KR20180050400A

KR20180050400A - 미셀 기술의 생물약학 적용

Info

Publication number: KR20180050400A
Application number: KR1020187009934A
Authority: KR
Inventors: 웬다 씨. 칼라일
Original assignee: 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드
Priority date: 2015-09-09
Filing date: 2016-09-09
Publication date: 2018-05-14
Also published as: HK1251180A1; CA2997668A1; US20190231691A1; EP3346994A1; US20170065521A1; IL257888A; WO2017044789A1; AU2016319782A1; JP2018526409A; CN108135852A; CA2997668C

Abstract

체내 특정한 위치에 약물을 전달 및 해당 위치에 약물의 정기 용출을 제공하기 위해, 약 1 mm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 건조 파우더 형태의 약물 및 생분해성 또는 대사 가능한 담체를 포함하며, 바람직하게 적어도 30일의 지속된 약물 방출 기간 동안 선형 약물 용출 프로파일을 나타내는 약물 전달 시스템이 개시되었다. 이들 약물 전달 시스템의 제조 방법 또한 개시되었다.

Description

미셀 기술의 생물약학 적용

본 발명은 미셀 기술의 생물약학 적용에 관한 것이다.

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2015년 9월 9일에 출원된 미국 가출원 제62/215,998호의 출원일의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.

약물 용출 스텐트(stents)의 제조에 특히 적용 가능한 최근 개발은 미셀 테크놀로지 주식회사(Micell Technologies, Inc)에 의해 만들어졌다. 이 개발은 이러한 성분들을 결정 또는 반결정 약물의 무-용매(solvent-free) 증착(deposition)을 위해 건조 파우더 형태로 증착시키는 스텐트 초임계 유체/정전기 증착 기술과 같은 것에 약물 및 폴리머를 적용하는 중요한 단계로 사용된다. 예를 들어 미국특허 제6,749,902, 6,756,084, 6,780,475, 8,758,428, 8,298,565, 및 8,900,651호(이의 개시 내용은 본원에 참고로 모두 포함됨)에 개시된 이러한 기술은 RESS(초임계 용액의 급속 팽창)로 알려진 시스템이 바람직하게 사용되는 것이며, 응축된 가스, 전형적으로 초임계 또는 근임계(near-critical) 유체 속으로 폴리머의 용해, 이후 낮은 압력, 전형적으로 근사 대기 조건에서 챔버로 빠른 팽창을 포함한다. 밀도의 감소와 함께, 작은 개구를 통한 압축된 가스의 급속 팽창은 유체의 용해 용량을 감소시키고, 폴리머 입자의 핵 형성(nucleation) 및 성장을 초래한다. 챔버의 환경은 챔버 내 격리된 "구름(cloud)" 또는 가스이다. 전기 전하가 기질로부터 주변 환경으로 전달되는 것을 방지하기 위해, 이산화탄소, 탄화수소, 수소화불화탄소, 또는 다른 적절한 가스가 사용된다. 이 기술은 약물 용출 스텐트에 라파마이신(rapamycin)과 같은 약물의 적용에 추가로 적용되었다. 따라서, 종래의 스프레이 코팅 스텐트용 공정이 약물 및 폴리머를 용매에 용해시키는 것을 요구하는 경우, 이러한 개선된 기술을 사용함으로써 용매는 더 이상 필요하지 않으며, 약물 및/또는 폴리머는 건조 파우더 형태로 제공될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 약물 물질은 폴리머의 압축된 가스 적용과 동시에 또는 순차적으로 건조 파우더 형태의 스텐트에 적용될 수 있다. 따라서, 응축된 유체는 이러한 무-용매 증착 방법에 사용된다. 이러한 기술은 활성제 및 폴리머 기질 그 자체의 품질뿐만 아니라 다수의 약물을 혼합하는 능력을 유지하기 위해 낮은 온도에서의 처리 및 액상 용매의 부재를 허용하는 한편, 이들, 및/또는 이들의 부형제뿐만 아니라 건조 증착물, 스텐트의 골격에 적용된 다양한 층의 증가된 접착 및 기계적 특성 사이의 직접적인 상호 작용으로부터 해로운 영향을 최소화한다. 추가로, 이 기술은 초기 약물 "버스트(burst)"를 포함하지 않는 약물 제품의 제조를 제공하는 점에서 특히 유리하며, 마이크로입자 및 나노입자까지의 형태의 약물을 적용하는데 사용될 수 있으며, 약물이 흡수성 매트릭스 상에 로딩되게 하며, 약 40%의 API까지 높은 약물 로딩을 허용하며, 따라서 거대분자 약물을 수용할 수 있으며, 장기 약물 전달(약 9개월까지, 약물에 따라)을 제공할 수 있으며, 현저하게 선형 약제 프로파일을 제공한다.

