KR20090029682A

KR20090029682A - 페록시솜 증식자-활성화 수용체 자극제와 조합한 ｍＴＯＲ 억제제의 국소 혈관 전달

Info

Publication number: KR20090029682A
Application number: KR1020080091831A
Authority: KR
Inventors: 로버트 팔로티코; 앤드류 섕-킹 룩; 테오도레 엘. 파커; 요나손 젯. 자오; 레이 자오
Original assignee: 코디스 코포레이션
Priority date: 2007-09-18
Filing date: 2008-09-18
Publication date: 2009-03-23
Anticipated expiration: 2028-09-18
Also published as: RU2510654C2; BRPI0806154A2; CN101417152A; CA2639640A1; JP5550823B2; CN101417152B; RU2008137325A; EP2042202A3; MX2008011961A; JP2009112792A; CA2639640C; IL194134A0; KR101456429B1; US20090074831A1; EP2042202A2

Abstract

의료 장치들과, 특히 이식가능한 의료 장치들은 의료 장치를 유기체에 도입하기 위해 생물학적 유기체의 반응을 최소화 또는 실질적으로 제거하도록 코팅될 수 있다. 의료 장치들은 임의의 개수의 생체적합성 재료들로 코팅될 수 있다. 치료약물들, 약제들 또는 화합물들이 생체적합성 재료들과 혼합되고 의료 장치의 적어도 일부분에 부착될 수 있다. 또한, 이러한 치료 약제들 또는 화합물들은 의료 장치의 유기체에의 도입을 위해 생물학적 유기체의 반응을 추가로 감소시킬 수 있다. 부가적으로, 이러한 치료약물들, 약제들 및/또는 화합물들은 혈전형성의 방지를 포함하는, 치료를 촉진하는데 사용될 수 있다. 약물들, 약제들 및/또는 화합물들은 취약성 동맥경화반(vulnerable plaque), 타입 2 당뇨병 환자들의 동맥경화증(athereosclerosis)을 포함하는, 특정 질환을 치료하는데 사용될 수도 있다. 치료약제들은 질병 장소의 영역으로 전달될 수도 있다. 국부 전달(regional delivery)시, 액체 제제(formulation)들이 특정 약물의 효험과 전달성을 증가시키는데 바람직할 수 있다. 또한, 장치들은 혈관내피세포화(endothelialization)를 촉진하도록 수정될 수 있다. 의료 장치 상의 약제들 또는 화합물들이 전달되고 위치결정될 때까지 유지하는데 다양한 재료들과 코팅 방법들이 사용될 수 있다. 부가적으로, 이식가능한 의료 장치들을 전달하는데 사용되는 장치들은 전개 중에 이식가능한 의료 장치를 손상시킬 가능성을 감소시키도록 변경될 수 있다. 부가적으로, 다양한 중합체 화합물들이 이식가능한 의료 장치들로부터의 치료약물들, 약제들 및 /또는 화합물들의 용출율들을 제어하는데 사용될 수 있다.

스텐트, mTOR, 혈관, 혈전, 동맥경화증

Description

페록시솜 증식자-활성화 수용체 자극제와 조합한 ｍＴＯＲ 억제제의 국소 혈관 전달{Local vascular delivery of mTOR inhibitors in combination with peroxisome proliferators-activated receptor stimulators}

본 발명은 혈관 질환의 방지 및 치료를 위한 약물/혼합약(drug combination)의 국소 주입에 대한 것이고, 보다 상세하게는, 손상으로 인한 혈관 질환의 방지 및 치료를 위한 약물/혼합약의 국소 전달을 위한 강내(intraluminal) 의료 장치들과, 강내 의료 장치들 상에 약물/혼합약들을 유지하고 및 의료 장치에 대한 손상을 방지하기 위한 방법들 및 장치들에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 유기체에 의료 장치를 도입시 생물학적 유기체의 반응을 최소화 또는 실질적으로 제거하고 질환을 치료 및 예방하기 위해 약물들, 약제들 및/또는 화합물들이 부착되는 스텐트(stent)들, 이식조직(graft)들, 문합(anastomotic) 장치들, 혈관주위 랩(perivascular wrap)들, 봉합사(suture)들, 및 스테이플(staple)들을 포함하는 의료 장치들에 대한 것이다. 부가적으로, 약물들, 약제들 및/또는 화합물들은 회복(healing)과 혈관내피세포화(endothelialization)를 촉진하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 이식가능한 의료 장치들로부터 약물, 약제 및/또는 화합물들의 용출율(elution rate)들을 제어하기 위한 코팅들에 대한 것이다. 또한, 본 발명 은 혈관 질환을 치료하기 위한 약물들 및 약물들의 액체 제제(formulation)들의 국소 전달을 위한 약물 전달 시스템들 및 약물들에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 취약성 동맥경화반(vulnerable plaque) 및 다른 혈과 질환들을 치료하기 위해 약물들, 약제들 및/또는 화합물들이 부착되는 의료 장치들에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환들을 치료하기 위해 하나 이상의 치료약(therapeutic agent)과 조합되는 이식가능한 의료 장치들에 대한 것이다.

많은 사람들이 심장 및 다른 주요 장기를 관류(perfuse)시키는 혈액 혈관들의 점진적인 막힘으로 인한 순환계 질환으로부터 고통받고 있다. 이런 사람들의 혈관들이 더 심하게 막히면 종종 고혈압, 허혈성 상해(ischemic injury), 발작, 또는 심근경색(myocardial infarction)이 발생한다. 관상동맥 혈액 유동을 제한 또는 막는, 동맥경화병소들이 허혈성 심장 질환의 주요 원인이다. 경피경혈관심장동맥확장술(Percutaneous transluminal coronary angioplasty)은 그 목적인 동맥을 지나는 혈류를 증가시키는 것인 의료 시술이다. 경피경혈관심장동맥확장술은 관상혈관 협착(coronary vessel stenosis)에 대한 주요 치료이다. 이 시술의 사용 증가는 관상동맥 바이패스 수술에 비해 비교적 높은 성공율과 그 최소의 침습성(invasiveness)에 기인한다. 경피경혈관심장동맥확장술에 관한 제한은 시술 직후에 일어날 수 있는 혈관의 갑작스러운 닫힘과, 시술 이후에 점진적으로 일어나는 재협착이다. 부가적으로, 재협착은 복재 정맥(saphenous vein) 바이패스 이식을 겪은 환자들의 만성적인 문제점이다. 급성 폐색의 메커니즘은 몇가지 요인들과 관련하여 나타나고 혈 관 위축(vascular recoil)으로 인한 동맥 폐쇄 및/또는 새로 열린 혈관의 손상된 길이를 따른 혈소판들과 섬유소(fibrin)의 침전이 발생할 수 있다.

경피경혈관심장동맥확장술 후의 재협착은 혈관 손상에 의해 시작되는 보다 점진적인 과정이다. 혈전증, 염증(inflammation), 성장인자(growth factor)와 사이토킨(cytokine) 방출, 세포 증식, 세포 이동 및 세포외 기질 합성(extracellular matrix synthesis)을 포함하는 여러 과정들이 각각 재협착 과정에 기여한다.

재협착의 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 재협착 과정의 일반적인 특징들은 인식되어 있다. 정상적인 동맥 벽에서, 평활근 세포들이 약 0.1%/일 미만의 낮은 속도로 증식한다. 혈관 벽들의 평활근 세포들은 세포질 체적의 80~90%가 수축성 기관(contractile apparatus)으로 점유되는 것을 특징으로 하는 수축성 형질(phenotype)로 존재한다. 소포체(endoplasmic reticulum), 골지(Golgi), 및 유리형 리보솜(free ribosome)들이 약간 있고 핵주위 영역에 위치한다. 세포외 기질은 평활근 세포들을 둘러싸고 헤파린(heparin)과-같은 글리코실라미노글리칸스(glycosylaminoglycans)가 풍부하고, 이는 수축성 형질 상태의 평활근 세포들을 유지하는데 기인한다고 생각된다(캠프벨 앤드 캠프벨, 1985).

혈관성형술 중의 관상동맥내 풍선 카테터의 가압 팽창 하에서, 혈관 벽 내의 평활근 세포들과 내피 세포들이 손상되고, 혈전증 및 염증 반응을 시작한다. 혈소판들, 침입하는 대식세포들 및/또는 백혈구로부터 방출되는, 또는 평활근 세포들로부터 직접적으로 오는 혈소판 유도 성장 인자, 기본 섬유아(basic fibroblast) 성 장 인자, 상피세포 성장 인자(epidermal growth fator), 트롬빈(thrombin) 등과 같은 세포 유도 성장 인자들이 내측의(medial) 평활근 세포들의 증식 및 이동 반응을 유발한다. 이러한 세포들은 몇몇 수축성 섬유다발(filament bundle), 매우 거친 소포체, 골지 및 유리형 리보솜에 의한 특징을 갖는 합성 형질로 수축성 형질로부터 변화한다. 증식/이동은 일반적으로 부상후 1 내지 2일 내에 이상하고 그 후 몇일에서 정점을 이룬다(캠벨 앤드 캠벨, 1987; 클라우스(clowes)와 슈바르츠, 1985).

딸세포(daughter cell)들은 관상동맥 평활근의 내막층(intimal layer)으로 이동하여 계속 증식하고 상당한 양의 세포외 기질 단백질들을 분비한다. 증식, 이동 및 세포외 기질 합성은 손상된 내피 층이 복구될 때까지 계속되고 이때 증식은 일반적으로 부상후 7 내지 14일 내에서 내막 안에서 느려진다. 새로 형성된 조직은 신생내막이라 불린다. 다음 3 내지 6달에 걸쳐 발생하는 추가 혈관 협착은 부정적인 또는 수축성 리모델링에 주로 기인한다.

국소 증식 및 이동과 동시에, 염증 세포들이 혈관 부상 장소에 들러붙는다. 부상-후 3 내지 7일 내에, 염증 세포들은 혈관 벽의 더 심층들로 이동된다. 풍선 장해(balloon injury) 또는 스텐트 이식 중 하나를 사용하는 동물 모델들에서, 염증 세포들은 30일 이상동안 혈관 부상 장소에 존속할 수 있다(타나카 등, 1993; 에델만 등, 1998). 그러므로, 염증 세포들이 존재하고 재협착의 급성 및 만성 단계(acute and chronic phase) 모두에 기여할 수 있다.

재협착시 추정되는 항-증식성 작용에 대해 다수의 약제들이 조사되었고 실험적인 동물 모델들에서 몇가지 작용이 밝혀졌다. 동물 모델들에서 막내 과형성의 정 도를 성공적으로 감소시는 것으로 밝혀진 약제들 중 일부에는 하기의 것들이 포함된다: 헤파린 및 헤파린 절편(heparin fragment)들(클라우스, A.W.와 카놉스키(Karnovsky) M., 네이쳐 265: 25-26, 1977; 가이턴(Guyton), J.R. 등, Circ. Res., 46:625-634, 1980; 클라우스, A.W.와 클라우스, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; 클라우스, A.W.와 클라우스, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; 마제스키(Majesky) 등, Circ. Res. 61: 296-300, 1987; 스노우(Snow) 등, Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; 오카다, T. 등, 뉴로서저리(Neurosurgery) 25: 92-98, 1989), 콜히친(colchicine)(쿠리어(Currier), J.W. 등, Circ. 80: 11-66, 1989), 택솔(taxol)(솔롯(Sollot), S.J. 등, J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), 앤지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE) 억제제들(파웰(Powell), J.S. 등, 사이언스, 245: 186-188, 1989), 엔지오펩틴(angiopeptin)(룬더간(Lundergan), C.F.등 Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B): 132B-136B, 1991), 사이클로스포린(cyclosporin) A(요나손(Jonasson), L. 등, Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), 염소-항-토끼(goat-anti-rabbit) PDGF 항체(페른스(Ferns), G.A.A., 등, 사이언스 253: 1129-1132, 1991), 테르비나핀(terbinafine)(네메세크(Nemecek), G.M. 등, J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), 트라피딜(trapidil)(류(Liu), M.W. 등, Circ. 81: 1089-1093, 1990), 트라닐라스트(후쿠야마(Fukuyama), J. 등, Eur. J. Pahrmacol. 318: 327-332, 1996), 인터페론-감마(interferon-gamma)(한손(Hansson), G.K.와 홀름(Holm), J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), 라파마이신(rapamycin)(막스(Marx), S.O. 등, Circ. Res. 76: 412-417, 1995), 스테로이드들(콜번(Colburn), M.D. 등, J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), 또한, 버크(Berk), B.C. 등, J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), 전리 방사선(바인베르거(Weinberger), J. 등, Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), 융합 독소(파브(Farb), A. 등, Circ. Res. 80: 542-550, 1997), 역배열 올리고뉴클레오티드(시몬스(Simons), M. 등, 네이쳐 359: 67-70, 1992)와 유전자 벡터(gene vector)들(창(Chang), M.W. 등, J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). 생체 밖에서의 평활근 세포들에서의 항-증식 작용은 헤파린과 헤파린 결합체(heparin conjugate), 택솔(taxol), 트라닐라스트(tranilast), 콜히친(colchicine), ACE 억제제, 융합 독소(fusion toxin), 역배열 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), 라파마이신(rapamycin)과 전리 방사선(ionizing radiation)을 포함하는, 이러한 약제들 중 대다수에 대해 입증되었다. 그러므로, 평활근 억제의 다양한 메커니즘(diverse mechanism)을 갖는 약제들이 막내 과형성을 감소시키는데 치료 유용성을 가질 수 있다.

그러나, 동물 모델들과는 대조적으로, 계통적 약리학적 수단에 의한 재협착을 방지하기 위한 혈관성형술의 인간 환자들에의 시도는 아직까지 성공하지 못했다. 아스피린-다이피리다몰(dipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine), 항-응고제 요법(급성 헤파린, 만성 와파린(warfarin), 히루딘(hirudin) 또는 히루로그(hirulog)), 트롬복산(thromboxane) 수용체 길항작용(antagonism) 또는 스테로이드들 중 어느 것도 재협착을 방지하는데 효과적이지 못했으나, 혈소판 억제제들이 혈관성형술 후의 급성 재폐색을 방지하는데 효과적이긴 했다(마크와 토폴(Mak and Topol), 1997; 랑(Lang) 등, 1991; 폽마(Popma) 등, 1991). 혈소판 GP II_b/III_a 수용체, 길항제(antagonist), 레오프로(Reopro)®가 아직 연구중에 있지만 레오프로는 혈관성형술 및 스텐트 이식술(stenting) 이후 재협착의 감소를 위한 결정적인 결과를 보이지 않았다. 재협착의 방지에 역시 실패한 다른 약물들에는 칼슘 채널 길항제(calcium channel antagonist), 프로스타시클린 모방체(prostacyclin mimetic)들, 앤지오텐신 전환 효소 억제제들, 세로토닌 수용체 길항제들, 및 항-증식제(anti-proliferative agent)들이 포함된다. 그러나, 이러한 약제들은 계통적으로 주어져야 하고, 치료적으로 유효한 용량의 획득이 불가능할 수 있다; 항-증식(또는 항-재협착) 농도들이 이러한 약제들의 알려진 독성 농도들을 초과할 수 있어 평활근 억제를 야기하기에 충분한 레벨들에 도달하지 못할 수 있다(마크와 토폴, 1997; 랑 등, 1991; 폽마 등, 1991).

식이요법의 어류 기름 보충제 또는 콜레스테롤 저하제들을 사용하는 재협착을 방지하는 효과가 검사된 부가적인 임상적 시도들은 어떠한 약리적 약물들도 혈관성형술-후 재협착을 방지하는데 아직 임상적으로 쓸모없다는 상반하거나 또는 부정적인 결과들을 보인다(마크와 토폴, 1997; 프랭클린과 팍손(Faxon), 1993; 서레이(Serruys), P.W. 등, 1993). 최근의 관찰기록은 항지질성(antilipid)/항산화 약물, 프로부콜(probucol)이 재협착을 방지하는데 유용할 수 있지만 이 연구는 입증을 필요로 함을 제안한다(타리프(Tarif) 등, 1997; 요코이(Yokoi) 등, 1997). 프로부콜은 현재 미국에서 사용이 승인되지 않았고 30일의 전치료(pretreatment) 기간 에는 응급 혈관성형술에서 이를 사용할 수 없다. 부가적으로, 전리 방사선의 적용은 스텐트들로 환자들을 혈관성형후에 재협착을 감소 또는 방지하는데 상당한 가망을 보였다(테어스타인(Teistein) 등, 1997). 그러나, 현재, 재협착에 대해 가장 효과적인 치료법은 반복 혈관성형술, 죽상종제거술(atherectomy) 또는 관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting)인데, 왜냐하면 어떠한 치료약제들도 현재 혈관성형술-후 재협착 방지를 위한 사용에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 못했기 때문이다.

계통적 약리학적 요법들과는 달리, 스텐트들은 재협착을 크게 감소시키는데 유용함을 입증하였다. 전형적으로, 스텐트들은 풍선-팽창가능한 슬롯을-가진(slotted) 금속관들이며(일반적으로 스테인리스 강이지만 이에 한정되지 않음), 이는 혈관성형되는 관상 동맥의 관강 내에서 확장될 때 동맥 벽에 대해 강성의 지지체(scaffolding)를 통해 구조적으로 지지해준다. 이러한 지지는 혈관 관강의 개방을 유지하는데 유용하다. 2개의 무작위 추출된 임상 실험들에서, 스텐트들은 6개월에서 최소 관강 직경을 증가시키고 재협착의 발생 정도를 감소시켰지만 제거하지는 못하여 경피경혈관심장동맥확장술 후의 혈관촬영시 성공을 증가시켰다(서레이 등, 1994; 피쉬만(Fischman) 등, 1994).

부가적으로, 스텐트들의 헤파린 코팅은 스텐트 이식 후의 아-급성 혈전증(sub-acute thrombosis)이 감소되는 부가적인 장점을 보였다(서레이 등, 1996). 그러므로, 스텐트로 협착된 관상동맥을 기계적으로 팽창을 유지하는 것은 약간의 재협착 방지를 제공함을 보였고, 헤파린으로 스텐트들을 코팅하는 것은 부 상한 조직의 장소에서 약물들을 국소적으로 전달하는데 임상적 유용성과 실행가능함 모두를 입증했다.

상술한 바와 같이, 헤파린을 코팅한 스텐트들을 사용하는 것은 약물의 국소적 전달에 임상적 유용성과 실행가능함을 입증했지만; 특정 약물 또는 혼합약이 국소 전달 장치에 부착되는 방식은 이러한 타입의 치료의 효과에 일정 역할을 담당한다. 예를 들어, 약물/혼합약을 국소 전달 장치에 부착하는데 사용되는 과정들과 재료들은 약물/혼합약의 작용들과 간섭하지 않아야 한다. 부가적으로, 사용되는 과정들과 재료들은 생체적합성이어야 하고 전달 중에 및 일정 기간에 걸쳐 국소적 장치 상에 약물/혼합약을 유지해야 한다. 예를 들어, 국소 전달 장치의 전달 중에 약물/혼합약의 제거는 장치의 고장(failure)을 일으킬 수 있다.

