KR20120136411A

KR20120136411A - 광범위 치환된 벤즈이미다졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제

Info

Publication number: KR20120136411A
Application number: KR1020127028481A
Authority: KR
Inventors: 도미니크 루이스 네스터 기스레인 서레러스; 피에트 톰 베르트 파울 위거린크; 마리에케 크리스티안 요한나 보에트스; 산드린 마리 헬렌 벤데빌; 허만 아우구스티누스 데 코크; 번하드 요안나 베르나드 베르고우벤
Original assignee: 얀센 알 앤드 디 아일랜드
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2012-12-18
Also published as: AU2003219159B2; US20050171175A1; SI1485358T1; CA2479012C; EP1485358A1; US8143421B2; AP2004003151A0; ZA200407242B; AP2111A; IL163960A0; BR0303373A; KR20040093119A; CN101935303A; CA2479012A1; EA011946B1; CN101935303B; EA200401188A1; PL213645B1; WO2003076413A1; MXPA04008929A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또느 대사산물에 관한 것이다:

상기 식에서,
R₁ 및 R₈ 은 각각 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het¹, Het²이고; R₁은 또한 식(R_11aR_11b)NC(R_10aR_10b)CR₉-의 라디칼일 수 있고; t는 0, 1 또는 2이고; R₂는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, -NR₈-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂, -NR₈-C₁ _- ₆알칸디일-S(=O)₂이고; R₃은 C₁ _- ₆알킬, 아릴, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, 또는 아릴C₁ _- ₄알킬이고; R₄는 수소, C_1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, C_3-7사이클로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 또는 또는 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고; A는 C₁ _- ₆알칸디일, -C(=O)-, -C(=S) -,-S(=O)₂-, C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, C₁ _- ₆알칸디일-C(=S)- 또는 C₁ _- ₆알칸디일-S(=O)₂-이고; R₅는 수소, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, Het¹C_1-6알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 아미노C₁ _- ₆알킬이고; 여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고; R₅는 수소, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 아미노C₁ _- ₆알킬이고; R₆은 C₁ _- ₆알킬O, Het¹, Het¹O, Het², Het²O, 아릴, 아릴O, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐아미노, 또는 아미노이고, A가 C₁ _- ₆알칸디일이외의 것인 경우, R⁶은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬, Het²C₁ _- ₄알킬, Het²옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬일 수 있고; R₆의 정의에서 각 아미노 그룹은 R6의 정의에서, 임의로 치환될 수 있고; R₅ 및 -A-R₆은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 Het¹ 또는 Het²를 형성할 수 있고; R₁₂는 수소, -NH₂, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이고(여기에서, 상기 알킬은 할로겐, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, Het¹, Het², 또는 Het¹, Het², C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다); R₁₃은 수소, 아릴, Het¹, Het², 하이드록시, 할로겐, C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환될 수 있는 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

Description

광범위 치환된 벤즈이미다졸 설폰아미드 ＨＩＶ 프로테아제 저해제{Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide ＨＩＶ protease inhibitors}

본 발명은 치환된-벤즈이미다졸 설폰아미드, 아스파틱 프로테아제 저해제, 특히 광범위한 HIV 프로테아제 저해제로서의 용도, 그의 제조 방법 및 약제학적 조성물이 그를 포함하는 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 치환된-벤즈이미다졸 설폰아미드와 또다른 항레트로바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 추가로 분석에서 참고 화합물 또는 시약으로서의 용도에 관한 것이다.

후천성 면역 결핍증(AIDS)을 유발하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HTLV-III) 또는 림프절병증 관련 바이러스 (LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스 (ARV) 또는 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV)를 포함하는 상이한 명칭으로 공지되어 있다. 현재까지, 두개의 상이한 패밀리, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다. 이하, HIV가 통상 이들 바이러스들을 명명하기 위해 사용될 것이다.

레트로바이러스 라이프 사이클에서 중요한 경로중 하나는 아스파틱 프로테아제에 의한 폴리단백질 전구체의 프로세싱이다. 예를 들면, HIV 바이러스로 gag-pol 단백질은 HIV 프로테아제에 의해 프로세싱된다. 아스파틱 프로테아제에 의해 전구체 폴리단백질이 올바르게 프로세싱되기 위해서는 감염 비리온가 어셈블리되어 아스파틱 프로테아제를 항바이러스 치료법에 대하여 더욱 관심의 대상이 되는 표적으로 하고 있다. 특히 HIV 치료법에서 HIV 프로테아제는 관심의 대상이 되는 표적이다.

HIV 프로테아제 (PIs) 통상 다른 항-HIV 화합물 예를 들면, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NRTIs), 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NNRTIs), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 (NRTIs) 또는 다른 프로테아제와 배합되어 AIDS 환자에게 투여된다. 이들 항레트로바이러스는 매우 유용하다는 사실에도 불구하고, 일반적으로 제한적이며, 즉, HIV 바이러스에서 표적되는 효소는 돌연변이화하여 공지된 약물이 이들 돌연변이 HIV 바이러스에 대하여 덜 유효하게 하거나, 심지어는 무효하게 할 수 있다. 또는 다시말해, HIV 바이러스는 유용한 약물에 대한 내성을 증가시킨다.

레트로바이러스, 특히 HIV 바이러스의 저해제에 대한 내성은 치료 실패의 주된 원인이다. 예컨대, 항-HIV 복합 요법을 받는 환자의 반은 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 치료에 완전히 반응하지 않는다. 또한, 내성 바이러스가 새롭게 감연된 환자에 운반되면 이들 약물을 투약해보지 않은 환자에 대해 심하게 제한된 치료 선택을 유발한다. 따라서, 레트로바이러스 치료, 특히 AIDS을 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 있다. 야생형 HIV 바이러스 뿐만 아니라 내성이 증가된 일반 HIV 바이러스에 활성인 화합물에 대한 필요가 특히 시급하다.

종종 병용 치료 요법에서 투여된, 공지의 항레트로바이러스제는 상기와 같이 결과적으로 내성을 유발한다. 이것은 종종 임상의가 상기 항레트로바이러스제를 돌연변이된 HIV 바이러스에 대해 다시 효과적으로 하기 위해 활성 약물의 혈장 농도를 올리게 한다. 그 결과로서 투여되는 알약의 높은 원치않는 증가가 나타난다. 증가된 혈장 농도는 또한 처방된 치료에 대한 비 순응도의 증가된 위험을 가져올 수 있다. 이와 같이, 광범위의 HIV 돌연변이체에 대해 활성을 나타내는 화합물이 중요할뿐만 아니라 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성 및 야생형 HIV 바이러스(또한 폴드 내성 또는 FR으로도 정의됨)에 대한 활성간의 비가 거의 없거나 변화가 없는 것이 또한 중요하다. 돌연변이 HIV 바이러스는 활성 성분에 감수성일 위험성이 증가되기 때문에 장기간동안 동일한 배합 치료 요법에 환자를 남겨두어야 할 것이다.

야생형 및 다양한 범위의 돌연변이체에 대한 높은 활성을 갖는 화합물을 발견하는 것은 또한 치료적 농도를 최소로 유지하면서 알약 부담을 줄일 수 있기 때문에 중요하다. 이러한 알약 부담을 감소하는 일 방법은 우수한 생체이용성 즉, 우수한 약물동력학적 및 대사적 프로파일을 갖는 항-HIV 화합물을 찾아 일일 용량을 최소화하고, 복용하는 알약의 수를 최소화 할 수 있다.

우수한 항-HIV 화합물의 다른 중요한 특성은 상기 저해제의 혈장 단백질 결합을 최소화 또는 그의 잠재력에 대해 효과가 없게 하는 것이다.

이와 같이, 광범위한 HIV 바이러스의 돌연변이체를 내성을 꺽는데 변화가 거의 없이 싸울 수 있는 우수한 생체 이용성 및 혈장 단백질 결합에 기인한, 그의 잠재력에 거의 없거나 영향이 없는 프로테아제 저해제에 대한 높은 의학적 필요가 있다.

현재까지 여러 프로테아제 저해제가 시판되거나 개발중이다. 하나의 특정 코어 구조(하기)가 수많은 참고예에서 개시되었다. 예컨대, WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 00/76961 and WO 97/18205. 이들 개시된 화합물을 레트로바이러스 프로테아제 저해제라고 기술한다.

WO 99/67254에는 다중-약물 내성 레트로바이러스 프로테아제를 저해할 수 있는 4-치환된-페닐 설폰아미드가 기술되어 있다.

놀랍게도, 본 발명의 치환된-벤즈이미다졸 설폰아미드가 바람직한 약리학적 및 약동학적 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 야생형 HIV 바이러스에 대하여 활성일뿐 아니라, 공지된 프로테아제에 대하여 내성을 나타내는 다양한 돌연변이체 HIV 바이러스에 대하여 광범위 활성을 나타낸다.

본 발명은 하기 화학식의 2-(치환된-아미노)-벤즈이미다졸 프로테아제, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 아릴C₁ _- ₆알킬, 아릴C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het¹, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het², Het²C₁ _- ₆알킬이고;

R₁은 또한 하기 화학식의 라디칼일 수 있고:

여기에서, R₉, R_10a 및 R_10b는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 또는 아릴, Het¹, Het², C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C₁ _- ₄알킬S(O)_t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, Het¹, Het², Het¹C₁ _- ₄알킬 및 Het²C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고; 여기에서, R₉, R_10a 및 이들이 결합하는 탄소 원자는 또한 C₃ _- ₇사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고;

R_11a는 수소, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₄알킬카보닐옥시, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, Het¹옥시카보닐, Het²옥시카보닐, 아릴옥시카보닐C_1- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, C₁ _- ₄알킬카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬카보닐, C_3-7사이클로알킬C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬카보닐옥시, 카복실C₁ _- ₄알킬카보닐옥시, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시, 아릴C₁ _- ₄알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, Het¹카보닐, Het¹카보닐옥시, Het¹C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, Het²카보닐옥시, Het²C_1-4알킬카보닐옥시, Het²C₁ _- ₄알킬옥시카보닐옥시 또는 아릴, 아릴옥시, Het², 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고; 여기에서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _-4알킬, Het¹, Het², Het¹C₁ _- ₄알킬 및 Het²C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고; 여기에서, R_11a는 임의로 설포닐 그룹에 통해 남은 부분과 결합할 수 있고;

R_11b는 수소, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 아릴, Het¹, Het² 또는 할로겐, 하이드록시, C₁ _- ₄알킬S(=O)_t, 아릴, C₃ _- ₇사이클로알킬, Het¹, Het², 또는 C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, Het¹, Het², Het¹C_1-4알킬 및 Het²C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

각 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

R₂는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, -NR₈-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂, -NR₈-C₁ _- ₆알칸디일-S(=O)₂이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는 S(=O)₂ 그룹은 NR₂ 부위에 결합되고; C₁ _- ₆알칸디일 부위는 하이드록시, 아릴, Het¹, 또는 Het²로 임의로 치환되고;

R₃은 C₁ _- ₆알킬, 아릴, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, 또는 C₁ _- ₄알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 폴리할로C₁ _- ₄알킬, 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시, 머캅토 또는 C₁ _- ₄알킬티오로 임의로 치환된 아릴 C₁ _- ₄알킬이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 또는 아릴, Het¹, Het², C_3-7사이클로알킬, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C₁ _- ₄알킬S(=O)_t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C_1-4알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₄알킬, Het¹, Het², Het¹C₁ _- ₄알킬 및 Het²C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이거나;

R₄는 또한 -X-R₇ 일 수 있고(여기에서, X는 -O- 또는 -N(R₇)-Y-이고, Y는 -C(=O)-, -S(=0)₂-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-,-C(=O)-C(=O)-, -O-S(=0)₂- 또는 -NR₈-S (=0)₂-이다);

R₅는 수소, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬이고; 여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고;

R₆은 수소, C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, Het¹옥시, Het², Het²옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시아릴, C₁ _- ₄알킬옥시Het¹, C₁ _- ₄알킬옥시Het², C₁ _- ₄알킬옥시카보닐아미노, 아미노C₁ _- ₄알킬아미노, 아미노 또는 아미노C₁ _- ₄알킬옥시이고, A가 C₁ _- ₆알칸디일이외의 것인 경우, R⁶은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬, Het²C_1-4알킬, Het²옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬일 수 있고; 각 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 모노- 또는 가능하다면 디치환될 수 있고;

R₅ 및 -A-R₆은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 Het¹ 또는 Het²를 형성할 수 있고;

R⁷은 수소, 아릴, C₃ _- ₇사이클로알킬, Het¹, Het², C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 또는 아릴, Het¹, Het², C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C₁ _- ₄알킬S(=O)_t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C_1- ₄알킬, Het¹, Het², Het¹C₁ _- ₄알킬 및 Het²C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노이고;

R₈은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 아릴C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C_1- ₆알킬, 아릴, Het¹, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het², Het²C₁ _- ₆알킬이고;

R₁₂는 수소, -NH₂, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이거나(여기에서, C₁ _- ₆알킬은 할로겐, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, Het¹, Het², 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다);

R₁₂는 또한 -N(R₅)(AR₆)일 수 있고

(여기에서, A는 C₁ _- ₆알칸디일, -C(=O)-, -C(=S) -,-S(=O)₂-, C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, C₁ _- ₆알칸디일-C(=S)- 또는 C₁ _- ₆알칸디일-S(=O)₂-이고; A가 C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, C₁ _- ₄알칸디일-C(=S)- 또는 C₁ _- ₄알칸디일-S(=0)₂-인 경우, NR₅ 부위는 C₁ _- ₆알칸디일 부위에 결합한다);

W는 옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 카보닐옥시, 옥시카보닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노 또는 황이고;

R₁₃은 수소, 아릴, Het¹, Het², 하이드록시, 할로겐, C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환될 수 있는 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;

R₁₄는 C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het¹ 또는 Het²이다.

