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KR20130102614A - 인산 모노-(1-[4-[(s)-5-(아세틸아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐]-4-메톡시메틸피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

인산 모노-(1-[4-[(s)-5-(아세틸아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐]-4-메톡시메틸피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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KR20130102614A
KR20130102614A KR1020137014306A KR20137014306A KR20130102614A KR 20130102614 A KR20130102614 A KR 20130102614A KR 1020137014306 A KR1020137014306 A KR 1020137014306A KR 20137014306 A KR20137014306 A KR 20137014306A KR 20130102614 A KR20130102614 A KR 20130102614A
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KR
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compound
methoxymethyl
piperidin
difluoro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020137014306A
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English (en)
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비자이쿠마르 자그디쉬와르 파틸
라지쿠마르 비쉬와나트 한가르게
아흐메드 부르하누딘 문쉬 자키
로가나탄 벨루필라이
바라트 칼리다스 트리베디
Original Assignee
욱크하르트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 욱크하르트 리미티드 filed Critical 욱크하르트 리미티드
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Abstract

본 발명은 약리학적 활성 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르를 제조하는 공정(방법)에 관한 것이다.

Description

인산 모노-(1-[4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐]-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHOSPHORIC ACID MONO-(1-[4-[(S)-5-(ACETYLAMINO-METHYL)-2-OXO-OXAZOLIDIN-3-YL]-2,6-DIFLUOROPHENYL]-4-METHOXYMETHYL-PIPERIDIN-4-YL) ESTER}
본 발명은 약리학적 활성 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르를 제조하는 공정(방법)에 관한 것이다.
옥사졸리디논은 합성 항균제의 새로운 화학 부류를 나타낸다. 리네졸리드는 임상적으로 사용가능한 그러한 부류의 제1 구성원을 나타낸다. 옥사졸리디논은 메티실린 내성(Methicillin-Resistant) 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 반코마이신 내성(Vancomycin Resistant) 엔터로콕쿠스(Enterococci)(VRE) 및 β-락탐 내성 스트렙토콕쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)(PRSP)를 비롯한 중요한 인간 및 가축 병원체에 대하여 활성을 나타낸다. 그 옥사졸리디논은 또한 그람-음성 호기성 박테리아, 그람-양성 및 그람-음성 혐기성 미생물에 대해서도 활성을 나타낸다(Diekema D J et al., Lancet 2001; 358: 1975-82).
다양한 옥사졸리디논 및 이들의 제조 방법은 문헌에 개시되어 있다. 국제 (PCT) 국제 공개 WO 1995/25106에는 치환된 피페리디노 페닐옥사졸리디논이 개시되어 있고, WO 1996/13502에는 다치환된 아제티디닐 또는 피롤리디닐 부분을 보유하는 페닐옥사졸리디논이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 2004/0063954, (PCT) 국제 공개 번호 WO 2004/007489 및 WO 2004/007488에는 항미생물 용도용 피페리디닐 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다. 피롤리디닐/피페리디닐 페닐 옥사졸리디논 항박테리아제가 또한 문헌[Kim H Y et al., Bioorg . & Med . Chem . Lett ., (2003), 13:2227-2230]에 기술되어 있다. (PCT) 국제 공개 WO 1996/35691에는 스피로시클릭 및 바이시클릭 디아지닐 및 카르바지닐 옥사졸리디논 유도체가 개시되어 있다. 디아제페노 페닐옥사졸리디논 유도체가 (PCT) 국제 공개 번호 WO 1999/24428에 개시되어 있다. (PCT) 국제 공개 번호 WO 2002/06278에는 치환된 아미노피페리디노 페닐옥사졸리디논 유도체가 개시되어 있다.
옥사졸리디논의 다양한 다른 제조 방법이 미국 특허 번호 7,087,784, 미국 특허 번호 6,740,754, 미국 특허 번호 4,948,801, 미국 특허 번호 3,654,298, 미국 특허 번호 5,837,870, 캐나다 특허 번호 681,830, 문헌[J. Med. Chem., 32, 1673 (1989)], 문헌[Tetrahedron, 45, 1323 (1989)], 문헌[J. Med. Chem., 33, 2569 (1990)], 문헌[Tetrahedron Letters, 37, 7937-40 (1996)] 및 문헌[Organic Process Research and Development, 11, 739-741(2007)]에 보고되어 있다.
본 발명은 용이하게 산업적으로 이용가능한 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 공정을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 화학식(A)의 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르를 제조하는 신규한 공정을 제공한다.
Figure pct00001
다른 양태들은 하기에서 후술되는 설명에서 기술될 것이며, 그리고 부분적으로 그 설명으로부터 명백하게 이해할 수 있거나 본 발명의 실시에 의해 알게 될 것이다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 대한 상세한 설명은 이하 설명에서 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 그 설명 및 특허청구범위로부터 명백하게 이해할 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식(A)의 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르의 제조 공정 및 이 공정에서 사용된 다양한 중간체를 제공한다.