따라서, 생물학적으로 유도된, 예를 들어, 죽상 동맥경화(atherosclerosis), 또는 기계적으로 유도된, 예를 들어, 경피경혈관심장동맥확장술을 통한 것 중 하나인 내막 두꺼워짐(intimal thickening)을 일으키는 혈관 부상의 예방 및 치료를 위한 약물/혼합약과 관련한 국소 전달 장치들에 대한 필요성이 존재한다. 부가적으로, 전달 및 위치결정시 국소 전달 장치 상에 약물/혼합약을 유지하고 및 약물/혼합약이 일정 기간에 걸쳐 치료용량들로 방출됨을 보장할 필요성이 존재한다.

다양한 스텐트 코팅들 및 조성들이 막내 두꺼워짐을 일으키는 부상의 예방 및 치료를 위해 제안되어 있다. 이 코팅들 자체가 부상한 관강 벽에 대해 스텐트가 제공하는 자극을 감소시킬 수 있으므로, 혈전증 또는 재협착에의 경향을 감소시킨 다. 다르게는, 코팅은 평활근 조직 증식 또는 재협착을 감소시키는 약학적/치료 약제 또는 약물을 관강에 전달할 수 있다. 약제의 전달에 대한 메커니즘은 중합체 구조에 생성되는 관통-기공(through-pore)들 또는 괴상 중합체(bulk polymer)를 통과하는 약제들의 확산을 통한 것, 또는 생물분해성(biodegradable) 코팅의 부식에 의한 것이다.

생물흡수성 및 생물학적 안정적인 조성들 모두가 스텐트들을 위한 코팅들로서 보고되었다. 이들은 일반적으로 의약학적/치료적 약제 또는 약물(예를 들어, 라파마이신, 택솔 등)을 캡슐화하거나, 또는 이러한 약물을 표면에 대해 결합하는(예를 들어, 헤파린-코팅된 스텐트들) 중합체 코팅들이었다. 이러한 코팅들은 침지(dip), 분무, 또는 스핀 코팅 과정들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 방식으로 스텐트에 도포된다.

스텐트들을 위한 코팅들로서 보고된 생체-안정적인 한가지 종류의 재료들은 폴리플루오르 단독중합체(polyfluoro homopolymer)이다. 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE) 단독중합체는 수년간 이식물로서 사용되어 왔다. 이러한 단독중합체는 합당한 온도들에서 어떠한 용매에도 녹지 않으므로 장치들의 중요한 특징부들(예를 들어, 스텐트들의 슬롯들)을 유지하면서 작은 의료 장치들 상에 코팅하기 어렵다.

폴리비닐리덴플루오르화물 단독중합체로부터 만들어지고 방출하기 위한 약학적/치료용 약제 또는 약물들을 함유하는 코팅들을 갖는 스텐트들이 제안되어 있다. 그러나, 대부분의 결정질 폴리플루오르 단독중합체들과 같이, 이들은 중합체의 용 융 온도에 상응하는 비교적 고온에 이들을 노출시키지 않고 표면들 상에 고품질의 막을 도포하기 어렵다.

혈전증, 재협착, 또는 다른 부작용들을 감소시키고, 이러한 효과를 달성하기 위해 약학적 또는 치료용 약제 또는 약물의 사용을 포함할 수 있지만 필요로 하지는 않고, 이러한 코팅된 장치들이 비교적 낮은 최대 온도들에 처했을 때에도 이러한 장치들에서 사용하기에 효과적인 물리적 및 기계적 특성들을 갖는, 이식가능한 의료 장치들을 위한 코팅들을 개발하는 것이 유익하다. 또한, 질환을 치료하고 의료 장치의 이식에 대한 살아있는 유기체의 반응을 최소화 또는 실질적으로 제거하는 다양한 약물, 약제들 및/또는 화합물들과 조합되는 이식가능한 의료 장치들을 개발하는 것이 유익하다. 특정 환경들에서, 의료 장치의 상처 회복 및 혈관내피세포화를 촉진하는 다양한 약물, 약제들 및/또는 화합물들과 조합되는 이식가능한 의료 장치들을 개발하는 것이 유익할 수 있다.

또한, 코팅 또는 의료 장치 자체에 악영향을 미치지 않고 코팅된 이식가능한 의료 장치들의 전달을 위해 제공되는 전달 장치들을 개발하는 것이 유익하다. 부가적으로, 이러한 전달 장치들은 목표 영역에 의료 장치를 쉽고 정확하게 위치결정시키기는 수단을 외과의에게 제공해야 한다.

또한, 이식가능한 의료 장치들로부터 약물, 약제들 및/또는 화합물들의 용출율의 정확한 제어를 허용하는 이식가능한 의료 장치들을 위한 코팅을 개발하는 것이 유익하다.

또한, 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하는 하 나 이상의 약제들의 방출을 위해 제공되는 전달 장치들을 개발하는 것이 유익하다.

또한, 취약성 동맥경화반의 치료를 위해 하나 이상의 약제들의 국소 주입(regional administration)을 위해 제공되는 전달 장치들을 개발하는 것이 유익하다.

또한, 그 효과 및 전달성을 증가시키기 위해 약물들의 액체 제제들을 개발하는 것이 유익하다. 상세하게는, 액체 용액 투여 형태들의 물에 녹지않고 친유성(lipohilic) 약물들은 상당한 양의 계면활성제, 공-용매(co-solvent)들 등에 의지하지 않고는 생성되기 어렵다.

상당히 관심있는 다른 타입의 혈관 질환은 죽상 동맥경화증이다. 죽상 동맥경화증은 동맥들이 두꺼워지고 단단해지는 것이고, 일반적으로 동맥 내의 내막 또는 내측 라이닝(lining) 내의 지방 물질, 예를 들어, 콜레스테롤, 염증 세포들, 세포 폐기물들, 칼슘과 다른 물질들의 점진적인 축적에 기인한다고 생각된다. 이러한 염증을-일으키는 물질들의 축적은 결국에 영향을 받는 동맥의 벽들의 세포들을 자극하여 병소(lesion)를 성장시키는 세포들을 더 형성시키게 하는 부가적인 물질들을 생성한다. 이러한 병소의 형성은 일반적으로 동맥경화반(plaque)으로 불린다.

최근의 연구들은 죽상 동맥경화증과 아직 잘 처리되지 않는 보험대상이 아닌 다른 주요 혈관 문제를 이해하는데 전환점을 제공하였다. 과학자들은 적어도 일부의 관상동맥 질환이, 염증이 동맥경화반이 불안정하게 하고 파열하게 하는, 염증 과정이라는 학설을 세웠다. 이 염증을 일으킨 동맥경화반은 죽상-동맥경화 취약성 동맥경화반(athereosclerotic vulnerable plaque)으로 알려져 있다.

취약성 동맥경화반은 두꺼운 층의 평활근 세포들로 덮힌 지질핵(lipid-rich core)으로 구성된다. 이러한 취약성 동맥경화반은 파열하거나 침범되기 쉽고, 두꺼운 세포층이 파열하거나 궤양화되면 상당한 경색을 일으킬 수 있다. 염증 세포가 침범되거나 또는 파열할 때, 지질핵은 혈류에 노출되어, 동맥 내에 혈전들(thrombi)을 형성한다. 이러한 혈전들은 급속히 성장하여 동맥을 막거나, 또는 분리되어 하류측으로 이동하여, 색전증(embolic event), 불안정형 협심증(unstable angina), 심근경색, 및/또는 급사를 일으킬 수 있다. 사실상, 몇몇 최근 연구들은 동맥경화반 파열이 모든 치명적인 심근경색의 60 내지 70%를 유발시킬 수 있음을 제안했다. 취약성 동맥경화반의 보다 상세한 설명을 위해, 캠프벨에게 허여된 미국 특허 제 5,924,997호와 캠프벨 등에게 허여된 미국 특허 제 6,245,026호를 참조하라.

죽상 동맥경화증을 검출하는데 사용된 이전의 방법들은 심장 환자들에서 취약성 동맥경화반을 가시화하고 식별하기 위한 진단 도구들이 없었다. 그러나, 관상동맥들에서 취약성 동맥경화반의 위치를 식별하기 위한 새로운 진단 기술들이 개발 중에 있다. 이러한 새로운 장치들에는 정밀 자기공명영상법(MRI), 염증 과정이 열을 생성한다는 전제하에 동맥 벽의 온도를 측정하는 열 센서(thermal sensor), 탄성 센서, 혈관내 초음파, 광학 간섭 단층촬영(OCT), 조영제(contrast agent), 및 근적외선 및 적외선 광을 포함한다.

전통적인 스텐트 시술 후에 풍선 혈관성형술을 사용하여 취약성 동맥경화반을 치료하는 것은 만족스럽다고는 할 수 없는 결과를 제공한다. 풍선 혈관성형술 자체는 취약성 동맥경화반을 파열시켜 그 아래에 있는 신선한 조직 세포들, 콜라겐 또는 손상된 내피를 혈류에 노출시킬 수 있다. 이러한 조건은 결국에는 혈관을 부분적으로 또는 완전히 폐색시키는 혈전들 또는 혈액 덩어리를 형성시킨다. 부가적으로, 코팅되지 않은(bare or uncoated) 스텐트들이 취약성 동맥경화반 상에 보호 커버를 제공하는 신생막내 과형성을 유도하는 반면, 재협착은 원래의 취약성 동맥경화반보다 환자에 더 큰 위험을 일으킬 수 있는 주요 문제점으로서 남는다.

따라서, 취약성 동맥경화반 및, 재협착, 복부대동맥류와 발작과 같은 관련 혈관 질환을 효과적으로 치료하는, 약물 용출 스텐트 또는 다른 의료 장치를 개발하는 것이 유익하다.

당뇨병은 신체가 충분한 인슐린을 제공하는데 실패하고(타입 1 당뇨병) 신체가 만드는 인슐린을 적절히 사용할 수 없는(타입 2 당뇨병) 질병이다. 인슐린은 설탕, 전분 및 다른 식품들을 정상적인 세포 활동 또는 기능을 위해 에너지로 전환하는데 필요한 호르몬이다. 건강한 사람들에서 인슐린은 식품을 섭취하고 및/또는 마신 후에 췌장에 위치한 랑게르한스섬(Islets of Langerhans)의 베타 세포들로부터 방출 또는 분비되고, 이는 몸의 인슐린 감수성-조직(insulin-sensitive tissue), 예를 들어, 근육에 신호를 보내, 글루코오스를 흡수하여 혈액의 혈중 글루코오스 농도를 낮추도록 한다.

당뇨병으로 진단받은 사람들의 약 5 내지 10%가 타입 1 당뇨병을 갖는다. 위에 약술한 바와 같이 그리고 의료 업계에 공지된 바와 같이, 타입 1 당뇨병은 충분한 인슐린을 몸이 생산하지 못하거나 아예 생산하지 못하여 기인한 것이다. 그러므 로, 충분한 인슐린 없이, 글루코오스는 필요한 신진대사 연료를 제공하기 위해 신체의 세포들에 들어갈 수 없다. 당뇨병으로 진단받은 사람들의 나머지 90 내지 95%는 타입 2 당뇨병을 갖는다. 위에 약술한 바와 같이 그리고 의료 업계에 공지된 바와 같이, 타입 2 당뇨병은 상대적 인슐린 결핍과 조합된 인슐린 저항성에 기인한다. 인슐린 저항성은 정상적인 양의 인슐린이 몸의 근육, 간 및 지방 세포들로부터 정상적인 인슐린 반응을 만드는데 부적절한 상태이다. 근육 세포들의 인슐린 저항성은 글루코오스 섭취를 감소시키고 간 세포들의 인슐린 저항성은 글루코오스 보관을 감소시켜 혈중 글루코오스 레벨 상승을 일으키는 조합된 효과를 갖고 신진대사 질환들을 포함하는 다양한 해로운 효과들을 일으킨다. 지방 세포들의 인슐린 저항성은 저장된 트리글리세리드(triglyceride)의 가수분해를 일으켜 혈액 내의 자유 지방산들을 상승시키고 결국 다른 해로운 효과들을 일으킨다.

아테롬-유발 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia) 또는 당뇨병 지질이상증은 높은 레벨의 트리글리세리드, 높은 레벨의 저밀도 지단백질 및 낮은 레벨의 고밀도 지단백질의 특징을 갖는 인슐린 저항성에 관한 상태이다. 증거들은 높은 레벨의 트리글리세리드, 높은 레벨의 저-밀도 지단백질과 낮은 레벨의 고-밀도 지단백질은 아테로마성 동맥경화증(atherosclerosis), 즉 동백 벽들에서의 지방 축적에 기여함을 암시한다. 본질적으로, 아테로마성 동맥경화증은 동맥의 내층 또는 내피에 대한 손상으로부터 시작하여 이후에 동맥경화반이 형성되고 이는 결국 동맥을 구성하는 세포들이 동맥경화반을 추가로 형성시킬 수 있는 물질들을 생성하도록 자극할 수 있다. 초기의 손상은 상술한 지질 불균형에 적어도 부분적으로 기인한다. 이 과정은 내피의 두께를 상당히 증가시키고 결국에 축적된 동맥경화반이 파열하는 시점까지 전개될 수 있다. 일단 동맥경화반이 파열되면, 혈액 덩어리가 형성되고 병에 걸린 동맥을 통한 혈류가 막힐 가능성이 있다. 중요 장기에의 혈류가 부족하면, 심장이면 심근 경색, 뇌이면 발작을 일으킬 수 있다.

따라서, 타입 2 당뇨병을 갖는 환자들의 혈관 질환을 효과적으로 치료하는 약물 용출 스텐트 또는 다른 의료 장치를 개발하는 것이 유익하다.

본 발명의 하나 이상의 약물들, 약제들, 및/또는 화합물들의 치료용량(therapeutic dosage)과 조합하는 의료 장치들은 위에 약술한 바와 같이, 재협착, 혈소판 응집, 취약성 동맥경화반 및 다른 관련 혈관 질환의 치료를 위해 현재 사용하는 장치들 및 방법들과 관련한 곤란들을 극복하는 수단을 제공한다. 부가적으로, 특정 조합의 약물들, 약제들, 및/또는 화합물들이 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환의 치료를 위해 이식가능한 장치를 통해 국소적으로 전달될 수 있다.

일 특징에 따르면, 본 발명은 이식가능한 의료 장치에 대한 것이다. 이식가능한 의료 장치는 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 강내 지지체과 상호작용가능하게 연계되는, 제 1 및 제 2 약제들과 강내 지지체를 포함한다. 제 1 약제는 국소 재협착을 억제하게 구성되는 mTOR 억제제를 포함한다. mTOR 억제제의 상당 부분은 6일 이하의 제 1 기간에 걸쳐 방출된다. 제 2 약제는 강내 지지체 근처에서의 여러 세포 기능을 개선하게 구성되는 인슐린 저항성 개선제(insulin sensitizer)를 포함한다. 인슐린 저항성 개선제의 치료적으로 효과있는 부분은 제 2 기간에 대해 유지된다. 제 2 기간은 제 1 기간보다 길다.

다양한 조합의 약물들, 약제들 및/또는 화합물들이 다양한 조건들을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 라파마이신과 트리코스타틴(trichostatin) A가 혈관 부상 후의 재협착을 치료 또는 방지하는데 사용될 수 있다. 라파마이신과 트 리코스타틴 A는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하여 세포 증식에 영향을 미치고, 이는 약물 용출 스텐트와 조합될 때 이러한 약제들이 평활근과 면역 세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 상이한 여러 메커니즘들에 의해 하방제어(downregulate)하여 서로의 항-재협착 활동의 유효성을 높일 수 있다. 이러한 트리코스타틴 A에 의한 시롤리무스(sirolimus) 항-증식 활동의 상승작용은 혈관재개통술 및 다른 혈관 외과 시술 중에 혈관 부상 후의 항-재협착 효과의 개선과, 항-재협착 효과를 달성하기 위한 약제의 필요량의 감소로 전환될 수 있다.

트리코스타틴 A는 인간 관상동맥 평활근 세포 증식의 완전하고 강력한 차단의 덕택에 국소 혈관 적용(예를 들어, 스텐트를 통해 또는 카테터-기반의 전달)에 의해 신생내막 형성을 차단할 수 있다. 시롤리무스와 트리코스타틴 A(그리고 그 약리학적 종류 내의 다른 약제들)의 조합은 라파마이신 단독보다 재협착/신생내막 두꺼워짐에 대해 더 효과적일 수 있는 새로운 치료 화합물을 보인다. 상이한 투여량의 이 화합물은 라파마이신 더하기 트리코스타틴 A의 단순한 더하기 효과보다 신생 내막 성장을 억제하는 부가적인 이득을 이끌어낼 수 있다. 라파마이신과 트리코스타틴 A의 조합은 취약성 아테로마성 동맥경화증 동맥경화변과 같은 다른 심장혈관 질환들에 대해 효과적일 수 있다.

다른 예시적 실시예에서, 라파마이신은 미코페놀산(mycophenolic acid)과 조합하여 사용될 수 있다. 라파마이신과 미코페놀산이 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에서 정의하는 바와 같이 약물 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 이러한 약제들은 상이한 메커니즘들에 의해 평활근과 면역 세포 증식 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다.

또 다른 대안적인 예시적 실시예에서, 라파마이신은 클라드리빈(cladribine)과 조합하여 사용될 수 있다. 라파마이신과 클라드리빈이 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에서 정의하는 바와 같이 약물 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 이러한 약제들은 상이한 메커니즘들에 의해 평활근과 면역 세포 증식 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. 본질적으로, 라파마이신과 클라드리빈의 조합은 두 약제들의 효과들의 단순한 합 또는 약제 단독 어느 것보다도 더 효과가 있을 수 있는 치료 화합물을 보인다. 부가적으로, 상이한 투여량의 이 화합물은 라파마이신 또는 클라드리빈 단독보다 신생내막 성장의 억제의 부가적인 이득을 야기할 수 있다.

또 다른 대안적인 예시적 실시예에서, 라파마이신은 토포테칸(topotecan) 또는 이리노테칸(irinotecan), 캠토테신(camptothecin), 캠토자(camptosar) 및 DX-8951f와 같은 다른 토포아이소머라제(topoisomerase) I 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 라파마이신과 토포테칸이 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에서 정의하는 바와 같이 약물 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 이러한 약제들은 상이한 여러 메커니즘들에 의해 평활근과 면역 세포 증식 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. 본질적으로, 라파마이신과 토포테 칸 또는 다른 토포아이소머라제 I 억제제의 조합은 두 약제들의 효과들의 단순한 합 또는 어느 한 약제 단독보다도 더 효과가 있을 수 있는 치료 화합물을 보인다. 부가적으로, 상이한 투여량의 이 화합물은 라파마이신 또는 토포테칸 단독보다 신생내막 성장의 억제의 부가적인 이득을 야기할 수 있다.

또 다른 대안적인 예시적 실시예에서, 라파마이신은 에토포사이드(etoposide) 또는, 포도필로톡신(podophyllotoxin)과 그 유도체 및 테니포시드(teniposide)를 포함하는 다른 사이토스태틱 글루코시드(cytostatic glucoside)와 조합하여 사용될 수 있다. 라파마이신과 에토포사이드가 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에서 정의하는 바와 같이 약물 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 이러한 약제들은 상이한 여러 메커니즘들에 의해 평활근과 면역 세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. 본질적으로, 라파마이신과 에토포사이드 또는 포도필로톡신과 그 유도체들 및 테니포시드를 포함하는 다른 사이토스태틱 글루코시드들의 조합은 두 약제들의 단순한 합 또는 어느 한 약제 단독보다도 더 효과가 있을 수 있는 치료 화합물을 보인다. 부가적으로, 상이한 투여량의 이 화합물은 라파마이신 또는 에토포시드 단독보다 신생내막 성장의 억제의 부가적인 이득을 야기할 수 있다.

