온에서, 에탄올과 같은 용매 중, 히드라진과 같은 시약에 의한 화학식 (13) 의 화합물의 환원에 의해 형성될 수 있다. 화학식 (13) 의 화합물은, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, DMF 와 같은 용매 중, NaH 와 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (14) 의 화합물 (X 는 브롬 또는 염소와 같은 이탈기이다) 과 화학식 (15) 의 화합물의 반응에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00086
반응식 7
화학식 (15) 의 화합물은 바람직하게는 승온에서 화학식 (16) 의 화합물과, 예를 들어 진한 황산과 같은 강산과의 반응에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00087
화학식 (16) 의 화합물은, 바람직하게는 승온에서, 엽록소 수화물, 황산 나트륨 및 히드록실아민과 함께, 물과 같은 용매 중에서, 화학식 (17) 의 아닐린을 진한 염산과 같은 산과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 대안적으로 상기에서 기술한 바와 같은 반응 단계 및/또는 반응식을 상이한 순서로 수행함으로써 접근할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물은, 바람직하게는 승온에서, EtOH, 이소프로판올, 부탄올 또는 DMF 와 같은 용매 중, TEA, DIPEA 또는 K2CO3 와 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (6) 의 화합물과 화학식 (18) 의 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I) 의 화합물은, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, THF, MeCN 또는 DMF 와 같은 용매 중, DBU, DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재하에, (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일-옥시)-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 헥사클로로시클로트리포스파젠과 같은 커플링제의 존재하에서, 화학식 (6) 의 화합물을 화학식 (19) 의 화합물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
Figure pct00088
화학식 (18) 의 화합물은, 전형적으로 승온에서, 에탄올, THF, 물, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 또는 CsF 와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 와 같은 촉매의 존재하에, 전형적인 스즈키 교차-커플링 반응에서, 화학식 (7) 의 화합물 (X 및 Y 는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다) 과 화학식 (3) 의 화합물 (M 은 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다) 의 커플링에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, M 이 할로겐화 아연을 나타내는 경우, RT 에서 또는 승온에서, THF 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여, 네기시 교차-커플링 반응이 수행될 수 있다. 또한, M 이 주석 잔기, 전형적으로 트리메틸주석 또는 트리부틸주석을 나타내는 경우, RT 또는 승온에서, THF, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여, 스틸 교차-커플링 반응이 수행될 수 있다.
화학식 (19) 의 화합물은, 전형적으로 승온에서, 에탄올, THF, 물, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 또는 CsF 와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 와 같은 촉매의 존재하에, 전형적인 스즈키 교차-커플링 반응에서, 화학식 (7) 의 화합물 (X 는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, Y 는 히드록실을 나타낸다) 과 화학식 (3) 의 화합물 (M 은 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다) 의 커플링에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, M 이 할로겐화 아연을 나타내는 경우, RT 에서 또는 승온에서, THF 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여, 네기시 교차-커플링 반응이 수행될 수 있다. 또한, M 이 주석 잔기, 전형적으로 트리메틸주석 또는 트리부틸주석을 나타내는 경우, RT 또는 승온에서, THF, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여, 스틸 교차-커플링 반응이 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (19) 의 화합물은, RT 에서 또는 승온에서, 디옥산과 같은 용매 중, HCl 과 같은 산성 조건하에서, 화학식 (20) 의 화합물 (R 은 메틸, 에틸 또는 벤질과 같은 알킬기이다) 의 알콕시 절단에 의해 형성될 수 있다.
Figure pct00089
화학식 (20) 의 화합물은, 전형적으로 승온에서, 에탄올, THF, 물, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 또는 CsF 와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2 와 같은 촉매의 존재하에, 전형적인 스즈키 교차-커플링 반응에서, 화학식 (7) 의 화합물 (X 는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, Y 는 알콕시기, 전형적으로 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다) 과 화학식 (3) 의 화합물 (M 은 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다) 의 커플링에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, M 이 할로겐화 아연을 나타내는 경우, RT 에서 또는 승온에서, THF 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여, 네기시 교차-커플링 반응이 수행될 수 있다. 또한, M 이 주석 잔기, 전형적으로 트리메틸주석 또는 트리부틸주석을 나타내는 경우, RT 또는 승온에서, THF, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 와 같은 촉매를 사용하여, 스틸 교차-커플링 반응이 수행될 수 있다.
화학식 (8) 의 화합물 (R1 은 위치 3 에서의 불소 원자이고, R2 는 메틸이다) 은 반응식 8 에 기술한 순서를 사용하여 합성될 수 있다. 화학식 (15) 의 화합물은, 저온에서 또는 RT 에서, DCM 과 같은 용매 중, 디에틸 아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 와 같은 불소화제에 의해 불소화될 수 있다. 수득된 화합물 (8-p) 는 저온에서 또는 RT 에서, THF 와 같은 용매 중, 보란과 같은 환원제로 환원시켜, 화학식 (8-q) 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (8-q) 의 화합물에서의 질소는, 저온에서 또는 주변 온도에서 또는 상승 온도에서, DMF 와 같은 용매 중, NaH 와 같은 염기의 존재하에, 토실 클로라이드 또는 벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해서, 토실기 또는 벤젠술포닐기와 같은 보호기 PG 에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 화학식 (8-r) 의 화합물은 바람직하게는 저온에서, THF 와 같은 용매 중, 부틸 리튬과 같은 염기와 반응시킨 후, 저온에서 또는 RT 에서, 요오도메탄과 같은 메틸화제와 반응시킴으로써, 화학식 (8-s) 의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 보호기 PG 를 제거하여 화학식 (8) 의 화합물을 수득할 수 있다. PG 가 벤젠술포닐 또는 토실기인 경우, 탈보호 반응은, 전형적으로 승온에서, MeOH 와 같은 용매 중, NaOH 와 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 승온에서, THF 와 같은 용매 중, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (8-r) 의 화합물은 바람직하게는 저온에서, THF 와 같은 용매 중, 부틸 리튬과 같은 염기와 반응시킨 후, 저온에서 또는 RT 에서, 이산화 탄소와 같은 카르복실산 공급원과 반응시킴으로써, 화학식 (8-t) 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (8-u) 의 1 차 아미드는, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, DCM 과 같은 용매 중, (8-t) 를 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 과 같은 시약과, 최종적으로 촉매량의 DMF 와 반응시킨 후, 중간체 산 클로라이드를 25 % aq. 수산화 암모늄 용액과, 바람직하게는 저온에서 반응시킴으로써 형성될 수 있다. (8-v) 에서의 니트릴 부분은, 저온에서 또는 RT 에서 또는 승온에서, DMF 와 같은 용매 중, 예를 들어 시아누르산 염화물을 사용하여, 상응하는 1 차 아미드 (8-u) 의 탈수에 의해 형성될 수 있다. 이어서, 보호기 PG 를 제거하여 화학식 (8) 의 화합물을 수득할 수 있다. PG 가 벤젠술포닐 또는 토실기인 경우, 탈보호 반응은, 전형적으로 승온에서, MeOH 와 같은 용매 중, NaOH 와 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 승온에서, THF 와 같은 용매 중, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약으로 수행될 수 있다.
Figure pct00090
반응식 8
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실험 부분
I. 화학
모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 상업적으로 입수 가능한 출발 물질은 추가의 정제없이, 수령한 그대로 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응은 질소 분위기 하에서, 오븐-건조 유리 기구에서 수행하였다. 화합물은 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로, 또는 분취용 HPLC 로 정제하였다. 본 발명에서 기술한 화합물은 하기에 나열한 조건을 사용하여, LC-MS 데이터 (체류 시간 tR 은 min 으로 나타내고; 질량 스펙트럼으로부터 수득되는 분자량은 g/mol 로 나타낸다) 에 의해 특성화된다. 본 발명의 화합물이, 특히 이들의 LC-MS 스펙트럼에서 볼 수 있는, 형태 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 가장 풍부한 형태 이성질체의 체류 시간이 주어진다. 일부 경우에 있어서, 화합물은 정제 후에, 상응하는 암모늄염 (*1), 또는 각각의 포름산염 (*2) 의 형태로 단리되며; 이에 따라, 이러한 화합물이 표시된다.
분석용 LC-MS 장비:
HPLC 펌프: 바이너리 구배 펌프, Agilent G4220A 또는 동급 제품
오토샘플러: Gilson LH215 (Gilson 845z 주입기 장착) 또는 동급 제품
컬럼 구획: Dionex TCC-3000RS 또는 동급 제품
탈기 장치: Dionex SRD-3200 또는 동급 제품
메이크-업 펌프: Dionex HPG-3200SD 또는 동급 제품
DAD 검출기: Agilent G4212A 또는 동급 제품
MS 검출기: 단일 사중 극자 질량 분석기, Thermo Finnigan MSQPlus 또는 동급 제품
ELS 검출기: Sedere SEDEX 90 또는 동급 제품
산성 조건의 LC-MS
방법 A: 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04 % TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 min 에 걸쳐 95 % B → 5 % B (유속: 4.5 mL/min). 검출: UV/Vis + MS.
방법 B: 컬럼: Waters XBridge C18 (2.5 ㎛, 4.6 × 30 ㎜). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04 % TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 min 에 걸쳐 95 % B → 5 % B (유속: 4.5 mL/min). 검출: UV/Vis + MS.
방법 C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1 × 50 ㎜ (Waters 사제), 60℃ 에서 Acquity UPLC Column Manager 에서 온도 조절됨. 용리액: H2O + 0.05 % TFA; B2: MeCN + 0.045 % TFA. 방법: 구배: 2.0 min 에 걸쳐 2 % B → 98 % B. 유속: 1.2 mL/min. 검출: UV 214 ㎚ 및 ELSD, 및 MS, tR 은 min 으로 나타낸다.
염기성 조건의 LC-MS
방법 D: 컬럼: Ascentis 2.1 × 50 ㎜, 5 ㎛, 용리액: A: H2O + 0.05 % NH4OH, B: MeCN, 방법: 1.1 min 내에 5 % B → 95 % B, 유속: 1.8 mL/min, 검출 UV: 214 ㎚
방법 E: 컬럼: Waters BEH C18, 3.0 × 50 ㎜, 2.5 ㎛, 용리액: A: 물/NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, 방법: 1.2 min 내에 5 % B → 95 % B, 유속: 1.6 mL/min, 검출 UV: 214 ㎚
방법 F: 컬럼: Agilent Zorbax Extend C18, 4.6 × 50 ㎜, 5 ㎛, 용리액: A: 물/NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, 방법: 0.75 min 내에 5 % B → 95 % B; 유속: 4.5 mL/min, 검출 UV: 214 ㎚
분취용 HPLC 장비:
Gilson LH215, Dionex SRD-3200 탈기 장치가 장착된 Gilson 333/334 HPLC 펌프,
Dionex ISO-3100A 메이크-업 펌프, Dionex DAD-3000 DAD 검출기, 단일 사중 극자 질량 분석기 MS 검출기, Thermo Finnigan MSQ Plus, MRA100-000 유량 분배기, Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS 검출기
염기성 조건의 분취용 HPLC
컬럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 × 30 ㎜). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5 % NH4OH (25 % aq.) [용리액 B]; 구배 표 1 참조 (유속: 75 mL/min), 용리액 A (x) 의 시작 비율은 정제하기 위한 화합물의 극성에 따라 결정된다. 검출: UV/Vis + MS
Figure pct00091
산성 조건의 분취용 HPLC
컬럼: Waters Atlantis T3 (10 ㎛, 75 × 30 ㎜). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5 % HCO2H [용리액 B]; 구배 표 2 참조 (유속: 75 mL/min), 용리액 A (x) 의 시작 비율은 정제하기 위한 화합물의 극성에 따라 결정된다. 검출: UV/Vis + MS
Figure pct00092
약어 (본원에서 상기 또는 하기에서 사용되는 바와 같음):
aq. 수성
atm 대기
d 일
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휘니그 염기 (Hunig's base)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et 에틸
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex. 실시예
FC 실리카 겔 플래시 크로마토그래피
h 시간
hept 헵탄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
iBu 이소부틸
iPr 이소프로필
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
Lit. 문헌
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mL 밀리리터
min 분
MW 마이크로파
nPr n-프로필
OAc 아세테이트
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물
Ph 페닐
PPh3 트리페닐 포스핀
prep. 분취용
rac 라세미
RM 반응 혼합물
RT 실온
s 초
sat. 포화 (달리 나타내지 않는 경우: sat. aq.)
tBu tert-부틸 = 3 차 부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tosyl p-톨루엔-술포닐
tR 체류 시간
triflate 트리플루오로메탄술포네이트
A- 전구체 및 중간체의 제조
A.1. 화학식 (III) 의 피리미딘 할라이드 유도체의 합성
A.1.1. 6-클로로-N-(2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
4,6-디클로로피리미딘 (3.00 g, 20.1 mmol) 의 2-프로판올 (50 mL) 용액에, RT 에서 2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (3.68 g, 21.1 mmol) 및 TEA (3.08 mL, 22.2 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 2 h 동안 환류시킨 후, RT 로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 sat. aq. NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에서 분할한다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 로 한번 더 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 원하는 생성물을 황색 분말 (5.45 g, 94 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 287.13.
A.1.1.1. 2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
2-메틸인돌 (10.04 g, 75 mmol) 의 톨루엔 (200 mL) 용액에, 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (17.4 g, 150 mmol), 새로 분말화된 NaOH (21.00 g, 525 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 술페이트 (2.037 g, 6 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 가열하여 환류시키고, 17 h 동안 교반한다. 이어서, 이것을 RT 로 냉각시키고, 여과지를 통해 여과한다. 잔류물을 톨루엔으로 2 회 분쇄하고, 여과한다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 100:0 내지 95:5 의 DCM/MeOH 의 구배를 사용하는 FC 로 정제한다. 생성물 함유 분획을 농축시킨 후, 표제 화합물 (13.2 g, 99 %) 을 황색 수지로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 175.31.
A.1.1. 과 유사하게, 하기의 할로-피리미딘을 제조한다:
A.1.2. 6-클로로-N-(2-(4-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 320.99.
A.1.2.1. 2-(4-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-클로로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 209.12.
A.1.3. 6-클로로-N-(2-(2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 301.09.
A.1.3.1. 2-(2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 189.25.
A.1.4. 6-클로로-N-(2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 319.21.
A.1.4.1. 2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 207.33.
A.1.5. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 334.93.
A.1.5.1. 2-(7-클로로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-2,5-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 222.97.
A.1.6. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 335.04.
A.1.6.1. 2-(7-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 222.93.
A.1.7. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 319.02.
A.1.7.1. 2-(7-플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 207.17.
A.1.8. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 319.08.
A.1.8.1. 2-(7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 207.17.
A.1.9. 6-클로로-N-(2-(4,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 355.06.
A.1.9.1. 2-(4,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 243.04.
A.1.10. 6-클로로-N-(2-(4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 323.09.
A.1.10.1. 2-(4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 211.14.
A.1.11. 6-클로로-N-(2-(5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 322.95.
A.1.11.1. 2-(4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 211.13.
A.1.12. 6-클로로-N-(2-(6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 355.03.
A.1.12.1. 2-(6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 243.05.
A.1.13. 6-클로로-N-(2-(5-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 339.13.
A.1.13.1. 2-(5-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 227.01.
A.1.14. 6-클로로-N-(2-(4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 324.42.
A.1.14.1. 2-(4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 211.13.
A.1.15. 6-클로로-N-(2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 339.02.
A.1.15.1. 2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 227.10.
A.1.16. 6-클로로-N-(2-(4,6-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,6-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 354.85.
A.1.16.1. 2-(4,6-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,6-디클로로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 243.00.
A.1.17. 6-클로로-N-(2-(4-클로로-6-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-클로로-6-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 338.94.
A.1.17.1. 2-(4-클로로-6-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-클로로-6-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 227.04.
A.1.18. 6-클로로-N-(2-(4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 317.07.
A.1.18.1. 2-(4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 205.34.
A.1.19. 6-클로로-N-(2-(6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 317.34.
A.1.19.1. 2-(6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 205.19.
A.1.20. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴
표제 화합물은 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 330.07.
A.1.20.1. 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴
표제 화합물은 7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 218.13.
A.1.21. 6-클로로-N-(2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 340.99.
A.1.21.1. 2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,5,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 229.13.
A.1.22. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 354.28.
A.1.22.1. 2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 241.14.
A.1.23. 6-클로로-N-(2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 335.02.
A.1.23.1. 2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 223.13.
A.1.24. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 350.97.
A.1.24.1. 2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 239.11.
A.1.25. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 335.04.
A.1.25.1. 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 223.10.
A.1.26. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 335.00.
A.1.26.1. 2-(7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 223.11.
A.1.27. 6-클로로-N-(2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 335.09.
A.1.27.1. 2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 222.99.
A.1.28. 6-클로로-N-(2-(4-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 335.13.
A.1.28.1. 2-(4-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 223.08.
A.1.29. 6-클로로-N-(2-(4-메톡시-2,7-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-메톡시-2,7-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 331.1.
A.1.29.1. 2-(4-메톡시-2,7-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-메톡시-2,7-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 219.17.
A.1.30. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 321.17.
A.1.30.1. 2-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 209.24.
A.1.31. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 305.11.
A.1.31.1. 2-(7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 193.27.
A.1.32. 6-클로로-N-(2-(2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 301.18.
A.1.32.1. 2-(2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 2,5-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 189.32.
A.1.33. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
표제 화합물은 1-(2-아미노에틸)-2-메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 312.10.
A.1.33.1. 1-(2-아미노에틸)-2-메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
표제 화합물은 2-메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 200.19.
A.1.34. 6-클로로-N-(2-(4-에틸-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-에틸-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 315.11.
A.1.34.1. 2-(4-에틸-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-에틸-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 203.24.
A.1.35. 6-클로로-N-(2-(2,4,7-트리메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(2,4,7-트리메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 315.00.
A.1.35.1. 2-(2,4,7-트리메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 2,4,7-트리메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 203.21.
A.1.36. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 338.84.
A.1.36.1. 2-(7-클로로-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 227.06.
A.1.37. 6-클로로-N-(2-(5,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 356.89.
A.1.37.1. 2-(5,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 243.01.
A.1.38. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 338.87.
A.1.38.1. 2-(7-클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 227.04.
A.1.39. 6-클로로-N-(2-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 317.28.
A.1.39.1. 2-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 205.18.
A.1.40. 6-클로로-N-(2-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 317.28.
A.1.40.1. 2-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 205.18.
A.1.41. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 2-(2-시아노-1H-인돌-1-일)에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 298.05.
A.1.41.1. 2-(2-시아노-1H-인돌-1-일)에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (2-(2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (2.08 g, 6.56 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액을 TFA (20 mL) 로 처리하고, RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 Et2O 중에서 3 회 분쇄하여, 표제 화합물을 베이지색 분말 (1.56 g, 81 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 186.25.
A.1.41.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
NaH (0.27 g, 6.75 mmol) 를 1H-인돌-2-카르보니트릴 (0.80 g, 5.63 mmol) 의 DMF (25 mL) 용액에 부분적으로 첨가하고, RM 을 RT 에서 15 min 간 교반한다. N-Boc-2-브로모에틸-아민 (1.30 g, 5.63 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액을 적하하고, RM 을 85 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 17 h 동안 교반한 후, RT 에서 냉각시키고, Et2O 와 H2O 사이에서 분할한다. 수성 층을 Et2O (3x) 로 재추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H-Boc]+ = 186.27.
A.1.42. 6-클로로-N-(2-(5,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 341.00.
A.1.42.1. 2-(5,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 229.14.
A.1.42.2. 5,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌 (바르톨리 반응)
이소프로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 225 mL, 112 mmol) 의 용액을 -50 ℃ 에서 냉각시킨다. 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 (6.28 g, 35.5 mmol) 의 THF (50 mL) 용액을 30 min 에 걸쳐 적하한다. 첨가 후, 반응물을 -50 ℃ 에서 1 h 동안 교반한다. 100 mL 의 포화 염화 암모늄 용액을 -40 ℃ 에서 RM 에 적하한 후, 혼합물을 RT 로 가온시킨다. 혼합물을 100 mL 의 물로 희석시키고, Et2O 로 추출한 후, MgSO4 로 건조시키고, 농축시킨다. 미정제 물질을 헵탄 / EtOAc 1:0 내지 95:5 로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 액체 (2.26 g, 34 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; 이온화 없음.
A.1.43. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 357.03.
A.1.43.1. 2-(7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 245.10.
A.1.43.2. 7-클로로-4,5-디플루오로-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 2-클로로-4,5-디플루오로니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.1.44. 6-클로로-N-(2-(4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 372.97.
A.1.44.1. 2-(4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 261.07.
A.1.44.2. 4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 1,4-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; 이온화 없음.
A.1.45. 6-클로로-N-(2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 337.12.
A.1.45.1. 2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 225.23.
A.1.45.2. 6,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌
4-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌 (1.36 g, 5.53 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (169 ㎎, 0.332 mmol) 의 THF (12 mL) 용액에 메틸아연 클로라이드 (THF 중 2.0 M 용액, 5.3 mL, 16.6 mmol) 를 적하한다. 혼합물을 마이크로파 내에서 30 min 간 80 ℃ 에서 가열한다. 이어서, 이것을 2 N HCl (25 mL) 과 DCM 사이에서 분할한다. 수성 층을 DCM 으로 재추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시키고, 헵탄/EtOAc 100:0 내지 97:3 으로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 오일 (0.573 g, 57 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 182.32.
A.1.45.3. 4-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; 이온화 없음.
A.1.46. 6-클로로-N-(2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 353.08.
A.1.46.1. 2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 241.19.
A.1.46.2. 6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
4-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌 (1.69 g, 5.09 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 5.4 M, 9.45 mL, 50.9 mmol) 및 요오드화 구리(I) (1.938 g, 10.2 mmol) 를 첨가한다. RM 을 마이크로파 내에서 30 min 간 120 ℃ 에서 가열한다. 이어서, 이것을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM 으로 헹군다. 여과액을 물로 세정하고, 수성 상을 DCM 으로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 100:0 내지 93:7 로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.52 g, 48 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 241.19.
A.1.46.3. 4-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; 이온화 없음.
A.1.47. 6-클로로-N-(2-(5-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 368.91.
A.1.47.1. 2-(5-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 257.06.
A.1.47.2. 5-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 214.08.
A.1.48. 6-클로로-N-(2-(5,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 352.95.
A.1.48.1. 2-(5,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 241.11.
A.1.48.2. 5,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 1,5-디플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 198.44.
A.1.49. 6-클로로-N-(2-(5-클로로-7-메틸-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5-클로로-7-메틸-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 366.87.
A.1.49.1. 2-(5-클로로-7-메틸-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5-클로로-7-메틸-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 253.09.
A.1.49.2. 5-클로로-7-메틸-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌
표제 화합물은 5-클로로-6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 210.26.
A.1.50. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 369.08.
A.1.50.1. 2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 257.15.
A.1.50.2. 7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 1-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 214.22.
A.1.51. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 373.02.
A.1.51.1. 2-(7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+MeCN]+ = 302.24.
A.1.51.2. 7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
표제 화합물은 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 218.17.
A.1.52. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 388.79.
A.1.52.1. 2-(7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+MeCN]+ = 317.90.
A.1.52.2. 7-플루오로-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌
표제 화합물은 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+MeCN]+ = 274.26.
A.1.53. 6-클로로-N-(2-(6,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 373.07.
A.1.53.1. 2-(6,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+MeCN]+ = 261.08.
A.1.53.2. 6,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌
아세톤 (7.95 mL, 107 mmol) 을 2,3-디클로로-4-플루오로아닐린 (1.93 g, 10.7 mmol) 의 DMSO (20 mL) 용액에 첨가한다. 팔라듐(II) 아세테이트 (0.481 g, 2.14 mmol) 및 구리(II) 아세테이트 (5.84 g, 32.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 17 h 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 실리카의 플러그 상에서 여과하고, DCM 으로 헹군다. 여과액을 2 N HCl 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 / EtOAc 100:0 내지 95:5 로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (0.52 g, 23 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 218.07.
A.1.54. 6-클로로-N-(2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 351.08.
A.1.54.1. 2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 239.16.
A.1.55. 6-클로로-N-(2-(4-에틸-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4-에틸-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 332.93.
A.1.55.1. 2-(4-에틸-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4-에틸-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 221.06.
A.1.55.2. 4-에틸-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌
Pd(dppf)Cl2·DCM (39 ㎎, 0.047 mmol) 을 4-브로모-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌 (0.432 g, 1.89 mmol), 트리에틸보란 (THF 중 1 M, 2.27 mL, 2.27 mmol) 및 Cs2CO3 (1.85 g, 5.68 mmol) 의 THF (15 mL) 탈기 용액에 첨가한다. 아르곤 분위기 하에서 환류하에 24 h 동안 교반한 후, RM 을 RT 로 냉각시키고, 와트만 (Whatmann) GF/A 필터를 통해 여과한다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄/EtOAc 100:0 내지 95:5 로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 오일 (0.21 g, 62 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 178.24.
A.1.56. 6-클로로-N-(2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-2-메틸피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.4. 참조) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 333.11.
A.1.57. 6-클로로-N-(2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-2-메틸피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.23. 참조) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 349.12.
A.1.58. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-2-메틸피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.25. 참조) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 349.13.
A.1.59. 6-클로로-N-(2-(6-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 334.95.
A.1.59.1. 2-(6-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 223.18.
A.1.59.2. 6-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌
