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KR20090090385A - 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논-유도체, 및 항균제로서의 이들의 용도 - Google Patents

2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논-유도체, 및 항균제로서의 이들의 용도 Download PDF

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KR20090090385A
KR20090090385A KR1020097014660A KR20097014660A KR20090090385A KR 20090090385 A KR20090090385 A KR 20090090385A KR 1020097014660 A KR1020097014660 A KR 1020097014660A KR 20097014660 A KR20097014660 A KR 20097014660A KR 20090090385 A KR20090090385 A KR 20090090385A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020097014660A
Other languages
English (en)
Inventor
제이넬 코미타-프레보어
마크 크로닌
볼린 젱
앤드류 에이던 가드프리
폴커트 레크
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39046831&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090090385(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20090090385A publication Critical patent/KR20090090385A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 세균 감염 치료에서의 이들의 용도, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009042695223-PCT00248
2-퀴놀리논, 2-퀴녹살리논, 항균제, 세균 감염

Description

2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논-유도체, 및 항균제로서의 이들의 용도 {2-QUINOLINONE AND 2-QUINOXALINONE-DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은, 신규한 피페리딘, 그의 제약 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세균 감염 치료를 위한 치료학적 방법에 관한 것이다.
국제 보건 기구는, 항균 내성의 발달로 인해 현재 이용가능한 항균제가 무효하게 되는 균주가 생기는 것의 심각한 중요성을 계속적으로 표명하고 있다. 예를 들어, 메티실린 내성 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA), 메티실린 내성 코아귤라제-음성 포도구균 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 다중 내성 엔테로콕쿠스 파에시움(Enterococcus faecium) 등의 그램-양성(Gram-positive) 병원체의 내성 균주는 치료하기도 어렵고 또한 박멸하기도 어렵다. 결과적으로, 광범위한 다중-약물 내성 미생물의 위협을 극복하기 위해, 신규한 항생제, 특히 신규한 작용 메카니즘을 갖고/거나 신규한 약물작용발생단을 함유하는 신규한 항생제 개발에 대한 필요성이 계속적으로 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명에 따라, 본 출원인은 본원에서 항미생물제로서 작용하는 능력을 갖는 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 항균 활성을 나타내는 화합물, 그의 제조 방법, 활성 성분으로서 그를 함유하는 제약 조성물, 의약으로서의 그의 용도, 및 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009042695223-PCT00001
상기 식에서,
A는 CH 및 N으로부터 선택되고;
D는 C-R7 및 N으로부터 선택되며;
여기서, A와 D 중 적어도 하나는 탄소이고;
E는 O, NH, 및 S로부터 선택되며,
여기서,
i) R8 및 R9가 함께 =O를 형성하는 경우, E는 NH이고;
ii) R8 및 R9가 각각 H인 경우, E는 O 또는 S이며;
G는 O 및 S로부터 선택되고;
J는 C-R4 및 N으로부터 선택되며;
R1은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
R2는 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR2a, 및 -N(R2a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
R3은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, -OR3a, 및 -N(R3a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되며;
R4는 H, 할로, -CO2H, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R6은 플루오로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR6a로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되며;
R6a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되고;
R7은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R70으로 임의로 치환되며;
R8 및 R9는 각각 수소이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 =O를 형성하고;
R10, R20, R30, R40, R60, 및 R70은 각 경우에 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, -CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
상기 화학식 I의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009042695223-PCT00002
상기 식에서,
A는 CH 및 N으로부터 선택되고;
D는 C-R7 및 N으로부터 선택되며;
여기서, A와 D 중 적어도 하나는 탄소이고;
E는 O, NH, 및 S로부터 선택되며,
여기서,
i) R8 및 R9가 함께 =O를 형성하는 경우, E는 NH이고;
ii) R8 및 R9가 각각 H인 경우, E는 O 또는 S이며;
G는 O 및 S로부터 선택되고;
J는 C-R4 및 N으로부터 선택되며;
R1은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
R2는 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR2a, 및 -N(R2a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
R3은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, -OR3a, 및 -N(R3a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되며;
R4는 H, 할로, -CO2H, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R6은 플루오로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR6a로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되며;
R6a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되고;
R7은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R70으로 임의로 치환되며;
R8 및 R9는 각각 수소이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 =O를 형성하고;
R10, R20, R30, R40, R60, 및 R70은 각 경우에 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, -CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고,
여기서, 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 관계에 있다.
화학식 I 및 II의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 세균 감염 치료에 효과적인 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 항균 활성을 나타내는 화학식 I 및 II의 화합물, 이들의 제조 방법, 활성 성분으로서 이들을 함유하는 제약 조성물, 세균 감염 치료에서의 이들의 사용 방법, 및 세균 감염 치료를 위한 의약으로서의 이들의 용도, 및 이러한 의약 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, 용어 Cx-y알킬 등 (여기서, x 및 y는 정수임)에 사용된 접두어 Cx-y는, 기 내에 존재하는 탄소 원자의 수치 범위를 나타내며; 예를 들어 C1-4알킬은 C1알킬 (메틸), C2알킬 (에틸), C3알킬 (프로필 및 이소프로필) 및 C4알킬 (부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 및 t-부틸)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "프로필"과 같은 개별 알킬기의 언급은 단지 직쇄 버젼만을 특정하는 것이며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기의 언급은 단지 분지쇄 버젼만을 특정하는 것이다.
용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-8알케닐"로는, C2-6알케닐, C2-4알케닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 및 2-메틸-1-헵테닐 등의 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 특정 수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-8알키닐"로는, C2-6알키닐, C2-4알키닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 2-헵티닐, 및 4-메틸-5-헵티닐 등의 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 및 브로모를 지칭한다. 일면에서, "할로"는 플루오로를 지칭할 수 있다.
임의의 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 1개의 특정된 기로부터 선택되는 치환기 또는 2개 이상의 특정된 기로부터 선택되는 치환기 모두를 포함함을 이해하여야 한다.
용어 "카르보시클릴"은 3개 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노 또는 바이시클릭 탄소 고리를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 -CH2-기는 상응하는 수의 -C(O)-기로 임의로 치환될 수 있다. 일면에서, 용어 "카르보시클릴"은 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리를 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "카르보시클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리를 지칭할 수 있다. "카르보시클릴"의 예로는, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 1-옥소시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "카르보시클릴"기의 특정 예는 페닐이다.
용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고 달리 특정되지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는, 4개 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노 또는 바이시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예로는, 1,3-벤조디옥솔릴, 3,5-디옥소피페리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀론, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-피리돈, 퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리노, 티오페닐, 피리딘-N-산화물 및 퀴놀린-N-산화물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 일면에서, 용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고 달리 특정되지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는, 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노시클릭 고리를 지칭할 수 있고, 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다.
기호 "(±)"는 라세미 혼합물; 즉 지정된 화합물의 (+) 및 (-) 거울상이성질체를 동일량으로 갖는 광학 불활성 혼합물을 나타내도록 의도된다. 화합물 또는 혼합물이 "시스 (±)" 또는 "트랜스 (±)"인 것으로 나타내어진 경우, 여기에서 지정된 시스 또는 트랜스 관계는 탄소 "a" 상의 기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기 사이의 관계에 관한 것이다.
특정 R기가 화학식 I 또는 II의 화합물에서 하나 초과로 존재하는 경우, 이러한 R기에 대한 각각의 선택은 각 경우에 독립적인 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않는 한, 기의 결합 원자는 해당 기의 임의의 적합한 원자일 수 있고; 예를 들어 프로필은 프로프-1-일 및 프로프-2-일을 포함한다.
용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 특정된 단위체가 10% 미만, 보다 특히 5% 미만, 특히 2% 미만, 보다 특히 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 특히 0.2% 미만의 양으로 존재함을 나타내도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 치환이 임의적이고, 따라서 지정된 기가 치환되거나 비치환될 수 있음을 나타낸다. 치환이 요망되는 경우, 지정된 기 상의 임의 수의 수소가 지정된 치환기들로부터 선택된 기로 치환될 수 있되, 단 특정 치환기 상의 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환에 의해 항균 효과를 나타내는 안정한 화합물이 제공되는 것을 조건으로 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 안전 의료 평가 범위 내에서, 적당한 유익/유해비에 부합되는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 곤란성 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "유효량"은 치료되는 증상 및/또는 질환을 상당히 또한 긍정적으로 완화시키기에 (예를 들어, 긍정적 임상 반응을 제공하기에) 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 제약 조성물에 사용하기 위한 활성 성분의 유효량은 치료되는 특정 질환, 질환의 중증도, 치료 지속기간, 동시 요법의 특성, 사용되는 특정 활성 성분(들), 사용되는 특정 제약상 허용되는 부형제(들)/담체(들), 및 주치의의 지식 및 기술 내에 있는 기타 요인에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물 및 치환기 정의는 ACD/랩스(Labs)®에 의한 ACD/네임(Name)에 의해 명명된다.
화학식 I 및 II의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 안정한 산 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 이러한 경우에 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있고, 제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어, 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 중심 피페리딘 고리 상에 2개의 키랄 탄소, 탄소 "a" 및 탄소 "b"를 갖는다. 또한, 화학식 I 및 II의 화합물은 다른 키랄 중심 및/또는 기하이성질체 중심 (E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 이러한 모든 광학, 부분입체이성질체 및 기하이성질체를 포함함을 이해하여야 한다. 본 발명은 추가로, 항균 활성을 갖는 화학식 I 및 II의 화합물의 임의의 또한 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 화학식 I 및 II의 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있음을 또한 이해하여야 한다. 본 발명은 항균 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함함을 이해하여야 한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기와 같다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 추가의 실시양태는 화학식 I 및 II의 화합물 둘 다, 및 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 적절한 경우, 상기 또는 하기에 정의된 임의의 정의, 청구항 또는 실시양태와 함께 특정 치환기 및 입체화학적 관계를 이용할 수 있다.
탄소 "a" 및 탄소 "b"
일면에서, 화학식 I의 화합물의 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 시스 (+) 관계에 있고, 여기서 화학식 I의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
또다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 시스 (-) 관계에 있고, 여기서 화학식 I의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
또다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 (+) 관계에 있다.
또다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 (-) 관계에 있다.
A
일면에서, A는 N이다.
또다른 면에서, A는 CH이다.
D
일면에서, D는 N이다.
또다른 면에서, D는 CH이다.
또다른 면에서, D는 N 및 CH로부터 선택된다.
A 및 D
일면에서, A는 N이고;
D는 CH이다.
또다른 면에서, A는 CH이고;
D는 N이다.
E, G, R 8 , 및 R 9
일면에서, E 및 G는 각각 O이고;
R8 및 R9는 각각 H이다.
또다른 면에서, E는 NH이고; G는 O 및 S로부터 선택되고;
R8 및 R9는 함께 =O를 형성한다.
또다른 면에서, E는 NH이고; G는 S이고;
R8 및 R9는 함께 =O를 형성한다.
또다른 면에서, E는 NH이고; G는 O이고;
R8 및 R9는 함께 =O를 형성한다.
J
일면에서, J는 N이다.
또다른 면에서, J는 CH이다.
또다른 면에서, J는 N 및 CH로부터 선택된다.
또다른 면에서, J는 N 및 C-R4로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
추가의 면에서, J는 N 및 C-R4로부터 선택되고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
또한 추가의 면에서, J는 C-R4로부터 선택되고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
A, D, E, G, R 8 , 및 R 9
일면에서, A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00003
로부터 선택된 기를 형성한다.
또다른 면에서, A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00004
를 형성한다.
또다른 면에서, A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00005
를 형성한다.
또다른 면에서, A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00006
를 형성한다.
추가의 면에서, A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00007
로부터 선택된 기를 형성한다.
R 1
일면에서, R1은 H이다.
R 2
일면에서, R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
R2a는 C1-6알킬이다.
또다른 면에서, R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택된다.
또다른 면에서, R2는 시아노이다.
또다른 면에서, R2는 -OR2a이고;
R2a는 C1-6알킬이다.
추가의 면에서, R2는 메톡시이다.
R 3
일면에서, R3은 H이다.
R 6
일면에서, R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되고;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
또다른 면에서, R6은 플루오로, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택된다.
또다른 면에서, R6은 플루오로이다.
또다른 면에서, R6은 히드록시이다.
추가의 면에서, R6은 메톡시이다.
R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 8 , R 9 , A, D, E, G, 및 J
화학식 I
1) 일면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Ia>
Figure 112009042695223-PCT00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, G 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Ia의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
1.1) 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
G는 O 및 S로부터 선택되고;
J는 N 및 CH로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되고;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
1.2) 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
G는 O 및 S로부터 선택되고;
J는 N 및 CH로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R6은 플루오로, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택된다.
1.3) 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
G는 O 및 S로부터 선택되고;
J는 N 및 C-R4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
1.4) 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
G는 O 및 S로부터 선택되고;
J는 N 및 C-R4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
2) 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Ib>
Figure 112009042695223-PCT00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Ib의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
2.1) 화학식 Ib의 화합물의 일면에서,
J는 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
R2a는 C1-6알킬이며;
R3은 H이고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되고;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
2.2) 화학식 Ib의 화합물의 또다른 면에서,
J는 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R6은 플루오로, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택된다.
2.3) 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
R2a는 C1-6알킬이며;
R3은 H이고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
2.4) 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R6은 플루오로, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택된다.
3) 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Ic>
Figure 112009042695223-PCT00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Ic의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
3.1) 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00011
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
3.2) 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00012
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
3.3) 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00013
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
3.4) 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00014
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
4) 추가의 면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Id>
Figure 112009042695223-PCT00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Id의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
4.1) 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00016
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
4.2) 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00017
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
4.3) 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00018
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
4.4) 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00019
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
5) 또한 추가의 면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Ie>
Figure 112009042695223-PCT00020
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Ie의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
5.1) 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00021
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
5.2) 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00022
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
5.3) 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00023
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
5.4) 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00024
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
6) 또한 추가의 면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 If>
Figure 112009042695223-PCT00025
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 탄소 "a" 상의 플루오로기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 시스 관계에 있고, 상기 화학식 If의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
6.1) 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00026
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
6.2) 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00027
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
6.3) 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00028
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
6.4) 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00029
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
7) 일면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Ig>
Figure 112009042695223-PCT00030
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Ig의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
7.1) 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00031
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
7.2) 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00032
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
7.3) 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00033
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
7.4) 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00034
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
8) 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 Ih>
Figure 112009042695223-PCT00035
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Ih의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
8.1) 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00036
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
8.2) 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00037
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
8.3) 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00038
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
8.4) 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00039
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 II
1.1 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00040
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
1.2) 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00041
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
1.3) 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00042
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
1.4) 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00043
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H이고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
1.5) 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00044
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
2) 일면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IIa>
Figure 112009042695223-PCT00045
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같다.