Figure pct00002
본 발명의 화학식(A)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 공정을 제공한다.
화학식(1)의 중간체를 생성하기 위한 출발 물질은 미국 특허 번호 5,668,286; 미국 공개 번호 2004/0063954 및 2005/0143421와 같은 기술에 공지된 방법 중 임의 방법에 의해 또는 합성 유기 화학의 기술에서 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 의해 제조될 수 있다.
다음의 약어들이 본 명세서에서 사용된다: DMF는 N,N-디메틸포름아미드에 대하여 사용되고, DMSO는 디메틸 설폭사이드에 대하여 사용되며, THF는 테트라히드로푸란에 대하여 사용되고, ACN는 아세토니트릴에 대하여 사용되며, Ac2O는 아세트산 무수물에 대하여 사용되고, LDA는 리튬 디이소프로필아민에 대하여 사용되며, DMAc는 디메틸 아세트아미드에 대하여 사용되고, CBZ-Cl은 벤질클로로포르메이트에 대하여 사용되며, n-BuLi은 n-부틸 리튬에 대하여 사용되고, TLC는 박층 크로마토그래피에 대하여 사용되며, RT는 실온에 대하여 사용되고, MP는 융점에 대하여 사용되며, 그리고 MF는 분자식에 대하여 사용된다.
본 발명은 반응식 1에 도시되어 있는 바와 같이 화학식(A)의 화합물을 제조하는 공정을 제공한다: 이 공정오은 다음의 단계들을 포함한다:
화학식(1)의 중간체를 -10℃ 내지 +100℃의 범위에 있는 온도에서 DMSO, DMF, THF, ACN 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, LDA, 또는 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재 하에 옥시라닐화 시약, 예컨대 트리메틸옥시설포늄 요오다이드 또는 트리메틸옥소설포늄 클로라이드를 사용하여 화학식(2)의 에폭사이드 중간체로 전환시키는 단계. 이어서, 중간체(2)는 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드 또는 염기, 예컨대 탄산나트륨. 탄산칼륨, 나트륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 적합한 시약에 의해 메탄올과 같은 알콜성 용매 중에서 처리되어 화학식(3)의 중간체를 생성하게 된다. 이 화학식(3)의 중간체내 니트로 기는 촉매량의 환원제, 예컨대 10% Pd/C, 백금 산화물, 또는 레이니(Raney) 니켈 또는 나트륨 디티오네이트에 의해, 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴과 같은 다양한 용매 중에서 실온 내지 환류의 범위에 있는 온도에서, 환원되어 상응하는 화학식(4)의 아미노 중간체 화합물을 얻게 된다. 이 아미노 중간체는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 암모니아와 같은 염기의 존재 하에 클로로포름 또는 디클로로포름과 같은 용매 중에서 벤질 클로로포르메이트에 의해 더 처리되어 화학식(5)의 중간체를 생성하게 된다. 화학식(5)의 중간체는 -78℃ 내지 +75℃의 범위에 있는 온도에서 THF, DMF 또는 DMSO와 같은 무수 용매를 사용하여 n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 아미드 및 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 R-(-)-글리시딜 부티레이트에 의해 처리되어 화학식(6)의 중간체를 생성하게 된다. 화학식(6)의 중간체는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 용매를 사용하여 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드에 의해 처리되어 화학식(7)의 중간체를 생성하게 된다. 화학식(7)의 중간체는 중간체(7)를 DMSO, DMF 또는 수성 DMF 또는 DMAc와 같은 용매 중에서 나트륨 아지드로 처리함으로써 화학식(8)의 중간체로 전환된다. 대안으로, 중간체(6)는 THF와 같은 용매를 사용하여 DBU와 같은 염기의 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드에 의해 처리되어 T가 아지드인 화학식(8a)의 중간체를 생성하게 된다. 중간체(7)를 칼륨 프탈아미드와 같은 프탈아미드 염으로 처리하거나, 화학식(7)의 중간체를 디포르밀아미드로 처리함으로써 화학식(8b) 또는 화학식(8c)의 중간체 화합물을 얻게 된다. 화학식(8a)의 중간체는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수소 가스와 같은 수소 공급원의 존재 하에 카본 상의 5% 팔라듐, 카본 상의 10% 팔라듐, 카본 상의 20% 수산화팔라듐, 카본 상의 백금 또는 레이니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 화학식(9)의 아미노 중간체로 전환된다. 대안으로, 화학식(8a)의 중간체는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 시약 붕소수소화나트륨-염화코발트를 사용함으로써 또는 적합한 용매 중에 트리페닐 포스핀, 이어서 물에 의해 처리하고 유리 아민을 단리함으로써 아미노 화합물로 환원될 수 있다. 화학식(9)의 아미노 화합물은 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 아세트산 무수물과 같은 적합한 시약에 의해 더 처리되어 상응하는 화학식(10)의 아세트아미드 중간체를 생성하게 된다. 화학식(10)의 아세트아미드 중간체는 테트라졸 등과 같은 적합한 커플링 시약의 존재 하에 디벤질-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트와 같은 포스포르아미다이트 또는 삼염화인과 같은 적당한 포스포릴화 시약에 의해 더 포스포릴화되어 화학식(11)의 중간체를 얻게 된다. 이 중간체(11)는 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과 같은 적합한 용매 중에서 5-10% Pd/C에 의한 탈벤질화를 수행함으로써 화학식(A)의 화합물로 더 전환된다.
[반응식 1]
Figure pct00003
상기 식 중에서, T는 아지드, 또는 프탈이미드, 또는 디포르밀아미노이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 화학식(3)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공하고, 그 방법은 다음의 단계를 포함한다:
디메틸설폭사이드, 메탄올과 같은 알콜성 용매, 수산화칼륨 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기 및 트리메틸설포옥소늄 요오다이드와 같은 옥시라닐화 시약의 미리 교반(30 분) 및 냉각된(10℃-15℃) 용액 혼합물에 작은 슬롯으로 중간체(1)를 첨가하고, 이어서 RT에서 24 시간 동안 추가 교반함으로써(여기서는 에폭사이드 중간체, 즉 6-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄의 개환 반응이 발생함) 화학식(1)의 중간체를 화학식(3)의 중간체로 직접 전환시키는 단계.
Figure pct00004