5-클로로-2-요오도-3-메틸아닐린 (325 ㎎, 1.21 mmol), PEPPSI-IPr (50.5 ㎎, 0.0729 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (193 ㎎, 1.94 mmol) 의 톨루엔 (4 mL) 용액에 2-브로모프로펜 (0.136 mL, 1.52 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 내에서 15 min 간 175 ℃ 에서, 이어서 20 min 간 215 ℃ 에서 가열한다. RM 을 감압하에서 농축시키고, 헵탄/DCM 1:0 내지 3:1 로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 고체 (71 ㎎, 33 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 180.29.
A.1.60. 6-클로로-N-(2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 336.96.
A.1.60.1. 2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 5,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 226.20.
A.1.60.2. 5,7-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌
표제 화합물은 2,4-디플루오로-5-니트로톨루엔을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; 이온화 없음.
A.1.61. 6-클로로-N-(2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 341.10.
A.1.61.1. 2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 229.07.
A.1.61.2. 4,6,7-트리플루오로-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 1,2,5-트리플루오로-3-니트로벤젠을 사용하여, A.1.42.2. 의 제조에 대해 상기에서 기술한 바르톨리 반응에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; 이온화 없음.
A.1.62. 6-클로로-N-(2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.23. 참조) 및 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸피리미딘을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 403.07.
A.1.63. 6-클로로-N-(2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.4. 참조) 및 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸피리미딘을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 386.87.
A.1.64. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 1-(2-아미노에틸)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 346.09.
A.1.64.1. 1-(2-아미노에틸)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (330 ㎎, 0.99 mmol) 의 DCM (5 mL) 용액을 TFA (0.77 mL, 9.9 mmol) 로 RT 에서 처리한다. RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 트리플루오로 아세테이트 염 (0.235 g, 100 %) 으로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 234.19.
A.1.64.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (1.12 g, 5.59 mmol) 의 DMF (25 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (오일 중 60 %, 269 ㎎, 6.72 mmol) 로 처리한다. RM 을 RT 에서 15 min 간 교반하고, 이어서 N-Boc-2-브로모에틸-아민 (1.36 g, 5.87 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액을 적하하고, RM 을 85 ℃ 에서 16 h 동안 가열한다. 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 물로 급냉시키고, 농축시켜 건조시킨다. 잔류물을 헵탄 / EtOAc 100:0 내지 70:30 으로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (330 ㎎, 18 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 334.15.
A.1.64.3. 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드 (2.65 g, 12.7 mmol) 의 DMF (40 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 시아누르산 염화물 (3.59 g, 19.1 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액을 적하한다. RM 을 RT 에 도달시키면서 1.5 h 동안 교반하고, 이어서 이것을 물 (50 mL) 로 처리하고, 30 min 간 교반한다. 이것을 물로 희석시키고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 sat. Na2CO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체 (2.32 g, 96 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 189.13.
A.1.64.4. 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드
6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (2.79 g, 13.3 mmol) 을 N2 하에서 DCM (60 mL) 에 용해시킨다. DMF (1 방울) 및 티오닐 클로라이드 (3.5 mL, 48 mmol) 를 RT 에서 첨가하고, 수득된 RM 을 1 h 동안 환류시킨 후, RT 에서, 이어서 0 ℃ 에서 냉각시킨다. 25 % 암모니아 용액 (20 mL) 을 적하하고, RM 을 20 min 간 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 고체 잔류물을 물로 세정하고, 고진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (2.65 g, 95 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 207.11.
A.1.65. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 1-(2-아미노에틸)-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 330.15.
A.1.65.1. 1-(2-아미노에틸)-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (1.75 g, 5.51 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액을 RT 에서 TFA (4.27 mL, 55.1 mmol) 로 처리한다. RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 트리플루오로 아세테이트 염 (1.2 g, 100 %) 으로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 218.24.
A.1.65.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (A.1.64.2. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 318.15.
A.1.65.3. 6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (A.1.64.3. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS D: tR = 1.00 min; [M-H]+ = 172.96.
A.1.65.4. 6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드 (A.1.64.4. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS D: tR = 0.77 min; [M-H]+ = 191.14.
A.1.66. 6-클로로-N-(2-(4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 336.99.
A.1.66.1. 2-(4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 225.32.
A.1.66.2. 4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1H-인돌
4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌 (9.50 g, 23.7 mmol) 의 MeOH (80 mL) 용액을 NaOH 32 % (7 mL, 237 mmol) 로 처리한다. RM 을 o/n 환류시키고, RT 로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨다. 미정제 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc 로 재추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄/톨루엔 1:0 내지 3:2 로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체 (4.29 g, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 182.23.
A.1.66.3. 4,6-디플루오로-2,5-디메틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
디이소프로필아민 (5.82 mL, 41.2 mmol) 을 아르곤하에 RT 에서 무수 THF (125 mL) 에 용해시킨다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 17.2 mL, 42.9 mmol) 을 적하한다. 용액을 RT 에서 30 min 간 교반하고, 이어서 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 4,6-디플루오로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌 (10.6 g, 34.3 mmol) 을 무수 THF (80 mL) 에 용해시키고, 이 용액을 새로 제조한 LDA 의 용액에 30 min 의 시간에 걸쳐 -78 ℃ 에서 적하한다. 이어서, 이것을 30 min 에 걸쳐 0 ℃ 로 가온시킨다. 용액을 -78 ℃ 로 다시 냉각시키고, 요오도메탄 (4.32 mL, 68.7 mmol) 을 적하하고, 이것을 밤새 서서히 RT 에 도달시킨다. 혼합물을 얼음에 붓고, 포화 NH4Cl 용액으로 처리한다. THF 를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (2x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 / DCM 1:0 내지 17:3 으로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (9.50 g, 80 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 322.65.
A.1.66.4. 4,6-디플루오로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
NaH (1.55 g, 38.8 mmol) 를 0 ℃ 에서, 4,6-디플루오로인돌 (5.00 g, 31 mmol) 의 무수 THF (120 mL) 용액에 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15 min 간 교반한다. 이어서, 벤젠술포닐 클로라이드 (4.81 mL, 37.2 mmol) 를 적하하고, 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. 수 mL 의 빙냉수를 첨가하여 잔류 NaH 및 PhSO2Cl 을 중화시키고, 이어서 이것을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 중에서 희석시키고, 1 N NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 마지막으로, 미정제 생성물을 용매로서 DCM 을 사용해 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체 (9.08 g, 100 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; 이온화 없음.
A.1.67. 6-클로로-N-(2-(7-클로로-6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-클로로-6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 353.05.
A.1.67.1. 2-(7-클로로-6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 7-클로로-6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 241.13.
A.1.67.2. 7-클로로-6-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌
표제 화합물은 2-클로로-1-플루오로-5-메틸-3-니트로벤젠을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.42.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 198.24.
A.1.67.3. 2-클로로-1-플루오로-5-메틸-3-니트로벤젠
Cs2CO3 (487 ㎎, 1.48 mmol) 및 K2CO3 (409 ㎎, 2.96 mmol) 를 N2 분위기하에 RT 에서, 5-브로모-2-클로로-1-플루오로-3-니트로벤젠 (380 ㎎, 1.48 mmol) 의 1,4-디옥산 (50 mL) 탈기 용액에 첨가한다. 이어서, Pd(PPh3)4 (171 ㎎, 0.15 mmol) 및 트리메틸보록신 (0.21 mL, 1.48 mmol) 을 첨가한다. 수득된 오렌지색의 비균질 혼합물을 7 h 동안 환류하에서 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 농축시킨다. 잔류물을 물 (30 mL) 로 희석시키고, DCM (2 × 30 mL) 으로 추출한다. 합쳐진 추출물을 염수 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 미정제 물질을 헵탄/DCM 90/10 내지 0/100 으로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (187 ㎎, 63 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; 이온화 없음.
A.1.67.4. 5-브로모-2-클로로-1-플루오로-3-니트로벤젠
4-브로모-2-플루오로-6-니트로페놀 (500 ㎎, 2.06 mmol) 의 무수 DMF (5 mL) 용액에, -30/40 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.35 mL, 4.11 mmol, 2 eq) 를 적하한다. 이어서, 수득된 백색의 비균질 혼합물을 -40 ℃ 에서 15 min 간 교반하고, 80 ℃ 로 4 h 30 min 동안 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시킨다. 얼음 및 물 (20 mL) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 추가로 20 min 간 교반한다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, HV 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (418 ㎎, 79 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; 이온화 없음.
A.1.68. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (7.98 g, 17.9 mmol) 의 HCl (디옥산 중 4 N, 75 mL) 용액을 RT 에서 17 h 동안 교반한다. RM 을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 과 sat. Na2CO3 수용액 사이에서 분할한다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체 (6.3 g, 정량적) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 346.08.
A.1.68.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (9.00 g, 27 mmol) 의 디옥산 (220 mL) 용액에, RT 에서 NaH (오일 중 60 %, 4.86 g, 121 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. RM 을 RT 에서 10 min 간 교반하고, 이어서 4,6-디클로로피리미딘 (9.25 g, 62.1 mmol) 을 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 95 ℃ 에서 밤새 가열 및 교반한다. 얼음 중탕 냉각하에서, 혼합물을 물 (50 mL) 을 적하하여 신중하게 급냉시킨다. 유기 용매를 진공하에서 제거한 후, 수성 잔류물을 DCM 으로 1 회, 이어서 EtOAc 로 2 회 추출한다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 Hept/EtOAc 19:1 내지 9:1 로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (7.98 g, 66 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 446.05.
A.1.68.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (A.1.64.2.) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 334.14.
A.1.68.3. 7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (A.1.64.3. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS DA: tR = 0.81 min; 이온화 없음.
A.1.68.4. 7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드 (A.1.64.4. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS D: tR = 0.63 min; [M+MeCN]+ = 250.21.
A.1.69. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 328.08.
A.1.69.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (A.1.68.1. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 428.08.
A.1.69.2. tert-부틸 (2-(2-시아노-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, tert-부틸 (2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (A.1.64.2. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 316.08.
A.1.70. 6-클로로-N-(2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 369.07.
A.1.70.1. 2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 257.19.
A.1.70.2. 6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (355 ㎎, 1.56 mmol) 를 DEG (16 mL) 에 용해시킨다. 이어서, 수산화 칼륨 (438 ㎎, 7.8 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.247 mL, 7.8 mmol) 을 첨가하고, RM 을 120 ℃ 에서 1 h 동안 가열한다. 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc (3x) 로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 FC (Hept/EtOAc 1:0 내지 90:10) 로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (233 ㎎, 70 %) 로서 수득한다. LC-MS E: tR = 1.06 min; [M-H]+ = 212.07.
A.1.70.3. 6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드
(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-일)메탄올 (406 ㎎, 1.77 mmol) 을 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 산화 망간(IV) (1367 ㎎, 14.1 mmol) 을 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이어서, 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 고온 AcOEt (60 ℃) 로 매우 충분히 세정한다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 연갈색 고체 (355 ㎎, 88 %) 로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.97 min; [M-H]+ = 226.02.
A.1.70.4. (6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-일)메탄올
메틸 6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (211 ㎎, 0.82 mmol) 를 무수 THF (4 mL) 에 용해시키고, -20 ℃ 로 냉각시킨 후, 수소화 리튬 알루미늄 (THF 중 2 M 용액, 0.82 mL, 1.64 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 밤새 교반하여, 온도를 RT 로 서서히 상승시킨다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 66.4 uL 의 물, 132.8 uL 의 10 % NaOH 및 이어서 199.2 uL 의 물로 신중하게 급냉시킨다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, DCM 으로 헹구고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.86 min; [M-H]+ = 228.08.
A.1.70.5. 메틸 6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 메탄올 (10 mL) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30 % 용액, 5.4 M, 4.48 mL, 20.1 mmol) 의 용액에, -20 ℃ 에서 4-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 (1013 ㎎, 5.03 mmol) 및 메틸 2-아지도아세테이트 (2.02 mL, 20.1 mmol) 의 무수 메탄올 (5 mL) 용액을 적하한다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 3 h 동안, 이어서 0 ℃ 에서 2 h 동안, 및 RT 에서 밤새 교반한다. 반응 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 자일렌 (20 mL) 과 물 사이에서 분할한다. 수성 상을 자일렌으로 1 회 재추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 밤새 환류시키고 (170 ℃), 실온으로 냉각시키고, 생성물의 침전을 돕기 위해서 얼음 중탕을 배치한다. 생성물을 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다 (백색 고체, 636 ㎎, 49 %). LC-MS E: tR = 1.05 min; [M-H]+ = 256.04.
A.1.71. 6-클로로-N-(2-(4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 373.06.
A.1.71.1. 2-(4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.67 min; [M+MeCN]+ = 302.12.
A.1.71.2. 4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물은 4,6-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드를 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.70.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 1.19 min; [M-H]+ = 216.02.
A.1.71.3. 4,6-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드
표제 화합물은 (4,6-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.70.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 1.06 min; [M-H]+ = 229.97.
A.1.71.4. (4,6-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올
표제 화합물은 메틸 4,6-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.70.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.98 min; [M-H]+ = 232.02.
A.1.71.5. 메틸 4,6-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 2,4-디클로로-5-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.70.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: t R = 1.18 min; [M-H] + = 260.01.
A.1.72. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 330.10.
A.1.72.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 430.07.
A.1.72.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 318.13.
A.1.72.3. 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (A.1.64.3. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; 이온화 없음.
A.1.72.4. 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS D: tR = 0.67 min; [M+MeCN]+ = 234.19.
A.1.73. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 316.07.
A.1.73.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 416.05.
A.1.73.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 7-플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 304.12.
A.1.73.3. 7-플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 7-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.91 min; [M-H]+ = 159.05.
A.1.73.4. 7-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+MeCN]+ = 220.19.
A.1.74. 4,6-디클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(4,6-디클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 365.95.
A.1.74.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(4,6-디클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(4,6-디클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 353.90.
A.1.74.2. Tert-부틸 (2-(4,6-디클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 304.12.
A.1.74.3. 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.1.74.4. 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+MeCN]+ = 270.07.
A.1.75. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 348.05.
A.1.75.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 448.03.
A.1.75.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 336.12.
A.1.75.3. 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; 이온화 없음.
A.1.75.4. 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.71 min; [M+MeCN]+ = 252.16.
A.1.75.5. 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
메틸 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2200 ㎎, 9.77 mmol) 의 THF (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 용액을 RT 에서 1 N NaOH (25 mL) 로 처리한다. RM 을 RT 에서 2 h 30 min 동안 교반한 후, 유기 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc (3x) 로 추출한다. 이어서, 수성 상을 2 N HCl 로 산성화시키고, 이것을 EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 담황토색 분말 (1.50 g, 73 %) 로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.48 min; [M-H]+ = 210.06.
A.1.75.6. 메틸 5,6-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드를 사용하여, A.1.70.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; 이온화 없음.
A.1.76. 6-클로로-N-(2-(3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 305.05.
A.1.76.1. 2-(3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
표제 화합물은 3-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 193.29.
A.1.77. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-3-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 316.06.
A.1.77.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-3-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-3-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 416.11.
A.1.77.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-3-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 3-플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 304.13.
A.1.77.3. 3-플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴
3-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-카르보니트릴 (1782 ㎎, 5.67 mmol, 1 eq) 의 THF (57 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 8.5 mL, 8.5 mmol) 의 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 45 min 간 환류시키고, RT 로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 건조시킨다. 잔류물을 FC (EA-Hept 0:1 내지 1:4) 로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (655 ㎎, 72 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; 이온화 없음.
A.1.77.4. 3-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 3-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; 이온화 없음.
A.1.77.5. 3-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 3-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M-H]+ = 333.10.
A.1.77.6. 3-플루오로-1-토실-1H-인돌-2-카르복실산
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 4.3 mL, 6.9 mmol) 을 -75 ℃ 에서, 3-플루오로인돌 토실레이트 (2000 ㎎, 6.57 mmol) 의 THF (24 mL) 저온 용액에 적하한다. 수득된 혼합물을 이 온도에서 30 min 간 교반한다. 이어서, 과량의 무수 CO2 기체 (드라이 아이스를 톨루엔에 첨가하고, 형성된 기체를 니들을 통해 혼합물에 첨가하여 제조함) 를 -75 ℃ 에서 15 min 간 RM 을 통해 버블링시킨다. 이어서, 냉각 중탕을 제거하고, 혼합물을 RT 로 서서히 가온시킨다. 혼합물을 농축시켜 건조시킨다. 수득된 백색 고체를 물 (25 mL) 에 용해시키고, 수용액을 EtOAc (25 mL) 로 추출한다. 수성 층을 2 N HCl 에 의해 (pH = 1 로) 산성화시키고, EtOAc (2 × 15 mL) 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시킴으로써, 표제 미정제 산을 회백색 고체 (2.124 g, 97 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M-H]+ = 333.99.
A.1.78. 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸-1,1,2,2-d4)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1,1,2,2-d4-1-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 339.12.
A.1.78.1. 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1,1,2,2-d4-1-아민
1-(2-브로모에틸-1,1,2,2-d4)-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (373 ㎎, 1.18 mmol) 을 암모니아 (MeOH 중 7 N, 4.5 mL, 29.6 mmol) 에 용해시키고, RM 을 마이크로파 내에서 2 h 동안 100 ℃ 에서 교반한다. NH4OH (25 %, 2 mL) 및 EtOH (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 3 h 동안 가열한다. 냉각 후, 미정제 생성물을 염수 (15 mL) 로 처리하고, EtOAc (3 × 20 mL) 로 추출한다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. FC (DCM/MeOH (0.5 % NH3) 1:0 내지 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (258 ㎎, 96 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 227.25.
A.1.78.2. 1-(2-브로모에틸-1,1,2,2-d4)-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
NaH (100 ㎎, 2.51 mmol) 를 0 ℃ 에서, 7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (300 ㎎, 1.67 mmol) 의 DMF (7 mL) 용액에 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 15 min 간 교반하고, 이어서 DMF (3 mL) 중의 1,2-디브로모에탄-d4 (0.219 mL, 2.51 mmol) 를 적하한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. NaH (100 ㎎, 2.51 mmol) 를 첨가하고, 15 min 후에 RT 에서 1,2-디브로모에탄-d4 (0.51 mL, 5.86 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반한다. NaH (100 ㎎, 2.51 mmol) 를 첨가하고, 15 min 후에 RT 에서 1,2-디브로모에탄-d4 (0.51 mL, 5.86 mmol, 3.5 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반한다. 이어서, 이것을 H2O (20 mL) 로 0 ℃ 에서 급냉시키고, DCM 으로 2 회 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시킨다. 미정제물을 FC (Hept/EtOAc 1:0 내지 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (373 ㎎, 77 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 292.21.
A.1.79. 4-클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 368.02.
A.1.79.1. Tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 467.99.
A.1.79.2. Tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 4-클로로-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+MeCN]+ = 381.97.
A.1.79.3. 4-클로로-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 4-클로로-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; 이온화 없음.
A.1.79.4. 4-클로로-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드
메틸 4-클로로-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (500 ㎎, 2.04 mmol) 의 THF (5 mL) 용액에, 암모니아 (MeOH 중 7 N 용액, 8.73 mL, 61.1 mmol) 및 NaCN (9.98 ㎎, 0.204 mmol) 을 첨가하고, 이 용액을 마이크로파 내에서 10 시간 동안 밀폐된 바이알에서 130 ℃ 에서 가열한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 이로써, 표제 화합물을 연갈색 분말 (0.510 g, 정량적) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+MeCN]+ = 271.93.
A.1.79.5. 메틸 4-클로로-6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 2-클로로-4,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여, A.1.70.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; 이온화 없음.
A.1.80. 4-클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 332.03.
A.1.80.1. Tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 432.02.
A.1.80.2. Tert-부틸 (2-(4-클로로-2-시아노-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 4-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 320.08.
A.1.80.3. 4-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 4-클로로-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; 이온화 없음.
A.1.80.4. 4-클로로-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 4-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+MeCN]+ = 236.14.
A.1.81. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 348.11.
A.1.81.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 448.11.
A.1.81.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 336.12.
A.1.81.3. 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 1.01 min; [M-H]+ = 191.15.
A.1.81.4. 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+MeCN]+ = 252.23.
A.1.81.5. 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
표제 화합물은 메틸 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2- 를 사용하여, A.1.75.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.47 min; [M-H]+ = 210.08.
A.1.81.6. 메틸 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 4,5-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드를 사용하여, A.1.70.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 1.04 min; [M-H]+ = 224.10.
A.1.82. 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 364.12.
A.1.82.1. Tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)(2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, A.1.68.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 464.1.
A.1.82.2. Tert-부틸 (2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, A.1.68.2. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 352.16.
A.1.82.3. 6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, A.1.64.3. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; 이온화 없음.
A.1.82.4. 6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드
표제 화합물은 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, A.1.64.4. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+MeCN]+ = 268.23.
A.1.82.5. 6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산
표제 화합물은 메틸 6,7-디플루오로-4-메틸-1H-인돌-2- 를 사용하여, A.1.75.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.72 min; 이온화 없음.
A.1.82.6. 메틸 6,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 4,5-디플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여, A.1.70.5. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; 이온화 없음.
A.2. 화학식 (III) 의 보론산 유도체의 합성
A.2.1. (4-플루오로-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)보론산
디이소프로필아민 (0.815 mL, 5.76 mmol) 의 THF (20 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.3 mL, 5.76 mmol) 을 적하한다. RM 을 -78 ℃ 에서 15 min 간 교반한 후, 0 ℃ 로 30 min 간 가온시키고, 이어서 다시 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 메틸 3-플루오로-2-티오펜카르복실레이트 (615 ㎎, 3.84 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 적하하고, 수득된 RM 을 -78 ℃ 에서 10 min 간 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.2 mL, 5.76 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 적하하고, RM 을 -78 ℃ 에서 15 min 간 교반을 유지한 후, RT 로 가온시키고, 1 h 동안 교반한다. 1 N HCl (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 담황색 고체 (800 ㎎, 100 %) 를 수득한다. LC-MS A: tR = 0.62 min; 이온화 없음.
A.2.2. (4-에틸-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)보론산
표제 화합물은 메틸 3-에틸티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, (4-플루오로-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)보론산 (A.2.1. 참조) 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; 이온화 없음.
A.2.3. 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸
4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸 (1.72 g, 7.71 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.94 g, 11.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.27 g, 23.1 mmol) 및 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (378 ㎎, 0.463 mmol) 의 DMF (30 mL) 용액을 110 ℃ 에서 17 h 동안 가열한다. RM 을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시키고, DCM/MeOH (100:0 내지 97:3) 로 용출시키는 FC 를 통해 정제하여, 표제 화합물을 녹색 분말 (1.01 g, 48 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 271.14.
상기에서 기술한 A.2.3. 의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 상응하는 상업적으로 입수 가능한 할라이드로부터 출발하여, 하기의 보론산 유도체를 합성한다 (표 3 참조).
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
A.2.45. 프로필 2-(프로필티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 프로필 4-브로모-2-(프로필티오)벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 365.04.
A.2.45.1. 프로필 4-브로모-2-(프로필티오)벤조에이트
프로필 요오다이드 (1.51 mL, 15.3 mmol) 를 4-브로모-2-술파닐벤조산 (1.50 g, 6.11 mmol) 및 Cs2CO3 (4.18 g, 12.8 mmol) 의 DMF (60 mL) 중의 0 ℃ 용액에 적하한다. RM 을 0 ℃ 에서 15 min 간, 및 이어서 RT 에서 16 h 동안 교반한다. RM 을 물로 급냉시키고, 이어서 EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄으로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (1.66 g, 86 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.04 min; 이온화 없음.
