KR20120116100A - 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 목시플록사신 수성 제형의 제조방법 및 이로부터 제조된 목시플록사신 수성 제형에 관한 것으로, 보다 상세하게는 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하여 이루어지는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법 및 이로부터 제조된 목시플록사신 수성 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 효과가 있습니다.

Description

목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법{MOXIFLOXACIN FORMULATION AND METHOD OF PREPARING THE SAME}

본 발명은 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 목시플록사신 염산염은 공지된 8-메톡시퀴놀론 카르복실산 부류의 항생제 화합물로, 이를 함유하는 수성 제형은 바이엘(Bayer AG)사에서 개발하여 상품명 Avelox®인 정맥주사제로 시판되고 있다.

[화학식 1]

또한, 대한민국특허 제10-0735788호는 인간 또는 동물의 세균감염을 예방 또는 치료하기 위한 목시플록사신 염산염과 염화나트륨을 포함하는 수성 제형을 개시하고 있고, 미국특허 제6916484호는 주입제 용액으로 사용되고 저장 안정성이 우수한 목시플록사신 염산염과 글루코스, 마니톨, 10 ppb 이하의 철 등을 포함하는 수성 제형을 개시하고 있으나, 목시플록사신 염산염의 흡습성으로 인해 함량 균일성 및 정확도가 떨어지는 문제가 있다.

또한, 대한민국특허 제10-0525146호는 목시플록사신 염산염 무수물은 흡습성으로 인해, 대기 중이나 수분이 존재하는 조건 하에서 저장 시 및 활성 성분을 약제형태로 가공 시 물을 흡수하여, 제제의 용량 정확도 및 품질을 손상시킨다고 소개하고, 고습도에서 저장 안정성이 향상되고 제약 조성물을 안정되게 제조할 수 있는 신규한 목시플록사신 염산염 일수화물 및 그의 제조방법을 개시하고 있으나, 제조공정이 까다롭고 제조단계가 너무 많아 대량 생산이 용이하지 않은 문제가 있다.

따라서, 인간 또는 동물의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 함량 균일성 및 정확도가 우수하고, 제조공정이 간단하여 대량 생산이 용이한 목시플록사신 수형 제형의 제조방법의 개발이 시급한 실정이다.

상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은. 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법 및 이로부터 제조된 목시플록사신 수성 제형을 제공한다.

상기 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계는 염 수용액, 산 수용액 또는 이들의 혼합 용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계일 수 있다.

상기 염 수용액은 NaCl 수용액일 수 있다.

상기 NaCl 수용액은 0.4 내지 1.2 % NaCl 수용액인 것이 바람직하다.

상기 목시플록사신 유리염기는 상기 NaCl 수용액 100 ml를 기준으로 0.05 내지 0.5 g인 것이 바람직하다.

상기 목시플록사신 유리염기는 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 물과 혼합되지 않는 유기용매로 목시플록사신 유리염기를 추출하거나 물과 혼합되는 유기용매를 투입하여 목시플록사신 유기염기를 재결정시키는 단계를 포함하여 제조되는 것일 수 있다.

상기 목시플록사신 유리염기는 상기 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 목시플록사신 유리염기를 추출 또는 재결정하기 전에 염기를 투입하는 단계를 더 포함하여 제조되는 것일 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 제조공정 및 보관 상 흡습성이 전혀 문제되지 않아 품질, 함량 균일성 및 정확도가 뛰어나고, 제조공정이 간단하여 대량 생산에 적합한 목시플록사신 수형 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 효과가 있다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 명세서에서 목시플록사신 유리염기, 목시플록사신 염산염 및 목시플록사신 염산염 일수화물은 각각 하기 표 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 의미한다.

[화학식 1](유리염기)

[화학식 2](염산염)

[화학식 3](염산염 일수화물)

명세서에서 수성 제형은 제형 성분들이 물 중에 존재하는 것을 의미하고, %(w/v)은 용량 100 ㎖ 당 중량(g), 즉 g/100㎖를 의미한다.

상기 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 경우, 습도에 영향을 받지 않아 작업이 용이하고 함량 변화가 없으며, 용해속도가 빨라 작업시간이 크게 단축되는 효과가 있다.

상기 목시플록사신 유리염기를 사용하는 경우 목시플록사신 염산염을 사용하는 경우에 비하여 함량 정확도가 뛰어나고, 대량생산 시 함량 균일성과 품질이 우수하며, 또한 목시플록사신 염산염 일수화물을 사용한 경우에 비하여 제조단가가 낮아 경제성이 뛰어난 효과가 있다.

상기 목시플록사신 염산염은 그 흡습성으로 인하여 엄격한 취급 조건이 필요하고, 용해속도가 느려 장시간의 작업이 요구된다.