또 다른 대안적인 예시적 실시예에서, 2-메톡시에스트라디올(methoxyestradiol) 또는 판젬(Panzem)®이 혈관 부상 후의 재협착을 방지하기 위해 단독으로 또는 라파마이신과 조합하여 사용될 수 있다. 라파 마이신 또는 시롤리무스와 판젬®이 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에서 정의하는 바와 같이 약물 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 이러한 약제들은 상이한 여러 메커니즘들에 의해 평활근과 면역 세포 증식 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. 본질적으로, 라파마이신과 판젬® 또는 다른 에스트로겐 수용체 조절자(estrogen receptor modulator)들의 조합은 두 약제들의 단순한 합 또는 어느 한 약제 단독보다도 더 효과가 있을 수 있는 치료 화합물을 보인다. 부가적으로, 상이한 투여량의 이 화합물은 라파마이신 또는 판젬® 단독보다 신생내막 성장의 억제의 부가적인 이득을 야기할 수 있다.

또 다른 대안적인 실시예에서 라파마이신은 실로스타졸과 조합하여 사용될 수 있다. 라파마이신과 실로스타졸의 조합은 평활근 세포 증식과 이동 모두를 감소하는데 어느 한 약 단독보다 효과적일 수 있다. 부가적으로, 조합 코팅으로부터의 실로스타졸 방출은 혈액과 접촉하는 의료 장치들의 표면에서 장기간 혈전 형성과 항-혈소판 퇴적을 이루는 지속적인 방식으로 제어될 수 있다. 조합 코팅에 실로스타졸을 포함하면 라파마이신 함유층 바깥의 별개의 층으로서 또는 라파마이신을 갖는 단일층 모두로 배치될 수 있다.

또 다른 예시적 실시예에서, 라파마이신은 PI3 키나아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 혈관 부상 응용예들에서 신생내막 과형성을 방지하기 위해 PI3 키나아제 억제제(예를 들어, PX867) 단독으로 또는 시롤리무스와 조합하여 사용하는 것을 설명한다. 시롤리무스와 PI3 키나아제 억제제들이 불일치하는 항-증식 메커니즘을 통해 작용하므로, 약 용출 스텐트와 조합될 때, 이러한 약제들은 상이한 여러 메커니즘들에 의해 평활근과 면역 세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. PI3 키나아제 억제제들에 의한 시롤리무스 항-증식 활동의 이러한 상승작용은 혈관재형성 및 다른 혈관 외과 시술들 중에 혈관 부상 후의 항-재협착 효과의 개선, 및 항-재협착 효과를 당성하기 위한 어느 한 약제의 필요량의 감소로 전환될 수 있다.

본 발명의 의료 장치들, 약물 코팅들, 전달 장치들과, 약물 코팅들 또는 매개체(vehicle)들을 그 위에 유지하는 방법들은 질환 또는 다른 상태들의 치료를 위한 의료 장치들의 이식으로 인한 살아있는 유기체에 의한 반응들과, 질병을 치료하기 위해 재료들의 화합물을 사용한다. 약물, 약제들 또는 화합물들의 국소 전달은 일반적으로 이들의 효과를 증가시키면서 계통적 전달에 비해 약물, 약제들 또는 화합물들의 잠재적 독성을 실질적으로 감소시킨다.

약물, 약제들 또는 화합물들은 다양한 질환들을 치료하기 위해 임의의 개수의 의료 장치들에 부착될 수 있다. 또한, 약물, 약제들 또는 화합물들은 개별적인 조건을 치료하는데 사용되는 의료 장치의 도입에 대한 생물학적 유기체의 반응을 최소화 또는 실질적으로 제거하기 위해 부착될 수 있다. 예를 들어, 스텐트들은 관상동맥 또는 담도(biliary duct)들과 같은 다른 신체 관강(lumen)들을 열도록 도입될 수 있다. 이러한 스텐트들의 도입은 평활근 세포 증식 효과 및 염증을 유발한다. 특정 타입들의 외과수술에 일상적으로 사용되는 문합 장치들도 평활근 세포 증식 효과 및 염증을 유발할 수 있다. 스텐트-이식물들 및 스텐트-이식물을 사용하는 시스템, 예를 들어, 동맥류 우회 시스템들이 회복 및 합체를 촉진하는 및 이러한 장치들의 도입에 의해 일어나는 악영향들을 방지하는 약물, 약제들 및/또는 화합물들로 코팅될 수 있다. 그러므로, 장치들은 이러한 반응들과 싸우는 약물, 약제들 및/또는 화합물들로 코팅될 수도 있다. 부가적으로, 동맥류 우회 시스템들과 같은 장치들이 회복과 혈관내피세포화를 촉진하여, 내부누설(endoleak) 또는 다른 유사한 현상의 위험을 감소시키는 약물, 약제들 및/또는 화합물들로 코팅될 수 있다.

약물, 약제들 및/또는 화합물들은 의료 장치의 타입, 의료 장치의 도입에 대한 반응 및/또는 치료되기 원하는 질환에 따라 변한다. 의료 장치에 약물, 약제들 및/또는 화합물들을 고정하는데 사용되는 코팅 또는 매개체의 타입은 의료 장치의 타입, 약물, 약제 또는 화합물의 타입, 그 방출율을 포함하는 다수의 요인들에 따라 변할 수도 있다.

효과적이기 위해, 약물, 약제들 또는 화합물들은 바람직하게는 전달 및 이식 중에 의료 장치들 상에 유지되어야 한다. 따라서, 약물, 약제들 또는 화합물들 간에 강한 결합을 형성하기 위한 다양한 코팅 기술들이 사용될 수 있다. 부가적으로, 너무 이르게 약물, 약제들 또는 화합물들이 벗겨져 나가는 것을 방지하기 위해 표면 개질제(modification)로서 다양한 재료들이 사용될 수 있다.

다르게는, 코팅된 이식가능한 의료 장치에 대한 전달 장치들이 코팅 또는 장치 자체에 대한 손상 위험 가능성을 최소화하도록 수정될 수 있다. 예를 들어, 자기-전개식(self-expanding) 스텐트들을 전개하는 것에 관련한 마찰력을 감소시키기 위해 스텐트 전달 장치들에 대한 다양한 변경들이 이루어질 수 있다. 상세하게는, 전달 장치들은 코팅된 스텐트의 특정 영역들 상에 작용하는 힘들을 감소시키기 위한 특징부들을 포함하거나 다양한 물질들로 코팅될 수 있다.

본 발명의 자기-전개식 스텐트 전달 시스템은 열분해 카본층 또는 유사한 물질층으로 코팅된 외피를 포함한다. 열분해 카본층은 외피의 전체 길이를 따라 또는 스텐트의 영역의 외피의 내부 관강에 부착될 수 있다. 열분해 카본은 자기-전개식 스텐트가 보다 연성의 중합체 외피에 매립되게 되는 것을 방지하기에 충분히 경질이다. 부가적으로, 열분해 카본은 윤활성 재료이다. 이러한 2가지 특징들은 전개 중에 스텐트에 대한 손상 가능성을 줄이고, 스텐트 전개중에 요구되는 힘들을 줄여, 외과의가 설치를 달성하기 더 쉽게 하고, 보다 정확한 스텐트 전개를 제공한다.

열분해 카본은 외피의 내부 관강에 또는 기판에 직접 부착된 다음에 외피의 내부 관강에 부착될 수 있다. 다양한 공지된 기술들이 제조 공정에 사용될 수 있다. 열분해 카본은 생체적합성이고 다수의 이식가능한 의료 장치들에 현재 사용된다. 열분해 카본층은 상술한 특징들을 제공하기에 충분히 두껍고 전달 시스템의 유연성과 전체적인 프로파일을 유지하기에 충분히 얇다.

열분해 카본의 윤활 성질은 약물 코팅된 스텐트들에 특히 유익하다. 약물 코팅들과 중합체 함유 약물들, 약제들 또는 화합물들은 바람직하게는 최고의 결과들을 위해 스텐트 상에 유지되어야 한다. 외피 상의 윤활 코팅은 전달 중에 약물 또는 중합체가 마찰되어 벗겨지는 위험을 상당히 감소시킨다.

본 발명의 자기-전개식 스텐트 전달 시스템은 변경된 축(shaft)을 또한 포함한다. 변경된 축은 스텐트 요소들 간의 간극들 내의 축으로부터 돌출하는 다수의 요소들을 포함한다. 이러한 요소들은 스텐트의 압축을 방지 또는 상당히 감소시켜 전개 중에 스텐트에 작용하는 힘들을 상당히 감소시킬 수 있다. 다수의 요소들없이, 스텐트는 전달 시스템의 내부 축 상의 정지부(stop)에 대해 이동하여 압축될 수 있다. 스텐트가 압축하면 보다 높은 전개력들이 발생한다. 따라서, 다수의 요소들을 포함하는 축이 스텐트의 종방향 운동을 제거 또는 상당히 감소시켜, 압축을 제거 또는 상당히 감소시킨다. 부가적으로, 돌출하는 요소들이 스텐트에 작용하는 총 힘을 다수의 요소들에 분배하여 스텐트 및 그 위의 임의의 코팅에 국소적인 응력이 적다.

본 발명의 이식가능한 의료 장치의 표면을 코팅하는 조성은 약물 방출에 대한 화학적 및 물리적 장벽을 제공하는 코팅을 달성하기 위해 2가지 화학적으로 상이한 중합체들의 조합을 사용한다. 이러한 조합은 내구성이 있고, 윤활성이고 코팅에 함유된 임의의 약물, 약제들, 및/또는 화합물들의 용출율에 대한 제어를 제공한다.

관류 풍선과 같은 미세바늘들 또는 다른 카테터-기반의 전달 시스템들이 아테로마성 동맥경화증 동맥경화변의 장소로 라파마이신을 포함하는 하나 이상의 약물, 약제들, 및/또는 화합물들을 전달하는데 사용될 수 있다. 이러한 타입의 국부적 전달은 동일하거나 상이한 약물들이 부착되는 이식가능한 의료 장치와 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 하나 이상의 약물, 약제들, 및/또는 화합물들은 바 람직하게는 병소 부근의 바깥 공간(adventitial space)에 전달된다.

라파마이신과 같은 효험있는 치료약제의 국지적 또는 국부적으로 전달되는 용액은 이식가능한 의료 장치를 통해 전달되는 약제 또는 계통적으로 전달되는 약제에 대해 다수의 장점을 제공한다. 예를 들어, 비교적 높은 조직 농도가 동맥 벽에 약제를 직접 증착하여 달성될 수 있다. 증착 위치에 따라, 약물 용출 스텐트의 것과는 상이한 약물 농도 프로파일이 달성될 수 있다. 부가적으로, 국소적으로 또는 국부적으로 전달되는 용액으로, 스텐트와 같은 영구적으로 이식되는 장치에 대한 필요가 없어, 염증 반응과 장기간 조직 손상과 같은 이에 관련한 발생가능한 부작용들을 제거한다. 그러나, 국소적으로 또는 국부적으로 전달되는 용액은 약물 용출 스텐트들 또는 다른 코팅된 이식가능한 의료 장치들과 조합하여 사용될 수 있음을 알아야 한다. 용액 또는 액체 제제들의 다른 장점은 액체 제제의 부형제(excipient)를 수정하면 약물 분포 및 유지 프로파일들을 쉽게 변화시킨다는 사실에 존재한다. 부가적으로, 액체 제제는 투약 형태(dosage form)의 보관 및 유효기간을 개선하기 위해 사전에-패키징된 다중-챔버 주사 장치를 통해 주입 직전에 혼합될 수 있다.

취약성 동맥경화반은 평활근 세포들의 얇은 층에 의해 지질핵이 덮히는 혈관 질환이다. 이러한 취약성 동맥경화반은 파열 및 부식하기 쉽고, 얇은 염증 세포층이 파열 또는 궤양화하면 상당한 경색을 일으킬 수 있다. 염증 세포들이 부식 또는 파열할 때, 지질핵은 혈류에 노출되어, 동맥에 혈전들을 형성한다. 이러한 혈전들은 급속하게 성장하여 동맥을 막거나, 또는 분리하여 하류측으로 이동하여, 색전증, 불안정형 협심증, 심근경색, 및/또는 급사를 일으킬 수 있다. 본 발명은 혈관 개방을 유지하게 설계되는 지지체 구조에 대한 것이고 이는 염증과, 취약성 동맥경화반 파열 및 지질핵 신진대사에 관련한 다른 질병 상태들을 치료하기 위해 하나 이상의 약물, 약제들, 및/또는 화합물들을 포함하는 중합체 코팅 구조를 포함한다. 항-염증 치료약물, 약제들 및/또는 화합물들이 질병의 급성 염증 단계를 처리하기 위해 빠른 방출을 위해 코팅 구조에 포함될 수 있고, 지질 저하 약물, 약제들, 및/또는 화합물들이 질병의 만성 단계를 처리하기 위해 느린 방출을 위해 코팅 구조에 포함될 수 있다. 부가적으로, 상승작용 효과를 제공하기 위해 여러 약물들이 조합될 수 있다. 상이한 약물들은 질병의 상이한 특징들에 작용하도록 상이한 메커니즘들을 통해 작용한다.

당뇨병은 몸이 충분한 인슐린을 제공하는데 실패하거나(타입 1 당뇨병) 또는 몸이 만드는 인슐린을 적절히 사용할 수 없는(타입 2 당뇨병) 질병이다. 인슐린은 정상적인 세포의 활동 또는 기능을 위해 설탕, 전분 및 다른 식품을 에너지로 전환하는데 필요한 호르몬이다. 건강한 사람들에서 인슐린은 음식을 섭취하거나 및/또는 마신 후에 췌장에 위치한 랑게르한스섬의 베타 세포들로부터 방출 또는 분비되고 이는 몸의 인슐린 감수성-조직, 예를 들어, 근육에 신호를 보내, 글루코오스를 흡수하여 혈액의 혈중 글루코오스 농도를 낮추도록 한다.

아테롬-유발 이상지질혈증 또는 당뇨병 지질이상증은 높은 레벨의 트리글리세리드, 높은 레벨의 저밀도 지단백질 및 낮은 레벨의 고밀도 지단백질의 특징을 갖는 인슐린 저항성에 관한 상태이다. 증거들은 높은 레벨의 트리글리세리드, 높은 레벨의 저-밀도 지단백질과 낮은 레벨의 고-밀도 지단백질은 아테로마성 동맥경화증, 즉 동백 벽들에서의 지방 축적에 기여함을 암시한다. 본질적으로, 아테로마성 동맥경화증은 동맥의 내층 또는 내피에 대한 손상으로부터 시작하여 이후에 동맥경화반이 형성되고 이는 결국 동맥을 구성하는 세포들이 동맥경화반을 추가로 형성시킬 수 있는 물질들을 생성하도록 자극할 수 있다. 초기의 손상은 상술한 지질 불균형에 적어도 부분적으로 기인한다. 이 과정은 내피의 두께를 상당히 증가시키고 결 국에 축적된 동맥경화반이 파열하는 시점까지 전개될 수 있다. 일단 동맥경화반이 파열되면, 혈액 덩어리가 형성되고 병에 걸린 동맥을 통한 혈류가 막힐 가능성이 있다. 중요 장기에의 혈류가 부족하면, 심장이면 심근 경색, 뇌이면 발작을 일으킬 수 있다.

세포 생물학에서, 페록시솜 증식자-활성화 수용체들 또는 PPAR들은 세포 신진대사와 세포 분화(differentiation)에 밀접하게 연관된 핵 전사 인자의 그룹이다. 지금까지 3가지 타입의 PPAR들이 인식되었다. PPAR-알파는 간, 신장, 심장을 포함하는 특정 조직들, 근육과 지방질로 표현된다. PPAR-감마는 동일한 유전자에 의해 전사되지만, 3가지 형태로 존재한다. PPAR-감마1은 심장, 근육, 결장(colon), 신장, 췌장 및 비장을 포함하는 사실상 모든 조직들로 표현된다. PPAR-감마2는 주로 지방 조직으로 표현된다. PPAR-감마3은 대식세포, 대장 및 백색 지방 조직으로 표현된다. PPAR-델타는 뇌, 지방 및 피부를 포함하는 다양한 조직들로 표현된다.

PPAR-감마는 인슐린 저항성에 관련한 생성물 또는 인슐린 저항성의 생성물인 당뇨병과 다른 질병의 치료에 현재 사용되는 치아졸리딘다이온(thiazolidinediones) 또는 TZD의 약물 종류의 표적(target)이다. 트로글리타존, 피오글리타존 및 로지글리타존을 포함하는, 치아졸리딘다이온의 화학적 종류인 글리타존(glitazone)은 신체 조직들의 PPAR-감마 수용체들을 활성화시켜 여러 신진대사 효과를 작용시키며, 가장 잘 알려진 것은 인슐린 감도를 증가시킨다; 그러나, 글리타존은 내피 세포(EC), 평활근 세포(SMC), 및 염증 세포들을 포 함하는 혈관 조직들에 위치하는 PPAR-감마 수용체의 활성화를 통해 혈관 조직의 항-염증 및 항-증식 효과를 갖는 것으로도 보인다.

지난 세기에 걸쳐 축적된 실험 및 임상 데이터는 치아졸리딘다이온(인슐린 저항성 개선제)과 같은 PPAR-감마 활성제가 이들의 알려진 그리고 현재 효과적으로 사용되는 신진대사 효과들에 부가하여 혈관구조에 직접적인 조절 기능을 가할 수 있음을 보인다. PPAR-감마는 위에 약술한 바와 같이, 모든 혈관 세포들로 표현되며, 여기서 그 활성제들은 항-염증 및 항-동맥경화 특성들을 보여, PPAR-감마 배위자(ligand)들이 아테로마성 동맥경화증의 모든 단계에서 중요 과정들에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 치아졸리딘다이온은 혈관 SMC의 세포 사이클(G1-S)을 억제하여 신생내막 형성을 억제할 수 있다. 치아졸리딘다이온은 메탈프로테아제(metalloprotease)(MMP), 특히 취약성 동맥경화변 부식을 일으킬 수 있는 MMP9 생성을 억제할 수 있다. 치아졸리딘다이온은 혈관 혈류를 개선할 수 있다. 치아졸리딘다이온은 접합 분자 상방조절(ICAM과 VCAM)을 억제하여 염증을 감소시킬 수 있다. 치아졸리딘다이온은 내피 세포(EC)의 질소 산화물(eNOS) 생성을 상방조절할 수도 있다. 질소 산화물은 혈전증을 방지하는 작용을 하고 혈관확장제이다. 치아졸리딘다이온은 지방세포에 의한 아디포넥틴(adiponectin) 생성을 증가시킬 수도 있고, 이는 인슐린 효과를 개선한다.