A.2.46. 이소프로필 2-(이소프로필티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 이소프로필 4-브로모-2-(이소프로필티오)벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 365.21.
A.2.46.1. 이소프로필 4-브로모-2-(이소프로필티오)벤조에이트
표제 화합물은 이소프로필 요오다이드를 사용하여, A.2.45.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.04 min; 이온화 없음.
A.2.47. 이소부틸 2-(이소부틸티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 이소부틸 4-브로모-2-(이소부틸티오)벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 393.26.
A.2.47.1. 이소부틸 4-브로모-2-(이소부틸티오)벤조에이트
표제 화합물은 1-요오도-2-메틸프로판을 사용하여, A.2.45.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 345.06.
A.2.48. 시클로부틸 2-(시클로부틸티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 시클로부틸 4-브로모-2-(시클로부틸티오)벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 389.26.
A.2.48.1. 시클로부틸 4-브로모-2-(시클로부틸티오)벤조에이트
표제 화합물은 브로모시클로부탄을 사용하여, A.2.45.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.07 min; 이온화 없음.
A.2.49. 2-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-이소부틸벤조산을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS F: tR = 0.48 min; [M-H]+ = 303.26.
A.2.49.1. 4-브로모-2-이소부틸벤조산
4-브로모-2-플루오로벤조산 (2.00 g, 9.13 mmol) 을 N2 하에서 100 mL 히트-건 (heat-gun) 건조된 둥근 바닥 플라스크 내의 무수 THF (15 mL) 에 용해시킨다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이소부틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 2 M, 13.7 mL, 27.4 mmol) 를 5 min 에 걸쳐 적하한다. RM 을 0 ℃ 에서 1 h 동안 및 RT 에서 4 h 동안 교반한다. EtOH (10 mL) 를 적하한다. 5 min 간 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc 와 1 N NaOH 사이에서 분할한다. 수성 상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 이어서, 수성 상을 1 N HCl 로 산성화시키고, EtOAc 로 3 회 추출한다. 이들 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, EtOAc 로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.756 g, 32 %) 로서 수득한다. LC-MS F: tR = 0.51 min; [M-H]+ = 257.15.
A.2.50. 2-이소펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-이소펜틸벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS F: tR = 0.52 min; [M-H]+ = 317.25.
A.2.50.1. 4-브로모-2-이소펜틸벤조산
표제 화합물은 이소펜틸마그네슘 브로마이드로 출발하여, A.2.49.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; 이온화 없음.
A.2.51. 2-클로로-6-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-프로필벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; 이온화 없음.
A.2.51.1. 4-브로모-2-클로로-6-프로필벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-클로로벤조산 및 프로필마그네슘 클로라이드로 출발하여, A.2.49.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; 이온화 없음.
A.2.52. 2-플루오로-6-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-프로필벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.48 min; [M-H]+ = 307.11.
A.2.52.1. 4-브로모-2-플루오로-6-프로필벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 및 프로필마그네슘 클로라이드로 출발하여, A.2.49.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; 이온화 없음.
A.2.53. 2-클로로-6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-에톡시벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 327.03.
A.2.53.1. 4-브로모-2-클로로-6-에톡시벤조산
4-브로모-2-플루오로-6-클로로벤조산 (1.175 g, 4.64 mmol) 의 무수 DMF (8 mL) 용액에 NaH (오일 중 60 % 현탁액, 408 ㎎, 10.2 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. 일단 기체 방출이 완료되면, 무수 EtOH (0.297 mL, 5.1 mmol) 의 무수 DMF (3 mL) 용액을 적하한다. RM 을 100 ℃ 로 가열하고, 1 h 동안 교반한 후, RT 로 냉각시키고, 물에 붓는다. pH 를 1 N HCl 에 의해 3 으로 조정하고, 이어서 EtOAc 로 3 회 추출한다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 정량적으로 수득한다. LC-MS F: tR = 0.43 min; [M-H]+ = 278.97.
A.2.54. 2-에톡시-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시-6-플루오로벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 311.03.
A.2.54.1. 4-브로모-2-에톡시-6-플루오로벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산으로 출발하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS F: tR = 0.49 min; [M-H]+ = 261.07.
A.2.55. 2-클로로-6-프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-프로폭시벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 341.21.
A.2.55.1. 4-브로모-2-클로로-6-프로폭시벤조산
표제 화합물은 에탄올 대신 프로판올을 사용하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; 이온화 없음.
A.2.56. 2-플루오로-6-프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-프로폭시벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 325.14.
A.2.56.1. 4-브로모-2-플루오로-6-프로폭시벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산으로 출발하여, A.2.55.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.45 min; [M-H]+ = 274.93.
A.2.57. 2-에톡시-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시-6-메틸벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 293.16.
A.2.57.1. 4-브로모-2-에톡시-6-메틸벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산으로 출발하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.72 min; 이온화 없음.
A.2.58. 2-에톡시-6-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시-6-에틸벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 321.08.
A.2.58.1. 4-브로모-2-에톡시-6-에틸벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-에틸-6-플루오로벤조산으로 출발하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; 이온화 없음.
A.2.59. 2-에톡시-6-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시-6-프로필벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 335.11.
A.2.59.1. 4-브로모-2-에톡시-6-프로필벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-프로필벤조산으로 출발하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 286.98.
A.2.60. 2-메톡시-6-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-메톡시-6-프로필벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 321.12.
A.2.60.1. 4-브로모-2-메톡시-6-프로필벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-프로필벤조산 및 메탄올로 출발하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+MeCN]+ = 315.99.
A.2.61. 메틸 2-(시클로펜틸옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 메틸 5-브로모-2-(시클로펜틸옥시)벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 347.15.
A.2.61.1. 메틸 5-브로모-2-(시클로펜틸옥시)벤조에이트
메틸 4-브로모-2-히드록시벤조에이트 (2.00 g, 8.4 mmol) 의 DMF (20 mL) 용액에, 브로모시클로부탄 (1.01 mL, 9.24 mmol) 및 K2CO3 (1.74 g, 12.6 mmol) 를 첨가한다. RM 을 80 ℃ 에서 19 h 시간 동안 교반하고, RT 로 냉각시키고, 물과 Et2O 사이에서 분할한다. 유기 층을 합하고, 추가의 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시킨다. 미정제 생성물을 헵탄/DCM (100:0 내지 40:60) 으로 용출시키는 FC 로 정제하여, 생성물을 무색 오일 (1.88 g, 75 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 298.89.
A.2.62. 2-클로로-6-(에틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-(에틸아미노)벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 326.07.
A.2.62.1. 4-브로모-2-클로로-6-(에틸아미노)벤조산
MW 바이알에, 4-브로모-2-플루오로-6-클로로벤조산 (2.00 g, 7.89 mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드 (3.25 g, 39.5 mmol), TEA (5.49 mL, 39.5 mmol) 및 피리딘 (12 mL) 을 충전한다. 이것을 N2 로 퍼지하고, 캐핑하고, MW 장치내에서 2.5 h 동안 150 ℃ 에서 가열한다. RM 을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 1 N HCl 에 의해 산성화시킨다. 침전물을 여과에 의해 베이지색 고체로서 수집한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.2.63. 2-(에틸아미노)-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-(에틸아미노)-6-플루오로벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS F: tR = 0.17 min; [M-H]+ = 308.28.
A.2.63.1. 4-브로모-2-(에틸아미노)-6-플루오로벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2,6-디플루오로-벤조산으로 출발하여, A.2.62.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 262.00.
A.2.64. 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시벤젠술폰아미드로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 328.03.
A.2.64.1. 4-브로모-2-에톡시벤젠술폰아미드
NaH (60 %, 오일 중 현탁액, 220 ㎎, 5.51 mmol) 의 DMF (7 mL) 현탁액에, 무수 EtOH (0.505 mL, 8.66 mmol) 의 DMF (2 mL) 용액을 RT 에서 30 분간 첨가한다. 현탁액을 RT 에서 30 분간 교반한다. 4-브로모-2-플루오로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 3.94 mmol) 의 DMF (4 mL) 용액을 RT 에서 30 분에 걸쳐 적하한다. 현탁액을 RT 에서 1 시간 동안 및 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 현탁액을 0 ℃ 에서 aq. HCl 용액 (1 N, 20 mL) 에 붓고, 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 침전물을 수집하고, 침전물을 물 및 헥산으로 세정한 후, 건조시키고, 100:0 내지 70:30 의 구배를 갖는 헵탄/EtOAc 를 사용하는 FC 를 통해 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 백색 분말 (305 ㎎, 28 %) 로서 수득한다. LC-MS F: tR = 0.74 min; [M-H]+ = 280.02.
A.2.65. 1-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올
표제 화합물은 1-(4-브로모-2-에톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; 이온화 없음.
A.2.65.1. 1-(4-브로모-2-에톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올
4-브로모-2-에톡시벤즈알데히드 (500 ㎎, 2.18 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.395 mL, 2.62 mmol) 의 THF (5 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 0.327 mL, 0.327 mmol) 로 처리한다. 수득된 용액을 RT 로 가온시키고, 이 온도에서 2 h 동안 교반하고, 1 N HCl (10 mL, 10 mmol, 1 eq) 로 급냉시킨다. 혼합물을 Et2O 로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 미정제 물질을 Hept/EtOAc 100:0 내지 90:10 을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 무색 오일 (610 ㎎, 93 %) 로서 수득한다. LC-MS F: tR = 0.93 min; [M-H]+ = 342.95.
A.2.66. 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실산
리튬 디이소프로필아미드 (THF/헥산 중 2.0 M, 25 mL, 49.6 mmol) 를 -78 ℃ 에서 3-에톡시티오펜-2-카르복실산 (4.00 g, 22.5 mmol) 의 무수 THF (130 mL) 용액에 적하한다. 수득된 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 간, 이어서 0 ℃ 에서 10 min 간 교반한다. -78 ℃ 가 되게 하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (9.38 mL, 45.1 mmol) 의 무수 THF (30 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 밤새 RT 로 서서히 가온시킨다. 2 N HCl (50 mL) 을 0 ℃ 에서 적하한 후, THF 를 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 제거한다. 미정제 생성물을 용리액으로서 Hept/DCM/EtOAc 1:0:0 내지 0:9:1 을 사용하는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 백색 고체 (5.26 g, 78 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.48 min; [M+H]+ = 217.07 (보론산, LCMS-컬럼 상에서 피나콜 에스테르의 가수분해로부터).
A.2.67. 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
표제 화합물은 5-(4-브로모페닐)-[1,2,4]옥사디아졸로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; 이온화 없음.
A.2.68. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산
표제 화합물은 3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산으로 출발하여, A.2.66. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; 이온화 없음.
A.2.68.1. 3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산
3-(트리플루오로메틸)티오펜 (0.4 mL, 3.68 mmol) 의 무수 THF (10 mL) 중의 -78 ℃ 용액에, 부틸리튬 (헥산 중 1.38 M, 2.93 mL, 4.05 mmol) 의 용액을 적하하고, RM 을 30 min 간 교반한다. 이어서, RM 을 과량의 새로 분쇄한 드라이 아이스 이산화 탄소에 붓는다. 일단 RM 이 RT 가 되면, pH < 3 이 될 때까지 1 N HCl 을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x) 으로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체 (0.72 g, 정량적) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.69 min; 이온화 없음.
A.2.69. rac-Tert-부틸 (R)-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
tert-부틸 1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.39 mmol) 의 THF (8 mL) 용액에, -78 ℃ 에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.6 M, 2.8 mL, 1.67 mmol) 를 적하하고, RM 을 15 min 간 교반한다. 요오도메탄 (0.13 mL, 2.09 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 서서히 RT 에 도달하도록 한다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM 으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 Hept/EtOAc 0 내지 15 % 의 느린 구배로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 고체 (175 ㎎, 34 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.99 min; 이온화 없음.
A.2.69.1. Tert-부틸 1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
표제 화합물은 tert-부틸 5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-카르복실레이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 360.06.
A.2.70. rac-Tert-부틸 (R)-3-에틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 요오다이드를 사용하여, A.2.69. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 388.13.
A.2.71. rac-Tert-부틸 (R)-1-옥소-3-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
표제 화합물은 프로필 요오다이드를 사용하여, A.2.69. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 401.99.
A.2.72. rac-Tert-부틸 (R)-3-이소부틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
표제 화합물은 1-요오도-2-메틸프로판을 사용하여, A.2.69. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS F: tR = 0.58 min; 이온화 없음.
A.2.73. 메틸 2-플루오로-6-(메틸티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-(메틸티오)벤조에이트를 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 327.11.
A.2.73.1. 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-(메틸티오)벤조에이트
요오도메탄 (0.113 mL, 1.81 mmol) 을 0 ℃ 에서, 4-브로모-2-플루오로-6-(메틸티오)벤조산 (500 ㎎, 1.51 mmol) 및 Cs2CO3 (492 ㎎, 1.51 mmol) 의 무수 DMF (20 mL) 용액에 적하한다. RM 을 0 ℃ 에서 15 min 간, 및 이어서 RT 에서 1 h 동안 교반한다. 이것을 물로 급냉시키고, 이어서 EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 헵탄으로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (173 ㎎, 41 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.2.73.2. 4-브로모-2-플루오로-6-(메틸티오)벤조산
새로 분말화된 수산화 나트륨 (397 ㎎, 9.92 mmol) 의 DMF (20 mL) 현탁액에, 0 ℃ 에서 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (2.00 g, 8.27 mmol, 1 eq) 을 첨가하고, RM 을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반한다. 나트륨 티오메톡시드 (732 ㎎, 9.92 mmol) 를 첨가하고, 수득된 RM 을 RT 로 가온시키고, 2 h 동안 교반한다. 이것을 2 N HCl 로 급냉시키고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 정량적으로 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; 이온화 없음.
A.2.74. 메틸 2-클로로-6-(메틸티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-(메틸티오)벤조에이트를 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 343.14.
A.2.74.1. 메틸 4-브로모-2-클로로-6-(메틸티오)벤조에이트
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-(메틸티오)벤조산을 사용하여, A.2.73.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; 이온화 없음.
A.2.74.2. 4-브로모-2-클로로-6-(메틸티오)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-6-클로로벤조산을 사용하여, A.2.73.2. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; 이온화 없음.
A.2.75. 1-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민
2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (300 ㎎, 1.09 mmol) 및 메틸아민 (MeOH 중 2 M, 1.65 mL, 3.3 mmol) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. RT 로 냉각시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 (64 ㎎, 1.63 mmol) 을 첨가하고, RM 을 30 min 간 교반하고, 이어서 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, sat. NaHCO3 용액으로 세정한다. 수성 상을 2 방울의 1 N NaOH 에 의해 염기성화시키고 (pH=13), EtOAc 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 292.15.
A.2.75.1. 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
DCM (15 mL) 중의 (2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (957 ㎎, 3.23 mmol) 의 혼합물에, 0 ℃ 에서 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (2.06 g, 4.85 mmol) 을 첨가한다. RM 을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, DCM 으로 희석시키고, 10 % aq. Na2S2O3, sat. aq. NaHCO3 및 염수로 세정한다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 헵탄/EtOAc 100:0 내지 80:20 을 사용하는 FC 를 통해 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 백색 고체 (700 ㎎, 78 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 277.13.
A.2.75.2. (2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올
표제 화합물은 (4-브로모-2-에톡시페닐)메탄올을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; 이온화 없음.
A.2.76. N-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로프로판아민
표제 화합물은 시클로프로필아민을 사용하여, A.2.75. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 318.12.
A.2.77. N-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-메톡시에탄-1-아민
표제 화합물은 2-메톡시에틸아민을 사용하여, A.2.75. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 336.10.
A.2.78. N-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-메틸프로판-1-아민
표제 화합물은 이소부틸아민을 사용하여, A.2.75. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 334.13.
A.2.79. N-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로부탄아민
표제 화합물은 시클로부틸아민을 사용하여, A.2.75. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 332.08.
A.2.80. 메틸 2-(메틸술폰아미도)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸술포닐 클로라이드 (141 ㎎, 1.22 mmol) 를, 메틸 2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (75 ㎎, 0.271 mmol) 및 피리딘 (0.131 mL, 1.62 mmol) 의 DCM (3 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 50 ℃ 에서 3 일간 교반한다. 이것을 RT 에서 1 mL 의 1 N NaHCO3 로 처리하고, 상 분리기를 통과시키고, DCM 으로 헹군다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이것을 커플링 단계에서 그대로 사용한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; 이온화 없음.
A.2.81. 메틸 2-(에틸술폰아미도)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 에틸술포닐 클로라이드를 사용하여, A.2.80. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 370.03.
A.2.82. 메틸 2-(부틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (50 ㎎, 0.18 mmol) 및 프로피온알데히드 (0.020 mL, 0.271 mmol) 의 무수 THF (3 mL) 용액을 RT 에서 15 min 간 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (115 ㎎, 0.541 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 1 N aq. NaHCO3 (1 mL) 로 처리하고, 상 분리기를 사용하여 DCM 으로 추출한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 표제 화합물을 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; 이온화 없음.
A.2.83. 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸-3-올
에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로피올레이트 (477 ㎎, 1.59 mmol) 의 무수 MeOH (10 mL) 용액에, RT 에서 히드록실아민 하이드로클로라이드 (442 ㎎, 6.36 mmol) 및 수산화 칼륨 (MeOH 중 5 M, 1.91 mL, 9.53 mmol) 을 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 이어서, 이것을 진공하에서 농축시키고, 수득된 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 1 N HCl 을 첨가하여, 수성 층의 pH 를 pH 3 으로 조정한다. 모든 상을 분리한다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 100:0 내지 60:40 의 구배로 용출시키는 FC 를 통해 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 분홍색 고체 (58 ㎎, 13 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 288.34.
A.2.83.1. 에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로피올레이트
4-요오도페닐보론산, 피나콜 에스테르 (495 ㎎, 1.5 mmol) 의 TEA (6.19 mL, 43.5 mmol) 용액을 3 회 탈기시키고 (진공/아르곤), 이어서 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (173 ㎎, 0.15 mmol), 요오드화 구리(I) (85.7 ㎎, 0.45 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (0.155 mL, 1.5 mmol) 를 연속적으로 첨가한다. RM 을 아르곤으로 플러시하고, 70 ℃ 에서 밤새 가열한 후, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 100:0 내지 80:20 의 구배로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 오일 (482 ㎎, 54 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 301.19.
A.2.84. 5-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸
2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (500 ㎎, 1.83 mmol), 아지도트리부틸주석(IV) (0.768 mL, 2.75 mmol) 및 무수 톨루엔 (4 mL) 의 혼합물을 180 ℃ 에서 1 h 동안 가열한다. 혼합물을 RT 로 냉각시키고, HCl 0.1 N 로 처리하고, EtOAc 로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 100:0 내지 10:90 의 구배로 용출시키는 FC 를 통해 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 백색 고체 (135 ㎎, 23 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 317.14.
A.2.84.1. 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
2-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.50 g, 6.12 mmol), K2CO3 (1.69 g, 12.2 mmol) 및 요오도에탄 (0.596 mL, 7.34 mmol) 의 DMF (4 mL) 용액을 120 ℃ 에서 30 min 간 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, DCM 과 1 N NaHCO3 사이에서 분할한다. 수성 층을 DCM 으로 재추출하고, 합쳐진 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 이로써, 표제 화합물을 베이지색 고체 (1.31 g, 78 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+CH3CN+H]+ = 315.10.
A.2.85. 5-(2-에톡시-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸
표제 화합물은 5-(4-브로모-2-에톡시-6-플루오로페닐)-1H-테트라졸을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 335.03.
A.2.85.1. 5-(4-브로모-2-에톡시-6-플루오로페닐)-1H-테트라졸
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시-6-플루오로벤조니트릴을 사용하여, A.2.84. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 288.96.
A.2.85.2. 4-브로모-2-에톡시-6-플루오로벤조니트릴
4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴 (1.00 g, 4.59 mmol) 의 무수 THF (10 mL) 용액에, RT 에서 나트륨 에톡시드 (375 ㎎, 5.5 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 sat. aq. NH4Cl 에 붓고, DCM (3x) 으로 추출한다. 합쳐진 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (1.10 g, 98 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.2.86. N-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)아닐린
표제 화합물은 5-브로모-N-에틸-2-(1H-테트라졸-5-일)아닐린을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 316.14.
A.2.86.1. 5-브로모-N-에틸-2-(1H-테트라졸-5-일)아닐린
4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 (387 ㎎, 1.72 mmol) 의 EtOH (12 mL) 용액을 나트륨 아지드 (374 ㎎, 5.76 mmol) 및 브롬화 아연 (465 ㎎, 2.06 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 MW 에 의해 150 ℃ 에서 4 h 동안 가열한다. RM 을 HCl 0.1 N 로 희석시키고, DCM 으로 2 회 추출한다. 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 헵탄/DCM/EtOAc 1:0:0 내지 0:3:1 로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (363 ㎎, 79 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 268.02.
A.2.87. 메틸 3-프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 메틸 3-프로폭시티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, A.2.66. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 245.11 (보론산, LCMS-컬럼 상에서 피나콜 에스테르의 가수분해로부터).
A.2.87.1. 메틸 3-프로폭시티오펜-2-카르복실레이트
0 ℃ 에서 냉각시킨, 메틸 3-히드록시티오펜-2-카르복실레이트 (1.00 g, 6.32 mmol) 의 무수 DMF (12 mL) 용액에, NaH (오일 중 60 % 현탁액, 316 ㎎, 7.9 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. 일단 기체 방출이 완료되면, 1-브로모프로판 (0.64 mL, 6.95 mmol) 을 적하한다. 0 ℃ 에서 5 분 후, RM 을 RT 로, 이어서 40 ℃ 로 밤새 가온시킨다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 원하는 생성물을 백색 고체 (1.17 g, 92 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 201.12.
A.2.88. 메틸 3-부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 메틸 3-부톡시티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, A.2.66. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 245.16 (보론산, LCMS-컬럼 상에서 피나콜 에스테르의 가수분해로부터).
A.2.88.1. 메틸 3-부톡시티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 부틸 브로마이드를 사용하여, A.2.87.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 215.11.
A.2.89. 메틸 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 메틸 3-이소프로폭시티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, A.2.66. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 259.12 (보론산, LCMS-컬럼 상에서 피나콜 에스테르의 가수분해로부터).
A.2.89.1. 메틸 3-이소프로폭시티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 2-브로모프로판을 사용하여, A.2.87.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 201.16.
A.2.90. 5-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸
표제 화합물은 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, A.2.84. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 303.12.
A.2.90.1. 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
2-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.00 g, 4.08 mmol), K2CO3 (1.13 g, 8.16 mmol) 의 DMF (4 mL) 용액에 요오도메탄 (0.305 mL, 4.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 30 min 간 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, DCM 과 1 N NaHCO3 사이에서 분할한다. 수성 층을 DCM 으로 재추출하고, 합쳐진 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 이로써, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.93 g, 88 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+MeCN+H]+ = 301.13.
A.2.91. 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
표제 화합물은 1-(4-브로모페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 272.25.
A.2.92. 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸
표제 화합물은 5-(4-브로모페닐)이속사졸을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+MeCN+H]+ = 313.24.
A.2.93. 4-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸
표제 화합물은 5-(4-브로모페닐)-4-메틸이속사졸을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 286.21.
A.2.94. 3-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸
표제 화합물은 5-(4-브로모페닐)-3-메틸이속사졸을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 286.21.
A.2.95. 3-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸
표제 화합물은 5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-카르복실산을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.96 min; [M-H]+ = 270.16.
A.2.96. 2-클로로-6-이소부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-이소부톡시벤조산을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 355.12.
A.2.96.1. 4-브로모-2-클로로-6-이소부톡시벤조산
표제 화합물은 2-메틸-1-프로판올을 사용하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; 이온화 없음.
A.2.97. 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산을 사용하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.2.97.1. 4-브로모-2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하여, A.2.53.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; 이온화 없음.
A.2.98. 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세트산
에틸 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트 (1.285 g, 3.82 mmol) 의 EtOH (15 mL) 용액을 NaOH 10 % (7.64 mL, 19.1 mmol) 로 처리하고, RM 을 50 ℃ 에서 30 min 간 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석시킨다. 2 N HCl (15 mL) 을 첨가하여 산성 pH (< 1) 에 도달시킨다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수득된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 페이스트로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H] = 323.12.
A.2.98.1. 에틸 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트
2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (3.47 g, 12.5 mmol) 의 무수 DMF (50 mL) 용액을 Cs2CO3 (6.10 g, 18.7 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.48 mL, 13.1 mmol) 로 연속적으로 처리한다. RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3x) 로 추출한다. 이어서, 합쳐진 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 연속적으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 건조시킴으로써, 순수한 생성물을 무색 오일 (1.46 g, 77 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H] = 351.18.
A.2.99. (2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)글리신
메틸 (2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)글리시네이트 (207 ㎎, 0.61 mmol) 의 THF/H2O (4:1) (5 mL) 용액에 LiOH·H2O (51 ㎎, 1.21 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 1 N HCl (1 mL) 로 처리하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일 (0.151 g, 78 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H] = 322.07.
A.2.99.1. 메틸 (2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)글리시네이트
표제 화합물은 메틸 (4-브로모-2-에톡시페닐)글리시네이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 336.28.
A.2.99.2. 메틸 (4-브로모-2-에톡시페닐)글리시네이트
4-브로모-2-에톡시아닐린 (0.60 g, 2.64 mmol) 의 DMF (2.5 mL) 용액에 DiPEA (0.673 mL, 3.96 mmol), 이어서 메틸 브로모아세테이트 (0.275 mL, 2.9 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 장치내에서 1 h 동안 90 ℃ 에서 교반한다. DMF 를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 Hept/EtOAc 1:0 내지 17:3 으로 용출시키는 FC 로 정제하여, 표제 화합물을 암적색 오일 (0.71 g, 94 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 288.08.
상기에서 기술한 A.2.3. 의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 상응하는 상업적으로 입수 가능한 할라이드로부터 출발하여, 하기의 보론산 유도체를 합성한다 (표 4 참조).
Figure pct00097
Figure pct00098
상기에서 기술한 A.2.98.1. 의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 상응하는 상업적으로 입수 가능한 보론산 유도체 및 알킬 할라이드로부터 출발하여, 하기의 보론산 유도체를 합성한다 (표 5 참조).
Figure pct00099
Figure pct00100
A.2.115. 2-(2-프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산