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 화학식(5)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공하고, 이 방법은 다음의 단계를 포함한다:
화학식(3)의 중간체를, 수성 메탄올과 같은 수성 알콜 중의 화합물(3)의 용액을 6-10 시간 동안 80℃에서 나트륨 디티오나이트와 같은 환원제와 함께 가열하고(여기에서는 중간체 1-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올을 함유하는 반응 혼합물이 생성됨), 65℃ 이하에서 진공 하에 메탄올을 회수하고 수성 잔류물을 무수 황산나트륨에 의해 건조된 클로로포름으로 추출함으로써, 화학식(5)의 중간체로 전환시키는 단계. 이 클로로포름 추출물은, 2-4 시간 동안 15℃-20℃에서 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 염기와 함께 벤질클로로포르메이트 용액(톨루엔 중의 50%)을 사용하여 교반할 때, 화학식(5)의 중간체를 제공하게 된다. 대안으로, 중간체(3)는 3-6 시간 동안 25-80℃의 온도에서 30 psi에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 10% Pd/C 위에서 수소화할 수 있다. 그 촉매는 여과되고, 그 여과액은 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 염기와 함께 벤질클로로포르메이트 용액(톨루엔 중의 50%)을 사용하여 교반할 때, 화학식(5)의 중간체를 제공한다.
Figure pct00005
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식(6)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
화학식(5)의 화합물을, n-BuLi, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 아미드 및 수소화나트륨과 같은 염기와, THF, DMF 또는 DMSO와 같은 무수 용매와의 혼합물 중에서(이 혼합물은 40℃에서 1 시간 동안 미리 교반되어 있음) 화학식(5)의 화합물을 R-(-)-글리시딜 부티레이트와 40℃에서 5-6 시간 동안 교반함으로써, 화학식(6)의 중간체로 전환시키는 단계.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식(10)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00006
화학식(6)의 중간체를, 아세트아미드, 트리페닐포스핀, 디에틸디아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조 디카르복실레이트 등과 같은 아조 화합물과 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 용매의 혼합물 중에서 화학식(6)의 중간체의 용액을 실온에서 10-20 시간 동안 교반함으로써, 화학식(10)의 중간체로 전환시키는 단계.
Figure pct00007
대안으로, 화학식(6)의 중간체는 프탈이미드, 트리페닐포스핀, 디에틸디아조카르복실레이트, 디이소프로필 아조 디카르복실레이트 등과 같은 아조 화합물과, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 알콜과의 혼합물 중에서 화학식(6)의 중간체의 용액을 실온에서 5-15 시간 동안 교반함으로써, 화학식(8)의 중간체로 전환될 수 있다.
Figure pct00008
대안으로, 화학식(6)의 중간체는 디페닐 포스포릴 아지드를 함유하는 화학식(6)의 중간체의 용액을 DBU와, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디-이소프로필 에테르 등과 같은 용매를 사용하여, 실온에서 5-15 시간 동안 교반함으로써, 화학식(10)의 중간체로 전환하게 된다.
화학식(8)의 중간체는 화학식(8)의 중간체의 용액을 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올 등과 같은 용매 중에서 히드라진 수화물로 실온에서 4-8 시간 동안 교반함으로써 화학식(10)의 중간체로 전환하게 된다. 그 용매는 증발되어 잔류물을 얻게 되고, 이 잔류물은 3% 탄산나트륨에 의해 처리되고, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등에 의해 추출된다. 유기 층은 건조되고, 트리에틸아민, 피리딘, 암모니아, 수산화암모늄 등과 같은 염기의 존재 하에 아세틸화제, 예컨대 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 등에 의해 실온에서 4-8 시간 동안 교반된다.
Figure pct00009
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식(10)의 중간체를 제조하는 방법을 제공하며, 그 방법은 다음의 단계를 포함한다:
화학식(7)의 중간체를, 75-125℃의 온도에서 10-20 시간 동안 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 용매 중에서 나트륨 디포르밀아미드와 함께 화학식(7)의 중간체를 교반함으로써, 화학식(10)의 중간체로 전환시키는 단계. 이 반응 혼합물에는 진한 HCl와 같은 산, 물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올 등과 같은 용매의 혼합물이 첨가되고, 그 반응 혼합물은 60-90℃의 온도에서 4-8 시간 동안 추가 교반된다. 이 혼합물은 60-75℃에서 감압 하에 농축된다. 결과로 생성된 혼합물은 물, 암모니아, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화암모늄 등과 같은 염기, 및 아세트산 무수물 및 아세틸 클로라이드와 같은 아세틸화제의 혼합물에 의해, 3-6 시간 동안 25-45℃에서 추가 교반된다.
Figure pct00010
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이고, 이 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00011
화학식(10)의 중간체를, 화학식(10)의 중간체를 적합한 포스포릴화 시약, 예컨대 삼염화인 또는 디벤질-N,N'-디이소프로필포스포르아미다이트와 같은 포스포르아미다이트와 함께, 활성화제, 예컨대 테트라졸, 트리메틸 실릴 클로라이드, 피리디늄 히드로클로라이드, 피리디늄 트리플루오로아세테이트, 4,5-디시아노이미다졸, 피리디늄 트리플루오로메탄설포네이트, 피리디늄 아세테이트, 피리디늄 클로로아세테이트, 피리디늄 디클로로아세테이트, 폴리비닐 피리디늄 히드로클로라이드, 2-아미노-4,6-디메틸 피리미디늄 트리플루오로아세테이트, 이미다졸리륨 히드로클로라이드, 이미다졸리륨 트리플루오로아세테이트, 아닐린 히드로클로라이드, p-아니시딘 트리플루오로아세테이트, o-톨루이딘 히드로클로라이드, p-톨루이딘 히드로클로라이드 또는 펜안트렌 트리플루오로아세테이트의 존재 하에 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 용매 중에서 2-6 시간 동안 교반함으로써, 화학식(11)의 중간체로 전환시키는 단계. 이 결과로 생성된 혼합물은 냉각되고 디클로로메탄 중의 산화제, 예컨대 과산화수소(30%, 50% 또는 90%), 과산화수소우레아, 퍼아세트산, 퍼트리플루오로아세트산, 요오도벤젠 디아세테이트, m-클로로퍼벤조산 또는 이들의 혼합물이 첨가된다. 2-6 시간 후, 용매가 감압 하에 증발되고, 잔류물은 크로마토그래피 처리된다.
