KR20130121902A

KR20130121902A - 신규 화합물 및 그 의약 용도

Info

Publication number: KR20130121902A
Application number: KR1020137016942A
Authority: KR
Inventors: 마사야 고쿠보; 고지 야노
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2010-12-02
Filing date: 2011-12-01
Publication date: 2013-11-06
Also published as: IL226672A; US20140187630A1; RU2570900C2; BR112013013551A2; EP2647619A4; PT2647619E; PL2647619T3; CA2818161A1; EP2647619B1; AU2011337596A1; TW201307257A; EP2647619A1; DK2647619T3; ES2529129T3; JPWO2012074069A1; TWI534125B; MY160914A; MX2013006128A; AU2011337596B2; US20130245074A1

Abstract

투여 횟수의 많음이나 빈회 투여에 의한 부작용 발현 등의, 레보도파의 혈중 동태에 기인하는 문제점을 극복한 레보도파 프로드러그체의 제공.
(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물은 레보도파의 프로드러그체이며, 경구 투여함으로써 평탄한 레보도파의 혈중 추이를 부여하기 때문에, 레보도파 제제의 문제점을 극복한 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

Description

신규 화합물 및 그 의약 용도{NOVEL COMPOUND AND MEDICAL USE THEREOF}

본 발명은 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료에 유용한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물 및 이들의 결정 형태에 관한 것이다.

파킨슨병은 도파민 신경의 변성·탈락이 원인으로 생기는 고령자의 대표적인 신경 변성 질환의 하나이며, 특정 질환(난치병)의 하나로 지정되어 있다. 파킨슨병의 유병율(有病率)은 인구 10만명에 대해 100∼300명이라고 되어 있고, 그 임상적 증상은 운동 증상과 비운동 증상으로 대별할 수 있다. 운동 증상으로서는, 추체외로계의 증상인 진전(tremor), 무동(akinesia), 근고축(rigidity), 자세 유지 장해(postural instability) 등의 증상이 보이며, 그 중 진전, 무동, 근고축의 3가지 증상은 파킨슨병의 3가지 주된 증상으로서 알려져 있다.

한편, 비운동 증상으로서는 예컨대 변비, 수연(垂涎) 등의 소화기 증상이나 기립성 저혈압, 식후성 저혈압, 발한 과다, 기름진 얼굴, 배뇨 장해, 발기부전 등의 자율 신경 증상 혹은 감정 둔마(apathy), 쾌감 상실(anhedonia), 우울증, 불안, 환시(幻視) 등의 정신 증상이 나타난다. 또한, 파킨슨병 환자는 인지증 등의 인지 장해가 함께 발생하는 경우도 많다.

또한, 파킨슨병이 아니더라도, 뇌혈관 장해, 뇌종양, 뇌염 등의 질환이나 약물의 부작용, 중독 등으로 파킨슨병과 비슷한 증상을 초래하는 경우가 있음이 알려져 있다. 이들 이차적으로 파킨슨병과 비슷한 증상을 초래하는 것은 대개 증후성 파킨소니즘이라고 불리며, 파킨슨병 등의 본태성 파킨소니즘과 아울러 파킨슨 증후군이라고 불리는 경우도 있다.

파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 대표적인 치료 수단으로서 도파민 보충 요법이 행해지고 있다. 도파민 보충 요법에서 이용되는 약물의 하나인 레보도파(L-도파 또는 L-3,4-디히드록시페닐알라닌)는 1960년대 후반에 개발된 약물인데, 오늘날에 있어서도 여전히 파킨슨병 치료에 있어서의 제1 선택약으로서 이용되고 있다.

그러나 레보도파는 약물동태학적인 문제점을 갖고 있으며, 유효 혈중 농도 부근에서의 혈중 농도 컨트롤이 어려운 약물의 하나이기도 하다. 레보도파를 경구 투여한 경우, 레보도파는 상부 소장 내에 존재하는 아미노산 수송체에 의해서 급속히 흡수된다. 레보도파의 혈중 농도는 경구 투여 후 30분∼2시간 정도에 최고치에 달하는데, 혈중 반감기는 약 1시간 정도로 꽤 짧다. 또한 레보도파의 흡수 과정은 위 내 체류 시간이나 위산의 산도 등에도 영향을 받기 쉬워 불안정하다.

그리고, 흡수된 레보도파의 95% 이상은, 중추신경계 이외의 장기(특히 간)에 있어서 방향족 L-아미노산데카르복실라아제(aromatic L-amino acid decarboxylase: AADC)에 의해서 대사를 받아, 신속하게 도파민으로 변환된다. 도파민은 혈액뇌관문을 통과할 수 없기 때문에, 이들 중추신경계 이외의 장기에서 생성된 도파민은 뇌 내에 도달하지 못한다. 따라서, 흡수된 레보도파 중, 중추신경계에 분포되어 약효를 보일 수 있는 것은 1%에도 미치지 못한다고 생각되고 있다.

레보도파는 이와 같이 흡수가 불안정하고 혈중 지속 시간이 짧으며, 그리고 중추신경계로 이행하는 비율(뇌 이행율)이 작다고 하는 약물동태학적인 문제가 있기 때문에, 하루에 3회 이상, 환자에 따라서는 하루 12회쯤의 복용이 필요하게 되고 있다.

그리고 또한, 레보도파에는 치료를 시작하고나서 몇 년이 지나면 점차로 효과가 약해진다고 하는 문제점도 존재한다. 이것은, 병이 진행됨에 따라서 뇌 내에 도파민을 축적하는 능력이 저하되어, 적절한 치료 효과를 얻을 수 있는 레보도파의 혈중 농도 범위(치료역)가 좁아지는 것을 원인으로 하는 것인데, 이 바람직하지 않은 성질 때문에, 현재 하루에 3회의 레보도파 복용으로 치료 효과를 보고 있는 환자라도, 몇 년 후에는 보다 많은 횟수를 복용하지 않을 수 없는 상황이 찾아온다.

레보도파의 「복용 횟수의 많음」이라는 문제점은 예전부터 인식되고 있었기 때문에, 그것을 극복하여 조금이라도 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군에 대한 높은 치료 효과를 얻고자 하여, 종전에는 레보도파의 고용량 투여 혹은 말초 조직의 방향족 L-아미노산데카르복실라아제의 억제라는 방법이 생각되어 왔다. 말초 조직의 방향족 L-아미노산데카르복실라아제의 억제에 대해서는, 그 효소의 저해약(DCI: 도파 탈탄산효소 저해약)이 개발되어 있고, 레보도파에 DCI를 배합하여 제제화된 것(레보도파/DCI 배합제)이 현재 임상적으로 이용되고 있다. 레보도파/DCI 배합제는, 레보도파만을 복용한 경우와 비교하면, 레보도파의 뇌 이행율은 개선되고 있고, 레보도파의 복약량도 약 1/5로 되고 있다. 그러나, 레보도파의 혈중 반감기는 DCI를 배합한 시점에서 여전히 약 1시간 정도로 변함이 없어, 혈액 중 레보도파 농도의 지속이라는 면에서는 하등 개선되는 것이 아니다.

다른 한편, 레보도파의 고용량 투여는 부작용의 면에서 실시는 현실적이라고 말할 수 있는 것이 아니다. 레보도파의 혈중 농도는 유효역이 좁고, 그리고 독성역과의 괴리가 작다. 유효 혈중 농도의 상한 부근 혹은 그것을 약간 넘는 레보도파를 실제로 연속 투여하여 치료를 시도한 케이스에서는, 치료 초기에는 위 증상, 기립성 저혈압, 동계(動悸) 등의 부작용이 생기고, 치료 개시 2∼3개월 뒤부터는 디스키네지아나 정신 증상 등의 심각한 중추성 부작용이 발현되었다. 레보도파를 필요로 하는 환자 중에는 이러한 부작용 때문에 충분한 양의 레보도파를 복용할 수 없는 케이스도 적지 않다.

레보도파의 「복용 횟수의 많음」은 레보도파에 레보도파의 대사 저해약을 조합시킨다고 해서 혹은 레보도파 자체의 투여 방법을 변경한다고 해서 개선되는 것이 아니다. 또한, 유효 혈중 농도를 웃도는 레보도파의 잦은 노출에 의해서 발현되는 디스키네지아 등의 부작용도 레보도파를 필요로 하는 환자에게 있어서는 해결이 갈망되는 과제이다.

이러한 상황을 감안하여, 이들 「복용 횟수의 많음」이나 「빈회(頻回) 투여에 의한 부작용 발현」 등과 같은 레보도파의 혈중 동태에 기인하는 문제점을 해결하기 위한, 레보도파 자체의 프로드러그체가 지금까지 다수 보고되어 왔다.

예컨대 국제공개 제2009/101616호 팸플릿에 기재된 일반식(A):

(식에서, R^1A-R^3A는 각각 독립적으로 수소 원자, 4-아미노부티릴 또는 부티릴기를 나타내고; R^4A는 수소 원자, 알킬, 부티릴옥시알킬 또는 4-아미노부티릴옥시알킬기를 나타냄)로 나타내어지는 레보도파와 GABA의 컨쥬게이트(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 1 참조);

국제공개 제2009/022098호 팸플릿에 기재된 식(B):

로 나타내어지는 3,3-디메틸-부티르산 4-((S)-2-아미노-2-메톡시카르보닐-에틸)-2-(3,3-디메틸-부티릴옥시)-페닐에스테르(특허문헌 2 참조);

국제공개 제2008/079387호 팸플릿에 기재된 일반식(C):

(식에서, R^1C는 C1-8 알킬, 치환 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 등을 나타내고; R^2C 및 R^3C는 각각 독립적으로 C1-8 알킬, 치환 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 등을 나타내고; R^4C 및 R^5C는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, 치환 C1-8 알킬 등을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 3 참조);

국제공개 제2007/104959호 팸플릿에 기재된 일반식(D):

(식에서, R^1D 및 R^2D는 각각 독립적으로 -C(=O)R^5D 또는 -C(=O)OR^5D를 나타내거나, 혹은 R^1D와 R^2D의 적어도 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 쪽은 -C(=O)R^5D 또는 -C(=O)OR^5D를 나타내고; R^3D 및 R^4D는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있더라도 좋은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 등을 나타내고; R^5D는 수소 원자, 치환되어 있더라도 좋은 C1-6 알킬 또는 -CH₂Q^D를 나타내고; Q^D는 치환되어 있더라도 좋은 3-6원의 단환식 탄소환 또는 복소환을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 4 참조);

국제공개 제2007/109882호 팸플릿에 기재된 일반식(E):

(식에서, X^E는 NR^7E(R^7E는 수소 원자 또는 아실 그룹 등을 나타냄)를 나타내고; R^1E는 수소 원자, NH₂ 또는 C1-10 알킬 등을 나타내고; R^2E는 수소 원자 또는 C1-10 알킬 등을 나타내고; R^'2E는 수소 원자 또는 C1-10 알킬 등을 나타내고; R^3E는 수소 원자, =O 또는 SR^8E(R^8E는 수소 원자 또는 C1-10 알킬 등을 나타냄) 등을 나타내고; R^4E 및 R^5E는 각각 독립적으로 OH, NH₂ 또는 SH를 나타내고; R^6E는 수소 원자, F, Cl, Br 또는 I 등을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 5 참조);

국제공개 제2006/119758호 팸플릿에 기재된 일반식(F):

(식에서, R^1F 및 R^2F는 각각 독립적으로 -H, -CO-H, -CO-CH₃ 등을 나타내고; R^3F는 -CH₂CH₂O-R^5F, -H, -CH₃, -C₂H₅ 등을 나타내고; R^4F 및 R^5F는 각각 독립적으로 -CO-R^6F, -CO-R^7F, -H 등을 나타내고; R^6F 및 R^7F는 각각 독립적으로 탄소수 2-25의 직쇄의 알킬쇄, 탄소수 2-25의 분지쇄의 알킬쇄 등을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 6 참조);

국제공개 제2005/121070호 팸플릿에 기재된 일반식(G):

(식에서, R^1G 및 R^2G는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등을 나타내고; R^3G 및 R^4G는 각각 독립적으로 수소 원자, -C(O)OR^7G, -C(O)R^7G 등을 나타내고; R^5G는 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등에서 선택되고; R^7G는 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬 등에서 선택되고; nG는 1-6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 7 참조);

국제공개 제2005/121069호 팸플릿에 기재된 일반식(H):

(식에서, Q^H는 -X^H-CO- 및 -CO-X^H-에서 선택되고; X^H는 -O- 및 -NR^6H에서 선택되고; R^6H는 수소 원자, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등에서 선택되고; nH는 2-4의 정수를 나타내고; R^1H 및 R^2H는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등에서 선택되고; R^3H 및 R^4H는 각각 독립적으로 수소 원자, -C(O)OR^7H, -C(O)R^7H 등에서 선택되고; R^5H는 수소 원자, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등에서 선택되고; R^7H는 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬 등에서 선택됨)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 8 참조);

유럽 특허출원공개 제728469호 명세서에 기재된 일반식(J):

(식에서, X^1J는 수소 원자, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시 등을 나타내고; X^2J는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시 등을 나타내고; mJ+ nJ는 5 이하이며 ; R^1J는 카르보닐, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 나타내고; R^2J는 수소 원자, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 나타내고; R^3J는 수소 원자 또는 알킬 그룹 등을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 9 참조);

일본 특허공개 소49-061135호 공보에 기재된 일반식(K):

(식에서, nK는 0-2의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(특허문헌 10 참조);

독일 특허출원공개 제2153800호 명세서에 기재된 일반식(L):

(식에서, R^1L은 C1-7 알콕시, C3-8 알케닐알콕시 또는 페닐 C1-7 알콕시를 나타내고; R^2L은 수소 원자를 나타내고; R^3L은 수소 원자 또는 1-18개의 탄소 원자를 포함하는 치환기 등을 나타내고; R^4L은 1-18개의 탄소 원자를 포함하는 치환기 등을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 11 참조);

미국 특허 제4065566호 명세서에 기재된 일반식(M):

(식에서, R^M은 수소 원자, 아실기 또는

를 나타내고; R^1M은 히드록실 그룹 또는 -OM^M 그룹을 나타내고; M^M은 알칼리 금속 또는 암모늄 이온을 나타내고; R^2M은

를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 12 참조);

일본 특허공개 소47-031949호 공보에 기재된 일반식(P):

(식에서, R^1P는 수소 원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고; R^2PCO는 유기 아실기를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 13 참조);

일본 특허공개 소50-029527호 공보에 기재된 일반식(Q):

(식에서, nQ는 0-2을 나타내고; R^Q는 CH₃ 또는 C₂H₅를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(특허문헌 14 참조);

일본 특허공개 소48-072150호 공보에 기재된 일반식(S):

(식에서, R^1S는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 카르복실-보호기를 나타내고; R^2S는 아미노-보호기를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(특허문헌 15 참조);

일본 특허공개 소47-031950호 공보에 기재된 일반식(T):

(식에서, R^1T는 수소 원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고; R^2TCO는 유기 아실기를 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 16 참조);

미국 특허 제US3998799호 명세서에 기재된 일반식(U):

(식에서, R^U는 수소 원자, 아실 그룹 등을 나타내고; R^1U는 수산기 및 -OM^U 그룹을 나타내고; M^U는 알칼리 금속 및 암모늄 이온으로 이루어지는 군에서 선택되고; R^2U는 -COR^3U를 나타내고; R^3U는 N,N-(C₁-C₂)-디알킬아미노산 또는 C₄-C₆-시클로알킬아미노산 등을 나타냄)로 나타내어지는 화합물(한편, 각 기의 정의는 발췌한 것임)(특허문헌 17 참조); 및

뉴로사이코바이올로지(Neuropsychobiology), 1988년, 19권, 4호, 180-185 페이지에 기재된 식(V):

로 나타내어지는 화합물(비특허문헌 1 참조) 등이다.

그러나, 본 발명에서 개시하는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물 및 그 용도는 어느 선행기술에도 기재되어 있지 않으며, 또한 어느 선행 기술의 조합에 의해서도 도출되는 것이 아니다.

특허문헌 1: 국제공개 제2009/101616호 팸플릿 특허문헌 2: 국제공개 제2009/022098호 팸플릿 특허문헌 3: 국제공개 제2008/079387호 팸플릿 특허문헌 4: 국제공개 제2007/104959호 팸플릿 특허문헌 5: 국제공개 제2007/109882호 팸플릿 특허문헌 6: 국제공개 제2006/119758호 팸플릿 특허문헌 7: 국제공개 제2005/121070호 팸플릿 특허문헌 8: 국제공개 제2005/121069호 팸플릿 특허문헌 9: 유럽 특허출원공개 제728469호 명세서 특허문헌 10: 일본 특허공개 소49-061135호 공보 특허문헌 11: 독일 특허출원공개 제2153800호 명세서 특허문헌 12: 미국 특허 제4065566호 명세서 특허문헌 13: 일본 특허공개 소47-031949호 공보 특허문헌 14: 일본 특허공개 소50-029527호 공보 특허문헌 15: 일본 특허공개 소48-072150호 공보 특허문헌 16: 일본 특허공개 소47-031950호 공보 특허문헌 17: 미국 특허 제US3998799호 명세서

뉴로사이코바이올로지(Neuropsychobiology), 1988년, 19권, 4호, 180-185 페이지

본 발명의 과제는, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 환자에게 있어서, 레보도파의 약물동태학적인 문제점을 극복하여, 적은 투여 횟수로 유효 혈중 농도의 레보도파를 부여할 수 있는 레보도파의 프로드러그체, 자세하게는, 인간에게 있어서의 유효 혈중 농도(유효 혈장중 농도로 0.4-1 μg/mL)의 레보도파를 평탄한 혈중 농도 추이로 부여할 수 있는, 디스키네지아나 웨어링오프 등의 부작용이 발현될 가능성을 최대한 줄인 레보도파의 프로드러그체를 개발하는 데에 있다.

