KR20180013880A

KR20180013880A - 디아세레인을 함유하는 제제 및 이를 이용하여 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20180013880A
Application number: KR1020177032849A
Authority: KR
Inventors: 칼 오스카 브라운 Iii; 한핀 림; 웨이-슈 루; 티엔-쿠엔 청; 치-쾅 첸
Original assignee: 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드; 칼 오스카 브라운 Iii
Priority date: 2015-04-20
Filing date: 2015-04-20
Publication date: 2018-02-07
Also published as: AU2015392441A1; CA2983394A1; EP3285754A1; WO2016171656A1; CO2017011722A2; MX2017013489A; JP2018513203A; RU2017140079A3; RU2690372C2; RU2017140079A; EP3285754A4; BR112017022509A2; IL255073A0; CN107708681A

Abstract

디아세레인 또는 이의 유사체를 함유하는 제어 방출형 제제가 제공된다. 이 제제를 이용하여 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법이 또한 제공된다.

Description

디아세레인을 함유하는 제제 및 이를 이용하여 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법{FORMULATIONS CONTAINING DIACEREIN AND METHODS OF LOWERING BLOOD LEVELS OF URIC ACID USING THE SAME}

본 발명은 디아세레인 제제, 특히 이 제제를 이용하여 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

화학적으로, 레인(rhein)은 화학식 (I)의 구조를 갖는 9,10-디히드로-4,5- 디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카복실산이고, 이의 전구약물 중 하나인 디아세레인(diacerein)은 화학식 (II)의 구조를 갖는 4,5-비스(아세틸옥시)-9,10- 디히드로-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카복실산이다. 디아세레인은 전신 순환계에 도달하기 전에 전부가 레인으로 전환되며 체내에서 레인 형태로 이의 생리학적 기능을 발휘한다.

화학식 (I)

화학식(II)

디아세레인은 골관절염 치료에 널리 사용되는 항염증제로서 인터루킨-1 (IL-1) 신호 전달을 억제하는 것으로 입증되었다. 현재, 디아세레인 캡슐은 50 mg 강도로 사용할 수 있으며 Art 50^®, Artrodar^® 등을 포함하는 다양한 상품명으로 많은 국가에서 시판되고 있다. 미국 특허 제 8,536,152호에 개시된 바와 같이, 디아세레인은 또한 제2형 당뇨병의 보조 치료제로서 사용될 수 있다. 디아세레인은 경구 투여가 가능하지만 소화관에서 완전히 흡수될 수는 없으며, 디아세레인의 경구 생체이용률은 약 40% 내지 60%로 추정된다. 디아세레인의 불충분한 흡수는 설사 또는 묽은 변과 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다. 시험관내 및 생체내 연구에 따르면 흡수되지 않은 디아세레인이 대장에서 레인으로 대사되어 하제 효과(laxative effect)를 유발한다는 것으로 나타났다. 따라서, 현재의 시판 중인 제제와 비교하여 감소된 유해한 부작용 및/또는 높은 생체이용률을 갖는 디아세레인 제제의 필요성이 본 기술 분야에서 여전히 존재한다.

미국 특허 제 8,865,689호에 개시된 바와 같이, 디아세레인은 혈중 요산 수치를 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 고요산혈증 또는 고요산혈증과 관련된 대사 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그러나 지금까지 특별히 혈액 요산 수치를 낮추기 위한 디아세레인 제제는 개발되지 않았다.

상기 요구에 비추어, 본 발명은 개선된 특성을 갖는 디아세레인 제제 및 고요산혈증, 고요산혈증과 관련된 대사 장애, 골관절염 및 제2형 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 속방층(immediate-release layer) 및 연장방출층(extended-release layer)을 포함하는, 감소된 유해한 부작용 및/또는 높은 생체이용률을 갖는 제어 방출형(controlled-release) 제제를 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 제어 방출형 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 함유하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 제제가 상기 대상에 투여될 때, 상기 제제는 다음과 같은 적어도 하나의 약물 동력학적 파라미터를 제공한다: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적 AUC₀ _-t 또는 AUC₀ _-∞; (iii) 섭식 조건 하에 대상에게 경구 투여한 이후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도.