Figure pct00012
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이고, 이 방법은 다음의 단계를 포함한다:
화학식(11)의 화합물을, 화학식(11)의 화합물의 현탁액 및 촉매, 예컨대 20% 수산화팔라듐을 디클로로메탄/수성 메탄올의 혼합물과 같은 용매 중에서 4-8 시간 동안 교반함으로써, 화학식(A)의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
Figure pct00013
본 발명의 구체적인 중간체 화합물은
6-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄;
1-(2,6-디플루오로-4-니트로-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올;
[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-카르밤산벤질 에스테르;
(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온;
(5R)-메탄설폰산 3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르;
(5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-아지도메틸-옥사졸리딘-2-온; 및
(5S)- N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
를 포함한다.
특정한 변형물 및 균등물은 당업자에게 명백하게 이해될 것이고, 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예
중간체-1: 1-(2,6- 디플루오로 -4- 니트로페닐 )-피페리딘-4-온의 제조
20L 반응 어셈블리에 클로로포름(9.3 L)을 충전하고, 4-피페리돈 히드로클로라이드(1.17 Kg, 7.62 mol) 를 교반 하에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(2.14 Kg, 2.95 L, 21.1 mol)을 첨가하였다. 30 분의 교반 후, 이 혼합물에 3,4,5-트리플루오로니트로벤젠(1.5 Kg, 8.47 mol)을 1 로트(lot)로 첨가하고, 그 내용물을 8 시간 동안 65-70℃로 가열하였다. 반응 종료 후, 클로로포름을 진공 하에 제거하여 시럽 매스를 얻었다. 이 단계에서, 그 매스에 물(10 L)을 첨가하고, 클로로포름 회수를 진공 하에 65℃ 이하에서 지속하여 그 클로로포름이 완전 제거될 때까지 행하였다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 고체 생성물을 물(3L)로 세척하고, 이어서 헥산(2 L)으로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 70℃ 이하로 건조하여 황색 고체로서 생성물(1.88 Kg ; 수율 97%)을 얻었다.
M.P.: 130-132℃; MS: 257(M+1); M.F.: C11H10F2N2O3.
중간체 3: 1-(2,6- 디플루오로 -4-니트로- 페닐 )-4- 메톡시메틸 -피페리딘-4-올의 제조
방법 A:
중간체-2: (단계-I): 6-(2,6- 디플루오로 -4- 니트로페닐 )-1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 의 제조
아세토니트릴(7 L) 중의 트리메틸설포옥소늄 요오다이드(1.504kg, 6.836mol) 의 용액을 0-5℃로 아르곤 대기 하에 건조시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(0.736kg, 6.552 mol)를 작은 로트로 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 2 h 동안 동일 온도에서 교반하였다. 이 용액에 1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-피페리딘-4-온(1.4kg, 5.46mol)을 작은 로트로 1 h의 시간에 걸쳐 첨가하고, 동시에 온도를 5-10℃로 유지하였다. 결과로 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 가능한 한 최소량이 되게 증발시키고 동시에 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. 잔류물을 물( 18L)에 부어 넣고, pH를 희석된 아세트산에 의해 중성으로 조정하였다. 결과로 생성된 슬러리를 잘 교반하고, 븐리된 고체를 흡인 하에 여과하였다. 고체를 새로운 물로, 여과액이 아세트산을 함유하지 않을 때까지, 세척하였다. 고체를 80℃에서 6 h 동안 감압 하에 건조시켜 담황색 고체로서 생성물(1.264kg, 수율 85%)을 얻었다.
M.P.: 96-97℃; MS: M+1: 271; M.F.: C12H12F2N2O3 ,.
중간체-3: (단계- II ): 1-(2,6- 디플루오로 -4-니트로- 페닐 )-4- 메톡시메틸 -피페리딘-4-올의 제조
RT에서 메탄올(3 L) 중의 나트륨 메톡사이드(236g, 4.35mol)의 용액에 6-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로 [2.5]옥탄(964g, 3.57mol)을 적은 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 26 h 동안 교반하였다. 아세트산(265g, 4.44mol)을 서서히 첨가하여 용액의 pH를 중화하였다. 결과로 생성된 혼합물을 냉장 수(18L)에 부어 넣고, 1 h 동안 교반하였다. 분리된 고체를 흡인 하에 여과하였다. 고체를 추가의 물로, 여과액이 아세트산을 함유하지 않을 때까지, 세척하였다. 고체를 RT에서 감압 하에 건조시켜서 담황색 고체로서 생성물(973g, 수율 90%)을 얻었다.
M.P.: 84-86℃; MS: 303 (M+1); M.F.: C13H16F2N2O4
방법 B:
디메틸설폭사이드(DMSO, 100 ml) 및 메탄올(500 ml)을 1L 유리 반응 어셈블리에 충전하였다. 그 어셈블리에 수산화칼륨(59.2g, 0.898 mol)을 충전하고, 이어서 트리메틸설포옥소늄 요오다이드(94.5 g, 0.43 mol)를 첨가하고, 그 내용물을 30 분 동안 교반한 후, 10-15℃로 냉각하였다. 이 냉각된 내용물에 1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-피페리딘-4-온(100 g, 0.39 mol) 을 작은 로트로 첨가하였다. 첨가 후, 온도를 RT으로 상승시키고, 그 내용물울 24 h 동안 추가 교반하였다(에폭사이드 중간체, 즉 6-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄의 개환 반응이 발생하였다).
[중간체의 물리적 데이터: M.P.: 96-97℃, MS: 271(M+1); M.F.: C12H12F2N2O3 ,]
반응 종료 후, 내용물을 빙수(물 600 ml 중의 부서진 얼음 600 g)에 부어 넣었다. 침전된 고체 생성물을 여과하고, 물:메탄올, 2:1(100 ml ×2)로 세척하였다. 습윤 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
M.P.: 84-86℃; MS: 303 (M+1);.M.F.: C13H16F2N2O4.