본 발명자들은, 상기한 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 신규 물질인 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산이 상기한 과제를 해결하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

[1] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물;

[2] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염 또는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염인 상기 [1]에 기재한 화합물;

[3] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정인 상기 [2]에 기재한 화합물;

[4] 융점이 약 177.0℃ 내지 약 181.9℃인 상기 [3]에 기재한 화합물;

[5] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 4.03, 7.21, 9.98, 10.72, 17.93 및 19.20도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [3] 또는 [4]에 기재한 화합물;

[6] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 4.03, 7.21, 9.98, 10.72, 11.93, 12.90, 13.48, 14.65, 15.23, 15.99, 16.56, 17.23, 17.93, 19.20, 20.88, 21.66, 22.36, 22.50 및 24.58도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [3] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[7] 도 4에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[8] 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 148.7℃의 발열 피크, 및 약 184.7℃, 약 194.7℃ 및 약 200.3℃의 흡열 피크를 갖는 상기 [3] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[9] 도 5에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [3] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[10] 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 1771, 1720, 1632, 1602, 1543, 1506, 1469, 1451, 1387, 1359, 1316, 1287, 1203, 1165, 1093, 1069, 1026, 957, 937, 898, 863, 802, 742, 710, 687, 615, 557, 526, 490, 482, 452, 424, 416 및 408 cm^-1에 흡수를 갖는 상기 [3] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[11] 도 6에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [3] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[12] 융점이 약 174.7℃ 내지 약 179.0℃인 상기 [3]에 기재한 화합물;

[13] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 4.62도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [3] 또는 [12]에 기재한 화합물;

[14] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 4.62, 8.40, 9.54, 12.08, 15.38 및 18.16도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [3], [12] 및 [13] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[15] 도 7에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [3] 및 [12] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[16] 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 183.3℃의 발열 피크, 및 약 192.2℃ 및 약 200.8℃의 흡열 피크를 갖는 상기 [3] 및 [12] 내지 [15] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[17] 도 8에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [3] 및 [12] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[18] 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 1771, 1715, 1608, 1505, 1469, 1452, 1411, 1386, 1368, 1352, 1315, 1288, 1256, 1201, 1166, 1092, 1070, 1026, 955, 895, 865, 803, 744, 711, 675, 617, 605, 472, 444, 432 및 414 cm^-1에 흡수를 갖는 상기 [3] 및 [12] 내지 [17] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[19] 도 9에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [3] 및 [12] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[20] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정인 상기 [2]에 기재한 화합물;

[21] 융점이 약 132.0℃ 내지 약 136.0℃인 상기 [20]에 기재한 화합물;

[22] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 10.97, 11.58, 14.83, 16.36, 16.70, 19.42, 20.58 및 21.69도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [20] 또는 [21]에 기재한 화합물;

[23] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.15, 6.97, 7.46, 10.97, 11.58, 13.74, 14.83, 15.20, 16.10, 16.36, 16.70, 17.35, 18.30, 18.83, 19.42, 19.95, 20.58, 21.69, 22.63, 22.84 및 24.00도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [20] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[24] 도 10에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [20] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[25] 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 135.95℃에 흡열 피크를 갖는 상기 [20] 내지 [24] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[26] 도 11에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [20] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[27] 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 1780, 1712, 1599, 1508, 1452, 1388, 1316, 1289, 1217, 1166, 1120, 1090, 1071, 1036, 1026, 1010, 957, 900, 864, 817, 742, 713, 680, 622, 567, 550, 472 및 440 cm^-1에 흡수를 갖는 상기 [20] 내지 [26] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[28] 도 12에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [20] 내지 [27] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[29] 융점이 약 132.3℃ 내지 약 135.3℃인 상기 [20]에 기재한 화합물;

[30] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 10.01, 11.88, 13.87, 15.01, 15.87, 16.07, 17.81, 18.65, 19.17 및 22.11도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [20] 또는 [29]에 기재한 화합물;

[31] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 4.04, 5.04, 5.54, 6.11, 6.60, 7.96, 8.62, 10.01, 10.32, 11.88, 12.88, 13.87, 15.01, 15.87, 16.07, 16.74, 17.17, 17.81, 18.65, 19.17, 19.72, 20.27, 20.93, 21.67, 22.11, 22.56, 23.11, 23.47 및 24.21도(2θ)에 피크를 갖는 상기 [20], [29] 및 [30] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[32] 도 13에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [20] 및 [29] 내지 [31] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[33] 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 134.54℃에 흡열 피크를 갖는 상기 [20] 및 [29] 내지 [32] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[34] 도 14에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [20] 및 [29] 내지 [33] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[35] 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 1781, 1711, 1600, 1507, 1315, 1287, 1220, 1203, 1166, 1119, 1088, 1070, 1036, 1027, 1010, 944, 898, 863, 816, 713, 681, 617, 567, 531, 517, 507, 484, 470, 452, 437, 421 및 413 cm^-1에 흡수를 갖는 상기 [20] 및 [29] 내지 [34] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[36] 도 15에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [20] 및 [29] 내지 [35] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[37] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정인 상기 [2]에 기재한 화합물;

[38] 융점이 약 112.0℃ 내지 약 117.0℃인 상기 [37]에 기재한 화합물;

[39] 도 16에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [37] 또는 [38]에 기재한 화합물;

[40] 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 82.83℃에 흡열 피크를 갖는 상기 [37] 내지 [39]에 기재한 화합물;

[41] 도 17에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [37] 내지 [40] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[42] 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 3409, 2992, 2944, 2865, 2629, 1970, 1774, 1718, 1655, 1601, 1585, 1508, 1470, 1452, 1428, 1388, 1369, 1317, 1290, 1258, 1204, 1168, 1125, 1093, 1070, 1026, 1003, 958, 866, 806, 741, 714, 687, 617, 530, 496, 467, 447 및 419 cm^-1에 흡수를 갖는 상기 [37] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[43] 도 18에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [37] 내지 [42] 중 어느 한 항에 기재한 화합물;

[44] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물;

[45] 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제인 상기 [44]에 기재한 의약 조성물;

[46] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물과, 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약 및/또는 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약을 조합하여 이루어지는 의약;

[47] 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약이, 카르비도파 수화물 또는 염산벤세라지드인 상기 [46]에 기재한 의약;

[48] 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약이, 엔타카폰, 톨카폰, 니테카폰, BIA-3-202 또는 CGP-28014인 상기 [46]에 기재한 의약;

[49] 배합제인 상기 [46] 내지 [48] 중 어느 한 항에 기재한 의약;

[50] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료 방법;

[51] 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약 및/또는 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약의 유효량을 더 투여하는 상기 [50]에 기재한 예방 및/또는 치료 방법;

[52] 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물;

[53] 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료시에, 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약 및/또는 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약과 조합하여 이용하기 위한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물;

[54] 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물의 사용;

[55] (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물을 함유하여 이루어지는 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제;

[56] (S)-((4-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(2-메틸-1-옥소프로판-2,1-디일) 디벤조에이트 또는 그 염; 및

[57] (S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 또는 그 염 등에 관한 것이다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물(이하, 일반적으로 「본 발명 화합물」이라고 약기하는 경우가 있음)은, 레보도파의 약물동태학적인 문제점을 극복하여, 적은 투여 횟수로 유효 혈중 농도의 레보도파를 부여할 수 있는 레보도파의 프로드러그체이다. 본 발명 화합물을 레보도파 대신에 복용함으로써, 종래 레보도파를 복용하고 있었던 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 환자, 적합하게는 종래 DCI의 병용 하에서 레보도파를 복용하고 있었던 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 환자는, 하루 2회(많더라도 하루 3회)의 투여 횟수로, 레보도파의 유효 혈중 농도를 대략 16시간 유지하는 것이 가능하게 된다. 하루 6회에서 12회나 레보도파 제제를 복용해야만 했던 환자에게 있어서 하루 2회의 투여로 동일한 유효성을 얻을 수 있다는 것은 복약 컴플라이언스의 향상으로도 이어진다.

또한, 본 발명 화합물은, 인간에게 있어서의 유효 혈중 농도(유효 혈장중 농도로 0.4-1 μg/mL)의 레보도파를 장시간 부여할 수 있는 프로드러그체이며, 레보도파의 혈중 농도 추이를 평탄한 것으로 함으로써, 디스키네지아나 웨어링오프와 같은 부작용이 발현될 가능성을 최대한 억제한 것이다.

아울러 본 발명 화합물은 변이원성의 우려가 없는 약물이다. 본 발명자들의 검토에 의해, 레보도파의 프로드러그체, 특히 혈중 지속이 우수한 몇 개인가의 화합물에는, 포유동물 세포를 이용한 변이원성 시험법에 있어서, 변이원성이 인정되는 화합물이 적지 않게 존재하는 것이 판명되었다. 그러나, 본 발명 화합물은 변이원성을 갖지 않기 때문에, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군과 같은 실제로 몇 년이나 수십년에 걸쳐 약물을 복용하지 않으면 안 되는 경우에도 환자는 안심하고 복용을 계속할 수 있다.

도 1은 개에게 DCI(카르비도파) 병용 하에서 레보도파 또는 본 발명 화합물을 투여했을 때의 혈장중 레보도파 농도의 추이를 도시한다.
도 2는 개의 DCI(카르비도파) 병용 하에 있어서의 레보도파 또는 본 발명 화합물의 동태 데이터를 이용하여 얻어진, 인간 혈장중 레보도파 농도 추이의 시뮬레이션을 나타낸다.
도 3은 6-히드록시도파민 내측전뇌속 주입 모델 래트에 DCI(벤세라지드) 병용 하에서 레보도파 또는 본 발명 화합물을 투여했을 때의 선회 운동의 변화를 도시한다.
도 4는 실시예 9에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(A형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 5는 실시예 9에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(A형 결정)의 시차주사 열량 측정 차트를 도시한다.
도 6은 실시예 9에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(A형 결정)의 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 7은 실시예 10에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(B형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 8은 실시예 10에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(B형 결정)의 시차주사 열량 측정 차트를 도시한다.
도 9는 실시예 10에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(B형 결정)의 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 10은 실시예 6에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(A형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 11은 실시예 6에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(A형 결정)의 시차주사 열량 측정 차트를 도시한다.
도 12는 실시예 6에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(A형 결정)의 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 13은 실시예 7에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(B형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 14는 실시예 7에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(B형 결정)의 시차주사 열량 측정 차트를 도시한다.
도 15는 실시예 7에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(B형 결정)의 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 16은 실시예 5에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한다.
도 17은 실시예 5에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정의 시차주사 열량 측정 차트를 도시한다.
도 18은 실시예 5에서 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정의 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도시한다.

본 발명에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산이란, 하기 식:

로 나타내어지는 화합물이다.

본 발명에서는, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이 기호

는 지면의 저쪽 편(즉 α- 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,

은 지면의 앞쪽(즉 β- 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,

는 α- 배치, β- 배치 또는 이들의 임의의 혼합물임을 나타낸다.

본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R체, S체, α- 배치, β- 배치, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물(예컨대, 아미드 결합에 생기는 호변 이성체 등), 회전 이성체, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.

본 발명에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산은 공지된 방법으로 상당하는 염으로 변환된다. 염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 산부가염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 예컨대, 아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, p-톨루엔술폰산염(토실산염), 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염 등), 산성 천연 아미노산(예컨대, 아스파라긴산, 글루타민산 등)의 염, 알칼리 금속(예컨대, 칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(예컨대, 칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(예컨대, 알킬아민(예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 복소환식 아민(예컨대, 피리딘, 피콜린, 피페리딘 등), 알칸올아민(예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸-D-글루카민 등)의 염 또는 염기성 천연 아미노산(예컨대, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘 등)의 염 등을 들 수 있다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 및 그 염은 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성이며 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다.

또한, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 및 그 염 혹은 이들 용매화물을 구성하는 각 원자는, 원하는 바에 따라서, 그 동위 원소(예컨대, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 치환되어 있더라도 좋다.

본 발명에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물, 즉 본 발명 화합물은 그 결정 형태에 의해서 한정되는 것이 아니라, 결정이라도 또한 비결정이라도 좋다. 혹은, 결정과 비결정의 임의 비율의 혼합물이라도 좋다. 본 발명 화합물이 어떠한 결정 형태를 취하는지는, 예컨대 분말 X선 회절 스펙트럼법, 시차주사 열량 측정법, 적외선 흡수 스펙트럼법, 융점 측정법 등의 결정학적 해석에 이용되는 공지된 분석 방법을 단독으로 혹은 조합하여 측정함으로써 판단할 수 있다.

본 발명 화합물 중, 예컨대 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산은 적어도 2개의 결정 형태(본 명세서에서는 편의상 A형 결정, B형 결정으로 구별하여 기재함)를 취할 수 있음이 확인되었다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정은, 예컨대 분말 X선 회절 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 적어도 약 4.03, 7.21, 9.98, 10.72, 17.93 및 19.20도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 약 4.03, 7.21, 9.98, 10.72, 11.93, 12.90, 13.48, 14.65, 15.23, 15.99, 16.56, 17.23, 17.93, 19.20, 20.88, 21.66, 22.36, 22.50 및 24.58도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 더욱 바람직하게는 후술하는 실시예 9의 표 3에 기재한 데이터를 보임으로써, 특히 바람직하게는 도 4에 도시되는 분말 X선 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정은, 예컨대 시차주사 열량 측정법에 의한 분석에 있어서, 148.7℃ 부근의 발열 피크, 및 184.7, 194.7 및 200.3℃ 부근의 흡열 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 도 5에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정은, 예컨대 적외선 흡수 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 1771, 1720, 1632, 1602, 1543, 1506, 1469, 1451, 1387, 1359, 1316, 1287, 1203, 1165, 1093, 1069, 1026, 957, 937, 898, 863, 802, 742, 710, 687, 615, 557, 526, 490, 482, 452, 424, 416 및 408 cm^-1의 흡수를 가짐으로써, 바람직하게는 도 6에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정은, 예컨대 융점 측정법에 의한 분석에 있어서, 약 177.0∼181.9℃의 융점을 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정은, 예컨대 분말 X선 회절 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 적어도 약 4.62도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 약 4.62, 8.40, 9.54, 12.08, 15.38 및 18.16도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 더욱 바람직하게는 후술하는 실시예 10의 표 4에 기재된 데이터를 보임으로써, 특히 바람직하게는 도 7에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정은, 예컨대 시차주사 열량 측정법에 의한 분석에 있어서, 183.3℃ 부근의 발열 피크, 및 192.2 및 200.8℃ 부근의 흡열 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 도 8에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정은, 예컨대 적외선 흡수 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 1771, 1715, 1608, 1505, 1469, 1452, 1411, 1386, 1368, 1352, 1315, 1288, 1256, 1201, 1166, 1092, 1070, 1026, 955, 895, 865, 803, 744, 711, 675, 617, 605, 472, 444, 432 및 414 cm^-1의 흡수를 가짐으로써, 바람직하게는 도 9에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정은, 예컨대 융점 측정법에 의한 분석에 있어서, 약 174.7∼179.0℃의 융점을 보임으로써 특징지어진다.

또한, 본 발명 화합물 중, 예컨대 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염은 적어도 2개의 결정 형태(본 명세서에서는 편의상 A형 결정, B형 결정으로 구별하여 기재함)를 취할 수 있음이 확인되었다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정은, 예컨대 분말 X선 회절 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 적어도 약 10.97, 11.58, 14.83, 16.36, 16.70, 19.42, 20.58 및 21.69도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 약 5.15, 6.97, 7.46, 10.97, 11.58, 13.74, 14.83, 15.20, 16.10, 16.36, 16.70, 17.35, 18.30, 18.83, 19.42, 19.95, 20.58, 21.69, 22.63, 22.84 및 24.00도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 더욱 바람직하게는 후술하는 실시예 6의 표 1에 기재한 데이터를 보임으로써, 특히 바람직하게는 도 10에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정은, 예컨대 시차주사 열량 측정법에 의한 분석에 있어서, 135.95℃ 부근의 흡열 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 도 11에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정은, 예컨대 적외선 흡수 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 1780, 1712, 1599, 1508, 1452, 1388, 1316, 1289, 1217, 1166, 1120, 1090, 1071, 1036, 1026, 1010, 957, 900, 864, 817, 742, 713, 680, 622, 567, 550, 472 및 440 cm^-1의 흡수를 가짐으로써, 바람직하게는 도 12에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정은, 예컨대 융점 측정법에 의한 분석에 있어서, 약 132.0∼136.0℃의 융점을 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정은, 예컨대 분말 X선 회절 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 적어도 약 10.01, 11.88, 13.87, 15.01, 15.87, 16.07, 17.81, 18.65, 19.17 및 22.11도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 약 4.04, 5.04, 5.54, 6.11, 6.60, 7.96, 8.62, 10.01, 10.32, 11.88, 12.88, 13.87, 15.01, 15.87, 16.07, 16.74, 17.17, 17.81, 18.65, 19.17, 19.72, 20.27, 20.93, 21.67, 22.11, 22.56, 23.11, 23.47 및 24.21도(2θ)의 피크를 가짐으로써, 더욱 바람직하게는 후술하는 실시예 7의 표 2에 기재된 데이터를 보임으로써, 특히 바람직하게는 도 13에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정은, 예컨대 시차주사 열량 측정법에 의한 분석에 있어서, 134.54℃ 부근의 흡열 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 도 14에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정은, 예컨대 적외선 흡수 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 1781, 1711, 1600, 1507, 1315, 1287, 1220, 1203, 1166, 1119, 1088, 1070, 1036, 1027, 1010, 944, 898, 863, 816, 713, 681, 617, 567, 531, 517, 507, 484, 470, 452, 437, 421 및 413 cm^-1의 흡수를 가짐으로써, 바람직하게는 도 15에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정은, 예컨대 융점 측정법에 의한 분석에 있어서, 약 132.3∼135.3℃의 융점을 보임으로써 특징지어진다.