또 다른 실시형태에서, 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 적어도 약 75 mg 함유하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명에 대해 구현된 상세한 기술 및 바람직한 실시형태는 청구된 발명의 특징을 본 기술 분야의 숙련자가 잘 이해할 수 있도록 첨부된 도면을 참조하여 다음 단락에서 설명된다.

도 1은 37℃에서 900 ml의 pH 6.8 PBS 중에서 50 rpm으로 미국 약전(USP) 장치 II(패들(Paddle))에 의해 측정된 본 발명의 제어 방출형 제제 A 및 F의 용출 프로파일을 도시하고;
도 2는 다양한 투여량의 레인에 의한 요산 흡수의 억제를 나타내는 통계적 막대 그래프이고;
도 3은 대상이 다양한 디아세레인 제제로 치료를 받은 후의 레인의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시하고; 및
도 4는 다양한 디아세레인 제제의 처리 전후의 혈청 요산 농도를 나타내는 통계적 막대 그래프이다.

본원에서 사용된 "속방형(Immediate-Release)" 또는 "IR"이란 용어는 약물(예를 들어, 디아세레인)이 통상적인 또는 비-변형된 방식으로 방출되는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "제어 방출형(controlled-release)" 또는 "CR" 및 "연장 ㅂ바방출형(extended-release)" 또는 "ER"이란 용어는 일정 기간에 걸친 즉시 방출 방식이 아닌 소정의 속도에서의 약물의 점진적인 방출을 의미한다.

본원에서 사용된 "치료적 유효량"이란 용어는 질환의 하나 이상의 증상을 완화하거나 감소시키는 양을 의미한다.

본원에 사용된 "C_max"라는 용어는 각각의 최대 혈장 농도의 평균치로서 계산된 최대로 관찰된 혈장 농도를 의미한다.

본원에서 사용된 "평균 혈장 농도"라는 용어는 산술 평균 혈장 농도를 의미한다.

본원에서 사용된 "T_max"라는 용어는 생체이용률 연구에 참여한 각각의 개인에 대한 피크(최대) 혈장 약물 농도가 관찰된 시간을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "AUC₀ _-∞" 또는 "AUC_inf"는 무한 시간대까지의 혈장/혈청/혈중 농도-시간 곡선하의 평균 면적을 의미한다. 이는 생체이용률 연구에 참여한 각각의 개인에 대해 계산된, 시간 0으로부터 무한 시간대까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적의 산술 평균으로서 계산된다.

본원에서 사용된 "AUC₀ _-t"라는 용어는 시간 0으로부터 시간 t까지의 혈장/혈청/혈중 농도-시간 곡선하의 면적을 의미하며, 여기서 "t"는 각각의 제제에 대해 측정 가능한 농도를 갖는 최종 샘플링 시간이다.

본원에서 사용된 "디아세레인 또는 이의 유사체"라는 용어는 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 전구약물을 의미한다.

본원에 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서(특히 이하의 청구 범위)에서 사용된 단수를 지칭하는 용어는 단수 형태 및 복수 형태 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

상기한 바와 같이, 디아세레인의 유해한 부작용 및/또는 생체이용률을 개선하기 위해, 본 발명은 속방층 및 연장방출층을 포함하는 제어 방출형 제제를 제공한다.

일 실시형태에서, 속방층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염(이하, "디아세레인 또는 이의 유사체"라 함)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 충전제; 결합제; 붕해제; 및 윤활제를 포함하고; 연장방출층은 치료적 유효량의 디아세레인 또는 이의 유사체, 제어 방출형 중합체, 충전제 및 윤활제를 포함하고; 여기서 속방층 중의 디아세레인 또는 이의 유사체 대 연장방출층 중의 디아세레인 또는 이의 유사체의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:9이다.

일 실시형태에서, 제제는 성형적 코팅(cosmetic coating)을 더 포함한다.