2.1) 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00046
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
2.2) 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00047
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
2.3) 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00048
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H이고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
2.4) 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00049
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
2.5) 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 면에서
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00050
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H이고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
3) 또다른 면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IIb>
Figure 112009042695223-PCT00051
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같다.
3.1) 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00052
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
3.2) 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00053
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
3.3) 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00054
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H로부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
3.4) 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00055
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸부터 선택되고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
3.5) 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00056
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 메틸이고;
R3은 H이며;
R4는 H이고;
R6은 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되며;
R6a는 H 및 메틸로부터 선택된다.
4) 또다른 면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IIc>
Figure 112009042695223-PCT00057
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 탄소 "a" 상의 플루오로기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 관계에 있다.
4.1) 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00058
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
4.2) 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00059
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
4.3) 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00060
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H이다.
4.4) 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00061
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
4.5) 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00062
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H이다.
5) 또다른 면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IId>
Figure 112009042695223-PCT00063
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같다.
5.1) 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00064
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
5.2) 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00065
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이고;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
5.3) 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00066
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H이다.
5.4) 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00067
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
5.5) 화학식 IId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00068
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H이다.
6) 추가의 면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IIe>
Figure 112009042695223-PCT00069
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, A, D, E, G, 및 J는 상기에 정의된 바와 같다.
6.1) 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00070
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
6.2) 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00071
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
6.3) 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00072
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H이다.
6.4) 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00073
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
6.5) 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 면에서,
A, D, E, G, R8, 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
Figure 112009042695223-PCT00074
로부터 선택된 기를 형성하고;
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 메틸이다.
7) 또한 추가의 면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IIf>
Figure 112009042695223-PCT00075
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 탄소 "a" 상의 플루오로기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 관계에 있다.
7.1) 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
R2a는 C1-6알킬이며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
7.2) 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
R2a는 C1-6알킬이고;
R3은 H이며;
R4는 H이다.
7.3) 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
7.4) 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R4는 H이다.
8) 또한 추가의 면에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
<화학식 IIg>
Figure 112009042695223-PCT00076
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 J는 상기에 정의된 바와 같고, 탄소 "a" 상의 플루오로기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 관계에 있다.
8.1) 화학식 IIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
R2a는 C1-6알킬이며;
R3은 H이고;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
8.2) 화학식 IIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
R2a는 C1-6알킬이며;
R3은 H이고;
R4는 H이다.
8.3) 화학식 IIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
8.4) 화학식 IIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또다른 면에서,
J는 N 및 CR4로부터 선택되고;
R1은 H이며;
R2는 시아노 및 메톡시로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R4는 H이다.
또다른 면에서, 본 발명은 실시예에서 예시된 바와 같은 화학식 I 및 II의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적인 면을 제공한다.
생물학적 활성
화학식 I 및 II의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 이들의 항균 효과로 인해 중요성을 갖는다. 항균 효과를 달성하는 본원에 개시된 본 발명의 화합물의 능력은 하기 테스트에 의해 입증될 수 있다.
세균 감수성 테스트 방법 1
화합물을 96 웰 포맷에서 액체 배지 중에서의 감수성 테스트에 의해 항미생물 활성에 대해 테스트할 수 있다. 화합물을 디메틸술폭시드 중에 용해시키고, 감수성 분석에서 10개의 2배 희석물로 테스트할 수 있다. 분석에서 사용된 미생물을 적합한 한천 배지에서 밤새 성장시키고, 이어서 미생물 성장에 적절한 액체 배지 중에 현탁시킬 수 있다. 현탁액을 0.5 맥팔랜드(McFarland)와 동등하게 되도록 조정할 수 있고, 추가의 1:10 희석물을 동일한 액체 배지 중에 만들어 100 ㎕로 최종 미생물 현탁액을 제조할 수 있다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 적절한 조건 하에 인큐베이션시킨 후 판독할 수 있다. 성장을 80% 이상 감소시킬 수 있는 최저 약물 농도인 최소 억제 농도 (MIC)를 측정하였다.
화합물을 스타필로콕쿠스 아우레우스, 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 스트렙토콕쿠스 프요제네스(Streptococcus pyogenes), 및 엔테로콕쿠스 파에시움을 비롯한 그램-양성 종의 패널에 대해 평가하였다. 또한, 화합물을 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 대장균(Escherichia coli) 및 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)를 비롯한 그램-음성 종의 패널에 대해 평가하였다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 1종 이상의 상기에 언급된 미생물에 대해 8 ㎍/mL 이하의 MIC를 갖는 것으로 여겨진다.
실시예 2의 화합물은 스타필로콕쿠스 아우레우스에 대해 0.25 (mg/L)의 MIC를, 또한 대장균에 대해 0.5 (mg/L)의 MIC를 가졌다.
세균 감수성 테스트 방법 2
화합물을 CSLI에 의해 제시된 마이크로브로쓰(microbroth) 희석 방법을 이용한 감수성 테스트에 의해 항미생물 활성에 대해 테스트할 수 있다. 화합물을 디메틸술폭시드 중에 용해시키고, 분석에서 최종 디메틸술폭시드 농도가 2% (v/v)가 되도록 감수성 분석에서 10개의 2배 희석물로 테스트할 수 있다. 분석에 사용된 스타필로콕쿠스 아우레우스 (Sau) 516 세포를 적절한 한천 배지에서 밤새 성장시키고, 이어서 NCCLS-제시된 액체 감수성-테스트 배지 중에 현탁시킬 수 있다. 각각의 현탁액의 혼탁도를 0.5 맥팔랜드 표준물과 동등하게 되도록 조정할 수 있고, 추가의 1:200 희석물을 동일한 액체 배지 중에 만들어 최종 미생물 현탁액을 제조할 수 있고, 이 현탁액 100 ㎕를 디메틸술폭시드 2 ㎕ 중에 용해된 화합물을 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰에 첨가할 수 있다. 플레이트를 NCCLS 표준 방법에 따른 시간 동안, 또한 적절한 대기 및 온도 조건 하에 인큐베이션시킨 후 판독할 수 있다. 하기 표 1에서 사용된 용어 "억제율"은 표시된 실시예 번호의 화합물에 의해 억제된 스타필로콕쿠스 아우레우스 516 세포 성장의 백분율 (비처리된 샘플과 비교한 것)을 지칭한다.
상기 시험관내 분석에서 테스트시, 하기에 열거된 실시예 번호의 화합물 및 염을 표시된 농도로 테스트하였고, 이로부터 표시된 억제율이 제공되었다. 대부분의 경우, 화합물이 테스트된 최고 농도는 8 ㎍/mL이었다. 그러나, 일부 예에서는 화합물을 8 ㎍/mL 초과의 농도로 테스트하였다 (여기서는, 전형적으로는 농도를 먼저 μM로 측정하고, 이어서 ㎍/mL로 변환하였음). 화합물을 8 ㎍/mL 초과의 하나 초과의 농도로 테스트한 경우, 8 ㎍/mL에 가장 근접한 농도를 하기에 나타내었다.
Figure 112009042695223-PCT00077
Figure 112009042695223-PCT00078
Figure 112009042695223-PCT00079
*8 ㎍/mL 농도의 실시예 43의 화합물에 대한 억제율은 12%였으나, 12%의 수치는 오류인 것으로 여겨진다.
따라서, 일면에서는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또다른 면에서는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
또다른 면에서는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물의, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii), 아에로미스 히드로필라(Aeromis Hydrophila), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 보르다텔라 페르투스시스(Bordatella pertussis), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 클라미다 뉴모니아에(Chlamyida pneumoniae), 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundii), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로콕쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로콕쿠스 파에시움, 엔테로박터 아에로제네스, 대장균, 푸소박테륨 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum), 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 하에모필루스 솜누스(Haemophilus somnus), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 모락셀라 카타르할리스, 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 미코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 세라티아 마르세센스(Serratia marcesens), 시겔라 플렉스네리아(Shigella flexneria), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 스타필로콕쿠스 아우레우스, 스타필로콕쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로콕쿠스 하에몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로콕쿠스 인테르메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로콕쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophila), 스트렙토콕쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토콕쿠스 무탄즈(Streptococcus mutans), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 및 스트렙토콕쿠스 피로제네스(Streptococcus pyrogenes) 등의 하나 이상의 병원균에 의해 초래되는 세균 감염 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
추가의 면에서는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물의 기관지염, C. 디피실레 대장염, 자궁경부염, 심내막염, 임균성 요도염, 흡입 탄저병(Anthrax), 복강내 감염, 수막염, 골수염, 중이염, 인두염, 폐렴, 전립선염, 패혈증, 부비강염, 피부 및 연질 조직 감염, 및 요로 감염 등의 감염 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
또한 추가의 면에서는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물의 아에로모나스(Aeromonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 바실루스(Bacillus), 박테로이데스(Bacteroides), 보르데텔라(Bordetella), 부르크홀데리아(Burkholderia), 클라미도필라(Chlamydophila), 시트로박터(Citrobacter), 클로스트리듐(Clostridium), 엔테로박터(Enterobacter), 엔테로콕쿠스(Enterococcus), 에셔리키아(Escherichia), 플라보박테륨(Flavobacterium), 푸소박테륨(Fusobacterium), 하에모필루스(Haemophilus), 클레브시엘라(Klebsiella), 레지오넬라(Legionella), 리스테리아(Listeria), 모르가넬라(Morganella), 모락셀라(Moraxella), 미코플라즈마(Mycoplasma), 네이세리아(Neisseria), 파스테우렐라(Pasteurella), 펩토콕시(Peptococci), 펩토스트렙토콕시(Peptostreptococci), 프레보텔라(Prevotella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 슈도모나스(Pseudomonas), 세라티아(Serratia), 시겔라(Shigella), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 스트렙토콕쿠스(Streptococcus), 및 스타필로콕쿠스(Staphylococcus)로부터 선택된 속의 세균 감염 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
또다른 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 세균 감염 치료 방법이 제공된다.
또다른 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 아시네토박터 바우마니, 아에로미스 히드로필라, 바실루스 안트라시스, 박테로이데스 프라길리스, 보르다텔라 페르투스시스, 부르크홀데리아 세파시아, 클라미다 뉴모니아에, 시트로박터 프레운디, 클로스트리듐 디피실레, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로콕쿠스 파에칼리스, 엔테로콕쿠스 파에시움, 엔테로박터 아에로제네스, 대장균, 푸소박테륨 네크로포룸, 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 하에모필루스 솜누스, 클레브시엘라 옥시토카, 클레브시엘라 뉴모니아에, 레지오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노시토제네스, 모락셀라 카타르할리스, 모르가넬라 모르가니, 미코플라즈마 뉴모니아에, 네이세리아 고노르호에아에, 네이세리아 메닝기티디스, 파스테우렐라 물토시다, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 슈도모나스 아에루기노사, 살모넬라 티피, 살모넬라 티피무륨, 세라티아 마르세센스, 시겔라 플렉스네리아, 시겔라 디센테리아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 스타필로콕쿠스 에피데르미디스, 스타필로콕쿠스 하에몰리티쿠스, 스타필로콕쿠스 인테르메디우스, 스타필로콕쿠스 사프로피티쿠스, 스테노트로포모나스 말토필라, 스트렙토콕쿠스 아갈락티아에, 스트렙토콕쿠스 무탄즈, 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 및 스트렙토콕쿠스 피로제네스 등의 하나 이상의 병원균에 의해 초래되는 세균 감염 치료 방법이 제공된다.
또다른 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 기관지염, C. 디피실레 대장염, 자궁경부염, 심내막염, 임균성 요도염, 흡입 탄저병, 복강내 감염, 수막염, 골수염, 중이염, 인두염, 폐렴, 전립선염, 패혈증, 부비강염, 피부 및 연질 조직 감염, 및 요로 감염 등의 세균 감염 치료 방법이 제공된다.
추가의 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 아에로모나스, 아시네토박터, 바실루스, 박테로이데스, 보르데텔라, 부르크홀데리아, 클라미도필라, 시트로박터, 클로스트리듐, 엔테로박터, 엔테로콕쿠스, 에셔리키아, 플라보박테륨, 푸소박테륨, 하에모필루스, 클레브시엘라, 레지오넬라, 리스테리아, 모르가넬라, 모락셀라, 미코플라즈마, 네이세리아, 파스테우렐라, 펩토콕시, 펩토스트렙토콕시, 프레보텔라, 프로테우스, 살모넬라, 슈도모나스, 세라티아, 시겔라, 스테노트로포모나스, 스트렙토콕쿠스, 및 스타필로콕쿠스로부터 선택된 속의 세균 감염 치료 방법이 제공된다.