또한, 본 발명 화합물 중, 예컨대 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염은 비결정의 결정 형태를 취할 수 있음이 확인되었다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정은, 예컨대 분말 X선 회절 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 결정 같은 피크가 인정되지 않음으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정은, 예컨대 시차주사 열량 측정법에 의한 분석에 있어서, 82.83℃ 부근의 흡열 피크를 가짐으로써, 바람직하게는 도 17에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정은, 예컨대 적외선 흡수 스펙트럼법에 의한 분석에 있어서, 3409, 2992, 2944, 2865, 2629, 1970, 1774, 1718, 1655, 1601, 1585, 1508, 1470, 1452, 1428, 1388, 1369, 1317, 1290, 1258, 1204, 1168, 1125, 1093, 1070, 1026, 1003, 958, 866, 806, 741, 714, 687, 617, 530, 496, 467, 447 및 419 cm^-1의 흡수를 가짐으로써, 바람직하게는 도 18에 도시되는 적외선 흡수 스펙트럼 차트와 실질적으로 동일한 데이터를 보임으로써 특징지어진다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정은, 예컨대 융점 측정법에 의한 분석에 있어서, 약 112.0∼117.0℃의 융점을 보임으로써 특징지어진다.

본 발명 화합물의 결정 형태는 본 명세서 중에 개시하는 물리 화학적 성질에 의해서 특정되는 것이지만, 각각의 데이터는 그 성질상 다소 변할 수 있는 것이므로, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.

예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼법에 의해 얻어진 데이터, 예컨대 상대 강도는 그 성질상 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소 변할 수 있는 것이므로, 결정 형태의 동일성 인정에 있어서는 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하다. 또한, 결정 형태의 동일성 인정에 있어서는, 필요에 따라서 분말 X선 회절 스펙트럼 차트로부터 반치폭을 읽어내어, 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴, 상대 강도와 조합하여 이용하더라도 좋다.

또한, 시차주사 열량 측정법이나 적외선 흡수 스펙트럼법에 의해 얻어진 데이터는 그 성질상 측정 조건 등에 따라 다소 변할 수 있는 것이므로, 결정 형태의 동일성 인정에 있어서는 전체적인 패턴이 중요하다.

따라서, 분말 X선 회절 스펙트럼법, 시차주사 열량 측정법 및 적외선 흡수 스펙트럼법에 의해 얻어지는 적어도 하나의 데이터의 전체적인 패턴이 본 명세서에서 개시하는 본 발명 화합물의 결정 형태의 그것과 유사한 것은 전부 본 발명에 포함된다.

한편, 당업자는 용이하게 이해할 수 있겠지만, 본 명세서 중, 후술하는 도면에 기재하는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트는 회절각(2θ)(도)을 횡축(2-Theta-Scale)에, 회절 강도를 종축(Lin(Counts))에 나타낸 것이고, 시차주사 열량 측정 차트는 시간(분) 또는 온도(℃)를 횡축에, 열류를 종축에 나타낸 것이며, 적외선 흡수 스펙트럼 차트는 파장을 횡축(Wavenumber[cm^-1])에, 투과율을 종축(%T)에 나타낸 것이다.

본 발명 화합물은 레보도파의 프로드러그체이며, 생체 내에서 대사를 받음으로써, 예컨대 이하의 (1)-(7)의 중간체:

(1) (S)-2-아미노-3-(3-((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)-4-((2-히드록시-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산;

(2) (S)-2-아미노-3-(4-((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)-3-((2-히드록시-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산;

(3) (S)-2-아미노-3-(3-((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)-4-히드록시페닐)프로판산;

(4) (S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-히드록시-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산;

(5) (S)-2-아미노-3-(4-((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)-3-히드록시페닐)프로판산;

(6) (S)-2-아미노-3-(4-히드록시-3-((2-히드록시-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산; 및

(7) (S)-2-아미노-3-(3-히드록시-4-((2-히드록시-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산

의 전부 혹은 몇 개인가를 거쳐, 레보도파를 생성한다.

상기한 것과 같이, 본 발명 화합물은, 인간에게 있어서의 유효 혈중 농도(유효 혈장중 농도로 0.4-1 μg/mL)의 레보도파를 장시간 부여할 수 있는 프로드러그체이며, 레보도파의 혈중 농도 추이를 평탄한 것으로 함으로써, 디스키네지아나 웨어링오프와 같은 부작용이 발현될 가능성을 최대한 억제한 것이다.

후술하는 실시예에도 기재하지만, 본 발명 화합물이 갖는 이 특성은, 본 발명 화합물이 갖는 약물동태학적인 파라미터, 예컨대 (1) 본 발명 화합물을 투여했을 때의 레보도파의 혈중 농도 추이로부터 산출한 「혈중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC: area under the curve)」과, (2) 본 발명 화합물을 투여했을 때의 레보도파의 혈중 농도 추이로부터 산출한 「경구 투여 후 6시간의 혈장중 농도와 최고 혈장중 농도(Cmax)의 비율(Cmax/C6hr)」의 조합에 의해서 생기는 것이다.

여기서, (1) 본 발명 화합물을 투여했을 때의 레보도파의 혈중 농도 추이로부터 산출한 「혈중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC: area under the curve)」은 레보도파 폭로의 지표로 할 수 있고, 그리고, (2) 본 발명 화합물을 투여했을 때의 레보도파의 혈중 농도 추이로부터 산출한 「경구 투여 후 6시간의 혈장중 농도와 최고 혈장중 농도(Cmax)의 비율(Cmax/C6hr)」은 레보도파의 혈중 농도 추이의 「평탄화의 정도」를 나타내는 지표로 할 수 있다.

카르복시에스테라아제의 장기 분포가 인간과 가장 유사한 개에 있어서, 본 발명 화합물은, 예컨대 레보도파량으로서 3 mg/kg를 경구 투여한 경우, 상기 (1)의 AUC에 있어서, 예컨대 0.6 μg·hr/mL 이상, 바람직하게는 0.7 μg·hr/mL 이상, 보다 바람직하게는 0.8 μg·hr/mL 이상, 특히 바람직하게는 0.85 μg·hr/mL 이상의 값을 보인다. 이들 범위 각각의 상한이 되는 값은, 상당량의 레보도파(여기서는 3 mg/kg)를 경구 투여했을 때의 레보도파의 AUC의 값(실시예의 값으로서는 0.96 μg·hr/mL을 개시함)이다.

또한, 동 조건 하에서, 본 발명 화합물은, 상기 (2)의 Cmax/C6hr에 있어서, 예컨대 100 이하, 바람직하게는 75 이하, 보다 바람직하게는 50 이하, 특히 바람직하게는 20 이하, 특별히 바람직하게는 10 이하의 값을 보인다.

본 발명 화합물은, 개의 동태 시험에 있어서 상기 (1) AUC 및 (2) Cmax/C6hr의 바람직한 값의 조합을 보임으로써, 인간에게 있어서의 「유효 혈중 농도의 레보도파를 장시간 부여할 수 있는 프로드러그체」로 될 수 있고, 그리고 「평탄한 레보도파의 혈중 농도 추이를 부여함으로써 디스키네지아나 웨어링오프와 같은 부작용이 발현될 가능성을 최대한 줄인 프로드러그체」로 될 수 있다.

[본 발명 화합물의 제조 방법]

본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 이하에 나타내는 방법 혹은 이들에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명 화합물은, 레보도파:

를 원료로 하여, (A) 아미노기의 보호→(B) 카르복실기의 보호→(C) 수산기의 아실화→(D) 보호기의 탈보호의 순서로 제조할 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라, (A)와 (B)의 조작 순서를 교체하더라도 좋다.

(A) 아미노기의 보호

아미노기의 보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예컨대 (1) 산할라이드를 이용하는 방법, (2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법, (3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.

이들 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로리드, 티오닐클로리드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에, 아민과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에, 산할라이드(피발로일클로리드, 토실클로리드 메실클로리드 등), 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등) 또는 산무수물 유도체(디-tert-부틸-디-카르보네이트 등)와 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 아민을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로판포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, T3P) 등)을 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 또는 이용하지 않고서, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.

아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐(Cbz)기, tert-부톡시카르보닐(Boc)기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.

(B) 카르복실기의 보호

카르복실기의 보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예컨대 (1) 산할라이드를 이용하는 방법, (2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법, (3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.

이들 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로리드, 티오닐클로리드 등)과 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 알코올과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0℃∼이용하는 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 산할라이드와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에, 산할라이드(피발로일클로리드, 토실클로리드, 메실클로리드 등) 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 알코올과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 알코올을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로판포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, T3P) 등)를 이용하고, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 또는 이용하지 않고서, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리클로로에틸, 벤질(Bn), 페나실, p-메톡시벤질, 트리틸, 2-클로로트리틸 등을 들 수 있다.

(C) 수산기의 아실화

레보도파의 아미노기와 카르복실기를 보호한 화합물, 즉,

(식에서, R¹⁰¹은 아미노기의 보호기를 나타내고, R¹⁰²는 카르복실기의 보호기를 나타냄)로 나타내어지는 화합물의 수산기의 아실화는,

로 나타내어지는 카르복실산을, 예컨대 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로리드, 티오닐클로리드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에, 알코올과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 산할라이드와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(D) 보호기의 탈보호

R¹⁰¹, R¹⁰²로 나타낸 보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대,

(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응,

(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,

(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,

(4) 실릴기의 탈보호 반응,

(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,

(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.

이들 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.

(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하에, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하에, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.

(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하에, 필요하면 초음파를 인가하면서 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하에, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하에, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

또한, 상기 이외에도, 예컨대 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)(T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법에 의해서 탈보호 반응을 행할 수 있다.

당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구분하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.

한편, 상기한 것과 같이, 본 발명 화합물은 그 결정 형태에 따라 한정되는 것이 아니다. 즉, 본 발명 화합물은 결정이라도 좋고, 또, 비결정이라도 좋다. 혹은 결정과 비결정의 임의 비율의 혼합물이라도 좋다.

본 발명 화합물의 몇 개인가의 결정 형태에 관해서는 후술하는 실시예에 그 상세한 제조 방법을 개시하고 있으며, 그 순서에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이하에 나타내는 방법 혹은 이들에 준하는 방법에 따라서 제조할 수도 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

예컨대, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염은 이하에 기재한 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 그 결정을 제조할 수 있다.

보다 구체적으로는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정은 이하의 방법 1∼방법 2:

(방법 1) (2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 p-톨루엔술폰산을 이용한 탈보호 반응에 부친 후, 단리하지 않고서 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 용매화물을 제조하여, 감압 하에 가열 건조함으로써 A형 결정을 제조하는 방법;

(방법 2) (2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 p-톨루엔술폰산을 이용한 탈보호 반응에 부친 후, 비정질을 빼내어, 비정질의 재결정을 행함으로써 A형 결정을 제조하는 방법

의 반응에 의해서 제조할 수 있다.

이하, 각각의 방법에 관해서 상세히 설명한다.

(방법 1)

방법 1은 (2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 p-톨루엔술폰산을 이용한 탈보호 반응에 부친 후, 단리하지 않고서 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 용매화물을 제조하여, 감압 하에 가열 건조함으로써 A형 결정을 제조하는 방법이다.

tert-부톡시카르보닐기의 p-톨루엔술폰산에 의한 탈보호는 공지이며, 예컨대 유기 용매(아세토니트릴, 에탄올, 아세트산에틸, tert-부틸메틸에테르, n-헵탄, 이소프로필에테르 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 혹은 이들과 물의 혼합 용매 중, 0.5∼10 당량, 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.5∼1.5 당량의 p-톨루엔술폰산 혹은 그 1 수화물의 존재 하에, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼90℃의 온도에서 행해진다.

그 후, 단리 조작을 하지 않고서, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼90℃의 온도에서 슬러리 교반함으로써 얻어진 용매화물을 감압 하에 30∼100℃, 바람직하게는 30∼70℃에서 가열 건조함으로써 A형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 1에 있어서 사용하는 용매로서는, 아세토니트릴과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매, 아세트산에틸과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매가 바람직하다.

(방법 2)

방법 2는 (2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 p-톨루엔술폰산을 이용한 탈보호 반응에 부친 후, 비정질을 빼내고, 비정질의 재결정을 행함으로써 A형 결정을 제조하는 방법이다.

재결정을 위한 비정질은, 상기(방법 1)에 기재한 탈보호 반응 후, 이용한 용매를 감압 하에 농축함으로써 제조할 수 있다.

얻어진 비정질은, 유기 용매(아세토니트릴, 에탄올, 아세트산에틸, tert-부틸메틸에테르, n-헵탄, 이소프로필에트르 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 혹은 이들과 물의 혼합 용매 중, 재결정함으로써, 혹은 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼90℃의 온도에서 슬러리 교반함으로써 얻어진 용매화물을, 감압 하에 30∼100℃, 바람직하게는 30∼70℃에서 가열 건조함으로써 A형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 2에 있어서, 탈보호 반응에 이용하는 용매로서는, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매, 아세트산에틸과 물의 혼합 용매가 바람직하고, 특히 아세토니트릴과 물의 혼합 용매가 바람직하다. 또한, 재결정의 조작은, 아세트산에틸과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매, 아세토니트릴과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매, 아세트산에틸과 n-헵탄의 혼합 용매, 에탄올과 이소프로필에테르의 혼합 용매 중에서 행하는 것이 바람직하고, 특히, 아세토니트릴과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다.

다른 한편, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정은 이하의 방법 3∼방법 4:

(방법 3) (2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 p-톨루엔술폰산을 이용한 탈보호 반응에 부친 후, 단리하지 않고서 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 용매화물을 제조하여, 감압 하에 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조하는 방법;

(방법 4) 전술한 방법 1 또는 방법 2로 A형 결정을 제조한 후, 유기 용매(아세톤 등) 중 혹은 이들과 물의 혼합 용매 중, 재결정함으로써 혹은 슬러리 교반함으로써 얻어진 용매화물을 감압 하에 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조하는 방법

의 반응에 의해서 제조할 수 있다.

이하, 각각의 방법에 관해서 상세히 설명한다.

(방법 3)

방법 3은, (2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 p-톨루엔술폰산을 이용한 탈보호 반응에 부친 후, 단리하지 않고서 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 용매화물을 제조하여, 감압 하에 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조하는 방법이다.

(2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 탈보호는, 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합 용매 중, 0.5∼10 당량, 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.5∼1.5 당량의 p-톨루엔술폰산 혹은 그 1 수화물의 존재 하에, 0∼60℃에서 행해진다.

그 후, 단리 조작을 하지 않고서, 0∼60℃의 온도에서 슬러리 교반함으로써 얻어진 용매화물을 감압 하에 30∼100℃, 바람직하게는 30∼70℃에서 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 3에 있어서 사용하는 용매로서는 아세톤이 바람직하다.

(방법 4)

방법 4는 전술한 방법 1 또는 방법 2로 A형 결정을 제조한 후, 유기 용매(아세톤 등) 중, 혹은 이들과 물의 혼합 용매 중, 재결정함으로써 혹은 슬러리 교반함으로써 얻어진 용매화물을 감압 하에 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조하는 방법이다.

방법 1 또는 방법 2에 의해서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정을, 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합 용매 중에 현탁하여, 0∼60℃에서 슬러리 교반함으로써 얻어진 용매화물을 감압 하에 25∼100℃, 바람직하게는 25∼70℃에서 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 4에 있어서 사용하는 용매로서는 아세톤이 바람직하다.

또한, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체(粗體)는 이하에 기재한 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.

보다 구체적으로는, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을, 무기 염기, 유기 염기 또는 유기 에폭시드 화합물을 이용하여 방법 5∼7:

(방법 5) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을 무기 염기로 탈염하는 방법;

(방법 6) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을 유기 염기로 탈염하는 방법;

(방법 7) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을 유기 에폭시드 화합물로 탈염하는 방법

의 반응에 부치거나 혹은

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염을 무기 염기 또는 유기 염기를 이용하여 방법 8∼9:

(방법 8) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염을 무기 염기로 탈염하는 방법;

(방법 9) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염을 유기 염기로 탈염하는 방법

의 반응에 부쳐 제조할 수 있다.

이하, 각각의 방법에 관해서 상세히 설명한다.