그러므로, 다른 예시적인 실시예에 따라, 치아졸리딘다이온은 혈관 질환의 국소 치료를 위해 단독으로 사용되거나, 또는 mTOR 억제제를 포함하는 하나 이상의 약제들과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 예시적인 실시예는 타입 2 당뇨병으로 인한 또는 이에 기인한 혈관 질환을 가진 사람들의 치료에 특히 효과적일 수 있다. 치아졸리딘다이온은 현재 말초 인슐린 저항성을 감소시켜 혈중 글루코오스 레벨을 낮춰 타입 2 당뇨병의 치료에 사용된다. 이러한 타입의 치료는 치아졸리딘다이온의 계통적 전달을 포함한다. 그러나, 혈관계(vasculature)의 직접적인 조절 효과 또는 기능을 제안하는 임상적 데이터에 근거하면, 치아졸리딘다이온은 재협착과 취약성 동맥경화변을 포함하는 혈관 질환의 치료를 위해 훨씬 낮은 투여량으로 국소적으로 전달될 수 있다. 대량의 반복적인 투여에 관련한 치아졸리딘다이온의 계통적 유독성은 낮은 투여량으로 국소 주입하여 예방될 수 있다.

본 발명의 상술한 것 및 다른 특징들 및 장점들은 첨부한 도면들에 예시된 바와 같은, 하기의 본 발명의 양호한 실시예들의 보다 상세한 설명으로부터 명백해진다.

본 발명의 하나 이상의 약물들, 약제들, 및/또는 화합물들의 치료용량과 조합하는 의료 장치들은 위에 약술한 바와 같이, 재협착, 혈소판 응집, 취약성 동맥경화반 및 다른 관련 혈관 질환의 치료를 위해 현재 사용하는 장치들 및 방법들과 관련한 곤란들을 극복하는 수단을 제공한다.

본 발명의 약물/혼합약과 전달 장치들은 혈관 질환, 특히, 부상으로 인한 혈관 질환을 효과적으로 예방하고 치료하는데 사용될 수 있다. 혈관 질환의 치료에 사용되는 다양한 의료 치료 장치들은 결국에는 추가 합병증을 유도할 수 있다. 예 를 들어, 풍선 혈관성형술은 동맥을 지나는 혈류를 증가시키는 사용되는 시술이고 관상동맥 혈관 협착에 대해 유력한 치료법이다. 그러나, 상술한 바와 같이, 이 시술은 전형적으로 일정 정도의 손상을 혈관 벽에 일으켜, 잠재적으로 나중에 그 문제를 악화시킬 수 있다. 비록 다른 시술들 및 질병들이 유사한 부상을 일으킬 수 있지만, 본 발명의 실시예들은 동맥들, 정맥들 및 다른 유체 운반 도관들의 결합을 포함하는, 경피경혈관심장동맥확장술 후의 재협착 및 관련 합병증의 치료에 관해 설명한다. 부가적으로, 다양한 방법들 및 장치들이 코팅된 의료 장치들의 효과적인 전달에 대해 설명된다.

본 발명의 실시예들은 경피경혈관심장동맥확장술 후의 재협착 및 관련 합병증의 치료에 관해 설명하며, 약물/혼합약의 국소 전달은 임의의 개수의 의료 장치들을 사용하는 광범위한 조건들을 치료하기 위해, 또는 장치의 기능 및/또는 수명을 개선하기 위해 사용될 수 있음을 아는 것이 중요하다. 예를 들어, 백내장(cataract) 후의 시력을 복원하기 위해 배치되는 안구 내의(intraocular) 렌즈들은 2차 백내장의 형성에 의해 종종 손상된다. 후자는 종종 렌즈 표면 상의 세포 과성장의 결과이고 장치와 약물 또는 약물들을 조합하여 최소화될 수 있다. 수두증(hydrocephalus)을 위한 단락(shunt), 투석 이식(dialysis graft), 장루용품(colostomy bag) 부착 장치들, 귀 배출 튜브, 인공심박조율기(pace maker)용 도선 및 이식가능한 심장제세동기(defibrillator)와 같은 장치들에, 장치 상에 및 장치 둘레에 단백질성 재료의 축적 또는 성장 중의 조직으로 인해 종종 실패하는 다른 의료 장치들은 장치-약물 조합 접근법으로부터 이익을 얻을 수도 있다. 또 한, 장기 또는 조직의 기능과 구조를 개선하게 작용하는 장치들은 적절한 약제(들)과 조합될 때 장점들을 보일 수 있다. 예를 들어, 이식되는 장치의 안정성을 향상시키기 위해 정형외과용 장치들의 개선된 골성결합(osteointegration)이 골형성단백질(bone-morphogenic protein)과 같은 약제들과 함께 이를 조합하여 달성될 수 있다. 유사하게 다른 외과용 장치들, 봉합사들, 스테이플들, 문합 장치들, 척추 디스크들, 뼈 핀(bone pin)들, 봉합 나사(suture anchor)들, 지혈 배리어(hemostatic barrier)들, 클램프들, 나사들, 판들, 클립들, 혈관 이식물들, 조직 접합제들 및 밀봉제들, 조직 지지체들, 다양한 타입들의 드레싱(dressing), 골 대체물(bone substitute)들, 강내 장치들, 및 혈관 지지체들도 이러한 약물-장치 조합 접근법을 사용하여 환자에게 더 이득을 제공할 수 있다. 혈관 주위 랩들은 단독 또는 다른 의료 장치들과 조합하여 특히 유익할 수 있다. 혈관 주위 랩들은 치료 장소에 부가적인 약물들을 공급할 수 있다. 본질적으로, 임의의 타입의 의료 장치가 약학적 약제 또는 장치를 단일 사용하는 것에 대해 치료를 개선하는 약물 또는 약물 조합으로 일정 방식으로 코팅될 수 있다.

다양한 의료 장치들에 부가하여, 하기의 것들을 포함하는 이러한 장치들 상의 코팅들에는 치료용 및 약학적 약제들을 전달하는데 사용될 수 있다: 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀 (paclitaxel), 에피디포도필로톡신(epidipodophyllotxins)(즉, 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제(닥티노마이신(악티노마이신 D) 다우노루비신, 옥소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미토잔트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미스라마이 신) 및 미토마이신, 효소들(계통적으로 L-아스파라긴을 신진대사하고 그 자신의 아스파라긴을 합성할 능력을 갖지 않는 세포들을 제거하는 L-아스파라기나아제)과 같은 천연 생성물들을 포함하는 항-증식/항유사분열(antimitotic) 약제들; G(GP) II_b/III_a 억제제와 비트로넥틴 수용체 길항제와 같은 항혈전제제; 질소 머스터드(nitrogen mustard)(메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민과 메틸멜라민(헥사메틸멜라민과 티오테파), 알킬 술폰산염-부설판, 니르토소유레아(카무스틴(BCNU)과 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(DTIC)과 같은 항-증식/항유사분열 알킬화제; 엽산 유사체(메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(플루오르유러실, 플록스유리딘, 및 시타라빈), 푸린 유사체 및 관련 억제제들(메르캅토푸린, 치오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신{클라드리빈})과 같은 항-증식/항유사분열 대사길항물질; 백금 배위착체들(시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카바진, 하이드록시유레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항-응고제(헤파린, 합성 헤파린염 및 다른 혈전 억제제들); (조직 플라스미노젠 활성제, 스트렙토키나아제와 유로키나아제와 같은) 혈전용해제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 이동억제제(antimigratory); 분비억제제(브레벨딘); 부신피질 스테로이드(코르티졸, 코르티존, 플루드로코르티손, 프레드니존, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 및 엑사메타손), 비-스테로이드 약제들(살리실산 유도체, 즉, 아스피린)과 같은 소염제; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세타 미노펜; 인돌과 인덴 아세트산(인도메타신, 술린댁(sulindac), 및 에토달락(etodalac)), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙, 및 케토로락), 아릴프로피오닉 산(이부프로펜 및 유도체), 안스라닐산(메페나믹산, 및 메클로페나믹산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물들(오라노핀, 오로치오글루코오스, 금 치오사과산 나트륨); 면역억제제들(사이클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자치오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관신생제: 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장인자(FGF); 앤지오텐신 수용체 차단제; 산화질소공여체; 역배열 올리고뉴클레오티드와 그 화합물; 세포 사이클 억제제, mTOR 억제제와, 성장 인자 수용체 신호 변환 키나아제 억제제; 레테노이드(restenoid); 사이클린/CDK 억제제; HMG 코엔자임(co-enzyme reductase) 환원효소 억제제(스타틴); 및 단백분해효소 억제제.

상술한 바와 같이, 풍선 혈관성형술과 연계한 관상동맥 스텐트의 이식은 급성 혈관 닫힘에 매우 효과적이고 재협착의 위험을 감소시킬 수 있다. 혈관내 초음파 연구들(민츠 등, 1996)은 관상동맥 스텐트 시술이 혈관 협착을 효과적으로 방지하고 대부분의 스텐트 이식후 직경 축소가 동맥경화반 성장으로 인한 것이고, 신생내막 과형성에 관련할 수 있다고 제안한다. 관상동맥 스텐트 시술후 직경 축소는 종래의 풍선 혈관성형술 후에 관측된 것보다 거의 2배 높다. 그러므로, 스텐트가 재협착 과정의 적어도 일부분을 방지하므로, 평활근 세포 증식을 방지하고, 염증을 감소시키고 응고를 검소시키거나 또는 여러 메커니즘에 의해 평활근 세포 증식을 방지하고, 염증을 감소시키고 스텐트와 조합하여 응고를 감소시키는 약물, 약제 또는 화합물들이 혈관성형술-후 재협착에 대한 가장 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 동일하거나 또는 상이한 약물/혼합약의 국소 전달과 조합한 약물, 약제 또는 화합물들의 계통적 사용은 유익한 치료 옵션을 제공할 수도 있다.

스텐트로부터의 약물/혼합약의 국소 전달은 하기의 장점들을 갖는다; 즉, 혈관 반동(vessel recoil) 및 스텐트의 지지 작용을 통한 리모델링의 방지와 신생내막 과형성 또는 재협착의 여러 성분들의 방지 및 염증 및 혈전증의 감소. 약물, 약제 또는 화합물들의 스텐트 삽입된 관상동맥들로의 이러한 국소 주입은 부가적인 치료 이익을 가질 수도 있다. 예를 들어, 더 높은 조직 농도들의 약물, 약제 또는 화합물들이 계통적 투여가 아니라 국소 전달을 사용하여 달성될 수 있다. 부가적으로, 계통적 투여가 아니라 국소 전달을 사용하여 더 높은 조직 농도를 유지하면서 감소된 계통적 독성이 달성될 수 있다. 또한, 계통적 투여가 아니라 스텐트로부터의 국소 전달을 사용하여, 단일 시술로 충분하면서 환자의 순응도가 향상될 수 있다. 약물, 약제, 및/또는 화합물 조합 요법의 부가적인 장점은 치료용 약물, 약제, 및/또는 화합물 각각의 투여량을 감소시켜, 그 독성을 제한하면서, 여전히 재협착, 염증 및 혈전증의 감소를 달성할 수 있다는 것이다. 그러므로, 국소 스텐트-기반의 요법은 항-재협착, 항-염증, 항-혈전증 약물, 약제 또는 화합물들의 치료율(효과/독성)을 개선하는 수단이다.

경피경혈관심장동맥확장술 후에 사용될 수 있는 다수의 상이한 스텐트들이 있다. 비록 임의의 개수의 스텐트들이 본 발명에 따라 사용될 수 있지만, 단순함을 위해, 제한된 개수의 스텐트들이 본 발명의 실시예들에서 설명된다. 당업자는 임의의 개수의 스텐트들이 본 발명에 관해 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 부가적으로, 상술한 바와 같이, 다른 의료 장치들이 사용될 수 있다.

스텐트는 장애물을 없애기 위해 덕트의 관강 내에 남겨지는 관형 구조물로서 통상적으로 사용된다. 통상적으로, 스텐트들은 확장되지 않은 형태로 관강에 삽입된 다음에 자율적으로 확장되거나 또는 그 자리에서 제 2 장치의 도움으로 확장된다. 전형적인 확장방법은 혈관의 벽 구성요소들과 관련된 장애물들을 전단 및 파열시키고 확장된 관강을 얻기 위해 협착된 혈관 또는 신체 통로 내에서 팽창되는 카테터에-장착된 혈관성형술 풍선을 통해 이루어진다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 스텐트(100)를 예시한다. 팽창가능한 원통형 스텐트(100)는 혈관, 덕트 또는 관강을 열린 상태로 유지하기 위해, 보다 상세하게는, 혈관성형 후의 재협착으로부터 동맥의 세그먼트를 보호하기 위해 혈액 혈관, 덕트 또는 관강에 배치하기 위한 창문이 있는 구조를 포함한다. 스텐트(100)는 원주방향으로 팽창될 수 있고 원주방향으로 또는 방사방향으로 강성인 팽창된 구성으로 유지된다. 스텐트(100)는 축방향으로 휠 수 있고 밴드(band)에서 구부러질 때, 스텐트(100)는 임의의 외부로 돌출하는 구성요소 부분들을 회피한다.

스텐트(100)는 일반적으로 그 사이에 중간 섹션을 갖는 제 1 및 제 2 단부들을 포함한다. 스텐트(100)는 종방향 축을 갖고 다수의 종방향으로 배치된 밴드(102)들을 포함하며, 각각의 밴드(102)는 종방향 축에 평행한 라인 세그먼트를 따라 일반적으로 연속적인 파형을 형성한다. 다수의 원주방향으로 배치된 링크(104)가 실질적으로 관형 구조로 밴드(102)들을 유지한다. 본질적으로, 각각의 종방향으로 배치된 밴드(102)는 짧은 원주방향으로 배치된 링크(104)에 의해 인접한 밴드(102)로, 다수의 주기적 위치들에서 연결된다. 각각의 밴드(102)들과 연계된 파형은 중간 섹션에서 거의 동일한 기본적 공간 빈도를 갖고, 밴드(102)들은 이들과 관련한 파형이 일반적으로 서로 동일한 상(phase)이도록 배열되게 배치된다. 도면에 예시된 바와 같이, 각각의 종방향으로 배치된 밴드(102)는 인접한 밴드(102)로의 링크 전에 약 2사이클을 걸쳐 파동한다.

스텐트(100)는 임의의 개수의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 스텐트(100)는 레이저, 전기방전 밀링, 화학적 에칭 또는 다른 수단을 사용하여 기계가공될 수 있는 중공 또는 성형된 스테인리스 강 튜브로부터 제조될 수 있다. 스텐트(100)는 몸에 삽입되고 팽창되지 않은 형태로 원하는 장소에 배치된다. 일 실시예에서, 풍선 카테터에 의해 혈액 혈관에서 팽창될 수 있고, 여기서 스텐트(100)의 최종 직경은 사용되는 풍선 카테터의 직경의 함수이다.

본 발명에 따른 스텐트(100)는 예를 들어, 니켈과 티타늄 또는 스테인리스 강의 적절한 합금을 포함하는 형상기억 재료로 실시될 수 있다. 스테인리스 강으로 형성된 구조물들은 예정된 방식, 예를 들어, 이를 꼬인 구성으로 비틀어 스테인리스 강을 구성하여 자기-팽창하게 될 수 있다. 이 실시예에서 스텐트(100)가 형성된 후 삽입 수단에 의해 혈액 혈관 또는 다른 조직에 삽입할 수 있도록 충분히 작은 공간을 점유하도록 압축될 수 있고, 삽입 수단은 적절한 카테터, 또는 가요성 로드(rod)를 포함한다. 카테터로부터 나올 때, 스텐트(100)는 원하는 구성으로 팽창되게 구성될 수 있고 팽창은 압력, 온도 또는 전기 자극의 변화에 의해 트리거되거나 또는 자동이다.

도 2는 도 1에 예시된 스텐트(100)를 사용하는 본 발명의 일 실시예를 예시한다. 예시된 바와 같이, 스텐트(100)는 하나 이상의 저장부(106)를 포함하게 수정될 수 있다. 각각의 저장부(106)는 원하는 바에 따라 열리거나 닫힐 수 있다. 이러한 저장부(106)는 전달될 약물/혼합약을 유지하게 특수하게 설계될 수 있다. 스텐트(100)의 디자인과 무관하게, 병소 영역에 효과적인 투여를 제공하기 위해 충분한 특이성 및 충분한 농도로 적용된 약물/혼합약 투여량을 갖는 것이 바람직하다. 이에 관해, 밴드(102)들의 저장부 사이즈는 바람직하게는 원하는 양으로 및 원하는 위치에서 약물/혼합약 투여량을 적절히 적용하는 사이즈를 갖는다.

대안적인 실시예에서, 스텐트(100)의 전체 내면 및 외면이 치료용 투여량으로 약물/혼합약이 코팅될 수 있다. 재협착을 치료하기 위한 약물, 및 예시적인 코팅 기술의 상세한 설명은 후술한다. 그러나, 코팅 기술은 약물/혼합약에 따라 변할 수 있다. 또한, 코팅 기술들은 스텐트 또는 다른 강내 의료 장치를 포함하는 재료에 따라 변할 수 있다.

라파마이신은 미국 특허 제 3,929,992호에 설명된 바와 같이 스트렙토마이시스 하이그로스코피쿠스에 의해 만들어지는 거대고리 트리엔 항생물질이다. 여러가지 중에서 라파마이신 생체 내에서 혈관 평활근 세포들의 증식을 억제한다는 것이 밝혀져 있다. 따라서, 라파마이신은 포유동물이 특히 생물학적으로 또는 기계적으 로 조정된 혈관 부상 후에, 또는 이러한 혈관 부상을 겪기 쉽게 하는 조건하에서, 또는 포유동물의 내막 평활근 과형성, 재협착, 및 혈관 폐색을 치료하는데 사용될 수 있다. 라파마이신은 평활근 세포 증식을 억제하게 기능하고 혈관 벽의 재-혈관내피세포화와 간섭하지 않는다.

라파마이신은 혈관성형으로 유도된 부상 중에 방출되는 분열촉진 신호들에 반응하여 평활근 증식을 상쇄하여 혈관 과형성을 감소시킨다. 세포 사이클의 늦은 G1 단계에서 사이토카인에 의해 중재된 평활근 증식과 성장인자의 억제는 라파마이신의 작용의 주요 메커니즘으로 생각된다. 그러나, 라파마이신은 계통적으로 투여될 때 T-세포 증식 및 분화를 방지하는 것으로도 알려져 있다. 이는 면역억제 활동과 이식물 거부반응을 방지하는 그 능력의 원리이다.

본원에서 사용될 때, 라파마이신은 FKBP12 및 다른 이뮤노필린(immunophilins)에 결합하고, TOR의 억제를 포함하는 라파마이신으로서 동일한 약리적 특성들을 갖는 라파마이신과 모든 유사체, 유도체 및 짝(conjugate)들을 포함한다.

비록 라파마이신의 항-증식 효과들은 계통적 사용을 통해 달성될 수 있지만, 이 화합물의 국소 전달을 통해 우수한 결과들이 달성될 수 있다. 실질적으로, 라파마이신은 조직들에 작용하고, 이들은 화합물에 인접하고, 전달 장치로부터의 거리가 증가함에 따라 효과가 감소한다. 이 효과를 사용하기 위해, 관강 벽들과 라파마이신을 직접 접촉시키길 원할 수 있다. 따라서, 양호한 일 실시예에서, 라파마이신은 스텐트 또는 그 부분들의 표면 상에 포함된다. 실질적으로, 라파마이신은 바람 직하게는 도 1에 예시한 스텐트(100)에 포함되며, 여기서 스텐트(100)는 관강 벽과 접촉한다.