또한 추가의 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또다른 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물의, 아시네토박터 바우마니, 아에로미스 히드로필라, 바실루스 안트라시스, 박테로이데스 프라길리스, 보르다텔라 페르투스시스, 부르크홀데리아 세파시아, 클라미다 뉴모니아에, 시트로박터 프레운디, 클로스트리듐 디피실레, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로콕쿠스 파에칼리스, 엔테로콕쿠스 파에시움, 엔테로박터 아에로제네스, 대장균, 푸소박테륨 네크로포룸, 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 하에모필루스 솜누스, 클레브시엘라 옥시토카, 클레브시엘라 뉴모니아에, 레지오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노시토제네스, 모락셀라 카타르할리스, 모르가넬라 모르가니, 미코플라즈마 뉴모니아에, 네이세리아 고노르호에아에, 네이세리아 메닝기티디스, 파스테우렐라 물토시다, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 슈도모나스 아에루기노사, 살모넬라 티피, 살모넬라 티피무륨, 세라티아 마르세센스, 시겔라 플렉스네리아, 시겔라 디센테리아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 스타필로콕쿠스 에피데르미디스, 스타필로콕쿠스 하에몰리티쿠스, 스타필로콕쿠스 인테르메디우스, 스타필로콕쿠스 사프로피티쿠스, 스테노트로포모나스 말토필라, 스트렙토콕쿠스 아갈락티아에, 스트렙토콕쿠스 무탄즈, 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 및 스트렙토콕쿠스 피로제네스 등의 하나 이상의 병원균에 의해 초래되는 세균 감염 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또다른 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물의 기관지염, C. 디피실레 대장염, 자궁경부염, 심내막염, 임균성 요도염, 흡입 탄저병, 복강내 감염, 수막염, 골수염, 중이염, 인두염, 폐렴, 전립선염, 패혈증, 부비강염, 피부 및 연질 조직 감염, 및 요로 감염 등의 감염 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또다른 면에서는, 인간과 같은 온혈 동물의, 아에로모나스, 아시네토박터, 바실루스, 박테로이데스, 보르데텔라, 부르크홀데리아, 클라미도필라, 시트로박터, 클로스트리듐, 엔테로박터, 엔테로콕쿠스, 에셔리키아, 플라보박테륨, 푸소박테륨, 하에모필루스, 클레브시엘라, 레지오넬라, 리스테리아, 모르가넬라, 모락셀라, 미코플라즈마, 네이세리아, 파스테우렐라, 펩토콕시, 펩토스트렙토콕시, 프레보텔라, 프로테우스, 살모넬라, 슈도모나스, 세라티아, 시겔라, 스테노트로포모나스, 스트렙토콕쿠스, 및 스타필로콕쿠스로부터 선택된 속의 세균 감염 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 아시네토박터 바우마니에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 아에로미스 히드로필라에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 바실루스 안트라시스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 박테로이데스 프라길리스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 보르다텔라 페르투스시스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 부르크홀데리아 세파시아에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클라미다 뉴모니아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 시트로박터 프레운디에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클로스트리듐 디피실레에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 엔테로박터 클로아카에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 엔테로콕쿠스 파에칼리스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 엔테로콕쿠스 파에시움에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 엔테로박터 아에로제네스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 대장균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 푸소박테륨 네크로포룸에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 하에모필루스 인플루엔자에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 하에모필루스 파라인플루엔자에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 하에모필루스 솜누스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클레브시엘라 옥시토카에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클레브시엘라 뉴모니아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 레지오넬라 뉴모필라에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 리스테리아 모노시토제네스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 모락셀라 카타르할리스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 모르가넬라 모르가니에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 미코플라즈마 뉴모니아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 네이세리아 고노르호에아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 네이세리아 메닝기티디스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 파스테우렐라 물토시다에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 프로테우스 미라빌리스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 프로테우스 불가리스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 슈도모나스 아에루기노사에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 살모넬라 티피에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 살모넬라 티피무륨에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 세라티아 마르세센스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 시겔라 플렉스네리아에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 시겔라 디센테리아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스타필로콕쿠스 아우레우스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스타필로콕쿠스 에피데르미디스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스타필로콕쿠스 하에몰리티쿠스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스타필로콕쿠스 인테르메디우스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스타필로콕쿠스 사프로피티쿠스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스테노트로포모나스 말토필라에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스트렙토콕쿠스 아갈락티아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스트렙토콕쿠스 무탄즈에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스트렙토콕쿠스 피로제네스에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다.
일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 아에로모나스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 아시네토박터속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 바실루스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 박테로이데스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 보르데텔라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 부르크홀데리아속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클라미도필라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 시트로박터속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클로스트리듐속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 엔테로박터속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 엔테로콕쿠스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 에셔리키아속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 플라보박테륨속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 푸소박테륨속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 하에모필루스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클레브시엘라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 레지오넬라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 리스테리아속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 모르가넬라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 모락셀라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 미코플라즈마속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 네이세리아속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 파스테우렐라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 펩토콕시속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 펩토스트렙토콕시속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 프레보텔라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 프로테우속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 슈도모나스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 살모넬라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 세라티아속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 시겔라속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스타필로콕쿠스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스테노트로포모나스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 스트렙토콕쿠스속의 세균에 의해 초래되는 세균 감염을 지칭할 수 있다.
일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 부인과 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 호흡기도 감염 (RTI)을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 성병을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 요로 감염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 만성 기관지염의 급성 악화 (ACEB)를 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 급성 중이염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 급성 부비강염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 약물 내성 세균에 의해 초래되는 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 카테터 관련 패혈증을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 연성궤양을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 클라미디아를 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 지역 획득 폐렴 (CAP)을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 합병 피부 및 피부 구조 감염을 지칭할 수 있다. 일면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 단순 피부 및 피부 구조 감염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 심내막염을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 열성 호중구감소증을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 임균성 자궁경부염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 임균성 요도염을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 병원 획득 폐렴 (HAP)을 지칭할 수 있다. 또다른 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 골수염을 지칭할 수 있다. 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 패혈증을 지칭할 수 있다. 또한 추가의 면에서, 용어 "감염" 및 "세균 감염"은 매독을 지칭할 수 있다.
추가의 면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한 추가의 면에서는, 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한 추가의 면에서는, 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 IIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일면에서는, 화학식 IIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 통기 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여용 좌제)로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 제약 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약상 허용되는 부형제로는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제를 비코팅하거나 코팅하여 이들의 붕해 및 후속되는 활성 성분의 위장관내 흡수를 변형시키거나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외관을 개선할 수 있고, 이들 각 경우에는 당업계에 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 이용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐 형태로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐 형태로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로, 1종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아; 분산 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분된 분말 형태 또는 나노 또는 마이크로 입자 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한, 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산); 착색제; 향미제; 및/또는 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 또한, 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로, 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에 언급된 것들이 있다. 감미제, 향미제 및 착색제 등의 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한, 수-중-유(oil-in-water) 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 임의의 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어, 천연 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있고, 이들은 점활제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물은 또한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태로 존재할 수 있고, 이는 상기에 언급된 1종 이상의 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 비독성의 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 활성 성분을 액체 액적 또는 미분된 고체를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압 에어로졸 형태로 존재할 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 편리하게 배열된다.
제제화에 대한 추가의 정보에 대하여, 독자는 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.2, Pergamon Press 1990]을 참조한다.
1종 이상의 부형제와 조합되어 단일 제형을 형성하는 활성 성분의 양은 필수적으로, 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라진다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 제제는 일반적으로, 예를 들어 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 배합된 0.5 mg 내지 4 g의 활성 제제를 함유한다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 방식 및 투여 요법에 대한 추가의 정보에 대하여, 독자는 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.3, Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본 발명의 화합물에 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 다른 임상적으로 유용한 부류의 항균제 (예를 들어, 마크롤리드, 퀴놀론, ß-락탐 또는 아미노글리코시드) 및/또는 다른 항감염제 (예를 들어, 항진균 트리아졸 또는 암포테리신)로부터 선택된 1종 이상의 공지된 약물을 함유하거나 이들과 함께 (동시에, 순차적으로 또는 별도로) 병용투여할 수 있다. 이들은 치료학적 효과를 확대하기 위해 카르바페넴, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그램 음성 세균 및 항미생물제에 대한 내성을 갖는 세균에 대한 활성을 향상시키기 위해 살균/투과도 상승 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제를 함유하거나 이들과 함께 병용투여할 수 있다.
상기한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료학적 또는 예방적 처치에 요구되는 투여량 크기는 필수적으로 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 달라진다. 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 범위의 1일 투여량을 사용한다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료의사에 의해 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 그의 치료약에서의 용도 이외에도, 신규한 치료제에 대한 추구의 일부로서, 실험실 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서의 항균 효과 평가를 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리적 수단으로서도 유용하다.
상기한 임의의 본 발명의 제약 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약, 및 제조 특징에서는, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 임의의 대안적 실시양태 또한 적용된다.
방법
본원에 기재된 것들과 같은 절차에 대한 필수적 출발 물질은, 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에는 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지된 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 실시예에 기재된 절차(들)과 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조할 수 있다.
본원에 기재된 합성 방법에 대한 대부분의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고/거나 과학 문헌에 널리 보고되어 있거나, 또는 과학 문헌에 보고된 방법의 개조를 이용하여 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 제조될 수 있음을 인지한다. 반응 조건 및 시약에 대한 일반적 지침에 대하여, 독자는 추가로 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001]을 참조한다.
본원에서 언급된 반응의 일부에서는, 화합물 내의 임의의 반응성 기를 보호하는 것이 필수적일/바람직할 수 있음을 또한 인지할 것이다. 보호가 필수적이거나 바람직한 경우는 당업자에게 공지되어 있고, 이러한 보호에 적합한 방법 또한 공지되어 있다. 통상의 보호기를 표준 관행에 따라 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons, 1991] 참조).
히드록시기에 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필수적으로 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시켜 제거할 수 있다. 별법으로, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴은, 예를 들어 플루오라이드에 의해 또는 수성 산에 의해 제거할 수 있거나; 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소화에 의해 제거할 수 있다.
아미노기에 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 필수적으로 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시켜 제거할 수 있다. 별법으로 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화시켜, 또는 루이스 산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 1급 아미노기에 적합한 대안적 보호기는, 예를 들어 프탈로일기이고, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-히드록시에틸아민으로, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있다. 아민에 적합한 또다른 보호기는, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란이고, 이는 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다.
보호기는 화학 분야에 공지된 통상의 기술을 이용하여 합성에서의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있거나, 또는 이들은 후반부 반응 단계 또는 후처리(work-up) 동안 제거할 수 있다.
일면에서, 본 발명은, 하기 화학식 AA의 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에 하기 화학식 AB의 화합물과 반응시키고,
<화학식 AA>
Figure 112009042695223-PCT00080
<화학식 AB>
Figure 112009042695223-PCT00081
그 후, 필요한 경우
i) 화학식 I 또는 II의 화합물을 또다른 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키고;
ii) 임의의 보호기를 제거하고/거나;
iii) 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 AA의 화합물은 전형적인 환원성 아미노화 조건 하에 화학식 AB의 화합물과 반응시킬 수 있다. 반응의 제1 단계에서, 이민-형성은 전형적으로 분자 체 (MS 3Å) 등의 탈수제의 존재 하에 수행되지만, 반응은 일반적으로는 탈수제 없이 진행된다. 적합한 용매는 메탄올 또는 메탄올/클로로포름 혼합물이다. 전형적으로 이민 중간체는 단리하지 않고; 그보다는 일반적으로 이민 형성 후에 환원제를 반응 혼합물에 첨가한다. 방법의 제2 (환원) 단계에서 적합한 환원제로는, 붕소 환원제, 예컨대 NaB(OAc)3H 또는 NaBH3CN이 포함된다.
또다른 면에서, 본 발명은, 하기 화학식 AC의 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에 하기 화학식 AB의 화합물과 반응시키고,
<화학식 AC>
Figure 112009042695223-PCT00082
<화학식 AB>
Figure 112009042695223-PCT00083
그 후, 필요한 경우
i) 화학식 I 또는 II의 화합물을 또다른 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키고;
ii) 임의의 보호기를 제거하고/거나;
iii) 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, R6이 F인 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 AC의 화합물과 화학식 AB의 화합물의 반응을 위한 반응 조건은 화학식 AA의 화합물과 화학식 AB의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은, 하기 화학식 BI의 화합물을 적합한 환원제와 반응시키고,
<화학식 BI>
Figure 112009042695223-PCT00084
그 후, 필요한 경우
i. 화학식 I 또는 II의 화합물을 또다른 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키고;
ii. 임의의 보호기를 제거하고/거나;
iii. 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 BI의 화합물의 환원에 적합한 환원제로는, 붕소 환원제, 예컨대 NaB(OAc)3H 또는 NaBH3CN이 포함된다. 적합한 용매는 메탄올 또는 메탄올/클로로포름 혼합물이다.
화학식 AA의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00085
수소화나트륨 등의 염기의 존재 하에서의 화학식 AD의 화합물과 화학식 AE의 화합물의 반응을 이용하여 화학식 AF의 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호로부터 화 학식 AA의 화합물이 제공된다. 적합한 이탈기로는, 메실레이트, 클로로, 브로모, 및 요오도 등의 이탈기가 포함된다. 적합한 보호기로는, t-부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기가 포함되고, 이는 HCl 등의 산을 사용하여 탈보호할 수 있다.
화학식 AA의 화합물을 제조하는 데 이용할 수 있는 또다른 방법을 하기 반응식 2에 나타내었다.
Figure 112009042695223-PCT00086
미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에서의 화학식 AD의 화합물과 화학식 AG의 화합물의 반응을 이용하여 화학식 AF의 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호로부터 화학식 AA의 화합물이 제공된다. 적합한 보호기로는, t-부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기가 포함되고, 이는 HCl 등의 산을 사용하여 제거할 수 있다.
하기 반응식 3에 화학식 AA의 화합물의 또다른 제조 방법을 나타내었다.
Figure 112009042695223-PCT00087
화학식 AD의 화합물을 NaH 등의 염기와 반응시킨 후, 브로모- 또는 클로로에탄올 또는 브로모- 또는 클로로 아세트알데히드와, 또는 이들의 보호된 유도체와 반응시켜 (알콜 유도체의 경우, 그 후 탈보호 및 산화시킴), 화학식 AH의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 AH의 화합물을 전형적인 환원성 아미노화 조건 하에 화학식 AI의 화합물과 반응시킬 수 있다. 화학식 AA의 화합물과 화학식 AB의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같이, 이민-형성은 전형적으로 분자 체 (MS 3Å) 등의 탈수제의 존재 하에 수행되지만, 반응은 일반적으로는 탈수제 없이도 진행된다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 클로로포름/메탄올 혼합물이다. 전형적으로 이민 중간체는 단리하지 않고; 그보다는 일반적으로 이민 형성 후에 환 원제를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응의 제2 단계 (환원)에 적합한 환원제로는, 붕소 환원제, 예컨대 NaB(OAc)3H 또는 NaBH3CN이 포함된다. 화학식 AF의 화합물의 탈보호로부터 화학식 AA의 화합물이 제공된다. 화학식 AI의 화합물의 피페리딘 고리 상의 아미노기 치환기에 적합한 보호기로는, 알콕시카르보닐, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (이는 HCl 등의 산을 사용하여 제거할 수 있음); 및 아지드 (이는 트리페닐 포스핀 (스타우딩커(Staudinger) 반응)에 의해 또는 수소화에 의해 환원적으로 아민으로 전환될 수 있음)가 포함된다.
이탈기가 메실레이트 이탈기인 화학식 AE의 화합물인 화학식 AL의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00088
화학식 AL의 화합물은 화학식 AI의 화합물을 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 브로모에탄올 또는 그의 유도체와 반응시켜 화학식 AG의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 화학식 AG의 화합물을 트리알킬 아민 등의 염기의 존재 하에 메실 클로라이드와, 또는 수지 상의 그의 고정된 변형물과 반응시켜 화학식 AL의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 AL의 화합물은 잠재적으로 불안정하고, (메실기에 대한 클로라이드의 공격으로부터 형성되는) 상응하는 클로라이드와의 혼합물의 일부로서 존재할 수 있어, 이는 주의깊게 조절된 조건 하에 신선하게 제조될 필요가 있다.
J가 CH인 화학식 AD의 화합물인 화학식 AO의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00089
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 AO의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학식 AM의 화합물로부터, 이를 2,6-루티딘 등의 적합한 염기의 존재 하에 신나모일클로라이드와 반응시킨 후, 삼염화알루미늄으로 고리화함으로써 제조할 수 있다.