(방법 5)

방법 5는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을 무기 염기로 탈염하는 방법이다. 아미노산의 염산염의 무기 염기에 의한 탈염 반응은 공지이며, 예컨대 용매(아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 무기 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등) 혹은 그 수용액을 0.5∼10 당량, 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.5∼1.5 당량 이용하여, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(방법 6)

방법 6은 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을 유기 염기로 탈염하는 방법이다. 아미노산의 염산염의 유기 염기에 의한 탈염 반응은 공지이며, 예컨대 용매(아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘 등)를 0.5∼10 당량, 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.5∼1.5 당량 이용하여, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(방법 7)

방법 7은 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염을 유기 에폭시드 화합물로 탈염하는 방법이다. 아미노산의 염산염의 유기 에폭시드 화합물에 의한 탈염 반응은 공지이며, 예컨대 용매(아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 유기 에폭시드 화합물(에피클로로히드린, 에틸렌옥사이드, 스티렌옥사이드 등)을 0.5∼10 당량 이용하여, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(방법 8)

방법 8은 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염을 무기 염기로 탈염하는 방법이다. 여기서, 원료로서의 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염은 결정이라도 좋고, 또 비결정이라도 좋다. 혹은 결정과 비결정의 임의 비율의 혼합물이라도 좋다. 아미노산의 토실산염의 무기 염기에 의한 탈염 반응은 공지이며, 예컨대 용매(아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 무기 염기(수산화나트륨, 수환화칼륨, 수산화바륨 등) 혹은 그 수용액을 0.5∼10 당량, 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.5∼1.5 당량 이용하여, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(방법 9)

방법 9는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염을 유기 염기로 탈염하는 방법이다. 여기서, 원료로서의 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염은 결정이라도 좋고, 또 비결정이라도 좋다. 혹은 결정과 비결정의 임의 비율의 혼합물이라도 좋다. 아미노산의 토실산염의 유기 염기에 의한 탈염 반응은 공지이며, 예컨대 용매(아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘 등)를 0.5∼10 당량, 바람직하게는 0.5∼3 당량, 보다 바람직하게는 0.5∼1.5 당량 이용하여, 0℃∼이용한 용매의 비점, 바람직하게는 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

그리고, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정은 이하에 기재한 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.

보다 구체적으로는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정은 이하의 방법 10∼11:

(방법 10) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하지 않고서 A형 결정을 제조하는 방법;

(방법 11) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하여, A형 결정으로 변환하는 방법

의 반응에 의해서 제조할 수 있다.

이하, 각각의 방법에 관해서 상세히 설명한다.

(방법 10)

방법 10은 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하지 않고서 A형 결정을 제조하는 방법이다.

전술한 방법 5∼9, 바람직하게는 방법 7 또는 방법 9로 제조한 조체를, 탈염 반응에 이용한 용매(아세토니트릴 등) 중, 0∼80℃, 바람직하게는 0∼50℃, 보다 바람직하게는 0∼30℃에서 슬러리 교반한 후, 감압 하에 25∼100℃, 바람직하게는 25∼70℃에서 가열 건조함으로써 A형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 10에 있어서 사용하는 용매로서는 아세토니트릴이 바람직하다.

(방법 11)

방법 11은 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하여, A형 결정으로 변환하는 방법이다.

전술한 방법 5∼9의 방법으로 제조한 조체를 단리한 후에 유기 용매(아세토니트릴 등)에 현탁하여, 0∼80℃, 바람직하게는 0∼50℃, 보다 바람직하게는 0∼30℃에서 슬러리 교반한 후, 감압 하에 25∼100℃, 바람직하게는 25∼70℃에서 가열 건조함으로써 A형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 11에 있어서 사용하는 용매로서는 아세토니트릴이 바람직하다.

다른 한편, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정은 이하의 방법 12∼13:

(방법 12) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하지 않고서 B형 결정을 제조하는 방법;

(방법 13) (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하여, B형 결정으로 변환하는 방법

의 반응에 의해서 제조할 수 있다.

이하, 각각의 방법에 관해서 상세히 설명한다.

(방법 12)

방법 12는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하지 않고서 B형 결정을 제조하는 방법이다.

전술한 방법 5∼9의 방법으로 제조한 조체를, 탈염 반응에 이용한 용매(아세토니트릴 등)와 물의 100:1∼100:50, 바람직하게는 100:1∼100:10, 보다 바람직하게는 100:5∼100:10의 혼합 용매 중, 0∼80℃, 바람직하게는 0∼60℃에서 교반한 후, 유기 용매(아세토니트릴 등)를 가함으로써 재결정을 하고, 얻어진 결정을 감압 하에 25∼100℃, 바람직하게는 25∼70℃에서 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 12에 있어서 사용하는 용매로서는 아세토니트릴이 바람직하다.

(방법 13)

방법 13은 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체를 전술한 방법 5∼9로 제조한 후, 조체를 단리하여, B형 결정으로 변환하는 방법이다.

전술한 방법 5∼9의 방법으로 제조한 조체를, 단리한 후에 유기 용매와 물의 100:1∼100:50, 바람직하게는 100:1∼100:10, 보다 바람직하게는 100:5∼100:10의 혼합 용매에 용해하여, 0∼80℃, 바람직하게는 0∼60℃에서 교반한 후, 유기 용매(아세토니트릴 등)를 가함으로써 재결정을 하고, 얻어진 결정을 감압 하에 25∼100℃, 바람직하게는 25∼70℃에서 가열 건조함으로써 B형 결정을 제조할 수 있다.

한편, 방법 13에 있어서 사용하는 용매로서는 아세토니트릴이 바람직하다.

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정과 B형 결정은 서로 상호 변환하는 것도 가능하다. 즉, A형 결정을 전술한 방법 12 또는 방법 13의 반응에 부침으로써 B형 결정을 얻을 수 있다. 또한, B형 결정을 전술한 방법 10 또는 방법 11의 반응에 부침으로써 A형 결정을 얻을 수 있다.

본 발명 화합물은, 상기한 방법 외에도 공지된 방법, 예컨대 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈: 어 가이드 투 펑셔널 그룹 프레파레이션즈, 세컨드 에디션(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)) 등에 기재된 방법 또는 공지된 방법을 일부 개변한 방법 등을 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 원료로서 이용한 화합물은 그 자체 공지이거나 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서 가열을 동반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 모래욕 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서는, 적절하게 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하더라도 좋다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하더라도 좋고, 몇 개의 반응이 종료된 후에 행하더라도 좋다.

[독성]

본 발명 화합물의 독성은 낮은 것이기 때문에 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다. 특히 본 발명 화합물은 변이원성을 갖지 않기 때문에, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군과 같은 실제로 몇 년이나 수십년에 걸쳐 약물을 복용해야만 하는 경우에도 환자는 안심하고 복용을 계속할 수 있다.

[의약품에의 적용]

본 발명 화합물은 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 여기서, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료에는, 파킨슨병이나 파킨슨 증후군의 예방이나 치료와 같은 문언 그대로의 의미 외에, 예컨대 디스키네지아의 발증 예방, 디스키네지아의 중증도 경감, 파킨슨병이나 파킨슨 증후군의 병태 진행 억제(도파민 신경 보호 작용), 파킨슨병이나 파킨슨 증후군의 비운동 증상(예컨대, 수면 장해(예: 입면 장해, 빈회 중도 각성, 램 수면 행동 이상, 수면시 호흡 장해, 각성 장해, 수면상 후퇴 증후군, 야경증, 야간 빈뇨, 수면 마비, 수면 관련 섭식 장해 등), 정신 증상(예: 우울증, 불안, 감정 둔마, 쾌감 상실, 환각, 망상, 충동 제어 장해, 도파민 조절 장해 등), 자율신경 증상(예: 메스꺼움, 변비, 수연 등의 소화기 증상이나 기립성 저혈압, 식후성 저혈압, 발한발작, 기름진 얼굴, 배뇨 장해, 발기부전 등), 인지 기능 장해, 피로, 성 기능 장해, 저림, 통증 등)의 예방 및/또는 치료도 포함된다. 그리고, 본 발명 화합물은 레보도파의 프로드러그체이기 때문에, 레보도파가 치료약으로서 이용되거나 혹은 유효성이 기대되는 그 밖의 질환, 예컨대 루이소체병, 우울병, 주의력 결핍 장해, 통합 실조증, 조울병, 인지 기능 장해, 하지 정지 불능 증후군(하지 불안 증후군), 주기성 사지 운동 장해, 지발성 디스키네지아, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 고혈압증, 기벽(嗜癖) 장해, 울혈성 심부전, 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통, 대상포진후 신경통, 섬유근 통증, 자폐증, 약물 의존증, 기면증 또는 낮의 과도한 졸음 등의 질환, 도파 반응성 근육 긴장 이상, 식물 상태, 페리 증후군, 세가와병, 악성 증후군, 사정 장해, 위 부전 마비, 레쉬-니한병, 약시, 폐고혈압증, 대뇌피질기저핵 변성증, 페닐케톤뇨증, 패닉 발작, 성욕 감퇴, 연하 반사 장해, 다계통 위축증 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.

상기 루이소체병은 병리학적으로 루이소체가 관찰되는 질환이면 되며, 예컨대 루이소체형 인지증 등이 포함된다.

또한, 본 발명 화합물은, 상기 질환 외에, 도파민 자극에 의해 개선이 기대되는 질환이나, 노르아드레날린의 감소에 의해 유도되는 질환의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.

여기서, 도파민 자극에 의해 개선이 기대되는 질환으로서는, 예컨대 소아다동증, 임신중독증, 악성 고혈압, 간질 등을 들 수 있다.

또한, 노르아드레날린의 감소에 의해 유도되는 질환으로서는, 예컨대 기립성 저혈압, 거미막하출혈, 뇌경색, 기관지 천식이나 백일해 등에 수반되는 기관지 경련, 인슐린 투여에 의한 저혈당 증상, 홍채모양체염에 있어서의 홍채 유착 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 예컨대 (1) 그 예방, 치료 및/또는 증상 개선 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 그 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는 (3) 그 부작용의 경감을 위해, 예컨대 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료에 이용되는, 예컨대 레보도파 또는 그 유연체(類緣體), 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약, 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약, 이들을 조합한 도파민 보충 요법을 위한 배합제, 도파민 수용체 작동약, 도파민 방출약, 모노아민옥시다아제(MAO) 저해약, 도파민 흡수 저해약, 항콜린약, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작동약, 노르아드레날린 수용체 작동약, α2 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 5-HT1A 선택적 작동/D2 수용체 길항약, 아데노신 수용체(A2A) 길항약, NMDA 수용체 길항약, 칸나비노이드 수용체(CB1) 작동약, AMPA 수용체 길항약, 글루타민산 유리 억제약, 항히스타민약, 항간질약, 항우울약, 각성약, 혼합 계통 키나아제(mixed lineage kinase) 저해약, 에스트로겐 유사약, 항정신병약, 신경 영양 인자, 신경 보호약, 이뮤노필린 리간드, 유전자 치료, 세포 요법, 보툴리누스 독소 등과 조합하여 이용하더라도 좋다.

여기서, 레보도파 또는 그 유연체로서는, 예컨대 레보도파(levodopa), 멜레보도파(melevodopa), 에틸레보도파(etilevodopa) 등을 들 수 있다.

방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약으로서는, 예컨대 벤세라지드(benserazide), 염산벤세라지드(benserazide hydrochloride), 카르비도파(carbidopa), 카르비도파 수화물(carbidopa hydrate) 등을 들 수 있다.

카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약으로서는, 예컨대 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 니테카폰(nitecapone), BIA-3-202, CGP-28014 등을 들 수 있다.

이들을 조합시킨 도파민 보충 요법을 위한 배합제로서는, 예컨대 레보도파·벤세라지드 배합제(levodopa/benserazide combination preparation), 레보도파·카르비도파 배합제(levodopa/carbidopa combination preparation), 레보도파·카르비도파·엔타카폰 배합제(levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation), 멜레보도파·카르비도파 배합제(melevodopa/carbidopa combination preparation) 등을 들 수 있다.

도파민 수용체 작동약으로서는 예컨대 카베르골린(cabergoline), 페르골리드(pergolide), 메실산페르골리드(pergolide mesylate), 브로모크립틴(bromocryptine), 메실산브로모크립틴(bromocryptine mesylate), 프라미펙솔(pramipexole), 염산프라미펙솔 수화물(pramipexole hydrochloride hydrate), 로피니롤(ropinirole), 염산로피니롤(ropinirole hydrochloride), 탈리펙솔(talipexole), α-디히드로에르고크립틴(alpha-dihydroergocryptine), 아포모르핀(apomorphine), 염산아포모르핀(apomorphine hydrochloride), 수마니롤(sumanirole), 테르구리드(terguride), 비페프루녹스(bifeprunox), 피리베딜(piribedil), 리수리드(lisuride), 말레산리수리드(lisuride maleate), 로티고틴(rotigotine), DAR-0100, SLV-308 등을 들 수 있다.

도파민 방출약으로서는 예컨대 아만타딘(amantadine), 염산아만타딘(amantadine hydrochloride), 부디핀(budipine) 등을 들 수 있다.

모노아민옥시다아제(MAO) 저해약으로서는 예컨대 셀레길린(selegiline), 사피나미드(safinamide), 사프라진(safrazine), 데프레닐(deprenil), 모페길린(mofegiline), 라사길린(rasagiline), 메실산라사길린(rasagiline mesylate), 라자베미드(lazabemide), 염산라자베미드(lazabemide hydrochloride) 등을 들 수 있다.

도파민 흡수 저해약으로서는 예컨대 모다피닐(modafinil), NS-2330 등을 들 수 있다.

항콜린약으로서는 예컨대 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 염산트리헥시페니딜(trihexyphenidyl hydrochloride), 비페리덴(biperiden), 프로페나민(profenamine), 메틱센(metixene), 염산메틱센(metixene hydrochloride), 피로헵틴(piroheptine), 염산피로헵틴(piroheptine hydrochloride), 마자티콜(mazaticol), 염산마자티콜(mazaticol hydrochloride) 등을 들 수 있다.

니코틴성 아세틸콜린 수용체 작동약으로서는 예컨대 알티니클린(altinicline), 말레산알티니클린(altinicline maleate) 등을 들 수 있다.

노르아드레날린 수용체 작동약으로서는 예컨대 드록시도파(droxidopa) 등을 들 수 있다.

α2 수용체 길항약으로서는 예컨대 피파메졸(fipamezole) 등을 들 수 있다.

세로토닌 수용체 작동약으로서는 예컨대 ACP-103 등을 들 수 있다.

5-HT1A 선택적 작동/D2 수용체 길항약으로서는 예컨대 사리조탄(sarizotan), 염산사리조탄(sarizotan hydrochloride) 등을 들 수 있다.

아데노신 수용체(A2A) 길항약으로서는 예컨대 이스트라데필린(istradefylline), Sch-63390, VR-2006 등을 들 수 있다.

NMDA 수용체 길항약으로서는 예컨대 레마세미드(remacemide), 염산레마세미드(remacemide hydrochloride) 등을 들 수 있다.

칸나비노이드 수용체(CB1) 작동약로서는 예컨대 AVE-1625 등을 들 수 있다.

AMPA 수용체 길항약으로서는 예컨대 탈람파넬(talampanel), E-2007 등을 들 수 있다.

글루타민산 유리 억제약으로서는 예컨대 리루졸(riluzole) 등을 들 수 있다.

항히스타민약으로서는 예컨대 프로메타진(promethazine) 등을 들 수 있다.

항간질약으로서는 예컨대 조니사미드(zonisamide) 등을 들 수 있다.

항우울약으로서는 예컨대 노르트리프틸린(nortriptyline), 이미프라민(imipramine), 아미트리프틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 마프로틸린(maprotiline), 미안세린(mianserin), 세티프틸린(setiptiline), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 둘록세틴(duloxetine) 등을 들 수 있다.

각성약으로서는 예컨대 메틸페니데이트(methylphenidate) 등을 들 수 있다.

혼합 계통 키나아제(mixed lineage kinase) 저해약으로서는 예컨대 CEP-1347 등을 들 수 있다.

에스트로겐 유사약으로서는 예컨대 MITO-4509 등을 들 수 있다.

항정신병약으로서는 예컨대 클로자핀(clozapine), 퀘티아핀(quetiapine), 푸마르산퀘티아핀(quetiapine fumarate), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 티아프리드(tiapride), 아리피프라졸(aripiprazole) 등을 들 수 있다.

신경 영양 인자로서는 예컨대 GDNF, PYM-50028, SR-57667, 레테프리님칼륨(leteprinim potassium) 등을 들 수 있다.

신경보호약으로서는 예컨대 TCH-346 등을 들 수 있다.

이뮤노필린 리간드로서는 예컨대 GPI-1485 등을 들 수 있다.

유전자 치료로서는 예컨대 CERE-120, NLX-XI, P63 등을 들 수 있다.

세포 요법으로서는 예컨대 스페라민(spheramine) 등을 들 수 있다.

특히, 본 발명 화합물을 투여할 때에는, 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약인 카르비도파, 카르비도파 수화물, 벤세라지드, 염산벤세라지드 및/또는 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약인 엔타카폰, 톨카폰, 니테카폰, BIA-3-202, CGP-28014와 함께 조합하여 투여함으로써, 본 발명 화합물에 의해서 초래되는 레보도파의 지속적인 혈중 농도 추이는 더욱 연장되어, 하루 3회, 바람직하게는 하루 2회의 투여로, 레보도파의 혈중 농도로서 0.1-1.5 μg/mL, 바람직하게는 0.2-1.4 μg/mL, 보다 바람직하게는 0.3-1.2 μg/mL의 범위를, 특히 바람직하게는 레보도파의 유효 혈중 농도로 여겨지는 0.4-1 μg/mL의 범위를 대략 12시간 이상, 바람직하게는 14시간 이상, 특히 바람직하게는 16시간 유지하는 것이 가능하게 된다.

본 발명 화합물과 이들 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하더라도 좋고, 따로 따로의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하라도 좋다. 따로 따로의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 후에 투여하더라도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 후에 투여하더라도 좋으며, 각각의 투여 방법은 동일하더라도 다르더라도 좋다.