본 출원의 발명자들은 이제 다양한 추가적 약물 전달 시스템에 이러한 기술을 적용하는 방법을 발견했다.

발명의 간단한 요약

본 발명에 따라, 이점 및 다른 장점은 환자의 체내에 미리 선택된 위치에 약물을 전달하고, 미리 정해진 위치에 약물의 정기(timed) 용출을 제공하기 위하여 약 1 mm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 건조 파우더 형태의 약물 및 생분해성 또는 대사 가능한 담체를 포함하는 약물 전달 시스템 발견을 통해 실현되었다. 바람직하게, 약물은 적어도 부분적으로 결정질이다. 본 발명을 사용함으로써, 선형 약물 방출 프로파일을 제공할 뿐만 아니라, 30일까지, 바람직하게 60 또는 90일까지, 및 가장 바람직하게 120일까지 또는 그 이상과 같이, 예기치 않게 오랜 기간 동안 지속되는 약물 방출을 제공하는, 약물 전달 시스템이 사용될 수 있음이 예기치 않게 발견되었다. 이러한 결과는 이전에는 얻을 수 없었다.

본 발명에 따르면, 건조 파우더 형태인 약물을 적용하고 약물의 결정질 또는 반결정질 형태를 유지하는 방법을 사용하여, 상기 논의된 기술은 다양한 약물 투여 형태를 제조하기 위해 적용된다. 투여 형태는 이제 약물/폴리머 저장소, 바람직하게 생분해성 및/또는 대사 가능한 폴리머, 주사로 사용하기 위한 것과 같은 약물의 나노입자, 이식 가능한 약물 함유 웨이퍼(wafers), 경피 약물 입자 및 약물 제형, 및 다양한 담체에 적용하기 위한 코팅의 형태인 약물을 포함할 수 있다.

본 발명의 약물 전달 시스템의 일 실시예에 따르면, 상기 약물은 담체와 혼합된다.

본 발명의 약물 전달 시스템의 다른 실시예에 따르면, 약물은 코팅의 형태로 담체에 적용된다.

본 발명의 약물 전달 시스템의 다른 실시예에 따르면, 약물 전달 시스템은 임플란트, 정맥내 조성물, 코팅된 기질, 전신 방출을 위해 피하로 이식된 약물 전달 저장소, 주사용 저장소 제제 또는 경구 섭취 가능한 조성물을 포함한다. 바람직하게, IV 조성물의 경우, 약물 전달 시스템은 다수의 마이크로입자, 및 바람직하게 약 10 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함한다. 다른 실시예에서, 주사 가능한 저장소 제형은 약 30 내지　1,000　㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함한다. 이들 입자는 다양한 형태가 될 수 있으나, 바람직하게 구형 입자이다. 전신 방출을 위해 피하로 이식된 약물 전달 저장소의 경우, 이들 입자는 바람직하게 막대형 구조를 가지며, 이들 입자는 또한 바람직하게 약 1 mm 미만의 입자 크기를 가지며, 이 경우, 바람직한 막대 유사 형태를 고려하여, 이들은 이들의 가장 짧은 측면(aspect) 길이에 의해 결정되는 상응하는 크기를 가질 것이다. 따라서, 예를 들어, 1 mm의 가장 짧은 측면 길이를 갖는 막대는 1 mm의 직경 및 5 mm의 길이를 갖는 막대 유사 입자를 포함할 수 있으며, 따라서 1 mm의 가장 짧은 측면 길이를 제공한다.

본 발명의 방법에 대한 다른 실시예에 따르면, 경구로 섭취 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 펠렛, 또는 당의정(caplet) 등을 포함한다.