프로필 2-(2-프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (308 ㎎, 0.85 mmol) 의 EtOH (9 mL) 용액에 NaOH (10 % aq. 용액, 3.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반한다. EtOH 를 진공하에서 제거한다. 1 N HCl 을 사용하여, 수득된 염기성 수성 층의 pH 를 pH = 3-4 로 조정하고, EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 백색 분말 (0.238 g, 87 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H] = 321.08.
A.2.115.1. 프로필 2-(2-프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
표제 화합물은 프로필 2-(4-브로모-2-프로폭시페닐)아세테이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 363.12.
A.2.115.2. 프로필 2-(4-브로모-2-프로폭시페닐)아세테이트
4-브로모-2-히드록시페닐아세트산 (1.50 g, 6.37 mmol) 의 DMF (50 mL) 용액에 1-요오도프로판 (1.38 mL, 14 mmol, 2.2 eq) 및 Cs2CO3 (6.23 g, 19.1 mmol) 를 첨가한다. RM 을 100 ℃ 에서 밤새 교반하고, 이어서 RT 로 냉각시킨다. 물을 첨가하고, DMF 를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 재추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (H:EE 100:0 내지 90:10) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.775 g, 39 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 315.07.
상기에서 기술한 A.2.115. 의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 상응하는 알킬 요오다이드를 사용하여, 하기의 보론산 유도체를 합성한다 (표 6 참조).
Figure pct00101
A.2.118. 2-부톡시-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-부톡시-6-플루오로벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H] = 339.21.
A.2.118.1. 4-브로모-2-부톡시-6-플루오로벤조산
표제 화합물은 메틸 4-브로모-2-부톡시-6-플루오로벤조에이트로 출발하여, A.2.115. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.52 min; [M-H]+ = 290.89.
A.2.118.2. 메틸 4-브로모-2-부톡시-6-플루오로벤조에이트
메틸 4-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤조에이트 (1.00 g, 4.02 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에, Cs2CO3 (2.62 g, 8.03 mmol), 이어서 1-요오도부탄 (0.685 mL, 6.02 mmol) 을 첨가한다. RM 을 마이크로파 내에서 2 h 동안 120 ℃ 에서 교반한다. RM 을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 과 물 사이에서 분할한다. 수성 층을 DCM 으로 재추출하고, 합쳐진 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. FC (Hept/EtOAc 1:0 내지 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.24 g, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 306.84.
A.2.119. 2-부톡시-6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
표제 화합물은 4-브로모-2-부톡시-6-클로로벤조산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H] = 355.16.
A.2.119.1. 4-브로모-2-부톡시-6-클로로벤조산
4-브로모-2-플루오로-6-클로로벤조산 (1.00 g, 3.95 mmol) 의 무수 DMF (7 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 NaH (347 ㎎, 8.68 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. 일단 기체 방출이 완료되면, 1-부탄올 (0.397 mL, 4.34 mmol) 의 무수 DMF (3 mL) 용액을 적하한다. 일단 기체 방출이 완료되면, 이것을 90 ℃ 로 1 h 동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓는다. 1 N HCl 에 의해 pH 를 1 로 조정하고, 이어서 DCM 으로 3 회 추출한다. 유기 상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 원하는 생성물을 연오렌지색 고체로서 정량적으로 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+MeCN]+ = 349.99.
A.2.120. 메틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트
4-(메틸아미노)페닐보론산 피나콜 에스테르 (100 ㎎, 0.416 mmol) 의 무수 DCM (3.6 mL) 용액에, DIPEA (0.214 mL, 1.25 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.039 mL, 0.499 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반한다. 혼합물을 물 (5 mL) 과 DCM (5 mL) 사이에서 분할한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시킨다. 잔류물을 FC (EtOAc-헵탄 2:8) 로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (92 ㎎, 63 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H] = 292.21.
A.2.121. 2-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-올 (150 ㎎, 0.543 mmol) 의 DMF (3.2 mL) 용액에 60 % NaH (26.1 ㎎, 0.652 mmol) 를 첨가한다. 회색 현탁액을 RT 에서 30 min 간 교반한다. 요오도메탄 (0.169 mL, 2.72 mmol) 을 첨가하고, RM 을 RT 에서 3 h 동안 교반한다. RM 에 60 % NaH (26.1 ㎎, 0.652 mmol) 를 RT 에서 첨가한다. 30 min 후, 요오도메탄 (0.0845 mL, 1.36 mmol) 을 첨가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 에 60 % NaH (52.1 ㎎, 1.3 mmol) 를 RT 에서 첨가한다. RT 에서 1 h 교반한 후, 요오도메탄 (0.169 mL, 2.72 mmol) 을 첨가하고, RM 을 RT 에서 45 min 간 교반한다. 회색 현탁액을 12 mL 의 물을 첨가하여 급냉시킨다. 혼합물을 DCM 으로 2 회 추출한다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시킨다. FC (구배 헵탄/AcOEt) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (20 ㎎, 13 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; 이온화 없음.
A.2.122. 에틸 2-((2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트
표제 화합물은 에틸 2-((4-브로모-2-에톡시페닐)아미노)-2-옥소아세테이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H] = 364.21.
A.2.122.1. 에틸 2-((4-브로모-2-에톡시페닐)아미노)-2-옥소아세테이트
4-브로모-2-에톡시아닐린 (1.10 g, 4.84 mmol) 의 DCM (35 mL) 용액에 TEA (0.748 mL, 5.32 mmol) 를 RT 에서 첨가한다. RM 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.61 mL, 5.32 mmol) 를 적하한다. RM 을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반한 후, RT 로 가온시키고, 30 min 간 교반한다. RM 을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 의 포화 수용액의 사이에서 분할한다. 2 개의 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 고체 (1.52 g, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+MeCN]+ = 316.04.
A.2.123. 메틸 (2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)알라니네이트
표제 화합물은 메틸 (4-브로모-2-에톡시페닐)알라니네이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 350.25.
A.2.123.1. 메틸 (4-브로모-2-에톡시페닐)알라니네이트
표제 화합물은 메틸 2-브로모프로피오네이트를 사용하여, A.2.99.2. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 304.12.
A.2.124. 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)벤조[d]옥사졸로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 366.20.
A.2.124.1. 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)벤조[d]옥사졸
4-브로모-2-에톡시벤즈알데히드 (1.00 g, 4.37 mmol) 의 MeOH (25 mL) 용액에, 아르곤하에 RT 에서 2-아미노페놀 (481 ㎎, 4.37 mmol) 을 첨가한다. 수득된 용액을 밤새 45 ℃ 에서 교반한 후, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 THF (5 mL) 및 DCM (22.5 mL) 에 용해시키고, DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논) (991 ㎎, 4.37 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 교반한 후, aq. sat. NaHCO3 로 희석시키고, EtOAc (2x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 황색 잔류물 (1.40 g, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 318.09.
A.2.125. 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디메틸옥사졸
표제 화합물은 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)-4,5-디메틸옥사졸로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 344.27.
A.2.125.1. 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)-4,5-디메틸옥사졸
아세틸 메틸 카르비놀 (379 ㎎, 4 mmol) 및 4-DMAP (125 ㎎, 1 mmol) 의 DCM (25 mL) 용액에, 아르곤하에 RT 에서 DCC (1042 ㎎, 5 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반한 후, 여과한다. 여과액을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 AcOH (15 mL) 및 암모늄 아세테이트 (1573 ㎎, 20 mmol) 로 처리한다. 수득된 혼합물을 환류하에서 1 h 30 min 동안 교반한 후, RT 에서 밤새 교반을 유지한다. 이어서, 이것을 EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 로 한번 더 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜, 표제 화합물을 황색 잔류물 (1.40 g, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 295.99.
A.2.126. 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥사졸
표제 화합물은 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)옥사졸로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 316.25.
A.2.126.1. 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)옥사졸
4-브로모-N-(2,2-디메톡시에틸)-2-에톡시벤즈아미드 (550 ㎎, 1.66 mmol) 에, 아르곤하에 RT 에서 이튼 시약 (Eaton's Reagent) (오산화 인, 메탄술폰산 중 7.7 wt.%) (13.6 mL, 6.62 mmol) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 예비 가온된 플레이트를 사용하여 145 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 가열을 중단하고, RM 을 RT 로 밤새 냉각시킨다. RM 을 빙수에 붓고, 수득된 혼합물을 30 min 간 교반한 후, EtOAc (2x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 검정색 오일 (475 ㎎, 100 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 268.1.
A.2.126.2. 4-브로모-N-(2,2-디메톡시에틸)-2-에톡시벤즈아미드
4-브로모-2-에톡시벤조산 (500 ㎎, 2 mmol) 을 아르곤하에 RT 에서 DMF (14 mL) 에 용해시킨다. 수득된 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (587 ㎎, 3 mmol), HOBT 수화물 (461 ㎎, 3 mmol) 및 DIPEA (1.37 mL, 8 mmol) 를 첨가한다. RM 을 0 ℃ 에서 5 min 간 교반한 후, RT 로 가온시키고, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (0.242 mL, 2.2 mmol), 이어서 4-DMAP (62.3 ㎎, 0.5 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 중에서 희석시키고, 0.1 N HCl, NaHCO3 aq. sat. 용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (550 ㎎, 83 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 302.11.
A.2.127. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티오펜-2-카르복실산
표제 화합물은 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티오펜-2-카르복실산으로 출발하여, A.2.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; 이온화 없음.
A.2.127.1. 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티오펜-2-카르복실산
3-플루오로티오펜-2-카르복실산 (678 ㎎, 4.64 mmol) 의 무수 DMF (11 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 NaH (오일 중 60 % 현탁액, 408 ㎎, 10.2 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. 일단 기체 방출이 완료되면, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.391 mL, 5.1 mmol) 을 적하한다. 0 ℃ 에서 10 분 후, RM 을 90 ℃ 에서 밤새 가열한다. 이어서, 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물로 급냉시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 재추출한다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (H:EE 100:0 내지 70:30) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (365 ㎎, 35 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.67 min, 이온화 없음.
A.2.128. 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
표제 화합물은 메틸 4-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 361.13.
A.2.128.1. 메틸 4-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
메틸 4-브로모-2-히드록시벤조에이트 (300 ㎎, 1.3 mmol) 및 K2CO3 (549 ㎎, 3.9 mmol) 의 DMF (6 mL) 용액을 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.384 mL, 3.9 mmol) 으로 처리한다. 이어서, 혼합물을 150 ℃ 에서 밤새 교반하고, RT 로 냉각시키고, 물로 처리하고, DCM 으로 추출하고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 오렌지색 고체 (186 ㎎, 46 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min, 이온화 없음.
A.2.129. 3-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온
표제 화합물은 3-(4-브로모-2-에톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 333.06.
A.2.129.1. 3-(4-브로모-2-에톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온
(Z)-4-브로모-2-에톡시-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (1.395 g, 5.38 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.31 g, 8.08 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.23 mL, 8.08 mmol) 의 디옥산 (20 mL) 용액을 90 ℃ 에서 4 h 30 min 동안 교반한다. 일단 RT 에서, 1 M HCl 을 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 디옥산을 N2 스트림을 통해 부분적으로 증발시킨 후, 고체를 진공하에서 여과하고, 물로 세정한다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.375 g, 90 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min, [M+MeCN]+ = 325.89.
A.2.129.2. (Z)-4-브로모-2-에톡시-N'-히드록시벤즈이미드아미드
4-브로모-2-에톡시벤조니트릴 (1.50 g, 6.5 mmol), 히드록실아민 하이드로클로라이드 (913 ㎎, 13 mmol) 및 NaHCO3 (1.365 g, 16.3 mmol) 의 물 (1.32 mL) 및 EtOH (26.6 mL) 현탁액을 밀폐된 튜브 내에서 3 h 동안 90 ℃ 에서 교반한다. 일단 RT 에서, 물을 첨가하여 RXN 믹스로부터 생성물을 침전시킨다. 고체를 고진공하에서 여과하고, 물 및 약간의 Et2O 로 세정한다. 따라서, 첫번째 생성물의 순수한 표제 화합물 (947 ㎎) 을 백색 고체로서 수득한다. 여과액을 AcOEt 로 추출한다. 이어서, 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (hept/AcOEt 5:5) 로 정제하여, 또다른 생성물의 순수한 표제 화합물을 백색 고체 (448 ㎎) 로서 수득하고, 침전으로부터의 첫번째 배치와 합친다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.395 g, 83 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.53 min, [M+H]+ = 259.03.
A.2.130. 2-(3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)아세트산
표제 화합물은 2-(5-브로모-3-에톡시티오펜-2-일)아세트산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 333.06.
A.2.130.1. 2-(5-브로모-3-에톡시티오펜-2-일)아세트산
2-(3-에톡시티오펜-2-일)아세트산 (205 ㎎, 1.1 mmol) 의 DMF (3 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드 (237 ㎎, 1.32 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반한다. N-브로모숙신이미드 (237 ㎎, 1.32 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, RT 로 냉각시킨다. 혼합물을 1 N HCl (5 mL) 로 처리하고, EtOAc 로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept/DCM 1:0 내지 0:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (0.195 g, 67 %) 로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.47 min, [M-H]+ = 262.95.
A.2.130.2. 2-(3-에톡시티오펜-2-일)아세트산
나트륨 (65.2 ㎎, 2.84 mmol) 을 교반 및 N2 atm. 하에 0 ℃ 에서, EtOH (3.76 mL, 64.5 mmol) 에 신중하게 첨가한다. 이어서, CuO (51.3 ㎎, 0.645 mmol) 및 KI (21.4 ㎎, 0.129 mmol) 를 첨가한 후, 2-(3-브로모티오펜-2-일)아세트산 (300 ㎎, 1.29 mmol) 을 첨가한다. RM 을 마이크로파 내에서 120 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 130 ℃ 에서 1 h 동안 및 150 ℃ 에서 1 h 동안 교반한다. 혼합물을 2 N HCl (5 mL) 에 붓고, EtOAc 로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 FC (Hept/DCM 1:0 내지 0:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (1.395 g, 83 %) 로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.35 min, [M-H]+ = 185.10.
A.2.131. 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1H-이미다졸로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 301.19.
A.2.131.1. 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1H-이미다졸
2-브로모-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄-1-온 (2.30 g, 7.47 mmol) 의 포름아미드 (25 mL, 314 mmol) 혼합물을 165 ℃ 에서 8 h 동안 교반한 후, RT 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석시키고, sat. aq. NaHCO3 및 염수로 세정한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → 100 % AcOEt) 로 정제하여, 생성물을 점착성 베이지색 고체로서 수득하고, 이것을 약간의 헵탄으로 추가로 분쇄하여 베이지색 분말 (0.84 g, 44 %) 을 수득한다. LC-MS A: tR = 0.58 min, [M+H]+ = 253.09.
A.2.131.2. 2-브로모-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄-1-온
1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄-1-온 (3.04 g, 13.3 mmol) 및 브롬화 구리(II) (4.50 g, 19.9 mmol) 의 EtOAc (30 mL) 용액을 100 ℃ 에서 밤새 교반한다. 일단 RT 에서, RM 을 빙수에 붓는다. 이상 혼합물을 여과한 후, sat. aq. NaHCO3 로 pH 를 조정하고, 상을 분리한다. 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 MeOH 로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에서 건조시킨다 (갈색 고체, 2.40 g, 59 %). LC-MS A: tR = 0.89 min, 이온화 없음.
A.2.132. 메틸 1-에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물은 메틸 1-에틸-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 199.26 (LCMS 상에서 보로네이트의 가수분해로부터의 보론산의 질량).
A.2.132.1. 메틸 1-에틸-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 2-에틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (814 ㎎, 4.54 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (2153 ㎎, 5.91 mmol) 의 DCM (15 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 TEA (6.32 mL, 45.4 mmol) 를 첨가한다. RM 을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반한 후, RT 로 가온시키고, 1 h 동안 교반한다. RM 을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 FC (Hept:EtOAc 1:0 내지 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체 (1.061 g, 77 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.93 min, 이온화 없음.
A.2.132.2. 메틸 2-에틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트
디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (1.75 mL, 14.1 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 및 AcOH (20 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 에틸히드라진 옥살레이트 (2.00 g, 12.8 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 후, 4 h 동안 환류시키고, RT 로 냉각시킨다. 이것을 진공하에서 농축시키고, EtOAC 와 sat. NaHCO3 사이에서 분할한다. 유기 층을 sat. NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 페이스트 (863 ㎎, 40 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.57 min, [M+H]+ = 171.03.
A.2.133. 5-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸-3-올
부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 1.1 mL, 1.76 mmol) 을 질소 하에 -78 ℃ 에서, 5-(4-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-올 (158 ㎎, 0.585 mmol) 의 무수 THF (4 mL) 중의 교반 용액에 적하한다. RM 을 -78 ℃ 에서 25 min 간 교반한 후, 이소프로폭시보론산, 피나콜 에스테르 (0.418 mL, 2.05 mmol) 를 적하하고, RM 을 -78 ℃ 에서 45 min 간, 이어서 RT 에서 40 min 간 교반한다. RM 을 sat. aq. NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출한다. 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 9:1 내지 8:2) 로 정제하여, 예상되는 생성물을 백색 고체 (42 ㎎, 23 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 318.14.
A.2.133.1. 5-(4-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-올
진한 HCl (6.8 mL) 을 RT 에서, 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드 (284 ㎎, 0.763 mmol) 의 MeOH (1.7 mL) 중의 교반 현탁액에 적하한다. RM 을 RT 에서 30 min 간 교반한다. 물 (4 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 1.2 mL 의 물로 세정하여, 예상되는 생성물을 백색 고체 (169 ㎎, 82 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min, [M+H]+ = 271.99.
A.2.133.2. 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드
에틸 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (971 ㎎, 1.33 mmol) 의 무수 NMP (15.7 mL) 용액에, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (512 ㎎, 4.19 mmol) 및 DMAP (433 ㎎, 3.55 mmol) 를 RT 에서 순차적으로 첨가한다. RM 을 115 ℃ 로 가열하고, 밤새 교반한 후, RT 로 냉각시킨다. 혼합물을 40 mL 0.5 M HCl (pH 2) 과 40 mL EtOAc 사이에서 분할한다. 유기 층을 40 mL 의 sat. NaCl 로 3 회 세정한다. 수성 층을 40 mL 의 EA 로 재추출한다. 유기 층을 합하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept-EtOAc) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (301 ㎎, 25 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min, [M+H]+ = 373.98.
A.2.133.3. 에틸 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트
1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에타논 (1.00 g, 4.37 mmol) 을 디에틸 카보네이트 (5.6 mL, 46.2 mmol) 에 용해시킨다. NaH (오일 중 66 % 현탁액, 384 ㎎, 9.6 mmol) 을 신중하게 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 물을 신중하게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept-EtOAc) 로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (933 ㎎, 71 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min, [M+H]+ = 303.01.
A.2.134. 1,5-디메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸
표제 화합물은 4-(4-브로모페닐)-1,5-디메틸-1H-이미다졸로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 299.19.
A.2.134.1. 4-(4-브로모페닐)-1,5-디메틸-1H-이미다졸
NaH (오일 중 60 % 현탁액, 25.3 ㎎, 0.633 mmol) 를 질소하에 0 ℃ 에서, 5-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (100 ㎎, 0.422 mmol) 의 DMF (2 mL) 중의 교반 용액에 첨가한다. RM 을 0 ℃ 에서 15 min 간 교반한 후, 요오도메탄 (0.032 mL, 0.506 mmol) 을 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 h 동안 교반한다. 이것을 sat. aq. NH4Cl 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출한다. 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (4:1 비율의 위치 이성질체) 을 베이지색 고체 (99 ㎎, 93 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.58 min, [M+H]+ = 251.10.
A.2.135. 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)옥세탄-3-올
표제 화합물은 3-(티오펜-2-일)옥세탄-3-올로 출발하여, A.2.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; 이온화 없음.
A.2.135.1. 3-(티오펜-2-일)옥세탄-3-올
-78 ℃ 에서 냉각시킨 2-브로모티오펜 (0.0594 mL, 0.601 mmol) 의 Et2O (2.1 mL) 용액에, 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.45 mL, 0.721 mmol) 을 첨가한다. RM 을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, Et2O (0.7 mL) 중의 3-옥세타논 (0.0533 mL, 0.902 mmol) 을 적하하고, RM 을 -78 ℃ 에서 교반하고, RT 로 가온시키고, 2 h 동안 교반한다. 용액을 물로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 8:2) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (62 ㎎, 66 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.49 min, 이온화 없음.
A.2.136. 3-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)옥세탄-3-올
표제 화합물은 3-(3-메톡시티오펜-2-일)옥세탄-3-올로 출발하여, A.2.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M-H2O]+ = 295.12.
A.2.136.1. 3-(3-메톡시티오펜-2-일)옥세탄-3-올
3-메톡시티오펜 (1.00 g, 8.58 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (1.55 mL, 10.3 mmol) 의 Et2O (30 mL) 중의 교반 용액에, 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 6.4 mL, 10.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 적하한다. RM 을 RT 에서 30 min 간 교반한 후, 3-옥세타논 (0.761 mL, 12.9 mmol) 을 적하하고, RM 을 RT 에서 35 min 간 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 8:2) 로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (1-123 g, 70 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.53 min; [M-H2O]+ = 169.04.
A.2.137. 2-(5-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물은 3-메톡시-3-(티오펜-2-일)옥세탄으로 출발하여, A.2.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; 이온화 없음.
A.2.137.1. 3-메톡시-3-(티오펜-2-일)옥세탄
3-(티오펜-2-일)옥세탄-3-올 (A.2.135.1) (242 ㎎, 1.55 mmol) 의 DMF (12.1 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 NaH (광유 중 60 % 분산액, 0.062 ㎎, 1.86 mmol) 를 첨가하고, RM 을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반한다. 요오도메탄 (0.145 mL, 2.32 mmol) 을 첨가하고, RM 을 교반하고, 완료될 때까지 LCMS/TLC 로 모니터한다. EtOAc 를 첨가하고, RM 을 NaHCO3 용액으로 세정한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (187 ㎎, 71 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.67 min; 이온화 없음.
상기에서 기술한 A.2.3. 의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 상응하는 상업적으로 입수 가능한 할라이드로부터 출발하여, 하기의 보론산 유도체를 합성한다 (표 7 참조).
Figure pct00102
A.2.145. 에틸 2-(3-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인다졸-1-일)아세테이트
표제 화합물은 3-(3-브로모-5-에톡시페녹시)프로판산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.49 min; [M-H]+ = 335.14.
A.2.145.1. 3-(3-브로모-5-에톡시페녹시)프로판산
6-브로모-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온 (1.00 g, 4.69 mmol), 탄산 칼륨 (1.97 g, 14.1 mmol) 및 DMF (16 mL) 의 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (0.557 mL, 4.69 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 60 h 동안 교반한다. RM 을 물 (260 mL) 에 붓고, 2 N HCl 로 산성화시키고, EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM 중에서 분쇄하여, 미반응 6-브로모-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온에 상응하는 백색 침전물을 수득하고, 여과액을 FC (헵탄/AcOEt 6:4) 로 추가로 정제하여, 예상되는 생성물을 백색 고체 (744 ㎎, 26 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 300.91.
A.2.146. 3-(3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판산
표제 화합물은 3-(4-브로모-3-에톡시페녹시)프로판산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 337.17.
A.2.146.1. 3-(4-브로모-3-에톡시페녹시)프로판산
마이크로파 바이알에 3-브로모-5-에톡시페놀 (600 ㎎, 2.76 mmol), H2O (2 mL), 32 % NaOH (0.615 mL, 6.63 mmol) 및 3-클로로프로피온산 (337 ㎎, 3.04 mmol) 을 충전한다. 이것을 밀폐시키고, 고 에너지 레벨로 120 ℃ 에서 15 min 간 조사한다. RM 을 물 중에서 희석시키고, 2 N HCl 에 의해 pH 를 pH 9 로 감소시킨 후, EtOAc 로 2 회 추출한다. 이어서, 염기성 수성 층을 pH 2 로 산성화시키고, EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (187 ㎎, 23 %) 로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.51 min; [M-H]+ = 287.05.
A.2.147. 3-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로판산
표제 화합물은 3-(4-브로모-2-에톡시페녹시)프로판산으로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.45 min; [M-H]+ = 335.18.
A.2.147.1. 3-(4-브로모-2-에톡시페녹시)프로판산
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시페놀로 출발하여, A.2.146.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 0.48 min; [M-H]+ = 287.01.
A.2.148. 2-에톡시-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
에틸 2-에톡시-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (960 ㎎, 2.38 mmol) 를 MeOH/THF (1:1) (10 mL) 에 용해시킨다. 10 % NaOH (4.77 mL, 11.9 mmol) 를 첨가하고, RM 을 RT 에서 4 h 동안 교반하고, 2 N HCl 로 처리하여 산성 pH (< 2) 에 도달시키고, EtOAc 로 추출한다. 수득된 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (735 ㎎, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+MeCN]+ = 352.2.
A.2.148.1. 에틸 2-에톡시-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
표제 화합물은 에틸 4-브로모-2-에톡시-3-플루오로벤조에이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 339.26.
A.2.148.2. 에틸 4-브로모-2-에톡시-3-플루오로벤조에이트
4-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조산 (750 ㎎, 3.1 mmol) 및 K2CO3 (1.07 g, 7.74 mmol) 의 DMF (6 mL) 용액에 에틸 요오다이드 (0.508 mL, 6.35 mmol) 를 첨가한다. 반응물을 RT 에서 60 h 동안 교반한다. 이것을 DCM 과 염수 사이에서 분할한다. 수성 층을 DCM 으로 재추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세정한 후, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 암오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 291.01.
A.2.149. 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물은 4-브로모-2-에톡시벤젠술폰아미드로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 328.26.
A.2.149.1. 4-브로모-2-에톡시벤젠술폰아미드
나트륨 에톡시드 (0.546 mL, 6.61 mmol) 를 DMF (11 mL) 에 용해시킨다. DMF (5 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤젠술폰아미드 (1.20 g, 4.72 mmol) 를 적하한다. RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반한 후, 온도를 2 h 동안 60 ℃ 로 상승시킨다. 나트륨 에톡시드 (0.39 mL, 4.72 mmol) 를 첨가하고, RM 을 추가의 시간 동안 교반한다. RM 을 EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시킨다. 미정제물을 FC (H/EtOAc 0:100 내지 50:50) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (841 ㎎, 64 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; 이온화 없음.
A.2.150. 5-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸
아지도트리메틸실란 (0.136 mL, 0.97 mmol) 을 MW 바이알 내에서 Ar 하에, 요오드화 구리(I) (6.22 ㎎, 0.0323 mmol) 및 2-(3-에톡시-4-에티닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (176 ㎎, 0.647 mmol) 의 DMF/MeOH (9:1) (2 mL) 용액에 첨가한다. RM 을 마이크로파 내에서 20 min 간 130 ℃ 에서 교반한 후, RT 로 냉각시키고, 0.45 um 와트만 (Whatman) 필터를 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept/EtOAc 1:0 내지 7:3) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 316.32.
A.2.150.1. 2-(3-에톡시-4-에티닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (MeCN 중 10 % 용액, 4.67 mL, 2.06 mmol) 를 RT 에서, 2-에톡시-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (500 ㎎, 1.72 mmol) 및 K2CO3 (475 ㎎, 3.44 mmol) 의 MeOH (7 mL) 용액에 첨가하고, RM 을 50 ℃ 에서 2 일간 교반한다. RM 을 농축시키고, DCM 및 물을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x) 으로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 미정제물을 FC (Hept/DCM 0 내지 25 %) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (176 ㎎, 38 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 273.36.
A.2.151. 메틸 (E)-3-(3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)아크릴레이트
표제 화합물은 메틸 (E)-3-(3-에톡시티오펜-2-일)아크릴레이트로 출발하여, A.2.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 339.14.
A.2.151.1. 메틸 (E)-3-(3-에톡시티오펜-2-일)아크릴레이트
3-에톡시티오펜-2-카르브알데히드 (2.90 g, 18.6 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (3.07 mL, 33.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.305 g, 27.8 mmol ) 의 aq. 포화 NaHCO3 (100 mL) 중의 현탁액을 RT 에서 5 h 동안 교반한다. THF (30 mL) 를 첨가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 이어서, 이것을 DCM 으로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 미정제물을 FC (Hept/EtOAc 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 암오렌지색 오일 (2.9 g, 100 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+MeCN]+ = 198.26.
A.2.152. 3-(3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)프로판산
메틸 (E)-3-(3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)아크릴레이트 [A.2.151.] (250 ㎎, 0.786 mmol) 의 MeOH (15 mL) 용액에 5 % 습윤 Pd/C (50 ㎎) 를 첨가한다. 이어서, 용기를 N2 로 불활성화시키고, H2 로 플러시한다. 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 이것을 4 bar 의 H2 하에 RT 에서 밤새, 이어서 4 bar 의 H2 하에 50 ℃ 에서 1 일간 교반한다. 와트만 필터 상에서 여과한 후, 10 % NaOH (1.18 mL, 11.8 mmol) 를 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반한다. 이어서, 이것을 pH < 1 이 될 때까지 2 N HCl 로 처리하고, EtOAc 로 2 회 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 암황색 오일 (287 ㎎, 74 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 327.09.
A.2.153. 3-에톡시-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로부트-3-엔-1,2-디온
3-에톡시-4-(트리부틸스탄닐)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (335 ㎎, 0.807 mmol) 및 4-요오도페닐보론산, 피나콜 에스테르 (298 ㎎, 0.904 mmol) 를, N2 로 5 min 간 버블링시키면서 DMF (4 mL) 에 용해시킨다. 트랜스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (36.7 ㎎, 0.0484 mmol) 및 CuI (15.4 ㎎, 0.0807 mmol) 를 첨가하고, RM 을 RT 에서 3 h 동안 교반한 후, 미세 유리 필터 상에서 여과하고, 진공하에서 농축시키고, FC (H:EtOAc 100:0 내지 80:20) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (127 ㎎, 48 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+MeCN]+ = 370.07.