상기 다른 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 다른 약제의 배합비는 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 본 발명 화합물 1 질량부에 대하여 다른 약제를 0.01 내지 100 질량부 이용하면 된다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여하더라도 좋다. 또한, 상기 다른 약제에는 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 앞으로 발견되는 것도 포함된다.

본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기 목적으로 이용하기 위해서는, 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.

본 발명 화합물의 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당, 1회에 100 mg에서부터 3 g의 범위에서 하루 1회부터 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 10 mg에서부터 1 g의 범위에서 하루 1회부터 수회 비경구 투여되거나 또는 하루 1시간부터 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다.

물론 상기한 것과 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.

본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 혹은 내복용 액제, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제 혹은 좌제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 산제 및 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로 또는 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어, 통상의 방법에 따라서 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있더라도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있더라도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 또는 완충제 등을 함유하고 있더라도 좋다.

또한, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제도 또 유효하다. 이들 서방성 제제에 이용하는 겔 형성 물질이란, 용매를 포함하여 팽윤하고, 그 콜로이드 입자가 서로 이어져, 삼차원의 메쉬 구조를 취하여, 유동성을 잃은 젤리 같은 물체를 형성할 수 있는 물질이다. 제제 상에서는 주로 결합제, 증점제 및 서방성 기제로서 사용된다. 예컨대, 아라비안 고무, 한천, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 구아검, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 더욱이, 이 주사제는, 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제 또는 보존제 등을 포함하고 있더라도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조된다. 또한, 무균의 고형제(예컨대, 동결 건조품을 제조하여, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해됨)로서 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 외용제의 제형에는, 예컨대 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어졸제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니멘트제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제된다.

분무제, 흡입제 및 스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있더라도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2868691호 및 동 제3095355호에 자세히 기재되어 있다.

비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되며, 이 흡입용 액제는 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.

이들 흡입제는 공지된 방법에 준하여 제조된다.

예컨대, 흡입용 액제의 경우에는, 방부제(예컨대, 염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(예컨대, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(예컨대, 염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(예컨대, 카르복시비닐 폴리머 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 분말제의 경우에는, 활택제(예컨대, 스테아린산 및 그 염 등), 결합제(예컨대, 전분, 덱스트린 등), 부형제(예컨대, 젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(예컨대, 염화벤잘코늄, 파라벤 등) 또는 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 액제를 투여할 때에는 통상 분무기(예컨대, 아토마이저, 네뷸라이저 등)이 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.

연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 혼화 또는 용융시켜 조제된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(예컨대, 밀납, 경납, 세레신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 매크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제 또는 발진방지제에서 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 저급 알코올(예컨대, 에탄올, 이소프로필알코올 등), 겔화제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(예컨대, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(예컨대, 모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제 및 발진방지제에서 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 제조된다. 크림 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산에스테르, 저급 알코올, 탄화수소류, 다가 알코올(예컨대, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알코올(예컨대, 2-헥실데칸올, 세탄올 등), 유화제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류 등), 물, 흡수 촉진제 및 발진 방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 반죽물로 하여 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 증점제(예컨대, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(예컨대, 요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(예컨대, 카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착부여제 및 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

첩부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고분자 기제, 유지, 고급 지방산, 점착부여제 및 발진방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알코올(예컨대, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제 및 현탁화제 등에서 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상에 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있더라도 좋다.

비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상의 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.

실시예

이하, 실시예 및 생물학적 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 본 발명 화합물의 명칭 및 실시예에 나타내는 화합물의 명칭은 ACD/Name(버전 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조) 혹은 Chemdraw Ultra(버전 12.0, Cambridge Soft사 제조)에 의해서 명명했다.

크로마토그래피에 의한 분리 부위 및 TLC에 나타내어져 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR 부위에 나타낸 수치는 기재한 측정 용매를 이용했을 때의 ¹H-NMR의 측정치이다.

실시예 1:

2-(벤조일옥시)-2-메틸프로판산

2-히드록시이소부티르산(50 g)을 아세토니트릴(480 mL)에 용해했다. 이 용액에 피리딘(78 mL)을 가하고, 이어서 염화벤조일(56 mL)을 가했다. 이 용액을 실온에서 40분 교반했다. 반응액에 2N-염산(300 mL)을 가하여, 액을 산성으로 한 후, 아세트산에틸(400×2 mL)로 추출했다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔사를 tert-부틸메틸에테르/n-헵탄으로 재결정하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(82 g, 82%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.37(아세트산에틸);

NMR(300MHz, CDCl₃): δ8.20-9.40(br, 1H), 8.01-8.06(m, 2H), 7.53-7.59(m, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 1.73(s, 6H).

실시예 2:

(2S)-벤질 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파노에이트

(S)-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-DOPA, 10.0 g)에, 아르곤 분위기 하에 정제수(30 mL)를 가하여 현탁액으로 했다. 이 용액에 트리에틸아민(14.2 mL)을 가하고, 이어서 디-tert-부틸-디-카르보네이트(Boc₂O, 13.3 g)의 테트라히드로푸란(30 mL) 용액을 실온 하에 가했다. 이 용액을 실온에서 14시간 교반했다. 반응 용액에 빙냉 하에 2N-염산(61 mL)을 가하여 용액을 산성으로 한 후, 아세트산에틸(200 mL×2)로 추출했다. 유기층을 합하여 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔사를 정제하지 않고 다음 공정에 이용했다.

TLC(Rf치): 0.37(디클로로메탄:메탄올:아세트산=17:3:1).

앞의 공정에서 얻어진 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드(51 mL)에 용해했다. 이 용액에 아르곤 분위기 하에, 탄산수소칼륨(7.6 g)을 가하고, 이어서 브롬화벤질(7.3 mL)을 가했다. 이 용액을 실온 하에 7시간 교반했다. 반응 용액에 빙냉 하에, 2N-염산(92 mL)을 가하여 산성으로 한 후, n-헵탄:아세트산에틸=1:1 용액(150 mL×2)으로 추출했다. 유기층을 합하여, 물(75 mL×2), 포화식염수(75 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔사를 재결정(아세트산에틸/n-헵탄)하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(16.2 g, 2 공정 수율 82%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.64(n-헥산:아세트산에틸:아세트산=50:50:1);

NMR(300MHz, CDCl₃): δ7.31-7.40(m, 5H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 6.44(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 6.40(d, J=1.8Hz, 1H), 5.26-5.64(br, 2H), 5.05-5.23(m, 2H), 5.00(d, J=8.1Hz, 1H), 4.50-4.58(m, 1H), 2.94(d, J=5.7Hz, 2H), 1.41(s, 9H).

실시예 3:

(2S)-((4-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(2-메틸-1-옥소프로판-2,1-디일)디벤조에이트

실시예 1에서 제조한 화합물(90.7 g)에 톨루엔(227 mL)을 가하여 현탁액으로 했다. 이 용액에, 아르곤 분위기 하에 N,N-디메틸포름아미드(0.8 mL)를 가하고, 이어서 염화티오닐(38.2 mL)을 가했다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사에 톨루엔(170 mL)을 가하여, 감압 하에 농축했다. 이 조작을 2회 반복하여, 산클로리드를 얻었다.

실시예 2에서 제조한 화합물(76.7 g)을 아르곤 분위기 하에, 아세토니트릴(100 mL)에 용해했다. 이 용액에, 빙냉 하에 트리에틸아민(83 mL)을 가하고, 이어서 앞의 반응에서 제조한 산클로리드를 15분간 걸쳐 가했다. 이 용액을 빙냉 하에 1시간 교반했다. 반응 용액에 10% 탄산수소나트륨 수용액(800 mL)을 가한 후, 아세트산에틸(800 mL×2)로 추출했다. 유기층을 합하여, 포화식염수(800 mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 분별한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Teledyne Isco사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 Redisep(컬럼: 메인 컬럼 1.5 kg; n-헥산:아세트산에틸=8:2-7:3(그라디언트 시간 15분), 분취 모드)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(118 g, 95%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.44(n-헥산:아세트산에틸=3:1);

NMR(300MHz, CDCl₃): δ8.01-8.07(m, 4H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.38-7.49(m, 4H), 7.25-7.32(m, 5H), 7.15(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.91(d, J=8.1Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 5.02(d, J=7.8Hz, 1H), 4.55-4.63(m, 1H), 3.09(d, J=5.4Hz, 2H), 1.81-1.85(m, 12H), 1.39(s, 9H).

실시예 4:

(2S)-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산

실시예 3에서 제조한 화합물(134.4 g)을 에탄올(400 mL)에 용해했다. 이 용액에 아르곤 분위기 하에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수, 14.6 g)를 가했다. 이 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(400 mL)을 가하여, 셀라이트(상품명)로 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(야마젠사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 W-prep2XY(컬럼: 메인 컬럼 5 L, 인젝트 컬럼 3 L; n-헥산:아세트산에틸=3:7-0:1(그라디언트 시간 20분), 분취 모드 GR)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(110 g, 86%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.38(n-헥산:아세트산에틸:아세트산=100:100:1);

NMR(300MHz, CD₃OD): δ8.02-8.07(m, 4H), 7.59-7.66(m, 2H), 7.46-7.52(m, 4H), 7.13-7.21(m, 3H), 4.33(dd, J=9.0, 5.1Hz, 1H), 3.18(dd, J=13.5, 5.1Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.5, 9.0Hz, 1H), 1.82(s, 12H), 1.33(s, 9H).

실시예 5:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 4에서 제조한 화합물(110 g)에 4N-염화수소-디옥산 용액(500 mL)을 가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(93.2 g, 94%)을 얻었다. 한편, 얻어진 표제 화합물은 비결정이며, 융점은 약 112.0∼117.0℃(일본약국방(The Japanese Pharmacopoeia)에 기재된 모세관법으로 측정)였다.

TLC(Rf치): 0.64(아세트산에틸:아세트산:물=5:5:1);

NMR(300MHz, CD₃OD): δ8.02-8.06(m, 4H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.46-7.52(m, 4H), 7.25-7.30(m, 3H), 4.24(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.37(dd, J=15.0, 5.1Hz, 1H), 3.13(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 1.83(s, 6H), 1.82(s, 6H).

이와 같이 하여 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 16에, 시차주사 열량 측정 차트를 도 17에, 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도 18에 각각 도시했다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)

타겟: Cu

필터: 없음

전압: 40 kV

전류: 40 mA

노광 시간: 180 sec

[결과]

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법에 있어서, 결정 같은 피크는 인정되지 않았다.

(2) 시차주사 열량 측정법

[측정 조건]

장치: SEIKO INSTRUMENT DSC6200

시료량: 3.73 mg

시료 셀: Aluminium Standard 40 μL(핀홀을 지닌 덮개 있음)

질소 유량: 40 mL/min

승온 속도: 10℃/min

승온 시작 온도: 25℃

[결과]

그 결과, 82.83℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알 수 있었다.

(3) 적외선 흡수 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: 닛폰분코 FTIR-660 plus/SENSIR DURASCOPE

분해능: 4 cm^-1

스캔 횟수: 32

[결과]

IR(Attenuated total reflectance법(이하 ATR법이라 약기함)): 3409, 2992, 2944, 2865, 2629, 1970, 1774, 1718, 1655, 1601, 1585, 1508, 1470, 1452, 1428, 1388, 1369, 1317, 1290, 1258, 1204, 1168, 1125, 1093, 1070, 1026, 1003, 958, 866, 806, 741, 714, 687, 617, 530, 496, 467, 447, 419 cm^-1.

참고예 1:

벤질 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트

2,2-디메틸-3-히드록시프로판산(10.0 g)을 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 용해했다. 이 용액에 탄산수소칼륨(10.2 g)을 가하고, 이어서 브롬화벤질(10.7 mL)을 가했다. 이 용액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응 용액에 물(300 mL)을 가하고, n-헥산:아세트산에틸=1:4 용액(200×2 mL)으로 추출했다. 유기층을 합하여 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(야마젠사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 W-prep2XY(컬럼: 메인 컬럼 4 L, 인젝트 컬럼 3L; n-헥산:아세트산에틸=1:0-1:1(그라디언트 시간 15분), 분취 모드 GR)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(17.6 g, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.39(n-헥산:아세트산에틸=3:1);

NMR(CDCl₃): δ7.29-7.41(m, 5H), 5.15(s, 2H), 3.57(d, J=6.3Hz, 2H), 1.22(s, 6H).

참고예 2:

3-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필티오펜-2-카르복실레이트

참고예 1에서 제조한 화합물(2.0 g)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해했다. 이 용액에 트리에틸아민(2.7 mL)을 가하고, 이어서 2-티오펜카르복실산클로리드(1.5 mL)를 빙냉 하에 가했다. 이 용액을 빙냉 하에 2시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산나트륨 수용액(30 mL)을 가하고, 아세트산에틸(100×2 mL)로 추출했다. 유기층을 합하여 포화식염수(30 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(야마젠사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 W-prep2XY(컬럼: 메인 컬럼 2 L, 인젝트 컬럼 L; n-헥산:아세트산에틸=1:0-8:2(그라디언트 시간 15분), 분취 모드 GR)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.0 g, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.65(n-헥산:아세트산에틸=3:1);

NMR(CDCl₃): δ7.67-7.69(m, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.26-7.34(m, 5H), 7.05-7.08(m, 1H), 5.16(s, 2H), 4.34(s, 2H), 1.28(s, 6H).

참고예 3:

2,2-디메틸-3-((티오펜-2-카르보닐)옥시)프로판산

참고예 2에서 제조한 화합물(3.0 g)을 에탄올(20 mL)에 용해했다. 이 용액에 아르곤 분위기 하에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수, 500 mg)를 가했다. 이 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 아세트산에틸(20 mL)을 가하여, 셀라이트(상품명)로 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(야마젠사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 W-prep2XY(컬럼: 메인 컬럼 2 L, 인젝트 컬럼 L; n-헥산:아세트산에틸=8:2-0:1(그라디언트 시간 15분), 분취 모드 GR)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(719 mg, 33%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.60(아세트산에틸);

NMR(CDCl₃): δ7.77-7.79(m, 1H), 7.53-7.55(m, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 4.34(s, 2H), 1.33(s, 6H).

참고예 4:

(2S)-((4-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(2,2-디메틸-3-옥소프로판-3,1-디일) 비스(티오펜-2-카르복실레이트)

실시예 2에서 제조한 화합물(735 mg)과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 3에서 제조한 화합물(1.3 g)을 이용하여 실시예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.5 g, 99%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.60(n-헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR(CDCl₃): δ7.79-7.82(m, 2H), 7.53-7.58(m, 2H), 7.26-7.31(m, 5H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87-6.94(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.96-5.04(m, 1H), 4.52-4.59(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.42(s, 2H), 2.99-3.06(m, 2H), 1.34-1.35(m, 21H).

참고예 5:

(2S)-3-(3,4-비스((2,2-디메틸-3-((티오펜-2-카르보닐)옥시)프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산

실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 4에서 제조한 화합물(1.5 g)을 이용하여 실시예 4와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(588 mg, 44%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.12(아세트산에틸);

NMR(CDCl₃): δ7.74-7.85(m, 2H), 7.03-7.18(m, 4H), 6.99-7.12(m, 3H), 4.43(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.05-4.22(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 2.83-2.91(m, 1H), 1.36-1.48(m, 21H).

참고예 6:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2,2-디메틸-3-((티오펜-2-카르보닐)옥시)프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 참고예 5에서 제조한 화합물(580 mg)을 이용하여 실시예 5와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(528 mg, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.74(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.75-7.84(m, 4H), 7.14-7.23(m, 5H), 4.45(s, 2H), 4.44(s, 2H), 4.17-4.23(m, 1H), 3.35-3.38(m, 1H), 3.09(dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 1.41-1.44(m, 12H).

참고예 7:

3-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필 티오펜-3-카르복실레이트

참고예 1에서 제조한 화합물(2.0 g)과 2-티오펜카르복실산클로리드 대신에 3-티오펜카르복실산클로리드(2.1 g)를 이용하여 참고예 2와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.1 g, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.50(n-헥산:아세트산에틸=5:1);

NMR(CDCl₃): δ7.89-7.91(m, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.24-7.38(m, 6H), 5.16(s, 2H), 4.31(s, 2H), 1.32(s, 6H).

참고예 8:

2,2-디메틸-3-((티오펜-3-카르보닐)옥시)프로판산

참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 참고예 7에서 제조한 화합물(3.1 g)을 이용하여 참고예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(354 mg, 16%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.12(아세트산에틸);

NMR(CDCl₃): δ8.08-8.10(m, 1H), 7.48-7.51(m, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 4.32(s, 2H), 1.33(s, 6H).

참고예 9:

(2S)-((4-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(2,2-디메틸-3-옥소프로판-3,1-디일) 비스(티오펜-3-카르복실레이트)

실시예 2에서 제조한 화합물(533 mg)과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 8에서 제조한 화합물(785 mg)을 이용하여 실시예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.1 g, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.47(n-헥산:아세트산에틸=2:1);

NMR(CDCl₃): δ8.10-8.12(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.23-7.33(m, 7H), 6.85-6.97(m, 3H), 5.10(s, 2H), 4.98(d, J=8.7Hz, 1H), 4.52-4.58(m, 1H), 4.40(s, 2H), 4.41(s, 2H), 2.96-3.08(m, 2H), 1.32-1.36(m, 21H).