본 발명은 또한 본 화합물의 질소 원자들의 4급화(quaterization)를 포함한다. 염기성 질소는 예를 들면, 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 장쇄 할라이드 및 아르알킬 할라이드와 같이 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 어느 제제를 사용하여 4급화될 수 있다.

용어 "치환된"이 화학식(I)의 화합물을 정의할 때 사용될 때, "치환된"이라는 표현이 사용된 지정된 원자상의 하나 이상 수소가 지정된 그룹으로부터 선택되는 것으로 치환되고, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 라세믹 혼합물로부터 순도의 유용한 정도의 단리 및 치료제로의 제제화에서 존속하기 위해 충분하게 강한 화합물을 나타나는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₁ _- ₄알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 2-메틸-프로필 등의 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₁ _- ₆알킬"은 C₁ _- ₄알킬에서 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₁ _- ₆알칸디일"은 예컨대, 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₂ _- ₆알케닐"은 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등와 같은 적어도 하나의 2중 결합을 갖는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₂ _- ₆알키닐"은 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₃ _- ₇사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 일반명이다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "아릴"은 C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, Het¹, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸, 및 C_1-6알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, Het¹, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 포함하는 것을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-A-, Het¹-A-, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬-A-, Het¹옥시-A-, Het¹옥시C_1-4알킬-A-, 페닐-A-, 페닐-옥시-A-, 페닐옥시C₁ _- ₄알킬-A-, 페닐C₁ _- ₆알킬-A-, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C₁ _- ₆알킬 및 아미노₁ _- ₆알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로C₁ _- ₆알킬"은 하나 이상 할로겐 원자, 바람직하게는, 클로로 또는 플루오로 원자, 더욱 바람직하게는 플루오로 원자로 치환된 C₁ _- ₆알킬로 정의된다. 바람직한 할로C₁ _- ₆알킬 그룹은 예컨대 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "Het¹"는 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 바람직하게는 3 내지 14개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 8개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖는 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-A-, Het²-A-, Het²C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬-A-, Het²옥시-A-, Het²옥시C₁ _- ₄알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬-A-, 아릴C₁ _- ₆알킬-A-, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C₁ _- ₆알킬 및 아미노₁ _- ₆알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "Het²"는 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C_3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het¹에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 바람직하게는 3 내지 14개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 및 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-A-, Het¹-A-, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬-A-, Het¹옥시-A-, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬-A-, 아릴C₁ _- ₆알킬-A-, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C₁ _- ₆알킬 및 아미노₁ _- ₆알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기에서, A는 상기 정의와 같다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 (=O)는 결합하는 탄소 원자의 카보닐 부위를 형성한다. 용어 (=O)는 결합하는 황과 설폭시드를 형성한다. 용어 (=O)₂는 결합하는 황 원자에 설포닐을 형성한다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 (=S)는 결합하는 탄소 원자와 티오카보닐 부위를 형성한다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "하나 이상"는 모든 이용가능한 적합하게는 하나, 두개 또는 세개 바람직하게 치환된 C-원자를 포함한다.

모든 변수(예, 할로겐 또는 C₁ _- ₄알킬)가 모든 구성체에서 한 번 이상 나타나면, 각각의 정의는 독립적이다.

치환체로부터 환 시스템으로 그려진 선은 결합은 적절한 환 원자 어느것에 결합할 수 있음을 나타낸다.

본 명세서를 통해 사용된 용어 "프로드럭"은 약물학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 에스테르, 아마이드 및 포스페이트 유도체를 의미하고, 상기 유도체의 생체내 생물학적 변환 생성물은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 활성 화합물이다.goodman 및gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)에서는 통상의 프로드럭을 기술하며, 본 명세서에 인용된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 화합물에 존재하는 기능 그룹을 변형시켜 제조하며, 이와 같은 방법에서 생체 또는 일반적인 조작에서 변형물은 모체(parent) 화합물로 절단되어 전환된다. 프로드럭은 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기에서, 하이드록시 그룹, 예컨대 비대칭 탄소 원자 또는 아미노 그룹상의 하이드록시 그룹은 어떤 그룹에 결합되고, 프로드럭이 환자에게 투여될 때, 유리 하이드록시 또는 유리 아미노로 각각 절단된다.

프로드럭의 일반적인 예는 예컨대 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 기술되고, 모두 참고문헌으로 인용된다.

프로드럭은 수용성이 우수하고, 생체이용성이 증가된 것을 특징으로 하고, 생체에서 활성 저해제로서 쉽게 대사된다.

치료적 용도에서, 화학식(I)의 화합물의 염은 약제학적 또는 생리학적 허용가능한 카운터 이온이다. 그러나 약제학적으로 비허용가능한 카운터 이온을 갖는 염도 또한 약제학적으로 허용가능한 화학식(I)의 화합물의 조제 또는 정제의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.

본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 또는 생리적으로 허용가능한 부가 염 형태는 적합한 산, 예컨대, 예, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산을 사용하에 편리하게 제조할 수 있다.

역으로 상기 산 부가 염 형태는 적합한 염기의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 처리함에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라민 염, 및 아미노산과의 염 예컨대, 알기닌, 리신 등이다.

역으로 상기 염기 부가 염 형태는 적합산 산을 처리함에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 "염"은 또한 수화물 및 본 발명의 화합물이 형성할 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.

본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위, N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 또한 그의 타우토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명확하게 나타나지는 않지만, 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 화합물이 갖고 있는, 상호 변경가능하지 않은 다른 3차원 구조를 갖는 같은 결합 순서에 의해 결합된 같은 원자로 형성된 모든 가능한 화합물을 정의한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 갖고 있는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다.

순수한 형태 또는 각각 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다. 본 발명에서 언급되는 화합물의 순수한 입체 이성질 형태 및 중간체는 상기 화합물 또는 중간체의 같은 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 및/또는 에난티오머가 실질적으로 없는 이성질체를 정의한다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한'은 적어도 80% 이상(즉, 최소 90% 의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체)에서 100%의 입체 이성질체(즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것이 없음)를 갖는, 보다 특히, 입체이성질체 90% 내지 100%를 갖는, 화합물 또는 중간체, 매우 보다 특히 94% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머적으로 순수' 및 '디아스테레오머적 순수'는 유사한 방법으로 본 혼합물에 각각 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량에 관한 것으로 이해되어야 할 것이다.

본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적으로 활성 산과 그의 디아스테레오머적 염의 선택적 결정화에 의해 각각 분리할 수 있다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그라피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수 입체화학적 이성질 형태는 단 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 이롭게 할 수 있다.

화학식(I)의 디아스테레오머적 라세메이트는 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 이롭게 적용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예, 컬럼 크로마토그라피이다.

적어도 하나의 비대칭 중심을 포함하고, 다른 입체이성질 형태로 존재할 수있다는 것은 당업자에게 명백하다. 상기 비대칭 중심은 하기 그림과 같이 별표(*)로 나타낸다.

화학식(I)의 화합물에 존재하는 각각의 비대칭 중심의 절대 배위는 입체화학적 기술어 R 및 S에 의해 나타날 수 있고, 상기 R 및 S 기호는 Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30에 기술된 규칙에 상응한다. 별표 (*)로 표시된 탄소원자는 바람직하게는 R 배위를 갖는다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물상에서 일어나는 원자의 모든 동위원소를 포함함이 의도된다. 동위원소는 같은 원자 수를 갖지만, 다른 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 제한 없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다. 카본의 동위원소는 C-13 및 C-14을 포함한다..

본 명세서에 사용되는, 용어 "화학식(I)의 화합물", 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 일반 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 라세믹 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물, 및 그들의 4급화 질소 유사체를 포함함을 의미한다.

관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은

L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, -NR₈-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂, -NR₈-C₁ _- ₆알칸디일-S(=O)₂이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는 S(=O)₂ 그룹은 NR₂ 부위에 결합된 화학식(I)의 화합물이다.

특정 그룹의 화합물은 하나 이상의 하기 조건에 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:

R₁은 수소, Het¹, Het², 아릴, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 아릴C₁ _- ₆알킬이고, 더욱 특히, R₁은 수소, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고 임의로 치환된 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클; 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고 임의로 하나 이상의 탄소 원자상에서 치환된 5 내지 6개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하고 임의로 하나 이상의 탄소 원자상에서 치환된 5 내지 6개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭으로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나;

R₂는 수소이거나;

L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-, 특히, L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)-이거나(여기에서, 각각의 경우, C(=O) 그룹은 NR₂ 부위에 결합한다);

R₃은 아릴C₁ _- ₄알킬, 특히, 아릴메틸, 더욱 특히 페닐메틸이거나;

R₄는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 특히 아릴, Het¹, Het², C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 C_1-4알킬, 아릴, Het¹ 및 Het²로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나;

R₅는 수소, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _-6알킬이거나(여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있다);

R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, Het¹옥시, Het², Het²옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시아릴, C₁ _- ₄알킬옥시Het¹, C₁ _- ₄알킬옥시Het², C₁ _- ₄알킬옥시카보닐아미노, 아미노C₁ _- ₄알킬아미노, 아미노 또는 아미노C₁ _- ₄알킬옥시이고, A가 C₁ _- ₆알칸디일이외의 것이 경우, R₆은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬, Het²C₁ _- ₄알킬, Het²옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬일 수 있거나(여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 가능하다면 디-치환될 수 있다);

R₅ 및 -A-R⁶은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 Het¹ 또는 Het²를 형성하거나;

R₁₂는 H, -NH₂, -N(R₅)(AR₆), C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이거나(여기에서, C₁ _- ₆알킬은 할로겐, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, Het¹, Het², 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다);

A는 C₁ _- ₆알칸디일, -C(=O)-, C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-이거나;

W는 옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 카보닐옥시, 옥시카보닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노 또는 황이거나;

R₁₃은 수소, 아릴, Het¹, Het², 하이드록시, 할로겐, C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환될 수 있는 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나;

R₁₄는 C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het¹ 또는 Het²인 화학식(I)의 화합물이다.

관심의 대상이 되는 화합물은 하나 이상의 하기 조건에 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:

R₁은 모노-, 디 또는 트리치환된 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일, 피롤리디닐 또는 페닐이거나(여기에서, 치환체들은 메틸, 니트로, 아미노, 모노 또는 디메틸아미노, 하이드록시, 아미노메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환체중 적어도 하나는 R₁-L 결합에 대하여 오르토 위치로 존재한다);

L은 -O-C(=O)-,-O-CH₂-C(=O)-,-CH₂-O-C(=O)-이다.