유사한 방식으로, 신나모일 클로라이드를 E-에톡시아크릴로일 클로라이드로 대체하고, 삼염화알루미늄 대신에 황산을 사용하여 중간체 E-에톡시아크릴로일아미드를 고리화할 수 있다 (문헌 [E. Baston et al, European Journal of Medicinal Chemistry 35 (2000) 931]). 비대칭 치환된 아닐린은 일반적으로, 제한된 용해도로 인해 크로마토그래피에 의해 분리되기 어려울 수 있는 위치이성질체 퀴놀린-2(1H)-온 유도체를 생성한다. 이러한 혼합물은 결정화에 의해 분리될 수 있거나, 또는 상응하는 2-클로로퀴놀린 유도체로 전환될 수 있고 (예를 들어, 옥시염화 인(III)에 의해), 이는 크로마토그래피에 의해 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이어서 염산 환류에 의해 다시 가수분해되어 화학식 AO의 화합물의 단일 위치이성질체를 형성할 수 있다.
화학식 AO의 화합물은 또한 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00090
화학식 AO의 화합물은 화학식 AP의 화합물로부터, 탄소-탄소 결합 형성, 그후 적절히 구성된 시스 불포화 시스템의 분자내 아미드 결합 형성에 의해 제조할 수 있다. 트랜스 이중 결합의 이성질체화는 UV광 하에 광화학적으로 또는 열적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 탄소-탄소 결합 형성은 알킨 중간체에 대한 소노가시라 커플링으로서 수행될 수 있고, 상기 탄소-탄소 결합은 린들라 조건 하에 시스 이중 결합으로 부분 수소화될 수 있다.
화학식 AO의 화합물은 또한 하기 반응식 7에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00091
화학식 AO의 화합물은 화학식 BE의 화합물로부터, 이를 나트륨 에톡시드 등의 염기로 탈양성자화시킨 후, 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 화학식 BF의 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 수소화붕소나트륨 등의 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 BG의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 BG의 화합물을 아세트산 중의 철 또는 이염화주석 등의 적합한 환원제에 의한 니트로기의 환원 후에 화학식 BH의 화합물로 고리화할 수 있다. 최종적으로, DBU 등의 염기에 의한 제거반응에 의해 화학식 AO의 화합물이 얻어진다.
J가 N인 화학식 AD의 화합물인 화학식 AU의 화합물은, 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00092
화학식 AU의 화합물의 위치이성질체 혼합물은 반응식 5에 대해 상기한 방법에 의해 분리할 수 있다.
하기 반응식 9에 화학식 AU의 화합물의 또다른 제조 방법을 나타내었다.
Figure 112009042695223-PCT00093
화학식 AU의 화합물은 화학식 AX의 화합물을 과산화수소 등의 산화제로 산화 시킴으로써 얻을 수 있다. 화학식 AX의 화합물은 화학식 AV의 화합물을 브로모아세트산 에스테르와, 또는 에틸글리옥실레이트와 반응시킨 후, 니트로기의 환원 및 자발적 고리화에 의해 얻을 수 있다. 적합한 환원제로는 Pd/C 및 H2, 아세트산 중의 철, 및 염화주석이 포함된다.
보호기가 t-부톡시카르보닐인 화학식 AG의 화합물인 화학식 AZ의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00094
화학식 BA의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 BB의 화합물과 반응시켜 화학식 BC의 화합물을 얻을 수 있다. 그 예로는, Cs2CO3, NaH, K2CO3 또는 Na2CO3이 있다. 이 반응에 적합한 이탈기로는, 메실레이트 및 할로기, 예컨대 클로로 및 브로모가 포함된다. 이 반응에 적합한 보호기로는, 실릴 보호기, 예컨대 t-부틸-디메틸실릴이 포함된다. 화학식 BC의 화합물의 보호기를 t-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거하여 화학식 BD의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 BD의 화합물은 수소화에 의해 탈보호할 수 있다. 이러한 반으에 적합한 촉매의 예로는, Pd(OH)2, 백금흑, 및 PtO2가 포함되고, 그 후 디-t-부틸카르보네이트와의 반응에 의해 화학식 AZ의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 이는 출발 물질로서 순수한 거울상이성질체를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차를 이용하여 최종 생성물 또는 키랄 중간체의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 분리함으로써 얻을 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 등의 키랄 정지상에서의 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 분리능 뿐만 아니라 용해도 또한 고려되어야 한다. 별법으로, 분해는 캄페르술폰산 등의 키랄 산과 키랄 중간체 또는 키랄 생성물의 부분입체이성질체 염의 제조 및 선택적 결정화에 의해 달성될 수 있다. 별법으로, 예를 들어 반응 순서에서 적절한 경우 보호기의 키랄 변형물, 키랄 촉매 또는 키랄 시약을 사용함으로써, 입체선택적 합성 방법을 이용할 수 있다.
효소 기술 또한 광학 활성 화합물 및/또는 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 위치이성질체가 요구되는 경우, 이는 출발 물질로서 순수한 위치이성질체를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차를 이용하여 위치이성질체 또는 중간체의 혼합물을 분리함으로써 얻을 수 있다.
숙련된 유기 화학자는 상기 참조 문헌에 포함되고 그에 언급되어 있는 정보, 및 그에 첨부된 실시예와, 또한 본원의 실시예를 이용하고 적합화하여 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻을 수 있다.
이제, 본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하지만, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 달리 언급되지 않는 한,
(i) 증발은 진공에서 회전 증발에 의해 수행하고, 후처리 절차는 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후 수행하였다.
(ii) 온도는 ℃로서 언급되며; 작업은 실온에서, 즉 전형적으로는 18 내지 26℃ 범위에서, 또한 달리 언급되지 않는 한, 또는 당업자가 불활성 분위기 하에 다른 방식으로 작업하지 않는 한, 공기 차단 없이 수행하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 방법에 의함)를 이용하여 화합물을 정제하였고, 달리 언급되지 않는 한 머크 키젤겔(Merck Kieselgel) 실리카 (Art. 9385) 상에서 수행하였다.
(iv) 일반적으로, 반응 과정 후에 TLC, HPLC, 또는 LC/MS를 수행하였고, 반응 시간은 단지 예로서 주어진 것이며; 수율은 단지 예로서 주어진 것이며 반드시 도달가능한 최대값은 아니다.
(v) 본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한 일반적 으로 DMSO-d6 중에서, 브루커(Bruker) DRX-300 분광계 또는 브루커 DRX-400 분광계 (각각 300 MHz, 또는 400 MHz의 자장 세기로 작동됨)를 이용하여 측정하였다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우에는, 단지 특징적인 신호를 기록하였다. 화학 변위는 내부 표준물로서의 테트라메틸실란으로부터 낮은장으로 백만분율로 기록하였고 (δ 스케일), 이 경우 피크 다중도는 하기와 같이 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; dm, 다중선의 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 브로드. 고속 원자 충격 (FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 일반적으로 전기분무로 실행되는 플랫폼(Platform) 분광계 (마이크로매스(Micromass)에서 공급)를 사용하고, 적절한 경우 양성 이온 데이타 또는 음성 이온 데이타를 수집하여, 또는 세덱스(Sedex) 75ELSD가 장착된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD를 사용하고, 적절한 경우 양성 이온 데이타 또는 음성 이온 데이타를 수집하여 얻었다. 동위원소 분할에서 다수의 질량 스펙트럼 피크가 형성되는 경우 (예를 들어, 염소가 존재하는 경우), 최저 질량 다량 이온을 분자에 대해 기록하였다. 역상 HPLC는 애질런트 기기 상에서 YMC 팩(Pack) ODS-AQ (100x20 mmID, S-5μ 입도, 12 nm 기공 크기)를 사용하여 수행하였다.
(vi) 각각의 중간체를 후속 단계에서 요구되는 표준물로 정제하였고, 이는 부여된 구조가 정확한 것임을 확인하기에 충분히 상세히 특성화하였고; 순도는 HPLC, TLC, 또는 NMR에 의해 평가하였으며, 적절한 경우 적외선 분광법 (IR), 질량 분광법 또는 NMR 분광법에 의해 화합물 정체를 결정하였다.
(vii) 하기 약어를 사용할 수 있다.
TLC는 박층 크로마토그래피이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; MPLC는 중간압 액체 크로마토그래피이고; NMR은 핵 자기 공명 분광법이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; CDCl3은 중수소화 클로로포름이고; MeOD는 중수소화 메탄올, 즉 D3COD이고; MS는 질량 분광법이고; ESP (또는 ES)는 전기분무이고; EI는 전자 충격이고; APCI는 대기압 화학 이온화이고; THF는 테트라히드로푸란이고; DCM은 디클로로메탄이고; MeOH는 메탄올이고; DMF는 디메틸포름아미드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; LC/MS는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법이고; h는 시간(들)이고; min은 분(들)이고; d는 일(들)이고; MTBD는 N-메틸-1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]데스-5-엔이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; v/v는 부피/부피의 비율이고; Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내고; Cbz는 벤질옥시카르보닐을 나타내고; Bz는 벤조일을 나타내고; atm은 대기압을 나타내고; rt는 실온을 나타내고; mg은 밀리그램을 나타내고; g은 그램을 나타내고; ㎕는 마이크로리터를 나타내고; mL는 밀리리터를 나타내고; L는 리터를 나타내고; μM은 마이크로몰을 나타내고; mM은 밀리몰을 나타내고; M은 몰을 나타내고; N은 노르말을 나타내고; nm은 나노미터를 나타낸다.
중간체 1
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
및
중간체 2
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
아세토니트릴/물 (9:1, 50 mL) 중의 1-[2-시스(±) (4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 3) (0.545 g, 1.61 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.507 g, 1.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조물로 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (6:1, 0.2% 수산화암모늄 함유)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 중간체 1 및 2의 라세미 혼합물을 무색 경질 발포체로서 수득하였다 (0.452 g (90%)).
Figure 112009042695223-PCT00095
라세미 혼합물을 60% 헥산 및 40% 에탄올/메탄올 (1:1) (0.1% 디에틸 아민 함유)을 사용하여 키랄팩 AD 컬럼 (250 x 20 mm, 10 ㎛) 상에서 분리하였다. 중간체 2가 먼저 용출되었고 ([α]D = +45.5), 그 후 중간체 1이 용출되었다 ([α]D = -45.9) (메탄올/클로로포름 1:1 중, c = 1).
중간체 3
1-[2-시스(±) (4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드 로퀴놀린-7-카르보니트릴
THF (5 mL) 중의 1-[2-시스± (4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 4) (0.724 g, 1.6 mmol)의 용액을 실온에서 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 용액 (1 M, 2.2 mL)으로 적가 처리하였다. 1시간 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 이를 디클로로메탄/에테르 (1:1, 약 200 mL)로 추출하였다. 일부 불용성 생성물을 함유하는 유기상을 분리하고, 수성상을 다시 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 감압 하에 건조물로 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.545 g (정량)).
Figure 112009042695223-PCT00096
중간체 4
1-[2-시스(±) (4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
DMF (15 mL) 중의 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5) (0.51 g, 3.0 mmol)의 현탁액을 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중, 60%, 132 mg)으로 처리하였다. 이를 2시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (7 mL) 중의 2-시스± (4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (중간체 6) (3 mmol)의 용액을 시린지로 첨가하였다. 냉각을 중지하고, 이를 실온에서 밤 새 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (약 200 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (20 mL, pH를 1 M NaOH 용액으로 pH 10으로 조정함) 중에서 수거하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 (2 x 100 mL) 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산/아세톤 (4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 경질 발포체로서 수득하였다 (0.724 g (53%)).
Figure 112009042695223-PCT00097
중간체 5
2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
7-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 46) (9.21 g, 41 mmol) 및 시안화구리(I) (4.05 g)를 N-메틸피롤리돈 (50 mL) 중에서 160℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸렌디아민 테트라아세테이트의 수용액 (2 M, pH 8.3, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 5일 동안 공기 개방시켰다. 침전물을 0.45 ㎛ 막으로 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, DMF/물로부터 재결정화시켜, 생성물을 갈색 고체로서 90% 순도로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (4.72 g (60%)).
Figure 112009042695223-PCT00098
중간체 5 합성에 대한 별법의 절차
아세토니트릴 (155 mL) 중의 3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 66, 15.51 g, 82.42 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (77 mL) 및 메탄올 (77 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (9.71 g (68%)).
Mp > 250℃
Figure 112009042695223-PCT00099
중간체 6
2-(시스 (±))-(4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 2-(시스±)-(4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에탄올 (중간체 7, 1.8 g, 6 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.18 mL, 8.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.556 mL, 7.2 mmol)로 처리하였다. 90분 후, TLC (클로로포름/메탄올 6:1, rf 약 0.9)에 의해 반응이 완료되었다. 인산칼륨 완충제 (pH 7, 1 M, 15 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하고, 이를 빙냉 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 수성상을 에테르 (50 mL)로 1회 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (10 mL) 중에서 수거하였다. 이 메실레이트의 조(crude) 제제를 지체 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00100
중간체 7
2-(시스 (±))-(4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에탄올
무수 아세토니트릴 (17 mL) 중의 (시스±)-4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘 (중간체 8) (1.625 g, 6.34 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.65 mL, 9.5 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.584 mL, 8.25 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 150 mL) 중에서 수거하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (약 25 mL)으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 1회 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 1.80 g (95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00101
중간체 8
(시스 (±))-4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘
디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 (시스±)-4-아지도-3-{[tert-부틸(디 메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 9) (2.3 g, 6.45 mmol)의 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 공증류(codistillation)시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 수거하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 1회 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켜, 생성물을 약간 황색의 오일로서 수득하였다 (1.625 g (98%)).
Figure 112009042695223-PCT00102
중간체 9
tert-부틸 (시스 (±))-4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (7 mL) 중의 tert-부틸 (시스±)-4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10) (1.76 g, 7.25 mmol) 및 이미다졸 (0.74 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드 (1.3 g, 8.7 mmol)로 처리하였다. 냉각을 중지하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 인산염 완충제 (1 M, pH 7, 20 mL)로 켄칭시켰다. 15분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기상을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.3 g (89%)).
Figure 112009042695223-PCT00103
중간체 10
tert-부틸 (시스 (±))-4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 이소프로판올 (20 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL) 중의 (시스±)-4-아지도피페리딘-3-올 (키랄 물질에 대해 WO 2005/066176에 기재된 절차에 따라 제조됨) (2.1 g, 14.8 mmol) 및 수산화칼륨 (2.5 g, 44 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.9 g, 17.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각을 중지하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 이소프로판올 및 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이를 인산칼륨 완충제 (1 M, pH 7, 100 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 (2 x 300 mL) 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 (약 20 mL)으로부터 연화처리(trituration)하여, 생성물 0.966 g을 무색 고체로서 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 모액을 크로마토그래피하여 생성물 0.353 g (35%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00104
중간체 11
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
및
중간체 12
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
아세토니트릴/물 (9:1, 20 mL) 중의 1-[2-{(시스±)-(4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-일)}에틸]-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 13) (0.507 g, 1.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.463 g, 1.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 수거하고, 디클로로메탄/메탄올 (6:1, 0.2% 수산화암모늄 함유)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 중간체 11 및 12의 라세미 혼합물을 무색 경질 발포체로서 수득하였다 (0.422 g, 90%).