참고예 10:

(2S)-3-(3,4-비스((2,2-디메틸-3-((티오펜-3-카르보닐)옥시)프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산

실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 9에서 제조한 화합물(1.1 g)을 이용하여 실시예 4와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(324 mg, 33%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.12(아세트산에틸);

NMR(CDCl₃): δ8.20-8.24(m, 2H), 7.45-7.52(m, 4H), 6.99-7.12(m, 3H), 4.41(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.19-4.26(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 2.84-2.90(m, 1H), 1.24-1.34(m, 21H).

참고예 11:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2,2-디메틸-3-((티오펜-3-카르보닐)옥시)프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 참고예 10에서 제조한 화합물(323 mg)을 이용하여 실시예 5와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(294 mg, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.57(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ8.20-8.24(m, 2H), 7.46-7.51(m, 4H), 7.12-7.21(m, 3H), 4.42(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.14-4.21(m, 1H), 3.31-3.35(m, 1H), 3.05-3.10(m, 1H), 1.41-1.43(m, 12H).

참고예 12:

3-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필 2-메톡시벤조에이트

참고예 1에서 제조한 화합물(1.5 g)과 2-티오펜카르복실산클로리드 대신에 2-메톡시벤조일클로리드(1.6 mL)를 이용하여 참고예 2와 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.8 g, 72%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.66(n-헥산:아세트산에틸=2:1);

NMR(CDCl₃): δ7.68(dd, J=7.5, 2.1Hz, 1H), 7.43-7.49(m, 1H), 7.25-7.32(m, 5H), 6.89-6.96(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.84(s, 3H), 1.33(s, 6H).

참고예 13:

3-((2-메톡시벤조일)옥시)-2,2-디메틸프로판산

참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 참고예 12에서 제조한 화합물(1.8 g)을 이용하여 참고예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.3 g, 91%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.12(n-헥산:아세트산에틸=3:1);

NMR(CDCl₃): δ7.78-7.82(m, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 4.34(s, 2H), 3.86(s, 3H), 1.34(s, 6H).

참고예 14:

(2S)-((4-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(2,2-디메틸-3-옥소프로판-3,1-디일) 비스(2-메톡시벤조에이트)

실시예 2에서 제조한 화합물(410 mg)과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 13에서 제조한 화합물(800 mg)을 이용하여 실시예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(592 mg, 65%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.74(n-헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR(CDCl₃): δ7.76-7.81(m, 2H), 7.41-7.50(m, 2H), 7.25-7.31(m, 5H), 6.82-6.99(m, 7H), 5.07(s, 2H), 4.94(d, J=7.8Hz, 1H), 4.48-4.55(m, 1H), 4.41(s, 4H), 3.84(s, 6H), 2.94-3.03(m, 2H), 1.28-1.39(m, 21H).

참고예 15:

(2S)-3-(3,4-비스((3-((2-메톡시벤조일)옥시)-2,2-디메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산

실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 14에서 제조한 화합물(590 mg)을 이용하여 실시예 4와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(406 mg, 77%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.12(n-헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR(CDCl₃): δ7.77-7.86(m, 2H), 7.44-7.51(m, 2H), 6.93-7.05(m, 7H), 4.94-5.01(m, 1H), 4.32-4.59(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.07(d, J=5.4Hz, 2H), 1.34-1.41(m, 21H).

참고예 16:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((3-((2-메톡시벤조일)옥시)-2,2-디메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15에서 제조한 화합물(400 mg)을 이용하여 실시예 5와 같은 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(360 mg, 98%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.45(아세트산에틸:아세트산:물=5:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.70-7.75(m, 2H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.02-7.21(m, 5H), 6.95-7.02(m, 2H), 4.40(s, 2H), 4.38(s, 2H), 4.14(dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 3.82-3.83(m, 6H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.04(dd, J=14.7, 8.7Hz, 1H), 1.37-1.46(m, 12H).

참고예 17:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2,2-디에틸부타노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2,2-디에틸부탄산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.78(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.23(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=1.8Hz, 1H), 4.25(dd, J=8.1, 5.4Hz, 1H), 3.35(dd, J=14.7, 5.4Hz, 1H), 3.14(dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.70-1.79(m, 12H), 0.87-0.96(m, 18H).

참고예 18:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-에틸-2-메틸부타노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-에틸2-메틸부탄산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.75(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.23(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=2.1Hz, 1H), 4.25(dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.14(dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.59-1.86(m, 8H), 1.25(s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.93-1.03(m, 12H).

참고예 19:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((4,4-디메틸펜타노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

TLC(Rf치): 0.63(아세트산에틸:아세트산:물=6:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.18-7.24(m, 3H), 4.23(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.38(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.12(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.52-2.58(m, 4H), 1.61-1.67(m, 4H), 0.89-1.17(m, 18H).

참고예 20:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((3,3-디메틸펜타-4-에노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 3,3-디메틸펜텐산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.45(아세트산에틸:아세트산:물=6:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.13-7.25(m, 3H), 5.99(dd, J=17.4, 10.5Hz, 1H), 5.01-5.10(m, 2H), 4.23(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.11(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.57(s, 2H), 2.56(s, 2H), 1.21-1.22(m, 12H).

참고예 21:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((3-에틸-3-메틸펜타노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 3-에틸-3-메틸펜탄산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.51(아세트산에틸:아세트산:물=5:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.15-7.26(m, 3H), 4.23(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.38(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.17(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.45(s, 2H), 2.44(s, 2H), 1.42-1.50(m, 8H), 1.04(s, 3H), 1.03(s, 3H), 0.87-0.92(m, 12H).

참고예 22:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((3-이소프로필-4-메틸펜타노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 3-이소프로필-4-메틸펜탄산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.67(아세트산에틸:아세트산=3:1);

NMR(CD₃OD): δ7.15-7.26(m, 3H), 4.13(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.05-3.13(m, 1H), 2.47(d, J=5.7Hz, 2H), 2.46(d, J=5.7Hz, 2H), 1.79-1.90(m, 4H), 1.65-1.72(m, 2H), 0.89-0.99(m, 24H).

참고예 23:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-메틸벤조일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-메틸안식향산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.79(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.93-7.97(m, 2H), 7.34-7.47(m, 5H), 7.15-7.35(m, 4H), 4.30-4.36(m, 1H), 3.47(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.25(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.48(s, 3H).

참고예 24:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((4-히드록시벤조일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 4-히드록시안식향산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.62(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.82-7.88(m, 4H), 7.30-7.40(m, 3H), 6.73-6.78(m, 4H), 4.23(dd, J=8.7, 4.8Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.7, 4.8Hz, 1H), 3.16(dd, J=14.7, 8.7Hz, 1H).

참고예 25:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(트리플루오로메틸)벤조일)옥시)페닐)프로판산

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-트리플루오로메틸안식향산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.80(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.84-7.91(m, 4H), 7.65-7.79(m, 4H), 7.39-7.49(m, 3H), 4.35(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.43(dd, J=14.4, 5.1Hz, 1H), 3.20-3.27(m, 1H).

참고예 26:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((시클로프로판카르보닐)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 시클로프로판카르복실산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.49(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.17-7.23(m, 3H), 4.27(dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.12(dd, J=14.7, 8.7Hz, 1H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.08-1.13(m, 8H).

참고예 27:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((1-메틸시클로프로판카르보닐)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 1-메틸시클로프로판카르복실산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.23(아세트산에틸:아세트산:물=6:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.15-7.25(m, 3H), 4.26(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.35(dd, J=14.7, 4.8Hz, 1H), 3.12(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 1.33-1.46(m, 10H), 0.93-0.97(m, 4H).

참고예 28:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스(2-시클로펜틸아세톡시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-시클로펜틸아세트산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.28(아세트산에틸:아세트산:물=6:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.17-7.27(m, 3H), 4.27(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.28(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.56-2.60(m, 4H), 2.24-2.35(m, 2H), 1.86-1.96(m, 4H), 1.54-1.75(m, 8H), 1.20-1.32(m, 4H).

참고예 29:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스(2-시클로헥실아세톡시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-시클로헥실아세트산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.30(아세트산에틸:아세트산:물=6:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.16-7.56(m, 3H), 4.23(dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.11(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.43(d, J=6.6Hz, 2H), 1.61-1.88(m, 12H), 1.01-1.40(m, 10H).

참고예 30:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스(2-(1-메틸시클로헥실)아세톡시)페닐)프로판산 염산염

TLC(Rf치): 0.43(아세트산에틸:아세트산=3:1);

NMR(CD₃OD): δ7.21-7.31(m, 3H), 4.28(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.30-3.46(m, 1H), 3.17(dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 2.56(s, 2H), 2.55(s, 2H), 1.49-1.70(m, 20H), 1.18(s, 3H), 1.17(s, 3H).

참고예 31:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스(2-(1-메틸시클로펜틸)아세톡시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-(1-메틸시클로펜틸)아세트산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.29(아세트산에틸: 아세트산=3:1);

NMR(CD₃OD): δ7.16-7.26(m, 3H), 4.16(dd, J=8.7, 4.8Hz, 1H), 3.22-3.40(m, 1H), 3.05-3.13(m, 1H), 2.56(s, 2H), 2.57(s, 2H), 1.50-1.73(m, 16H), 1.16(s, 3H), 1.15(s, 3H).

참고예 32:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-아세톡시-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-(아세톡시)-2-메틸프로피온산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.70(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.18-7.27(m, 3H), 4.25(dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.7, 5.4Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.09(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.66-1.68(m, 12H).

참고예 33:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-에틸부타노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 2-(벤질옥시)-2-에틸부탄산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.51(아세트산에틸:아세트산:물=5:1:1);

NMR(CD₃OD): δ8.01-8.06(m, 4H), 7.61-7.64(m, 2H), 7.49-7.52(m, 4H), 7.25-7.47(m, 3H), 4.22(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.32-3.35(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.20-2.37(m, 8H), 0.97-1.03(m, 12H).

참고예 34:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스(((S)-2-(벤조일옥시)프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 (2S)-2-(벤질옥시)프로판산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.38(아세트산에틸:아세트산:물=10:2:1);

NMR(CD₃OD): δ8.06-8.09(m, 4H), 7.61-7.66(m, 2H), 7.46-7.52(m, 4H), 7.26-7.29(m, 3H), 5.61-5.68(m, 2H), 4.21(dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.13(dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.81(d, J=7.2Hz, 3H), 1.80(d, J=7.2Hz, 3H).

참고예 35:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스(((R)-2-(벤조일옥시)프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 2에서 제조한 화합물과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 (2R)-2-(벤질옥시)프로판산을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5의 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.38(아세트산에틸:아세트산:물=10:2:1);

참고예 36:

3-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소프로필 벤조에이트

참고예 1에서 제조한 화합물(8 g)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해했다. 이 용액에 트리에틸아민(8 mL)을 가하고, 이어서 염화벤조일(5.4 mL)을 빙냉 하에 가했다. 이 용액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액(30 mL)을 가하여, 디클로로메탄(100×2 mL)으로 추출했다. 유기층을 합하여 포화식염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(야마젠사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 W-prep2XY(컬럼: 메인 컬럼 2 L, 인젝트 컬럼 L; n-헥산:아세트산에틸=1:0-9:1(그라디언트 시간 10분), 분취 모드 GR)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12 g, 100%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.70(n-헥산:아세트산에틸=2:1);

NMR(300MHz, CDCl₃): δ7.89-7.93(m, 2H), 7.50-7.57(m, 1H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.23-7.33(m, 5H), 5.16(s, 2H), 4.37(s, 2H), 1.34(s, 6H).

참고예 37:

3-(벤조일옥시)-2,2-디메틸프로판산

참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 참고예 36에서 제조한 화합물(12 g)을 이용하여 참고예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.7 g, 67%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.22(n-헥산:아세트산에틸=3:1);

NMR(CDCl₃): δ7.99-8.03(m, 2H), 7.48-7.61(m, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 4.37(s, 2H), 1.35(s, 6H).

참고예 38:

(S)-((4-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(2,2-디메틸-3-옥소프로판-3,1-디일) 디벤조에이트

실시예 2에서 제조한 화합물(4.0 g)과 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 참고예 37에서 제조한 화합물(5.7 g)을 이용하여 실시예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7.4 g, 90%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.51(n-헥산:아세트산에틸=2:1);

NMR(CDCl₃): δ8.00-8.05(m, 4H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.39-7.46(m, 4H), 7.23-7.34(m, 5H), 6.83-6.97(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.97(d, J=8.4Hz, 1H), 4.50-4.57(m, 1H), 4.45(s, 4H), 2.94-3.03(m, 2H), 1.39-1.43(m, 21H).

참고예 39:

(S)-3-(3,4-비스((3-(벤조일옥시)-2,2-디메틸프로파노일)옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산

실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 38에서 제조한 화합물(7.4 g)을 이용하여 실시예 4와 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.2 g, 79%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.12(n-헥산:아세트산에틸=2:1);

NMR(CDCl₃): δ8.00-8.04(m, 4H), 7.54-7.61(m, 2H), 7.41-7.48(m, 4H), 6.97-7.05(m, 2H), 6.91(d, J=1.8Hz, 1H), 4.99(d, J=7.5Hz, 1H), 4.42-4.50(m, 5H), 2.98-3.11(m, 2H), 1.40-1.42(m, 21H).

참고예 40:

(S)-2-아미노-3-(3,4-비스((3-(벤조일옥시)-2,2-디메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염

실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 참고예 39에서 제조한 화합물(5.2 g)을 이용하여 실시예 5와 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.3 g, 88%)을 얻었다.

TLC(Rf치): 0.34(아세트산에틸:아세트산:물=6:1:1);

NMR(CD₃OD): δ7.97-8.02(m, 4H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.43-7.51(m, 4H), 7.12-7.18(m, 3H), 4.54-4.66(m, 4H), 4.09(dd, J=8.7, 4.8Hz, 1H), 3.06-3.25(m, 1H), 2.99-3.07(m, 1H), 1.43-1.44(m, 12H).

실시예 6:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(A형 결정)

p-톨루엔술폰산 일수화물(2.82 g)의 아세토니트릴(4.2 mL) 및 물(1.13 mL)의 현탁액에 실시예 4에서 제조한 화합물(8.32 g)의 아세토니트릴(37.8 mL) 용액을 가했다. 이 용액을 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, tert-부틸메틸에테르(254 mL)를 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 또한, 빙냉 하에 1시간 교반한 후, 결정을 여과해서 취하고, 감압 하에 50℃에서 16시간 건조함으로써 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 용매화물의 결정(7.43 g, 79%)을 얻었다. 이 전량을 아세트산에틸(74 mL)에 현탁하여, 현탁 상태 그대로 60℃에서 14시간 교반했다. 실온까지 방냉 후, 결정을 여과해서 취하여, 감압 하에 65℃에서 1시간, 50℃에서 16시간 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물의 A형 결정(6.87 g, 92%)을 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정의 융점은 약 132.0∼136.0℃(일본약국방에 기재된 모세관법으로 측정)였다.

TLC(Rf치): 0.56(아세트산에틸:아세트산:물=10:1:1);

NMR(300MHz, CD₃OD): δ8.06-8.03(m, 4H), 7.71-7.62(m, 4H), 7.52-7.48(m, 4H), 7.31-7.20(m, 5H), 4.27(dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.83(s, 12H).

이와 같이 하여 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 10에, 시차주사 열량 측정 차트를 도 11에, 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도 12에 각각 도시했다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)

타겟: Cu

필터: 없음

전압: 40 kV

전류: 40 mA

노광 시간: 180 sec

[결과]

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 1에 나타낸다. 한편, 상대 강도는 가장 높은 피크 높이(Lin(Counts))를 100%로 하여 각각의 피크 높이를 산출한 것이다.

(2) 시차주사 열량 측정법

[측정 조건]

장치: SEIKO INSTRUMENT DSC6200

시료량: 4.22 mg

시료 셀: Aluminium Standard 40 μL(핀홀을 지닌 덮개 있음)

아르곤 가스 유량: 40 mL/min

승온 속도: 5℃/min

승온 시작 온도: 25℃

[결과]

그 결과, 135.95℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알 수 있었다.

(3) 적외선 흡수 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: 닛폰분코 FTIR-660 plus/SENSIR DURASCOPE

분해능: 4 cm^-1

스캔 횟수: 32

[결과]

IR(ATR법): 1780, 1712, 1599, 1508, 1452, 1388, 1316, 1289, 1217, 1166, 1120, 1090, 1071, 1036, 1026, 1010, 957, 900, 864, 817, 742, 713, 680, 622, 567, 550, 472, 440 cm^-1.

실시예 7:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정(B형 결정)

실시예 6에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정(8.0 g)을 아세톤(80 mL)에 현탁했다. 이 현탁액을 50℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 30분간 교반한 후, 빙욕 속에서 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과한 후, 60℃에서 16시간 감압 건조함으로써, 표제 화합물의 B형 결정(7.1 g, 89%)을 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정의 융점은 약 132.3∼135.3℃(일본약국방에 기재된 모세관법으로 측정)였다.

이와 같이 하여 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 13에, 시차주사 열량 측정 차트를 도 14에, 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도 15에 각각 도시했다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)

타겟: Cu

필터: 없음

전압: 40 kV

전류: 40 mA

노광 시간: 180 sec

[결과]

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 2에 나타낸다. 한편, 상대 강도는 가장 높은 피크 높이(Lin(Counts))를 100%로 하여 각각의 피크 높이를 산출한 것이다.

(2) 시차주사 열량 측정법

[측정 조건]

장치: SEIKO INSTRUMENT DSC6200

시료량: 3.08 mg

시료 셀: Aluminium Standard 40 μL(핀홀을 지닌 덮개 있음)

아르곤 가스 유량: 40 mL/min

승온 속도: 5℃/min

승온 시작 온도: 25℃

[결과]

그 결과, 134.54℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알 수 있었다.