특정 그룹의 화합물은 R₁은 Het¹, 아릴, Het²C₁ _- ₆알킬이고; R₂는 수소이고; L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)-(여기에서, 각각의 경우, C(=O) 그룹은 NR₂ 부위에 결합한다)이고; R₃은 페닐메틸이고; R₄는 C₁ _- ₆알킬인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 특정 그룹의 화합물은 L은 -O-C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 특정 그룹의 화합물은 R₁₂는 H, -NH₂, -N(R₅)(AR₆), C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이고(여기에서, C₁ _- ₆알킬은 할로겐, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, Het¹, Het², 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다); A는 C_1-6알칸디일 또는 -C(=O)-이고; R₅는 수소, 메틸, Het¹C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _-6알킬이고(여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있다); R₆은 C_1-6알킬옥시, Het¹, 아미노이고; -A-가 C₁ _- ₆알칸디일이외의 것인 경우, R₆은 또한 C₁ _-6알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있다)일 수 있고; W는 옥시카보닐옥시이고; R₁₄는 Het¹인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R₁₂는 -N(R₅)(AR₆)이고; A는 C₁ _- ₆알칸디일 또는 -C(=O)-이고; R₅는 수소이고; R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, C₁ _- ₄알킬옥시아릴, 아미노, 아미노C₁ _- ₄알킬아미노, 아미노C₁ _- ₄알킬옥시이고; -A-가 -C(=O)-인 경우, R₆은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _-4알킬(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 치환될 수 있다)인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 A는 C₁ _- ₆알칸디일 또는 -C(=O)-이고; R₅는 수소, C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _-6알킬(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 치환될 수 있다)이고;

-A가 -C(=O)-인 경우, R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, Het¹옥시 또는 Het²옥시, 아릴, Het¹C₁ _- ₄알킬, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬, Het²C₁ _- ₄알킬, Het²옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 아릴옥시C_1- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬이고;

-A-가 C₁ _- ₆알칸디일인 경우, R₆은 아미노, C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, Het¹옥시 또는 Het²옥시이고;

-A-가 C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-인 경우, R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, Het¹옥시 또는 Het²옥시, 아릴, C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬, Het²C₁ _- ₄알킬, Het²옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _- ₄알킬, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _-4알킬이고(여기에서, R₆의 정의에서, 각 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het¹, Het², 아릴C₁ _- ₄알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬 또는 Het²C₁ _- ₄알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);

R₅ 및 -A-R⁶은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 Het¹(여기에서, Het¹은 적어도 하나의 옥소 그룹으로 치환된다)인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R₁₃은 아릴 바람직하게 페닐, Het¹ 바람직하게 피롤리디닐, Het² 바람직하게 이미다졸릴 또는 피리디닐, 또는 아미노(여기에서, 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 치환된다)로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬 바람직하게 메틸, 에틸 또는 이소부틸인 화학식(I)의 화합물이다.

또한, 특정 그룹의 화합물은 R₁₂는 H, -NH₂, -N(R₅)(AR₆), C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이고(여기에서, C₁ _- ₆알킬은 하이드록시 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다);

A는 C₁ _- ₆알칸디일 또는 -C(=O)-이고; R₅는 수소, 메틸, Het¹C₁ _- ₆알킬, 아미노C_1-6알킬이고(여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있다); R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, 아미노이고; -A-가 C₁ _- ₆알칸디일이외의 것인 경우, R₆은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬일 수 있고(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있다);

R₁₄는 알킬, 아릴, Het¹ 또는 Het²인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 관심의 대상이 되는 R₁은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 아릴C₁ _- ₆알킬, C_3-7사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het¹, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het², Het²C₁ _-6알킬(여기에서, Het¹은 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고, 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환된 5 내지 6개의 환 원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이다)인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 관심의 대상이 되는 R₁₃은 R₁₃은 수소, 아릴, Het¹, Het², C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환될 수 있는 아미노로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; R₁₂는 H, -NH₂, -N(R₅)(AR₆), C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이거나(여기에서, C₁ _- ₆알킬은 하이드록시 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다); A는 C₁ _- ₆알칸디일, -C(=O)-, C₁ _- ₆알칸디일-C(=O)-이고;

R₅는 수소, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₆알킬, Het²C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _-6알킬(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 치환될 수 있다)이고;

R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, Het¹C₁ _- ₄알킬, Het¹옥시, Het¹옥시C₁ _- ₄알킬, Het², Het²C_1-4알킬, Het²옥시, Het²옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시C₁ _- ₄알킬, 아릴C₁ _-4알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐아미노, 아미노 또는 아미노C₁ _-4알킬옥시이고(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 모노- 또는 가능하다면 디치환될 수 있다); R₆은 또한 -A가 C₁ _- ₆알칸디일인 경우 수소일 수 있고;

R₅ 및 -A-R⁶은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 Het¹ 또는 Het²를 형성하고;

또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R₁₂ 및 R₁₃ 모두 존재하는 화학식(I)의 화합물이다.

관심의 대상이 되는 화합물은

R₁은 적어도 하나가 O인 적어도 7개의 원저라르 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클이고;

L은 -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH₂-O-C(=O)- 또는 -O-CH₂-C(=O)-이고;

R₂는 -H이고;

R₃은 C₁ _- ₄알킬페닐이고;

R₄는 C₄알킬이고;

R₁₂는 H, -NH₂, -N(R₅)(AR₆), C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이고(여기에서, C₁ _- ₆알킬은 하이드록시 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된다);

A는 C₁ _- ₆알칸디일 또는 -C(=O)-이고;

R₅는 수소이고;

R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹, 아미노이고; -A-가 C₁ _- ₆알칸디일이외의 것인 경우, R₆은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬이고(여기에서, 각각의 아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있다);

W는 옥시카보닐옥시이고;

R₁₄는 Het¹이고;

R₁₃은 H, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬Het¹, C₁ _- ₄알킬Het²인 화학식(I)의 화합물이다.

또다른 관심의 대상이 되는 화합물은

L은 -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH₂-O-C(=O)- 또는 -O-CH₂-C(=O)-이고;

R₂는 -H이고;

R₃은 C₁ _- ₄알킬페닐이고;

R₄는 C₄알킬이고;

R₁₂는 H이고;

R₁₃은 C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬Het¹, C₁ _- ₄알킬Het²인 화학식(I)의 화합물이다.

관심의 대상이 되는 화합물은 하나 이상의 하기 조건을 만족시키는 화학식(I)의 화합물이다:

R₁은 티아졸릴, 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일, 피롤리디닐 또는 페닐이거나(여기에서, 치환체들은 메틸, 니트로, 아미노, 모노 또는 디메틸아미노, 하이드록시, 아미노메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환체중 적어도 하나는 R₁-L 결합에 대하여 오르토 위치로 존재한다);

L은 -O-C(=O)-,-O-CH₂-C(=O)-,-CH₂-O-C(=O)-이거나;

R₁₂는 수소, 메틸, 메틸카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노이거나;

R₁₃은 수소, 메틸, 이소부틸, 페닐메틸, 페닐에틸이다.

관심의 대상이 되는 화합물은 표 1 및 2의 구조식 1 내지 64의 화학식(I)의 화합물이다. 그의 관심의 대상이 되는 서브그룹은 1-13, 15, 17-19, 21, 22, 24, 37 및 64번의 화학식(I)의 화합물이다.

관심의 대상이 되는 화합물은 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹을 포함하는 화학식(I)의 화합물이다.

본 발명은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물의 합성에서 중간체에 관한 것이다. 관심의 대상이 되는 중간체는 식 D-2, E-2, F-2, 특히 F-2의 중간체이다. 또다른 관심의 대상이 되는 중간체는 식 D-4, F-4, 특히 F-4의 중간체이다. 추가로 관심의 대상이 되는 중간체는 식 F-5, G-5, 및 H-5, 특히 H-5의 중간체이다. 또한, 관심의 대상이 되는 중간체는 식 G-5, H-5 및 J-7의 것이다.

본 발명은 또한 도식 1 내지 7의 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게 화학식(I)의 화합물은 화학식(I')으로 나타낸 입체화합물을 갖는다.

화학식(I)의 화합물은 WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/59989 및 WO 97/18205에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 통상 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 반응 방법를 하기에 기술한다. 하기 방법에서, 반응 생성물은 매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 추가적으로 일반적으로알려진 방법, 예컨대, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그라피 등에 의해 정제될 수 있다.

합성 방법에서 하기 약어를 사용한다: Boc: t-부틸옥시카보닐, DCM: 디클로메탄, DCC: 디사이클로헥실카보디이미드; DMF: 디메틸포름아미드 ; EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산; HOBt : 1-하이드록시-1-H-벤조트리아졸 ; THF: 테트라하이드로푸란; mCPBA : 메타클로로퍼벤조산. 하기 합성법에서 모든 치환체 R_i(여기에서, i는 1 내지 14이다)는 달리 언급하지 않는 한 상기 정의된 바와 같고, PG 및 PG'는 각각 독립적으로 보호 그룹을 언급한다.

도식 1

화합물 A- 1 를 클로로설폰산과 반응시켜 중간체 B-1를 수득하였다. 본 분야의 기술자는 이 중간체가 타오토머화된 것임을 이해할 것이다. 언급한 B-1 중간체는 중간체의 일례이다.

중간체 D-1 은 도식 8에 도시되고 특허 W097/18205에 기술된 방법에 의해 수득된 중간체 C-1 을 중간체 B-1과 반응 불활성 용매, 예로서 디클로메탄중에, 염기, 예로서 트리에틸아민 존재하에서, 저온, 예로서 0℃에서 반응시켜 제조하였다.

중간체중 아미노말단 보호 그룹은 본 분야에 공지된 보호 그룹, 예로서 t-부틸옥시카보닐 그룹일 수 있다. 보호 그룹은 용이하게 또다른 적절한 보호 그룹 예로서, 프탈이미도, 디벤질 또는 벤질옥시카보닐로 대체될 수 있다.

중간체 D-1 은 산, 예로서, 트리플루오로아세트산을 사용하여 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄중에서 탈보호화하여 중간체 E-1 을 수득하였다.

다르게는, 중간체를 적절한 용매 예로서, 에탄올 및 디옥산의 혼합물중에서 이소프로판올중 염산과 같은 강산으로 탈보호화시킬 수 있다.

아미노말단 그룹은 연속하여 본 분야에 공지된 방법에 의해 치환시켜 F-1 을 제조할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 화학식 F-1 의 화합물은 타우토머화되어 언급한 화학식은 하나의 타우토머이다.

바람직한 일례로, 보호 그룹은 Fmoc, 아세틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐-, 디벤질-로부터 선택된다.

도식 2

3-플루오로아닐린을 본 분야에 공지된 조건하에서 니트로화하여 중간체 A-2 를 수득하고, 추가로 [Helvetica Chimica Acta, (1983), 66 (1), p 68-75]에 기술된 바와 같이 반응시켜 중간체 B-2를 수득하였다.

중간체 D-2 는 도식 8에 도시화되어 있고, 특허 W097/18205에 기술된 방법에 따라 수득된 중간체 C-1 을 중간체 B-2과 반응 불활성 용매, 예로서 디클로메탄중, 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에서, 저온, 예로서 0℃에서 반응시켜 제조하였다.

중간체중 아미노말단 보호 그룹은 본 분야에 공지되어 있는 보호 그룹, 예로서 t-부틸옥시카보닐 그룹이다. 보호 그룹은 용이하게 또다른 적절한 보호 그룹 예로서, 프탈이미도, 디벤질 또는 벤질옥시카보닐로 대체될 수 있다.

가열 조건하의 1차 아민에 의한 불소 원자의 친핵성 치환으로 중간체 E-2을 수득하고, 그의 니트로 그룹을 촉매적 수소화 또는 트랜스퍼 수소화와 같은 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 아미노 그룹으로 환원시켜 중간체 F-2 를 수득하였다.

산 용매, 예로서, 염산중 메틸오르토포름에이트 (R₁₂ = H) 또는 식 R₁₂COOH의 카복실산(R₁₂는 H와 상이함) 또는 BrCN을 사용하여 F-2 를 폐환화하여 화합물 G-2 (여기에서, 각각 R₁₂ = H (메틸오르토포름에이트로 폐환화)이고, R₁₂는 수소와 상이하고(R₁₂COOH, R₁₂는 수소와 상이) 또는 R₁₂ = NH₂(BrCN로 폐환화))를 수득하였다.