라파마이신은 다수의 방식으로 스텐트 상에 포함되거나 또는 스텐트에 부착될 수 있다. 이 실시예에서, 라파마이신은 중합체 기질에 직접 포함되고 스텐트의 외부 표면 상으로 분무된다. 라파마이신은 중합체 기질로부터 시간에 걸쳐 용출하고 주변 조직에 들어간다. 라파마이신은 바람직하게는 적어도 3일동안 약 6달까지, 보다 바람직하게는 7 내지 30일간 스텐트 상에 유지된다.

임의의 개수의 비-부식성 중합체들이 라파마이신과 연계하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 라파마이신 또는 다른 치료제가 중합된 비닐리덴플루오르화물과 중합된 테트라플루오르에틸렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제 1 부분의 양과 제 1 부분이외의 나머지이고 제 1 부분과 공중합되는 제 2 부분의 양을 포함하는 필름을-형성하는 폴리플루오르 공중합체로 통합될 수 있고, 제 2 부분은 폴리플루오르 공중합체에 인성 또는 탄성 특성들을 제공할 수 있고, 제 1 부분과 제 2 부분의 상대적인 양들은 이식가능한 의료 장치들을 처리하는데 사용하기에 효과적인 특징들을 갖는 이로부터 만들어지는 코팅 및 필름을 제공하는데 효과적이다.

본 발명은 이러한 스텐트들이 예를 들어, 혈관성형 시술들에 사용될 때 혈전증 및/또는 재협착을 감소시키는데 효과적인 양들의 중합체 코팅의 필름으로 코팅된 이식가능한 의료 장치들, 예를 들어, 스텐트들과 폴리플루오르 공중합체를 제공한다. 본원에서 사용될 때, 폴리플루오르 공중합체는 중합된 비닐리덴플루오르화물과 중합된 테트라플루오르에틸렌으로 구성된 그룹으로부터 선택된 제 1 부분의 양 과 제 1 부분이외의 나머지이고 폴리플루오르 공중합체를 만들기 위해 제 1 부분과 공중합되는 제 2 부분의 양을 포함하는 공중합체들을 의미하며, 제 2 부분은 폴리플루오르 공중합체에 인성 또는 탄성 특성들을 제공할 수 있고, 제 1 부분과 제 2 부분의 상대적인 양은 이식가능한 의료 장치들을 코팅하는데 사용하는데 효과적인 특성들을 갖는 이러한 폴리플루오르 공중합체들로부터 만들어지는 코팅들 및 필름을 제공하는데 효과적이다.

코팅들은 재협착, 염증, 및/또는 혈전증을 감소시키는 약리적 또는 치료용 약제들을 포함할 수 있고, 이러한 코팅들로 코팅된 스텐트들은 약제들의 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 본 발명의 특정 폴리플루오르 공중합체 코팅들로부터 만들어진 필름들은 장치 코팅들과 필름들이 노출되는 최대 온도가 비교적 낮은 온도들로 제한되는 경우에도, 종래의 코팅된 의료 장치들이 요구하는 물리적 및 기계적 특성들을 제공한다. 이는 코팅/필름을 사용하여 열에 반응하는 약리적/치료용 약제들 또는 약물들을 전달할 때, 또는 카테터들과 같은 온도에-반응하는 장치들 상에 코팅을 적용할 때 특히 중요하다. 최대 노출 온도가 문제가 아닐 때, 예를 들어, 이트라코나졸과 같은 열적으로-안정된 약제들이 코팅들에 포함되는 경우, 더 높은 용융 열가소성 폴리플루오르 공중합체들이 사용될 수 있고, 매우 높은 신장율 및 접합력이 요구되면, 탄성체들이 사용될 수 있다. 원하거나 또는 필요하면, 폴리플루오르 탄성체들은 예를 들어, 현대 플루오르중합체들(Modern Fluoropolymers),(J.샤이어즈 판), 존 윌리&손즈, 뉴욕, 1997, pp. 77-87에 설명된 표준 방법들에 의해 가교결합될 수 있다.

본 발명은 의료 장치들을 위해 개선된 생체적합성 코팅들 또는 매체들을 제공하는 폴리플루오르 공중합체들을 포함한다. 이러한 코팅들은 재협착, 또는 혈전증, 또는 다른 바람직하지 않은 반응들을 줄이기 충분한, 포유동물, 예를 들어, 사람의 신체 조직과 접촉될 불활성 생체적합성 표면들을 제공한다. 폴리플루오르 단독중합체로부터 만들어진 많은 보고된 코팅들이 불용해성이고 및/또는 이식가능한 장치들, 예를 들어, 스텐트들에 사용하기 위해 적절한 물리적 및 기계적 특성들을 갖는 필름들을 얻기 위해 높은 열, 예를 들어, 약 125℃ 이상을 요구하거나, 또는 특히 인성을 갖거나 탄성이지 않지만, 본 발명의 폴리플루오르 공중합체들로부터 만들어진 필름들은 의료 장치들 상에 형성될 때 적절한 접합력, 인성 또는 탄성, 그리고 균열에 대한 저항을 제공한다. 특정 실시예들에서, 장치들이 비교적 낮은 최대 온도들에 노출될 때에도 그러한 경우이다.

본 발명에 따른 코팅들에 사용되는 폴리플루오르 공중합체들은 바람직하게는 미끄럽거나(waxy) 끈적이지 않도록 충분히 높은 분자량을 갖는 필름-형성 중합체이다. 중합체들과 이로부터 형성되는 필름들은 바람직하게는 스텐트에 접합되어야 하고 피의 동적 응력들에 의해 변위될 수 있는 스텐트의 변위 후에 쉽게 변형되지 않아야 한다. 중합체 분자량은 바람직하게는 중합체들을 포함하는 필름들이 스텐트의 취급 또는 전개중에 벗겨져 나가지 않도록 충분한 인성을 제공하도록 높아야 한다. 특정 실시예들에서, 코팅은 스텐트 또는 다른 의료 장치들의 팽창이 일어나는 곳에서 균열되지 않는다.

본 발명의 코팅들은 상술한 바와 같은 폴리플루오르 공중합체들을 포함한다. 폴리플루오르 공중합체를 만들기 위해 제 1 부분과 중합된 제 2 부분은 본원에 청구된 의료 장치들에 사용하기 위해 충분한 탄성 필름 특성들을 유지하면서, 포유동물에 이식허용가능한 생체 적합성 중합체들을 제공하는 중합된, 생체적합성 단량체들로부터 선택될 수 있다. 이러한 단량체들에는, 제한없이, 헥사플루오르프로필렌(HFP), 테트라플루오르에틸렌(TFE), 비닐리덴플루오르화물, 1-히드로펜타플루오르프로필렌, 퍼플루오르(메틸 비닐 에테르), 클로로트리플루오르에틸렌(CTFE), 펜타플루오르프로펜, 트리플루오르에틸렌, 헥사플루오르아세톤과, 헥사플루오르이소부틸렌이 포함된다.

본 발명에 사용되는 폴리플루오르 공중합체들은 전형적으로 약 50 내지 약 92 wt%의 비닐리덴플루오르화물 대 약 50 내지 약 8 wt%의 HFP 범위의 중량비로, 헥사플루오르프로필렌과 공중합된 비닐리덴플루오르화물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 폴리플루오르 공중합체들은 약 50 내지 약 15 wt%의 HFP와 중합된 약 50 내지 약 85 wt%의 비닐리덴플루오르화물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 폴리플루오르 공중합체들은 약 45 내지 약 30 wt%의 HFP와 중합된 약 55 내지 약 70 wt%의 비닐리덴플루오르화물을 포함한다. 더 바람직하게는, 폴리플루오르 공중합체들은 약 45 내지 약 35 wt%의 HFP와 중합된 약 55 내지 약 65 wt%의 비닐리덴플루오르화물을 포함한다. 이러한 폴리플루오르 공중합체들은 디메틸아세타미드(DMAc), 테트라하이드로푸란, 디메틸 포르마미드, 디메틸 설폭사이드 및 n-메틸 피롤리돈과 같은 용매들에 다양한 정도로 용해될 수 있다. 몇몇은 메틸에틸케톤(MEK), 아세톤, 메탄올 및 종래의 이식가능한 의료 장치들에 코팅들을 도포하는데 통상적으로 사용되는 다른 용매들에 용해될 수 있다.

종래의 폴리플루오르 단독중합체들은 결정질이고 중합체의 용융 온도(Tm)에 상응하는 비교적 높은 온도에 코팅들을 노출시키지 않고는 금속 표면들 상에 고품질 필림들로서 도포되기 어렵다. 상승된 온도는 바람직하게는 코팅된 의료 장치의 팽창/수축시 필름 균열에 저항하기 충분한 가요성을 유지하면서 , 장치에 대한 필름의 충분한 접합력을 보이는 이러한 PVDF 단독 중합체 코팅들로부터 만들어진 필름들을 제공하는 역할을 한다. 본 발명에 따른 특정 필름들과 코팅들은 코팅들 및 필름들이 노출되는 최대 온도가 거의 최대 예정 온도 미만일 때에도 이러한 동일한 물리적 및 기계적 특성들, 또는 실질적으로 동일한 특성들을 제공한다. 이는 특히 코팅/필름들이 예를 들어, 화학적 또는 물리적 열화 또는 다른 열에-의해-유도된 부정적 영향을 받는, 열에 민감한 약리적 또는 치료용 약제 또는 약물들을 포함할 때, 또는 예를 들어, 열에-의해-유도된 조성 또는 구조의 열화를 받는, 의료 장치들의 열에 민감한 기판들을 코팅할 때 중요하다.

본 발명의 코팅과 필름들이 도포되는 특정 장치 그리고 장치가 요구하는 특정 용도/결과에 따라, 이러한 장치들을 준비하는데 사용되는 폴리플루오르 공중합체들은 결정질, 반-결정질 또는 비결정질일 수 있다.

장치들이 상승된 온도들에 대한 노출에 관해 제약 또는 제한이 없는 경우, 결정질 폴리플루오르 공중합체들이 사용될 수 있다. 결정질 폴리플루오르 공중합체들은 그 유리 천이(Tg) 온도 이상의 온도들에 노출될 때 가해진 응력 또는 중력 하에 유동하는 경향에 저항하는 경향이 있다. 결정질 폴리플루오르 공중합체들은 완 전히 비결정질인 대응물(counterpart)들에 비해 인성의 코팅 및 필름들을 제공한다. 부가적으로, 결정질 중합체들은 보다 윤활성있고, 자기-팽창식 스텐트들, 예를 들어, 니티놀 스텐트들을 장착하는데 사용되는 크림핑(crimping) 및 전달 과정들을 통해 더 쉽게 취급된다.

반-결정질 및 비-결정질 폴리플루오르 공중합체들은 상승된 온도에의 노출이 문제인 경우, 예를 들어, 열에-민감한 약리적 또는 치료용 약제들이 코팅 및 필름들에 통합되는 경우, 또는 장치 디자인, 구조 및/또는 용도가 이러한 상승된 온도들에의 노출을 배제하는 경우 유익하다. 제 1 부분, 예를 들어, VDF와 공중합된 비교적 높은 레벨, 예를 들어, 약 30 내지 45wt%의 제 2 부분, 예를 들어, HFP를 포함하는 반-결정질 폴리플루오르 공중합체 탄성체들은 비결정질 폴리플루오르 공중합체 탄성체들에 비해 자기-차단(self-blocking) 및 마찰계수 감소의 장점을 갖는다. 이러한 특징들은 이러한 폴리플루오르 공중합체들로 코팅된 의료 장치들을 처리, 패키징 및 전달시 중요한 가치일 수 있다. 부가적으로, 이러한 비교적 높은 함량의 제 2 부분을 포함하는 이러한 폴리플루오르 공중합체 탄성체들은 중합체에서 특정 약제들, 예를 들어, 라파마이신의 용해성을 제어하는 역할을 하여 기질을 통한 약제의 투과성을 제어한다.

본 발명에 사용되는 폴리플루오르 공중합체들은 다양한 공지된 중합 방법들에 의해 준비될 수 있다. 예를 들어, 아롤디(Ajroldi) 등에 의한 플루오르탄성체들-조성들에 대한 이완 현상의 의존성, 폴리머 30, 2180, 1989에 공개된 것과 같은, 고압, 유기소(free-radical), 반-연속적 유탁액 중합 기술들이 사 용되어 비결정질 폴리플루오르 공중합체들을 준비할 수 있고, 이들 중 일부는 탄성체일 수 있다. 부가적으로, 본원에 공개하는 유기소 배치(batch) 유탁액 중합 기술들은 비교적 높은 레벨의 제 2 부분이 포함되는 경우에도, 반-결정질인 중합체들을 얻는데 사용될 수 있다.

상술한 바와 같이, 스텐트들은 광범위한 재료들과 광범위한 기하학적 형상을 포함할 수 있다. 스텐트들은 생체-안정적이고 생체흡수가능한 재료들을 포함하는, 생체적합성 재료들로 만들어질 수 있다. 적절한 생체적합성 재료에는 스테인리스 강, 탄탈륨, 티타늄 합금(니티놀 포함), 코발트 합금(코발트-크롬 니켈 합금 포함)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 비금속 생체적합성 재료들에는 폴리아미드, 폴리올레핀(즉, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등), 비흡수성 폴리에스테르(즉, 폴리에틸렌 테레프탈레이트)와, 생체흡수성 지방족 폴리에스테르(즉, 유산, 글리콜리드, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프로락톤, 및 그 혼합물들의 단독 중합체와 공중합체들)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

필름-형성 생체적합성 중합체 코팅들은 일반적으로 불리한 조직 반응들 및 스텐트를 지나는 혈류의 국소 난류를 감소시키기 위해 스텐트에 도포된다. 또한, 이로부터 형성되는 코팅 및 필름들은 스텐트 배치 장소로 약리적으로 활성인 재료를 주입하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 스텐트에 도포되는 중합체 코팅의 양은 여러 가능한 변수들 중에, 코팅을 준비하는데 사용되는 특정 폴리플루오르 공중합체, 스텐트 디자인 및 코팅의 원하는 효과에 따라 다르다. 일반적으로, 코팅된 스텐트는 약 0.1 내지 15 wt%의 코팅, 바람직하게는 약 0.4 내지 10wt%의 코팅을 포함한다. 폴리플루오르 공중합체 코팅들은 도포될 폴리플루오르 공중합체의 양에 따라 하나 이상의 코팅 단계로 도포될 수 있다. 상이한 폴리플루오르 공중합체들은 스텐트 코팅시 상이한 층들에 사용될 수 있다. 사실상, 특정 실시예들에서, 약리적으로 활성인 재료들을 포함할 수 있는 이후의 폴리플루오르 공중합체 코팅층의 접합츨 촉진하는 밑칠로서 폴리플루오르 공중합체를 포함하는 희석된 제 1 코팅 용액을 사용하는 것이 매우 유익하다. 개개의 코팅들은 상이한 폴리플루오르 공중합체들로부터 준비될 수 있다.

부가적으로, 상도막층이 의약품의 방출을 지연시키기 위해 도포되거나, 또는 이들은 상이한 약학적으로 활성인 재료의 전달을 위해 기질로서 사용될 수 있다. 코팅들의 적층은 상이한 층들로 배치되는 상이한 약제들의 방출을 제어하기 위해 또는 약물의 방출을 다단으로 하기 위해 사용될 수 있다.

폴리플루오르 공중합체의 혼합물들도 코팅 특성들, 예를 들어, 탄성, 인성 등과 약물 전달 특성들, 예를 들어, 방출 프로파일의 바람직한 균형을 제공하기 위해 또는 상이한 약제들의 방출율을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 용매들에 대해 상이한 용해성을 갖는 폴리플루오르 공중합체들이 사용되어 약물의 방출 프로파일을 제어하기 위해 또는 상이한 약물들을 전달하는데 사용될 수 있는 상이한 중합체층들을 형성할 수 있다. 예를 들어, 85.5/14.5(wt/wt)의 폴리(비닐리덴플루오르화물/HFP)와 60.6/39.4(wt/wt)의 폴리(비닐리덴플루오르화물/HFP)을 포함하는 폴리플루오르 공중합체들이 모두 DMAc에 녹을 수 있다. 그러나, 60.6/39.4 PVDF 폴리플루오르 공중합체만이 메탄올에 녹는다. 그래서, 약물을 포함하는 제 1 층의 85.5/14.5 PVDF 폴리플루오르 공중합체는 메탄올 용매로 만들어진 60.6/39.4 PVDF 폴리플루오르 공중합체의 상도막층으로 위에 코팅될 수 있다. 상도막층은 제 1 층에 함유된 약물의 약물 전달을 지연하는데 사용될 수 있다. 다르게는, 제 2 층이 순차적인 약물 전달을 제공하도록 상이한 약물을 포함한다. 상이한 약물들의 여러 층들은 첫번째 폴리플루오르 공중합체와 다른 하나의 층들을 교번하여 제공될 수 있다. 당업자에게 쉽게 이해되듯이, 다양한 적층 방법들이 원하는 약물 전달을 제공하기 위해 사용될 수 있다.

코팅들은 코팅 폴리플루오르 공중합체들과 하나 이상의 치료제들을 코팅 혼합물로 혼합하여 만들어질 수 있다. 치료제는 액체, 미세하게 분할된 고체, 또는 임의의 다른 적절한 물리적 형태로 제공될 수 있다. 선택적으로, 코팅 혼합물은 하나 이상의 첨가제, 예를 들어, 희석제, 담체, 부형제, 안정제 등과 같은 비독성 보조 물질들을 포함할 수 있다. 다른 적절한 첨가제들이 중합체들과 약학적으로 활성인 약제 또는 화합물과 만들어질 수 있다. 예를 들어, 친수성 중합체가 방출 프로파일을 수정하기 위해 생체적합성 소수성 코팅에 첨가되거나, 또는 소수성 중합체가 방출 프로파일을 수정하기 위해 생체적합성 친수성 코팅에 첨가될 수 있다. 일례는 방출 프로파일을 수정하기 위해 폴리플루오르 공중합체 코팅에 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복실메틸 셀룰로오스, 및 하이드록시메틸 셀룰로오스로 구성된 그룹으로부터 선택된 친수성 중합체를 첨가하는 것이다. 적절한 상대적 양들이 치료제들에 대한 생체밖 및/또는 생체내 방출 프로파일들을 모니터링하여 결정될 수 있다.