A.2.154. 에틸 2-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥소아세테이트
표제 화합물은 에틸 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)-2-옥소아세테이트로 출발하여, A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 349.19.
A.2.154.1. 에틸 2-(4-브로모-2-에톡시페닐)-2-옥소아세테이트
2-(4-브로모-2-히드록시페닐)-2-옥소아세트산 (1.00 g, 3.88 mmol) 및 K2CO3 (1.605 g) 의 DMF (10 mL) 용액에 요오도에탄 (0.799 mL, 9.69 mmol) 을 첨가하고, RM 을 50 ℃ 에서 2 일간 교반한다. K2CO3 (1.605 g, 11.6 mmol) 및 요오도에탄 (0.799 mL, 9.69 mmol) 을 첨가하고, RM 을 60 ℃ 에서 20 h 동안 교반한다. RM 을 여과하고, DCM 으로 헹구고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept/EtOAc 1:0 내지 4:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.921 g, 79 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 303.03.
A.2.155. 메틸 3-(3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)프로파노에이트
아르곤 하에서 건식 20 mL 마이크로파 바이알 내에, 시클로헥산 (15 mL) 중의 메틸 3-(3-이소프로폭시티오펜-2-일)프로파노에이트 (476 ㎎, 1.88 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (389 ㎎, 1.5 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (62.2 ㎎, 0.0938 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (40.3 ㎎, 0.15 mmol) 을 첨가하고, RM 을 마이크로파 내에서 15 min 간 125 ℃ 에서 가열한다. 혼합물을 2 N HCl 로 세정하고, 0.45 um 와트만 필터 상에서 여과하고, DCM 으로 헹구고, 농축시킨다. FC (Hept/EtOAc 1:0 내지 4:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (518 ㎎, 78 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 355.22.
A.2.155.1. 메틸 3-(3-이소프로폭시티오펜-2-일)프로파노에이트
메틸 (E)-3-(3-이소프로폭시티오펜-2-일)아크릴레이트 (870 ㎎, 3.84 mmol) 의 EtOH (30 mL) 용액에 10 % 습윤 Pd/C (200 ㎎) 를 첨가한다. 이어서, 용기를 N2 로 불활성화시키고, H2 로 플러시한다. 혼합물을 5 bar 의 H2 하에서 교반한다. 혼합물을 0.45 um 와트만 필터 상에서 여과하고, 헹구고, 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (2.9 g, 100 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 229.26.
A.2.155.2. 메틸 (E)-3-(3-이소프로폭시티오펜-2-일)아크릴레이트
표제 화합물은 3-이소프로폭시티오펜-2-카르브알데히드로 출발하여, A.2.151.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 339.14. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 227.18.
A.2.156. 에틸 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 3-에톡시-1H-피롤-2-카르복실레이트로 출발하여, A.2.155. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 310.28.
A.2.157. 메틸 3-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 메틸 3-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트로 출발하여, A.2.155. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; 이온화 없음.
A.2.157.1. 메틸 3-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트
메틸 3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (330 ㎎, 1.3 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에, K2CO3 (450 ㎎, 1.95 mmol) 및 요오도에탄 (0.159 mL, 1.95 mmol) 을 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 이어서, 이것을 물로 급냉시키고, DCM 으로 추출한다. 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept/EtOAc 0 내지 15 %) 로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (510 ㎎, 100 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+MeCN]+ = 323.00.
B- 실시예의 제조
일반적인 절차 A: Pd(PPh 3 ) 4 에 의한 스즈키 커플링
각각의 피리미딘 할라이드 유도체 (II) (0.15 mmol), 각각의 보론산 유도체 (III) (0.18 mmol) 및 2 M K2CO3 (0.3 mL, 0.6 mmol) 의 에탄올 (3 mL) 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.0075 mmol) 을 첨가하고, RM 을 90 ℃ 에서 밤새 가열한다. 대안적으로, 반응은 마이크로파 장치 내에서 15 - 30 min 간 120 ℃ 에서 수행할 수 있다. RM 을 0.45 um 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고, EtOH/MeCN 및 DMF 로 세정한다. 여과액을 분취용 HPLC 로, 또는 FC 로 정제한다. 대안적으로, 이것을 물로 희석시키고, 필요한 경우, pH 를 조정하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC 로, 또는 FC 로 정제한다.
일반적인 절차 B: Pd(PPh 3 ) 4 , 이어서 에스테르 가수분해에 의한 스즈키 커플링
각각의 피리미딘 할라이드 유도체 (II) (0.15 mmol), 각각의 보론산 유도체 (III) (0.18 mmol) 및 2 M K2CO3 (0.3 mL, 0.6 mmol) 의 EtOH (3 mL) 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, Pd(PPh3)4 (0.0075 mmol) 를 첨가하고, RM 을 90 ℃ 에서 밤새 가열한다. 대안적으로, 반응은 마이크로파 장치 내에서 15 - 30 min 간 120 ℃ 에서 수행할 수 있다. NaOH (32 % 용액, 0.5 mL) 를 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 - 20 h 동안 또는 90 ℃ 에서 0.5 - 20 h 동안 교반한다. 이어서, 이것을 0.45 um 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고, EtOH 및 물로 세정한다. 여과액을 분취용 HPLC 로 직접 정제하거나, 또는 1 N HCl 로 희석시키고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC 로, 또는 FC 로 정제한다.
일반적인 절차 C: PdCl 2 (dppf), 이어서 에스테르 가수분해에 의한 스즈키 커플링
각각의 피리미딘 할라이드 유도체 (II) (0.15 mmol), 각각의 보론산 유도체 (III) (0.18 - 0.3 mmol) 및 Cs2CO3 (0.75 mmol) 의 THF (4 mL) 및 물 (0.5 mL) 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, DCM (0.015 mmol) 과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하고, RM 을 80 ℃ 에서 밤새 가열한다. NaOH (32 % 용액, 0.5 mL) 를 첨가하고, RM 을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반한다. 이어서, 이것을 0.45 um 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고, EtOH 및 물로 세정한다. 여과액을 분취용 HPLC 로 직접 정제하거나, 또는 1 N HCl 로 희석시키고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC 로, 또는 FC 로 정제한다.
하기 표 8 에 나타내는 실시예 1 - 745 의 화합물은, 상기 언급한 절차 A, B 또는 C 중 어느 하나를, 상업적으로 입수 가능한 보론산 유도체와 또는 보론산 유도체 A.2.1. - A.2.97 과 커플링된 피리미딘 할라이드 유도체 A.1.1. - A.1.67. 에 적용함으로써 제조한다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 746: {6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민
표제 화합물은 2-메톡시-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴을 사용하여, A.2.84. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 426.97.
a) 2-메톡시-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물은 구성 블록 A.1.1. 및 4-시아노-3-메톡시페닐보론산을 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 383.99.
실시예 747: [2-(4,7-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민
표제 화합물은 4-(6-((2-(4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여, A.2.84. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 463.21.
a) 4-(6-((2-(4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴
표제 화합물은 구성 블록 A.1.10. 및 4-시아노-3-메톡시페닐보론산을 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 420.03.
실시예 748: [2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민
표제 화합물은 4-(6-((2-(7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여, A.2.84. 에 대해 기술한 절차에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 459.12.
a) 4-(6-((2-(7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴
표제 화합물은 구성 블록 A.1.8. 및 4-시아노-3-메톡시페닐보론산을 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 416.04.
실시예 749: [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(6-메톡시-피리미딘-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민
표제 화합물은 N-(2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-4-아민 및 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS E: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 484.88.
a) N-(2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 구성 블록 A.1.23. 및 1,4-페닐렌디보론산, 피나콜 에스테르를 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 503.22.
실시예 749 에 대해 기술한 절차, N-(2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-4-아민 및 선택되는 상업적으로 입수 가능한 헤테로아릴 브로마이드의 커플링에 따라서, 하기의 실시예를 합성한다:
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 764: [2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-티아졸-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민
표제 화합물은 N-(2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 412.15.
a) N-(2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리미딘-4-아민
표제 화합물은 구성 블록 A.1.1. 및 1,4-페닐렌디보론산, 피나콜 에스테르를 사용하여, 상기에서 기술한 일반적인 절차 A 에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 455.36.
실시예 765: 2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-메톡시-벤즈아미드
2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 (실시예 326) (50 ㎎, 0.108 mmol) 의 DCM (2 mL) 용액에, O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (13.5 ㎎, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.0553 mL, 0.323 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨다. 프로필포스폰산 무수물 (DCM 중 50 % 용액, 0.0705 mL, 0.118 mmol) 을 첨가하고, 용액을 RT 로 가온시키고, 밤새 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC (large X Bridge prep. C18, 염기성) 를 통해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 493.92.
실시예 765 에 대해 기술한 절차, 2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 (실시예 326) 또는 2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 (실시예 158) 및 선택되는 상업적으로 입수 가능한 알킬히드록실아민 하이드로클로라이드의 커플링에 따라서, 하기의 실시예를 합성한다:
Figure pct00155
실시예 772: 6-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온
메틸 2-플루오로-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 (100 ㎎, 0.247 mmol) 의 히드라진 수화물 (1.15 mL, 23.7 mmol) 용액을 5 h 동안 환류시킨 후, RT 로 냉각시키고, 농축시킨다. 미정제 생성물을 염기성 조건하에서 prep. LCMS 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말 (76 ㎎, 80 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 385.14.
a) 메틸 2-플루오로-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트
2-플루오로-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조산 (300 ㎎, 0.768 mmol) 의 DMF (7.6 mL) 용액에, K2CO3 (191 ㎎, 1.38 mmol) 및 요오도메탄 (218 ㎎, 1.54 mmol) 을 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 min 간 교반한다. RM 에 물을 첨가하고, 이것을 Et2O (3x) 로 추출한다. 유기 층을 혼합하고, 물 (2x) 로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시킨다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH (50:1) 로 용출시키는 FC 로 정제하여, 생성물을 황색 고체 (0.295 g, 95 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 405.15.
b) 2-플루오로-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조산
일반적인 절차 A 에 따라서, A.1.1. 및 3-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 391.16.
실시예 773: 6-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온
실시예 772 에 대해 기술한 바와 동일한 방법에 따라서, 메틸 2-플루오로-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 433.01.
a) 메틸 2-플루오로-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트
실시예 772 a) 에 대해 기술한 바와 동일한 방법에 따라서, 2-플루오로-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 453.05.
b) 2-플루오로-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조산
일반적인 절차 A 에 따라서, A.1.25. 및 3-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 439.03.
실시예 774: 6-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조[d]이속사졸-3-온
N-히드록시아세트아미드 (83.1 ㎎, 1.11 mmol) 의 DMF (1.3 mL) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (124 ㎎, 1.11 mmol) 를 첨가하고, RM 을 30 min 간 교반한 후, DMF (0.5 mL) 중의 메틸 2-플루오로-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 (실시예 760 a)) (179 ㎎, 0.443 mmol) 를 첨가한다. RM 을 100 ℃ 에서 밤새 교반한다. RM 을 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 와 1 N NaOH 용액 (10 mL) 사이에서 분할한다. aq. 층을 EtOAc 로 세정한 후, 2 N HCl 용액 (10 mL) 으로 산성화시킨다. 원하는 생성물을 aq. 층으로부터 여과에 의해 담황색 고체 (109 ㎎, 64 %) 로서 수집한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 386.03.
실시예 775: 4-{6-[2-(2,7-디클로로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산 ( * 1)
에틸 4-(6-((2-(2,7-디클로로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트 (80 ㎎, 0.151 mmol) 의 EtOH/H2O (2:1, 1.2 mL) 현탁액에 LiOH 일수화물 (31.7 ㎎, 0.756 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 h 30 min 동안 교반한 후, RT 로 냉각시키고, 0.45 um 및 0.22 um 필터를 통해 여과하고, 염기성 조건하에서 prep. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 분홍색 분말 (40 ㎎, 30 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 500.86.
a) 에틸 4-(6-((2-(2,7-디클로로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
에틸 4-(6-((2-(7-클로로-4-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트 (157 ㎎, 0.307 mmol) 를 POCl3 (1 mL) 에 용해시키고, 1 h 동안 환류하에서 교반한다. RM 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 염기성 pH 가 될 때까지 32 % NaOH 로 신중하게 급냉시킨 후, 추가의 물을 신중하게 첨가한다. 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. MeOH 를 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물을 갈색 고체로서 정량적으로 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 528.79.
b) 에틸 4-(6-((2-(7-클로로-4-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
일반적인 절차 A 에 따라서, 7-클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-메톡시인돌린-2-온과 에틸 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 커플링시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 511.05.
c) 7-클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-메톡시인돌린-2-온
A.1.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-아미노에틸)-7-클로로-4-메톡시인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 352.97.
d) 1-(2-아미노에틸)-7-클로로-4-메톡시인돌린-2-온
7-클로로-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-4-메톡시인돌린-2,3-디온 (2.694 g, 7 mmol) 의 에탄올 (60 mL) 현탁액에 히드라진 일수화물 (4.08 mL, 84 mmol) 을 첨가한다. RM 을 밀폐된 튜브 내에서 밤새 110 ℃ 에서 교반한 후, RT 로 냉각시키고, DCM 과 1 M NaOH 사이에서 분할한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득한다. 이것을 Et2O 중에서 분쇄하고, 여과한다. 이로써, 표제 화합물을 베이지색 고체 (1.156 g, 69 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.52 min; [M+H]+ = 241.09.
e) 7-클로로-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-4-메톡시인돌린-2,3-디온
NaH (926 ㎎, 23.2 mmol) 의 DMF (39 mL) 현탁액에, 0 ℃ 에서 DMF (15 mL) 중의 7-클로로-4-메톡시인돌린-2,3-디온 (2.45 g, 11.6 mmol) 을 첨가한다. RM 을 RT 로 가온시키고, 30 min 간 교반한다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고, 혼합물에 DMF (20 mL) 중의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (4.65 g, 17.4 mmol) 를 적하한다. 이어서, RM 을 60 ℃ 에서 밤새 교반한다. 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물로 급냉시키고, 침전물을 여과하고, Et2O 로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (2.70 g, 61 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 385.03.
f) 7-클로로-4-메톡시인돌린-2,3-디온
플라스크에 진한 H2SO4 (13.5 mL) 를 충전하고, 60 ℃ 로 가온시킨다. (E)-N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (573 ㎎, 2.51 mmol) 를 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 에서 20 min 간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 물을 신중하게 첨가한다. 침전물을 여과하고, 물로 충분히 세정하고, 아세톤에 용해시키고, MgSO4 로 건조시킨다. 유기 상을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 진한 오렌지색 고체 (3.00 g, 79 %) 로서 수득한다. LCMS A: tR = 0.60 min, 이온화 없음.
g) (E)-N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드
2-클로로-5-메톡시아닐린 (8.00 g, 50.8 mmol) 의 물 (72 mL) 용액에 진한 HCl (35 %) (4.32 mL) 을 첨가한 후, 엽록소 수화물 (8.43 g, 51 mmol) 의 물 (176 mL) 용액, 이어서 황산 나트륨 (24.6 g, 156 mmol) 을 첨가한다. 히드록실아민 (물 중 50 %, 7.68 mL, 254 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 h 동안 환류시킨다. RM 을 0 ℃ 로 냉각시키고, RM 을 여과하고, 수득된 침전물을 물 (3x) 로 세정한다. 고체를 아세톤에 용해시키고, MgSO4 로 건조시킨다. 유기 상을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 암갈색 고체를 수득한다. 이것을 Et2O 중에서 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, Et2O 로 충분히 세정하고, 폐기한다. 여과액을 농축시켜 건조시킨다. 수득된 오렌지색 고체를 DCM 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시키고, DCM 중에서 다시 분쇄한 후, 여과한다 (3x). 이로써, 순수한 생성물을 베이지색 고체 (4.08 g, 35 %) 로서 수득한다. LCMS A: tR = 0.73 min, [M+H]+ = 229.07.
실시예 776: 4-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산 ( * 1)
실시예 775 에 대해 기술한 절차에 따라서, 에틸 4-(6-((2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 분홍색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 484.89.
a) 에틸 4-(6-((2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
실시예 775 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 에틸 2-에톡시-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 512.97.
b) 에틸 2-에톡시-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트
실시예 775 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 495.07.
c) 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2-온
실시예 775 c) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 336.96.
d) 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2-온
실시예 775 d) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2,3-디온을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.46 min; [M+H]+ = 225.18.
e) 1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2,3-디온
실시예 775 e) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 7-플루오로-4-메톡시인돌린-2,3-디온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 369.043.
f) 7-플루오로-4-메톡시인돌린-2,3-디온
실시예 775 f) 에 대해 기술한 절차에 따라서, (E)-N-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.54 min; 이온화 없음.
g) (E)-N-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드
실시예 775 g) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-플루오로-5-메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 213.06.
실시예 777: 5-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (*1)
실시예 775 에 대해 기술한 절차에 따라서, 메틸 5-(6-((2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 491.03.
a) 메틸 5-(6-((2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실레이트
실시예 775 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 메틸 3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 505.00.
b) 메틸 3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트
1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메톡시인돌린-2-온 (실시예 775 c)) (115 ㎎, 0.273 mmol), 메틸 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (A.2.66.) (298 ㎎, 0.82 mmol), K3PO4 (203 ㎎, 0.956 mmol) 및 DMF (3.5 mL) 의 현탁액을 N2 의 버블링을 통해 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31.9 ㎎, 0.0273 mmol) 을 첨가하고, N2 의 버블링을 5 min 간 계속한다. RM 을 85 ℃ 에서 1 h 30 min 동안 교반하고, RT 로 냉각시키고, 0.45 um 와트만 필터 상에서 여과하고, 염기성 조건하에서 prep. HPLC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 고체 (40 ㎎, 30 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 487.05.
실시예 778: 4-{6-[2-(2,4-디클로로-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산 ( * 1)
실시예 775 에 대해 기술한 절차에 따라서, 에틸 4-(6-((2-(2,4-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 분홍색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 488.82.
a) 에틸 4-(6-((2-(2,4-디클로로-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
실시예 775 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 에틸 4-(6-((2-(4-클로로-7-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 517.03.
b) 에틸 4-(6-((2-(4-클로로-7-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
실시예 775 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 499.02.
c) 4-클로로-1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로인돌린-2-온
실시예 775 c) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-아미노에틸)-4-클로로-7-플루오로인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 341.02.
d) 1-(2-아미노에틸)-4-클로로-7-플루오로인돌린-2-온
실시예 775 d) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-클로로-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-7-플루오로인돌린-2,3-디온을 사용하여, 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.50 min; [M+H]+ = 229.07.
e) 4-클로로-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-7-플루오로인돌린-2,3-디온
실시예 775 e) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-클로로-7-플루오로인돌린-2,3-디온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 373.05.
f) 4-클로로-7-플루오로인돌린-2,3-디온
실시예 775 f) 에 대해 기술한 절차에 따라서, (E)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.63 min; 이온화 없음.
g) (E)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드
실시예 775 g) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.71 min; 이온화 없음.
실시예 779: 4-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산
실시예 775 에 대해 기술한 절차에 따라서, 에틸 4-(6-((2-(2-클로로-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 468.93.
a) 에틸 4-(6-((2-(2-클로로-7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
실시예 775 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 에틸 2-에톡시-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 496.99.
b) 에틸 2-에톡시-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메틸-2-옥소인돌린-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트
실시예 775 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메틸인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 451.03.
c) 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메틸인돌린-2-온
실시예 775 c) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-4-메틸인돌린-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 321.01.
d) 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-4-메틸인돌린-2-온
실시예 775 d) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-7-플루오로-4-메틸인돌린-2,3-디온을 사용하여, 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.48 min; [M+H]+ = 209.20.
e) 1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-7-플루오로-4-메틸인돌린-2,3-디온
실시예 775 e) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 7-플루오로-4-메틸인돌린-2,3-디온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 353.82.
실시예 780: 4-{6-[2-(4-브로모-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산
2-(4-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (70 ㎎, 0.274 mmol) 을 N2 하에 RT 에서 EtOH (2.5 mL) 에 용해시킨다. TEA (0.0572 mL, 0.411 mmol), 이어서 에틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트 (84 ㎎, 0.274 mmol) 를 첨가한다. RM 을 110 ℃ 에서 밤새 가열한다. 10 % NaOH (1.88 mL, 4.69 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, RT 로 냉각시키고, 염기성 조건하에서, 이어서 산성 조건하에서 prep. HPLC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 495.24.
a) 에틸 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조에이트
에틸 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (200 ㎎, 0.625 mmol), 4,6-디클로로피리미딘 (144 ㎎, 0.937 mmol), 2 M K2CO3 (0.935 mL, 1.87 mmol) 의 디옥산 (3 mL) 용액에, 아르곤 하에서 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (37.2 ㎎, 0.0312 mmol) 을 첨가한다. RM 을 120 ℃ 에서 2 h 동안 가열한 후, RT 로 냉각시키고, 0.45 nm 와트만 필터를 통해 여과하고, 헵탄/EtOAc 1:0 내지 4:1 로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 황색 고체 (82 ㎎, 54 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 306.98.
b) 2-(4-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
A.1.1.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-브로모-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 253.07.
실시예 781: 5-{6-[2-(4-브로모-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 ( * 1)
실시예 780 에 대해 기술한 절차에 따라서, 메틸 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 503.23.
a) 메틸 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실레이트
실시예 780 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, (4-에톡시-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)보론산 (A.2.66.) 을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 299.02.
실시예 782: 6-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온
실시예 772 에 대해 기술한 절차에 따라서, 메틸 4-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 467.16.
a) 메틸 4-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트
실시예 772 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 487.15.
b) 4-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산
실시예 780 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.50.) 을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 473.15.
실시예 783: 5-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온
실시예 772 에 대해 기술한 절차에 따라서, 메틸 5-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 467.18.
a) 메틸 5-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트
실시예 772 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 487.13.
b) 5-(6-((2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산
실시예 780 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.50.) 및 3-에톡시카르보닐-4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 473.15.
실시예 784: 2-[4-(4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드
일반적인 절차 A 에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.8.) 및 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸-2-일)아세토니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 500.88.
a) 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸-2-일)아세토니트릴
실시예 772 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-(4-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)아세토니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 327.03.
실시예 785: 2-[4-(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드
실시예 784 에 대해 기술한 합성에 따라서, 6-클로로-N-(2-(4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.18.) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 498.88.
실시예 786: 2-[4-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드
실시예 784 에 대해 기술한 합성에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.25.) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 516.89.
실시예 787: 4-{6-[2-(5,6-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산
4-(6-((2-(7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조산 (62 ㎎, 0.12 mmol) 의 MeOH (5 mL) 용액을 N2 로 퍼지한 후, 팔라듐/활성탄 (10 % Pd; 62 ㎎) 을 첨가한다. 수득된 검정색 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 놓고, 40 ℃ 에서 밤새 격렬히 교반한다. 비균질 RM 을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, MeOH 로 용출시킨다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 건조시킨다. 잔류물을 prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 467.17.
a) 4-(6-((2-(7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조산
일반적인 절차 A 에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 및 4-보로노-2-에톡시벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 501.10.
b) 6-클로로-N-(2-(7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
A.1.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-(7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 371.04.
c) 2-(7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
A.1.1.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 259.10.
d) 7-클로로-5,6-디플루오로-2,4-디메틸-1H-인돌
A.1.42.2. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 2-클로로-3,4-디플루오로-5-메틸-1-니트로벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 216.18.
e) 2-클로로-3,4-디플루오로-5-메틸-1-니트로벤젠
2,3-디플루오로-4-메틸-6-니트로페놀 (2.00 g, 10.60 mmol) 의 무수 DMF (24 mL) 용액에, -30/40 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (1.81 mL, 21.20 mmol) 를 적하한다. 수득된 백색 비균질 혼합물을 4 h 30 min 동안 환류하에서 가열 (80 ℃) 한 후, RT 로 냉각시킨다. 얼음 및 물 (60 mL) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물/염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 미정제 물질을 헵탄/DCM 80/20 으로 용출시키는 FC 로 정제한다. 이로써, 표제 화합물을 담황색 오일 (727 ㎎, 30 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; 이온화 없음.
e) 2,3-디플루오로-4-메틸-6-니트로페놀
2,3-디플루오로-4-메틸페놀 (3.95 g, 26.60 mmol) 의 아세트산 (40 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 65 % 질산 (3.60 mL, 79.80 mmol) 을 적하한다. 0 ℃ 에서 5 min 간 교반한 후, 오렌지색의 균질한 혼합물을 RT 로 가온시키고, 추가로 45 min 간 교반한다. RM 에 물 (80 mL) 을 첨가하고, 이것을 0 ℃ 로 냉각시킨다. 황색 침전물을 여과하고, HV 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (4.57 g, 91 %) 을 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; 이온화 없음.
실시예 788: 4-{6-[2-(7-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-((E)-2-플루오로-비닐술파닐)-벤조산
일반적인 절차 C 에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-클로로-2,4-디메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.6.) 및 메틸 2-((2,2-디플루오로에틸)티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 497.15.
a) 메틸 2-((2,2-디플루오로에틸)티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
A.2.3. 에 대해 기술한 방법에 따라서, 메틸 4-브로모-2-((2,2-디플루오로에틸)티오)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 359.17.
b) 메틸 4-브로모-2-((2,2-디플루오로에틸)티오)벤조에이트
A.2.73.1. 에 대해 기술한 방법에 따라서, 4-브로모-2-((2,2-디플루오로에틸)티오)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; 이온화 없음.
c) 4-브로모-2-((2,2-디플루오로에틸)티오)벤조산
A.2.73.2. 에 대해 기술한 방법에 따라서, 4-브로모-2-술파닐벤조산 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; 이온화 없음.