바람직하게, 본 발명의 제제에서, 속방층은 속방층의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 디아세레인 또는 이의 유사체; 약 30 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 85 중량%의 충전제; 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제; 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제; 및 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 윤활제를 포함하고; 및 연장방출층은 연장방출층의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 디아세레인 또는 이의 유사체; 약 1 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 제어 방출형 중합체; 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 55 중량%의 충전제; 및 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 윤활제를 포함한다.

충전제의 예는 락토스 일수화물, 락토스 무수물 및 전분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 충전제는 락토스 일수화물이다.

결합제의 예는 포비돈, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다, 바람직하게, 결합제는 포비돈이다.

적합한 붕해제는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스, 크로포비돈, 옥수수 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 및 알긴산 또는 이의 나트륨 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.

적합한 윤활제는 경질 무수 규산, 활석, 스테아르산 및 이의 아연, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.

본 발명에 사용될 수 있는 제어 방출형 중합체는, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 카보머, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 구아검, 로커스트 빈 검, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜 카복시비닐 중합체, 폴리비닐알콜, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 잔탄, 알긴산 및 이의 유도체, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 카복시메틸 셀룰로오스, 가교된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸아미드, 메타크릴산칼륨/디비닐벤젠 공중합체, 전분 및 이들의 유도체, β-시클로덱스트린, 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 덱스트린 유도체, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체, 및 셀룰로오스 유도체일 수 있다. 바람직하게, 제어 방출형 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다.

본 발명의 제제는 유해한 부작용을 감소시키므로, 설사와 같은 부작용을 증가시키지 않으면서 더 많은 양의 디아세레인을 전달할 수 있다. 특히, 시판 중인 디아세레인 약물(예를 들어, Artrodar^®, 50 mg Q.D 또는 B.I.D, 매일 총 50 또는 100 mg)과 비교하여 더 높은 투여량으로 환자에게 투여될 수 있으며, 적어도 약 75 mg, 바람직하게는 약 75 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 100 mg의 디아세레인 또는 이의 유사체를 함유할 수 있고, 이로써 일회 투여량으로 치료 효과를 증진시킨다.

또 다른 양태에서, 본 출원의 발명자들은 적어도 약 75 mg의 디아세레인을 함유하는 제제가 Artrodar^®(디아세레인 50 mg을 함유하는 속방형 제제)보다 요산의 혈중 농도를 감소시키는데 더욱 효과적이라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 제제는 바람직하게는 적어도 약 75 mg, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 약 75 내지 100 mg의 디아세레인 또는 이의 유사체를 포함한다.

용출 시험에서, 제어 방출형 제제는 바람직하게는, 37℃에서 900 ml의 pH 6.8 PBS 중에서 50 rpm으로 미국 약전(USP) 장치 II(패들(Paddle))에 의해 측정하였을 때, 1 시간 후에 약 30% 및 약 45%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 40%의 디아세레인이 방출되고; 4 시간 후에 약 50% 내지 약 60%의 디아세레인이 방출되고; 8 시간 후에 약 60% 내지 약 75%, 바람직하게는 약 65% 내지 약 75%의 디아세레인이 방출되며; 16 시간 후에는 약 80% 이상의 디아세레인이 방출되는, 시험관내 용출 속도를 갖는다.

일 실시형태에서, 본 발명의 제어 방출형 제제는 대상에게 투여될 때, 다음과 같은 적어도 하나의 약물 동력학적 파라미터를 제공할 수 있다: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적 AUC₀ _-t 또는 AUC₀ _-∞; (iii) 섭식 조건 하에 대상에게 경구 투여한 이후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도. 상기 약물 동력학적 파라미터를 나타내는 제제는 종래의 속방형 제제에 비해 감소된 유해한 부작용, 감소된 식이 효과, 높은 생체이용률 및/또는 혈중 요산 수치를 감소시키는 양호한 효과를 나타낸다.

바람직하게, 제제는 1일 1회(즉, 하루에 한 번 복용) 제어 방출형 제제이다.