중간체 G-2 중 아미노말단 보호 그룹 PG는 본 분야에 공지되어 있는 보호 그룹, 예로서 t-부틸옥시카보닐 그룹이다. 보호 그룹은 용이하게 또다른 적절한 보호 그룹 예로서, 프탈이미도, 디벤질 또는 벤질옥시카보닐로 대체될 수 있다.

중간체 G-2 는 산 예로서 트리플루오로아세트산을 사용하여 적절한 용매 예로서, 디클로메탄중에서 탈보호화하여 중간체 H-2 를 수득할 수 있다.

H-2의 아미노말단 그룹은 연속하여 본 분야의 공지된 방법에 의해 치환되어 화학식 I-2의 화합물을 수득할 수 있다.

다르게는, 중간체를 적절한 용매 예로서, 에탄올 및 디옥산의 혼합물중에서 이소프로판올중 염산과 같은 강산으로 탈보호화시킬 수 있다

도식 2의 방법에서는 R₁₂ 및 R₁₃ 치환체로 벤즈이미다졸의 부위 특이적 치환을 나타낸다. R₁₃이 수소인 경우, 중간체및 화합물은 타우토머화될 수 있다.

도식 3

도식 1에 따라 수득된 중간체 D-1' 은 알칼리성 용액 예로서, 메탄올 및 물중 수산화나트륨과 반응시켜 중간체 E-3 을 수득하고, 추가로, 아실 클로라이드 R₆COCl, 을 사용하여 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에서 아실화시켜 중간체 F-3 을 수득하였다.

이어서, 중간체 F-3 을 탈보호화하고 추가로, 도식 1에 도시된 바와 같이 치환시켜 식 G-3 의 화합물을 수득하였다.

본 분야의 기술자는 도식 2의 중간체 및 화학식 G-3 의 화합물이 타우토머로 존재한다는 것을 이해할 것이다.

도식 4

4-클로로-3-니트로벤젠 설폰산과 클로로설폰산의 반응으로 중간체 A-4 를 수득하였다.

중간체 D-4 는 도식 8에 도시화 바와 같은 특허 W097/18205에 기술된 바와 같은 방법으로 수득한 중간체 C-1 을 중간체 A-4 와, 반응 불활성 용매, 예로서 디클로메탄중에서, 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에, 저온, 예로서 0℃에서 반응시켜 제조하였다.

가열 조건하의 1차 아민(R₁₃NH₂)에 의한 염소 원자의 친핵성 치환으로 중간체 E-4 를 수득하고, 그의 니트로 그룹을 촉매적 수소화 또는 트랜스퍼 수소화와 같은 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 아미노 그룹으로 환원시켜 중간체 F-4 를 수득하였다.

산 용매, 예로서, 염산중 메틸오르토포름에이트 (R₁₂ = H) 또는 식 R₁₂COOH의 카복실산(R₁₂는 H와 상이함) 또는 BrCN을 사용하여 F-4 를 폐환화하여 최종 화합물 G-4 를 수득하였다.

이어서, 중간체 G-4 를 탈보호화하고 추가로, 도식 1에 도시된 바와 같이 치환시켜 최종 화합물 I-4 를 수득하였다.

본 도식에서는 R₁₂ 및 R₁₃ 치환체로 벤즈이미다졸 부위의 부위 특이적 치환을 나타낸다. R₁₃이 수소인 경우, 도식 4의 중간체및 화합물은 타우토머로서 존재할 수 있다.

도식 5

중간체 D-4 를 가열 조건하에서 암모니아와 적절한 용매, 예로서 이소프로판올중에서 반응시켜 중간체 E-5 를 수득하였다. 아미노 그룹을 예로서, Boc-그룹에 의해 보호화시키고(PG') 니트로 그룹을 본 분야의 공지된 조건, 예로서, 촉매적 수화에 의해 환원시켜 화합물 F-5 를 수득하였다.

화합물 F-5 를 아실클로라이드 R₆COCl을 사용하여 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에서 유기 용매, 예로서, DCM중에서 반응시켜 중간체 G-5 를 수득하고, 추가로 화합물 H-5 로 환원시켰다. 화합물 H-5는 또한 유기 용매, 예로서, DCM중에서 알데히드 RCHO, 및 환원제 티타늄 IV 이소프로폭시드로 환원적 아민화에 의해 F-5 로부터 직접 수득할 수 있다. R은 아릴, Het¹, Het² 또는 아릴, Het¹, Het², 하이드록시, 할로겐, 아미노(여기에서, 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 모노- 또는 디치환될 수 있다)로 치환된 C₁ _- ₅알킬이다. 중간체 H-5 내지 K-5 의 -CH₂-R 부위는 함께 R₁₃의 정의와 동일하다.

이소프로판올중 예를 들면 HCl을 사용하여 PG'를 탈보호화한 후, 화합물 H-5를 앞서 기술된 바와 같이 메틸오르토포름에이트 또는 카복실산 R₁₂COOH(여기에서, R₁₂는 수소와 상이하다)을 사용하여 산 용매, 예로서, 염산중에서, 또는 BrCN으로 폐환화시켜 화합물 I-5 를 수득하였다.

중간체 I-5 를 탈보호화하고 추가로, 도식 1에 도시된 바와 같이 치환시켜 식 K-5의 화합물을 수득하였다.

바람직한 일례로, 아미노 보호 그룹 PG은 디벤질이고, 이는 목탄상의 팔라듐의 존재하에서 용매, 예로서 메탄올중에서 촉매적 수소화에 의해 제거된다.

도식 6

도식 5에 기술된 바와 같이 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에 중간체 F-5 및 클로로아세트산 클로라이드로부터 수득된 중간체 G-6 을 식 NHRR'의 아민으로 치환시켜 화합물 H-6 을 수득하였다. R 및 R'은 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _- ₄알킬이다. PG'는 바람직하게 boc이다.

화합물 H-6 을 이어서 중간체 I-6 으로 환원시키고, 추가로 예를 들면, 이소프로판올중 HCl을 사용하여 탈보호화하고, 도식 2 및 4에 기술한 바와 같이 폐환화시켜 화합물 J-6 을 수득하였다.

중간체 J-6 을 이어서 탈보호화하고, 추가로 도식 1에 도시화된 바와 같이 치환시켜 화학식 L-6 의 화합물을 수득하였다.

일례로, 아미노 보호 그룹 PG은 디벤질이고, 이는 목탄상의 팔라듐의 존재하에서 용매, 예로서 메탄올중에서 촉매적 수소화에 의해 제거된다.

도식 7

중간체 H-5 를 도식 5에 도시한 바와 같이 수득하였다. PG 및 PG'는 Boc일 수 있다. H-5 는 산, 예를 들면, 이소프로판올중 HCl을 사용하여 탈보호화하고, 적절한 용매, 예로서, DCM중에서 염기, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 화학식 R₁-L-(이탈 그룹)과 커플링하여 중간체 I-7 을 제조하였다.

적절한 유기 용매, 예로서, THF중 중간체 I-7 을 티오카보닐이미다졸로 폐환화하여 중간체 J-7 을 수득한 후 식 R-X의 알킬할라이드와 반응시켰다(여기서, R은 C_1-4알킬이고 X는 할라이드이다). 그의 예로서 염기, 예로서 DMF중 탄산칼륨의 존재하의 메틸요오다이드이다.

DCM중 mCPBA과 같은 적절한 시약으로 중간체 K-7 을 산화시킨 후 수득한 메틸설폭시드 그룹을 환류 조건하에 염기, 예로서 THF중 탄산칼륨의 존재하에서 식 HNR₅AR₆의 아민으로 치환시켜 화학식 M-7 을 수득하였다. R₁₃이 수소인 경우, 도식 7의 중간체 및 화합물은 타우토머로 존재할 수 있다.

도식 8

중간체 C-1 은 적절한 용매 예로서, 이소프로판올의 존재하에서 화합물 C-0 을 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 본 분야의 기술자는 화학식 C-0 의 입체특이적 중간체로부터 출발하여 화학식 C-1 의 입체특이적 중간체를 1차 아민을 사용하여 하기 반응에 따라 수득할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

실시예

실시예 1: 화합물 8의 제조

25g의 1H-벤즈이미다졸-2-일-카밤산, 메틸 에스테르 1-a 를 45mL의 클로로설폰산중에 0℃에서 용해시켰다. 이어서 반응 혼합물을 50℃으로 가온시키고 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 백색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 이어서 침전물을 여과시키고 산성 수용액(pH <2), 염기성 수용애(pH>10) 및 중성 수용액(pH = 7 내지 8)으로 연속하여 세척하고 진공 오브\ㄴ에서 건조시켜 24 g (64%)의 바람직한 중간체 1-b , 메틸 [5-(클로로설포닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카바메이트를 수득하였다.

2g의 중간체 1-c [2R-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)- 프로필]카밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 50mL의 DCM에 용해시켰다. 1.8g의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 가한 후 1.81g의 중간체 1-b 를 소량씩 가하였다. 5 시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 MgS0₄상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3 g (85%)의 바람직한 중간체 1-d , [(1S, 2R)-2-하이드록시-3-[[[2-[(메톡시-카보닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일]설포닐]-(2-메틸프로필) 아미노]-1-(페닐- 메틸) 프로필]카밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.

3g의 중간체 1-d 를 이소프로판올중 8mL의 HCl 및 40mL의 에탄올 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 고체를 여과시키고 물중 DCM/NaHCO₂의 포화 용액 혼합물에 다시 용해시켰다. 유기층을 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 1.4 g (60%)의 중간체 1-e , [5-[[[(2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-(2-메틸프로필) 아미노]설포닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카밤산, 메틸 에스테르를 유리 염기로서 수득하였다.

1g의 중간체 1-e 를 20mL의 DCM에 용해시켰다. 0.37g의 2, 6-디메틸- 페녹시아세트산, 0.42g의 DCC 및 0.27g의 HOBt를 반응 혼합물에 가하고 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 20mL의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 이하로 냉각시키고 디사이클로헥실우레아의 침전물을 여과하였다. 유기층을 이어서 물중 Na₂CO₃ 용액, 염수로 세척하고 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 화합물을 DCM중 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 1.29 g (97%)의 바람직한 최종 화합물 [(1 S, 2R)-2-하이드록시-3-[[[2-[(메톡시카보닐) 아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일]설포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]-(2, 6-디메틸페녹시)아세트아미드 (화합물 8)를 수득하였다.

실시예 2: 화합물 7의 제조

58g의 3-플루오로아닐린 및 58mL의 벤즈알데히드를 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 200mL의 황산을 반응 혼합물에 가하고 얼음 배쓰로 냉각시켰다. 얼음 배쓰를 제거한 후, 고체가 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 추가로 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃으로 얼음 배쓰로 냉각시키고 온도를 0℃으로 유지하면서 120mL의 황산중 36mL의 질산을 적가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 고체를 여과시키고 탄산칼륨 포화 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 가하고 2개의 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기상을 회수하고, MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 화합물 헥산중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 28.65 g (35%)의 바람직한 중간체 A-2 3-플루오로-4-니트로아닐린을 수득하였다.

28.65g의 중간체 A-2 를 230mL의 클로르하이드릭산 36%에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃으로 얼음 배쓰로 냉각시키고 13.7g의 질산나트륨을 적가하였다. 1.5시간동안 반응물을 0℃으로 유지시키고, 10.5mL의 물 및 9.3g의 CuCl₂을 포함하는145mL의 S0₂ 아세트산 포화 용액과 혼합하였다. 완전히 가한 후, 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 얼음상에 부었다. 고체를 여과시켜 37.7g의 중간체 B-2 , 3-플루오로-4-니트로- 벤젠 설포닐 클로라이드를 수득하였다.

42mL의 트리에틸아민을 포함하는 500mL의 THF중 53g의 중간체 C-1 (PG = Boc, R₄ = 이소부틸) 용액에 37.7g의 중간체 B-2 를 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물, 이어서 5% HCl 수용액 및 K₂CO₃ 수용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 화합물을 실리카겔상에서 정제하여 53 g (65%)의 바람직한 중간체 2-a , [(1S, 2R)-3-[[(3-플루오로-4-니트로페닐)-설포닐](2-메틸프로필) 아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.