본 발명에 따르면, 출원인들은 또한 생분해성 또는 대사 가능한 담체를 제공하는 단계, 및 담체에 건조 파우더 형태의 약물을 적용하는 단계를 포함하는 약물 전달 시스템을 제조하는 방법을 발견하였으며, 상기 약물 전달 시스템은 환자의 체내 미리 정해진 위치에 전달될 수 있으며, 이에 따라 미리결정된 위치로, 바람직하게 선형 방출 프로파일의 형태로, 및 30일까지, 바람직하게 60일까지, 더욱 바람직하게 90일까지, 및 가장 바람직하게 120일까지 또는 그 이상의 지속된 약물 방출의 기간 동안 약물의 정기 용출을 제공한다. 바람직한 실시예에서, 상기 적용 단계는 응축된 가스의 수단을 통해 담체로 약물을 전달하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 약물 및 담체는 전달 단계 이후 혼합된다. 다른 실시예에서, 그러나 상기 약물은 코팅의 형태로 담체에 적용된다.

본 발명에 따르면, 약물 전달 시스템은 생분해성 또는 대사 가능한 담체를 포함하며, 이의 목적은 그것이 혼입되는 약물을 환자의 신체 내의 미리 선택된 위치에 전달하는 것이다. 보다 상세하게, 상기 담체는 약물 자체로는 어떠한 구조적 기능도 가지지 않기 때문에 약물로 코팅된 스텐트 또는 대사성 요소와 다르지만, 약물의 전달을 위한 비히클로 작용하거나 및/또는 이러한 전달을 위한 약물을 안정화시키기 위해서만 존재한다. 예를 들어, 스텐트의 구조적 기능은 환자의 동맥 시스템을 확장시키고 구조적으로 지지할 수 있도록 상당한 정도로 확장될 수 있다는 사실을 포함한다. 다시, 이것은 이러한 다양한 목적을 위한 구조를 확실히 확장시키지 않거나 달리 제공하지 않는 본 발명의 담체와는 다른 것이다. 추가로 이들 담체를 스텐트 등으로부터 구별하는 것은 이들의 크기이다. 이들은 바람직하게 약 1 mm 미만의 평균 입자 크기를 가지므로, 이들은 본 발명에 기술된 기능을 수행할 수 있으며, 임플란트, 알약 및 캡슐과 같은 경구 섭취 가능한 조성물, 및 IV 조성물과 같은 전달 시스템에 사용될 수 있다. 실제로, 후자의 접촉에서, IV 전달을 위해 사용될 때, 이들 담체는 바람직하게 1 mm보다 훨씬 작은, 및 바람직하게 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가질 것이다.

본 발명의 방법에 대한 또 다른 실시예에 따르면, 상기 담체는 응축된 가스의 수단에 의해 담체를 전달함으로써 제공된다. 본 발명의 방법에 대한 바람직한 실시예에서, 약물은 적어도 부분적으로 결정질이다. 본 발명의 방법의 다른 실시예에서, 약물 전달 시스템은 임플란트, 정맥내 조성물, 코팅된 기질 및 주사 가능한 저장소 제제, 또는 경구 섭취 가능한 조성물을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 정맥내 조성물은 다수의 마이크로입자를 포함한다. 바람직하게, 정맥내 조성물은 약 10 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함한다. 다른 실시예에서, 주사 가능한 저장소 제제는 약 10 내지 1,000 ㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함한다.

다른 실시예에서, 경구 섭취 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 또는 당의정을 포함한다.

본 발명의 약물 전달 시스템은 환자의 체내에 미리 선택된 위치에 약물을 전달하고, 미리 정해진 위치에 약물의 정기 용출을 제공할 수 있으며, 선형 약물 방출 프로파일을 제공할 뿐만 아니라, 오랜 기간 동안 지속되는 약물 방출을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명의 제제보다 낮은 표준 투여 형태의 제제의 비교를 나타내는 차트이다.

본 발명의 전반적인 목적은 약물이 미리 정해진, 및 바람직하게 긴 시간 내에, 및 가장 바람직하게 체내의 정확한 위치에 용출될 수 있는 형태로, 약물, 바람직하게 결정 형태의 약물을 제공하는 것이다. 상기 논의된 기술을 이용함으로써, 파우더 형태의 약물은 신체에서 생분해성 또는 대사 가능한 담체와 결합되어, 사용 후에 상기 시스템은 잠재적으로 유해한 입자가 완전히 제거된다. 따라서, 건조 파우더 형태의 약물을 적용하고, 선행 기술의 용매 분무 시스템 등의 사용을 회피하기 위해, 상기 논의된 시스템을 사용함으로써, 정확한 위치에 결정질 또는 반결정질 약물을 적용하거나, 또는 임플란트, 정맥내 조성물, 코팅된 기질, 주사 가능한 저장소 제형, 및 심지어 경구로 섭취 가능한 조성물과 같은 다양한 형태의 생분해성 또는 대사 가능한 담체와 조합하여, 전신으로 적용될 수 있다.