본 발명의 제제는 상기한 이점을 가지므로, 디아세레인이 치료적으로 유효한 모든 질환을 치료하기 위해 사용될 때 유용하다. 이들 질환은 고요산혈증, 고요산혈증과 관련된 대사 장애, 골관절염 및 제2형 당뇨병을 포함하지만 이제 제한되지 않는다. 고요산혈증과 관련된 대사 장애는 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍성 관절염, 통풍 발적, 요산 신장결석, 통풍성 신병증, 심혈관 질환(예를 들어, 고혈압 및 죽상동맥경화증), 비만, 만성 신부전 및 인슐린 저항성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

제제는 고요산혈증에 의해 유발된 통풍성 관절염 및 통풍 발적의 염증 효과를 감소시키고 및/또는 신장 결석을 용해시키고; 및/또는 고요산혈증에 의해 유발된 급성 염증성 관절염의 재발률을 감소시키고; 및/또는 대상에서 요산염 신병증의 진행을 늦추기 위해 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 제제는 디아세레인의 치료 효과를 증진시키기 위해 항염증제 또는 요산염-저하제와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함할 수 있다. 항염증제의 예는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 코르티코스테로이드 및 콜히친을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 요산염-저하제의 예는 잔탄 산화효소 억제제, 요산 배설 촉진제, 요산 산화효소, 뇨 알칼리화제 및 페노피브레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 디아세레인 또는 이의 유사체를 함유하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.

이 방법에서 사용될 수 있는 제제는 본 발명의 제제에 대해 위에서 정의된 바와 같은 구조, 조성 및 그 밖의 특성을 가질 수 있다. 대안적으로, 이 방법에 적합한 제제는, 대상에게 투여되는 경우, 다음과 같은 적어도 하나의 약물 동력학적 파라미터를 제공할 수 있는 한 다양한 구조 및 조성을 가질 수 있다: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적(AUC₀ _-t 또는 AUC₀ _-∞); (iii) 섭식 조건 하에 대상에게 경구 투여한 이후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도.

또 다른 실시형태에서, 본 방법에 사용되는 제제는 적어도 약 75 mg, 바람직하게는 약 75 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 100 mg의 디아세레인 또는 이의 유사체를 함유한다.

이하, 본 발명이 다음의 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되는 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

[ 제조예 ] 디아세레인 함유 제어 방출형 제제의 제조

표 1(a) 및 표 1(b)에 따라, 75 또는 100 mg의 디아세레인을 함유하는 10 알의 제어 방출형 정제를 제조하였다. 제조된 정제는 아래의 생체내 연구에 사용되었다.

[표 1(a)] 75 mg 디아세레인

[표 1(b)] 100 mg 디아세레인

[ 실시예 1] 디아세레인 제어 방출형 제제의 용출 분석

본 실시예에서, 용출은 USP 장치 II(패들)에 따라 수행되었다. pH 6.8 PBS 용액을 용출 매질로서 사용하였다. 적절한 시간 간격으로 샘플을 채취하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 디아세레인 함량을 분석하였다.

표 2에는 본 발명의 정제 A 및 F의 용출에 대한 원시 데이터가 요약되어 있고, 도 1은 용출 프로파일을 도시하고 있다.

[ 실시예 2] 인간 URAT1 의존성 요산 흡수율 분석

요산은 주로 배설을 통해 제거되며 최대 90%의 여과된 요산염이 재흡수된다. 요산 배설율의 감소는 혈청 요산을 상승시켜 고요산혈증을 유발하는 것으로 여겨진다. URAT1(요산염 수송체 1, SLC22A12 유전자)은 요산의 세뇨관 재흡수에 관여하는 주요 수송체이며 혈중 요산염 수치를 조절하는 주요 메커니즘으로 생각된다. URAT1은 유전적으로 요산염 수치와 연관되어 있으며, URAT1의 억제는 혈청 요산을 감소시킬 수 있다.

본 연구에서, URAT1 수송체를 함유한 인간 배아 신장 293 세포인 일시적으로 형질 감염된 HEK293T 세포에서 hURAT1-매개 요산([^8-14C]) 흡수율을 조사하기 위해 시험관내 방법을 확립하였다.