2g의 중간체 2-a 를 50mL의 DMF에 용해시키고 1.85mL의 이소프로필-아민을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 60℃에서 교반한 후 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 염수 혼합물로 처리하였다. 유기층을 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 2 g (91%)의 바람직한 중간체 2-b , (1, 2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[3-(2-메틸프로필) 아미노-4- 니트로페닐]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가의 정제없이 사용하였다.

2g의 중간체 2-b 를 40mL의 메탄올에 용해시킨 후 1.5g의 암모늄 포름에이트 및 0.2g의 목탄상의 팔라듐(10%)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 60℃에서 교반한 후 0.5g의 암모늄 포름에이트 및 0.2g의 목탄상의 팔라듐을 가하였다. 3시간 후, 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 50mL의 DCM에 용해시키고, Na₂CO₃ 수용액, 이어서 염수로 세척하고 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 1.3 g (68%)의 중간체 2-c , [(1S, 2R)-3-[[4-아미노-3-[(2-메틸프로필) 아미노]페닐]설포닐]-(2-메틸프로필) 아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가의 정제없이 사용하였다.

1.3g의 중간체 2-c 를 20mL의 에틸 오르토포름에이트에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 Na₂CO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 화합물을 DCM중 0 내지 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 0.8 g (70%)의 바람직한 중간체 2-d , [S,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필) [[1-(2-메틸프로필)- 벤즈이미다졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.

2.6g의 중간체 2-d 를 이소프로판올중 100mL의 HCl 5N에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 훈 농축시켜 2.5g(94%)의 탈보호화된 아민을 HCl의 염으로서, N-[(2R, 3S)-3-아미노-2- 하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)[1-(2-메틸프로필) 벤즈이미다졸-6-일]-설폰아미드, 하이드로클로라이드 ( 2-e )를 수득하였다.

2.5g의 2-e 및 1.5mL의 트리에틸아민을 60mL의 DCM에 용해시켰다. 3.05g의 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐옥시]-2,5-피롤리딘디온을 가한 후반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 수용액, 염수로 세척한 후 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 화합물을 DCM중 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 1.8 g (60%)의 바람직한 최종 화합물 [(1S, 2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[1-(2-메틸- 프로필) 벤즈이미다졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, [(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]에스테르 (화합물 7)을 수득하였다.

실시예 3: 화합물 1의 제조

54 mg의 중간체 D-2 (PG = Boc)를 20mL의 THF에 용해시키고 11 mg의 벤질아민을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류하에 교반하고 농축시켰다. 조 화합물을 헥산중 10% 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제시켜, 60 mg의 중간체 3-a , [(1S, 2R)-2-하이드록시-3-[(2- 메틸프로필)[[4-니트로-3-[(페닐메틸) 아미노]페닐]설포닐]아미노]-1-(페닐- 메틸) 프로필]카밤산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.

60 mg의 중간체 3-a 을 20mL의 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 이어서 목탄상의 25mg의 팔라듐(10%)의 존재하에 실온에서 밤새도록 수소화하였다. 촉매를 여과한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 3-b [(1S,2R)-3-[[[4-아미노-3-[(페닐메틸)- 아미노]페닐]설포닐](2-메틸프로필) 아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸) 프로필]- 카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가의 정제없이 사용하였다.

59mg의 중간체 3-b 를 20mL의 메틸오르토포름에이트에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 Na₂CO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 중간체 3-c [(1S, 2R)- 2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[ 1-(페닐메틸) 벤즈이미다졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가의 정제없이 사용하였다.

500mg의 중간체 3-c 를 이소프로판올중 15mL의 HCl 5N와 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 3-d 을 HCl 염으로서 N-[(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) [1-(페닐메틸) 벤즈이미다졸-6-일]설폰아미드, 하이드로클로라이드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가의 정제없이 사용하였다.

500mg의 앞의 중간체 3-d 및 85mg의 트리에틸아민을 10mL의 DCM에 용해시켰다. 271mg의 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시- 카보닐옥시]-2, 5-피롤리딘디온을 가하고 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 조 화합물을 DCM중 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여, 236 mg (35%)의 바람직한 최종 화합물 [(1S,2R)-2-하이드록시-3-[(2- 메틸프로필)[[1-(페닐메틸) 벤즈이미다졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)- 프로필]카밤산, [(3R,3aS, 6aR) -헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]에스테르 (화합물 1)을 수득하였다.

실시예 4: 화합물 2의 제조

화합물 2

59mg의 중간체 F-2 (PG = Boc, R₃ = 벤질) 및 10mg의 아세트산을 110℃에서 주말동안 5mL의 디옥산/5mL의 5N HCl에서 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc를 가하고 반응물을 얼음, NaHC0₃ 포화 용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 중간체 4-a [(1S, 2R)-2- 하이드록시-3-[[[[2-메틸-1-(페닐메틸)]벤즈이미다졸-6-일]설포닐](2-메틸 프로필) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

500mg의 중간체 4-a 를 실온에서 2시간동안 이소프로판올중 15mL의 HCl 5N과 반응시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 4-b 을 HCl 염으로서 N-[(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) [[2-메틸-1-(페닐메틸)]벤즈이미다졸-6-일]설폰아미드, 하이드로클로라이드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

510mg의 중간체 4-b , 271mg의 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐옥시]-2, 5-피롤리딘디온 및 85mg의트리에틸아민을 30mL의 DCM에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 물로 세척하고 증발시켰다. 조 화합물을 DCM중 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여, 165 mg (25%)의 최종 화합물 [1S, 2R)-2-하이드록시-3-[[[[2-메틸-1-(페닐메틸)]벤즈이미다졸-6-일]설포닐]-(2-메틸프로필)아미노]-1-(페닐메틸)프로필]카밤산,[(3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]에스테르 (화합물 2)를 수득하였다.

실시예 5: 화합물 9의 제조

화합물 9

20g의 중간체 C-1 (PG = 디벤질, R₄ = 이소부틸)을 250mL의 DCM에 용해시켰다. 23mL의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 가하고 12.7g의 중간체 1-b 을 소량씩 가하엿다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 11g (40%)의 바람직한 중간체 5-a , [5-[[[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸](2-메틸프로필) 아미노]설포닐]-1H- 벤즈이미다졸-2-일]카밤산, 메틸 에스테르를 수득하였다.

11g의 중간체 5-a 를 150mL의 디옥산에 용해시켰다. 이어서 150mL의 물에 용해시킨 18g의 Na₂CO₃을 반응 혼합물에 가하고, 24시간동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM, 이어서 에틸아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 톨루엔으로 농축시켜 건조시키고, 이소프로판올과 혼합하고 여과하였다. 결정을 추가로 진공에서 50℃에서 건조시켜 7.76 g (79%)의 중간체 5-b, N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)-[2-아미노벤즈이미다졸-5-일]설폰아미드를 수득하였다.

0℃에서 3g의 중간체 5-b 및 0.76 mL 트리에틸아민을 150mL의 THF중에 혼합하였다. 이어서 THF에 용해된 0.39g의 아세틸클로라이드를 반응 혼합물에 가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 0.7g의 4-디메틸- 아미노피리딘을 가하고 반응물을 밤새도록 교반하였다. 0.39g의 아세틸클로라이드 및 0.7g의 4-디메틸아미노피리딘을 반응 혼합물에 가하고 추가로 모든 중간체 5-b 가 반응할때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1.1g (34%)의 바람직한 중간체 5-c, N-[(2R, 3S)- 3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) [2-(아세틸아미노)- 벤즈이미다졸-5-일]설폰아미드를 수득하였다.

1.1g의 중간체 5-c 를 200mL의 메탄올에 용해시켰다. 이어서 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 목탄상의 0.5g의 팔라듐(10%)의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여과한 후, 반응 혼합물을 새로 첨가된 목탄상의 팔라듐(10%)의 존재하에 다시 수소화하였다. 이 단계를 2회 다시 반복하고, 반응 혼합물을 농축시키고 조 화합물을 DCM중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 0.2 g (25%)의 바람직한 중간체 N-[(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) [2-(아세틸아미노) 벤즈이미다졸-5-일]설폰아미드 ( 5-d )를 수득하였다.

200mg의 중간체 5-d 를 2mL의 DCM에 용해시킨 후 25mg의 2, 6-디- 메틸페녹시아세트산, 27mg의 EDCI 및19mg의 HOBt를 반응 혼합물에 가하고 밤새도록 실온에서 교반시킨 후 증발시켰다. 조 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 27 mg (30%) 의 최종 화합물 [1S, 2R)-3-[[[2-(아세틸아미노)벤즈이미다졸-5-일]설포닐](2-메틸- 프로필) 아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸) 프로필]-(2, 6-디메틸 페녹시)아세트아미드 (화합물 9)를 수득하였다.

실시예 6: 화합물 64의 제조

화합물 64

250mL의 디클로메탄중 12.48g의 트리에틸아민 및 34.20g의 중간체 C-1 (PG = 디벤질, R₄ = 이소부틸) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이어서 25.16g의 중간체 A-4 를 가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 여분의 3g의 중간체 A-4 를 가하고 주말동안 반응물을 교반하였다. 5% HCl 용액, NaHC0₃ 포화 용액 및 염수로 세척한 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고 증발시켜 중간체 6-a N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (4-클로로-3-니트로페닐) 설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

100mL의 메탄올중 12mL의 메틸아민 (H₂O중 40wt%) 및 11.75g의 중간체 6- a 의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후, 산물을 H₂0로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 중간체 6-b N-[(2R, 35)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (4-메틸아미노-3-니트로페닐) 설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

100mL의 메탄올중 목탄상의 1g의 팔라듐(10%), 11.5g의 중간체 6-b , 및 디이소프로필에테르 (4%)중 2mL의 티오펜 혼합물을 수소화하였다. 데칼라이트상에서 여과시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 중간체 6-c N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (3-아미노-4-메틸아미노페닐) 설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

2g의 중간체 6-c 및 0.23g의 포름삼의 혼합물을 100mL의 디옥산/100mL의 5N HCl에서 48시간동안 110℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc를 가하고 반응물을 얼음, NaHC0₃ 포화 용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 디클로메탄중 1% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 2.23g의 중간체 6- d N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2- 하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (1, 2-디메틸 벤즈이미다졸-5-일)- 설폰아미드를 수득하였다.

50mL의 에탄올중 2.23g의 중간체 6-d , 1.38g의 암모늄 포름에이트 및 목탄상의 1.2g의 팔라듐(10%) 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 데칼라이트상에서 여과시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 0.29g의 중간체 6-e N-[(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (1-메틸 벤즈이미다졸-5-일) 설폰아미드(수율 18%)을 수득하였다.

20mL의 디클로메탄중 0.35g의 중간체 6-e , 0.22g의 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로-[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐옥시]-2, 5-피롤리딘디온 및 0.12g의 트리에틸아민 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. NaHC0₃ 포화 용액으로 세척한 후, 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 0.105g의 최종 화합물 [1S, 2R)-3-[[(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)설포닐](2-메틸- 프로필) 아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, [(3R, 3aS, 6aR)- 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]에스테르(수율 22%)(화합물 64)을 수득하였다.

실시예 7: 화합물 24의 제조

화합물 24

이소프로판올중 400mL의 암모니아중 20g의 중간체 D-4 (PG=디벤질, R₄=이소부틸) 혼합물을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후, 산물을 H₂O로 세척한 후 디클로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 중간체 7-a N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)(4-아미노-3-니트로페닐) 설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

150mL의 메탄올중 목탄상의 2g의 팔라듐(10%), 20g의 중간체 7-a , 및 디이소프로필에테르중 3mL의 티오펜(4%) 혼합물을 수소화하였다. 데칼라이트상에서 여과시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 중간체 7-b N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (3,4-디아미노페닐) 설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

1g의 중간체 7-b 및 0.13g의 아세트산 혼합물을 48시간동안 110℃에서 40mL의 디옥산/40mL의 5N HCl중에서 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc를 가하고 반응물을 얼음, NaHC0₃ 포화 용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 중간체 7-c N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4- 페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (2-메틸벤즈이미다졸-5-일) 설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

20mL의 메탄올중 목탄상의 0.4g의 팔라듐(10%) 및 1.55g의 중간체 7-c 혼합물을 수소화하였다. 데칼라이트상에서 여과시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켰다. 조 화합물을 디클로메탄중 4%의 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 0.18g의 중간체 7-d N-[(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) (2-메틸- 벤즈이미다졸-5-일) 설폰아미드를 수득하였다.