본 발명을 이용하고, 본 발명에 개시된 기술을 사용하여 약물 전달 시스템을 제조함으로써, 중요하고 예기치 않은 결과가 이제 달성될 수 있다. 특히, 이들 약물 전달 시스템은 이제 선형 용출 프로파일을 가질뿐만 아니라, 더 중요한 것은 이들이 이전에 쉽게 얻을 수 없었던 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 방출을 제공할 수 있다는 것이다. 이들 결과는 적어도 약 30일, 바람직하게 적어도 약 60일, 더욱 바람직하게 적어도 약 90일 및 가장 바람직하게 적어도 약 120일의 기간 동안 약물의 지속된 방출을 포함한다. 이러한 결과를 달성할 수 있는 능력, 특히 선형 약물 방출 프로파일과 함께, 이제 이러한 약물을 해부학적 구조(anatomy)의 특정한 부위, 및 심지어 전신 적용으로 집중시키는 것이 가능하며, 이전에 가능한 것에 비해 훨씬 효과적인 방법으로 수행한다.

본 발명의 약물 전달 시스템이 어떠한 형태를 취하는지에 따라, 담체의 크기, 형태, 또는 구조가 다를 수 있으며, 대부분의 경우 반드시 필요하다. 예를 들어, 정맥내 투여와 관련하여, 혈류에서 효과적인 순환을 제공하기 위해서는 약 10　㎛ 이하와 같은 작은 입자가 필요함이 명백하다. 따라서, 본 발명에 사용되는 생분해성 또는 대사 가능한 물질로부터 마이크로입자 또는 나노입자와 같은 작은 입자를 제조하는 것이 필요하다. 실제로, 나노입자의 사용과 함께, 본 발명의 약물의 국소화 또는 표적화는 최대화될 수 있다. 따라서, 이들 나노입자는 특정한 조직에 축적되며, 따라서 약물을 간 또는 신장과 같은 표적으로 하는 것이 가능하다. 한편, 주사 가능한 저장소와 같은 제제와 함께, 10 내지 1,000 ㎛와 같은 더 큰 입자가 필요하며, 막대형 구조(길이가 약 10 cm일 수 있음)를 포함할 수 있으며, 이는 선택된 투여 장소로부터 이동하지 않도록 보장한다. 이식 가능한 약물 저장소 장치의 한 예시가 미국특허 제5,660,848호에 개시되어 있으며, 이의 개시 내용은 본 발명에 참고문헌으로 포함된다.

경구 섭취 가능한 약물 제제와 관련하여, 담체는 특히 약 100 ㎛ 내지 약 1 mm 정도의 입자를 포함할 수 있는 특정한 형태인 것이 바람직하다. 그러나, 바람직한 실시예에서, 이들 담체 입자는 약 200 nm 미만과 같은 나노입자의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 약물은 따라서 특히 불용성 또는 낮은 용해성 약물의 경우, 증가된 생체 이용률을 가질 것이다. 나노입자와 같은 이들 입자는 이후 약물 그 자체에 의해 혼합되거나 또는 코팅될 수 있다.

약물 코팅된 기질, 또는 일반적으로 보다 큰 이러한 기질의 경우, 이러한 기질의 다양한 유형 및 형태가 기질이 고려되는 특정한 용도에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 메쉬 기질이 사용될 수 있으며, 본 발명에 설명된 일반적인 절차에 따라 약물로 코팅될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 이후 비교적 큰 표면에 약물이 퍼지는데 사용될 수 있다. 가장 바람직하게, 유연한 메쉬 기질이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 반면, 웨이퍼 기질은 본 발명에 따라 사용하기 위해 건조 코팅될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 절개를 통해 필요한 부위(cite)에 삽입을 위해 사용될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 바람직하게 생흡수성 또는 대사 가능한 담체를 사용한다. 이들은 예를 들어 폴리(락티드-코-글리콜산) 또는 PLGA를 포함한다. 도 1은 본 발명의 것을 포함하는 다양한 투여 형태로 다양한 PLGA 제제의 비교를 나타내는 차트이다.