형질 감염된 HEK293T 세포의 24 시간 내지 72 시간 배양 후, 이들 세포를 마이크로플레이트에 다시 분주하였다. 세포를 분주한 후 적어도 12 시간 후에, 배양 배지를 제거하고 세포를 세척한 다음 100 μl의 Cl-이 없는 HBSS 완충액에서 5 내지 10 분 동안 배양하였다. 완충액을 제거하고 50 μM의 요산([^8-14C])을 함유하는 Cl-이 없는 HBSS 완충액의 웰당 50 μl(0.13 μCi/웰)를 레인과 함께 또는 레인 없이 (30, 10, 3.3 및 1.1 μM의 네 회 투여량으로) 세포에 첨가한 후 37℃에서 5 분 동안 배양하였다. 배양이 끝나는 시점에, 요산([^8-14C]) 흡수가 중단되었다. 세포를 3 회 세척하고 웰당 50 ul의 100 mM NaOH를 첨가하여 세포를 용해시킨 후, 600 rpm에서 적어도 20 분 동안 교반하였다. 세포 용해물을 수집하고, 웰당 200 ul의 UltimaGoldTM XR 섬광을 가하고, 혼합물을 600 rpm에서 10 분 동안 교반하였다. 마지막으로, 마이크로플레이트를 계수하였다. 결과는 도 2에 도시되어 있다.

도 2는 요산의 섭취가 레인에 의해 3.3 및 10 uM에서 49.4%±22.2% 및 30 uM에서 79.3%±1.5% 억제된 것을 보여준다. URAT1 억제에서의 레인의 IC₅₀은 약 10 uM이며, 이는 약 2 ug/ml이다. 2.8 ug/ml를 초과하는 혈장 레인 농도의 유지는 요산 강하 효과가 발휘될 수 있게 한다.

본 연구는 디아세레인 또는 이의 유사체가 URAT1을 억제함으로써 혈청 요산을 낮출 수 있고, 따라서 고요산혈증 및 고요산혈증과 관련된 대사 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 보여준다.

[ 실시예 3] 약물 동력학적 연구

디아세레인 속방형 제제(Artrodar^® 50 mg 캡슐) 및 본 발명에 따른 세 가지 다른 투여량의 디아세레인 제어 방출형 제제에 대한 1-단계, 무작위, 오픈 라벨, 일회 투여량, 4-치료, 4-순서, 4-기간, 교차, 약물 동력학적 연구를 섭식 조건 하에 건강한 남성 및 여성 자원자에서 수행하였다.

방법론: 건강한 남성과 여성 자원자에게 Artrodar^® 50 mg 및 세 가지 다른 투여량의 제어 방출형 제제(75, 100 및 200 mg)를 경구 투여하여 4-방향 교차 비교 약물 동력학적 연구를 실시하였다. 치료 기간을 분리하는 7 일의 약효 세척 기간이 있었다.

대상: 건강한 자원자는 연구의 제외 기준을 모두 포함하지 않았다.

절차: 다양한 제제 및 투여량으로 투여된 디아세레인을 무작위 방식으로 기간들 사이의 7 일의 약효 세척 기간과 비교하였다. 대상은 다음 표 3과 같이 치료 순서 중 하나에 무작위로 배정되었다. 연구는 선별 방문으로 시작하였다. 자격을 갖춘 대상만이 연구에 참여하였다.

[표 3] 연구 순서

- 치료 A: 1 × Artrodar^® 50 mg 캡슐;

- 치료 B: 1 × 75 mg 정제;

- 치료 C: 1 × 100 mg 정제;

- 치료 D: 2 × 100 mg 정제(200 mg).

다양한 제제와 투여량 간의 비교는 대상들 간의 비교보다는 대상 내에서의 비교를 기반으로 한다. 선행 치료의 이월 효과를 피하는데는 7 일의 세척 기간이 적절하다고 추정되었다.

유효성/약물 동력학적 평가를 위한 통계적 방법: 프로토콜 별(PP) 집단의 혈장 내 레인에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-∞, C_max 및 T_max를 비-구획법으로 결정하고 계산하였다. AUC₀ _-t, AUC₀ _-∞, C_max 및 T_max에 대한 분산 분석(ANOVA)을 사용하였다. T_max는 추가적인 비-모수적 검사(Wilcoxon test)를 사용하여 분석하였다.