중간체-5: [3,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 카르밤산 벤질 에스테르의 제조
방법 A: 중간체 4의 제조: (단계-I)
물(1.19 L) 및 메탄올(595 ml)을 3L 유리 반응 어셈블리에 충전하고, 이어서 1-(2,6-디플루오로-4-니트로-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올(85 g, 0.281 mol)을 첨가하고, 이어서 내용물을 교반하였다. 나트륨 디티오나이트(288 g, 1.407 mol)를 1 로트로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 8 h 동안 가열하였다. 반응 종료(TLC) 후, 메탄올을 진공 하에 65℃ 이하에서 회수하였다. 회수 후, 수성 잔류물을 클로로포름(400 ml X 3)으로 추출하였다. 그 합한 클로로포름 추출물(중간체 1-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올을 함유하는 것)을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 다음 단계(카르바메이트 형성)에 사용하였다.
중간체-5의 제조: (단계- II ):
상기 클로로포름 추출물을 3 L 유리 반응 어셈블리에 충전하였다. 이 추출물에 중탄산나트륨(70 g, 0.843 mol)을 첨가하고, 내용물을 15-20℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트 용액(톨루엔 중의 50% 용액, 48 g, 96 ml, 0.281 mol)을 교반 하에 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 종료(TLC) 후, 그 내용물을 뷔흐너(Buchner) 어셈블리에 여과하고, 고체 케이크를 클로로포름(85 ml X 2)으로 여과하였다. 합한 여과액을 진공 하에 50℃ 이하에서 증발시켜 황색 유상 매스를 얻었고, 이것을 교반 하에 핵산(850 ml) 중에 서서히 부어 넣어 침전물을 얻었다. 그 침전된 생성물을 여과하고, 헥산(100 ml ×2)으로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 65℃ 이하로 건조시켜서 갈색 생성물 60.2 g을 얻었다(수율 = 38%, 단계 I 입력 기준으로 한 것).
M.P.: 138-140℃; MS: 407(M+1); M.F.: C21H24F2N2O4.
방법 B:
중간체 4의 제조: (단계-I):
에틸 아세테이트(10 L) 중의 1-(2,6-디플루오로-4-니트로-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올(973g, 3.22 mol)의 용액에 10% Pd-C(250g, 50% 습윤)을 첨가하고, 결과로 생성된 혼합물을 30 PSI의 압력에서 45-55℃로 3 h 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 잔류물을 추가의 에틸 아세테이트(200 ml)로 세척하였다. 합한 여과액을 그 자체로 다음 반응(카르바메이트 형성)에 사용하였다.
중간체-5의 제조: (단계- II ):
상기 여과액에 중탄산나트륨(406g, 4.83 mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 40-45℃로 가온하였다. 이 혼합물에 톨루엔 중의 벤질 클로로포르메이트의 50% 용액(1.373L, 4.025 mol)을 적가로 1 h의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml로 세척하였다. 여과액을 합하고, 용매를 감압 하에 55℃ 이하에서 증발시켰다. 잔류물을 냉각하고, 그것을 헥산(10 L)으로 희석하였다, 결과로 생성된 슬러리를 잘 교반하고, 분리된 고체를 흡인 하에 여과하였다. 잔류물을 추가의 헥산(2 L)으로 세척하였다. 고체를 RT에서 10 h 동안 건조시켜서 암갈색 고체로서 생성물(1200g, 수율, 96%)을 얻었다.
M.P.: 138-140℃; MS: 407( M+1); M.F.: C21H24F2N2O
중간체-6: (5R)-3-[3,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-5- 히드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온의 제조
40℃에서 무수 테트라히드로푸란(THF)(2 L) 중의 [3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르(100g, 0.237 mol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 헥산 중의 n-n-BuLi(1.6M, 45.5 g, 455 ml, 0.711 mol)를 적가로 첨가하였다. 내용물을 40℃에서 1 h 동안 교반하고, R-(-)-글리시딜 부티레이트(68.25 g, 0.474 mol)를 서서히 첨가하였다. R-(-)-글리시딜 부티레이트의 첨가 후, 반응 혼합물을 5-6 h 동안 40℃에서, 반응 종료(TLC)까지, 교반하였다. 반응 종류 후에, 메탄올(66 ml) 중의 나트륨 메톡사이드(2 g)의 용액을 그 내용물에 첨가하고, 이어서 물(8 ml)을 첨가하고, 내용물울 추가 0.5 h 동안 교반하였다. 물(1 L)을 용액에 첨가하고, 내용물을 에틸 아세테이트(1L)로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 X 500 ml)로 추가 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 증발시켜서 농후한 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 tert-부틸 메틸 에테르(1 L)를 첨가하고, 내용물을 약 1 h 동안 교반하여 고체 생성물을 얻었고, 이것을 여과하고 tert-부틸 메틸 에테르(2 X 100 ml)로 세척하였다. 이 생성물을 진공 하에 60℃ 이하에서 건조시켜 진한 암갈색으로서 생성물(46.5g, 수율 51%)을 얻었다.
M.P.: 117-119℃; MS: 373(M+1); M.F.: C17H22F2N2O5 ..
중간체-7: (5R)- 메탄설폰산 3-[3,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(0.3 L) 중의 (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온(45 g, 0.121 mol)의 혼합물에 교반하면서 트리에틸아민(24.5 g, 34 ml, 0.242 mol)을 첨가하였다. 이 용액에 메탄설포닐 클로라이드(18 g, 12.2 ml, 0.157 mol)를 1 h의 시간에 걸쳐 10℃-20℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 추가의 2 h 동안 교반하였다. 반응 종료(TLC) 후, 내용물을 진공 하에 40℃에서 증발하여 유상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 물(450 ml)을 첨가하고, 미량의 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 이와 같이 얻어진 고체 생성물을 여과하고, 물(2 X 50 ml)로 세척하며, 진공 하에 70℃에서 건조하여 갈색 화합물(50.6 g, 수율 = 93%)을 얻었다.
M.P.:106-108℃; MS: 451(M+1); M.F.: C18H24F2N2O7S.