MS (ESP): C16H22N4O3에 대하여 319 (MH+)
Figure 112009042695223-PCT00105
라세미 혼합물을 에탄올/메탄올 (1:1) (0.1% 디에틸 아민 함유)을 사용하여 키랄팩 AD 컬럼 (250 x 20 mm, 10 ㎛) 상에서 분리하였다. 중간체 12가 먼저 용출되었고 ([α]D = +45.5), 그 후 중간체 11이 용출되었다 ([α]D = -44.7) (메탄올/클로로포름 1:1 중, c = 1).
중간체 13
1-[2-{(시스 (±))-(4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-일)}에틸]-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
THF (5 mL) 중의 1-[2-(시스±)-4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 14, 0.721 g, 1.57 mmol)의 용액을 실온에서 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 용액 (1 M, 2.2 mL)으로 적가 처리하였다. 1시간 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 이를 디클로로메탄/에테르 (1:1, 약 200 mL)로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산/아세톤 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 무색 경질 발포체로서 수득하였다 (0.507 g (94%)).
Figure 112009042695223-PCT00106
중간체 14
1-[2-(시스 (±))-4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
중간체 4의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 0.528 g, 3.0 mmol)을 수소화나트륨 (오일 중, 60%, 132 mg) 및 2-시스± (4-아지도-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (중간체 6, 3 mmol)로 처리하여 생성물을 경질 발포체로서 수득 하였다 (0.721 g (52%)).
Figure 112009042695223-PCT00107
중간체 15
7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
8% 수성 수산화나트륨의 용액 (1.32 L)에 7-메톡시-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 16, 100 g), 그 후 물 (1.17 L) 중의 3 중량% 과산화수소의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 서서히 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 가열원을 제거하고, 아세트산 (150 mL)을 적가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (90 g).
Figure 112009042695223-PCT00108
중간체 16
7-메톡시-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
18-L 파르(Parr) 장치 내에서, 에틸 [(4-메톡시-2-니트로페닐)이미노]아세테이트 (중간체 17)의 현탁액을 수소가 소비되지 않을 때까지 20 중량% Pd/C (100 g, 약 50 중량% 물 함유)의 존재 하에 55 psi에서 수소화시켰다. (주: 반응이 강하게 발열성이어서, 수소 재충전 속도를 조정함으로써, 또한 냉각 시스템에 의해 온도를 약 60℃로 조절하여야 함.) 반응 혼합물을 배출시키고, 셀라이트 케이크로 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조 고체를 수득하였고, 이를 MTBE (6 L)로 연화처리하여 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (400 g).
Figure 112009042695223-PCT00109
중간체 16에 대한 별법의 절차
에틸 N-(4-메톡시-2-니트로페닐)글리시네이트 (중간체 18, 15.8 g의 조 물질)를 200 mL의 1:1 메탄올/아세트산 중에서 수거하고, 탄소 상 팔라듐 (10%, 2 g)으로 처리하고, 밤새 수소 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 건조물로 농축시켜, 조 생성물 10.6 g을 황갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00110
중간체 17
에틸 [(4-메톡시-2-니트로페닐)이미노]아세테이트
톨루엔 (10 L) 중의 4-메톡시-2-니트로아닐린 (1 kg, 5.95 mol) 및 에틸 글리옥실레이트 (1180 mL, 톨루엔 중 50 중량%, 5.95 mol)의 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 장치에서 48시간 동안 환류시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 18
에틸 N-(4-메톡시-2-니트로페닐)글리시네이트
4-메톡시-2-니트로아닐린 (25.0 g, 0.15 mol), 에틸 브로모아세테이트 (200 mL, 1.8 mol) 및 탄산칼륨 (31.1 g, 0.23 mol)의 혼합물을 150℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 수용액 (1 M, 600 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 헥산 중 25 내지 50% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 조 생성물 22.1 g을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR에서 약 20%의 디알킬화 생성물이 존재하는 것으로 나타났다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00111
중간체 19
시스(±) 1-[2-(4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
클로로포름 (8 mL) 중의 시스(±) tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 20, 397 mg, 0.95 mmol)의 용액을 0℃에서 클로로포름 (5 mL) 중의 30% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 실온에서 5시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00112
중간체 20
시스(±) tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트
중간체 4에 대해 기재된 바와 같이, DMF (10 mL) 중의 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5, 0.3 g, 1.7 mmol)의 현탁액을 실온에서 수소화나트륨 및 시스(±) 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 21, 약 1.7 mmol)로 처리하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (2:3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (397 mg (73%)).
Figure 112009042695223-PCT00113
중간체 21
시스(±) 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트
중간체 6의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 시스(±) tert-부틸 [3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 22, 314 mg, 1.2 mmol)를 트리에틸 아민의 존재 하에 메실 클로라이드와 반응시켰다. 조 메실레이트를 지체 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 22
시스(±) tert-부틸 [3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메 이트
0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 시스(±) tert-부틸 [1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 23, 530 mg, 1.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 2.8 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (314 mg (85%)).
Figure 112009042695223-PCT00114
중간체 23
시스(±) tert-부틸 [1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]카르바메이트
시스(±) 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-아민 (중간체 24, 2.8 g, 10.4 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.4 g, 15.6 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에서 배합하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.2 g (82%)).
Figure 112009042695223-PCT00115
중간체 24
시스(±) 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-아민
시스(±) 벤질 벤질[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 25, 5.2 g, 10.4 mmol)를 무수 메탄올 (15 mL) 중에서 탄소 상 수산화팔라듐 (20 중량%, 31 mg) 상에서 24시간 동안 수소화시키고, 이어서 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.8 g).
중간체 25
시스(±) 벤질 벤질[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]카르바메이트
아세토니트릴 (150 mL) 중의 시스(±) 벤질 벤질(3-플루오로피페리딘-4-일)카르바메이트 염산염 (중간체 26, 4.3 g, 6.1 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (9.8 mL, 45.7 mmol) 및 탄산세슘 (9.9 g, 30.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.2 g (91%)).
Figure 112009042695223-PCT00116
　　　
중간체 26
시스(±) 벤질 벤질(3-플루오로피페리딘-4-일)카르바메이트
0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 시스(±) tert-부틸 4-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 27, 6 g, 13.5 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (6.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (4.4 g (86%)).
Figure 112009042695223-PCT00117
중간체 27
시스(±) tert-부틸 4-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 디옥산 (20 mL) 중의 시스(±) tert-부틸 4-(벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 28, 1.1 g, 3.6 mmol) 및 포화 탄산나트륨 (10 mL)의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (0.76 mL, 5.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (약 20 mL) 및 염수 (약 20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.4 g (89%)).
Figure 112009042695223-PCT00118
중간체 28
시스(±) tert-부틸 4-(벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (150 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 29, 8.1 g, 37.3 mmol), 벤질아민 (4.5 mL, 41 mmol) 및 3Å 분자 체의 혼합물을 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (11.8 g, 56 mmol)로 일부분씩 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (6.9 g (60%)).
Figure 112009042695223-PCT00119
중간체 29
tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 mL) 중의 tert-부틸 4-[(트리메틸실릴)옥시]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 30, 14 g, 51 mmol)의 용액을 0℃에서 셀렉트플루오르(SELECTFLUOR)TM (20 g, 57 mmol)로 일부분씩 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (8.1 g (72%)).
Figure 112009042695223-PCT00120
중간체 30
tert-부틸 4-[(트리메틸실릴)옥시]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
DMF (40 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (11 g, 55 mmol) 및 트리에틸아민 (18.5 mL, 132 mmol)의 혼합물을 0℃에서 클로로트리메틸실란 (8.4 mL, 66 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 생성물을 헥산으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물 14 g (93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00121
중간체 31
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 {(3S,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 32, 420 mg, 0.97 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중 15% 메탄올 (30 mL) 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 15% 메탄올/클로로포름 (4 x 30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조 시키고, 건조물로 농축시켜, 조 생성물 310 mg (97%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00122
중간체 32
tert-부틸 {(3S,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트
무수 DMF (10 mL) 중의 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 320 mg, 1.79 mmol)의 용액을 질소 하에 빙조에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 86 mg, 2.15 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 약 90분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 빙조에서 냉각시키고, 무수 DMF 중의 2-{(3S,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트의 용액 (중간체 33, 약 0.20 mmol/mL, 1.97 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 헥산 중 15 내지 25% 아세톤의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 420 mg (55%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00123
중간체 33
2-{(3S,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 [(3S,4R)-1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 34, 540 mg, 1.97 mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.76 mmol)으로 처리한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.18 mL, 2.36 mmol)로 처리하였다. 15분 후, TLC에서 출발 물질의 완전한 소실이 나타났다. 반응물을 인산칼륨 완충제 (1 M, pH 7)로 켄칭시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다 (1x). 합한 유기상에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하여 생성물을 에틸 아세테이트 중의 용액으로 남겼다. 이 유기상을 물로 세척하여 임의의 잔류 염을 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (1x). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 무수 DMF (10 mL)를 여액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 감압 하에 제거하여 DMF 중의 생성물을 남겼고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 34
tert-부틸 [(3S,4R)-1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트
메탄올 (100 mL) 중의 2-[(3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일]에탄올 (중간체 35, 940 mg, 2.66 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.67 mL, 2.92 mmol)의 용액을 탄소 상 수산화팔라듐 (20%, 240 mg) 상에서 밤새 수소화 시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 건조물로 농축시켰다. 클로로포름 중 2 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 540 mg (74%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00124
중간체 35
2-[(3S,4R)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일]에탄올
및
중간체 36
2-[(3R,4S)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일]에탄올
시스 (±)N,N-디벤질-3-메톡시피페리딘-4-아민 (1.7 g, 5.5 mmol) (WO 2005/068461), 브로모에탄올 (0.5 mL, 7.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 8.3 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 것을 제외하고는 중간체 7에 대해 기재된 바와 같이 반응시켰다. 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (0.25% 수산화암모늄 함유)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 시스-라세미체 생성물 1.3 g (68%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00125
거울상이성질체를 10 mL/분의 유속으로 1:1 메탄올/에탄올 및 0.1% 디에틸아 민으로 용출시키며 키랄 셀 OJ 컬럼 (250 x 20 mm, 10 ㎛) 상에서 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. (-) 이성질체 (중간체 36)가 먼저, 그 후 (+) 이성질체 (중간체 35)가 용출되었다.
중간체 37
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
중간체 31의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3R,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 38, 100 mg, 0.23 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 70 mg (91%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00126
중간체 38
tert-부틸 {(3R,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트
중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 530 mg, 3.00 mmol), 2-{(3R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 39, 약 0.33 mmol/mL, 3.30 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 140 mg, 3.60 mmol)을 반응시켰다. 조 생성물을 헥산 중 25% 아세톤으로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 540 mg (42%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00127
중간체 39
2-{(3R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트
중간체 33에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸 [(3R,4S)-1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 40, 0.91 g, 3.3 mmol), 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.62 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.31 mL, 3.99 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 40
tert-부틸 [(3R,4S)-1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트
중간체 34의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2-[(3R,4S)-4-(디벤질아미노)-3-메톡시피페리딘-1-일]에탄올 (중간체 36, 3.2 g, 9.0 mmol)을 반응시켜 생성물 1.7 g (68%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00128
중간체 41
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로 퀴놀린-7-카르보니트릴
중간체 31의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 42, 370 mg, 0.87 mmol)를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 300 mg (정량)을 오일로서 수득하였다.
MS (ESP): C18H22N4O2에 대하여 327 (MH+)
중간체 42
tert-부틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5, 370 mg, 2.20 mmol), 2-{(3S,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 33, 약 0.24 mmol/mL, 2.40 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 110 mg, 2.60 mmol)을 반응시켰다. 헥산 중 25 내지 35% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 370 mg (39%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00129
중간체 43
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
중간체 31의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 44, 320 mg, 0.75 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 250 mg (정량)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00130
중간체 44
tert-부틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
아세토니트릴 (10 mL) 중의 tert-부틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-브로모-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 45, 460 mg, 0.98 mmol) 및 시안화칼륨 (96 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다 (3시간). 트리부틸 주석 클로라이드의 용액 (헵탄 중 14 ㎕/mL, 0.90 ㎕, 0.003 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (3 mg, 0.005 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (5 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 (3x), 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 한번 더 탈기시키고, 이어서 밤새 80℃로 가열하였다. LC/MS에서 생성물로의 불완전한 전환이 나타났다. 추가의 트리부틸 주석 클로라이드 (헵탄 중 14 ㎕/mL, 0.90 ㎕, 0.003 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (3 mg, 0.005 mmol), 및 트리 스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (5 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 다시 밤새 교반하여 생성물로의 완전한 전환을 달성하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다 (4x). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 25 내지 35% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 320 mg (76%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00131
중간체 45
tert-부틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-브로모-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 46, 450 mg, 2.00 mmol), 2-{(3R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 39, 약 0.23 mmol/mL, 2.30 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 100 mg, 2.61 mmol)을 반응시켰다. 조 생성물을 헥산 중 15 내지 30% 아세톤의 구배로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 460 mg (48%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00132
중간체 46
7-브로모퀴놀린-2(1H)-온
(2E)-N-(3-브로모페닐)-3-페닐아크릴아미드 (중간체 47, 16 g, 53 mmol) 및 삼염화알루미늄 (31.8 g, 238 mmol)을 클로로벤젠 (100 mL) 중에서 90℃ 배쓰 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아이스 상에 부었다. 이를 아이스가 완전히 융해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 조 생성물을 소량 생성물 5-브로모퀴놀린-2(1H)-온과의 혼합물 (약 3:2)로 약간 갈색의 고체로서 수득하였다 (8.8 g (70%)). 이 혼합물은 분리할 수 없었다. 혼합물을 포스포르옥시클로라이드 (50 mL) 중에서 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아이스 상에 부었다. 이를 0℃에서 탄산나트륨으로 주의깊게 중화시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 7-브로모-2-클로로퀴놀린 및 5-브로모-2-클로로퀴놀린의 조 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 수거하고, 실리카 겔 (약 20 g)로 처리하고, 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/헥산 (약 70 mL, 1:1)으로부터 결정화시켜 순수한 7-브로모-2-클로로퀴놀린 3.74 g을 무색 고체로서 수득하였다 (mp 113℃).