상기 NaCl 수용액은 0.4 내지 1.2 % NaCl 수용액일 수 있고, 바람직하게는 0.6 내지 1.0 % NaCl 수용액이며, 보다 바람직하게는 0.7 내지 0.9 % NaCl 수용액인데, 이 범위 내에서 목시플록사신 유리염기의 용해도가 뛰어나 작업시간이 크게 단축되고, 생리적 조건에 맞는 삼투압으로의 조절이 용이한 효과가 있다.

상기 NaCl 수용액은 구체적인 예로, 물에 염화나트륨을 용해시켜 제조된 것이거나, 생리식염 주사액을 묽혀 제조된 것일 수 있다.

상기 목시플록사신은 상기 NaCl 수용액 100 ml를 기준으로 0.05 내지 0.5 g으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.08 내지 0.32 g으로 포함되는 것이며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.2 g으로 포함되는 것이고, 가장 바람직하게는 0.16 g으로 포함되는 것이다.

상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 i) NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계; 및 ii) 산을 투입하여 pH를 조절하는 단계;를 포함하여 이루어질 수 있다.

또한, 상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 ⅰ) NaCl 수용액에 산을 투입하여 산성화시키는 단계; 및 ⅱ) 산성화된 NaCl 수용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계;를 포함하여 이루어질 수 있다.

상기 산은 HCl인 것이 바람직하다.

상기 HCl은 10 내지 35 % HCl 수용액인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 내지 25 % HCl 수용액이고, 가장 바람직하게는 10 내지 15 % HCl 수용액이다.

상기 산성화는 pH가 1.0 내지 6.0으로 조절되는 것일 수 있고, 바람직하게는 3.0 내지 5.0으로 조절되는 것이며, 보다 바람직하게는 3.5 내지 5.0으로 조절되는 것이고, 가장 바람직하게는 4.0 내지 4.6으로 조절되는 것이다.

상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 필요에 따라 희석액을 투입하여 NaCl과 목시플록사신의 농도를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 희석액은 물일 수 있다.

상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법은 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 물과 혼합되지 않는 유기용매(유기층)로 목시플록사신 유리염기를 추출하거나 물과 혼합되는 유기용매를 투입하여 목시플록사신 유기염기를 재결정시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 목시플록사신 유리염기를 추출 또는 재결정시키기 전에 염기를 투입하는 것이 바람직할 수 있다.

상기 목시플록사신 산염은 목시플록사신 염산염 무수물인 것이 바람직하다.

상기 염기는 구체적인 예로 NaOH 수용액인 것이 바람직하다.

상기 염기는 목시플록사신 산염 수용액의 pH를 6.0 내지 9.0이 되게하는 양으로 투입될 수 있고, 바람직하게는 7.0 내지 9.0이며, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.5이고, 가장 바람직하게는 8.0 내지 8.5이 되게 하는 양으로 투입되는 것이다.

본 발명의 목시플록사신 수성 제형은 상기 목시플록사신 수성 제형의 제조방법으로 제조됨을 특징으로 한다.

상기 목시플록사신 수성 제형은 목시플록사신을 0.08 내지 0.32 % (w/v)로 함유할 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 %이며, 보다 바람직하게는 0.14 내지 0.18 %이고, 가장 바람직하게는 0.16 %(예로 400㎎/250㎖)로 함유하는 것이다.

상기 목시플록사신 수성 제형은 NaCl을 0.4 내지 0.9 %(w/v)로 함유할 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 0.9 %이며, 보다 바람직하게는 0.7 내지 0.9 %이고, 가장 바람직하게는 0.8 %로 함유하는 것인데, 이 범위 내에서 생리적 조건에 맞는 270 내지 350 mOsmol/kg의 삼투압으로 조절되어 저삼투압성 또는 고삼투압성 조건으로 인한 적혈구의 손상 및 조직의 자극을 피하는 효과가 있다.

상기 목시플록사신 수성 제형은 삼투몰농도가 270 내지 350 mOsmol/kg인 것이 바람직하다.

상기 목시플록사신 수성 제형은 비경구 제형 분야에서 통상적으로 사용되는 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.

상기 pH 조절제는 HCl, NaOH 등일 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

[실시예]