실시예 789: 5-{6-[2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(1H-테트라졸-5-일)-페놀
MW 바이알에, 2-메톡시-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴 (460 ㎎, 1.2 mmol), 나트륨 아지드 (102 ㎎, 1.56 mmol), 암모늄 포르미에이트 (113 ㎎, 1.8 mmol) 및 DMF (12 mL) 를 충전한다. RM 을 130 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 150 ℃ 에서 5 h 동안 조사시킨다. 혼합물을 0.45 um 필터 상에서 여과하고, MeCN 으로 헹구고, prep. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 426.97.
a) 2-메톡시-4-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴
일반적인 절차 A 에 따라서, 6-클로로-N-(2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.1.) 및 4-시아노-3-메톡시페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 383.99.
실시예 790: 3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 (*1) (실시예 258) (90 ㎎, 0.191 mmol) 의 DMF (4 mL) 용액에, K2CO3 (58.1 ㎎, 0.421 mmol), 이어서 요오도에탄 (0.0308 mL, 0.383 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한다. 혼합물을 0.45 um 필터 상에서 여과하고, 산성 조건하에서 prep. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 499.08.
실시예 791: 1-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-시클로펜탄카르복실산 ( * 1)
1-(4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)시클로펜탄-1-카르보니트릴 (37 ㎎, 0.076 mmol) 의 EtOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 용액에 수산화 나트륨 (16 ㎎, 0.38 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2.5 일간 환류하에서 교반한다. 혼합물을 0.45 uM 필터 상에서 여과하고, DMF/물로 헹군다. 생성물을 염기성 조건하에서 prep. HPLC 를 통해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 488.97.
a) 1-(4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)시클로펜탄-1-카르보니트릴
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.25. 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로펜탄-1-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 470.00.
b) 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로펜탄-1-카르보니트릴
A.2.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.00 min; [M+MeCN+H]+ = 339.06.
실시예 792: [2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민
5-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴 (125 ㎎, 0.316 mmol) 의 무수 DMF (5 mL) 용액을 NaN3 (103 ㎎, 1.58 mmol) 및 ZnBr2 (143 ㎎, 0.633 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 150 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 0.45 um 및 0.22 um 필터를 통해 여과하고, DMF/물로 충분히 헹군다. 생성물을 염기성 조건하에서 prep. HPLC 를 통해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 403.01.
a) 5-(6-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴
MV 바이알에, A.1.1. (100 ㎎, 0.349 mmol), 5-시아노티오펜-2-보론산 (107 ㎎, 0.697 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (16.6 ㎎, 0.0349 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (6.26 ㎎, 0.0279 mmol), 불화 칼륨 (102 ㎎, 1.74 mmol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1.5 mL) 를 충전한다. RM 을 질소/진공으로 3 회 퍼지하고, 120 ℃ 에서 1 시간 동안 MW 조사에 적용시킨다. 혼합물을 0.45 um 및 0.22 um 필터를 통해 여과하고, DMF/물로 충분히 헹군다. 생성물을 염기성 조건하에서 prep. HPLC 를 통해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (23 ㎎, 18 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 360.00.
실시예 793: [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민
실시예 792 에 대해 기술한 방법에 따라서, 5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 451.01.
a) 5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴
실시예 792 a) 에 대해 기술한 방법에 따라서, 구성 블록 A.1.25. 를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 408.04.
실시예 794: rac-2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산 ( * 1)
일반적인 절차 A 에 따라서, rac-6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피리미딘-4-아민 및 4-보로노-2-에톡시벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 479.17.
a) rac-6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피리미딘-4-아민
실시예 A.1.1. 에 대해 기술한 방법에 따라서, rac-2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-1-아민을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 349.08.
b) rac- 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-1-아민
rac-tert-부틸 (2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)카르바메이트 (1.00 g, 2.97 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에 TFA (2.41 mL, 31.2 mmol) 를 적하하고, RM 을 RT 에서 1 h 동안 교반한다. 이어서, 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, 10 % NaOH (15 mL, 37.5 mmol) 를 적하하여 급냉시키고, EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 237.16.
c) rac-Tert-부틸 (2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)카르바메이트
NaH (오일 중 60 %, 161 ㎎, 4.02 mmol) 의 DMF (5 mL) 현탁액에, 0 ℃ 에서 구성 블록 A.1.25. (600 ㎎, 3.35 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액을 적하한다. 이어서, RM 을 RT 에서 15 min 간 교반하고, rac-N-boc-2-브로모-1-프로판아민 (837 ㎎, 3.52 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액을 적하한다. RM 을 85 ℃ 로 밤새 가열한 후, RT 로 냉각시키고, H2O (30 mL) 와 DCM 사이에서 분할한다. 수성 층을 DCM 으로 재추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 337.14.
실시예 795: rac-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산 ( * 1)
일반적인 절차 A 에 따라서, rac-6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피리미딘-4-아민 (실시예 794 a)) 및 2-(2-메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 491.16.
실시예 796: rac-3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 ( * 1)
일반적인 절차 A 에 따라서, rac-6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피리미딘-4-아민 (실시예 794 a)) 및 구성 블록 A.2.66. 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 485.11.
실시예 797: rac-3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 ( * 1)
일반적인 절차 A 에 따라서, rac-6-클로로-N-(1-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-일)피리미딘-4-아민 및 구성 블록 A.2.66. 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 485.11.
a) rac-6-클로로-N-(1-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피리미딘-4-아민
실시예 A.1.1. 에 대해 기술한 방법에 따라서, rac-1-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-1-아민을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 349.13.
b) rac-1-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-1-아민
실시예 794 b) 에 대해 기술한 방법에 따라서, rac-tert-부틸 (1-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 237.25.
c) rac-Tert-부틸 (1-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-일)카르바메이트
실시예 794 c) 에 대해 기술한 방법에 따라서, rac-N-(1-브로모프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 337.17.
실시예 798: 4-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-올
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.25. 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸-2-올을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 476.13.
a) 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸-2-올
실시예 A.2.3. 에 대해 기술한 방법에 따라서, 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시티아졸을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+MeCN+H]+ = 345.04.
실시예 799: 5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산 ( * 2)
일반적인 절차 B 에 따라서, 구성 블록 A.1.25. 및 메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 황토색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 443.10.
a) 메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트
실시예 A.2.66. 에 대해 기술한 방법에 따라서, 메틸 3-히드록시티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.56 min; 이온화 없음.
실시예 800: 5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산 ( * 2)
일반적인 절차 B 에 따라서, 구성 블록 A.1.23. 및 메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 799 a)) 를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 443.11.
실시예 801: 5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-올 ( * 1)
일반적인 절차 B 에 따라서, 구성 블록 A.1.23. 및 메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 799 a)) 를 사용하여, 표제 화합물을 염기성 prep. HPLC 후, 탈카르복실화 후에 수득한다. LC-MS C: tR = 0.83 min; [M+MeCN]+ = 443.05.
실시예 802: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 A.2.89. 를 사용하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 496.12.
실시예 803: 1-(2-{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 A.2.84. 를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 500.10.
실시예 804: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 A.2.68. 을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 505.84.
실시예 805: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 A.2.66. 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 481.90.
실시예 806: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 A.2.01. 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 456.01.
실시예 807: 4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 476.17.
실시예 808: (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.68. 및 A.2.99. 를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 506.08.
실시예 809: N-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-메탄술폰아미드
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (210 ㎎, 0.436 mmol) 의 MeCN (6 mL) 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (127 ㎎, 0.654 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (113 ㎎, 0.916 mmol) 및 마지막으로 메탄술폰아미드 (131 ㎎, 1.31 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반한다. 포름산 (0.5 mL) 을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과하고, 저온 MeCN 으로 세정하고, 고진공하에서 건조시킨다. 여과액을 prep. HPLC (산성 조건) 로 정제한다. 배치를 합하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (0.14 g, 57 %) 로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 558.98.
실시예 810: (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.25. 및 A.2.99. 를 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 495.11.
실시예 811: (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.25. 및 A.2.98. 을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 494.18.
실시예 812: 2-에톡시-4-{6-[2-(4-플루오로-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.8. 및 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 449.19.
실시예 813: 5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산
일반적인 절차 A 에 따라서, 구성 블록 A.1.69. 및 A.2.66. 을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 464.04.
실시예 814: N-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-벤젠술폰아미드
실시예 809 에 대해 기술한 방법에 따라서, 벤젠 술폰아미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 621.16.
실시예 815: 프로판-2-술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드
실시예 809 에 대해 기술한 방법에 따라서, 프로판-2-술폰아미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 587.13.
실시예 816: 시클로프로판술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드
실시예 809 에 대해 기술한 방법에 따라서, 시클로프로판술폰아미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 585.10.
실시예 817: 에탄술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드
실시예 809 에 대해 기술한 방법에 따라서, 에탄술폰아미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS C: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 573.11.
하기 표 11 에 나타내는 실시예 818 - 1021 의 화합물은, 상기 언급한 절차 A, B 또는 C 중 어느 하나를, 상업적으로 입수 가능한 보론산 유도체와 또는 보론산 유도체 A.2.1. - A.2.157. 과 커플링된 피리미딘 할라이드 유도체 A.1.1. - A.1.82. 에 적용함으로써 제조한다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 1022: N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르보닐)-메탄술폰아미드
실시예 809 에 대해 기술한 방법에 따라서, 3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 258) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 548.04.
실시예 1023: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (실시예 805, 34 ㎎, 0.071 mmol) 의 DMF (2 mL) 용액에, 메틸아민 (0.056 mL, 0.092 mmol), TEA (0.030 mL, 0.212 mmol) 및 HATU (40.3 ㎎, 0.106 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (21 ㎎, 60 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 495.16.
실시예 1023 에 대해 기술한 방법에 따라서, 적절한 아민을 사용하여, 하기 표 12 에 나타내는 실시예 1024 - 1030 의 화합물을 제조한다.
Figure pct00170
실시예 1031: (3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올
수소화 리튬 알루미늄 (THF 중 2 M, 0.875 mL, 1.75 mmol) 을 RT 에서, THF (20 mL) 중의 3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 258, 285 ㎎, 0.585 mmol) 에 적하한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 수소화 리튬 알루미늄 (THF 중 2 M, 0.875 mL, 1.75 mmol) 을 적하하고, RM 을 1.5 h 동안 교반한다. RM 을 0 ℃ 로 냉각시키고, sat. aq. 로쉘 (Rochelle's) 염 (약 50 mL) 으로 급냉시킨다. RM 을 EtOAc (3x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. FC (DCM:MeOH 100:0 내지 97:3) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (86 ㎎, 32 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 457.12.
실시예 1032: 2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소프로폭시-티아졸-5-카르복실산
에틸 2-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로폭시티아졸-5-카르복실레이트 (45.8 ㎎, 0.0891 mmol) 의 MeOH (2 mL), THF (1 mL) 및 H2O (0.4 mL) 용액에, RT 에서 수산화 리튬 일수화물 (11.2 ㎎, 0.267 mmol) 을 첨가한다. RM 을 RT 에서 40 h 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 나머지 수성 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출한다. 염기성 수성 층을 1 N HCl 을 사용하여 pH = 3-4 로 산성화시키고, EtOAc (2x) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 황색 분말 (29 ㎎, 67 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 486.08.
a) 에틸 2-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로폭시티아졸-5-카르복실레이트
에틸 2-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-히드록시티아졸-5-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.0891 mmol) 의 DMF (1 mL) 용액에, RT 에서 K2CO3 (25.8 ㎎, 0.183 mmol) 를 첨가한다. RM 을 60 ℃ 에서 15 min 간 교반한 후, 2-요오도프로판 (0.0107 mL, 0.107 mmol) 을 첨가하고, RM 을 동일한 온도에서 밤새 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시킨다. 수득된 용액을 EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 물, 이어서 염수로 한번 더 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 베이지색 잔류물 (50 ㎎, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 514.03.
b) 에틸 2-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-히드록시티아졸-5-카르복실레이트
6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르보티오아미드 (625 ㎎, 1.74 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 용액에, RT 에서 피리딘 (0.564 mL, 6.96 mmol) 및 디에틸 브로모말로네이트 (0.322 mL, 1.74 mmol) 를 첨가한다. RM 을 110 ℃ 에서 3.5 h 동안 가열한다. 디에틸 브로모말로네이트 (80 μL) 를 RM 에 첨가하고, 1 h 30 min 동안 환류하에서 유지시킨다. 이것을 RT 로 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 1 N HCl 을 사용하여 수성 층의 pH 를 pH 7 로 조정한다. 수득된 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 암오렌지색 분말 (500 ㎎, 61 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 472.01.
c) 6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르보티오아미드
6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르보니트릴 (1233 ㎎, 3.79 mmol) 의 EtOH (40 mL) 현탁액에, 나트륨 하이드로술파이드 수화물 (842 ㎎, 11.4 mmol) 을 RT 에서 첨가한다. RM 을 90 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, RT 로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 H2O 와 EtOAc 사이에서 분할한다. 수성 층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept:EtOAc 100:0 내지 70:30) 로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 분말 (730 ㎎, 54 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 360.02.
d) 6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르보니트릴
이 반응은 2 개의 20 mL-마이크로파 바이알 내에서 수행한다. 각각의 MW 바이알에 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.25, 300 ㎎, 0.896 mmol), 시안화 아연 (161 ㎎, 1.34 mmol) 및 DMF (10 mL) 를 충전한다. RM 을 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (104 ㎎, 0.0896 mmol) 을 첨가한다. 마이크로파 바이알을 밀폐시키고, RM 을 마이크로파 개시제를 사용하여 180 ℃ 에서 20 min 간 가열한다. 각각의 마이크로파 바이알에 시안화 아연 (161 ㎎, 1.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (104 ㎎, 0.0896 mmol) 을 첨가한다. 각각의 마이크로파 바이알을 밀폐시키고, RM 을 마이크로파 개시제를 사용하여 180 ℃ 에서 20 min 간 가열한다. 2 개의 배치를 합하고, 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정한다. 여과액을 물로 세정하고, 수성 상을 EtOAc 로 2 회 재추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. FC (Hept:EtOAc 100:0 내지 70:30) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (295 ㎎, 51 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 326.26.
실시예 1032 에 대해 기술한 방법에 따라서, 적절한 알킬 요오다이드를 사용하여, 하기 표 13 에 나타내는 실시예 1033 - 1035 의 화합물을 제조한다.
Figure pct00171
실시예 1036: 2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소부틸-티아졸-5-카르복실산
MW 바이알에, 6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르보티오아미드 (실시예 1032 c), 100 ㎎, 0.278 mmol) 및 EtOH (2 mL) 를 충전하고, 이것을 N2 로 퍼지하고, 에틸 2-클로로-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (90.8 ㎎, 0.417 mmol) 를 첨가한다. 바이알을 캐핑하고, 이것을 90 ℃ 에서 밤새 가열한다. 이것을 RT 로 냉각시키고, RM 을 EtOAc 와 sat. aq. NaHCO3 사이에서 분할한다. 수성 상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept:EtOAc 80:20) 로 정제하여, 중간체 에스테르를 수득한다. 이것을 MeOH (5 mL) 에 용해시키고, 2 N NaOH (5 mL) 로 처리한다. RM 을 RT 에서 o/n 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 1 N HCl 에 의해 산성화시키고, EtOAC (2x) 로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (48 ㎎, 36 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 484.15.
실시예 1037: 4-에틸-2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-5-카르복실산
실시예 1036 에 대해 기술한 방법에 따라서, 메틸 2-클로로-3-옥소발레레이트를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.6 min; [M+H]+ = 456.00.
실시예 1038: 4-tert-부틸-2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-5-카르복실산
실시예 1036 에 대해 기술한 방법에 따라서, 메틸 2-클로로-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트를 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 484.14.
실시예 1039: 4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2-옥사-스피로[3.3]헵트-6-일옥시)-벤조산
4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-히드록시-벤조산 (50 ㎎, 0.115 mmol) (60 ㎎, 0.137 mmol), TBAI (10.3 ㎎, 0.0275 mmol) 및 Cs2CO3 (134 ㎎, 0.412 mmol) 의 DMF (2 mL) 용액에 6-요오도-2-옥사스피로[3.3]헵탄 (97.3 ㎎, 0.412 mmol) 을 첨가하고, RM 을 마이크로파 내에서 3 h 동안 130 ℃ 에서 가열한다. 10 % NaOH (0.275 mL, 0.687 mmol) 를 첨가하고, RM 을 완전히 비누화될 때까지 (1 h) RT 에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, MeOH 로 헹구고, prep. HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (30 ㎎, 40 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 533.19.
a) 4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-히드록시-벤조산
표제 화합물은 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.25.) 및 2-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산을 사용하여, 상기에서 기술한 A.1.1.1. 의 합성에 따라서 제조한다. LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 437.16.
실시예 1040: 1-(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-히드록시-에타논
1-(2-에톡시-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에탄-1-온 (57 ㎎, 0.123 mmol) 의 톨루엔 (2 mL) 용액에 TEA (0.0515 mL, 0.37 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.041 mL, 0.222 mmol) 를 적하한다. RM 을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반한 후, RT 로 가온시키고, 4 h 동안 교반한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (3 mL) 로 세정하고, DCM 으로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM (1.5 mL) 에 용해시키고, 3-클로로퍼벤조산 (41.4 ㎎, 0.185 mmol) 의 DCM (1.5 mL) 중의 냉각 (-10 ℃) 현탁액에 적하한다. RM 을 -10 ℃ 에서 45 min 간 교반한 후, 1 h 에 걸쳐 RT 로 가온시킨다. 이것을 DCM (5 mL) 으로 희석시키고, Na2S2O3 의 20 % 용액 10 mL 에 붓는다. 혼합물을 30 min 간 격렬하게 교반한다. 유기 층을 분리한다. 수성 층을 DCM 으로 추출한다. 합쳐진 추출물을 Na2CO3 (20 mL) 의 포화 용액으로 세정하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 녹색 고체 (3 ㎎, 5 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 479.21.
a) 1-(2-에톡시-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에탄-1-온
일반적인 절차 A 에 따라서, A.1.25. 및 1-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (50 ㎎, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 463.23.
b) 1-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온
A.2.3. 의 합성에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(4-브로모-2-에톡시페닐)에탄-1-온을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체 (50 ㎎, 99 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 291.21.
실시예 1041: (4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
[6-(4-아미노-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민 (실시예 4, 50 ㎎, 0.117 mmol) 의 DCM (1 mL) 용액에, DIPEA (0.06 mL, 0.351 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.0109 mL, 0.14 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 30 min 간 교반한 후, 물 (5 mL) 과 DCM (5 mL) 사이에서 분할한다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (18 ㎎, 34 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 450.04.
실시예 1042: (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르
(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산 (실시예 811, 20 ㎎, 0.0392 mmol) 의 MeOH (1 mL) 용액에, 디옥산 (0.07 mL, 0.274 mmol) 중의 4 N HCl 을 적하하고, 혼합물을 RT 에서 48 h 동안 교반한다. 미정제 혼합물을 prep. HPLC (산성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 황토색 고체 (14 ㎎, 70 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 508.19.
실시예 1043: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 카르복시메틸 에스테르
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (실시예 805, 50 ㎎, 0.104 mmol) 의 DMF (2 mL) 용액에, K2CO3 (43 ㎎, 0.312 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.0197 mL, 0.208 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한 후, 1 N NaOH (0.104 mL, 0.104 mmol) 로 처리하고, RT 에서 30 min 간 교반한다. 미정제 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 상에서 여과하고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (16 ㎎, 28 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 540.07.
실시예 1044: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 디메틸카르바모일메틸 에스테르
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (실시예 805, 50 ㎎, 0.104 mmol) 의 무수 DMF (2 mL) 용액에, K2CO3 (43 ㎎, 0.312 mmol) 및 촉매량의 KI 를 첨가한 후, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.0214 mL, 0.208 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 에서 밤새 교반한다. 미정제 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 상에서 여과하고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (34 ㎎, 58 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 567.11.
실시예 1044 에 대해 기술한 방법에 따라서, 적절한 알킬화제를 사용하여, 하기 표 14 에 나타내는 실시예 1045 - 1047 의 화합물을 제조한다.
Figure pct00172
실시예 1048: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (실시예 805, 50 ㎎, 0.104 mmol) 의 MeCN (2 mL) 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (30.2 ㎎, 0.156 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (25.6 ㎎, 0.208 mmol) 및 2-디메틸아미노에탄올 (0.032 mL, 0.312 mmol) 을 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 미정제 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 상에서 여과하고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (25 ㎎, 44 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 553.18.
실시예 1049: 5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 페닐 에스테르
실시예 1048 에 대해 기술한 방법에 따라서, 페놀을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 558.10.
실시예 1050: (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
4-(6-((2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (30 ㎎, 0.053 mmol) 의 DMSO (0.7 mL) 용액에, 아르곤하에 RT 에서 에틸 프로피올레이트 (0.00814 mL, 0.0796 mmol), 이어서 TEA (0.0222 mL, 0.159 mmol), 요오드화 구리 (1.01 ㎎, 0.0053 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (1.84 ㎎, 0.00159 mmol) 및 LiCl (THF 중 0.5 M 용액, 0.318 mL, 0.159 mmol) 을 첨가한다. RM 을 MW 에 의해 100 ℃ 에서 1 h 동안 교반한다. 에틸 프로피올레이트 (0.00814 mL, 0.0796 mmol), TEA (0.0222 mL, 0.159 mmol), 요오드화 구리 (1.01 ㎎, 0.0053 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (1.84 ㎎, 0.00159 mmol) 및 염화 리튬 (THF 중 0.5 M 용액, 0.318 mL, 0.159 mmol) 을 첨가하고, RM 을 MW 하에 100 ℃ 에서 2 h 동안 가열한다. 이것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시킨다. 미정제물을 EtOAc 로 희석시키고, 물로 추출하고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (3 ㎎, 11 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 513.6.
a) 4-(6-((2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (1.75 mL) 중의 7-플루오로-1-(2-((6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (110 ㎎, 0.254 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (97 ㎎, 0.266 mmol) 를 0 ℃ 로 냉각시키고, TEA (0.0392 mL, 0.279 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반한 후, RT 에 도달시키고, 밤새 교반한다. 1 N NaOH 를 첨가하고, RM 을 DCM 으로 추출한 후, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. FC (Hept:EtOAc) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (100 ㎎, 70 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 565.99.
b) 7-플루오로-1-(2-((6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
일반적인 절차 A 에 따라서, A.1.68. 및 4-히드록시-3-메톡시페닐 보론산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 434.03.
실시예 1051: {6-[4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민
6-(4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)피리미딘-4-올 (11.5 ㎎, 0.0396 mmol) 의 MeCN (0.4 mL) 용액에, BOP (23.2 ㎎, 0.0515 mmol) 및 DBU (0.00906 mL, 0.0594 mmol) 를 순차적으로 첨가하고, RM 을 RT 에서 20 min 간 교반한다. 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.25.1.; 10.5 ㎎, 0.047 mmol) 을 첨가하고, RM 을 60 ℃ 에서 60 h 동안 교반한다. 미정제 혼합물을 prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (3 ㎎, 11 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 495.02.
a) 6-(4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)피리미딘-4-올
4-(4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-6-메톡시피리미딘 (30 ㎎, 0.0986 mmol) 을 디옥산 (0.5 mL) 중에서 4 M HCl 로 처리하고, RM 을 55-60 ℃ 에서 밤새 교반한다. 이어서, 이것을 감압하에서 농축시키고, prep. HPLC (산성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (12 ㎎, 42 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 291.04.
b) 4-(4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-6-메톡시피리미딘
3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴 (72 ㎎, 0.276 mmol) 의 톨루엔 (2.1 mL) 용액에, 트리메틸실릴아지드 (0.0544 mL, 0.413 mmol) 및 디부틸주석 옥사이드 (6.86 ㎎, 0.0276 mmol) 를 첨가한다. RM 을 밀폐된 튜브 내에서 밤새 110 ℃ 에서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH 에 용해시키고, 2 M NaOH 에 의해 pH = 10 으로 조정한다. 용액을 표준 포착 및 방출 프로토콜을 위한 PE_AX 카트리지 상에 충전하여, 표제 화합물을 황색 고체 (43 ㎎, 51 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 305.06.
c) 3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴
A.1.64.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 262.14.
d) 3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
A.1.64.4. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 280.14.
e) 3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실산
4-클로로-6-메톡시피리미딘 (712 ㎎, 4.83 mmol), A.1.68. (300 ㎎, 1.01 mmol) 및 인산 칼륨 삼염기성 일수화물 (695 ㎎, 3.02 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물 및 물 (0.109 mL, 6.04 mmol) 을 15 min 간 탈기시킨다. 이어서, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (82.2 ㎎, 0.101 mmol) 을 첨가하고, 용액을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 sat. aq. NaHCO3 와 EtOAc 사이에서 분할한다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 세정한 후, 이것을 2 M HCl 에 의해 pH = 1 로 조정하고, AcOEt 로 1 회 추출한다. 이 마지막 유기 층을 염수 (3x) 로 추가로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.054 g, 19 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 280.96.
실시예 1052: 3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-티오펜-2-카르복사미딘
3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴 (50 ㎎, 0.111 mmol), 히드록실아민 하이드로클로라이드 (15.5 ㎎, 0.221 mmol) 및 NaHCO3 (23.3 ㎎, 0.277 mmol) 의 물 (0.025 mL) 및 EtOH (0.45 mL) 현탁액을 밀폐된 튜브 내에서 2 h 동안 90 ℃ 에서 교반한다. 일단 RT 에서, RM 을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출한다. 이어서, 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (hept/EtOAc 2:8) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (20 ㎎, 37 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 485.04.
a) 3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴
5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르보니트릴 (78 ㎎, 0.294 mmol), 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.25.1; 65.2 ㎎, 0.294 mmol) 및 TEA (0.123 mL, 0.881 mmol) 의 iPrOH (1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반한다. 현탁액을 물로 희석시키고, 고체를 여과하고, 물로 세정한 후, 고 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (106 ㎎, 80 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 452.11.
b) 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르보니트릴
A.1.64.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복사미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 266.01.
c) 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복사미드
A.1.64.4. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 284.06.
d) 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실산
실시예 1051 e) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4,6-디클로로피리미딘을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 285.05.
실시예 1053: 1-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에탄올
수소화 붕소 나트륨 (4 ㎎, 0.106 mmol) 을, RT 에서 1-(3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄-1-온 (8 ㎎, 0.0171 mmol) 의 EtOH (0.5 mL) 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 3 h 동안 교반한 후, 아세톤을 적하하여 급냉시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (hept → hept/AcOEt 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (4.5 ㎎, 56 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 471.06.
a) 1-(3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄-1-온
실시예 1051 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(3-에톡시-5-(6-히드록시피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄-1-온을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 469.09.
b) 1-(3-에톡시-5-(6-히드록시피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄-1-온
실시예 1051 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 1-(3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄-1-온을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 275.15.
c) 1-(3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄-1-온
3-에톡시-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴 (실시예 1051 c); 317 ㎎, 1.21 mmol) 의 THF (7.0 mL) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 1.4 mL, 4.25 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하한 후, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 혼합물을 2 N 수성 HCl 로 0 ℃ 에서 급냉시키고, RT 에서 밤새 교반한다. 이상 혼합물을 5 % 수성 NaOH 에 의해 pH 10-11 로 조정하고, EtOAc 로 추출한다. 유기 상을 염수 (2x) 로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (hept → hept/AcOEt 1:1) 로 정제하여, 예상되는 생성물을 황색 고체 (123 ㎎, 36 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 279.15.
실시예 1054: 3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-티오펜-2-카르복사미딘 (실시예 1052; 18 ㎎, 0.0371 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (9.04 ㎎, 0.0557 mmol) 및 DBU (0.01 mL, 0.0656 mmol) 의 디옥산 (0.3 mL) 용액을 90 ℃ 에서 3 h 동안 교반한다. 일단 RT 에서, RM 을 DCM 으로 희석시키고, 2 M HCl 로 세정한다. 유기 층을 상 분리기 카트리지를 통해 분리하고, 감압하에서 농축시킨다. prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (7.6 ㎎, 40 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 510.97.
실시예 1055: 7-플루오로-1-(2-{6-[5-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.01 mL, 0.0734 mmol) 를, -78 ℃ 에서 7-플루오로-1-(2-{6-[5-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (6 ㎎, 0.0129 mmol) 의 DCM (0.2 mL) 중의 교반 현탁액에 첨가한다. RM 을 -78 ℃ 에서 50 min 간 교반한 후, RT 로 가온시키고, MeOH 로 급냉시킨다. RM 을 농축시키고, 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 6:4) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (5.5 ㎎, 91 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 468.04.
a) 7-플루오로-1-(2-{6-[5-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
일반적인 절차 A 에 따라서, 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (A.1.68.) 및 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)옥세탄-3-올 (A.2.135.) 을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 469.09.
실시예 1056: (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
4 N HCl 중의 메틸 (4-(6-((tert-부톡시카르보닐)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)(메틸)카르바메이트 (36 ㎎, 0.0807 mmol) 의 디옥산 (0.75 mL, 2.6 mmol) 혼합물을 RT 에서 50 h 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 DCM 과 sat. aq. NaHCO3 사이에서 분할한다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 으로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (17 ㎎, 45 % 수율) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 475.07.
a) 메틸 (4-(6-((tert-부톡시카르보닐)(2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)(메틸)카르바메이트
A.1.68.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 메틸 (4-(6-클로로피리미딘-4-일)페닐)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트 (A.1.68.2.) 를 사용하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 575.09.
b) 메틸 (4-(6-클로로피리미딘-4-일)페닐)(메틸)카르바메이트
4-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-메틸아닐린 (86.1 ㎎, 0.361 mmol) 의 DCM (3.1 mL) 용액에, DIPEA (0.189 mL, 1.08 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.0338 mL, 0.433 mmol) 를 첨가한다. RM 을 RT 에서 45 min 간 교반하고, 이어서 물 (5 mL) 과 DCM (5 mL) 사이에서 분할한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시킨다. 잔류물을 FC (헵탄-EtOAc 7:3) 로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체 (100 ㎎, 정량적) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 278.13.
c) 4-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-메틸아닐린
일반적인 절차 A 에 따라서, 4,6-디클로로피리미딘 및 4-(메틸아미노)페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 220.15.
실시예 1057: 5-{6-[2-(3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산
2-(3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (48 ㎎, 0.169 mmol), 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시티오펜-2-카르복실산 (실시예 1052 d); 81 ㎎, 0.34 mmol) 및 TEA (0.117 mL, 0.843 mmol) 의 iPrOH (1.7 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 2 일간 교반한다. RM 을 농축시키고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (13.5 ㎎) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 488.80.
a) 2-(3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민
A.1.1.1. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 사용하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.58 min; [M+MeCN]+ = 282.02.
b) 3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌
3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌 (112 ㎎, 0.332 mmol) 의 THF (3 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 N, 0.5 mL, 0.498 mmol) 를 첨가한다. RM 을 6 h 동안 환류시키고, 이어서 RT 로 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시킨다. 미정제물을 FC (EtOAc-Hept 0:1 내지 1:9) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (49 ㎎, 75 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.82 min; 이온화 없음.
c) 3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
A.1.66.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 337.90.
d) 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
7-플루오로-4-메톡시인돌린-2,3-디온 (실시예 776 f); 476 ㎎, 2.19 mmol) 의 THF (20 mL) 중의 빙냉 용액에, 보란 THF 착물 (THF 중 1 N 용액, 8 mL, 8.11 mmol) 을 적하한다. RM 을 0 ℃ 에서 1 h 동안 및 이어서 RT 에서 밤새 교반한다. 1 N HCl 을 pH 2 가 될 때까지 적하한다. 이어서, RM 을 2 N NaOH 로 중화시킨다. EtOAc 를 첨가하고, 2 개의 층을 기울여 따른다. 수성 층을 EtOAc 로 한번 더 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 미정제 혼합물을 FC (EtOAc-Hept 0:1 내지 1:4) 로 정제하여, 표제 화합물을 녹색 오일 (342 ㎎, 85 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.78 min; 이온화 없음.
실시예 1058: 5-{6-[2-(3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산
실시예 1057 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 연오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 512.90.
a) 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산
일반적인 절차 A 에 따라서, 4,6-디클로로피리미딘 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산 (A.2.68.) 을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; [M+MeCN]+ = 349.91.
실시예 1059: 5-{6-[2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산
실시예 1056 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-((tert-부톡시카르보닐)(2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 523.93.
a) 5-(6-((Tert-부톡시카르보닐)(2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산
실시예 1056 a) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산 (실시예 1058 a)) 및 tert-부틸 (2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 623.97.
b) Tert-부틸 (2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트
A.1.64.2. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 352.09.
c) 3,7-디플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
실시예 1057 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.83 min; 이온화 없음.
d) 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르보니트릴
A.1.64.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복사미드를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; 이온화 없음.
e) 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복사미드
A.1.64.4. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 367.02.
f) 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 3.06 mL, 4.89 mmol) 을 3,7-디플루오로-4-메톡시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌 (실시예 1057 d), 1357 ㎎, 4.07 mmol) 의 THF (39 mL) 중의 -78 ℃ 용액에 적하하고, RM 을 이 온도에서 30 min 간 교반한다. 이어서, 과량의 무수 CO2 기체를 첨가한다. 버블링을 -78 ℃ 에서 25 min 간 계속한다. 이어서, 냉각 중탕을 제거하고, 혼합물을 30 min 에 걸쳐 RT 로 서서히 가온시킨다. 혼합물을 농축시켜 건조시킨다. 수득된 백색 고체를 물 (75 mL) 에 용해시키고, 수용액을 EtOAc (75 mL) 로 세정한다. 수성 층을 2 N HCl 에 의해 산성화시킨다 (pH = 1 까지). 이어서, 이것을 EtOAc (2 × 30 mL) 로 2 회 추출한다. 합쳐진 마지막 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 연녹색 고체 (1.5 g, 정량적) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 368.01.
실시예 1060: [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(2H-테트라졸-5-일)-4-트리플루오로메틸-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민
실시예 1051 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르보니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 519.04.
a) 5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르보니트릴
5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르보니트릴 (205 ㎎, 0.708 mmol), 2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에탄-1-아민 (A.1.25.1., 157 ㎎, 0.708 mmol) 및 TEA (0.296 mL, 2.12 mmol, 3 eq) 의 iPrOH (2.4 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반한다. 이어서, 이것을 EtOAc 로 희석시키고, 1 M HCl (pH 1) 로 2 회 및 염수로 1 회 세정한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 MeOH+Et2O 중에서 분쇄하여, 원하는 생성물을 황색 고체 (201 ㎎, 60 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 476.01.
b) 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르보니트릴
A.1.64.3. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복사미드를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.94 min; 이온화 없음.
c) 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복사미드
A.1.64.4. 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산 (실시예 1058 a)) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 307.97.
실시예 1061: 5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복사미딘
실시예 1052 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르보니트릴 (실시예 1060 a)) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 509.03.
실시예 1062: 3-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온
실시예 1054 에 대해 기술한 절차에 따라서, 5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르보니트릴 (실시예 1060 a)) 을 사용하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 535.07.
실시예 1063: 4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-N-히드록시-벤즈아미드
실시예 1023 에 대해 기술한 절차에 따라서, 4-(6-((2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-에톡시벤조산 (실시예 807) 을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 491.18.
실시예 1064: 1-{2-[6-(1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴
4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-프탈산 2-에틸 에스테르 (실시예 965, 51.3 ㎎, 0.105 mmol) 를 DMF (0.6 mL) 에 현탁시키고, 히드라진 일수화물 (0.00814 mL, 0.21 mmol) 을 첨가한다. RM 을 100 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, 0.4 mL 의 DMF 로 희석시키고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (29 ㎎, 59 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 472.06.
실시예 1065: 5-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-이속사졸-3-올
p-톨루엔술폰산 일수화물 (3.29 ㎎, 0.0188 mmol) 을, RT 에서 3-(3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드 (11.5 ㎎, 0.0188 mmol) 의 MeOH (0.3 mL) 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 및 55 ℃ 에서 1 일간 교반한다. 이것을 prep. HPLC (산성 조건) 로 정제하여, 생성물을 베이지색 고체 (1.4 ㎎, 15 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 509.92.
a) 3-(3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드
에틸 3-(3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (100 ㎎, 0.185 mmol) 의 NMP (1.6 mL) 용액에, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (45.1 ㎎, 0.37 mmol) 및 DMAP (22.6 ㎎, 0.185 mmol) 를 RT 에서 순차적으로 첨가한다. 이어서, RM 을 밀폐된 튜브 내에서 60 h 동안 85 ℃ 에서 교반한다. 일단 RT 에서, RM 을 0.5 M HCl 과 EtOAc 사이에서 분할한다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 1:9) 로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (32 ㎎, 38 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 612.15.
b) 에틸 3-(3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 (실시예 258, 100 ㎎, 0.213 mmol) 의 MeCN (2 mL) 용액에, RT 에서 CDI (35.5 ㎎, 0.213 mmol) 를 첨가한다. RM 을 45 min 간 교반한다. 병행하여, 에틸 칼륨 말로네이트 (76 ㎎, 0.446 mmol), 염화 마그네슘 (50.6 ㎎, 0.531 mmol) 및 TEA (0.0949 mL, 0.68 mmol) 의 MeCN (1 mL) 현탁액을 N2 하에 RT 에서 40 min 간 교반한다. 이어서, 이미다졸리드 현탁액을 말로네이트 현탁액에 첨가하고, RM 을 70 ℃ 에서 1 h 30 min 동안 교반한다. 이어서, 이것을 EtOAc 와 1 M HCl 사이에서 분할한다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (103 ㎎, 90 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 541.10.
실시예 1066: 5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.7 ㎎, 0.00185 mmol) 및 XPhos (3.64 ㎎, 0.00741 mmol) 를 아르곤 하에서 THF (1 mL) 에 현탁시킨다. RM 을 65 ℃ 에서 10 min 간 교반한다. RT 에서, 메틸 3-클로로-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (44 ㎎, 0.0926 mmol) 를 첨가하고, RM 을 65 ℃ 에서 15 min 간 교반한 후, RT 로 냉각시킨다. 2-피리딜아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액, 0.278 mL, 0.139 mmol) 를 적하하고, RM 을 65 ℃ 에서 5 h 동안 교반한다. RM 을 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고, THF 로 세정한다. 여과액을 농축시킨 후, DMF 에 용해시키고, prep. HPLC (염기성 조건) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (3 ㎎, 6 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 504.15.
a) 메틸 3-클로로-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트
MW 바이알에, 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.25., 100 ㎎, 0.299 mmol), 4-클로로-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-보론산 (132 ㎎, 0.597 mmol), 2 M Na2CO3 (0.45 mL, 0.896 mmol) 및 DME (2 mL) 를 충전한다. RM 을 N2 로 탈기시킨다. CH2Cl2 (24.4 ㎎, 0.0299 mmol) 와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하고, 바이알을 캐핑하고, 70 ℃ 에서 o/n 가열한다. RM 을 와트만으로부터의 유리 미세 섬유 필터를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정한 후, sat. aq. NaHCO3 로 세정한다. aq. 층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 합쳐진 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (H:EE 100:0 내지 50:50) 로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 분말 (30 ㎎, 30 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 475.10.
실시예 1067: [6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민
일반적인 절차 B 에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.25.) 및 메틸 3-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (A.2.157.) 를 사용하여, 표제 화합물을 자발적인 탈카르복실화 후에 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 426.19.
실시예 1067 에 대해 기술한 방법에 따라서, 적절한 알킬화제를 사용하여, 하기 표 15 에 나타내는 실시예 1068 - 1070 의 화합물을 제조한다.
Figure pct00173
실시예 1071: N-에틸-N-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-일)-포름아미드
일반적인 절차 B 에 따라서, 6-클로로-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (A.1.25.) 및 메틸 3-(N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (A.2.157.) 를 사용하여, 산성 (포름산/물 및 MeCN) prep. LCMS 를 통한 정제, 및 이어서 50 ℃ 에서 고 진공하에서의 건조시에, 자발적인 탈카르복실화 및 포르밀화가 발생하여, 표제 화합물을 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 454.14.
실시예 1072: N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-포름아미드
6-(5-아미노-4-에톡시티오펜-2-일)-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (20 ㎎, 0.0453 mmol), 에틸 포르메이트 (0.15 mL, 1.83 mmol) 및 TEA (0.0189 mL, 0.136 mmol) 의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 밤새 85 ℃ 에서 교반한다. 이어서, 이것을 EtOAc 로 희석시키고, 염수로 2 회 세정한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 3:7) 로 정제하여, 표제 화합물을 연오렌지색 고체 (7.6 ㎎, 36 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 470.08.
a) 6-(5-아미노-4-에톡시티오펜-2-일)-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민
4 M HCl 중의 tert-부틸 (3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)카르바메이트 (25 ㎎, 0.0462 mmol) 의 디옥산 (1 mL) 용액을 RT 에서 2 h 30 min 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc 로 희석시키고, sat. NaHCO3 로 2 회 및 염수로 1 회 세정한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (20 ㎎, 94 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 442.15.
b) Tert-부틸 (3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)카르바메이트
3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실산 (실시예 258, 500 ㎎, 1.06 mmol) 을 tert-부탄올 (3.6 mL) 에 현탁시키고, 디페닐 포스포릴 아지드 (0.241 mL, 1.08 mmol) 및 TEA (0.15 mL, 1.07 mmol) 를 질소하에 RT 에서 연속적으로 첨가한다. RM 을 90 ℃ 에서 밤새 교반한다. 디페닐 포스포릴 아지드 (0.241 mL, 1.08 mmol) 및 TEA (0.15 mL, 1.07 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 4 h 동안 교반을 계속한다. 이어서, 이것을 sat. aq. NaHCO3 로 희석시키고, EtOAc 로 추출한다. 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 FC (Hept → Hept/EtOAc 50:50) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (325 ㎎, 25 %) 로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 542.16.
실시예 1073: N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-프로피온아미드
실시예 1023 에 대해 기술한 절차에 따라서, 6-(5-아미노-4-에톡시티오펜-2-일)-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (실시예 1072 a)) 및 프로피온산을 사용하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 498.00.
실시예 1074: N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-3-히드록시-프로피온아미드
실시예 1023 에 대해 기술한 절차에 따라서, 6-(5-아미노-4-에톡시티오펜-2-일)-N-(2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (실시예 1072 a)) 및 3-히드록시프로피온산을 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 513.84.
실시예 1075: (3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-우레아
실시예 1072 b) 에 대해 기술한 절차에 따라서, 3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복실산의 암모늄염을 사용하여, tert-부틸 (3-에톡시-5-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)카르바메이트 (실시예 1072 b)), 이어서 표제 화합물을 수득한다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 485.10.
실시예 1076: 2-(6-((2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복실산
일반적인 절차 B 에 따라서, 1-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴 (A.1.68.) 및 2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 471.03.
II. 생물학적 분석
본 발명의 화합물은 혈관 신생 분석 또는 종양 성장 저해 분석과 같은 당업계에 충분히 공지된 통상적인 분석을 사용한 이들의 일반적인 약동학적 및 약리학적 특성에 관하여, 또는 예를 들어 상이한 종 (예컨대, 래트 또는 개) 에서의 이들의 생체 이용률과 관련하여; 또는 당업계에 충분히 공지된 통상적인 분석을 사용한 약물 안전성 및/또는 독성학적 특성에 관한, 예를 들어 시토크롬 P450 효소 저해 및 시간 의존적 저해, 프레그난 X 수용체 (PXR) 활성화, 글루타티온 결합, 또는 광독성 거동과 관련한 이들의 특성에 대해 추가로 특징화될 수 있다.
종양 성장 저해 분석
EMT-6 마우스 종양 모델
EMT-6 세포주는 ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, USA) 로부터 수득되는, 증식성 유방 폐포 결절의 이식 후에 BALB/cCRGL 마우스에서 발생한 이식 가능한 뮤린 유방 암종으로부터 획득한다 (Volence FJ, et al, J Surg Oncol. 1980, 13(1):39-44).
EMT-6 종양 세포는, 10 % 소 태아 혈청이 보충된 2 mM L 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 내의 가습 분위기 (5 % CO2, 95 % 공기) 에서, 37 ℃ 에서 단층으로서 성장한다. 실험적 사용을 위해, 종양 세포를 트립신으로 배양 플라스크로부터 분리한다. 세포를 혈구계에서 계수하고, 이들의 생존력을 트리판 블루 배제에 의해 평가한다.
200 μL 의 RPMI 1640 내의 1 × 106 EMT-6 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 주사하거나, 또는 50 μL 의 RPMI 1640 내의 2.5 × 105 EMT-6 세포를 유방 지방 패드 조직에 주사하여, 암컷 BALB/c 마우스에서 종양을 유도한다. 후자의 주사를 위해, 암컷 BALB/c 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 측면 흉부의 피부에서 5 ㎜ 절개를 만들어 유방 지방 패드 조직을 노출시킨다. 종양 세포 주사 후, 흉부 표면을 95 % 에탄올을 적신 면봉으로 가볍게 두드려, 주사 부위로부터 새어 나올 수 있는 종양 세포를 사멸시킨다. 마우스의 피부를 4-0 crinerce 봉합선으로 닫는다.
동물을 행동 및 생존에 대해서 매일, 및 체중 및 종양 성장에 대해서 매주 2 회 모니터한다. 종양 크기는 캘리퍼로 측정하고, 종양 용적은 하기 식에 따라서 계산한다: 종양 용적 = (폭2 × 길이)/2.
종양이 60 내지 100 ㎣ 에 도달하면 (실험에 따름), EP2 및/또는 EP4 길항제에 의한 치료를 시작하고, 화합물은 매일 3 주 이상 제공한다.
종양 중량은 연구 종료시에 측정한다.
생물학적 생체 외 분석
EP2 및 EP4 수용체에 대한 화학식 (I) 의 화합물의 길항제 활성은 하기의 실험 방법에 따라서 결정한다.
분석은 DiscoverX 로부터의 PathHunterTM HEK 293 PTGER2 및 PTGER4 b-아레스틴 세포주를 사용한다. 이 시스템은 Enzyme Fragment Complementation Technology 를 기반으로 한다. b-갈락토시다아제 효소의 2 개의 보완적인 단편은 안정하게 형질 감염된 세포 내에서 발현된다. 효소 수용체에 대한 EA 라고 불리는 b-gal 의 보다 큰 부분은 b-아레스틴 2 의 C-말단에 융합된다. ProLinkTM tag 라고 불리는 보다 작은 단편은 C-말단에서 PTGER2 (EP2) 또는 PTRGER4 (EP4) 에 융합된다. 활성화 시, ProLink 와 EA 의 상호 작용을 강요하는 b-아레스틴이 동원되어, b-gal 의 2 개의 단편의 보완, 및 기질을 가수 분해시킬 수 있으며, 화학 발광 신호를 발생시킬 수 있는 기능성 효소의 형성을 가능하게 한다.
hEP2 b-아레스틴 분석:
HEK 293 PTGER2 b-아레스틴 세포 (DiscoverX 93-021-4C1) 를 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 으로 배양 접시로부터 분리하고, 성장 배지 (GM: DMEM + Glutamax-I (Invitrogen 32430)/10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신) 에서 수집한다. 384 웰 플레이트 (백색 바닥을 갖는 백색 Greiner 781080) 의 5000 개의 세포/웰을 GM 의 20 uL/웰에 파종한다. 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 에서 24 시간 동안 배양한다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중에서 10 mM 의 농도로 제조하고, 저해 투여량 반응 곡선에 필요한 농도로 DMSO 중에 연속적으로 희석시킨다 (시험 농도 범위 10 μM - 2 nM 또는 1 μM - 0.2 nM).
PGE2 (Cayman 14010, 저장 용액: DMSO 중 10 mM) 를, EC80 에 상응하는 5 μM 최종 농도로 작용제로서 사용한다.
5 μL 의 희석된 화합물을 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 37 ℃ 에서 15 분간 미리 배양한다. 이어서, 5 μL 의 PGE2 (최종 농도 5 μM) 를 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 37 ℃ 에서 120 분간 배양한다.
PathHunter Glo Detection Kit 부품을 해동시키고, 제조사의 지침에 따라서 혼합한다: 각각, 5 부의 Emerald IITM Solution 을 갖는 1 부의 Galacton Star Substrate, 및 19 부의 PathHunter Cell Assay Buffer. 12 μL 의 시약을 분석 플레이트로 이동시키고, 어두운 곳에서 1 시간 동안 실온에서 배양한다. BMG Fluostar Optima 판독기 상에서, 제조사의 지침에 따라 발광 카운트를 판독한다.
각각의 화합물 농도에 대해, 평균 ± STDEV (각각의 농도는 2 회 측정한다) 로서 DMSO 대조값과 비교한 활성의 백분율을 계산한다.
Dose-Response One Site model 203 을 사용하여, XLfit 소프트웨어 (IDBS) 로 IC50 값 및 곡선을 생성한다. 화합물을 여러번 측정한 경우, 평균값이 주어진다.
hEP4 b-아레스틴 분석:
HEK 293 PTGER4 b-아레스틴 세포 (DiscoverX 93-030-4C1) 를 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 으로 배양 접시로부터 분리하고, 성장 배지 (GM: DMEM + Glutamax-I (Invitrogen 32430)/10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신) 에서 수집한다. 384 웰 플레이트 (백색 바닥을 갖는 백색 Greiner 781080) 의 5000 개의 세포/웰을 GM 의 20 uL/웰에 파종한다. 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 에서 24 시간 동안 배양한다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중에서 10 mM 의 농도로 제조하고, 저해 투여량 반응 곡선에 필요한 농도로 DMSO 중에 연속적으로 희석시킨다 (시험 농도 범위 10 μM - 2 nM 또는 1 μM - 0.2 nM).
PGE2 (Cayman 14010, 저장 용액: DMSO 중 100 uM) 를, EC80 에 상응하는 20 nM 최종 농도로 작용제로서 사용한다.
5 μL 의 희석된 화합물을 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 37 ℃ 에서 15 분간 미리 배양한다. 이어서, 5 μL 의 PGE2 (최종 농도 20 nM) 를 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 37 ℃ 에서 120 분간 배양한다.
PathHunter Glo Detection Kit 부품을 해동시키고, 제조사의 지침에 따라서 혼합한다: 각각, 5 부의 Emerald IITM Solution 을 갖는 1 부의 Galacton Star Substrate, 및 19 부의 PathHunter Cell Assay Buffer. 12 μL 의 시약을 분석 플레이트로 이동시키고, 어두운 곳에서 1 시간 동안 실온에서 배양한다. BMG Fluostar Optima 판독기 상에서, 제조사의 지침에 따라 발광 카운트를 판독한다.
각각의 화합물 농도에 대해, 평균 ± STDEV (각각의 농도는 2 회 측정한다) 로서 DMSO 대조값과 비교한 활성의 백분율을 계산한다.
Dose-Response One Site model 203 을 사용하여, XLfit 소프트웨어 (IDBS) 로 IC50 값 및 곡선을 생성한다. 화합물을 여러번 측정한 경우, 평균값이 주어진다.
EP2 및 EP4 수용체에 대한 화학식 (I) 의 화합물의 길항제 활성은 또한 하기의 실험 방법에 따라서 결정된다.
내인성으로 EP4 또는 EP2 를 발현하는 인간 종양 세포주를 사용하고, PGE2 자극시 세포 내의 cAMP 축적을 모니터한다. SF295 아교모세포종 세포는 높은 내인성 EP2 를 발현하고, EP4 는 발현하지 않는 반면, BT549 유방암 세포는 높은 내인성 EP4 수준 및 매우 낮은 EP2 수준을 발현한다.
cAMP 에 대한 검출 방법으로서, 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체 및 d2-표지된 cAMP 를 사용하는 경쟁적 면역분석을 기반으로 하는, HTRF (homogeneous time resolved fluorescence) Cisbio kit (HTRF cAMP dynamic 2 kit 20000 tests Cisbio Cat. #62AM4PEC) 를 사용하였다. 세포에 의해 생성된 원생 cAMP 또는 표지되지 않은 cAMP (표준 곡선을 위함) 는 단일 클론성 항-cAMP-Eu3+ 크립테이트 (도너) 에 결합하기 위해, 외인성으로 첨가되는 d2-표지된 cAMP (수용체) 와 경쟁한다. FRET 신호 (Fluorescence Resonance Energy Transfer) 는, 표지된 항-cAMP 항체가 d2-표지된 cAMP 에 결합하는 경우에만 수득되며, 따라서 특정 신호 (즉, 에너지 전달) 는 표준 또는 샘플에서의 cAMP 의 농도에 반비례한다.
hEP2 cAMP 분석:
SF295 세포 (NCI/No. 0503170) 를 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 으로 배양 접시로부터 분리하고, 성장 배지 (GM: RPMI 1640 (Invitrogen 21875)/10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신) 에서 수집한다. 세포를 계수하고, 세정하고, 분석 완충액 (AB; HBSS, 20 mM HEPES, 0.2 % BSA; 2 mM IBMX) 에 재현탁시킨다. 5 μL 의 AB 중의 4000 개의 세포를 작은 용적의 384 웰 플레이트 (편평한 바닥을 갖는 검정색, Greiner 784076) 의 웰 당에 파종한다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중에서 10 mM 의 농도로 제조하고, 저해 투여량 반응 곡선에 필요한 농도로 DMSO 중에 연속적으로 희석시킨다 (시험 농도 범위 30 μM - 0.4 nM; 30 μM - 0.015 nM 또는 1 μM - 0.01 nM).
PGE2 (Cayman 14010, 저장 용액: DMSO 중 75 μM) 를, EC80 에 상응하는 75 nM 최종 농도로 작용제로서 사용한다.
2 개 지점 5 μL 의 희석된 화합물을 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 실온에서 45 분간 미리 배양한다. 이어서, 2.5 μL 의 PGE2 (최종 농도 75 nM) 를 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 실온에서 30 분간 배양한다. 5 μL 의 각각의 도너 (항-cAMP 크립테이트) 및 수용체 (cAMP-d2) 를 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 추가로 1 시간 동안 실온에서 배양한 후, BMG LABTECH PHERAstar 판독기 (여기: 337 ㎚, 발광: 620 및 665 ㎚) 를 사용하여 판독한다.
수득된 델타 F (형광) 값 (665 ㎚/620 nM) 은, 상기 키트에 제공된 cAMP 캘리브레이터의 측정을 사용하여 % cAMP 값으로 변환시킨다. 각각의 화합물 농도에 대해, 평균 ± STDEV (각각의 농도는 2 회 측정한다) 로서 DMSO 대조값과 비교한 cAMP 의 백분율을 계산한다.
Dose-Response One Site model 203 을 사용하여, XLfit 소프트웨어 (IDBS) 로 IC50 값 및 곡선을 생성한다. 화합물을 여러번 측정한 경우, 평균값이 주어진다.
hEP4 cAMP 분석:
BT549 세포 (NCI/No. 0507282) 를 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 으로 배양 접시로부터 분리하고, 성장 배지 (GM: RPMI 1640 (Invitrogen 21875)/10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신) 에서 수집한다. 세포를 계수하고, 세정하고, 분석 완충액 (AB; HBSS, 20 mM HEPES, 0.2 % BSA; 2 mM IBMX) 에 재현탁시킨다. 5 μL 의 AB 중의 4000 개의 세포를 작은 용적의 384 웰 플레이트 (편평한 바닥을 갖는 검정색, Greiner 784076) 의 웰 당에 파종한다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중에서 10 mM 의 농도로 제조하고, 저해 투여량 반응 곡선에 필요한 농도로 DMSO 중에 연속적으로 희석시킨다 (시험 농도 범위 30 μM - 0.4 nM; 30 μM - 0.015 nM 또는 1 μM - 0.01 nM).
PGE2 (Cayman 14010, 저장 용액: DMSO 중 6 μM) 를, EC80 에 상응하는 6 nM 최종 농도로 작용제로서 사용한다.
2 개 지점 5 μL 의 희석된 화합물을 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 실온에서 45 분간 미리 배양한다. 이어서, 2.5 μL 의 PGE2 (최종 농도 6 nM) 를 분석 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 실온에서 30 분간 배양한다. 5 μL 의 각각의 도너 (항-cAMP 크립테이트) 및 수용체 (cAMP-d2) 를 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 추가로 1 시간 동안 실온에서 배양한 후, BMG LABTECH PHERAstar 판독기 (여기: 337 ㎚, 발광: 620 및 665 ㎚) 를 사용하여 판독한다.
수득된 델타 F (형광) 값 (665 ㎚/620 nM) 은, 상기 키트에 제공된 cAMP 캘리브레이터의 측정을 사용하여 % cAMP 값으로 변환시킨다. 각각의 화합물 농도에 대해, 평균 ± STDEV (각각의 농도는 2 회 측정한다) 로서 DMSO 대조값과 비교한 cAMP 의 백분율을 계산한다.
Dose-Response One Site model 203 을 사용하여, XLfit 소프트웨어 (IDBS) 로 IC50 값 및 곡선을 생성한다. 화합물을 여러번 측정한 경우, 평균값이 주어진다.
예시된 화합물의 길항제 활성을 표 16 에 나타낸다:
표 16:
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
(*): cAMP 분석을 사용하여 측정한 IC50 값