Figure 112009042695223-PCT00133
이 클로라이드를 5 M HCl (100 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중에서 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 이를 냉각시키고, 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물 2.89 g을 무색 고체로서 수득하였다 (mp 295℃).
Figure 112009042695223-PCT00134
중간체 47
(2E)-N-(3-브로모페닐)-3-페닐아크릴아미드
0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중의 3-브로모아닐린 (13.1 mL, 120 mmol) 및 2,6-루티딘 (21 mL, 180 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중의 신나모일클로라이드 (20 g, 120 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이를 인산칼륨 완충제 (100 mL, 1 M, pH 7)로 켄칭시키고, 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 인산염 완충제 (상기와 같음, 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/헥산으로부터 결정화시켜 생성물을 무색 고체로서 수득하였다 (33.4 g, 92%).
Figure 112009042695223-PCT00135
중간체 48
1-{2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
중간체 31에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸 {(3S,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, (-) 트랜스 거울상이성질체 (중간체 49, 190 mg, 0.44 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 140 mg (93%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00136
중간체 49
tert-부틸 {(3S,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, (-) 트랜스 거울상이성질체
및
중간체 50
tert-부틸 {(3R,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, (+) 트랜스 거울상이성질체
중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여. 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 430 mg, 2.45 mmol), 2-{트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 51, 약 0.27 mmol/mL, 2.70 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 110 mg, 2.70 mmol)을 반응시켰다. 조 생성물을 15 내지 35% 아세톤/헥산의 구배로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물의 라세미 혼합물 490 mg (45%)을 회백색 고체로 서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00137
거울상이성질체의 혼합물을 60 mL/분의 유속으로 20% 이소프로판올/0.1% 디메틸에틸아민의 등용매(isocratic) 구배로 용출시키며 키랄팩 AD-H 컬럼 (250 x 21 mm, 5 ㎛) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, tert-부틸 {(3S,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 49) (첫번째로 용출되는 화합물, (-) 트랜스 거울상이성질체) 190 mg 및 tert-부틸 {(3R,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 50) (두번째로 용출되는 화합물, (+) 트랜스 거울상이성질체) 190 mg을 수득하였다.
중간체 51
2-{트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트
중간체 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 [트랜스 (±)-1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 52, 0.74 g, 2.7 mmol), 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.78 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 3.24 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 52
tert-부틸 [트랜스 (±)-1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트
중간체 7의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 [트랜스 (±)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 53, 1.1 g, 4.8 mmol), 2-브로모에탄올 (0.44 mL, 6.2 mmol), 및 에틸(디이소프로필)아민 (1.25 mL, 7.2 mmol)을 반응시켜 생성물 0.74 g (57%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00138
중간체 53
tert-부틸 [트랜스 (±)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트
벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 54, 0.98 g, 2.69 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중에서 정상압에서 10% Pd/C (400 mg) 상에서 수소화시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 건조물로 농축시켜 생성물 0.61 g (98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00139
중간체 54
벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-카 르복실레이트
벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 55, 1.0 g, 2.86 mmol)를 톨루엔 10 mL 중에 현탁시키고, 수성 수산화나트륨의 50 중량% 용액 (6 mL), 그 후 디메틸술페이트 (0.33 mL, 3.43 mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 (촉매량)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 아이스로 켄칭시켰다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 헥산 중 25 내지 50% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.78 g (78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00140
중간체 55
벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트/물 (1:1, 100 mL) 중의 벤질 트랜스 (±)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (WO 2005/066176, 3.0 g, 12.0 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.9 g, 13.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.0 g, 36.0 mmol)의 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (1x). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 물로 농축시켜, 생성물 4.2 g을 무색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00141
중간체 56
1-{2-[(3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온
중간체 31의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3R,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, (+) 트랜스 거울상이성질체 (중간체 50, 190 mg, 0.44 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 150 mg (정량)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00142
중간체 57
1-{2-[(4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A
중간체 31에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸 {(3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 58, 130 mg, 0.31 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 78 mg (79%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00143
중간체 58
tert-부틸 {3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A
및
중간체 59
tert-부틸 {3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B
THF (20 mL) 중의 tert-부틸 {트랜스 (±)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 60, 0.60 g, 1.13 mmol)의 용액을 0℃에서 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1 M, 2.2 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 건조물로 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 수거하였다. 유기상을 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적한 생성물 0.27 g 및 O-아세틸화 부산물 0.12 g을 수득하였다. 부산물을 메탄올 중에서 수거하고, 촉매량의 탄산칼륨으로 처리하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하여 알콜로의 완전한 전환을 달성하였다. 반응 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 수성 인산칼륨 완충제 (pH = 7) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (2x). 합한 유기상을 황산나 트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축시켜, 추가의 목적한 생성물 100 mg (총 79%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00144
거울상이성질체의 혼합물을 60 mL/분의 유속으로 25% 이소프로판올/0.1% 디메틸에틸아민의 등용매 구배로 용출시키며 키랄팩 AD-H 컬럼 (250 x 21 mm, 5 ㎛) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, tert-부틸 {3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 58, 첫번째로 용출되는 거울상이성질체) 130 mg 및 tert-부틸 {(3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 59, 두번째로 용출되는 거울상이성질체) 130 mg을 수득하였다.
중간체 60
tert-부틸 {트랜스 (±)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트
중간체 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 430 mg, 2.43 mmol), 2-(트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (중간체 61, 약 0.27 mmol/mL, 2.70 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 110 mg, 2.70 mmol)을 반응시켰다. 조 생성물을 10 내지 25% 아세톤/헥산의 구배로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 600 mg (46%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00145
중간체 61
2-(트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트
중간체 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 [트랜스 (±)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 62, 1.0 g, 2.7 mmol), 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.74 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 3.21 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 62
tert-부틸 [트랜스 (±)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트
중간체 7의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 (트랜스 (±)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 63, 1.3 g, 3.9 mmol), 2-브로모에탄올 (0.36 mL, 5.1 mmol), 및 에틸(디이소프 로필)아민 (1.0 mL, 5.9 mmol)을 반응시켜 목적한 생성물 1.0 g (67%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00146
중간체 63
tert-부틸 (트랜스 (±)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-4-일)카르바메이트
벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 64, 1.8 g, 3.9 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중에서 1시간 동안 정상압에서 탄소 상 팔라듐 (10%, 약 400 mg) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 생성물 1.3 g (정량)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00147
중간체 64
벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중의 벤질 트랜스 (±)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 55, 2.0 g, 5.7 mmol), 이미다졸 (0.58 g, 8.6 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (1.0 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (2x). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 헥산 중 10 내지 25% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 1.8 g (69%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00148
중간체 65
1-{2-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 31의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 59, 130 mg, 0.31 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 84 mg (85%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00149
중간체 66
3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
에틸 3-(4-시아노-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (6.5 kg, 24.8 mol) 및 아세토니트릴 (21 L)을 22℃에서 교반하고, 수소화붕소나트륨 (0.30 kg, 7.9 mol)을 일부분씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 아세트산 (65 L)을 충전시키고, 내부 온도를 65℃로 상승시켰다. 용액에 철 (3.3 kg)을 1시간 동안 일부분씩 (6 x 0.5 kg) 첨가하였다. 추가의 1시간 후에, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 (3 x 25 L) 및 에탄올 (29 L)로 순차적으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.07 kg (66%)).
Figure 112009042695223-PCT00150
중간체 67
1-{2-[-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A
디클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 68, 0.30 g, 0.72 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 빙조에서 냉각시키며 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. TLC에서, 약 30분 후 명확하지만 불완전한 전환이 나타났다 (용출제로서 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 15% 메탄올/디클로로메탄 사용). 추가의 트리플루오로아세트산 4 mL를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 건조물로 농축시켰다. 조 잔류물을 15% 메탄올/디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성상을 포화 탄산나트륨 용액으로 pH 약 10으로 조정하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 15% 메탄올/디클로로메탄으로 재추출하였다 (2x). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하 고, 건조물로 농축시켜, 조 생성물 0.30 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00151
중간체 68
tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A
무수 DMF (10 mL) 중의 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5, 500 mg, 2.94 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60%, 153 mg, 3.82 mmol)으로 처리하였다. 냉각을 중지하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 빙조에서 냉각시키고, 무수 DMF 중의 2-{(3R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 69, 약 0.38 mmol/mL, 3.82 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 mL). 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 헥산 중 10 내지 50% 아세톤의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 680 mg (56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00152
중간체 69
2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트, 트랜스 거울상이성질체 A
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 [3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 70, 2.0 g, 7.62 mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.7 mmol), 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.71 mL, 9.15 mmol)로 처리하였다. 15분 후, 반응물을 인산칼륨 완충제 (1 M, pH 7)로 켄칭시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기상에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하여 생성물을 에틸 아세테이트 중의 용액으로 남겼다. 이 유기상을 물로 세척하여 임의의 잔류 염을 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (1x). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액에 무수 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 감압 하에 제거하여 DMF 중의 생성물을 남겼고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 지체 없이 사용하였다.
중간체 70
tert-부틸 [3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A
에탄올 (100 mL) 중의 벤질 벤질[3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 71, 5.6 g, 14.5 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (20%, 1.5 g)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. TLC에서 출발 물질의 완전한 소실이 나타났다 (용출제로서 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 15% 메탄올/디클로로메탄 사용). 이어서, 반응 혼합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.0 mL, 17.4 mmol)로 처리하고, 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. TLC에서 출발 물질의 완전한 소실이 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 건조물로 농축시키고, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배, 그 후 0.25% 수산화암모늄을 함유하는 5% 메탄올/디클로로메탄 의 등용매 구배로 용출시키며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여. 생성물 2.86 g (75%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00153
중간체 71
벤질 벤질-[3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A
및
중간체 72
벤질 벤질-[3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B
테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1 M, 21.3 mL, 21.3 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 트랜스(±) 벤질 벤질[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 73, 8.9 g, 17.8 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 40% 아세톤을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (5.1 g, 74%).
라세미 혼합물을 에탄올/메탄올 (1:1) (0.1% 디에틸 아민 함유)을 사용하여 키랄팩 AD 컬럼 (500 x 20 mm, 20 ㎛) 상에서 분리하였다. 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 71)가 먼저 용출되었고, 그 후 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 72)가 용출되었다. 두 거울상이성질체 모두에 대해 키랄 순도 (상기한 제조 방법과 동등한 분석 방법 이용)가 > 98% e.e.인 것으로 측정되었다.
중간체 73
트랜스(±) 벤질 벤질-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]카르바메이트
아세토니트릴 (60 mL) 중의 트랜스(±) 벤질 벤질(3-플루오로피페리딘-4-일)카르바메이트 염산염 (중간체 74, 7.98 g, 21.1 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (6.85 g, 27.5 mmol) 및 탄산세슘 (17.9 g, 55.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 거의 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 10% 아세톤을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (8.9 g, 84%).
Figure 112009042695223-PCT00155
중간체 74
트랜스(±) 벤질 벤질(3-플루오로피페리딘-4-일)카르바메이트 염산염
0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 트랜스(±) tert-부틸 4-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 75, 12.05 g, 28.2 mmol)의 용액에 염화수소 (디에틸 에테르 중 1 M, 56.5 mL, 56.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하여, 생성물의 일염산염을 수득하였다 (10.1 g, 95%).
Figure 112009042695223-PCT00156
중간체 75
트랜스(±) tert-부틸-4-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중의 트랜스(±) tert-부틸 (4-벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 76, 10.3 g, 33.4 mmol) 및 물 (20 mL) 중의 탄산나트륨 (5.31 g, 50.1 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (5.89 mL, 41.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 거의 건조물로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (12.5 g, 94%).
Figure 112009042695223-PCT00157
중간체 76
트랜스(±) tert-부틸 (4-벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
문헌 [Monique B. van Neil et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104] 및 그의 참조 문헌에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009042695223-PCT00158
중간체 77
1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A
중간체 67의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바 메이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 78, 0.30 g, 0.71 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 0.25 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00159
중간체 78
tert-부틸 {3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 A
중간체 68의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 0.52 g, 2.95 mmol), 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 69, 약 0.38 mmol/mL, 3.82 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 153 mg, 3.82 mmol)을 반응시켰다. 헥산 중 10 내지 50% 아세톤의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.83 g (67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00160
중간체 79
1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 67의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 80, 0.30 g, 0.72 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 0.25 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00161
중간체 80
tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 68의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5, 0.50 g, 2.94 mmol), 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 81, 약 0.38 mmol/mL, 3.82 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 153 mg, 3.82 mmol)을 반응시켰다. 헥산 중 10 내지 50% 아세톤의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.64 g (53%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00162
중간체 81
2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 69의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 [3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 82, 2.0 g, 7.62 mmol), 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.7 mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.71 mL, 9.15 mmol)을 반응시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 82
tert-부틸 [3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 70의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여,벤질 벤질[3-플루오로-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 72, 5.6 g, 14.4 mmol), 탄소 상 수산화팔라듐 (20%, 0.5 g), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.5 g, 15.8 mmol)을 반응시켰다. 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 (0.1% 수산화암모늄)로 용출시키며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 2.9 g (76%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00163
중간체 83
1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 67의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 84, 0.33 g, 0.78 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 0.27 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00164
중간체 84
tert-부틸 {3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트, 트랜스 거울상이성질체 B
중간체 68의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 0.52 g, 2.95 mmol), 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 81, 약 0.38 mmol/mL, 3.82 mmol), 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 153 mg, 3.82 mmol)을 반응시켰다. 헥산 중 10 내지 50% 아세톤의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.93 g (78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00165
중간체 85
1-{2-[(3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
디클로로메탄 (30 mL) 중의 tert-부틸 {(3R,4R)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 86, 280 mg, 0.66 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 (30 mL) 중 15% 메탄올 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 포화 탄산나트륨 용액으로 pH 약 10으로 조정하고, 15% 메탄올/클로로포름 (3 x 30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조물로 농축시켜, 조 생성물 240 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00166
중간체 86
tert-부틸 {(3R,4R)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
및
중간체 87
tert-부틸 {(3S,4S)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
1:1 무수 메탄올/클로로포름 (30 mL) 중의 tert-부틸 [트랜스 (±)-3-메톡시피페리딘-4-일]카르바메이트 (중간체 53, 0.63 g, 2.7 mmol) 및 2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 88, 0.57 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리 아세톡시 보로히드라이드 (1.7 g, 8.1 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 25 내지 50% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물의 라세미 혼합물 0.74 g (62%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00167
거울상이성질체의 혼합물을 20 mL/분의 유속으로 80% 헥산, 20% 1:1 에탄올/메탄올, 0.1% 디에틸아민의 등용매 구배를 이용하여 키랄팩 AD 컬럼 (20 x 250 mm, 10 ㎛) 상에서 HPLC에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여, tert-부틸 {(3R,4R)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 86, 두번째로 용출되는 피크, (+) 이성질체) 0.28 g 및 tert-부틸 {(3S,4S)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 87, 첫번째로 용출되는 피크, (-) 이성질체) 0.32 g을 수득하였다.