중간체 8a: (5R)-3-[3,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페 닐]-5- 아지도메틸 - 옥사졸리딘 -2-온의 제조
방법 A:
아르곤 하에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 (R)-3-(3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온(2g, 5.3 mmol)의 용액에 디페닐포닐 아지드(1.63mL, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 빙조에서 0℃로 냉각하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0] 운데크-7-엔(DBU)(0.76mL, 4.9mmol)을 15 분에 걸쳐 적가로 첨가하였다. 이 반응을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 16 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 수 층을 분리한 후, 유기 층을 물 및 0.5M 시트르산 1수화물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 버프 색상 고체로서 생성물(1.32g. 62%)을 얻었다.
M.P.: 106-108℃; M.S.- 398(M+1); M.F.- C17H21F2N5O4 ,
방법 B:
N,N-디메틸포름아미드(30 ml) 중의 (5R)-메탄설폰산 3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(20 g, 0.044 mol, wet)의 용액에 나트륨 아지드(8.6 g, 0.133 mol)을 단일 로트로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 서서히 가열하고, 온도를 70℃에서 8 h 동안 유지하였다. 반응 종류(TLC) 후, 내용물을 20-25℃로 냉각하고, 냉장 수(300 ml) 중에 서서히 부어 넣었다. 이와 같이 얻어진 고체 생성물을 여과하고, 물(2 x 50 ml)로 세척하였다. 그 습윤 생성물을 공기 건조시켜 암감색 화합물(16.5 g, 수율 ~93%)을 얻었다(그 화합물은 아지드이고, 건조 동안 가열될 정도로 노출되지 않았다).
M.P.: 106-108℃; MS : 398(M+1); M.F.: C17H21F2N5O4.
중간체 8b: (5S)-N-2-{3-[3,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 }- 프탈이미드의 제조
방법 A:
(5R)-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-메탄설포네이트(10g, 0.022 mol), 칼륨 프탈이미드(12.2g, 0.066 mol) 및 DMF(50ml)의 혼합물을 교반하면서 90℃에서 4 h 동안 가열하였다. 결과로 생성된 혼합물을 RT로 냉각하고, 빙수 혼합물에 부어 넣었다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 흡인 하에 건조시켜 백색 고체로서 생성물(9.46g, 수율 85%)을 얻었다.
M.P.: 154-156℃; MS: 502 (M+1); M.F. C25H25F2N3O6 .
방법 B:
테트라히드로푸란(30 ml)에 트리페닐포스핀(2.11g, 8 mmol) 및 디에틸디아조카르복실레이트(1.62g, 8 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 프탈이미드(1.18g, 8 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안 추가 교반 후, (R)-3-(3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5-(히드록시메틸) 옥사졸리딘-2-온(2g, 5.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 지속하였다. 8 h 후, 그 반응 혼합물에 차가운 빙수(4 ml)를 첨가하고, 결과로 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20ml)로 추출하였디. 에틸 아세테이트 추출물을 (황산나트륨)으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼에서 크로마토그래피로 처리하여 회백색 고체로서 생성물(1.56 g, 수율 58%)을 얻었다.
M.P.: 154-156℃; MS : 502 (M+1); M.F. C25H25F2N3O6 .
중간체 10: (5S)- N -{3-[3,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 }- 아세트아미드 즉, 중간체 9: 5-아미 노메틸 -3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 옥사졸리딘 -2-온의 제조
방법 A:
메탄올(100 ml) 중의 (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-아지도메틸-옥사졸리딘-2-온(10 g, 0.025 mol)의 용액에 염화코발트(0.6 g, 0.0025 mol), 이어서 붕소수소화나트륨(0.95 g, 0.025 mol)을 작은 로트로 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 내용물을 진공 하에 40℃ 이하에서 증발시켜서 점착성 매스를 얻었다. 내용물을 물 (100 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml)의 혼합물 중에 현탁시키고, 15 분 동안 교반하였다. 내용물을 필터-보조 층을 통해 여과하고, 그 층을 에틸 아세테이트(2 X 25 ml)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(4 X 50 ml)로 추가 세척하였다. 수성 층의 pH는 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 8로 조정하였다. 내용물을 에틸 아세테이트(6 X 50 ml)로, 아민 스팟이 최종 유기 추출물에서 보이지 않을 때까지, 추출하였다. 합한 유기 층(중간체 5-아미노메틸-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-옥사졸리딘-2-온을 함유한 것)을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
상기 유기 층에 트리에틸아민(3.3 g, 4.5 ml, 0.0327 mol)을 첨가하고, 아세틸 클로라이드(2.17 g, 2 ml, 0.0277 mol)를 서서히 실온에서 1 h에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 반응 종료(TLC) 후, 내용물을 물(50 ml)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 유기 층에 활성탄(1 g)을 첨가하고, 내용물을 15 분 동안 교반하였다. 내용물을 셀라이트 층 상에 여과시키고, 그 활성탄-셀라이트 층을 에틸 아세테이트(2 X 10 ml)로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 하에 증발시켜서 슬러리를 얻었고, 이것을 뷔흐너 어셈블에서 여과하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 X 10 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 70℃에서 건조시켜서 5 g의 회백색 고체를 얻었다. 수율 = 48%(아지드를 기초로 한 것). HPLC 순도: ~ 98%.