20mL의 디클로메탄중 0.18g의 중간체 7-d , 0.11g의 1-[[(3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로푸로-[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐옥시]-2, 5-피롤리딘디온 및 46 mg의 트리에틸아민 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. NaHC0₃ 포화 용액으로 세척한 후, 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로메탄중 2%의 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 0.22g의 최종 화합물 [(lS, 2R)-2-하이드록시-3-[[(2- 메틸벤즈이미다졸-5-일) 설포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]- 카밤산, [(3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]에스테르(수율 89%)(화합물 24)를 수득하였다.

실시예 8: 화합물 20의 제조

중간체 F-5

37g의 중간체 F-5 (PG = 디벤질, PG'= boc, R₄ = 이소부틸) 및 6.5g의 트리에틸아민을 100mL의 DCM에서 혼합하였다. 26.2g의 Boc₂O를 0℃에서 가한 후 반응 혼합물을 2일동안 50℃에서 가열하고 증발시켜 49g의 바람직한 중간체 8-a [4-[[[(2R, 359-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4- 페닐부틸](2-메틸프로필) 아미노]설포닐]-2-니트로페닐]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

42g의 8-a 를 500mL의 메탄올에 용해시키고 목탄상의 팔라듐(10%) 및 티오펜의 존재하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 DCM으로 용출시키면서 정제하여 30 g (75%)의 중간체 8-b [2-아미노-4-[[[(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸](2-메틸프로필)-아미노]설포닐]페닐]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.

화합물 20

0℃에서 1.44g의 중간체 8-b , 284mg의클로로아세틸 클로라이드 및 262mg의 트리에틸아민을 20mL의 DCM에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 증발시켜 1.5g의 중간체 8-c [2-(클로로아세틸아미노)-4-[[[(2R,3S)-3-(디벤질아미노) -2-하이드록시-4-페닐부틸](2-메틸프로필) 아미노]설포닐]페닐]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

800mg의 8-c 및 298mg의 피롤리딘을 10mL의 THF에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM 혼합물로 처리하였다. 유기상을 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 920mg의 중간체 8-d [4-[[[(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2- 하이드록시-4-페닐부틸](2-메틸프로필) 아미노]설포닐]-2-[[(피롤리딘-1-일) 아세틸]- 아미노]페닐]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

920mg의 앞의 중간체 8-d 및 1.3g의 선 트리플루오로아세트산을 10mL의 DCM에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 NaHC0₃ 포화수용액을 가하였다. 유기층을 분리하고 증발시켜 790mg의 중간체 8-e [2-아미노-5-[[[(2R,3S)-3-(디벤질- 아미노) -2-하이드록시-4-페닐부틸](2-메틸프로필) 아미노]설포닐]페닐]-(피롤리딘-1-일)아세트아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

790mg의 앞의 중간체 8-e 를 10mL의 THF에 용해시켰다. 129mg의 LiAlH₄를 가하고 반응 혼합물을 환류에서 3시간동안 교반하였다. 2mL의 물 및 2mL의 20% NaOH 수용액을 반응 혼합물에 가하고 데칼라이트상에서 여과하고 증발시켜 780mg의 중간체 8-f N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) [4-아미노-3-[2-(피롤리딘-1-일) 에틸아미노]페닐]설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

이소프로판올중 780mg의 앞의 중간체 8-f 및 30mL의 HCl 5N을 30mL의 디옥산에서 혼합하였다. 2mL의 포름산을 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 가하고 계속 활발하게 교반시키면서, 고체 K₂C0₃를 가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 유기층을 분리하고 증발시켜 850mg의 중간체 8-g N-[(2R, 3S)-3-(디벤질아미노)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2- 메틸프로필) [1-[2-(피롤리딘-1-일) 에틸]벤즈이미다졸-6-일]설폰아미드를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

850mg의 앞의 중간체 8-g , 암모늄 포름에이트 및 목탄상의 팔라듐(10%)을 10mL의 에탄올에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃으로 가열하고 2시간동안 교반하고, 데칼라이드상에서 여과하고 실리카겔상에서 정제하여 320mg의 탈보호된 화합물 8-h N-[(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-4- 페닐부틸]-N-(2-메틸프로필) [l-[2-(피롤리딘-1-일) 에틸]벤즈이미다졸-6-일]- 설폰아미드를 수득하였다.

320mg의 앞의 중간체 8-h , 169mg의1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로-[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐옥시]-2,5-피롤리딘디온 및 70mg의트리에틸아민을 10mL의 DCM에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, 증발시키고 DCM중 8% 암모니아로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여, 112 mg (27%)의 바람직한 최종 화합물 [(1S, 2R)-2-하이드록시-1-(페닐- 메틸)-3-[[[1-[2-(피롤리딘-1-일) 에틸]벤즈이미다졸-6-일]설포닐](2-메틸프로필)- 아미노]프로필]카밤산, [(3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로 푸로 [2,3-b]푸란-3-일]에스테르 (화합물 25)를 수득하였다.

실시예 9: 화합물 40의 제조

25mL의 DCM에 용해된 1.5g의 중간체 F-5 (PG, PG'= Boc, R₄ = 이소부틸)에 321㎕의 페닐아세트알데히드 및 1.06g의 소듐 트리아세톡시보로 하이드라이드를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 Na₂CO₃ 포화 수용액, 이어서 염수로 세척한 후, MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 2.1 g (100%)의 중간체 H-5' (= H-5 , PG, PG'= boc, R₄ = 이소부틸, R₁₃= 페닐에틸)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.

2.1g의 중간체 H-5' 를 50mL의 디옥산에 용해시키고 16시간동안 실온에서 이소프로판올중 100mL의 HCl 7N와 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 DCM 및 Na₂CO₃ 포화 수용액 혼합물로 처리하고 MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 1.4g의조 중간체를 수득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.

1.4g의 앞의 중간체, 677mg의 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로-[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐옥시]-2, 5-피롤리딘디온 및 250mg의 트리에틸아민을 25mL의 DCM에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 증발시키고 DCM중 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 900 mg (56%)의 바람직한 화합물 I-7' (= I-7, R₁₃=페닐에틸, R₁-L=1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐], R₄=이소부틸)을 수득하였다.

800mg의 중간체 I-7' 및 428mg의 티오카보닐 디이미다졸을 10mL의 THF에 용해시켰다. 실온에서 16시간동안 교반한 후, 215mg의 티오카보닐 디이미다졸을 혼합물에 가하였다. 16시간후, 반응 혼합물을 증발시키고 DCM중 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 350 mg (41%)의 바람직한 화합물 J-7 '(=J-7,R₁₃= 페닐에틸, R₁-L= 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐], R₄=이소부틸)를 수득하였다.

350mg의 중간체 J-7' 에 5mL의 DMF중 69mg의 K₂CO₃ 및 31㎕의 MeI를 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후, 증발시키고 DCM에 용해시키고 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시키고 증발시켜 360 mg (100%)의 중간체 K-7' (= K-7 , R₁₃=페닐에틸, R₁-L=1-[[(3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시카보닐], R₄=이소부틸, R=메틸)를 수득하고, 다음 단계에서는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

360mg의 중간체 K-7' 및 122mg의 mCPBA를 5mL의 DCM에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 100mg의 mCPBA을 혼합물에 가하고 추가로 1시간동안 교반한 후, Na₂CO₃ 포화 수용액, 이어서 염수로 세척하고 MgS0₄상에서 건조시키고 DCM중 1% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 140 mg (38%)의 바람직한 중간체 L-7' (= L-7, R₁₃=페닐에틸, R₁-L=1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]- 푸란-3-일]옥시카보닐], R₄=이소부틸)를 수득하였다.

10mL의 아세토니트릴에 용해된 140mg의 중간체 L-7' 에 1mL의 1-(2-아미노에틸) 피롤리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 48시간동안 교반한 후증발시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 60 mg (40%)의 바람직한 최종 화합물 40 [(1S,2R)-2-하이드록시-3-[[[[1-(펜에틸)-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노]]벤즈이미다졸-6-일]설포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1-(페닐메틸) 프로필]카밤산, [(3R, 3aS, 6aR) -헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]에스테르를 수득하였다. 질량 스펙트럼 데이타: m/z = 789 (M+H).

화학식(I)의 화합물은 또한 공지의 방법에 따라 3급 질소를 N-옥사이드 형태로 전환하여 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예컨대, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예, 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥사이드, 예, tert-부틸 히드로퍼옥사이드을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 저급 알칸올, 예, 에탄올 등, 탄화수소, 예, 톨루엔, 케톤, 예, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예, 디클로로메탄, 및 상기 용매들의 혼합물을 포함한다.

관심의 대상이 되는 중간체 그룹은 -A-R₆이 수소인 중간체이다. 상기 중간체는 또한 화학식(I)의 화합물의 약물학적 성질과 유사한 약물학적 성질을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약제 그 자체로서, 서로의 혼합물 형태 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게 포유동물, 및 특히 인간에서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제외에 활성 성분으로서 유효량의 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 0.1 내지 90중량%의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적 제제는 본 분야의 기술자에게 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 고체 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 부조제와 함께, 필요한 경우, 다른 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적절한 투여형 또느 복용형으로 제조하여 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제는 경구적으로, 비경구적으로, 예를 들면, 혈관내 투여, 직장투여, 흡입에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 각자의 상태에 따라, 예를 들면, 치료되는 질환의 특정 경과 상태에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.

본 분야의 기술자는 그의 전문 지식에 기초하여 원하는 약제학적 제형에 적절한 보조제에 대하여 잘 알고 있다. 용매외에, 겔-형성제(gel-forming agent), 좌약 베이스, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향교미제(flavor corrigents), 방부제, 가용화제, 데포 효능(depot effect)을 얻기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제 또한 유용하다.

바람직한 약물학적 성질, 특히 다중-약물 내성 HIV 프로테아제 효소에 대한 그의 작용에 기인하여, 본 발명의 화합물은 HIV에 의해 감염된 개인의 치료 및 개인의 예방을 위해 유용하다. 개인이 바이러스 전염의 위험성이 높은 감염된 개인과 접촉하였을 때 발생할 수 있는 바와 같이, 개인이 바이러스에 대하여 노출될 위험성이 높은 경우에 예방학적 요법이 이로울 수 있다. 예를 들면, 건강관리요원이 HIV-감염된 개인으로부터의 혈액에 노출되어 있는 경우, 또는 개인이 잠재적으로 그 스스로를 HIV 바이러스에 노출시킬 수 있는 고도로 위험한 활동에 참여하고 있는 경우에 본 화합물을 예방학적으로 투여하는 것은 이로울 것이다.

통상 본 발명의 화합물이 바이러스의 출현이 프로테아제 효소에 의해 매개되거나, 달라지는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방할 수 있거나 치료할 수 있는 이상은 제한하는 것은 아니지만, HIV 감염의 광범위한 상태: AIDS, ARC(AIDS-관련 증후군), 증상 및 무증상성, 및 HIV에 대한 실제 또는 잠재적 노출을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 무증상성 환자에서의 증상을 포함하여, 진행성 전신 림프절병증, 카포시 증후군, 저혈소판증 자색반, AIDS-관련 신경계장애 이상, 예로서 AIDS성 치매 컴플렉스, 다발경화증, 열대 파라페시스(tropical parapesis), 및 항-HIV 항체 양성 및 HIV-양성 이상의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 수혈, 체액 교환, 교상, 사고성 바늘 찔림, 또는 수술시 환자 혈액에 대한 노출에 의해 HIV에 노출된 후 HIV 감염에 의한 치료에 유용하다. 용어 예방은 HIV 감염의 예방 및 HIV 감염이 AIDS로 진행되는 것을 예방하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹을 상기 언급된 이상에 대한 의약으로서 사용할 수 있다. 약제로서의 용도 또는 치료법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상을 퇴치(combat)하기 위하여 유효량을 HIV-감염 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 이상의 치료에 유용한 약제, 특히 다중-약물 내성 HIV 바이러스로 감염된 환자의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용할 수 있다.