과거에 사용되었던 특정한 담체 또는 기질의 일 실시예는 이의 개시 내용이 참고문헌으로 본 발명에 포함된 미국특허 제4,757,128호의 고분자량 폴리산무수물(polyanhydrides)이다.

본 발명과 관련하여 이용될 수 있는 다양한 약물에 관하여, 약물의 하나의 특정한 부류는 낮은 생체 이용률 또는 불규칙한 제1 통과 대사(first pass metabolism)에 영향을 주는 것이며, 따라서 역사적(historically)으로 정맥내 주입 또는 비경구 주사가 필요할 수 있다. 이의 하나의 예시는 중증 근무력증(myasthenia gravis)을 치료하는데 사용되는 콜린에스터라제 억제제인 피리도스티그민(Pyridostigmine)과 같은 4차 아민이 있다. 이들 약물의 구조 때문에, 이들이 장을 통해 흡수되는 것은 매우 어렵고, 혈액 뇌 장벽을 넘어 뇌에 도달하는 데 어려움이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 용도, 및 필요한 사용 위치에 대한 약물의 방향은 이러한 유형의 약물과 관련하여 사용하기 위해 매우 바람직할 수 있다. 다른 예시는 비스포스포네이트(bisphosphonates)이다. 이들 약물은 골다공증 및 기타 골 질환의 치료에 사용되는 알렌드로네이트(Alendronate)와 같은 약물에 의해 예시된다. 그러나, 비스포스포네이트의 경구 생체 이용률은 단지 약 0.6%이다. 다시 한번, 국소 약물 저장소로부터 치료 및 전달에 의해, 이식 가능하고, 조절된, 지속 방출 시스템을 사용하여 원하는 위치에서 치료 범위 내에서 약물의 장기 연속 방출을 제공할 수 있다.

다른 이러한 약물은 항염증 약물인 커큐민(Curcumin)이며, 이는 다시 한번 낮은 경구 흡수성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 염증 부위로의 이러한 약물의 국소 전달은 이전에 겪었던(enjoyed) 것보다 훨씬 우수한 염증에 상당한 영향을 미칠 것이다. 이러한 약물은 이식된 약물 저장소로부터 전달될 수 있으며, 따라서 일반적으로 경구 흡수와 관련된 문제를 회피한다. 이식된 저장소와 같은 것의 사용은 예를 들어 피하 또는 근육내 임플란트로부터 직접적으로 약물의 지속된 전신 투여량을 제공할 수 있다.

본 발명의 현저한 장점을 발견할 수 있는 약물의 다른 카테고리는 매우 독성인 약물, 또는 다양한 부작용을 갖는 약물이다. 다시 한번, 이러한 경우 이러한 약물은 과도하고 잠재적으로 해로운 전신 투여의 위험 없이 기관 특이적 또는 국소화된 질병 상태를 표적으로 할 수 있는 국소 약물 저장소로부터 전달되는 경우 훨씬 더 효과적이다. 따라서, 많은 화학요법 약물이 이러한 카테고리에 속하며, 특히 국소화된 종양을 치료할 때 사용된다. 이러한 독성 화학요법제들은 많은 다른 것들 가운데 빈크리스틴(Vincristine) 및 액티노마이신 D(Actinomycin　D)와 같은 약물을 포함한다. 또한, 전립선 암의 치료에 사용되는 BPH 및 Flutamide에 대한 알파-환원효소 억제자와 같은 약물, 다양한 부작용 효과를 가질 수 있는 추가적 약물은 본 발명에 관하여 사용될 수 있는 매우 바람직한 약물이다. 따라서, 부작용의 수는 이의 독성 효과와 함께 상당히 감소될 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어 플루타미드(Flutamide) 및 알파-환원효소 억제자와 함께, 투여 형태는 그 위치에 국소 약물 저장소를 생성하기 위해 정소 또는 전립선에 주사를 통해 적용될 수 있다. 다른 한편으로, 이들 약물이 현재 이용 가능한 전달 시스템으로 전신 투여되는 경우, 이의 독성 및 다른 부작용을 회피하는데 상당한 어려움이 있다. 이러한 경우에, 이러한 장기가 단지 적은 백분율의 혈류만을 얻는 경우에, 필요한 전체적인 전신 투여량은 적절한 국소 농도를 달성하기 위해 극도로 높아질 필요가 있으며, 이러한 원치 않는 부작용을 인식하게 된다.