안전성 평가는 적어도 한 번의 연구 약물 투여량을 투여 받은 모든 대상에 대해 수행하였다. 조사관은 CRF 또는 조사된 제품과의 강도 및 관련성 평가를 포함하여 자발적으로 보고된 모든 관찰된 이상 반응(AE)을 획득하고 기록하였다. 모든 AE에 대해, 조사관은 AE의 결과 및 심각성 기준을 충족시키는지 여부 모두를 결정하기에 충분한 정보를 추구하고 획득하였다. 모든 AE는 조사관이 받아 들일 수 있는 수준에서 해결이나 안정화가 될 때까지 추적하였다.

약물 동력학적 결과를 표 4, 표 5 및 도 3에 나타내었다. 대상(n = 23)을 선별하여 16 명의 대상을 연구에 무작위 추출하였다. PP 집단의 약물 동력학을 추정하기 위해 전체 연구(4 기간)를 완료한 대상자가 13 명이었다. 이들 대상에서 획득한 데이터만을 다음 표에 나타내었다.

[표 4] PP 집단에 대한 레인의 약물 동력학적 파라미터

* 데이터는 평균(SD)으로 나타냄

[표 5] PP 집단에 대한 레인의 비율

안전성 결과를 표 6에 나타내었다. 중대한 이상 반응, 사망 또는 심각한 이상 반응은 보고되지 않았다. 연구 기간 동안, 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 설사에 이어 메스꺼움, 구토, 발진, 혈액 크레아틴 포스포키나제 증가, 접촉성 피부염, 저혈압 및 졸음이었다. 설사는 50 mg 캡슐과 75 mg 및 100 mg 정제 사이에서 거의 동일하다. 모든 이상 반응은 강도가 가벼운 것으로 보고되었고 결국 해결되었다. 결론적으로, 50 mg의 Artrodar^® 캡슐 및 75, 100, 200 mg의 정제는 안전하게 사용할 수 있다.

[표 6] 이상 반응 요약(반응당)

상기 결과는 본 발명의 제어 방출형 제제가 5.0 μg/ml 초과의 레인의 C_max, 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 AUC₀ _-t 또는 AUC₀ _-∞ 및 약 3 내지 4.5 시간의 T_max를 나타냄을 보여준다. 또한, 본 발명의 제제는 적어도 4 시간 동안(치료 B: 4.2 시간, 치료 C: 7 시간, 치료 D: 12.7 시간) 2.8 ug/ml(실시예 2의 치료 유효 농도) 초과의 혈장 농도를 제공하였고, 약 10% 초과의 투여량-표준화된 AUC 및 C_max 값을 갖고, 시판 중인 속방형 제제보다 더욱 큰 생체이용률을 보였다. AUC와 C_max 값은 디아세레인의 투여량 증가에 비례하여 대체로 증가하는 것으로 나타났다.

75 mg 및 100 mg의 제어 방출형 제제는 50 mg의 속방형 제제와 유사한 내성을 갖는 반면, 200 mg 투여량은 더 높은 위장관 AE 발병률과 관련되었다. 따라서, Artrodar^® 제제와 비교하여, 본 발명의 제제는 75 mg 및 100 mg에서의 더욱 높은 투여량 강도에서 개선된 안전성을 나타내었으며, 따라서 유해한 부작용이 감소하였다. 이는 부작용을 증가시키지 않으면서 하루에 한 번 75 또는 100 mg의 높은 투여량으로 환자를 치료하는 것을 가능하게 한다.

피크 농도에 도달한 평균 혈중 레인은 섭식 조건 하에 본 발명의 정제 군에서는 투약 후 약 3.62 내지 4.16 시간이었고 Artrodar^® 캡슐 군에서는 5.00 시간이었다. 디아세레인의 공복 T_max는 건강한 지원자에서 50 mg의 일회 경구 투여 후 2.4 시간이었고 식사로 5.2 시간으로 증가하였다(Petitjean et al., Clinical Pharmacokinetics, November 1998, Volume 35, Issue 5, pp. 347-359). 본 발명의 제제는 섭식 조건 하에 더욱 빨리 흡수되었고 Artrodar^® 캡슐과 비교할 때보다 적은 식이 효과를 나타내었다.