M.P.: 178-179℃; MS : 414 (M+1); M.F.: C19H25F2N3O5.
방법 B:
에틸 아세테이트(1 mL) 중의 (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-아지도메틸-옥사졸리딘-2-온(50 g, 0.125 mol)의 용액을 10% Pd-C 촉매(50% 습윤) 5 g과 함께 충전하고, 결과로 생성된 혼합물을 30 psi에서 3 h 동안 50℃에서 수소화하였다. 결과로 생성된 혼합물을 냉각하고, 흡인 하에 셀라이트 층 위에서 건조시켰다. 잔류물을 추가의 에틸 아세테이트(200ml)로 세척하였다. 합한 여과액을 500 ml 부피로 농축하였다.
상기 에틸 아세테이트 용액에 트리에틸 아민(19.1g, 0.189 mol)을 첨가하고, 아세트산 무수물(16.1g, 1.58mol)을 단일 로트로 몇분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 결과로 생성된 혼합물을 0-5℃로 냉각하고, 0.5h 동안 교반하고, 흡인 하에 여과하였다. 잔류물을 차가운 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하고, 감압 하에 70℃에서 건조시켜 회백색 고체로서 생성물(43.5g, 수율 84%)을 2 단계에 걸쳐 얻었다.
HPLC 순도: ~ 98%
M.P.: 178-179℃; MS : 414 (M+1); M.F.: C19H25F2N3O5.
방법 C:
에탄올(20 ml) 중의 (S)-N-2-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-프탈이미드(2.77g, 0.0055mol)의 용액에 히드라진 수화물(0.554g, 0.011 mol)을 첨가하고, 결과로 생성된 용액을 RT에서 6 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 3% 탄산나트륨 용액 중에 현탁시키고, 디클로로메탄(40 ml) 중에 추출하였다. 디클로로메탄 층을 건조시키고, 이 용액에 트리에틸아민(1.11g, 0.011mol) 및 아세트산 무수물(0.67g, 0.007mol)을 첨가하고, 이 용액을 RT에서 6h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물(1.94g, 수율 85%)을 얻었다.
M.P.: 178-179℃; MS: 414 (M+1); M.F.: C19H25F2N3O5.
방법 D:
DMF(5ml) 중의 (5R)-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-메탄설포네이트(1gm, 4.4mmol)과 나트륨 디포르밀아미드(2gms, 22mmol)의 혼합물을 95℃에서 15 h 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl(0.6ml)과 물(0.6ml)과 에탄올(8ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 용액을 75℃에서 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 60-75℃에서 농축하였다. 그 잔류물에 물(1ml), 암모니아 용액(0.5ml) 및 아세트산 무수물(1ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 70-75℃에서 4-5h 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(5 ml)로 희석하며, 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜서 회백색 고체로서 생성물(0.37 g, 수율 41%)을 얻었다.
M.P.: 178-179℃; MS : 414 (M+1); M.F.: C19H25F2N3O5.
방법 E:
테트라히드로푸란(30 ml)에 트리페닐포스핀(2.11g, 8 mmol) 및 디에틸디아조카르복실레이트(1.62g, 8 mmol))를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 아세트아미드(0.475g, 8 mmol)를 첨가하고, 추가로 10 분 동안 교반한 후, (R)-3-(3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5-(히드록시메틸) 옥사졸리딘-2-온(2g, 5.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가 지속하였다. 16 시간 후, 그 반응 혼합물에 물(4ml)을 첨가하고, 결과로 생성된 혼합무을 에틸 아세테이트(2 x 20ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 (황산나트륨)으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼에서 크로마토그래피로 처리하여 회백색 고체로서 생성물(0.50g, 수율 22%)을얻었다.
M.P.: 178-179℃; MS: 414 (M+1); M.F.: C19H25F2N3O5.
중간체-11: (S)-N-{3-[3,5- 디플루오로 -4-(4- 메톡시메틸 -4-디-O- 벤질포스포릴 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 }- 아세트아미드의 제조
디클로로메탄(5 ml) 중의 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드(0.2 mmol) 및 테트라졸(0.6 mmol)의 용액에 디벤질 N,N-디이소프로필포스포아미다이트(0.4 mmol)를 첨가하고, 결과로 생성된 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 결과로 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼벤조산의 0.5M 용액 0.6 ml를 첨가하였다, 4 h 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼에서 크로마토그래피로 처리하여 회백색 고체로서 생성물(75% 수율)을 얻었다.
MS: 674 (M+1); M.F. C33H38F2N3O8P:
실시예 A: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-( 아세틸아미노 - 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-2,6-디 플루오로 페닐}-4- 메톡시메틸 -피페리딘-4-일) 에스테르
디클로로메탄/수성 메탄올의 혼합물 20 ml 중의 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-디-O-벤질포스포릴-옥시피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드(0.15 mmol) 및 20% 수산화팔라듐(20 mg)의 현탁액을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 잔류물을 감압 하에 증발시켰다. .
MP. > 140℃; MS : 494(M+1) M.F.: C19H26F2N3O8P.
본 발명이 특정 실시양태의 관점에서 설명되어 있지만, 특정 실시양태 및 등가물은 해당 기술 분야의 당업자에게 명백하며 그리고 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다