본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 다른 약물은 레보시멘단(Levosimendan)인데, 이는 심부전을 치료하는데 사용되는 약물이다. 또한, 이러한 경우, 레보시멘단의 효과적인 경구 제형이 개발되지 않았으며, 따라서 약물은 빈번한 주입 요법을 필요로 한다. 그러나 이러한 약물은 본 발명과 관련된 관상동맥내(intracoronary) 투여의 수단을 통해 전달될 수 있다. 장기간, 연속적인, 관상동맥 내 투여는 잠재적으로 약물의 효과(심장 박동의 개선된 효율) 및 사용의 용이성 모두를 개선시킨다. 유사하게, 만성 통증에 사용되는 약물인 바클로펜(Baclofen)의 전달을 위한 척수강내(intrathecal) 약물 저장소를 사용하는 것이 본 발명의 다른 중요한 적용이다. 현재, 척수강내 전달은 기계적 펌프의 이식을 포함한 광범위한 수술 과정을 필요로 한다. 주사 가능한, 국소 약물 저장소를 사용하면 외과용 펌프 이식 가능한 수술과 관련된 사망률(morbidity)을 제거한다.

본 발명에서 사용하기 위한 다른 약물은 파킨슨병 치료에 사용되는 L-DOPA이다. 이 약물의 매우 짧은 반감기는 현재 잦은 투여를 요구한다. 반면, 상기 약물은 대뇌 내 전달로부터 가장 유리할 것이나, 신체의 다른 일부 부분으로부터 활성 약물을 천천히 용출시킬 수 있는 큰 안정한 저장소(repository) 또한 유용할 것이다.

RNAi(RNA 간섭)를 이용하는 약물에 관하여, 다시 한번, 다중 약물 내성 유전자와 같은 암 저항성에 중요한 유전자를 표적으로 하는 RNA의 국부적인 저장소가 또한 생성될 수 있다. 예를 들어 난소암을 치료하기 위한 난소 내 국소 저장소 또는 췌장암을 치료하기 위한 췌장 내 국소 저장소는 본 발명에서 가능할 것이다. 따라서, 이는 기여 유전자를 침묵시킴으로써 이의 원천에서 질병을 정지시킬 것이다. 이는 또한 종양 유전자에 대항하는 매우 강력한 잠재적 도구이다. 과거에, 이 약물을 이용한 실패는 혈류에서 RNAi의 신속한 효소 분해와 관련되어 왔다. 따라서, 본 발명에 따르면 상기 문제는 필요한 곳에 전달을 국한시킴으로써 극복될 수 있다. 또한, 비-표적 영역으로의 분포 및 이에 대한 면역 반응은 본 발명에 따라 처리될 수 있는 안전한 관심사이다. 다른 예로써, RNAi의 나노-입자는 RNAi를 캡슐화하고 간 관련 질병의 치료를 위해 이를 간으로 전달하기 위해 이용될 수 있다.

니볼루맙(nivolumab)과 같은 항체 기초의 약물에 대해서는, 이들은 예를 들어 면역요법으로 신장 세포 암종을 치료하는데 사용될 수 있다. 노불루맙은 경구용 에베롤리무스(everolimus)보다 효과적일 수 있지만, 현재는 전달 방식으로 주입 또는 주사가 필요하다. 본 발명에 따르면, 빈번한 주사보다는 이러한 약물의 이식 가능한 저장소로부터 지속된 방출이 특히 환자에게 보다 바람직할 것이다. 에베롤리무스를 사용한 치료는 훨씬 저렴하지만, 경구 투여 형태는 최적의 치료에 비해 낮다. 에버롤리무스가 지속적으로 방출하는 이식된 저장소로부터 신장으로 국소 전달하면 표준 경구 투여 제형에 비해 보다 효과적인 결과를 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 적용은 스타틴(statins)의 사용과 관련된다. 코르티코스테로이드 및 항염증제는 일반적으로 이식된 장치에서 생체 활성 성분으로 사용되어왔다. 그러나, 본 발명에 따른 저장소 전달과 함께 더 이상 이식된 장치가 필요하지 않다. 따라서, 예를 들어 영구 임플란트인 마이크로 스크류와 같은 장치 상에 이들 약물을 코팅하는 대신에, 약물 저장소를 주사하여 특정 위치에 약물을 보유하고 천천히 용출시켜 영구 임플란트에 대한 필요성을 제거할 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 주사 가능한 약물 저장소와 관련하여, 일 실시예는 눈의 유리액(vitrious humor)으로, 예를 들어, 또는 전립선으로 주사되는 약물이다. 반면, 보다 일반적인 적용을 위해 혈류로 이들 약물 입자의 직접적으로 주입하는 것 또한 가능하다. 어느 경우이든, 본 발명의 특성으로 인해, 본 발명의 특정한 산물의 사용에 의해 실현 가능한 보다 선형 약동학 프로파일은 보다 정확한 투여를 허용하며, 이는 치료 투여량의 유지가 통상적으로 어려울 때 중요하다.