코팅 도포를 위한 최고 조건들은 폴리플루오르 공중합체와 치료제가 공통의 용매를 가질 때이다. 이는 진짜 용매인 습식 코팅을 제공한다. 덜 바람직하지만, 아직 사용가능한 것은 용매인 중합체의 용액에 고체 분산체인 의약품을 포함하는 코팅들ㄹ이다. 분산 조건 하에서, 분산된 약품 분말의 입자 사이즈, 주요 분말 사이즈와 그 집합체와 덩어리들 모두가 불규칙한 코팅면을 방생시키거나 코팅이 실질적으로 없이 유지될 필요가 있는 스텐트의 슬롯들을 막지 않도록 충분히 작음을 보장하도록 주의를 기울여야 한다. 분산체가 스텐트에 도포되고 코팅 필름 표면의 매끄러움이 개선될 필요가 있는 경우 또는 약물의 모든 입자들이 중합체에 완전히 캡슐화됨을 보장해야 하는 경우, 또는 약물의 방출율이 늦춰져야 하는 경우들에, 코팅으로부터 약물의 확산을 더 제한하는 약물 또는 다른 폴리플루오르 공중합체의 지속적인 방출을 제공하는데 사용되는 동일한 폴리플루오르 공중합체의 깨끗한(폴리플루오르 공중합체만이 있는) 상도막층이 도포될 수 있다. 상도막층은 슬롯들을 깨끗히 하기 위해 심봉으로 침지 코팅하여 도포될 수 있다. 이 방법은 미국 특허 제 6,153,252호에 공개되어 있다. 상도막층을 도포하는 다른 방법에는 스핀 코팅과 분무 코팅이 포함된다. 상도막층의 침지코팅은 약물이 코팅 용매에 녹기 매우 쉬우면 문제가 될 수 있고, 이는 폴리플루오르 공중합체가 넘치게 하고, 깨끗한 코팅 용액은 0농도 싱크로서 작용하고 이전에 퇴적된 약물을 다시 녹인다. 침지조에서 소요된 시간은 약물이 약물이-없는 조에 추출되지 않도록 한정될 필요가 있다. 이전에 퇴적된 약물이 상도막층에 완전히 확산되지 않도록 빨리 건조해야 한다.

치료제의 양은 사용되는 특정 약물 및 처리되는 의료 조건에 의존한다. 전형 적으로, 약물의 양은 약 0.001% 내지 약 70%의 총 코팅 무게, 보다 전형적으로는 약 0.001% 내지 약 60%의 총 코팅 무게를 보인다. 약물은 총 코팅 무게의 0.0001%만큼을 보일 수도 있다.

의약품을 구성하는 코팅 필름에 사용되는 폴리플루오르 공중합체의 양과 타입은 원하는 방출 프로파일과 사용하는 약물의 양에 따라 다르다. 제품은 주어진 제제에 대한 일관성 또는 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 상이한 분자량을 갖는 동일하거나 또는 상이한 폴리플루오르 공중합체들의 혼합물들을 함유할 수 있다.

폴리플루오르 공중합체들은 확산에 의해 분산된 약물을 방출할 수 있다. 이는 약물의 유효량(0.001 내지 1000㎍/cm²-min)의 전달이 연장(약 1 내지 2000시간에 걸쳐, 바람직하게는 2 내지 800시간에 걸쳐)될 수 있게 한다. 투여량은 치료되는 대상, 고통의 정도, 처방하는 의사의 판단 등에 따라 조절될 수 있다.

약물들과 폴리플루오르 공중합체들의 개개의 제형들은 원하는 약물 방출 프로파일들을 달성하기 위해 적절한 생체밖 및 생체내 모델들에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 약물은 스텐트 상에 코팅되는 폴리플루오르 공중합체, 또는 폴리플루오르 공중합체들의 혼합물이 교반되거나 또는 순환하는 유체 시스템, 예를 들어, 수중 25% 에탄올에 배치되어 제형될 수 있다. (HPLC, UV 분석에 의한, 또는 방사성표기된 분자들을 사용하는 것과 같이) 순환하는 유체의 샘플들은 방출 프로파일을 판정하기 위해 취해질 수 있다. 스텐트 코팅으로부터 관강의 내벽으로의 약학적 화합 물의 방출은 적절한 동물 시스템에서 모델링될 수 있다. 그 다음에 약물 방출 프로파일은 특정 시간들에서 샘플들을 취하고 (약물 농도를 검출하기 위해 HPLC를 사용하는) 샘플들을 약물 농도에 대해 분석하는 것과 같은 적절한 수단에 의해 모니터링될 수 있다. 혈전 생성은 한슨과 하커에 의해 설명된 혈소판내 촬상(in-platelet imaging) 방법들(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188(1988))을 사용하여 동물 모델들에서 모델링될 수 있다. 이것 또는 유사 과정들 후에, 당업자는 다양한 스텐트 코팅 제형들을 만들 수 있다.

본 발명의 필요조건은 아니지만, 코팅과 필름들은 의료 장치들에 일단 도포된 후 가교결합될 수 있다. 가교결합은 화학적, 열, 또는 빛과 같은 임의의 공지된 가교결합 메커니즘에 의해 이루어질 수 있다. 부가적으로, 가교결합 개시제들과 촉진제들은 적용가능하고 적절한 경우 사용될 수 있다. 의약품들을 포함하는 가교결합된 필름들을 사용하는 실시예들에서, 약물이 코팅으로부터 확산하는 속도로 경화가 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 가교결합된 폴리플루오르 공중합체들 필름 및 코팅들은 이식가능한 의료 장치들의 표면을 수정하기 위해 약물없이 사용될 수 있다.

예들

예 1:

PVDF 단독중합체(휴스턴 소재의 솔베이 어드밴스드 폴리머즈로부터의 솔레프®, TX, Tm 약 175℃)와 폴리(비닐리덴플루오르화물/HFP)의 폴리플루오르 공중합체 들, 각각 F¹⁹ NMR에 의해 측정될 때 92/8과 91/9 wt% 비닐리덴플루오르화물/HFP(예를 들어: 솔레프® 11010과 11008, 휴스턴 소재의 솔베이 어드밴스드 폴리머즈, 각각, TX, Tm 약 159℃, 160℃)가 스텐트들에 대한 잠재적 코팅들로서 조사되었다. 이들 중합체들은 DMAc, N,N-디메틸포르마마이드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 테트라히드로푸란(THF)과 아세톤과 같지만 이에 한정되지 않는 용매들에 녹을 수 있다. 중합체 코팅들은 밑칠로서 5wt%로 아세톤에 중합체들을 용해하여, 또는 상도막층으로서 30wt%로 50/50 DMAc/아세톤으로 중합체를 용해하여 준비되었다. 침지하고 몇 시간동안 공기 중에 60℃에서 건조한 후 3시간동안 60℃에서 100mmHg진공 이하에서 놓아 스텐트들에 도포된 코팅들은 하얀 거품투성이 필름들이 되었다. 도포될 때, 이들 필름은 스텐트에 잘 접합되지 벗겨져 떨어져, 이들이 너무 부서지기 쉬움을 보였다. 이런 식으로 코팅된 스텐트들이 약 175℃ 이상, 즉, 중합체의 용융 온도 이상으로 가열될 때, 깨끗하고 부착되어 있는 필름이 형성되었다. 코팅들이 고품질 필름들을 이루기 위해 높은 온도들, 예를 들어, 중합체의 용융 온도 이상을 필요로 한다. 상술한 바와 같이, 고온 열처리는 그 열적 민감도 때문에 대부분의 약물 화합물에 허용불가하다.

예 2:

F¹⁹ NMR에 의해 측정될 때 14.5 wt% HFP로 공중합된 85.5 wt%비닐리덴플루오르화물을 포함하는 폴리플루오르 공중합체(솔레프® 21508)가 평가되었다. 이 공중 합체는 예 1에 설명한 폴리플루오르 단독중합체 및 공중합체들보다 덜 결정질이다. 또한, 이는 약 133℃의 더 낮은 용융점을 가지는 것으로 보고되었다. 일단 다시, 약 20 wt%의 폴리플루오르 공중합체를 포함하는 코팅이 50/50 DMAc/MEK의 중합체 용매로부터 도포되었다. 몇시간 동안 60℃에서(공기중에서) 건조된 후, 100mtorr Hg 진공 하에서 3시간 동안 60℃에 둔 후, 깨끗하고 부착되어 있는 필름이 얻어졌다. 이는 고품질 필름을 달성하기 위해 고온의 열처리를 할 필요를 제거한다. 코팅들은 예 1보다 더 매끈하고 더 잘 붙어 있었다. 팽창을 겪은 몇몇 코팅된 스텐트들은 일정 정도의 접합력을 잃고 필름이 금속으로부터 당겨져 "텐트치는" 것을 보였다. 필요한 경우, 이러한 공중합체들을 포함하는 코팅들의 수정이 예를 들어, 코팅 조성들에 가소제 등을 첨가하여 이루어질 수 있다. 이러한 코팅들로부터 준비된 필름들은 특히 이러한 장치들이 스텐트들의 일정 정도로 팽창하기 쉽지않은 스텐트들 또는 다른 의료 장치들을 코팅하는데 사용될 수 있다.

상기 코팅 과정이 이 때 코팅 고체들의 총 무게에 근거하여 85.5/14.6(wt/wt)(비닐리덴플루오르화물/HFP)와 약 30 wt%의 라파마이신(펜실베니아 필라델피아 소재의 와이어스-아이어스트 래버러토리즈)를 포함하는 코팅으로 반복되었다. 코팅된 스텐트들의 팽창시 때때로 균열하거나 벗겨지는 깨끗한 필름들이 얻어졌다. 코팅 조성에 가소제 등을 포함하는 것은 이러한 균열 및 벗겨짐이 쉽게 일어나지 않는 스텐트들 및 다른 의료 장치들에 사용하기 위한 코팅들 및 필름들이 되는 것으로 생각된다.

예 3:

그 다음에, 더 높은 HFP 함량의 폴리플루오르 공중합체들이 조사되었다. 이러한 일련의 중합체들은 반-결정질이 아니고 탄성체들로서 시판된다. 이러한 한 중합체는 플루오렐^TM FC2261Q(미네소타 오크데일 소재의 3M-회크스트 엔터프라이즈의 다이네온으로부터), 비닐리덴플루오르화물/HFP의 60.6/39.4(wt/wt) 공중합체이다. 비록 이 공중합체가 실온보다 훨씬 낮은 Tg(Tg 약 -20℃)를 갖지만 실론 또는 심지어 60℃에서도 끈적이지 않는다. 이 중합체는 시차주사열량계(DSC)에 의해 또는 광각 X-레이 회절에 의해 측정할 때 결정도가 검출되지 않았다. 상술한 바와 같이 스텐트들 상에 형성된 필름들은 끈적이지 않고, 깨끗하고 스텐트들이 팽창할 때 문제없이 팽창되었다.

상기 코팅 과정은 이번에는 각각 코팅 고체들의 총 무게를 기준으로, 60.6/39.4(wt/wt)(비닐리덴플루오르화물/HFP)와 약 9, 30 및 50wt%의 라파마이신(펜실베니아 필라델피아 소재의 와이어스-아이어스트 래버러토리즈)을 포함하는 코팅으로 반복되었다. 약 9, 30 및 50wt%의 라파마이신을 포함하는 코팅은 스텐트 상에서 문제없이 팽창되는 백색의, 잘 붙고, 인성있는 필름을 제공했다. 동일한 방식의 50% 약물의 포함시, 팽창시 약간의 접합력이 손실되었다.

또한, 폴리플루오르 공중합체의 공단량체 조성의 변화들은 일단 건조되면, 고체 상태인 코팅의 성질에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 반결정질 공중합체, 14.5wt% HFP와 중합된 85.5% 비닐리덴플루오르화물을 함유하는 솔레프® 21508은 DMAc와 50/50 DMAc/MEK에서 약 30%의 라파마이신(총 고체 중량 예를 들어, 약물+공중합체로 나눈 약물 중량)과 균일한 용액을 형성한다. 필름이 건조될 때(60℃/16시간 후 100mmHg의 진공에서 60℃/3시간) 중합체의 약물의 완전한 용액을 나타내는 깨끗한 코팅이 얻어졌다. 역으로, 비결정질 공중합체, 60.6/39.5(wt/wt)에서 PDVF/HFP의 플루오렐^TM FC2261Q가 유사한 DMAc/MEK에서 30% 용액의 라파마이신을 형성하고 유사하게 건조될 때, 약물과 중합체의 상 분리를 보이는 백색 필름이 얻어졌다. 이 두번째 약물 함유 필름은 결정질 솔레프® 21508의 이전의 깨끗한 필름에서보다 수중 25% 에탄올의 생체밖 시험 용액으로 약물을 방출할 때 더 늦었다. 두 필름의 X-레이 분석은 약물이 비-결정질 형태로 존재함을 보였다. 높은 HFP 함유 공중합체에의 약물의 열악한 또는 매우 낮은 용해성은 얇은 코팅 필름을 통한 약물의 삼투가 늦게 한다. 삼투성은 필름(공중합체)을 통한 확산하는 종(이 경우 약물)의 확산 속도와 필름의 약물의 용해성의 곱이다.

예 4: 코팅으로부터 라파마이신의 생체밖 방출 결과

도 3은 상도막층이 없는 시간의 함수로 방출되는 약물의 비율을 나타내는, 85.5/14.5 비닐리덴플루오르화물/HFP 폴리플루오르 공중합체에 대한 데이터의 도표이다. 도 4는 상도막층이 그 위에 배치된 동일한 폴리플루오르 공중합체에 대한 데이터의 도표이며, 방출 속도에 대한 가장 큰 영향은 깨끗한 상도막층임을 보인다. 본원에 도시할 때, TC150은 150㎍의 상도막층을 포함하는 장치를 의미하고, TC235 는 235㎍의 상도막층을 의미한다. 등등. 상도막층 적용전의 스텐트들은 30% 라파마이신을 함유하는 평균적으로 750㎍의 코팅을 가졌다. 도 5는 상도막층을 사용하지 않고 코팅으로부터 방출율의 상당한 제어를 보이는, 시간의 함수로 방출되는 약물의 비율을 나타내는, 60.6/39.4 비닐리덴플루오르화물/HFP 폴리플루오르 공중합체에 대한 도표이다. 방출은 필름에 약물을 로딩(loading)하여 제어된다.

도 5: 폴리(VDF/HFP)로부터 라파마이신의 생체내 스텐트 방출 동역학

정상적인 식이요법 중의 9마리의 뉴질랜드산 흰색 토끼들(2.5-3.0kg)에게 수술 전 24시간에, 수술 바로 전에 대해, 및 연구의 나머지에 대해 아스피린이 주어졌다. 수술시, 동물들은 아세프로마진(0.1-0.2mg/kg)으로 예비마취되고 케타민/실라진 혼합물(각각 40mg/kg과 5mg/kg)로 마취되었다. 동물들은 시술 중에 헤파린(150 IU/kg, i.v.)이 단일 투여되었다.

우측 공통 경동맥의 동맥절제가 수행되었고 5F 카테터 삽입기(코르디스, 인코포레이티드)가 혈관에 배치되고 묶음실로 고정되었다. 우측 공통 경동맥, 팔머리동맥, 대동맥궁을 가시화하기 위해 이오다인 조영제가 주사되었다. 조향가능한 가이드 와이어(0.014in/180cm, 코르디스, 인코포레이티드)가 삽입기를 통해 삽입되고 이전에 이루어진 혈관조영 매핑을 사용하여 각각의 장골 동맥으로 순차적으로 동맥이 2mm에 가장 근접한 직경을 갖는 위치까지 전진했다. 30% 라파마이신을 갖는 폴리(VDF/HFP):(60.6/39.4)로 만들어진 필름이 각각의 장골 동맥에 하나씩, 각각의 동물에 전개되고, 3.0mm 풍선을 사용하여 30초동안 8-10ATM으로 팽창된 후 1분 후 에 1초 간격으로 30초동안 8-10ATM으로 팽창되었다. 두 장골동맥들 모두를 가시화하는 이후의 혈관조영 사진들이 스텐트의 정확한 전개 위치를 확인하기 위해 얻어졌다.

시술 끝에서, 경동맥은 결찰되고 하나의 적층된 단속적인 덮개를 사용하여 3/0 비크릴 봉합사로 피부가 봉합되었다. 동물들은 부토로파놀(0.4mg/kg, s.c.)과 겐타마이신(4mg/kg, i.m.)이주어졌다. 회복 후에, 동물들은 그 우리들로 복귀되고 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 했다.

조기 사망들과 외과적 문제들때문에, 2마리의 동물이 이 분석에 사용되지 못했다. 스텐트 시술된 혈관들은 하기의 시점들에서 나머지 7마리 동물로부터 제거되었다: 이식 후 10분에서 1개의 혈관(1마리 동물); 이식 후 40분에서 2시간(평균 1.2시간)에서 6개 혈관(3마리 동물); 이식 후 3일에서 2개 혈관(2마리 동물); 이식 후 7일에서 2개 혈관(1마리 동물). 2시간후의 한마리 동물에서, 스텐트는 장골 동맥이 아니라 대동맥으로부터 제거되었다. 제거시, 동맥들은 스텐트의 선단 및 말단부들 모두에서 주의깊게 잘렸다. 그 다음에 혈관들은 스텐트로부터 주의깊게 절단되고, 모든 잔류 혈액을 제거하기 위해 세척되고, 스텐트와 혈관 모두 바로 얼리고, 호일로 개별적으로 싸고, 라벨을 붙이고 -80℃에 보관되었다. 모든 샘플들이 채집되었을 때, 혈관들과 스텐트들은 얼리고, 수송되어 있고 이후에 조직의 라파마이신에 대해 분석되고 결과들이 도 4에 예시되어 있다.

예 6: 중합체의 정화

플루오렐^TM FC2261Q 공중합체가 약 10wt%의 MEK에서 용해되었고, 14:1의 에탄올/물 대 MEK 용액 비에서 에탄올/물의 50/50 혼합물로 세척되었다. 중합체는 침전되었고 원심분리에 의해 용매 상으로부터 분리되었다. 중합체는 다시 MEK에 용해되고 세척 과정이 반복되었다. 중합체는 각각의 세척 단계 후에 밤 동안 진공 오븐(200mtorr 이하)에서 60℃에서 건조되었다.

예 7: 돼지 관상동맥들에서 코팅된 스텐트들의 생체내 시험

크로스플렉스® 스텐트들(존슨&존슨 컴패니, 코르디스로부터 입수가능)이 침지 및 와이프 접근방식을 사용하여 "일반적으로 인정된 바와 같이" 플루오렐^TM FC2261Q PVDF 공중합체로 그리고 예 6의 정화된 폴리플루오르 공중합체로 코팅되었다. 코팅된 스텐트들은 에틸렌 산화물과 표준 사이클을 사용하여 살균되었다. 코팅된 스텐트들과 맨몸인 금속 스텐트들(대조표준)이 돼지 관상동맥들에 이식되었고, 여기서 이들은 28일동안 유지되었다.

혈관조영이 이식시 및 28일 후에 돼지들에게 수행되었다. 혈관조영사진은 대조표준인 코팅되지 않은 스텐트는 약 21% 재협착을 나타냄을 보였다. 폴리플루오르 공중합체는 "일반적으로 인정된 바와 같이" 약 26% 재협착(대조표준과 동등함)을 보였고 세척된 공중합체는 약 12.5% 재협착을 보였다.

미세해부 결과 맨몸인 금속 대조표준에 대해 정화되지 않은 공중합체와 정화된 공중합체는 28일에서 신생내막 면적이 2.89±0.2, 3.57±0.4 및 2.75±0.3으로 보고되었다.