제조예 1

<목시플록사신 유리염기의 제조>

목시플록사신 염산염 100 g과 물 1500 g을 넣고 교반하였다. 이 혼합액에 디클로로메탄 1500 mL를 추가하여 강하게 교반하였다. 이후 1N NaOH 수용액을 사용하여 혼합액의 pH를 8.0으로 조절하고 강하게 교반한 뒤, 용액을 정치하여 디클로로메탄층(유기층)을 추출(분리)하였다. 물층에 디클로로메탄 1000 mL를 추가하고 5 분간 강하게 교반한 다음 정치하여 디클로로메탄(유기층)을 추출하고 난 뒤, 이 디클로메탄(유기층)을 전에 추출한 디클로로메탄(유기층)과 합하였다. 합쳐진 디클로로메탄에 3차 정제수 1000 g을 넣고 5 분간 강하게 교반한 다음 정치하고 디클로로메탄을 추출하였다. 이 추출된 디클로로메탄에 황산마그네슘 10 g을 넣고 10 분간 교반한 다음 여과하여 여액을 얻었다. 상기 여액을 45 ℃ 하에서 농축하여 농축액을 수득하였다. 수득된 농축액에 에탄올 1000 mL를 첨가하고 1 시간 동안 교반하여 고체를 숙성(결정화)시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, 이 여과된 고체를 70 ℃ 하에서 16 시간 동안 건조하여, 최종적으로 77.9 g의 연한 노란색 결정질의 목시플록사신 유리염기를 수득하였다.

제조예 2

목시플록사신 염산염 100 g과 물 1000 g을 넣고 교반하였다. 이 혼합액에 10 % NaOH 수용액을 투입하여 pH를 8.1로 조절한 뒤, 1 시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합액에 디메틸설폭사이드 1000 mL를 천천히 적가하여 고체를 석출시켰다. 고체가 석출된 혼합액을 2 시간 동안 25 ℃에서 교반하여 고체를 숙성(결정화)하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 이 여과된 고체를 70 ℃ 하에서 16 시간 동안 건조하여, 최종적으로 82.5 g의 연한 노란색 결정질의 목시플록사신 유리염기를 수득하였다.

실시예 1

상기 제조예 1 또는 2에서 제조된 목시플록사신 유리염기 0.4 g을 0.8 % NaCl 수용액에 투입하여 용해시키고, 15 % 염산 수용액을 투입하여 pH가 4.26으로 조절된 목시플록사신 혼합액을 제조하였다.

제조된 목시플록사신 혼합액을 0.2 ㎛ 살균필터를 통해 여과시키고, 이를 각각 250 ml 유리병에 주입하고 밀폐한 다음, 120 ℃ 오토클레이브에서 20 분간 살균하여 목시플록사신 수성 제형을 제조하였다.

실시예 2

0.8 % NaCl 수용액에 10 % 염산 수용액을 투입하여 pH를 4.5로 조절한 다음, 여기에 상기 제조예 1 또는 2에서 제조된 목시플록사신 유리염기 0.4 g을 실온으로 냉각한 다음 바로 투입하고 용해시켜 목시플록사신 혼합액을 제조하였다.

제조된 목시플록사신 혼합액을 0.2 ㎛ 살균필터를 통해 여과시키고, 이를 각각 250 ml 유리병에 주입하고 밀폐한 다음, 120 ℃ 오토클레이브에서 20 분간 살균하여 목시플록사신 수성 제형을 제조하였다.

결과적으로, 본 발명에 따른 목시플록사신 수성 제형(실시예 1 및 2)은 종래 목시플록사신 염산염을 사용하여 목시플록사신 수성 제형을 만드는 방법에 비하여 작업이 매우 용이하고, 제조시간이 현저히 단축되며, 함량 균일성, 정확도 및 저장 안정성이 모두 뛰어남을 확인할 수 있었다.

[시험예]

상기 목시플록사신 유리염기 및 목시플록사신 염산염의 용해도를 하기 표 1에 나타내었다.

구분	용해도(mg/ml, 25℃)
	0.9% NaCl 용액	0.9% NaCl 용액, pH=4.1~4.6
목시플록사신 유리염기	23	3
목시플록사신 염산염	3	3

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 목시플록사신 유리염기의 용해도는 목시플록사신 염산염의 용해도에 비하여 NaCl 수용액에서 약 8배 정도 높고, pH가 조절된 NaCl 수용액에서는 동일함을 확인할 수 있었다.

Claims (7)

1. 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서,
   상기 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계는, 염 수용액, 산 수용액 또는 이들의 혼합 용액에 목시플록사신 유리염기를 용해시키는 단계인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
3. 제 2항에 있어서,
   상기 염 수용액은, NaCl 수용액인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
4. 제 3항에 있어서,
   상기 NaCl 수용액은, 0.4 내지 1.2 % NaCl 수용액인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
5. 제 3항에 있어서,
   상기 목시플록사신 유리염기는, 상기 NaCl 수용액 100 ml를 기준으로 0.05 내지 0.5 g인 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
6. 제 1항에 있어서,
   상기 목시플록사신 유리염기는, 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 물과 혼합되지 않는 유기용매로 목시플록사신 유리염기를 추출하거나 물과 혼합되는 유기용매를 투입하여 목시플록사신 유기염기를 재결정시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.
7. 제 6항에 있어서,
   상기 목시플록사신 유리염기는, 상기 목시플록사신 산염을 물에 녹인 다음, 목시플록사신 유리염기를 추출 또는 재결정하기 전에 염기를 투입하는 단계를 더 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 목시플록사신 수성 제형의 제조방법.