중간체 88
2-옥소-1-(2-옥소에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
아세토니트릴 (230 mL) 중의 1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 89, 21.5 g, 75.1 mmol)의 용액에 농축 염산 (2 당량, 12.5 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이와 같이 하여, 건조 후 생성물 16 g (100%)을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00168
중간체 89
1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
무수 NMP (200 mL) 중의 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5, 35.0 g, 201 mmol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (44.1 mL, 281 mmol) 및 탄산세슘 (78.5 g, 241 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (350 mL)로 희석하고, 부틸 아세테이트 (2 x 350 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 셀라이트로 여과하고, 물 (1 x 175 mL)로 세척하였다. 부틸 아세테이트 용액을 140 mL로 농축시키고, 이소-헥산 525 mL로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 이소-헥산 70 mL로 세척하였다. 이와 같이 하여, 건조 후 생성물 34 g (60%)을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009042695223-PCT00169
중간체 90
1-{2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
중간체 85의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3S,4S)-1-[2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 87, 0.32 g, 0.75 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 0.24 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00170
중간체 91
시스(±) 1-[2-(4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
0℃에서 클로로포름 (10 mL) 중의 시스(±) tert-부틸 {3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 92, 222 mg, 0.53 mmol)의 용액에 클로로포름 (6 mL) 중의 30% 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 표제 화합물은 비스-트리플루오로아세트산 염 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00171
중간체 92
시스(±) tert-부틸 {3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일) 에틸]피페리딘-4-일}카르바메이트
중간체 20의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 15, 181 mg, 1 mmol) 및 시스(±) 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 21, 약 1 mmol)를 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (2:3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 222 mg (51%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00172
중간체 93
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염
중간체 91의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-시아노-4-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 94, 360 mg, 0.81 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물은 비스-트리플루오로아세트산 염 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00173
중간체 94
tert-부틸 {(3R,4S)-1-[2-(7-시아노-4-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3- 메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
무수 DMF (20 mL) 중의 4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (문헌 [V. N. Gogte, S.B. Kulkarni and B.D. Tilak, Indian Journal of Chemistry, 15B , 769-773 (1977)]) (368 mg, 2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (120 mg, 오일 중 60%, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 DMF 중의 2-{(3R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 39, 약 2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 및 O-알킬화 생성물의 3:1 혼합물 360 mg을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00174
중간체 95
시스(±) 1-[2-(4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염
중간체 91의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 시스(±) tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-4-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 96, 269 mg, 0.63 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물 (200 mg)을 수득하였다. 표제 화합물은 비스-트리플루오로아세트산 염 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00175
중간체 96
시스(±) tert-부틸 {1-[2-(7-시아노-4-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-플루오로피페리딘-4-일}카르바메이트
무수 DMF (20 mL) 중의 4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (문헌 [V. N. Gogte, S.B. Kulkarni and B.D. Tilak, Indian Journal of Chemistry, 15B, 769-773 (1977)]) (350 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (90 mg, 오일 중 60%, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 DMF 중의 시스(±) 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 21, 약 1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물 269 mg (33%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00176
중간체 97
1-(2-((3S,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염
중간체 91의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 (3S,4R)-1-(2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일카 르바메이트 (중간체 98, 0.5 g, 1.21 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 생성물을 정량적 수율로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 표제 화합물은 비스-트리플루오로아세트산 염 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00177
중간체 98
tert-부틸 (3S,4R)-1-(2-(7-시아노-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일카르바메이트
DMF (50 mL) 중의 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 5, 0.5 g, 2.94 mmol) 및 광유 중 60 중량% 수소화나트륨 (0.176 g, 4.41 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (10 mL) 중의 2-((3S,4R)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸메탄술포네이트 (중간체 99, 1 g, 2.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 75% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.55 g (45%)). [α]D = +0.063 (c=0.2, DMSO).
Figure 112009042695223-PCT00178
중간체 99
2-((3S,4R)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸메탄술포네이트
중간체 24로부터의 중간체 21의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, (3S,4R)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-아민 (중간체 100)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009042695223-PCT00179
중간체 100
(3S,4R)-1-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-아민
에탄올 (100 mL) 중의 벤질 (3S,4R)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일카르바메이트 (중간체 101, 8 g, 19.48 mmol)의 용액을 정상압 하에 실온에서 밤새 탄소 상 팔라듐 (10%, 활성화, 1.037 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 막으로 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (5 g, 93%).
Figure 112009042695223-PCT00180
중간체 101
벤질 (3S,4R)-1-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일카르바메이트
실온에서 아세토니트릴 (300 mL) 중의 벤질 (3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일카르바메이트 염산염 (중간체 102, 5.9 g, 20.43 mmol) 및 탄산세슘 (33.3 g, 102.17 mmol)의 교반 혼합물에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (21.92 mL, 102.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔대기로 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (8 g (95%)).
Figure 112009042695223-PCT00181
중간체 102
벤질 (3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일카르바메이트, 염산염
0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중의 (3S,4R)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 103, 8 g, 22.7 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소 (11.35 mL, 45.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 추가의 등량의 디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 반응물을 추가의 4시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (5.9 g, 90%).
Figure 112009042695223-PCT00182
중간체 103
(3S,4R)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 디옥산 (150 mL) 중의 (3S,4R)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페 리딘-1-카르복실레이트 (PCT 공개 제WO 2006087543호 및 동 제WO 2007071965호에 기재된 절차를 이용하여 제조됨) (5.1 g, 23.37 mmol) 및 포화 탄산나트륨 (50 mL) 의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (5.00 mL, 35.05 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (8 g (97%)).
Figure 112009042695223-PCT00183
중간체 104
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염
중간체 91의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-시아노-4-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트 (중간체 105, 191 mg, 0.43 mmol)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 조 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 표제 화합물은 비스-트리플루오로아세트산 염의 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112009042695223-PCT00184
중간체 105
tert-부틸 {(3S,4R)-1-[2-(7-시아노-4-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트
무수 DMF (20 mL) 중의 4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (문헌 [V. N. Gogte, S.B. Kulkarni and B.D. Tilak, Indian Journal of Chemistry, 15B , 769-773 (1977)]) (435 mg, 2.36 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (142 mg, 오일 중 60%, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 DMF 중의 2-{(3S,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸 메탄술포네이트 (중간체 33, 약 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 아세토니트릴/물/아세트산암모늄으로 역상 크로마토그래피하여, 동결건조 후 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (191 mg, 18%)).
Figure 112009042695223-PCT00185
중간체 106
1-(2-((3R,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
최종 단계에서의 하기와 같은 변형을 제외하고는, 라세미체 물질 (중간체 19)에 대해 기재된 절차와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 tert-부틸 (3R,4S)-4-(벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (WO 2007071965 및 WO 2006087543)로부터 제조하였다: 표제 화합물의 조 트리플루오로아세트산 염을 디클 로로메탄 (100 mL) 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 1회 세척하였다. 수성 세척액을 20% 수산화나트륨으로 pH = 10으로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (352 mg (81%)).
Figure 112009042695223-PCT00186
실시예 1
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 1, 74 mg, 0.24 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (39 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 바로 활성화된 3Å 분자 체 상에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (150 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0.45 ㎛ 막으로 여과하고, 감압 하에 건조물로 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (8:1 내지 4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/디에틸 에테르 (1:2, 10 mL) 중에서 수거하고, 디에틸 에테르 중 HCl (2 M, 약 0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 건조물로 농축시키고, 디클로로메탄으로 2회 (2 x 15 mL) 공증류시키고, 에테르로부터 연화처리하여, 표제 조성물을 무색 고체로서 수득하였다 (91 mg (72%), mp > 210℃).
Figure 112009042695223-PCT00187
실시예 2
1-[2-((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) 및 중간체 1을 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00188
실시예 3
1-[2-((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4- 디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) 및 중간체 1을 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00189
실시예 4
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 및 중간체 2를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00190
실시예 5
1-[2-((3S,4R)-3-히드록시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 및 중간체 2를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00191
실시예 6
1-[2-((3S,4R)-3-히드록시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 및 중간체 2를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00192
실시예 7
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 및 중간체 11을 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00193
실시예 8
6-[({(3R,4S)-3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 및 중간체 11을 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00194
실시예 9
6-[({(3R,4S)-3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 및 중간체 11을 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00195
실시예 10
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 및 중간체 12를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00196
실시예 11
6-[({(3S,4R)-3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 이염산염
실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 및 중간체 12를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00197
실시예 12
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 모노아세트산 염
및
실시예 13
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 모노아세트산 염
시스(±) 1-[2-(4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 19, 0.95 mmol)을 클로로포름/메탄올 (1:1, 20 mL) 중에 현탁시키고, 모든 물질이 가용화될 때까지 N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하여 유리 염기화시켰다. 이어서, 실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 이를 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (160 mg, 0.95 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (600 mg, 2.8 mmol)로 환원성 아미노화시켰다. 여과 후 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 중에서 수거하였다. 수성상의 pH를 1 M 수산화나트륨 용액으로 pH 약 10으로 조정하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물/아세토니트릴/아세트산암모늄으로 역상 크로마토그래피하여 생성물을 황갈색 발포체로서 수득하였다 (276 mg (62%)).
Figure 112009042695223-PCT00198
라세미 혼합물을 키랄팩 AD, 250 x 20 mm, 10 μ 컬럼 (50% 메탄올, 50% 에탄올, 0.1% 디에틸아민) 상에서 분리하였다. 실시예 12가 먼저 용출되었고 ([α]D = +14.3 (c=0.3, 메탄올)) (89 mg), 그 후 실시예 13이 용출되었다 ([α]D = -11.6 (c=0.328, 메탄올)) (80 mg).
실시예 14
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염
무수 메탄올/클로로포름 (1:1, 10 mL) 중의 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 31, 160 g의 조 화합물, 0.48 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (80 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 3Å 분자 체 상에서 질소 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (310 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 건조물로 농축시키고, 클로로포름 중 15% 메탄올 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 15% 메탄올/클로로포름으로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 0.25% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 2 내지 5% 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 조성물의 유리 염기 160 mg (70%)을 오일로서 수득하였다. 이를 디클로로메탄/디에틸 에테르 (1:1, 5 mL) 중에서 수거하고, 에테르 중 2.0 M HCl (약 2 당량)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 중에서 재구성하고, 동결건조시켜, 표제 조성물 148 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00199
실시예 15
6-[({(3S,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 31, 160 mg의 조 화합물, 0.48 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (85 mg, 0.48 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (310 mg, 1.44 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 139 mg (58%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00200
실시예 16
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염
실시예 14에 따라 기재된 바와 같이, 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 37, 37 mg, 0.11 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (18 mg, 0.11 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (70 mg, 0.33 mmol)을 반응시켜 표제 조성물 29 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00201
실시예 17
6-[({(3R,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 37, 37 mg의 조 화합물, 0.11 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (20 mg, 0.11 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (70 mg, 0.33 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 34 mg (63%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00202
실시예 18
6-[({(3R,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이염산염
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 37, 70 mg의 조 화합물, 0.21 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (40 mg, 0.21 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (130 mg, 0.63 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 73 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00203
실시예 19
1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 1-{2- [(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 41, 93 mg, 0.29 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (47 mg, 0.29 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (180 mg, 0.86 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 95 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00204
실시예 20
1-[2-((3S,4R)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 41, 93 mg, 0.29 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (51 mg, 0.29 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (180 mg, 0.86 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 80 mg (57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00205
실시예 21
1-[2-((3S,4R)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 41, 93 mg, 0.29 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (55 mg, 0.29 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (180 mg, 0.86 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 68 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00206
실시예 22
1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 43, 80 mg, 0.25 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (41 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (160 mg, 0.74 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 69 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00207
실시예 23
1-[2-((3R,4S)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 43, 80 mg, 0.25 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (45 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (160 mg, 0.74 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 62 mg (수율 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00208
실시예 24
1-[2-((3R,4S)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이, 1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 43, 80 mg, 0.25 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (48 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (160 mg, 0.74 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 56 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00209
실시예 25
1-(2-{(3S,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염
실시예 14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 1-{2- [(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 48, 70 mg, 0.21 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (35 mg, 0.21 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (130 mg, 0.63 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 61 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00210
실시예 26
6-[({(3S,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 48, 70 mg, 0.21 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (37 mg, 0.21 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (130 mg, 0.63 mmol)를 반응시켰다. 조 생성물을 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 62 mg (62%)을 수득하였다 ([α]D = -19.5 (메탄올, c=0.58)).
Figure 112009042695223-PCT00211
실시예 27
1-(2-{(3R,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이, 1-{2-[(3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 56, 75 mg, 0.23 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (37 mg, 0.23 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (150 mg, 0.69 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 (63 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00212
실시예 28
6-[({(3R,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (중간체 56, 75 mg, 0.23 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데 히드 (WO 2004/058144) (40 mg, 0.23 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (150 mg, 0.69 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 73 mg (66%)을 수득하였다 ([α]D = +17.5 (메탄올, c=0.56)).
Figure 112009042695223-PCT00213
실시예 29
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A, 이염산염
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이, 1-{2-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 57, 39 mg, 0.12 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (20 mg, 0.12 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (76 mg, 0.36 mmol)를 반응시켜 표제 조성물을 황색 고체로서 수득하였다 (39 mg).
Figure 112009042695223-PCT00214
실시예 30
6-[({3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4- 일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 57, 39 mg, 0.12 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (21 mg, 0.12 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (76 mg, 0.36 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 49 mg (84%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00215
실시예 31
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B, 이염산염
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이, 1-{2-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 (중간체 65, 42 mg, 0.13 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (22 mg, 0.13 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (83 mg, 0.39 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 45 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00216
실시예 32
6-[({3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B
실시예 14에 대해 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 (중간체 65, 42 mg, 0.13 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (24 mg, 0.13 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (83 mg, 0.39 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 42 mg (수율 68%)을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00217
실시예 33
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A, 이염산염
무수 메탄올/클로로포름 (1:1, 20 mL) 중의 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페 리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 67, 조 화합물, 150 mg, 0.48 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (80 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 3Å 분자 체 상에서 질소 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (300 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 건조물로 농축시켰다. 조 생성물을 15% 메탄올/클로로포름 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 15% 메탄올/클로로포름으로 1회 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 조성물의 유리 염기 66 mg (26%)을 오일로서 수득하였다. 이를 1:1 디클로로메탄/디에틸 에테르 (5 mL) 중에서 수거하고, 에테르 중 1.0 M HCl (약 2 당량)로 처리하여 침전물을 얻었다. 이 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 생성된 고체를 물 중에서 재구성하고, 동결건조시켜 표제 조성물 66 mg을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00218
실시예 34
1-[2-((3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A
실시예 33에 기재된 바와 같이 (염산염 제조 제외), 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 67, 150 mg, 0.48 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (85 mg, 0.48 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (300 mg, 1.43 mmol)를 반응시켜 표제 조성물 70 mg (30%)을 수득하였다 ([α]D = -12.4 (메탄올, c=0.5)).