(3) 적외선 흡수 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: 닛폰분코 FTIR-660 plus/SENSIR DURASCOPE

분해능: 4 cm^-1

스캔 횟수: 32

[결과]

IR(ATR법): 1781, 1711, 1600, 1507, 1315, 1287, 1220, 1203, 1166, 1119, 1088, 1070, 1036, 1027, 1010, 944, 898, 863, 816, 713, 681, 617, 567, 531, 517, 507, 484, 470, 452, 437, 421, 413 cm^-1.

실시예 8:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체

실시예 7에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정 또는 실시예 7에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 B형 결정(167 g)의 아세토니트릴(2080 mL) 및 물(42 mL)의 용액에, 실온 하에, 트리에틸아민(21.4 g)의 아세토니트릴(420 mL) 용액을 적하했다. 반응 용액을 16시간 교반 후, 석출된 고체를 여과해서 취하여, 아세토니트릴(500 mL)로 세정했다. 고체를 50℃에서 16시간 건조함으로써, 표제 화합물의 조체(106 g, 81%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 9:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(A형 결정)

실시예 8에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체(31 g)를 아르곤 분위기 하에 아세토니트릴(470 mL)에 현탁하고, 실온(내부 온도 23∼24℃)에서 24시간 교반했다. 결정을 여과 분취한 후, 아세토니트릴(94 mL)로 세정했다. 결정을 60℃에서 24시간 감압 건조함으로써, 표제 화합물의 A형 결정(31 g, 99%)을 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정의 융점은 약 177.0∼181.9℃(일본약국방에 기재된 모세관법으로 측정)였다.

이와 같이 하여 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 4에, 시차주사 열량 측정 차트를 도 5에, 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도 6에 각각 도시했다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)

타겟: Cu

필터: 없음

전압: 40 kV

전류: 40 mA

노광 시간: 180 sec

[결과]

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 3에 나타낸다. 한편, 상대 강도는 가장 높은 피크 높이(Lin(Counts))를 100%로 하여 각각의 피크 높이를 산출한 것이다.

(2) 시차주사 열량 측정법

[측정 조건]

장치: SEIKO INSTRUMENT DSC6200

시료량: 6.07 mg

시료 셀: Aluminium Standard 40 μL(핀홀을 지닌 덮개가 있음)

아르곤 가스 유량: 40 mL/min

승온 속도: 10℃/min

승온 시작 온도: 25℃

[결과]

그 결과, 148.7℃ 부근에 발열 피크를, 184.7, 194.7 및 200.3℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알 수 있었다.

(3) 적외선 흡수 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: 닛폰분코 FTIR-660 plus/SENSIR DURASCOPE

분해능: 4 cm^-1

스캔 횟수: 32

[결과]

IR(ATR법): 1771, 1720, 1632, 1602, 1543, 1506, 1469, 1451, 1387, 1359, 1316, 1287, 1203, 1165, 1093, 1069, 1026, 957, 937, 898, 863, 802, 742, 710, 687, 615, 557, 526, 490, 482, 452, 424, 416, 408 cm^-1.

실시예 10:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정(B형 결정)

실시예 8에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체(104 g)를 아르곤 분위기 하에 아세토니트릴(520 mL)과 물(104 mL)에 가열 용해했다. 그 후, 아세토니트릴(1560 mL)을 가하고, 결정 석출을 확인한 후, 반응액을 16시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 분취한 후, 아세토니트릴(312 mL)로 세정했다. 결정을 60℃에서 24시간 감압 건조함으로써, 표제 화합물의 B형 결정(87 g, 84%)을 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정의 융점은 약 174.7∼179.0℃(일본약국방에 기재된 모세관법으로 측정)였다.

이와 같이 하여 얻어진 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 7에, 시차주사 열량 측정 차트를 도 8에, 적외선 흡수 스펙트럼 차트를 도 9에 각각 도시했다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)

타겟: Cu

필터: 없음

전압: 40 kV

전류: 40 mA

노광 시간: 180 sec

[결과]

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 4에 나타낸다. 한편, 상대 강도는 가장 높은 피크 높이(Lin(Counts))를 100%로 하여 각각의 피크 높이를 산출한 것이다.

(2) 시차주사 열량 측정법

[측정 조건]

장치: SEIKO INSTRUMENT DSC6200

시료량: 5.68 mg

시료 셀: Aluminium Standard 40 μL(핀홀을 지닌 덮개 있음)

아르곤 가스 유량: 40 mL/min

승온 속도: 10℃/min

승온 시작 온도: 25℃

[결과]

그 결과, 183.3℃ 부근에 발열 피크를, 192.2 및 200.8℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 알 수 있었다.

(3) 적외선 흡수 스펙트럼법

[측정 조건]

장치: 닛폰분코 FTIR-660 plus/SENSIR DURASCOPE

분해능: 4 cm^-1

스캔 횟수: 32

[결과]

IR(ATR법): 1771, 1715, 1608, 1505, 1469, 1452, 1411, 1386, 1368, 1352, 1315, 1288, 1256, 1201, 1166, 1092, 1070, 1026, 955, 895, 865, 803, 744, 711, 675, 617, 605, 472, 444, 432, 414 cm^-1.

실시예 11:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체 대신에 실시예 10에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정을 이용하여 실시예 9와 같은 조작을 하여, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정으로 변환했다.

실시예 12:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 조체 대신에 실시예 9에서 제조한 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정을 이용하여 실시예 10과 같은 조작을 하여, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정으로 변환했다.

생물학적 실시예 1:

(1) 개 동태 시험

레보도파 복용 환자에게 있어서의 레보도파의 혈중 농도와 부작용의 관계는 점차 분명하게 되고 있다. 예컨대, 디스키네지아는 유효 혈중 농도를 웃도는 레보도파의 잦은 노출에 의해서 초래되고, 웨어링오프는 유효 혈중 농도에 미치지 않는 레보도파에 의해서 초래된다고 생각되고 있다. 레보도파 복용 환자에게 있어서 레보도파의 복용 횟수를 줄이고, 또 디스키네지아나 웨어링오프와 같은 부작용을 피하기 위해서는, 레보도파의 혈중 농도를 치료역의 농도 범위 중에서 될 수 있는 한 장시간 추이시킬 필요가 있다. 본 발명자들은, 본 발명 화합물이 이러한 평탄한 혈중 농도 추이를 보이는 레보드파 프로드러그체임을 밝힐 목적으로, 실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물과, 레보도파, 비교에 이용한 화합물군(참고예 6, 11, 16, 18, 19, 21-23, 25-35 및 40에서 제조한 화합물, 및 국제공개 제2009/022098호 팸플릿에 기재된 3,3-디메틸-부티르산 4-((S)-2-아미노-2-메톡시카르보닐-에틸)-2-(3,3-디메틸-부티릴옥시)-페닐에스테르(이하, 화합물 X라 표기함)의 각각에 관해서 동태 시험을 실시했다.

이들 레보도파 프로드러그체는 에스테르 결합을 포함하는 프로드러그체이기 때문에, 생체에 투여된 후 대사를 받아 레보도파를 생성하는 과정에서는, 여러 효소 중에서도 카르복시에스테라아제가 가장 중요한 기능을 담당한다고 생각된다. 그래서, 동태 시험을 실시하는 동물종으로서는, 카르복시에스테라아제의 장기 분포가 인간과 가장 유사한 개를 평가 대상으로 선택했다.

[투여 약액의 조제]

본 발명 화합물(실시예 5)과, 레보도파, 비교에 이용한 화합물군(참고예 6, 11, 16, 18, 19, 21-23, 25-35 및 40에서 제조한 화합물, 및 화합물 X의 각각에 관해서, 칭량 후, 매체를 이용하여, 레보도파 환산으로 1 mg/mL에 용해하여, 경구 투여용의 약액을 조제했다.

[혈장 샘플의 채취]

이 약액을, 미리 전날부터 절식해 둔 개(비글견/수컷)에게 경구 존데를 이용하여 강제적으로 위 내에 투여했다. 혈액은, 약액 투여 후 15, 30분, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 요측피정맥으로부터 헤파린 넣은 시린지를 이용하여 1 mL 채취했다. 채취한 혈액은 즉시 탁상원심기로 14500 rpm에서 45초간 원심하고, 혈장 1 용(容)에 대하여 2 용의 0.1125% 포름산 함유 아세토니트릴을 첨가하여 교반 후, 측정시까지 -20℃에서 보존했다.

[분석 시료의 조제 및 분석]

측정일에 해동한 샘플은 교반 후 13000 rpm에서 3분간 원심(4℃)하여, 상청을 필터 여과한 후, LC/MS/MS로 분석했다.

LC/MS/MS에 의한 분석은 이하의 조건으로 행했다.

[LC/MS/MS 조건]

측정 장치: API-5000(Applied Biosystems사 제조);

분석 컬럼: CAPCELL PAK CR(1:4)(4.6 mm I.D.×250 mm, 5 μm);

분석 컬럼 온도: 40℃;

유속: 1 mL/분;

이동상: A: 5 mM 포름산암모늄(pH 3.9), B: 아세토니트릴(A/B=17/3);

스캔 타입: MRM;

Polarity: Negative;

검출(레보도파): m/z(precursor): 196.19; m/z(product): 134.99;

DP(Declustering Potential): -60;

CE(Collision Energy): -25;

CXP(Collision Cell Exit Potential): -17.

[결과]

개 동태 시험의 결과를 표 5에 나타낸다.

상기 표 5에는, 동태 시험의 결과로서, 레보도파 노출의 지표가 되는 「혈중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC: area under the curve)」 및 레보도파의 평탄한 혈중 농도 추이의 지표가 되는 「경구 투여 후 6시간의 혈장중 농도와 최고 혈장중 농도(Cmax)의 비율(Cmax/C6hr)」을 기재했다. 한편, 레보도파 환산의 컬럼에 기재한 숫자는 레보도파량으로서의 투여량을 나타낸다. 레보도파를 투여한 경우의 AUC의 값은 0.96이었기 때문에, AUC의 값이 이 숫자에 가까울수록 피험 화합물이 레보도파로서 노출된 비율이 높아진다. 또한, Cmax/C6hr의 값은 1보다 크고, 또한 1에 가까울수록 레보도파의 혈장중 농도가 평탄하게 추이하고 있음을 보이는 것이다.

본 발명 화합물(실시예 5)은, 참고예 6, 11, 16, 18, 19, 21-23 및 25-35에서 제조한 화합물 및 화합물 X와 비교하여, AUC 및 Cmax/C6hr가 모두 양호하고, 레보도파로 변환되어 노출되는 비율도 높으며, 또한 평탄한 레보도파의 혈장중 농도 추이를 부여하는 화합물임이 확인되었다.

비교에 이용한 화합물, 예컨대 참고예 6, 11, 19, 23, 27-29, 32 및 35에서 제조한 화합물은, AUC에 있어서는 0.5 이상의 값을 보였지만, Cmax/C6hr의 값은 가장 작은 것이라도 15 정도로, 평탄한 레보도파 혈장중 농도 추이를 부여하는 것은 아니었다.

한편, 참고예 40에서 제조한 화합물은 AUC 및 Cmax/C6hr가 본 발명 화합물과 같은 정도로 양호했다.

상기한 결과로부터, 동 계통의 화합물군 중에서, 본 발명 화합물과 참고예 40에서 제조한 화합물만이 투여 후, 높은 비율로 레보도파로 변환되고, 또한 장시간에 걸쳐 상대적으로 높은 레보도파의 혈중 농도를 부여할 수 있는 화합물임이 분명하게 되었다.

(2) 개 동태 시험(염, 결정 형태가 혈중 동태에 미치는 영향)

일반적으로, 염이나 결정 형태가 다르면, 각각의 용해성 차이 등이 혈중 동태에 영향을 주고, 경우에 따라서는 약효에 강약의 차를 주는 경우도 있다고 여겨지고 있다. 전항(1)에서는 실시예 5에 기재한 본 발명 화합물(염산염, 비결정)이 경구 투여에 의해서 흡수될 수 있음을 확인하고 있는데, 그 이외의 본 발명 화합물이 경구 투여 하에서의 흡수성을 갖는 것인지 여부를 확인했다.

[투여 약액의 조제]

실시예 6에서 제조한 본 발명 화합물((2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 A형 결정), 실시예 9에서 제조한 본 발명 화합물((2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 A형 결정) 및 실시예 10에서 제조한 본 발명 화합물((2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 B형 결정)의 각각에 관해서, 칭량 후, 0.5 w/v% 메틸셀룰로오스 400을 이용하여, 레보도파 환산으로 6 mg/3 mL에 현탁하여, 경구 투여용의 약액을 조제했다.

[혈장 샘플의 채취]

전항(1)에 준하여 실시했다. 다만 투여량은 6 mg/3 mL/kg으로 했다.

[분석 시료의 조제 및 분석]

전항(1)에 준하여 실시했다.

[결과]

개 동태 시험의 결과를 표 6에 나타낸다.

상기 표 6에는, 실시예 6에서 제조한 본 발명 화합물, 실시예 9에서 제조한 본 발명 화합물 및 실시예 10에서 제조한 본 발명 화합물을 개에게 경구 투여했을 때의, 혈장중에서 관찰되는 레보도파의 농도(μg/mL)의 경시적 변화를 기재했다. ±를 붙여 괄호 내에 나타낸 숫자는 표준편차를 나타낸다.

전항(1)에 나타낸 실시예 5에 기재한 본 발명 화합물(염산염, 비결정)과 마찬가지로, 실시예 6에서 제조한 본 발명 화합물, 실시예 9에서 제조한 본 발명 화합물 및 실시예 10에서 제조한 본 발명 화합물은 모두 경구 투여로 흡수될 수 있는 것으로, 투여 후에 인정되는 혈장중의 레보도파 농도에도 변동의 범위를 넘는 특별한 차는 인정되지 않았다. 상기한 결과로부터, 본 발명 화합물이 그 염이나 결정 형태에 상관없이 모두 경구 투여 가능하고, 또한 약효 발현에 필요한 흡수성을 지니어, 한결같이 의약품으로서 사용 가능하다는 것이 분명하게 되었다.

본 발명 화합물은 레보도파의 프로드러그체이기 때문에, 생체에 투여되어 레보도파가 생성되는 것을 확인할 수 있으면, 레보도파와 같은 유효성을 보이는 것은 확실하다. 말하자면, 본 발명 화합물을 투여하여 레보도파가 생성되는 것을 확인하는 동태 시험을, 유효성을 평가하는 약리 시험과 동등하게 위치 부여할 수 있다.

상기한 결과로부터, 본 발명 화합물은 생체에 투여된 후에 레보도파를 생성한다는 것이 분명하게 되었기 때문에, 본 발명 화합물은, 필요에 따라서 투여량을 증감하여 투여함으로써, 레보도파가 유효성을 보이는 약리 시험에서 목적으로 하는 유효성을 얻을 수 있다.

(3) 개 동태 시험(도파 탈탄산효소 저해약(DCI) 병용)

상기 (1)의 결과에 의해 드러난, 본 발명 화합물을 투여함으로써 부여되는 레보도파의 평탄한 혈중 농도 추이가, 임상에 있어서 범용되고 있는 DCI 병용 하에 있어서 어떻게 변화되는지를, DCI로서 카르비도파를 이용함으로써 검토했다.

[혈장 샘플의 채취]

실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물과 레보도파의 각각에 관해서, 칭량 후, 매체를 이용하여 레보도파 환산으로 1 mg/mL로 용해하여, 경구 투여용의 약액을 조제했다.

이 약액을, 미리 전날부터 절식하여, 카르비도파(AK scientific Inc, 70566)의 유효량(60 mg/kg)을 투여한 개(비글견/수컷)에게 경구 존데를 이용하여 강제적으로 위 내에 투여했다. 투여량은, 레보도파가 3 mg/kg, 본 발명 화합물(실시예 5)이 18.6 mg/kg(레보도파 환산으로 6 mg/kg)이다. 혈액은, 약액 투여 후 15, 30분, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 요측피정맥으로부터 헤파린 넣은 시린지를 이용하여 1 mL 채취했다. 채취한 혈액은, 즉시 탁상원심기로 14500 rpm으로 45초간 원심하고, 혈장 1 용에 대하여 2 용의 0.1125% 포름산 함유 아세토니트릴을 첨가하여 교반 후, 측정시까지 -20℃에서 보존했다.

[분석 시료의 조제 및 분석]

분석 시료의 조제 및 분석은 생물학적 실시예 1(1)의 동 항에 기재한 방법에 준하여 행했다.

[결과]

개에게 본 발명 화합물을 투여했을 때의, 레보도파의 혈장중의 농도 추이를 도 1에 도시한다.

임상에 있어서 범용의 DCI인 카르비도파 병용 하에 있어서, 레보도파를 투여한 경우와 본 발명 화합물을 투여한 경우의 레보도파 혈중 농도 추이를 비교한 바, 레보도파를 투여한 경우의 혈장중 레보도파 농도는, 투여 후 15분에 2.1 μg/mL의 최고 혈장중 농도(Cmax)에 달한 후 조속히 하강하는 것이었지만, 레보도파 대신에 본 발명 화합물을 투여한 경우의 혈장중 레보도파 농도는, 투여 후 4시간에 차츰 1.0 μg/mL의 Cmax에 달한 후 완만하게 하강하는 것이었다.