또한 본 발명에서 리무스(Limus)의 적용은 상기에 논의되었다. 이 약물들은 일반적으로 이들의 낮은 용해도 및 낮은 생체 이용률뿐만 아니라, 높은 단백질 결합, 가변성 장 대사율, 및 광범위한 간 생물변형에 의해 제한된다. 그러나, 본 발명에 따르면, 이 약물들은 이제 관절염과 같은 염증 부위에 주사될 수 있다. 이들은 또한 이식된 신장과 같은 이식 장기에 약물 전달을 위해 종양으로 주사되거나 이식되어, 국소 면역 반응을 억제하고, 필요로 하는 약물의 전신 투여량을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 생체 이용률이 14% 미만인 약물 라파마이신(rapamycin)의 경우, 본 발명을 사용함으로써, 치료 범위로 약물을 유지하기 위해 혈청 피크 및 최저 수준의 근접 모니터링을 필요로 하는, 라파마이신과 같은 약물로 일반적으로 수득된 비-정상 상태 약동학이 제거될 수 있다. 예를 들어, 과거에는 1일 투여가 6 ng/ml 내지 50 ng/ml 범위의 라파마이신 혈액 농도를 초래하였으며, 이는 비-치료적 범위에서 잠재적 독성 범위까지의 범위였다. 다시, 이 문제는 본 발명에 따라 해결될 수 있다. 본 발명에 따른 약물 저장소에 리무스 약물을 이식함으로써, 용해도, 생체 이용률, 및 가변성 대사의 문제가 제거되었다. 게다가, 이들 이식 가능한 약물 저장소는 국소 효율성을 증가시키고 이들 약물의 전신 부작용을 감소시키는 수단을 제공한다. 최종적으로, 이들 면역 억제제의 국소 및 전신 전달의 조합은 보다 우수한 치료법을 초래할 수 있다. 리무스 약물 사용에 있어서도, 특정한 적용은 어떠한 본 발명의 양태 및 약물 전달 비히클의 형태가 가장 사용되는지 결정하는 것을 도울 것이다. 예를 들어, 면역 억제의 치료를 위해, 국소 약물 저장소는 기관 이식 또는 고-위험 각막 이식을 위한 보조 요법을 위해 전달될 수 있다. 약물은 따라서 흡수 가능한 메쉬의 형태로 이식되는 기관에 적용될 수 있으며, 또는 새로운 장기를 공급하는 동맥에 배치된 동맥 임플란트에 의해 전달될 수 있다. 결절성 경화증(tuberous sclerosis)에 대해, 및 진피 위/근처 피부 병변의 경우, 혈액 뇌 장벽을 넘어 두개 내 임플란트가 영향을 받을 수 있다. 약물은 따라서 피내 주사되거나 또는 마이크로니들을 통해 패치로서 제공될 수 있다.

mTOR이 가속된 종양 성장에 기여하는 암의 경우, 에베롤리무스로 현재 치료되는 유방암, 췌장암, 및 신장암이 본 발명으로부터 유익할 수 있다. 따라서, 췌장암과 같은 암에 효과적인 약물은 영향을 받은 조직으로 국소 저장소와 같이 주사될 수 있다.

안구 적용에서, 염증 안 질병 및 각막 이식을 위한 국소 요법 대신, 본 발명의 경우에, 약물은 이제 국소 약물 저장소를 형성하기 위해 안구 내로 주사되거나, 이식 전에 각막 임플란트에 적용될 수 있다.