바람직한 일면으로, 포유 동물에서 감염 또는 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환, 특히 HIV-1 감염의 치료 또는 퇴치용 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹을 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 감염, 또는 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또다른 바람직한 일면으로 본 발명은 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스의 프로테아제를 저해하기 위한 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹의 용도에 관한 것이다.

또다른 바람직한 일면으로 본 발명은 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스 복제를 저해하기 위한 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 어느 서브 그룹의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 잇점은 화합물이 프로테아제 유전자중 돌연변이를 수반하는 HIV 균주에 대한 활성을 나타낸다는 점이다. 본 분야에 있어 HIV의 프로테아제의 돌연변이체는 HIV 프로테아제 저해제에 대한 내성을 제공하는 것으로 공지되어 있다. 돌연변이의 예로 HIV 프로테아제중 아미노산 3, 10, 11, 13,15, 19,20, 22,24, 30, 32,33, 35,36, 37,41, 43,46, 47,48, 50,53, 54,55, 57,58, 62,63, 66,70, 71,72, 73, 77,82, 84,85, 88,89 또는 90번 위치에 돌연변이를 포함하는 리스트로부터 독립적으로 선택되는 돌연변이를 포함한다. 본 발명의 화합물은 HIV 프로테아제에서 돌연변이 발현을 예방하거나 그를 지연시키는데 유용할 수 있거나, HIV 프로테아제가 요법 개시 시점에 돌연변이를 포함한다면 이는 HIV 프로테아제에서 추가의 돌연변이 발현을 예방하거나 그를 지연시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 HIV를 포함하거나 HIV에 노출될 것으로 예측되는 생체외 샘플을 저해하는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 그러므로, HIV를 포함하거나, 포함하거나 노출되었을 것으로 예측되는 체액 샘플에 존재하는 HIV를 저해하기 위하여 사용될 수 있다.

또한, 항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 화합물의 배합물을 약제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 레트로바이러스 감염 치료, 특히, 다중-약물 내성 레트로바이러스로의 감염 치료에서 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서, (a)본 발명의 화합물 및 (b)또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 따라서, HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 감염 및 질환, 예를 들면, 후천선 면역 결핍증(AIDS) 또는 AIDS-관련 증후군(ARC)을 퇴치하거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 예를 들면, 결합 저해제, 예로서 덱스트란 설페이트, 수라민, 폴리음이온, 가용성 CD4, PRO-542, BMS-806; 융합 저해제, 예로서, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564,5-헬릭스, D-펩티드 ADS-J1; 공-수용체 결합 저해제, 예로서, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK220, TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C(SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611, AK-602; RT 저해제, 예로서, 포스카르네트 및 프로드럭; 뉴클레오사이드 RTIs, 예로서, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, 아바카비르, FTC, DAPD(Amdoxovir), dOTC(BCH-10652), 포지부딘, DPC 817; 뉴클레오타이드 RTIs, 예로서, PMEA, PMPA(테노포비르); NNRTIs, 예로서, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 8 및 9-Cl TIBO(티비라핀), 로비라이드, TMC-125, 다피비린, MKC-442, UC 781, UC 782, 카프라비린, QM96521, GW420867X, GW-3011, GW-4511, GW-4751, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, 카라노라이드 A, SJ-3366, TSAO, 4"-탈아민화된 TSAO,MV150, MV026048, PNU-142721; RNAse H 저해제, 예로서, SP 1093V, PD126338; TAT 저해제, 예로서, RO-5-3355 , K12, K37; 인테그라제 저해제(integrase inhibitor), 예로서, L-708906, L 731988, S-1360; 프로테아제 저해제, 예로서, 암프레나비르 및 프로드럭 GW908, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴노비르, 인디나비르, 로피나비르, 파리나비르, BMS 232632, 아타자나비르, DPC 681, DPC 684, 티프라나비르, AG1776, 모제나비르, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, 마스린산, U-140690, RO-033-4649; 당화 저해제, 예로서, 카스타노스페르민, 데옥시노지리마이신; 엔트리 저해제 CGP64222와 배합하여 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 그의 증상을 호전시키거나, 퇴치하거나 제거하기 위하여 면역조절제(예: 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케파린, 인터페론 알파, 및 날트렉손), 항생제(예: 펜타아미딘 이소티오레이트); 사이토카인 (예: Th2), 사이토카인 조절제, 케모카인(예: CCR5) 또는 호르몬(예: 성장 호르몬)과 배합하여 투여될 수 있다. 상기 배합 요법에서 상이한 제제는 서로 독립적으로 또는 동시에, 순차적으로 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 배합제는 활성 성분들이 제제로부터 동시 또는 별개로 방출되는 단일 제제로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 개체에 약물을 투여한 후 대사 조절제와 함께 배합하여 투여할 수 있다. 이들 조절제는 사이토크롬 P450과 같은 사이토크롬에서의 대사를 방해하는 화합물을 포함한다. 수개의 이소엔자임이 사이토크롬 P450에 존재하고 이중 하나는 사이토크롬 P450 3A4이다. 리토나비르가 사이토크롬 P450에 의한 대사 조절제의 예이다. 사이토크롬 P450에 대한 효능을 갖는 관심의 대상이 되는 화합물은 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐 부위를 포함하는 화합물을 포함한다. 상기 배합 요법에서 상이한 제제는 서로 독립적으로 또는 동시에, 순차적으로 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 배합제는 활성 성분들이 제제로부터 동시 또는 별개로 방출되는 단일 제제로서 투여될 수 있다.

상기 조절제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 비로 투여될 수 있다. 바람직하게 상기 조절제 대 본 발명의 화합물의 중량비(조절제: 본 발명의 화합물) 는 1: 1이하, 더욱 바람직하게 비는 1: 3 이하, 적절한 비는 1: 10 이하, 더욱 적절한 비는 1: 30 이하이다.

배합제는 바이러스 감염성 및 그와 관련된 증상을 예방하고, 실질적으로는 저하시키거나, 완전하게 제거시킬 수 있는 시너지 효과를 제공할 수 있다. 화학식(I)의 화합물과 사이토크롬 P450 저해제와 같은 또다른 HIV 프로테아제 저해제의 배합제는 시너지적, 부가적인 방식 또는 길항적으로 작용한다. 이는 상이한 비의 두개의 HIV-프로테아제 저해제의 효능을 측정하는 실험상의 세팅에서 평가할 수 있다. Chou 및 Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984)에 의해 기술되 방법에 따라 아이소볼로그램 그래프에 결과를 플랏팅할 수 있다. 두 저해제사이의 시너지 효과는 배합 요법의 효능이 더욱 강화된 것뿐만 아니라 바람직하지 못한 부작용 또한 증가하지 않음을 의미한다.

경구 투여용 제형을 위해, 본 발명의 화합물을 적절한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고 통상의 방법에 의해 적절한 투여형, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐제, 수성, 알코올성, 또는 오일성 액제로 제형화한다. 적절한 불활성 담체의 예는, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우, 제제는 건성 및 습윤성 과립화제 모두로서 수득될 수 있다. 적절한 오일성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물유, 예로서, 해바라기 오일 또는 간유이다. 수성 또는 알코올성 액제를 위해 적절한 용매는 물, 에탄올, 당액, 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 다른 투여형을 위한 추가의 보조제로서 유용하다.

피하 또는 정맥내 투여를 위해, 원하는 경우, 그를 위한 통상의 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 활성 화합물을 액제, 현탁제 또는 유화제로 한다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또한 동결건조시킬 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들면, 주사제 또는 수액의 제조를 위해 사용할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 생리학적 식염수 또는 알코올, 예로서, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 당액, 예로서 글루코오스 또는 만닛톨 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.

에어로졸 또는 분사제 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 제형은 예를 들면, 에탄올 또는 물, 상기 용매의 혼합물과 같이 약제학적으로 허용되는 용매중화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 액제, 현탁제 또는 유화제가다. 필요한 경우, 제제는 또한 추가로 다른 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.

약제학적 조성물중 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, α-,β-,γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에서, 목적 화합물의 부가염이 그의 증가된 수용성에 기인하여 더욱 적절하다는 것은 분명하다.

적절한 사이클로덱스트린은 α-,β-,γ-사이클로덱스트린(CDs) 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이고, 여기에서, 사이클로덱스트린의 안하이드로글루코우스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C₁ _- ₆알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위적으로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C₁ _- ₆알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C₁ _- ₆알킬카보닐, 특히, 아세틸; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐C₁ _- ₆알킬 또는 카복시C_1- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C₁ _- ₆알킬카보닐옥시C_1- ₆알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 가치 있는 것은 β-CD, 무작위적으로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.

용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들면 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.

본 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제형화하는 흥미로운 방법인 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 제제는 항진균성 활성 성분을 포함하지만, 이는 본 항레트로바이러스 화합물의 제형화에도 흥미롭다. 상기 문헌에 기재된 제제는 특히 경구 투여에 적절하고 활성 성분으로서 항진균제, 가용화제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 다량의 액상 담체로서 수용성 산성 배지 및 조성물의 제조를 매우 간소화시키는 알코올성 공-용매를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 감미제 및/또는 향미제를 가하여 상기 제제의 맛을 더욱 좋게 할 수 있다.

약제학적 조성물중 본 발명의 화합물의 용해도를 증진시키는 다른 방법은 WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 및 WO 97/44014에 기술되어 있고 이는 참고문헌으로서 인용된다.

더욱 특히, 본 화합물은 (a)화학식(I)의 화합물, 및 (b)하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물을 구성하는 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.

용어 "고체 분산물"은 하나의 성분이 나머지 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산되는 적어도 두개의 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 대조적임)의 시스템을 정의한다. 성분들의 상기 분산물은 화학적 및 물리적으로 균일하거나 균질인 시스템이거나 열역학적으로 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 이하 고체 분산물을 "고체액"으로 명명할 것이다. 고체액은 그 안의 성분이 투여된 유기체에 대하여 통상 용이하게 생체이용될 수 있기 때문에 바람직한 물리적인 시스템이다.

용어 "고체 분산물"은 또한 전체적으로 고체액보다 덜 균질인 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 물리화학적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다.

입자중 수용성 폴리머는 유리하게 20℃에서 2% 수용액에 용해된 경우, 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다.

바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도를 갖고 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 분자 치환도를 갖는 HPMC가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 안하이드로글루코오스 유니트당 존재하는 메틸에테르 그룹의 평균 수를 언급한다. 하이드록시프로필 분자 치환도는 셀룰로오스 분자의 각 안하이드로글루코오스 유니트와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 언급한다.

성분의 고체 분산물을 우선 제조한 후 임의로 상기 분산물을 분쇄하거나 밀링하여 본 발명에 따른 입자를 제조할 수 있다. 용융-압출법, 분무-건조법 및 용해-증발법을 포함하는 고체 분산물을 제조하는 다양한 기술이 존재하고, 용융-압출법이 바람직하다.

본 항레트로바이러스제를 1000nm 미만의 유효한 평균 입자 크기를 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 결합되지만 항레트로바이러스제에 화학적으로 결합하지 않는 거을 포함한다.

적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천연물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.

본 화합물을 제형화하는 흥미로운 또다른 방법은 본 항레트로바이러스제를 친수성 중합체에 혼입시키고 상기 혼합물을 수개의 작은 비드(bead)상에 코트 필름으로서 적용시켜, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제학적 투여 형태로 제조하기에 적절한 조성물을 제조하여 수득된 우수한 생체이용율을 갖는 약제학적 조성물을 포함한다.

언급된 비드는 (a) 원형 또는 구형의 중심 코어(core), (b) 친수성 중합체 및 항레트로바이러스제의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체 층(seal-coating polymer layer)을 포함한다.

비드에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은 이 물질이 약제학적으로 허용가능하고 적절한 치수 및 견고함을 갖는다면 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.

본 발명의 또다른 일면은 HIV 프로테아제, HIV 성장, 또는 둘 모두를 저해하는 효능이 있는 약물의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 에세이에서 표준 또는 시약으로서 사용하기 위한 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 또한 약제학적 연구 프로그램에서의 사용을 발견할 수 있다.