Figure 112009042695223-PCT00219
실시예 35 내지 40을 아세트산암모늄 완충제 (pH = 8)를 함유하는 5 내지 50% 물/아세토니트릴로 용출시키며 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C-18 컬럼 상에서 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 35
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A, 이염산염
실시예 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2,3-디히드 로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 및 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 77)를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00220
실시예 36
6-[({3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A
실시예 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 및 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A (중간체 77)를 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00221
실시예 37
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B, 이염산염
실시예 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 및 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 79)를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00222
실시예 38
1-[2-(3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B
실시예 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 및 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 79)를 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00223
실시예 39
1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B, 이염산염
실시예 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 및 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 83)를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00224
실시예 40
6-[({3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B
실시예 33의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 및 1-{2-[4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B (중간체 83)를 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00225
실시예 41
1-(2-{(3R,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
무수 메탄올/클로로포름 (1:1, 10 mL) 중의 1-{2-[(3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 85, 105 mg의 조 화합물, 0.32 mmol) 및 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (53 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 3Å 분자 체 상에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (205 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 셀라이트로 여과하였다. 여액을 건조물로 농축시키고, 클로로포름 중 15% 메탄올 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 15% 메탄올/클로로포름으로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 0.25% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 2 내지 10% 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 조성물의 유리 염기 61 mg (40%)을 오일로서 수득하였다. 이를 1:1 디클로로메탄/디에틸 에테르 (5 mL) 중에서 수거하고, 에테르 중 1.0 M HCl (약 2 당량)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 중에서 재구성하고, 동결건조시켜, 표제 조성물 63 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00226
실시예 42
1-[2-((3R,4R)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
실시예 41의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 85, 105 mg, 0.32 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (57 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (205 mg, 0.97 mmol)를 반응시켰다. 0.25% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 2 내지 10% 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 88 mg (56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00227
실시예 43
1-(2-{(3S,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 41의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 1-{2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 90, 120 mg, 0.37 mmol), 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (61 mg, 0.37 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (234 mg, 1.10 mmol)를 반응시켜 표제 조성물을 수득하였다 (54 mg).
Figure 112009042695223-PCT00228
실시예 44
1-[2-((3S,4S)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
실시예 41의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (염산염 제조 제외), 1-{2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 90, 120 mg, 0.37 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (61 mg, 0.37 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (234 mg, 1.10 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009042695223-PCT00229
실시예 45
6-[({(3S,4R)-3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 이염산염
및
실시예 46
6-[({(3R,4S)-3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 이염산염
디클로로에탄/메탄올 (1:1, 20 mL) 중의 시스(±) 1-[2-(4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (중간체 91, 약 0.53 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민으로 중화시켰다. 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (113 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류에서 밤새 3Å 분자 체 상에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (40 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 소결 깔대기로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨, 그 후 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물/메탄올/트리플루오로아세트산으로 역상 크로마토그래피하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 염을 물 및 클로로포름 중에 용해시키고, 포화 탄산나트륨으로 염기성화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 조성물의 유리 염기의 라세미 혼합물을 고체로서 수득하였다 (26 mg (10%)).
Figure 112009042695223-PCT00230
라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (HPLC, 키랄셀 OJ, 250 x 20 mm, 10 μ 이동상: 50% 헥산, 25% 에탄올, 25% 메탄올, 0.1% 디에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 45의 유리 염기가 먼저 용출되었고, 그 후 실시예 46의 유리 염기가 용출되었다. 유리 염기를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 2.2 당량의 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하여 염산염을 제조하였다. 생성된 무색 침전물을 여과에 의해 수집하여 실시예 45 및 46을 각각 48 mg 및 46 mg 수득하였다.
실시예 47
1-[2-((3R,4S)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 93, 약 0.81 mmol)을 클로로포름/메탄올 (1:1, 20 mL) 중에 현탁시키고, 고체가 용액으로 될 때까지 N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하였다. 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (210 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 3Å 분자 체 상에서 환류시켰다. 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (340 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 0.45 ㎛ 막으로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 중에서 수거하였다. 수성상의 pH를 1 M 수산화나트륨 용액으로 pH 약 10으로 조정하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물/아세토니트릴/아세트산암모늄을 사용하여 역상 크로마토그래피하여 표제 조성물의 유리 염기를 황갈색 발포체로서 수득하였다 (144 mg (36%)). 실시예 45의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 이염산염을 제조하였다.
Figure 112009042695223-PCT00231
실시예 48
1-[2-((3S,4R)-3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
및
실시예 49
1-[2-((3R,4S)-3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
실시예 47의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 시스(±) 1-[2-(4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 95, 200 mg, 0.63 mmol), 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (170 mg, 0.94 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (260 mg, 1.26 mmol)를 반응시켰다. 물/아세토니트릴/TFA를 사용하여 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 건조 필름으로서 수득하였다 (80 mg).
라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 키랄팩 AD-H, 250 x 21 mm, 5 μ; 50% 메탄올, 0.1% 디메틸에틸아민)에 의해 분리하였다. 실시예 48의 유리 염기가 먼저 용출되었고, 그 후 실시예 49의 유리 염기가 용출되었다. 실시예 45의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 이염산염을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (각각 6 mg 및 4 mg).
Figure 112009042695223-PCT00232
실시예 50
1-[2-((3S,4R)-3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (중간체 97, 1.2 mmol)를 클로로포름/메탄올 (1:2, 30 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하여 중화시켰다. 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (258 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 3Å 분자 체 상에서 환류시켰다. 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (512 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 소결 깔대기로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물/아세토니트릴/아세트산암모늄을 사용하여 역상 크로마토그래피하여, 동결 건조 후 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 동결건조 생성물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 2.2 당량의 디옥산 중 4 N HCl을 첨가함으로써 염산염을 제조하여 표제 조성물을 무색 고체로서 수득하였다 (154 mg (26%)).
Figure 112009042695223-PCT00233
실시예 51
1-[2-((3S,4R)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 비스-트리플루오로아세트산 염
1-{2-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]에틸}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트리플루오로아세테이트 (중간체 104, 약 0.52 mmol)를 클로로포름/메탄올 (1:2, 15 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하여 중화시켰다. 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (93 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 3Å 분자 체 상에서 환류시켰다. 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (138 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 소결 깔대기로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산을 사용하여 역상 크로마토그래피하여, 동결건조 후 표제 조성물을 백색 고체로서 수득하였다 (108 mg (34%)).
Figure 112009042695223-PCT00234
실시예 52
1-[2-((3R,4S)-3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
1-{2-[(3R,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 (중간체 106, 352 mg, 1.12 mmol)을 클로로포름/메탄올 (1:1, 30 mL) 중에 현탁시켰다. 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (WO 2004/058144) (299 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 3Å 분자 체 상에서 환류시켰다. 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (356 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 소결 깔대기로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물/아세토니트릴/아세트산암모늄을 사용하여 역 상 크로마토그래피하여, 동결건조 후 표제 화합물의 아세트산 염을 회백색 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중의 아세트산 염의 용액으로부터, 여기에 2.2 당량의 디옥산 중 4 N HCl을 첨가함으로써 비스-HCl 염을 제조하였다. 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 목적한 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (154 mg (26%)).
Figure 112009042695223-PCT00235

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009042695223-PCT00236
    상기 식에서,
    A는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    D는 C-R7 및 N으로부터 선택되며;
    여기서, A와 D 중 적어도 하나는 탄소이고;
    E는 O, NH, 및 S로부터 선택되며,
    여기서,
    i) R8 및 R9가 함께 =O를 형성하는 경우, E는 NH이고;
    ii) R8 및 R9가 각각 H인 경우, E는 O 또는 S이며;
    G는 O 및 S로부터 선택되고;
    J는 C-R4 및 N으로부터 선택되며;
    R1은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
    R2는 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR2a, 및 -N(R2a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
    R3은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, -OR3a, 및 -N(R3a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되며;
    R4는 H, 할로, 시아노, -CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    R6은 플루오로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR6a로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되며;
    R6a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되고;
    R7은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R70으로 임의로 치환되며;
    R8 및 R9는 각각 수소이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 =O를 형성하고;
    R10, R20, R30, R40, R60, 및 R70은 각 경우에 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, -CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
    상기 화학식 I의 화합물은 그의 거울상이성질체의 시스 (±) 혼합물을 실질적으로 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
    R2a가 C1-6알킬로부터 선택되는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되고;
    R6a가 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    J가 C-R4 및 N으로부터 선택되고;
    R4가 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A, D, E, G, R8, 및 R9가 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
    Figure 112009042695223-PCT00237
    로부터 선택된 기를 형성하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    J가 N 및 C-R4로부터 선택되고;
    A, D, E, G, R8, 및 R9가 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
    Figure 112009042695223-PCT00238
    로부터 선택된 기를 형성하며;
    R1이 H이고;
    R2가 시아노 및 메톡시로부터 선택되며;
    R3이 H이고;
    R4가 H 및 메틸로부터 선택되며;
    R6이 플루오로, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택되는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기가 서로 시스 (+) 관계에 있는 화학식 I의 화합 물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기가 서로 시스 (-) 관계에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    1-[2-((3R,4S)-3-히드록시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염;
    6-[({(3R,4S)-3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 이염산염;
    1-(2-{(3R,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 모노아세트산 염;
    1-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염;
    1-(2-{(3R,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미 노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염;
    1-[2-((3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A;
    1-[2-((3R,4R)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴;
    1-[2-((3S,4R)-3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염; 및
    1-[2-((3R,4S)-3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기 화학식 AA의 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에 하기 화학식 AB의 화합물과 반응시키고,
    <화학식 AA>
    Figure 112009042695223-PCT00239
    <화학식 AB>
    Figure 112009042695223-PCT00240
    그 후, 필요한 경우
    i. 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고;
    ii. 임의의 보호기를 제거하고/거나;
    iii. 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  13. 하기 화학식 BI의 화합물을 적합한 환원제와 반응시키고,
    <화학식 BI>
    Figure 112009042695223-PCT00241
    그 후, 필요한 경우
    i. 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고;
    ii. 임의의 보호기를 제거하고/거나;
    iii. 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  15. 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 세균 감염 치료 방법.
  16. 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112009042695223-PCT00242
    상기 식에서,
    A는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    D는 C-R7 및 N으로부터 선택되며;
    여기서, A와 D 중 적어도 하나는 탄소이고;
    E는 O, NH, 및 S로부터 선택되며,
    여기서,
    i) R8 및 R9가 함께 =O를 형성하는 경우, E는 NH이고;
    ii) R8 및 R9가 각각 H인 경우, E는 O 또는 S이며;
    G는 O 및 S로부터 선택되고;
    J는 C-R4 및 N으로부터 선택되며;
    R1은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
    R1a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
    R2는 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR2a, 및 -N(R2a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되며;
    R3은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐, -OR3a, 및 -N(R3a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
    R3a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되며;
    R4는 H, 할로, -CO2H, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    R6은 플루오로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -OR6a로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되며;
    R6a는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 R60으로 임의로 치환되고;
    R7은 H, 할로, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R70으로 임의로 치환되며;
    R8 및 R9는 각각 수소이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 =O를 형성하고;
    R10, R20, R30, R40, R60, 및 R70은 각 경우에 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, -CO2H, C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고,
    여기서, 탄소 "a" 상의 R6기 및 탄소 "b" 상의 -NH-기는 서로 트랜스 관계에 있다.
  19. 제18항에 있어서, R1이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    R2가 시아노 및 -OR2a로부터 선택되고;
    R2a가 C1-6알킬로부터 선택되는
    화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 플루오로 및 -OR6a로부터 선택되고;
    R6a가 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는
    화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    J가 C-R4 및 N으로부터 선택되고;
    R4가 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는
    화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A, D, E, G, R8, 및 R9가 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
    Figure 112009042695223-PCT00243
    로부터 선택된 기를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제18항에 있어서,
    J가 C-R4 및 N으로부터 선택되고;
    A, D, E, G, R8, 및 R9가 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께
    Figure 112009042695223-PCT00244
    로부터 선택된 기를 형성하며;
    R1이 H이고;
    R2가 시아노 및 -OR2a로부터 선택되며;
    R2a가 메틸로부터 선택되고;
    R3이 H이며;
    R4가 H 및 메틸로부터 선택되는
    화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제18항에 있어서,
    1-(2-{(3S,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미 노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염;
    6-[({(3S,4S)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    1-(2-{(3R,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 이염산염;
    6-[({(3R,4R)-3-메톡시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A, 이염산염;
    6-[({3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A;
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-히드록시피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B, 이염산염;
    6-[({3-히드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B;
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플 루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A, 이염산염;
    1-[2-((3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 A;
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A, 이염산염;
    6-[({3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 A;
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B, 이염산염;
    1-[2-(3-플루오로-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 트랜스 거울상이성질체 B;
    1-(2-{4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-플루오로피페리딘-1-일}에틸)-7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B, 이염산염;
    6-[({3-플루오로-1-[2-(7-메톡시-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)에틸]피페리딘-4-일}아미노)메틸]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 트랜스 거울상이성질체 B;
    1-(2-{(3R,4R)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염;
    1-[2-((3R,4R)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴;
    1-(2-{(3S,4S)-4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-3-메톡시피페리딘-1-일}에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴, 이염산염; 및
    1-[2-((3S,4S)-3-메톡시-4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴
    로부터 선택되는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 하기 화학식 AA의 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에 하기 화학식 AB의 화합물과 반응시키고,
    <화학식 AA>
    Figure 112009042695223-PCT00245
    <화학식 AB>
    Figure 112009042695223-PCT00246
    그 후, 필요한 경우
    i. 화학식 II의 화합물을 또다른 화학식 II의 화합물로 전환시키고;
    ii. 임의의 보호기를 제거하고/거나;
    iii. 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  28. 하기 화학식 BI의 화합물을 적합한 환원제와 반응시키고,
    <화학식 BI>
    Figure 112009042695223-PCT00247
    그 후, 필요한 경우
    i. 화학식 II의 화합물을 또다른 화학식 II의 화합물로 전환시키고;
    ii. 임의의 보호기를 제거하고/거나;
    iii. 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  29. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  30. 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 세균 감염 치료 방법.
  31. 인간과 같은 온혈 동물의 세균 감염 치료에 사용하기 위한, 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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