라파마이신이 주변 조직에 들어가 작용하므로, 이는 바람직하게는 스텐트의 표면에만 부착되어 하나의 조직과 접촉한다. 전형적으로 스텐트의 외면만이 조직과 접촉한다. 따라서, 일 실시예에서, 스텐트의 외면만이 라파마이신으로 코팅된다.

정상 조건들 하에서, 순환계는 자동-밀봉되어야 하며, 그렇지 않으면 부상으로 인한 연속적인 혈액 손실은 생명을 위협한다. 전형적으로, 대부분의 치명적인 출혈은 지혈로 알려진 과정을 통해 신속히 정지된다. 지혈은 일련의 단계를 통해 이루어진다. 높은 유속에서, 지혈은 혈소판 응고와 섬유소 형성을 포함하는 이벤트들의 조합이다. 혈소판 응고는 세포 플러그의 형성으로 인해 혈류를 감소시키고 생화학적 단계들이 중첩하여 섬유소 덩어리가 형성된다.

상술한 바와 같은 섬유소 덩어리는 부상에 반응하여 형성된다. 특정 영역에서의 응고 또는 혈액 응고가 건강을 위험하게 할 수 있는 특정 환경들이 있다. 예를 들어, 경피경혈관심장동맥확장술 중에, 동맥 벽들의 내피 세포들이 전형적으로 부상되어, 혈관내피 세포들을 노출시킨다. 혈소판들이 이러한 노출된 세포에 부착한다. 응고하는 혈소판들과 손상된 조직은 더 생화학적 과정을 시작하여 혈액이 응고한다. 혈소판과 섬유소 혈액 덩어리는 중요 영역들에의 혈액의 정상적 유동을 막을 수 있다. 따라서, 다양한 의료 시술들에서 혈액 응고를 제어할 필요가 있다. 혈액이 응고하지 못하게 하는 화합물들이 항-응고제로 불린다. 본질적으로, 항-응고제는 혈전 형성 또는 기능의 억제제이다. 이러한 화합물들은 헤파린과 히루딘과 같은 약물들을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 헤파린은 혈전 또는 인자 Xa의 모든 직접적 또는 간접적 억제제들을 포함한다.

효과적인 항-응고제인 것에 부가하여, 헤파린은 생체내에서 평활근 세포 성장도 억제함을 보였다. 그러므로, 헤파린은 혈관 질환의 치료시 라파마이신과 연계하여 효과적으로 사용될 수 있다. 본질적으로, 라파마이신과 헤파린의 조합은 항-응고제로서 작용하는 헤파린에 부가하여 2가지 상이한 메커니즘을 통해 평활근 세포 성장을 억제할 수 있다.

그 다기능성 화학적 성질 때문에, 헤파린은 다양한 방식으로 스텐트에 고정 또는 부착될 수 있다. 예를 들어, 헤파린은 가이어 등에게 허여된 미국특허 제 3,959,078호 및 4,722,906호와, 카할란 등에게 허여된 미국특허 제 5,229,172호; 5,308,641호; 5,350,800호; 5,415,938호에 제시된 포토링크 방법들을 포함하는 다양한 방법들에 의해 다양한 표면들 상에 고정될 수 있다. 또한, 헤파린화된 표면들은 중합체 기질, 예를 들어, 딩 등에게 허여된 미국특허 제 5,837,313호; 6,099,562호 및 6,120,536호에 제시된 바와 같이 실리콘 고무로부터 제어된 방출에 의해 달성되었다.

라파마이신과는 달리, 헤파린은 혈중의 순환하는 단백질들에 작용하고 헤파린은 효과를 보기 위해 혈액과 접촉하기만 하면 된다. 따라서, 스텐트와 같은 의료 장치에 연계하여 사용되면, 혈액과 접촉되는 측에만 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 헤파린이 스텐트를 통해 주입되면, 효과를 보기 위해 스텐트의 내면 상에만 있어야 한다.

본 발명의 일 실시예에서, 스텐트는 혈관 질환을 치료하기 위해 라파마이신 과 헤파린의 조합으로 사용될 수 있다. 이 실시예에서, 헤파린은 스텐트의 내면에 고정되어 혈액과 접촉하고 라파마이신은 스텐트의 외면에 고정되어 주변 조직과 접촉한다. 도 7은 도 1에 예시된 스텐트(100)의 밴드(102)의 단면을 예시한다. 예시된 바와 같이, 밴드(102)는 그 내면(110) 상에 헤파린(108)으로 그리고 외면(114) 상에 라파마이신(112)으로 코팅된다.

대안적인 실시예에서, 스텐트는 그 내면에 고정된 헤파린 층과 그 외면 상의라파마이신과 헤파린을 포함한다. 현재의 코팅 기술들을 사용하여, 헤파린은 고정되는 표면과 더 강한 결합을 형성한 다음에 라파마이신에 결합하는 경향이 있다. 따라서, 먼저 라파마이신을 스텐트의 외면에 고정한 다음에 헤파린의 층을 라파마이신 층에 고정할 수 있다. 이 실시예에서, 라파마이신은 중합체 기질로부터 헤파린을 통해 주변 조직으로 여전히 효과적으로 용출하면서 스텐트에 더 고정적으로 부착될 수 있다. 도 8은 도 1에 예시한 스텐트(100)의 밴드(102)의 단면을 예시한다. 예시한 바와 같이, 밴드(102)는 그 내면(110) 상에서 헤파린(108)으로 그리고 외면(114)에서 헤파린(108)과 라파마이신(112)으로 코팅된다.

헤파린 층을 라파마이신 층에 침식가능한 결합으로 고정하는, 즉, 봉입 또는 공유결합하는 다수의 가능한 방식이 있다. 예를 들어, 헤파린은 중합체 기질의 상부 층으로 도입될 수 있다. 다른 실시예들에서, 상이한 형태의 헤파린이 예를 들어, 도 9에 예시된 바와 같이 중합체 기질의 상도막층 상에 직접 고정될 수 있다. 예시된 바와 같이, 소수성 헤파린 층(116)이 라파마이신 층(112)의 상도막층(118) 상에 고정될 수 있다. 소수성 형태의 헤파린은 라파마이신과 헤파린 코팅이 양립할 수 없는 코팅 도포 기술들을 보이기 때문에 사용된다. 라파마이신은 유기 용매-기반의 코팅이고 헤파린은 그 자연 형태에서 수용성-기반 코팅이다.

상술한 바와 같이, 라파마이신 코팅은 침지, 분무 또는 스핀 코팅 방법, 및/또는 이들 방법의 임의의 조합에 의해 스텐트들에 도포될 수 있다. 다양한 중합체들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상술한 바와 같이, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트)와 폴리부틸 메타크릴레이트 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오르화물-코-헥사플루오르프로필렌과 폴리에틸부틸 메타크릴레이트-코-헥시 메타크릴레이트를 포함하는 다른 중합체들도 사용될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상술한 바와 같이, 배리어 또는 상도막층들도 중합체 기질로부터 라파마이신의 용해를 조절하도록 도포될 수 있다. 상술한 실시예에서, 얇은 층의 헤파린이 중합체 기질의 표면에 도포된다. 이러한 중합체 시스템들이 소수성이고 친수성 헤파린과 양립하지 않으므로, 적절한 표면 수정제가 필요할 수 있다.

중합체 기질의 표면에 헤파린을 도포하는 것은 다양한 방식으로 다양한 생체적합성 재료를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 물 또는 알콜 용액으로, 폴리에틸렌 이민이 스텐트들 상에 라파마이신을 열화시키지 않도록 주의하여(예를 들어, pH<7, 저온) 다음에 수성 또는 알콜 용액에 나트륨 헤파리네이트를 적용하여 도포될 수 있다. 이 표면 수정의 연장으로서, 공유 헤파린이 아미드-타입 화학반응(카본디이미드 활성제, 예를 들어, EDC를 사용하여) 또는 환원 아민화 화학반응(커플링을 위해 CBAS-헤파린과 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여)을 사용하여 폴리에틸렌 이민에 링크될 수 있다. 다른 실시예에서, 헤파린은 포 토 개시제 부분들로 적절히 이식되어 있으면 표면 상에 포토링크될 수 있다. 공유 스텐트 표면 상의 이러한 수정된 헤파린 제제의 도포시, 빛을 노출하면 코팅 표면 상의 헤파린이 가교결합 및 고정된다. 또 다른 실시예에서, 헤파린은 소수성 4원 암모늄 염과 복합되어, 그 분자가 유기 용매들(예를 들어, 벤잘코늄 헤파리네이트, 트로이도데실메틸암모늄 헤파리네이트)에 녹게 할 수 있다. 이러한 헤파린의 형성은 소수성 라파마이신 코팅과 양립할 수 있고, 코팅 표면에 직접, 또는 라파마이신/소수성 중합체 제제에 도포될 수 있다.

스텐트는 상술한 바와 같이, 다양한 금속, 중합체 재료들과 세라믹 재료들을 포함하는 다양한 재료로부터 형성될 수 있음을 알아야 한다. 따라서, 다양한 약물, 약제, 화합물 조합을 그 위에 고정하는데 다양한 기술들이 사용될 수 있다. 상세하게는, 상술한 중합체 기질들에 부가하여 생체고분자들이 사용될 수 있다. 생체고분자들은 일반적으로 천연 중합체들로 분류될 수 있지만, 상술한 중합체들은 합성 중합체들로 설명될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 생체고분자에는 아가로즈, 알지네이트, 젤라틴, 콜라겐 및 엘라스틴이 포함된다. 부가적으로, 약물, 약제 또는 화합물들은 이식물과 다수의 풍선들과 같은 다른 경피적으로 전달되는 의료 장치들과 연계하여 사용될 수 있다.

항-증식 및 항-응고제를 사용하는 것에 부가하여, 항-염증제가 이와 함께 조합하여 사용될 수도 있다. 이러한 조합의 일례는 헤파린과 같은 항-응고제와 라파마이신, 클라드리빈, 빈크리스틴, 택솔, 또는 산화질소 공여제와 같은 항-증식제와 함께 덱사메타존과 같은 항-염증 부신피질스테로이드를 첨가하는 것이다. 이러한 조합 요법들은 어느 약제 단독으로 일어나는 것보다 나은 치료 효과, 즉, 적은 염증 및 적은 증식, 증식에 대한 자극을 일으킬 수 있다. 부상된 혈관으로의 항-증식제, 항-응고제, 및 항-염증제를 포함하는 스텐트의 전달은 국소 평활근 세포 증식 정도의 제한, 증식에 대한 자극, 즉, 염증의 감소, 응고 효과들의 감소로 부가적인 치료 장점을 제공하여 스텐트의 재협착-제한 작용을 개선한다.

본 발명의 다른 실시예들에서, 티르포스틴(tyrphostin)과 같은 티로신 키나아제 억제제, 또는 라스 억제제, R115777 또는 P38 키나아제 억제제, RWJ67657과 같은 사이토킨 신호 전달 억제제 또는 성장 인자 억제제가 택솔, 빈크리스틴, 또는 라파마이신과 같은 항-증식제와 조합되어 평활근 세포들의 증식이 상이한 메커니즘들에 의해 억제되게 할 수 있다. 다르게는, 택솔, 빈크리스틴, 또는 라파마이신과 같은 항-증식제가 할로푸지논과 같은 세포외 기질 합성의 억제제와 조합될 수 있다. 상기 경우들에서, 상이한 메커니즘들에 의해 작용하는 약제들이 평활근 세포 증식과 혈관 과형성을 감소시키기 위해 상승작용할 수 있다. 본 발명은 둘 이상의 이러한 약제들의 다른 조합들을 포괄하고자 한다. 상술한 바와 같이, 이러한 약물, 약제 또는 화합물들은 계통적으로 투여되거나, 약물 전달 카테터를 통해 국소 전달되거나, 스텐트의 표면으로부터의 전달을 위해 제형되거나, 또는 계통적 및 국소 요법의 조합으로서 주어질 수 있다.

항-증식제, 항-염증제 및 항-응고제에 부가하여, 의료 장치들과 연계하여 다른 약물, 약제 또는 화합물들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역억제제가 단독으로 또는 다른 약물, 약제 또는 화합물들과 연계하여 사용될 수 있다. 또한, 플라스 미드들과 같은 바이러스성 운반체와 비-바이러스성 유전자 운반체들의 수정된 유전자(재조합된 DNA를 포함하는 핵산들)와 같은 유전자 치료제 전달 메커니즘이 의료 장치를 통해 국소적으로 도입될 수도 있다. 부가적으로, 본 발명은 세포 기반 요법을 사용할 수 있다.

상술한 모든 약물, 약제 또는 화합물들에 부가하여, 일반적으로 치료적으로 또는 생물학적으로 활성이 아닌 화학 약제들도 본 발명과 연계하여 사용될 수도 있다. 통상적으로 전구-약물로 불리는 이러한 화학 약제들은 하나 이상의 메커니즘에 의해 살아있는 유기체에 도입시 생물학적으로 활성이 되는 약제들이다. 이러한 메커니즘들은 유기체에 의해 공급되는 다른 약제로 인한 약제들로부터의 화합물들의 분열 또는 유기체에 의해 공급되는 화합물의 첨가를 포함한다. 전형적으로 전구약물들은 유기체에 의해 더 많이 흡수될 수 있다. 부가적으로, 전구약물들은 몇가지 부가적인 시간에 따른 방출 방법도 제공한다.

상술한 바와 같이, 라파마이신은 혈관 부상 후의 재협착의 방지를 위해 단독으로 또는 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.

히스톤 단백질은 DNA의 패키징과 유전자 복제에 도움을 주는 세포 염색질의 일부이다. 음이온 DNA와 상호작용할 수 있는 순 양전하들을 각각 표출하는 몇가지 히스톤 단백질이 존재한다. 이들 히스톤 단백질은 DNA가 그 둘레에 감기는 뉴클레오솜 서브유닛들을 형성한다. 아세틸트랜스퍼라아제와 디아세틸라아제 효소들 및 다른 번역후 수정들에 의한 아세틸화/디아세틸화를 통한 히스톤들의 화학적 수정은 히스톤 단백질들의 형상을 조절하고, 이후에, DNA의 복사 효소에의 접근성을 조절 하는데 도움을 준다. 휴지 세포들에서, 유전자 복사는 DNA에 결합하는 히스톤 단백질의 아세틸화(복사 ON)와 디아세틸화(복사 OFF)의 균형에 의해 적어도 부분적으로 조절된다. 그러므로, 아세틸화와 디아세틸화 간의 균형에 영향을 미치는 것은 궁극적으로 유전자 복사에 영향을 줄 수 있고 이후에, 증식 경로들인 세포 증식은 유전자 복사에 큰 정도로 의존한다. 히스톤 디아세틸라아제는 2가지 일반적인 종들, RPd3-과 같은 그리고 Hda1-과 같은 단백질들이다.

사용될 수 있는 다른 약물, 약제 및/또는 화합물들에는 트리코스타틴 A, 그 유사체와 유도체 및 유사한 약제들을 포함하는 다른 히스톤 디아세틸라아제 억제제들이 포함된다. 이러한 약제들에는 부틸레이트, 페닐부티레이트와 발프로에이트와 같은 단쇄 지방산, 트리코스타틴, SAHA 및 그 유도체, 옥삼플라틴, ABHA, 스크립타이드, 피록사미드, 및 프로페나미드와 같은 하이드록사믹 산, 트라폭신, HC-톡신, 클라미도신, 디헤테로펩틴, WF-3161 및 Cyl-1과 Cyl-2과 같은 에폭시케톤-함유 사이클린 테트라펩타이드, FR901228과 아피시딘과 같은 비-에폭시케톤-함유 사이클린 테트라펩타이드, MS-275(MS-27-275), CI-994 및다른 벤자미드 유사체와 같은 벤자미드, 그리고 데푸데신과 오르가노설퍼 화합물과 같은 다양한 갖가지 구조들이 포함된다.

트리코스타틴 A는 세포 사이클의 G1과 G2 단계들에서 주로 종양 세포 증식을 막는 히스톤 디아세틸라아제 억제제이다. 세포 사이클의 G1 및 G2 단계들은 유전자 복사를 특징으로 하는 단계들이다. 트리코스타틴 A의 항-증식 활동과 세포 사이클 정지 프로파일의 시점은 낮은 nM 범위에서 항-증식제 IC50과 함께 종양 세포 라인 들에서 주로 특징을 갖는다(우 등, J. Med Chem, 45: 2877-2885, 2002). 부가적으로, 트리코스타틴 A는 항-혈관형성 활동을 갖는 것으로 나타났다(데로안 등, Oncogene 21(3): 427-436, 2002).

생체밖 세포 배양 연구들에서, 트리코스타틴 A는 인체 관상동맥 평활근 세포 증식을 완전히 억제하고 약 6nM의 항증식제 IC50을 갖는 것으로 나타났다. 도 51은 세포 배양 연구에서 트리코스타틴 A에 의한 관상동맥 평활근 세포의 억제의 그래프이다. 그러므로, 국소적으로 전달된 트리코스타틴 A는 혈관 부상 후 신생내막 형성을 실질적으로 억제할 수 있다.

상술한 바와 같이, 라파마이신은 미국 특허 제 3,929,992호에 설명된 바와 같이 스트렙토마이시스 하이그로스코피쿠스에 의해 만들어지는 거대고리 트리엔 항생물질이다. 라파마이신은 생체내에서 혈관 평활근 세포들의 증식을 억제하는 것이 밝혀졌다. 따라서, 라파마이신은 포유동물이 이러한 혈관 부상을 겪는다는 조건 하에서 특히 생물학적으로 또는 기계적으로 중재된 혈관 부상 후에, 포유동물의 내막 평활근 세포 과형성, 재협착 및 혈관 폐색을 치료하는데 사용될 수 있다. 라파마이신은 평활근 세포 증식을 억제하게 기능하고 혈관 벽의 재-혈관내피세포화에 간섭하지 않는다.

라파마이신은 다수의 메커니즘을 통해 평활근 세포 증식을 억제하게 기능한다. 부가적으로, 라파마이신은 혈관 부상으로 인한 다른 효과들, 예를 들어, 염증을 감소시킨다. 라파마이신의 기능들과 작용의 메커니즘은 하기에 상술한다. 본원을 통해 사용될 때 라파마이신은 라파마이신, 라파마이신 유사체, 유도체 및 FKBP12와 결합하고 하기에 상술하는 바와 같이 라파마이신과 동일한 약리학적 특성들을 소유하는 같은 종류의 것을 포함해야 한다.

라파마이신은 혈관성형 중에 방출되는 세포분열 신호들에 반응하는 평활근 증식을 대항하여 혈관 과형성을 감소시킨다. 세포 사이클의 늦은 G1 단계에서 성장 인자와 사이토킨이 중재하는 평활근 증식의 억제는 라파마이신의 작용의 주요 메커니즘으로 생각된다. 그러나, 라파마이신은 계통적으로 투여될 때 T-세포 증식과 분화를 방지하는 것으로도 알려져 있다. 이는 면역억제 활동과 이식물 거부반응을 방지하는 능력의 원리이다.