Claims (10)

  1. 하기 화학식(A)의 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00014

    (a) 화학식(1)의 중간체를 화학식(3)의 중간체로 전환시키는 단계,
    Figure pct00015

    (b) 화학식(3)의 중간체를 화학식(5)의 중간체로 전환시키는 단계,
    Figure pct00016

    (c) 화학식(5)의 중간체를 화학식(6)의 중간체로 전환시키는 단계,
    Figure pct00017

    (d) 화학식(6)의 중간체를 화학식(10)의 중간체로 전환시키는 단계,
    Figure pct00018

    (e) 화학식(10)의 중간체를 화학식(11)의 중간체로 전환시키는 단계,
    Figure pct00019

    (f) 화학식(11)의 중간체를 화학식(A)의 생성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
    Figure pct00020

    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(1)의 중간체는 임의로 화학식(2)의 중간체 화합물을 단리하면서 옥시라닐화(oxyranylation) 시약 및 알콕사이드를 사용하여 화학식(3)의 중간체로 전환되는 것인 방법:
    Figure pct00021
  3. 제1항에 있어서, 화학식(3)의 중간체는 화학식(3)의 중간체를 용매 중에서 환원제 및 벤질 클로로포르메이트 용액으로 처리하고, 임의로 화학식(4)의 중간체 화합물을 단리함으로써 화학식(5)의 중간체로 전환되는 것인 방법:
    Figure pct00022
  4. 제1항에 있어서, 화학식(5)의 중간체는 화학식(5)의 중간체를 R-(-)-글리시딜 부티레이트로 염기의 존재 하에 처리함으로써 화학식(6)의 중간체로 전환되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식(6)의 중간체는 화학식(6)의 중간체를 아세트아미드, 트리페닐포스핀 및 아조 화합물의 혼합물로 유기 용매의 존재 하에 처리함으로써 화학식(10)의 중간체로 전환되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식(6)의 중간체는 임의로 화학식(7)의 화합물을 단리하면서 화학식(6)의 중간체를 화학식(8)의 중간체로 전환시키는 단계, 및 임의로 화학식(9)의 화합물을 단리하면서 화학식(8)의 중간체를 화학식(10)의 화합물로 추가 전환시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 화학식(10)의 중간체로 전환되는 것인 방법:
    Figure pct00023
  7. 제6항에 있어서, 화학식(8)의 중간체는 화학식(8)의 중간체를 유기 용매 중에서 히드라진 수화물로 처리함으로써 화학식(10)의 화합물로 전환되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식(10)의 화합물은 화학식(10)의 화합물을 적합한 커플링제의 존재 하에 포스포릴화 시약으로 처리함으로써 화학식(11)의 화합물로 전환되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식(11)의 중간체는 화학식(11)의 화합물 및 20% 수산화 팔라듐을 포함하는 촉매를 용매 중에서 처리함으로써 화학식(A)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염으로 전환되는 것인 방법.
  10. 6-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄;
    1-(2,6-디플루오로-4-니트로-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘-4-올;
    [3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온;
    (5R)-메탄설폰산 3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르;
    (5R)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-5-아지도메틸-옥사졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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Patent event date: 20130603

Patent event code: PA01051R01D

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