[ 실시예 4] 혈청 요산 연구

섭식 조건 하에 건강한 지원자에서 디아세레인 속방형 제제(Artrodar^® 50 mg 캡슐) 및 본 발명의 세 가지 다른 투여량의 디아세레인 제어 방출형 제제에 대한 연구에서 혈청 요산 감소 평가를 수행하였다.

실시예 3의 약물 동력학적 연구에서, 섭식 조건 하에 건강한 지원자의 혈청 요산에 대한 Artrodar^® 50 mg 및 본 발명의 세 가지 다른 투여량의 정제(75, 100 및 200 mg)의 영향을 또한 치료 의향(ITT) 집단에 대해 분석하였다. 총 15 명의 대상을 분석하였다. 혈청 요산 농도는 치료 전후에 대응표본 t-검정 분석으로 비교하였다.

결과는 도 4에 도시되어 있다. 치료 A(Artrodar^® 50 mg) 이후의 혈청 요산 농도는 치료 전과 비교하여 유의한 차이가 없었다. 그러나, 치료 B 이후 치료 전보다 혈청 요산 농도가 낮았다. 치료 C와 치료 D에서도 동일한 결과가 입증되었다. 혈청 요산의 저하에서의 이러한 차이는 레인이 2.8 ug/ml 초과의 유효 혈중 농도를 유지하는 기간 때문일 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 치료 A는 상당히 짧은 기간 동안 2.8 ug/ml를 초과하는 레진 혈중 농도에 도달하였는데, 이는 요산염-저하 효과를 발휘하기에는 충분하지 않았다.

본 연구는 혈청 요산이 75 mg를 초과하는 다양한 투여량에서 본 발명의 제어 방출형 제제에 의해 현저하게 저하됨을 밝혀냈다.

상기 개시는 상세한 기술 내용 및 발명의 특징에 관한 것이다. 본 기술 분야의 숙련자는 본 발명의 특징에서 벗어나지 않고 기재된 본 발명의 개시 및 제안을 기반으로 다양한 변경 및 대체를 진행할 수 있다.