본 발명의 화합물은 HIV와 같은 내성 발전 질환의 임상 관리에서 공지된 제조합 분석과 같은 표현형 내성 모니터링 에세이에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 내성 모니터링 시스템은 Antivirogram로서 공지되어 있는 재조합 에세이이다. Antiarirogram은 본 발명의 화합물에 대한 감수성, 특히 바이러스 감수성을 측정할 수 있는, 고도로 자동화된 고출력의 제 2세대 재조합 에세이이다(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antirnicrob Ageyits Chemother, 1998; 42 (2): 269-276, 참고문헌으로 인용됨).

본 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염(들)의 투여되는 투여량은 통상 각 개인의 상태에 따르고, 최상의 효과를 위해 각 개인의 상태에 적합하도록 한다. 따라서, 투여 회수 및 치료 또는 예방용으로 각 경우에서 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간뿐만 아니라 감염 및 증상의 상태 및 경중도, 및 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개개의 반응성 및 요법이 급성 또는 예방용인지에 따라 달라진다. 통상, 체중이 약 75kg인 환자에게 투여하는 경우, 화학식(I)의 1일 투여량은 1mg 내지 1g, 바람직하게 3mg 내지 0.5g이다. 투여량은 단일 투여 형태로 투여될 수 있거나, 수개, 예를 들면, 2, 3, 4회의 단일 투여 형태로 분리될 수 있다.

하기 표에 상기 반응식중 하나에 따라 제조된 화합물을 열거한다. ND는 측정되지 않았음을 의미한다.

표 1

표 2

항바이러스 분석:

본 발명의 화합물을 세포 분석에서 항-바이러스 활성에 대하여 조사하였다. 분석을 통해 본 화합물은 야생형의 실험실용 HIV 균주(HIV-1 균주 LAI)에 대항 강력한 항-HIV 활성을 나타낸다고 입증되었다. 하기 방법에 따라 세포 분석을 수행하였다.

다양한 농도의 저해제의 존재하에 HIV- 또는 모의(mock)-감염된 MT4세포를 5일동안 배양하였다. 배양 말기에, 어느 저해제도 존재하지 않는 대조군 배양액에서 바이러스를 복제시켜 모든 HIV-감염된 세포를 치사시켰다. 단지 살아있는 세포의 미토콘드리아에서 보라색의 불수용성 포마잔으로 전환되는 황색의 수용성 테트라졸륨 염료인 MTT의 농도를 측정하여 세포 생존력을 측정하였다. 생성된 포마즌 결정을 이소프로판올을 사용하여 용해시켰을 때, 상기 용액의 흡광도를 540nm에서 측정하였다. 상기 값은 5일간의 배양 종결시 배양액에 잔존하는 살아있는 세포의 수와 직접적으로 관련되었다. 본 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염된 세포상에서 측정하고 IC₅₀ 및 IC₉₀로서 나타내었다. 상기 값은 바이러스의 세포병변효과로부터 각각 50% 및 90%의 세포를 보호하기 위해 요구되는 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성을 모의-감염된 세포상에서 측정하고 세포의 성장을 50%으로 억제시키기 위하여 요구되는 화합물의 농도를 나타내는 CC₅₀으로 나타내었다. 선택 지수(SI)(비 CC₅₀/IC₅₀)이 저해제의 항-HIV 활성중 선택성을 나타낸다. 결과가 예를 들면, pIC₅₀ 또는 pCC₅₀ 값으로 기록된 경우, 결과를 각각 IC₅₀ 또는 CC₅₀으로 표시되는 마이너스 로그값 결과로 나타낸다.

항바이러스 스펙트럼

약물 내성 HIV 균주의 출현이 증가하기 때문에, 본 화합물을 수개의 돌연변이를 포함(harbouring)하는 임상적으로 분리된 HIV 균주에 대하여 그의 효능을 시험하였다. 상기 돌연변이는 프로테아제 저해제에 대하여 내성인 것과 관련되고 이는 현재 상업적으로 이용가능한 약제(사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 및 암파레나비르)에 대하여 다양한 수준의 표현 교차내성을 나타내는 바이러스를 초래한다. 바이러스 균주 R13025, R13027, R13028, R13029, R13034, R13080, T13127 및 R13363은 하기 표 3에 나타낸 돌연변이를 포함하였다.

표 3 사용된 HIV 균주(A 내지 H)의 프로테아제 유전자에 존재하는 돌연변이 목록

결과 :

본 발명의 화합물의 광범위 활성의 측정치로서, FR=IC₅₀(돌연변이체 균주) / IC₅₀(HIV-1 균주 LAI)로서 정의된 폴드 내성(FR)을 측정하였다. 표 4는 폴드 내성에 의한 항바이러스 실험결과를 나타낸다. 하기 표를 보면, 본 발명의 화합물은 광범위한 돌연변이체 균주를 저해하는데에 유효하다는 것을 알 수 있다: 칼럼 A: 돌연변이 A에 대한 FR 값, 칼럼 B: 돌연변이 B에 대한 FR 값, 칼럼 C: 돌연변이 C에 대한 FR 값, 칼럼 D: 돌연변이 D에 대한 FR 값, 칼럼 E: 돌연변이 E에 대한 FR 값, 칼럼 F: 돌연변이 F에 대한 FR 값, 칼럼 G: 돌연변이 G에 대한 FR 값, 칼럼 H: 돌연변이 H에 대하 FR 값. 독성(칼럼 Tox)은 모의 형질감염된 세포로 측정된 pCC₅₀ 값으로 나타낸다.

표 4. 균주 A 내지 H에 대한 독성 시험 및 내성 시험 결과(FR로 나타냄). ND는 측정되지 않음을 나타낸다.

생체이용성:

장흡수에 대한 Caco -2 투과성 에세이

상이한 화합물의 투과성을 Augustijns 등(Augustijns et aL (1998). Int. J. of Pharm. 166, 45-54)에 의해 기술된 Caco-2 시험 프로토콜에 따라 평가하고, 여기에서 세포 계대 수가 32 내지 45인 Caco-2 세포를 21 내지 25일동안 24-웰 트랜스웰 세포 배양 플레이트에서 성장시켰다. 세포 모노레이어의 무결성(integrity)을 결상피 전기 저항(transepithelial electrical resistance(TEER))을 측정하여 체크하였다. 시험을 pH 7.4 및 100μM 제공 화합물 농도에서 수행하였다.

상이한 pH 수준에서의 수용성

열역학적 조건하의 모의 위장관 용액중 평형 용해도는 위 및 소장의 다른 부위에서의 화합물의 용해도 프로파일에 대한 우수한 척도이다. 모의 위액(Simulatedgastric fluid(SGF)(펩신 없음)을 pH 1.5로 세팅하였다. 모의 장액(Simulated intestinal fluids(SIF)(담즙산염 없음)을 pH 5, pH 6.5, pH 7 및 pH 7.5로 세팅하였다. 시험 프로토콜은 1 mg의 화합물을 웰(메탄올중 저장액)마다 가하고 증발건조시킨 96-웰 편평-바닥 마이크로플레이트를 사용하였다. 화합물을 SGF 및 SIF에 다시용해시키고 37℃에서 수평 진탕기상에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 여과한 후, 화합물 농도를 UV-분광광도법에 의해 측정하였다.

래트에서의 경구적 이용가능성

화합물을 물중 DMSO, PEG400 또는 사이클로덱스트린 40%중 20mg/ml 액제 또는 현탁제로서 제형화하였다. 래트(수컷 및 암컷 래트)에서의 시험을 위해 3개의 투여 그룹으로 구성하였다: DMSO 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 1/단일 복강내(IP) 투여; PEG400 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 2/단일 경구 투여 및 PEG400 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 3/단일 경구 투여. 투여후 일정한 시간간격으로 혈액을 샘플링하고 혈청중 약물의 농도를 LC-MS 생분석법을 사용하여 측정하였다. 혈청 농도를 ng/mg으로 표시하였다. 30 분(30') 및 3시간(180')에서의 혈청 농도를 측정할 수 있고 이들 값이 흡수 범위(30') 및 제거 속도(180')를 반영하였다. 20 mg/kg의 화합물 18을 IP 투여한 후 30분 및 180분째 래트의 혈청 농도는 각각 2012 ng/ml 및 190 ng/ml이었다. 화합물 18의 DMSO 제제로서 20 mg/kg을 경구 투여한 후 30분 및 180분째 래트의 혈청 농도는 각각 148 ng/ml 및 44 ng/ml인 반면, PEG400에서의 농도는 각각 475 ng/ml 및 63 ng/ml이었다.

전신계 생체이용성 증대

기재된 유형의 화합물 (프로테아제-저해제)로 대사 분해 과정을 저해하여 간에서의 1차 통과 대사 및 혈장으로부터의 대사클리어런스율을 저하시킴으로써 전신계 생체이용성을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것이 공지되어 있다. '증대' 원리는 약물의 약물학적 작용에 대한 임상학적 세팅에 적용시킬 수 있다. 이 원리는 Cyt-p450 대사 효소를 저해하는 화합물을 동시 투여하여 래트 또는 개 모두에서 조사할 수 있다. 공지된 차단체는 예를 들면 리토나비르 및 케토코나졸이다. 래트 및 개에 리토나비르를 5 mg/kg의 단일 경구 투여량으로 투여하여 전신계 생체이용성을 증가시킬 수 있다.

단백질 결합 분석 :

인간 혈청 단백질 유사 알부민(HSA) 또는 α-1 산 글리코단백질(AAG)은 많은 약물에 결합함이 알려져 있고, 본 발명의 화합물의 유효성을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 이러한 결합에 의해 나쁜 영향을 받는지를 측정하기 위해, 화합물의 항-HIV 황성을 인간 혈청의 존재하에 측정하고, 상기 단백질에 대한 프로테아제 저해제의 결합에 대한 효가를 평가하였다.

필름- 코팅형 정제

정제 코어 제조

100g의 활성 화합물인 화학식(I)의 화합물, 570 g의 락토오즈 및 200 g 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200ml의 물중 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시켰다. 습식 분말을 시빙하고 건조시키고 다시 시빙하였다. 이어서 100 g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g 수소화 식물성 오일을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여 각각 10mg의 활성 성분을 포함하는 10.000개의 정제를 제조하였다.

코팅

75ml의 변성 에탄올중 10 g 메틸셀룰로오스 용액에 150ml의 디클로로메탄중 5g의 에틸셀룰로오스 용액을 가하였다. 이어서 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 융해시키고 75ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 것에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 진한 컬러 현탁액을 가하고 전체를 균질화하였다. 정제 코어를 코팅 기기에서 상기와 같이 수득한 혼합물로 코팅하였다.

Claims

하기 화학식의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 또는 라세미 혼합물:

상기 식에서,
R₁은 7개 이상의 환 멤버를 포함하고 이 중 하나 이상은 산소 원자인 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
L은 -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH₂-O-C(=O)- 또는 -O-CH₂-C(=O)-이며;
R₂는 수소이고;
R₃은 C₁ _- ₄알킬페닐이며;
R₄는 C₁ _- ₄알킬이고;
R₁₂는 수소, -NH₂, -N(R₅)(AR₆), -C₁ _- ₆알킬 또는 -C₁ _- ₆알킬-W-R₁₄이며, 여기서 C_1-6알킬은 하이드록시 또는 아미노로 치환되거나 비치환되고, 상기 아미노는 C₁ _- ₄알킬로 모노- 또는 디-치환되거나 비치환되며;
A는 C₁ _- ₆알칸디일 또는 -C(=O)-이고;
R₅는 수소이며;
R₆은 C₁ _- ₆알킬옥시, Het¹ 또는 아미노이고; -A-가 C₁ _- ₆알칸디일 이외의 것인 경우, R₆은 또한 C₁ _- ₆알킬, Het¹C₁ _- ₄알킬 또는 아미노C₁ _- ₄알킬일 수 있고; 여기서 각 아미노 그룹은 C₁ _- ₄알킬로 치환되거나 비치환되고;
W는 옥시카보닐옥시이며;
R₁₄는 Het¹이고;
R₁₃은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬Het¹ 또는 C₁ _- ₄알킬Het²이며,
상기 Het¹은 3 내지 14개의 환 멤버를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로서, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 것이고;
상기 Het²는 3 내지 14개의 환 멤버를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로서, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상의 탄소 원자 상에서 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로C_1- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 것이며;
상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.