신경 보호의 경우, 특정한 약물은 혈액 뇌 장벽을 넘어서 뇌에 직접 주사 또는 이식될 수 있다. 반면, 또한 악성 신경교종의 치료에 사용되는 글리아델(gliadel) 웨이퍼와 유사한 방법으로 이식될 수 있다. 따라서, 다발성 경화증, 국소 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상 및 헌팅턴병(Huntington's disease)으로부터 신경변성에 대한 보조 요법은 다른 잠재적 적용이다.

최종적으로, mTOR가 신경 단백질 인산화의 조절자일 때 자폐증 및 알츠하이머병이 치료될 수 있다. 따라서, 잠재적으로 국소적이고 정확하게 제어된 전달로 질병 진행을 감소시키는 것이, 본 발명의 다른 적용일 것이다.

본 발명에 기재된 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속한다.

Claims

환자의 체내에 미리 정해진 위치에 약물을 전달하고 상기 미리 정해진 위치에 상기 약물의 정기(timed) 용출을 제공하기 위해, 약 1 mm 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 건조 파우더 형태의 약물 및 생분해성 또는 대사 가능한 담체를 포함하는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 시스템은 선형 약물 방출 프로파일을 가지며, 적어도 30일의 지속된 약물 방출을 갖는 약물 전달 시스템.
제2항에 있어서, 상기 시스템은 적어도 90일의 지속된 약물 방출을 갖는 약물 전달 시스템.
제3항에 있어서, 상기 시스템은 적어도 120일의 지속된 약물 방출을 갖는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 약물은 적어도 부분적으로 결정질인 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 약물은 상기 담체와 혼합된 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 약물은 코팅의 형태로 상기 담체에 적용된 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 상기 시스템은 임플란트(implant), 정맥내 조성물, 코팅된 기질, 주사 가능한 저장소 제제, 또는 경구 섭취 가능한 조성물을 포함하는 약물 전달 시스템.
제8항에 있어서, 상기 정맥내 조성물은 다수의 마이크로입자를 포함하는 약물 전달 시스템.
제8항에 있어서, 상기 정맥내 조성물은 약 10 ㎛의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함하는 약물 전달 시스템.
제8항에 있어서, 상기 주사 가능한 저장소 제제는 약 30 내지 1,000 ㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함하는 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 상기 다수의 입자는 다수의 막대 유사 입자를 포함하는 약물 전달 시스템.
제8항에 있어서, 상기 경구 섭취 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 또는 당의정을 포함하는 약물 전달 시스템.
약물 전달 시스템이 환자의 체내 미리 정해진 위치에 전달될 수 있고, 이에 따라 상기 미리 정해진 위치에 상기 약물의 정기 용출을 제공하는,
생분해성 또는 대사 가능한 담체를 제공하는 단계, 및 상기 담체에 건조 파우더 형태의 약물을 적용하는 단계를 포함하는 약물 전달 시스템의 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 약물의 정기 용출은 선형 약물 방출 프로파일을 포함하며, 적어도 30일의 지속된 약물 방출을 갖는 방법.
제15항에 있어서, 상기 약물의 정기 용출은 적어도 60일의 지속된 약물 방출을 갖는 방법.
제16항에 있어서, 상기 약물의 정기 용출은 적어도 90일의 지속된 약물 방출을 갖는 방법.
제14항에 있어서, 상기 약물을 적용하는 단계는 응축된 가스의 수단을 통해 상기 담체에 상기 약물을 전달하는 단계를 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 약물 및 상기 담체는 상기 담체에 상기 약물을 전달하는 단계 이후에 혼합되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 약물은 코팅으로 상기 담체에 적용되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 담체는 응축된 가스의 수단을 통해 상기 담체를 전달함으로써 제공되는 방법.
제14항에 있어서, 상기 담체는 응축된 가스의 수단을 통해 상기 담체를 전달함으로써 제공되는 방법.
제14항에 있어서, 상기 약물은 적어도 부분적으로 결정질인 방법.
제14항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 임플란트, 정맥내 조성물, 코팅된 기질, 및 주사 가능한 저장소 제제 또는 경구 섭취 가능한 조성물을 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 상기 정맥내 조성물은 다수의 마이크로입자를 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 상기 정맥내 조성물은 약 10 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 상기 주사 가능한 저장소 제제는 약 30 내지 1,000　㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 다수의 입자를 포함하는 방법.
제27항에 있어서, 상기 다수의 입자는 다수의 막대 유사 입자를 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 상기 경구 섭취 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 또는 당의정을 포함하는 방법.