Claims

속방층 및 연장방출층을 포함하는 제어 방출형 제제를 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법.
제1항에 있어서,
상기 속방층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 충전제; 결합제; 붕해제; 및 윤활제를 포함하고; 상기 연장방출층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 제어 방출형 중합체; 충전제 및 윤활제를 포함하고; 여기서, 상기 속방층 중의 상기 화합물 대 연장방출층 중의 상기 화합물의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:9인 방법.
제1항에 있어서,
상기 속방층은 속방층 총 중량을 기준으로 약 5 내지 60 중량%의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 약 30 내지 95 중량%의 충전제; 약 0.1 내지 20 중량%의 결합제; 약 0.1 내지 20 중량%의 붕해제; 및 약 0.01 내지 5 중량%의 윤활제;를 포함하고, 상기 연장방출층은 연장방출층 총 중량을 기준으로 약 5 내지 60 중량%의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 약 1 내지 60 중량%의 제어 방출형 중합체; 약 1 내지 70 중량%의 충전제; 및 약 0.01 내지 5 중량%의 윤활제;를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서,
상기 제어 방출형 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 카보머, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 구아검, 로커스트 빈 검, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜 카복시비닐 중합체, 폴리비닐알콜, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 잔탄, 알긴산 및 이의 유도체, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 카복시메틸 셀룰로오스, 가교된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸아미드, 메타크릴산칼륨/디비닐벤젠 공중합체, 전분 및 이들의 유도체, β-시클로덱스트린, 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 덱스트린 유도체, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서,
상기 제제는 적어도 약 75 mg의 디아세레인을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서,
상기 제제가 상기 대상에 투여될 때, 상기 제제는 다음과 같은 약물 동력학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 것인 방법: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적 AUC_0-t 또는 AUC₀ _-; (iii) 섭식 조건 하에서 대상에게 경구 투여한 후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도.
제1항에 있어서,
상기 제제는 1일 1회 제어 방출형 제제인 방법.
제1항에 있어서,
상기 대상은 고요산혈증, 고요산혈증과 관련된 대사 장애, 골관절염 및 제2형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 갖는 것인 방법.
치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제제가 대상에게 투여 될 때, 상기 제제는 다음과 같은 약물 동력학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 것인, 대상에서 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적 AUC_0-t 또는 AUC_0-; (iii) 섭식 조건 하에서 대상에게 경구 투여한 후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도.
제9항에 있어서,
상기 제제는 제어 방출형 제제이고, 속방층 및 연장방출층을 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서,
상기 속방층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 충전제; 결합제; 붕해제; 및 윤활제를 포함하고; 상기 연장방출층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 제어 방출형 중합체; 충전제 및 윤활제를 포함하고; 여기서, 상기 속방층 중의 상기 화합물 대 연장방출층 중의 상기 화합물의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:9인 방법.
디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 적어도 약 75 mg 포함하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법.
제12항에 있어서,
상기 제제가 대상에게 투여될 때, 상기 제제는 다음과 같은 약물 동력학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 것인 방법: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적 AUC₀ _-t 또는 AUC₀ _-; (iii) 섭식 조건 하에서 대상에게 경구 투여한 후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도.
제12항에 있어서,
상기 제제는 제어 방출형 제제이고, 속방층 및 연장방출층을 포함하는 것인 방법.
제12항에 있어서,
상기 속방층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 충전제; 결합제; 붕해제; 및 윤활제를 포함하고; 상기 연장방출층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 제어 방출형 중합체; 충전제 및 윤활제를 포함하고; 여기서, 상기 속방층 중의 상기 화합물 대 연장방출층 중의 상기 화합물의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:9인 방법.
속방층 및 연장방출층을 포함하고, 상기 속방층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 충전제; 결합제; 붕해제; 및 윤활제를 포함하고; 상기 연장방출층은 치료적 유효량의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 제어 방출형 중합체; 충전제 및 윤활제를 포함하고; 여기서, 상기 속방층 중의 상기 화합물 대 연장방출층 중의 상기 화합물의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:9인, 유해한 부작용이 감소된 제어 방출형 제제.
제16항에 있어서,
상기 속방층은 속방층 총 중량을 기준으로 약 5 내지 60 중량%의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 약 30 내지 95 중량%의 충전제; 약 0.1 내지 20 중량%의 결합제; 약 0.1 내지 20 중량%의 붕해제; 및 약 0.01 내지 5 중량%의 윤활제;를 포함하고, 여기서 상기 연장방출층은 연장방출층 총 중량을 기준으로 약 5 내지 60 중량%의 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 약 1 내지 60 중량%의 제어 방출형 중합체; 약 1 내지 70 중량%의 충전제; 및 약 0.01 내지 5 중량%의 윤활제;를 포함하는 것인 제제.
제16항에 있어서,
상기 제어 방출형 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 카보머, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 구아검, 로커스트 빈 검, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜 카복시비닐 중합체, 폴리비닐알콜, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 잔탄, 알긴산 및 이의 유도체, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 카복시메틸 셀룰로오스, 가교된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸아미드, 메타크릴산칼륨/디비닐벤젠 공중합체, 전분 및 이들의 유도체, β-시클로덱스트린, 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 덱스트린 유도체, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제제.
제16항에 있어서,
상기 제제가 상기 대상에게 투여될 때, 상기 제제는 다음과 같은 약물 동력학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 것인 제제: (i) 5.0 μg/ml 초과의 레인의 최대 혈장 농도 C_max; (ii) 35.0 μg·hr/ml 초과의 레인의 농도-시간 곡선하 면적 AUC₀ _-t 또는 AUC₀ _-; (iii) 섭식 조건 하에서 대상에게 경구 투여한 후 약 3 내지 4.5 시간의 T_max; 및 (iv) 적어도 4 시간 동안 2.8 μg/ml 초과의 레인의 혈장 농도.
제16항에 있어서,
1일 1회 제어 방출형 제제인 제제.