인간에게 있어서, 상기한 디스키네지아나 웨어링오프 등의 부작용을 보이지 않는 레보도파의 유효 혈장중 농도는, 논문 보고(테라퓨틱 드래그 모니터링(Therapeutic Drug Monitoring), 2001년, 23권, 621-629 페이지: Manuela Contin 등; 클리닉컬 파마콜로지 앤드 테라퓨틱스(Clinical Pharmacology & Therapeutics), 2001년, 70권, 33-41 페이지: Dietz 등)에서 보면, 대략 0.4-1 μg/mL의 범위라고 생각된다.

본 실시예에서 얻어진 결과로, 혈장중의 레보도파 농도가 0.4-1 μg/mL의 범위에 있는 시간(지속 시간)을 산출하면, 레보도파를 투여한 경우에는 0.6시간이지만, 본 발명 화합물을 투여한 경우에는 4.3시간이었다.

이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은, 임상에 있어서 범용되고 있는 카르비도파 병용 하에 있어서도, 경구 투여된 후에 지속적인 레보도파의 혈장중 농도를 부여하여, 레보도파를 투여한 경우와 비교하여 유효 혈중 농도의 지속 시간을 대략 7배 연장하는 것을 알 수 있었다. 상술한 것과 같이, 개는 인간과 카르복시에스테라아제의 장기 분포가 닮았기 때문에, 이 개를 이용한 동태 시험의 결과로부터, 본 발명 화합물은 인간에게 있어서도 지속적인 레보도파의 혈장중 농도를 부여할 수 있는 것으로 생각되었다.

(4) 개 동태 시험의 결과를 바탕으로 한 인간 혈중 동태 시뮬레이션

개 동태 시험에서 관찰된 본 발명 화합물의 장시간에 걸친 레보도파의 유리 작용이, 인간에게 있어서도 관찰되는지 여부를 검증할 목적으로, 상기(3)의 개 동태 시험 결과를 바탕으로 한 인간 혈중 동태 시뮬레이션을 실시했다.

[인간 혈중 동태 시뮬레이션]

상기 (3)에서 얻어진 개의 혈중 동태 시험의 값을 이용하여, 인간의 혈중 동태를 시뮬레이트하는 예측 모델을 구축했다.

구체적으로는, 개 동태 시험에 있어서 얻어진 레보도파 및 본 발명 화합물의 혈중 농도 추이를, 동태 해석 소프트웨어인 페닉스 WinNonLin 버전 6.1(파사이트사)에 입력하여 레보도파 혈장중 농도를 피팅함으로써, 레보도파 혈중 동태를 시뮬레이트하는 예측 모델을 구축했다.

이 예측 모델에, 인간에게 레보도파 제제를 투여했을 때의 혈중 동태의 문헌치(브리티시 저널 오브 클리니컬 파마콜로지(Br. J. Clin. Pharm.), 1989년, 28권, 61-69 페이지: D. R. C. ROBERTSON 등)를 입력하여, 본 발명 화합물의 인간의 혈중 동태 시뮬레이션을 실시했다.

[결과]

본 발명 화합물의 인간 혈중 동태 시뮬레이션의 결과 및 시판되는 레보도파·카르비도파 배합제(시네메트: SINEMET[등록상표])의 100 mg 정(100 mg의 레보도파를 함유)를 복용한 경우의 레보도파 혈중 동태에 관한 문헌치(유로피언 저널 오브 클리니컬 파마콜로지(Eur. J. Clin. Pharmacol.), 1993년, 45권, 419-423 페이지: V. V. Myllyla 등)를 도 2에 도시한다.

레보도파는 그 혈장중 농도가 지나치게 올라가면 디스키네지아가, 지나치게 내려가면 웨어링오프가 부작용으로서 발현되는 것이 알려져 있다. 따라서, 이들 부작용을 보이지 않는 중간의 혈장중 농도를 계속해서 유지할 수 있으면, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 우수한 치료 방법으로 될 수 있다.

이하의 해석은 상기와 같이 논문 보고로부터 유도된, 인간의 부작용을 보이지 않는 레보도파의 혈장중 농도(0.4-1 μg/mL)의 범위를 치료역으로 하여 행한 것이다.

시판되는 레보도파·카르비도파 배합제(시네메트: SINEMET[등록상표])의 100 mg 정(100 mg의 레보도파를 함유)를 복용한 경우에는, 혈장중 레보도파 농도는 복용 직후에 급격히 상승하고, 치료역의 상한을 넘는 최고 혈장중 농도(Cmax)에 달한 후 조속히 하강했다. 동 레보도파 제제를 투여한 경우에 있어서의, 혈장중 레보도파 농도가 치료역에 있는 시간을 산출하면, 2.3시간이었다.

한편, 본 발명 화합물을 600 mg(레보도파량으로서 200 mg) 복용한 경우에 있어서의, 혈장중 레보도파 농도가 치료역에 있는 시간을 산출하면, 7.8시간이었다.

따라서, 본 발명 화합물은, 인간에게 있어서 기존의 레보도파 제제의 약 3.4배의 장시간에 걸쳐 치료역의 레보도파를 부여하며, 특히 DCI 병용 하에서는 하루 2회 투여로 약 16시간에 걸쳐 치료역의 레보도파를 부여할 수 있음을 알 수 있었다.

생물학적 실시예 2:

변이원성 시험

파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 치료에 있어서는, 레보도파의 프로드러그체는 몇 년 내지 수십년의 장기간에 걸쳐 계속해서 복용될 가능성이 있다. 그래서, 본 발명 화합물의 변이원성의 유무에 관해서 포유동물 세포를 이용한 변이원성 시험법에 의해 평가를 했다.

[방법]

포유동물 세포를 이용한 변이원성 시험법은, 닛신쇼쿠힝 주식회사에의 위탁 시험으로서 실시했다. NESMAGET법이라고도 불리는 본 방법은, DNA의 수복 유전자인 p53R2의 발현을 루시페라아제 활성으로 보는 것으로, 구체적인 실험 수기는 일본 특허공개 2005-000024호 공보, 일본 특허 제4243716호 공보에 기재되어 있다. 이 시험 결과의 양성 판정에서는, p53R2의 루시페라아제 활성이, 용매 대조(0.3% 디메틸설폭시드)를 100%로 하여 200%를 넘는 농도를 양성으로 판정했다.

[결과]

본 발명 화합물(실시예 5), 참고예 6에서 제조한 화합물, 참고예 11에서 제조한 화합물, 참고예 16에서 제조한 화합물 및 참고예 40에서 제조한 화합물에 관해서 변이원성 시험의 결과를 표 7에 나타낸다.

참고예 6에서 제조한 화합물, 참고예 11에서 제조한 화합물, 참고예 16에서 제조한 화합물 및 개 동태 시험에 있어서 본 발명 화합물과 같은 정도로 양호한 동태 프로파일을 보인 참고예 40에서 제조한 화합물은, 각각 2.4, 1.4, 84 및 16 μg/mL의 농도로 p53R2의 루시페라아제 활성이 200%를 넘었기 때문에, 변이원성을 양성으로 판정했다. 한편, 본 발명 화합물은 200 μg/mL의 농도라도 변이원성은 인정되지 않았다.

이 결과로부터, 레보도파의 혈장중 농도를 장시간 부여할 수 있는 레보도파 프로드러그체에는, 포유동물 세포를 이용한 변이원성 시험법에 있어서 변이원성이 인정되는 것이 적지 않게 존재하는 것이 판명되었다. 그러나, 본 발명 화합물은 200 μg/mL의 농도에서라도 변이원성을 보이지 않았으므로, 예컨대 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 치료와 같이 몇 년 내지 수십년의 장기간에 걸쳐 계속해서 복용되는 경우라도, 계속하여 안전하게 복용할 수 있음이 분명하게 되었다.

생물학적 실시예 3:

6-히드록시도파민 내측전뇌속 주입 모델

본 발명 화합물이 경구 투여 후에 레보도파에 대사되어 파킨슨병에 대하여 유효성을 보이는 것을 확인할 목적으로, 동물을 이용한 실험적 파킨슨병 모델인 6-히드록시도파민 내측전뇌속 주입 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 유효성을 평가했다.

[사용 동물]

실험에는, 5주령으로 입하한 수컷 Crl:CD(SD)IGS 래트(니혼챨스리버(주))를 사용했다. 래트는 실험에 제공할 때까지, 에콘케이지에 1 케이지당 4 마리 이하를 수용하여, 고형 사료 CRF-1(오리엔탈고우보(주)) 및 상수돗물(급수병)을 자유 섭취하게 하여 사육했다.

[6-OHDA 내측전뇌속 주입 모델의 제작]

입하 후, 순화를 끝낸 6주령의 Crl:CD(SD)IGS 래트를 펜트바르비탈나트륨(솜노펜틸(등록상표) 주사액, 35 mg/kg, 복강내 투여)으로 마취했다. 이어서, 6-히드록시도파민(6-OHDA)에 의한 노르에피네프린 신경의 상해를 방지할 목적으로, 데시프라민(25 mg/kg)을 복강내 투여하여, 뇌 고정 장치로 래트를 유지 고정했다. 핸드드릴로 목적의 부위에 작은 골창을 뚫고, 바늘 끝을 45°로 컷트한 30 G 캐뉼러(브레인사이언스 이데아)를 이용하여, 팍시노스(Paxinos)와 왓슨(Watson)의 뇌 지도에 따라서, 6-OHDA를 내측전뇌속에 주입했다(주입 부위는 브레그마로부터 A=-4.5 mm, L=+1.2 mm, V=-7.8 mm; 주입량: 각 8 μg/4 μL/8 min/site). 주입 후, 액의 역류를 막기 위해서, 2분 이상 주입 바늘을 유치(留置)했다. 그 후, 구멍을 순간접착제로 막고, 봉합하여, 옥도정기 소독을 했다.

[병태 야기의 확인]

6-OHDA 주입부터 2주간 후에, 병태가 야기되고 있는 개체를 선별했다. 구체적으로는, 하기의 Rotation Test를 이용하여, 피험 물질로서 도파민 수용체 작용 물질인 아포모르핀(0.05 mg/kg)을 피하 투여한 경우에, 투여 15-20분 후의 선회수가 5분 동안에 20회 이상인 개체만을 병태가 야기된 래트로서 선택했다.

[Rotation Test]

Rotation test에는, 구경 35 cm, 바닥 지름 17 cm의 검게 칠한 보울 속에, 직경 30 cm, 높이 35 cm의 검은 플라스틱 원통을 세워 둔 장치를 이용했다(보울 바닥부에서 원통 하단까지의 곡면의 높이를 7 cm으로 함). 래트 1 마리당 1대의 장치에 넣어 30분간 순화를 했다. 그 후, 피험 물질을 투여하고, 다시 동일한 장치 내로 되돌려, 비디오카메라로 촬영했다. 촬영한 비디오 영상을 해석하여, 5분간 또는 10분간마다의 선회수를 측정했다. 선회수는 동일 방향으로의 360°선회를 1 회전으로 했다. 선회 도중에 방향(몸의 방향, 진행 방향)이 변화된 경우, 그 선회에 대해서는 무효로 했다.

[본 발명 화합물의 효과의 검토]

병태 야기의 확인부터 일주일 이상 두고, 실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물(레보도파량으로서 100 mg/kg)을 경구 투여한 경우의 선회 운동을 투여 6시간 후까지 평가했다(N=11). 또한, 레보도파(30 mg/kg)를 경구 투여한 경우의 선회 운동에 관해서도 마찬가지로 투여 6시간 후까지 평가했다(N=11, 크로스오버). 한편, 어느 경우나 도파 탈탄산효소 저해인 벤세라지드(benserazide)(8 mg/kg)를 동시에 경구 투여했다.

[결과]

레보도파(30 mg/kg) 투여군 및 실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물(레보도파량으로서 100 mg/kg) 투여군의, 투여 후 6시간(360분)까지의 래트의 10분간당 선회수(회)를 도 1에 도시했다. 한편, 도면에서는, 레보도파(30 mg/kg) 투여군의 값을 L-dopa(30 mg/kg)로 하고, 실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물(레보도파량으로서 100 mg/kg) 투여군의 값을 Compound of Ex.5(100 mg/kg)로 하여 표기했다. 또한, 각각의 값은 각 군 11마리씩의 래트를 이용하여 얻어진 값의 평균치와 그 표준 오차이다.

레보도파 투여군의 래트에 있어서, 선회수는 투여 후 조속히 증가하여, 투여후 20분에 최대치(선회수 약 100회)에 달했다. 이에 대하여, 실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물 투여군의 래트에서는, 선회수는 투여 후 60분 이상 경과한 후에 완만히 증가하기 시작하고, 투여 후 140분에 최대치(선회수 90회 이상)에 달했다. 또한, 실시예 5에서 제조한 본 발명 화합물 대신에 실시예 9에서 제조한 본 발명 화합물을 이용하더라도 같은 결과를 얻을 수 있었다.

이 결과로부터, 본 발명 화합물은, 경구 투여 후에 어느 정도의 시간을 두고, 그 후, 레보도파를 투여한 경우와 같은 활성을 보이는 것을 알 수 있었다. 이것은, 본 발명 화합물이 그 자체로 레보도파 같은 활성을 보이는 것이 아니라, 대사를 받아 레보도파로 되어 유효성을 보인다고 하는, 본 발명 화합물의 특징에 모순되지 않는 결과이다.

제제예 1:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 5 mg 함유 정

이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1 정 중에 5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만 정을 얻었다.

·(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산: 50 g

·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제): 20 g

·스테아린산마그네슘(윤활제): 10 g

·미결정 셀룰로오스: 920 g

제제예 2:

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 20 mg 함유 주사제

이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상의 방법에 의해 멸균하고, 5 mL씩 앰플에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만 개를 얻었다.

·(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산: 200 g

·만니톨: 20 g

·증류수: 50 L

본 발명 화합물은 레보도파 프로드러그이며, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군 등과 같은, 레보도파가 치료약으로서 이용되거나 혹은 유효성이 기대되는 질환이나, 도파민 자극에 의해 개선이 기대되는 질환, 혹은 노르아드레날린의 감소에 의해 유도되는 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

Claims

(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물.
제1항에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염 또는 (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염인 화합물.
제2항에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산의 결정인 화합물.
제3항에 있어서, 융점이 약 177.0℃ 내지 약 181.9℃인 화합물.
제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 4.03, 7.21, 9.98, 10.72, 17.93 및 19.20도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제5항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 4.03, 7.21, 9.98, 10.72, 11.93, 12.90, 13.48, 14.65, 15.23, 15.99, 16.56, 17.23, 17.93, 19.20, 20.88, 21.66, 22.36, 22.50 및 24.58도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제6항에 있어서, 도 4에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 148.7℃의 발열 피크 및 약 184.7℃, 약 194.7℃ 및 약 200.3℃의 흡열 피크를 갖는 화합물.
제8항에 있어서, 도 5에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 융점이 약 174.7℃ 내지 약 179.0℃인 화합물.
제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 4.62도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제11항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 4.62, 8.40, 9.54, 12.08, 15.38 및 18.16도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제12항에 있어서, 도 7에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 183.3℃의 발열 피크, 및 약 192.2℃ 및 약 200.8℃의 흡열 피크를 갖는 화합물.
제14항에 있어서, 도 8에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 토실산염의 결정인 화합물.
제16항에 있어서, 융점이 약 132.0℃ 내지 약 136.0℃인 화합물.
제16항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 10.97, 11.58, 14.83, 16.36, 16.70, 19.42, 20.58 및 21.69도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제18항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.15, 6.97, 7.46, 10.97, 11.58, 13.74, 14.83, 15.20, 16.10, 16.36, 16.70, 17.35, 18.30, 18.83, 19.42, 19.95, 20.58, 21.69, 22.63, 22.84 및 24.00도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제19항에 있어서, 도 10에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 135.95℃의 흡열 피크를 갖는 화합물.
제21항에 있어서, 도 11에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, 융점이 약 132.3℃ 내지 약 135.3℃인 화합물.
제16항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 10.01, 11.88, 13.87, 15.01, 15.87, 16.07, 17.81, 18.65, 19.17 및 22.11도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제24항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 4.04, 5.04, 5.54, 6.11, 6.60, 7.96, 8.62, 10.01, 10.32, 11.88, 12.88, 13.87, 15.01, 15.87, 16.07, 16.74, 17.17, 17.81, 18.65, 19.17, 19.72, 20.27, 20.93, 21.67, 22.11, 22.56, 23.11, 23.47 및 24.21도(2θ)에 피크를 갖는 화합물.
제25항에 있어서, 도 13에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 134.54℃에 흡열 피크를 갖는 화합물.
제27항에 있어서, 도 14에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, (2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산 염산염의 비결정인 화합물.
제29항에 있어서, 융점이 약 112.0℃ 내지 약 117.0℃인 화합물.
제29항에 있어서, 도 16에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제29항에 있어서, 시차주사 열량 측정에 있어서, 약 82.83℃에 흡열 피크를 갖는 화합물.
제32항에 있어서, 도 17에 도시되는 시차주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
제34항에 있어서, 파킨슨병 및/또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
(2S)-2-아미노-3-(3,4-비스((2-(벤조일옥시)-2-메틸프로파노일)옥시)페닐)프로판산, 그 염 또는 그 용매화물과, 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약 및/또는 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약을 조합하여 이루어지는 의약.
제36항에 있어서, 방향족 L-아미노산데카르복실라아제 저해약이 카르비도파 수화물 또는 염산벤세라지드인 의약.
제36항에 있어서, 카테콜-O-메틸기 전이효소 저해약이 엔타카폰, 톨카폰, 니테카폰, BIA-3-202 또는 CGP-28014인 의약.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 배합제인 의약.