Claims (20)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00182

    [식 중,
    - (R 1 ) n 은 인돌 고리 상의 1, 2 또는 3 개의 임의적인 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시 또는 시아노에서 선택되고; 또는 2 개의 R 1 은 함께 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, 나머지 R 1 은, 존재하는 경우, 할로겐을 나타내고;
    - R 2 는 (C1-4)알킬, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
    - R 3 은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    - R 4a 및 R 4b 는 독립적으로 수소, 메틸을 나타내고, 또는 R 4a 및 R 4b 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로프-1,1-디일기를 나타내고;
    - R 5a 및 R 5b 는 독립적으로 수소, 메틸을 나타내고, 또는 R 5a 및 R 5b 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로프-1,1-디일기를 나타내고;
    - Ar 1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는
    - (C1-6)알킬;
    - (C1-4)알콕시;
    - (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 히드록시로 임의로 치환된다);
    - (C1-3)플루오로알콕시;
    - 할로겐;
    - 시아노;
    - (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 아미노로 일-치환된다);
    - 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다);
    - (C3-6)시클로알킬-옥시;
    - 히드록시;
    - 니트로;
    - -B(OH)2;
    - 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
    - -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌, -O-(C1-3)알킬렌-*, -NH-(C1-3)알킬렌-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬; -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2; 또는 (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다);
    - -CO-CH2-CN;
    - -CO-CH2-OH;
    - -CO-H;
    -
    Figure pct00183

    -
    Figure pct00184

    - 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
    - 히드록시-(C1-4)알킬;
    - 디히드록시-(C2-4)알킬;
    - 히드록시-(C2-4)알콕시;
    - (C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시;
    - -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다);
    - -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다);
    - -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다);
    - -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬, 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다);
    - -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다);
    - 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일;
    - 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다);
    - 벤조옥사졸-2-일; 또는
    - -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬, 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다)
    에서 독립적으로 선택되고;
    - 또는 Ar 1 은 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; 히드록시, 또는 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) 에서 선택되고;
    - 또는 Ar 1 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 방향족 고리 부분에서 분자의 나머지에 연결되고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬, 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 3 이 수소를 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    - R 4a 및 R 4b 가 모두 수소를 나타내고;
    - R 5a 및 R 5b 가 모두 수소를 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 1 이 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; 상기 치환기 중 하나는
    - (C1-4)알콕시;
    - (C1-3)플루오로알킬 (상기 (C1-3)플루오로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시로 일-치환된다);
    - (C3-6)시클로알킬 (상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 아미노로 일-치환된다);
    - 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다);
    - 히드록시;
    - -B(OH)2;
    - 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
    - -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌, -O-(C1-3)알킬렌-*, -NH-(C1-3)알킬렌-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬; -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2; 또는 (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다);
    - -CO-CH2-CN;
    - -CO-CH2-OH;
    - -CO-H;
    -
    Figure pct00185

    -
    Figure pct00186

    - 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
    - 히드록시-(C1-4)알킬;
    - 디히드록시-(C2-4)알킬;
    - 히드록시-(C2-4)알콕시;
    - (C1-4)알콕시-(C2-4)알콕시;
    - -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 를 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬렌-OH 또는 -CO-O-(C1-3)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다);
    - -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다);
    - -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다);
    - -SO2-R S1 (R S1 은 히드록시, (C1-4)알킬, 또는 -NR N7 R N8 (R N7 및 R N8 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 을 나타낸다);
    - 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일;
    - 벤조옥사졸-2-일; 또는
    - -(CH2) p -HET (p 는 정수 0 또는 1 을 나타내고; HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬, 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다)
    에서 선택되고;
    상기 치환기 중 나머지 1 또는 2 개는, 존재하는 경우,
    - (C1-6)알킬;
    - (C1-4)알콕시;
    - (C1-3)플루오로알킬;
    - (C1-3)플루오로알콕시;
    - 할로겐;
    - (C3-6)시클로알킬;
    - (C3-6)시클로알킬-옥시;
    - 히드록시;
    - 니트로;
    - -(CH2) m -NR N1 R N2 (m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-3)플루오로알킬 또는 -SO2-(C1-4)알킬을 나타내거나; 또는 R N1 및 R N2 는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 하나의 고리 산소 또는 고리 황 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 고리 탄소 원자 상에서 옥소로 일-치환되거나, 또는 고리 황 원자 상에서 옥소로 이-치환된다);
    - -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다); 또는
    - 페닐-옥시 (페닐은 할로겐으로 임의로 일-치환된다)
    에서 독립적으로 선택되고;
    또는 Ar 1 이 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 할로겐; 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) 에서 선택되고;
    또는 Ar 1 이 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 방향족 고리 부분에서 분자의 나머지에 연결되고; 상기 8- 내지 10-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬, 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택되는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 1 이 구조 (Ar-IV) 의 페닐기:
    Figure pct00187

    [식 중,
    R p 는
    - 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬 (상기 고리 산소 원자를 함유하는 (C4-6)시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 일-치환된다);
    - 히드록시;
    - -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌, -O-(C1-3)알킬렌-*, -NH-(C1-3)알킬렌-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬; -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2; 또는 (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다);
    - -CO-H;
    -
    Figure pct00188

    - 2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐;
    - -NR N1 R N2 (R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬 또는 -CO-(C1-3)알킬렌-OH 를 나타낸다);
    - -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬 또는 히드록시를 나타낸다);
    - -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다);
    - 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일;
    - HET (HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬, 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다)
    를 나타내고;
    R m1 은
    - (C1-6)알킬;
    - (C1-4)알콕시;
    - (C1-3)플루오로알킬;
    - (C1-3)플루오로알콕시;
    - 할로겐;
    - (C3-6)시클로알킬;
    - (C3-6)시클로알킬-옥시;
    - -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타낸다); 또는
    - -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 2-플루오로-비닐을 나타낸다)
    를 나타내고;
    R m2 는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    또는 R p 는 수소를 나타내고;
    R m1 은 1H-피라졸-1-일; 또는 -X 1 -COOH (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌 또는 -O-(C1-3)알킬렌-* 를 나타내고, 별표는 -COOH 기에 연결되는 결합을 나타낸다) 를 나타내고;
    R m2 는 수소, (C1-4)알콕시; 또는 -S-(C1-4)알킬을 나타낸다]
    를 나타내고;
    또는 Ar 1 이 구조 (Ar-II) 의 5-원 헤테로아릴기:
    Figure pct00189

    [(Ar-II) 에서, 고리 A 는 티오페닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내고;
    R 7 은
    - 3-히드록시-옥세탄-3-일;
    - 히드록시;
    - 2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시-에틸;
    - -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, (C1-3)알킬렌, -O-(C1-3)알킬렌-*, -NH-(C1-3)알킬렌-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO- 또는 (C3-5)시클로알킬렌을 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬; -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬렌 ((C3-6)시클로알킬은 임의로 고리 산소 원자를 함유한다), (C1-3)플루오로알킬, 페닐, 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-페닐; -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시, 또는 (C1-4)알콕시, 또는 -N[(C1-4)알킬]2 를 나타낸다); -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); -O-CH2-CH2-N[(C1-4)알킬]2; 또는 (5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일)-메틸옥시- 를 나타낸다);
    - -CO-CH2-OH;
    - -CO-H;
    -
    Figure pct00190

    - 히드록시-(C1-4)알킬;
    - -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내고; 또는 R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고, R N2 는 독립적으로 -CO-H, -CO-(C1-3)알킬 또는 -CO-(C1-3)알킬렌-OH 를 나타낸다);
    - -CO-NR N3 R N4 (R N3 및 R N4 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-4)알킬, 디메틸아미노-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시-(C2-4)알콕시, 벤질옥시 또는 히드록시를 나타낸다);
    - -NH-CO-NR N5 R N6 (R N5 및 R N6 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다);
    - 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일; 또는
    - HET (HET 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, -COOH, 히드록시, 플루오로, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2-카르복시-에틸, (C3-5)시클로알킬, 또는 -NR N9 R N10 (R N9 및 R N10 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다)
    를 나타내고;
    (R 6 ) n 은
    - (C1-6)알킬;
    - (C1-4)알콕시;
    - (C1-3)플루오로알킬;
    - (C1-3)플루오로알콕시;
    - 할로겐;
    - (C3-6)시클로알킬;
    - (C3-6)시클로알킬-옥시;
    - 히드록시;
    - 피리디닐; 및
    - -NR N1 R N2 (R N1 및 R N2 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타낸다)
    에서 독립적으로 선택되는 하나의 임의적인 치환기를 나타낸다]
    를 나타내고;
    또는 Ar 1 이 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고; 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; 히드록시 또는 -(C0-3)알킬렌-COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) 에서 선택되고;
    또는 Ar 1 이 구조 (Ar-III) 의 기:
    Figure pct00191

    [식 중,
    고리 (B) 는 페닐기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (B) 는 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (B) 는 독립적으로 비치환되거나, 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-6)알킬 및 -(C0-3)알킬렌-COOR O3 (R O3 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타낸다) 에서 선택된다]
    를 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 1 이
    a)
    Figure pct00192
    또는
    b)
    Figure pct00193
    또는
    c)
    Figure pct00194
    또는
    d)
    Figure pct00195

    에서 선택되는 페닐기를 나타내고;
    또는 Ar 1 이
    a)
    Figure pct00196
    또는
    b)
    Figure pct00197
    또는
    c)
    Figure pct00198

    에서 선택되는 티오페닐기를 나타내고;
    또는 Ar 1 이
    Figure pct00199

    에서 선택되는 티아졸릴기를 나타내고;
    또는 Ar 1 이
    a)
    Figure pct00200
    또는
    b)
    Figure pct00201
    또는
    에서 선택되는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고;
    또는 Ar 1 이
    a)
    Figure pct00202
    또는
    b)
    Figure pct00203

    에서 선택되는 기를 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기
    Figure pct00204
    가
    Figure pct00205

    (식 중,
    R 2 는 메틸, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
    R 13 은 수소를 나타내고;
    R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타낸다:
    R 14 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고;
    R 15 는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로를 나타내고;
    R 16 은 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
    R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 시아노를 나타내고;
    R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
    또는 R 14 및 R 15 는 함께 기 -O-CH2-O- 를 형성하고, R 16 은 수소를 나타내고, R 17 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    또는
    R 2 는 (C1-3)알킬, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
    R 13 은 플루오로를 나타내고;
    R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 은 독립적으로 하기를 나타낸다:
    R 14 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고;
    R 15 는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로를 나타내고;
    R 16 은 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
    R 17 은 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 시아노를 나타내고;
    R 14 , R 15 , R 16 및 R 17 중 2 개 이상은 수소를 나타낸다)
    를 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기
    Figure pct00206
    가
    하기의 기 A), B), C), D) 및 E) 에서 선택되는 기:
    A)
    Figure pct00207

    Figure pct00208

    B)
    Figure pct00209

    C)
    Figure pct00210

    D)
    Figure pct00211

    E)
    Figure pct00212

    를 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (III):
    Figure pct00213

    [식 중,
    기
    Figure pct00214

    는 하기의 기 A), B), C), D) 및 E) 에서 선택되는 기를 나타내고:
    A)
    Figure pct00215

    B)
    Figure pct00216

    C)
    Figure pct00217

    D)
    Figure pct00218

    E)
    Figure pct00219

    Ar 1 은 페닐, 또는 티오페닐 및 티아졸릴에서 선택되는 5-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고; 상기 치환기 중 하나는
    - -X 1 -CO-R O1 (X 1 은 직접 결합, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -CH=CH-, 또는 -NH-CO-* 를 나타내고; 별표는 -CO-R O1 기에 연결되는 결합을 나타내고; R O1 은 -OH; -O-(C1-4)알킬; -NH-SO2-R S3 (R S3 은 (C1-3)알킬, 시클로프로필 또는 -NH2 를 나타낸다); -O-CH2-CO-R O4 (R O4 는 히드록시 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다); 또는 -O-CH2-O-CO-R O5 (R O5 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시를 나타낸다) 를 나타낸다);
    - -NR N1 R N2 (R N1 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고, R N2 는 -CO-H 를 나타낸다);
    - 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일;
    - 1H-테트라졸-5-일;
    - 3-히드록시-이속사졸-5-일;
    - 이미다졸릴 (비치환되거나, 또는 메틸로 일- 또는 이-치환된다);
    - 피라졸릴;
    - 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴 (상기 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴은 -NR N9 R N10 (R N9 는 수소를 나타내고, R N10 은 수소 또는 메틸을 나타낸다) 으로 일-치환된다)
    에서 선택되고;
    상기 치환기 중 나머지 1 또는 2 개는 (존재하는 경우) 독립적으로
    - (C1-4)알킬;
    - (C1-4)알콕시;
    - 2,2,2-트리플루오로에톡시;
    - 할로겐;
    - -NR N1 R N2 (R N1 은 수소를 나타내고, R N2 는 (C1-3)알킬을 나타낸다);
    - -S-R S2 (R S2 는 (C1-4)알킬을 나타낸다)
    에서 선택되고;
    또는 Ar 1 은 비치환된 벤즈이미다졸; 비치환된 인다졸릴, 및 비치환되거나 또는 -COOR O2 (R O2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다) 로 일-치환되는 인돌릴에서 선택되는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고;
    또는 Ar 1 은 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐에서 선택되는 옥소-치환된 8- 내지 10-원 부분 방향족 융합된 비시클릭 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 옥소-치환된 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 고리 질소 원자 상에서 (C1-3)알킬로 일-치환된다]
    의 화합물인
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    3-클로로-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    [6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    3-에틸-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    3-에틸-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-클로로-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
    5-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    {6-[4-(3-아미노-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    3-에톡시-5-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-클로로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-2,5-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-클로로-6-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
    5-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(4,6,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(4,5,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    {6-[4-(3-아미노-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    5-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    2-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    5-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    4-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-카르복실산;
    2-클로로-4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    5-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    1-에틸-3-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-우레아;
    {6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    {6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    2-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
    2-(4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    {6-[4-(2-아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    {6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    {6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    {6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    {6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    3-부톡시-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-부톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    3-(4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    6-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온;
    4-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
    5-{6-[2-(2-클로로-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-브로모-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민;
    5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    1-(2-{6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
    N-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-메탄술폰아미드;
    (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산;
    (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산;
    5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    N-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-벤젠술폰아미드;
    프로판-2-술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드;
    시클로프로판술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드;
    에탄술폰산 (5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미드;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-(2-{6-[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-(2-{6-[3-에톡시-4-((5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-(2-{6-[4-(2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-{2-[6-(3-에틸-4-히드록시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-(2-{6-[4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-(2-{6-[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-((5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-(2-{6-[5-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-4-메톡시-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-(2-{6-[4-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세트산;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    3-(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-페녹시)-아세트산;
    3-(2-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
    2-부톡시-6-클로로-4-(6-((2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸-1,1,2,2-d4)아미노)피리미딘-4-일)벤조산;
    5-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-티오펜-2-카르복실산;
    2-(2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-프로피온산;
    5-{6-[2-(2-시아노-3-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3-히드록시-이속사졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    N-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐)-옥살람산;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(3-히드록시-이속사졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    1-(2-{6-[4-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    5-{6-[2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    7-플루오로-1-{2-[6-(4-히드록시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-{2-[6-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    5-{6-[2-(4,6-디클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
    5-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메톡시-페놀;
    3-에톡시-5-{6-[2-(3-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-3-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    5-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    3-(2-에톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    1-{2-[6-(3-에톡시-4-히드록시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산 아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-플루오로-벤조산;
    2-부톡시-6-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로폭시-벤조산;
    5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    2-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
    (4-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    (4-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-디플루오로메톡시-벤조산;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-에틸술파닐-벤조산;
    7-플루오로-4-메톡시-1-(2-{6-[4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    3-(3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-에톡시-페녹시)-프로피온산;
    3-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-프로피온산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-3-플루오로-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤젠술폰아미드;
    1-(2-{6-[3-에톡시-4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    3-(5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-일)-프로피온산;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(2-히드록시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐)-옥소-아세트산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소프로필술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소프로필술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로필-벤조산;
    5-{6-[2-(2-시아노-5,7-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸술파닐-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-6,7-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
    2-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-5-카르복실산;
    7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-2-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    2-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    7-플루오로-1-(2-{6-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-피리미딘-4-일아미노}-에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    N-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-포름아미드;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-(4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-3-에틸-우레아;
    1-{2-[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-{2-[6-(3H-벤조트리아졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-{2-[6-(3-에톡시-4-포르밀-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-{2-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
    7-플루오로-1-{2-[6-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-에톡시-벤조산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
    4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
    3-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-이소프로폭시-티오펜-2-일)-프로피온산;
    3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-프로피온산;
    (E)-3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-아크릴산;
    4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메틸아미노-벤조산;
    3-클로로-5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-클로로-5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르보닐)-메탄술폰아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 에틸아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 디메틸아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 이소프로필아미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
    5-(6-((2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-1-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-에톡시-N-술파모일티오펜-2-카르복사미드;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 히드록시아미드;
    (3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-메탄올;
    2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소프로폭시-티아졸-5-카르복실산;
    2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-메톡시-티아졸-5-카르복실산;
    4-에톡시-2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-5-카르복실산;
    2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-프로폭시-티아졸-5-카르복실산;
    2-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소부틸-티아졸-5-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 카르복시메틸 에스테르;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 디메틸카르바모일메틸 에스테르;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 부티릴옥시메틸 에스테르;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 페닐 에스테르;
    (4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르;
    {6-[4-에톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-티오펜-2-카르복사미딘;
    3-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
    5-{6-[2-(3,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[5-(2H-테트라졸-5-일)-4-트리플루오로메틸-티오펜-2-일]-피리미딘-4-일}-아민;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-히드록시-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복사미딘;
    3-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5(4H)-온;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-이속사졸-3-올;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산;
    [6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [6-(4-에틸아미노-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    N-에틸-N-(5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-3-일)-포름아미드;
    N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-포름아미드;
    N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-프로피온아미드;
    N-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-3-히드록시-프로피온아미드;
    (3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-우레아; 및
    5-{6-[2-(2-시아노-3,7-디플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    3-클로로-5-{6-[2-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-클로로-5-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    (2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
    5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-티오펜-2-카르복실산;
    [6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    [2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    {6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    3-에틸-5-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-플루오로-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-플루오로-5-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-메톡시-페닐)-메탄올;
    (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-메탄올;
    [2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    5-{6-[2-(4,5-디플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(5-클로로-7-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    2-에틸아미노-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    2-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    2-에틸아미노-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(4-메톡시-2,7-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    3-에톡시-5-{6-[2-(5,6,7-트리플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    [2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    3-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로필-벤조산;
    1-에틸-3-(2-메톡시-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-우레아;
    2-클로로-6-에틸아미노-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-(6-퀴놀린-6-일-피리미딘-4-일)-아민;
    2-에틸아미노-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    4-{6-[2-(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에틸아미노-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    {6-[4-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-시클로부톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    4-{6-[2-(2-시아노-6-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
    2-에틸아미노-6-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-벤조산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-프로폭시-벤조산;
    4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    2-플루오로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    2-플루오로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로필-벤조산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
    2-(4-{6-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
    [2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    2-(4-{6-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-4-카르복실산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    {6-[4-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    [2-(6,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    4-(4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-티아졸-2-카르복실산;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-{6-[4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
    2-시클로펜틸옥시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부톡시-벤조산;
    4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
    4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-2-이소부틸-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(5,7-디플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-프로폭시-벤조산;
    4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-플루오로-6-프로폭시-벤조산;
    4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-벤조산;
    [2-(5-클로로-7-메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-e]인돌-6-일)-에틸]-{6-[3-에틸아미노-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-아민;
    {6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    {6-[3-에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-4-일}-[2-(4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민;
    3-(4-{6-[2-(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-이소부톡시-벤조산;
    [2-(6-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(7-플루오로-2,4-디메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    [2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일]-아민;
    2-클로로-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(6,7-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
    2-클로로-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조산;
    [2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-[6-(4-피라진-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-아민;
    6-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-1,2-디히드로-인다졸-3-온;
    3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산;
    1-(3-에톡시-5-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-일)-에탄올;
    (2-에톡시-4-{6-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    3-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-5-메톡시-벤조산;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드;
    7-플루오로-1-[2-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-1-{2-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-{2-[6-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    1-{2-[6-(2-아제티딘-1-일-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-7-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    7-플루오로-4-메톡시-1-{2-[6-(3-메톡시-1H-인다졸-6-일)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-인돌-2-카르보니트릴;
    (4-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페녹시)-아세트산;
    5-{6-[2-(4-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    (4-{6-[2-(2-시아노-5,6-디플루오로-4-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-2-에톡시-페닐아미노)-아세트산;
    5-{6-[2-(7-클로로-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    2-부톡시-4-{6-[2-(6-클로로-7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-벤조산;
    5-{6-[2-(4,7-디클로로-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에톡시-티오펜-2-카르복실산;
    (2-에톡시-4-{6-[2-(6-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페닐아미노)-아세트산;
    5-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-티오펜-2-카르복실산;
    5-{6-[2-(4,6-디클로로-2-시아노-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-플루오로-티오펜-2-카르복실산;
    [6-(3-에톡시-4-옥사졸-2-일-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(7-플루오로-4-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸]-아민; 및
    (2-클로로-4-{6-[2-(2-시아노-7-플루오로-4-메톡시-인돌-1-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-아세트산.
  12. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 암; 통증; 자궁 내막증; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환; 죽상 동맥 경화증 환자에서의 급성 허혈성 증후군; 폐렴; 및 신경 변성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한; 또는 여성의 수정 능력의 조절에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종; 폐암; 방광암; 신장 암종; 위장암; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 및 신경 모세포종에서 선택되는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 암; 통증; 자궁 내막증; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환; 죽상 동맥 경화증 환자에서의 급성 허혈성 증후군; 폐렴; 및 신경 변성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용; 또는 여성의 수정 능력의 조절용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 종양을 갖는 대상에서의 면역 반응의 조절 방법에 사용하기 위한 것이며, 상기 방법은 상기 대상의 종양에서의 면역 체계를 재활성화시키는, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 종양을 갖는 대상에서의 면역 반응의 조절 방법으로서, 상기 유효량은 대상의 종양에서의 면역 체계를 재활성화시키는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암; 통증; 자궁 내막증; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환; 죽상 동맥 경화증 환자에서의 급성 허혈성 증후군; 폐렴; 및 신경 변성 질환의 예방 또는 치료; 또는 여성의 수정 능력의 조절 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이며, 상기 화합물은 임의로 하나 이상의 화학 요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 요법과 조합하여 사용되는, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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