신생내막 과형성의 규모와 지속시간에 작용하는, 알려진 항-증식제, 라파마이신의 작용들에 책임이 있는 분자 이벤트들은 아직 해명중이다. 그러나, 라파마이신은 세포에 들어가 FKBP12로 불리는 높은-친화성 사토솔릭 단백질에 결합한다는 것이 알려져 있다. 결국 라파마이신과 FKBP12의 복합체는 "라파마이신의 포유동물 목표" 또는 TOR로 불리는 포스포이노시타이드(PI)-3 키나아제와 결합하고 억제한다. TOR은 T 림포사이트와 평활근 세포들의 분열 성장인자들과 사이토킨들에 연계된 하류측의 신호 이벤트들을 중재하는 중요 역할을 하는 단백질 키나아제이다. 이러한 이벤트들은 p27의 인산화, p70 s6 키나아제의 인산화 및 단백질 복사의 중요 조절자인 4BP-1의 인산화를 포함한다.

라파마이신은 신생내막 과형성을 억제하여 재협착을 줄인다고 인식된다. 그러나, 라파마이신은 재협착의 다른 주요 성분, 즉 부정적 리모델링도 억제할 수 있다는 증거가 있다. 리모델링은 그 메커니즘이 명확히 이해되지 않지만 외부 탄성 층의 수축시 및 시간에 걸친, 일반적으로 사람에서 약 3 내지 6달의 기간에 걸친 관강 면적 감소가 일어난다.

부정적 또는 협착하는 혈관 리모델링은 스텐트가 처리를 막지 않는 병소 장소에서 %직경 협착으로서 혈관조영에 의해 정량화될 수 있다. 늦은 관강 손실이 병소 내에서 없어지면, 부정적 리모델링이 억제되었다고 추론된다. 리모델링 정도를 측정하는 다른 방법은 혈관내 초음파(IVUS)를 사용하여 병소-내 외부 탄성층을 측정하는 것을 포함한다. 혈관내 초음파는 혈관 관강 및 외부 탄성 층을 촬상할 수 있는 기술이다. 시술 후 시점으로부터 4달과 12달의 추적조사로부터 스텐트로부터 선단 및 말단인 외부 탄성 층의 변화들이 리모델린 변화들을 반영한다.

라파마이신이 리모델링에 영향을 미친다는 증거는 스텐트-내 및 병소-내의 매우 낮은 재협착 정도를 보이는 라파마이신 코팅된 스텐트들을 갖는 인체 이식물 연구들로부터 유래한다. 병소-내 변수들은 일반적으로 스텐트의 어느 한 측면, 즉, 선단과 말단 상에서 일반적으로 약 5mm로 측정된다. 스텐트가 풍선 팽창에 의해 여전히 영향받는 이러한 영역들의 리모델링을 제어하게 제공되지 않으므로, 라파마이신이 혈관 리모델링을 방지함을 추론한다.

하기의 표 1은 병소-내 %직경 협착이 심지어 12달 후에 라파마이신 치료된 그룹들에서 적게 유지됨을 예시한다. 따라서, 이러한 결과들은 라파마이신이 리모델링을 감소시킨다는 가정을 지지한다.

[표 1]

라파마이신-코팅된 스텐트를 수용하는 환자들의 혈관조영 병소-내 직경 협착(%, 평균±SD 와 "n=")

라파마이신의 부정적 리모델링의 감소를 지지하는 부가적인 증거는 하기의 표 2에 예시된 바와 같은 첫-인체 임상 프로그램으로부터 얻은 혈관내 초음파 데이터로부터 나온다.

[표 2]

라파마이신-코팅된 스텐트를 수용한 환자들의 일치하는 IVUS 데이터

데이터는 라파마이신-코팅된 스텐트들로 치료된 혈관들에서 부정적 리모델링의 억제가 이루어졌음을 보이는 선단 및 말단에서의 혈관 면적의 최소 손실을 예시했다.

스텐트 자체 이외에, 혈과 리모델링의 문제에 대해 효과적인 방법들이 없었다. 따라서, 라파마이신은 혈관 리모델링 현상을 제어하기 위한 생물학적 접근법을 보일 수 있다.

라파마이신은 몇가지 방식으로 부정적 리모델링을 감소게 작용한다고 가정될 수 있다. 부상에 반응하여 혈관 벽의 섬유아 세포들의 증식을 특정적으로 차단하여, 라파마이신이 혈관 상처 조직의 형성을 감소시킬 수 있다. 라파마이신은 콜라겐 형성 또는 신진대사에 관한 중요 단백질들의 복사에 영향을 미칠 수도 있다.

이에 관해 사용되는 라파마이신은 FKBP12와 결합하고 라파마이신과 동일한 약리적 특성들을 갖는 같은 종류의 것, 라파마이신, 모든 유사체 및 유도체를 포함한다.

양호한 일 실시예에서, 라파마이신은 재협착을 감소 또는 방지하는 수단으로서 풍선 혈관 성형 후에 동맥 세그먼트의 부정적 리모델링을 제어하도록 국소 전달 장치에 의해 전달된다. 임의의 전달 장치가 사용될 수 있지만, 전달장치는 라파마이신을 용출 또는 방출하는 코팅 또는 외피를 포함하는 스텐트를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 장치의 전달 시스템은 주사기에 의해 제어되는 속도로 라파마이신을 전달하는 국소 용입 카테터를 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 주사기가 사용될 수 있다.

라파마이신은 부정적 리모델링을 억제하기 충분한 혈관 조직 레벨을 달성하기 위해 약 7 내지 45일 범위의 기간동안 라파마이신을 전달하는 경구 투여 형태 또는 장기간 주사가능한 축적부 형태 또는 패치를 사용하여 계통적으로 전달될 수도 있다. 이러한 치료는 스텐트로 또는 스텐트없이 예정된 혈관성형을 하기 7일 전에 투여될 때 재협착을 감소 또는 방지하는데 사용된다.

돼지 및 토끼 모델들에서 생성된 데이터는 일정 범위 투여량(35-430㎍/15-18mm 관상동맥 스텐트)의 라파마이신의 비침식성 중합체 스텐트 코팅으로부터 혈관 벽으로의 방출은 하기의 표 3에 제시된 바와 같이 신생내막 과형성에서 최대 50 대 55% 감소를 만든다. 약 28 내지 30일에서 최대인, 이 감소는 전형적으로 하기의 표 4에 제시된 바와 같이 돼지 모델에서 90 내지 180일의 범위에서 유지되지 않는다.

[표 3]

라파마이신-코팅된 스텐트들의 동물 연구들

값들은 평균 ±표준편차임

¹ 스텐트 명명법: EVA/BMA 1X, 2X 및 3X는 대략 500μg, 1000μg 및 1500μg 총질양 (폴리머 + 약)을 의미합니다. TC, 30μg, 100μg 또는 300μg의 무약 BMA의 보호막; 이중의: 100μg 무약 BMA 층으로 분리된 EVA/BMA의 라파마이신의 2x 1X 층. ² 스텐트 삽입 전에 0.5mg/kg/일 x 3일의 부하 용량으로 진행된 0.25mg/kg/일 x 14일.

^*EVA/BMA 대조군의 p<0.05. ^**Metal 군의 p<0.05;

^#염증 점수: (0 = 반드시 내막 염증이 없어야 함; 1 = 25% 미만 내막 염증; 2 = 25% 이상 내막 염증; 3 = 50% 초과 내막 염증)

[표 4]

라파마이신-코팅된 스텐트로 한 180 돼지 연구

값들은 ±평균표준편차값임

비침식성 중합체 스텐트 코팅으로부터 인체의 혈관 벽으로의 라파마이신 방출은 상술한 동물의 혈관 벽들에 비한 스텐트 내 신생내막 과형성의 감소의 지속시간 및 크기에 관해 우수한 결과를 제공한다.

상술한 바와 같이, 동일한 중합체 기질을 사용하는 동물 모델로 연구된 것과 같은 투여량 범위의 라파마이신을 포함하는 라파마이신 코팅된 스텐트가 이식된 사람들은 신생내막의 감소의 정도 및 지속시간에 근거하여, 동물 모델에서 관측된 것 보다 훨씬 심한 신생내막 과형성의 감소를 보였다. 라파마이신에 대한 인간의 임상 반응은 혈관조영사진 및 혈관내 초음파 측정 모두를 사용하여 스텐트 내의 신생내막 과형성이 실질적으로 모두 제거됨을 보인다. 이러한 결과들은 하기의 표 5에 제시된 바와 같이 1년 이상 유지된다.

[표 5]

라파마이신 코팅된 스텐트로 치료된 환자들(N=45 환자)

QCA = 정량 관상동맥 혈관조영

SD = 표준편차

IVUS = 혈관내 초음파

라파마이신은 적어도 1년동안 유지되는 스텐트 내 신생내막 과형성에 심한 감소를 일으켜 스텐트로부터 전달될 때 인간에게 기대되지 않은 이점을 제공한다. 안간에서의 이 이점의 정도 및 지속시간은 동물 모델 데이터로부터 예측되지 않는다. 이에 관해 사용되는 라파마이신은 FKBP12와 결합하고 라파마이신과 동일한 약리적 특성들을 갖는 같은 종류의 것, 라파마이신, 모든 유사체 및 유도체를 포함한다.

이러한 결과들은 다수의 요인으로 인할 수 있다. 예를 들어, 인간에게 라파마이신의 더 큰 효험은 혈관조영의 동물 모델들의 병태생리학에 비해 인간 혈관 병소들의 병태생리학에 대한 작용 메커니즘의 더 큰 감도로 인한 것이다. 부가적으로, 약물의 방출을 제어하는 중합체 코팅과 스텐트에 도포되는 투여물의 조합은 약물의 효과에 중요하다.

상술한 바와 같이, 라파마이신은 혈관성형 부상 중에 방출되는 세포분열 신호에 반응하는 평활근 증식을 대항하여 혈관 과형성을 줄인다. 또한, 라파마이신은 계통적으로 투여될 때 T-세포 증식 및 분화를 방지함이 알려져 있다. 또한, 라파마이신은 지속된 기간(약 2 내지 6주)동안 적은 투여량으로 스텐트로부터 투여될 때 혈액에 국소적 염증 효과를 가함이 판정되었다. 국소 항-염증 장점은, 크고 기대하지 않은 것이다. 평활근 항-증식 효과와 조합하여, 라파마이신의 작용의 이러한 이 중 모드는 그 예외적인 효과의 원인일 수 있다.

따라서, 국소 장치 플랫폼으로부터 잔달되는 라파마이신은 항-염증 및 평활근 항-증식 효과의 조합에 의해 신생내막 과형성을 줄인다. 이에 관해 사용되는 라파마이신은 FKBP12와 결합하고 라파마이신과 동일한 약리적 특성들을 갖는 같은 종류의 것, 라파마이신, 모든 유사체 및 유도체를 포함한다. 국소 장치 플랫폼에는, 스텐트 코팅, 스텐트 외피, 이식물과 국소 약물 용입 카테터 또는 다공성 풍선 또는 약물, 약제 또는 화합물들의 그 장소에서 또는 국소 전달하기 위한 임의의 다른 적절한 수단이 포함된다.

라파마이신의 항-염증 효과는 스텐트로부터 전달되는 라파마이신이 스텐트로부터 전달되는 덱사메타존에 비교된 표 6에 예시한 실험의 데이터로부터 명백하다. 유력한 스테로이드 항-염증제인, 덱사메타존이 기준 표준으로서 사용되었다. 비록 덱사메타존이 염증 점수를 감소시킬 수 있지만, 라파마이신은 염증 점수를 줄이는데 덱사메타존보다 더 효과적이다. 부가적으로, 라파마이신은 덱사메타존과는 달리 신생내막 과형성을 상당히 줄인다.

[표 6]

* = 중요 레벨 P<0.05

라파마이신은 스텐트로부터 전달될 때 혈관 조직의 사이토신 레벨을 줄이는 것으로도 밝혀졌다. 도 1의 데이터는 라파마이신이 혈관 벽에서 단구 주화성 단백질(MCP-1) 레벨을 줄이는데 매우 효과적임을 예시한다. MCP-1은 혈관 부상 중에 설명되는 염증반응촉진/주화성 사이토킨의 일례이다. MCP-1의 감소는 스텐트로부터 국소적으로 전달되는 라파마이신의 항-염증 효과에 기여하는 그리고 염증반응촉진 중개자의 표현을 감소하는데 라파마이신의 유익한 효과를 예시한다. 부상에 반응한 혈관 염증이 신생내막 과형성의 전개에 대한 주요 기여자임이 인식된다.

라파마이신이 혈관의 국소 염증 이벤트들을 억제하는 것으로 밝혀질 수 있으므로, 이는 신생내막의 억제시 라파마이신의 기대하지 않은 우수성을 설명한다고 생각된다.

상술한 바와 같이, 라파마이신은 T-세포 증식의 방지, 부정적 리모델링의 억제, 염증의 감소, 및 평활근 세포 증식의 방지와 같은 이러한 원하는 효과를 내기 위해 여러 레벨에서 기능한다. 이러한 기능들의 정확한 메커니즘은 완전히 알려지지 않았지만, 인식된 메커니즘들은 확장될 수 있다.

라파마이신과 함께 한 연구들은 셀 사이클의 차단에 의한 평활근 세포 증식의 방지가 신생내막 과형성을 줄이기 위한 유효한 전략임을 보인다. 신생내막 동맥경화반 체적과 강내 손실의 극적이고 지속적인 감소는 스텐트로부터 국소적으로 전달되는 라파마이신을 받는 환자들에서 관찰되었다. 본 발명은 독성을 내지 않고 신생내막 과형성을 감소하고 세포 사이클을 억제하는 부가적인 접근법들을 포함하게 라파마이신의 메커니즘을 확장한다.

세포 사이클은 세포 복제의 과정을 조절하는 이벤트들의 긴밀하게 제어되는 생화학적 연속단계이다. 세포가 적절한 성장 인자들에 의해 자극될 때, 이들은 G₀(정지)으로부터 세포 사이클의 G1 단계로 이동한다. DNA 복제(S 단계) 전에, G1 단계에서 세포 사이클의 선택적 억제는, 세포 사이클에서 나중에 즉, S, G2 또는 M 단계에서 작용하는 치료제들에 비할 때 항-증식 효과를 유지하면서 세포 보존 및 생존성의 치료 장점들을 제공할 수 있다.

따라서, 몸의 혈관들과 다른 도관들에서 내막 과형성의 방지는 세포 사이클의 G1 단계에서 선택적으로 작용하는 세포 사이클 억제제를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 세포 사이클의 G1 단계의 억제제는 작은 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드 또는 DNA 서열일 수 있다. 보다 상세하게는, 이러한 약 또는 약제들은 G1 단계를 통한 세포 사이클의 진행에 관한 사이클린 의존 키나아제(cdk's), 특히 cdk2와 cdk4의 억제제를 포함한다.

세포 사이클의 G1 단계에서 선택적으로 작용하는 약물, 약제, 또는 화합물의 예들은 사이클린 의존 키나아제의 대항작용에 의해 늦은 G1 단계에서 세포 사이클을 억제하는 것으로 밝혀진 플라보피리돌과 그 구조적 유사체와 같은 작은 분자들을 포함한다. P27, 종종 P27^kip1로 불리는 내생적 키나아제 억제 단백질^kip을 높이고, 사이클린 의존 키나아제들을 선택적으로 억제하는 치료제들이 사용될 수 있다. 이는 P27을 만들기 위해 유전자를 전달감염시킬 수 있는 유전자 매개체들을 포함하 는, P27의 세포 생산을 개선하거나 또는 P27의 열화를 차단하는 작은 분자, 펩티드 및 단백질을 포함한다. 단백질 키나아제들을 억제하여 세포 사이클을 차단하는 스탈우로스포린과 관련 작은 분자들이 사용될 수 있다. PDGF와 FGF와 같은 광범위한 성장 인자에 반응하여 평활근의 신호 전달을 대항하게 단백질 키나아제를 선택적으로 억제하는 티포스틴의 종을 포함하는, 단백질 키타아제 억제제들이 사용될 수도 있다.

상술한 약, 약제 또는 화합물의 어느것도 계통적으로, 예를 들어, 구강으로, 정맥주사로, 근육내로, 피하로, 코로 또는 내피로, 또는 국소적으로, 예를 들어, 스텐트 코팅, 스텐트 커버링 또는 국소 전달 카테터로 투여될 수 있다. 부가적으로, 상술한 약 또는 약제는 3일 내지 8주 범위의 기간 동안 목표 조직들과 약 또는 약제들이 접촉을 유지하는 목적으로 급속-방출 또는 느린 방출을 위해 만들어질 수 있다.

상술한 바와 같이, 라파마이신과 FKPB12의 복합체는 라파마이신의 포유류의 목표 또는 TOR로 불리는 포스포이노시타이드(PI)-3 키나아제와 결합하여 억제한다. 활정 장소 억제제 또는 알로스테리 조절자, 즉, 알로스테르로 조절하는 간접적 억제제로서 기능하는 TOR의 촉매활동의 길항제는 라파마이신의 활동과 흡사하지만 FKBP12의 요구조건을 바이패스한다. TOR의 직접적 억제제의 주요 장점들은 더 나은 조직 관통력과 더 나은 물리적/화학적 안정성을 포함한다. 부가적으로, 다른 잠재적 장점들에는 더 큰 감도와 상이한 조직들에 존재할 수 있는 TOR의 여러 이소폼(isoform) 중 하나에 대한 길항제의 특정성으로 인한 활동의 특정성, 및 더 큰 약 효과 및/또는 안전성을 발생시키는 잠재적으로 상이한 스펙트럼의 하류측 효과가 포함된다.

억제제는 작은 유기 분자(약 nm<1000)일 수 있고, 이는 합성 또는 천연 유도 생성물이다. 워트마닌(wortmanin)은 이 단백질 클래스의 기능을 억제하는 약제일 수 있다. 이는 텝티드 또는 올리고뉴클레오티드 서열일 수 있다. 억제제는 계통적으로(구강, 정맥, 근육, 피하, 코, 또는 경피적으로) 또는 국소적으로(스텐트 코팅, 스텐트 커버링, 국소 약 전달 카테터) 투여될 수 있다. 예를 들어, 억제제는 비침식성 중합체 스텐트 코팅으로부터 사람의 혈관벽에 방출될 수 있다. 부가적으로, 억제제는 3일 내지 8주 범위의 기간 동안 목표 조직과 라파마이신 또는 다른 약, 약제 또는 화합물의 접촉을 유지하는 목적으로 급속-방출 또는 늦게 방출되게 만들어질 수 있다.

상술한 바와 같이, 풍선 혈관성형과 연계한 관상동맥 스텐트의 이식은, 급속 혈관 폐쇄를 치료하는데 매우 효과적이고 재협착 위험을 줄일 수 있다. 정맥내 초음파 연구들(민츠 등, 1996)은 관상동맥 스텐트 시술이 혈관 협착을 효과적으로 방지하고 스텐트 이식 후의 늦은 관강 손실의 대부분이, 아마도 신생내막 과형성에 관계한, 동맥경화반 성장으로 인한 것임을 보인다. 관상동맥 스텐트 시술 후의 늦은 관강 손실종래의 풍선 혈관성형 후에 관측된 것보다 거의 2배 높다. 그러므로, 스텐트가 재협착 과정의 적어도 일부분을 방지하는 한, 스텐트와 조합하여 염증과 증식을 방지하고, 또는 여러 메커니즘에 의해 증식을 방지하는 약, 약제 또는 화합물을 사용하는 것은 혈관성형후 재협착에 대한 가장 효과적인 치료를 제공할 수 있 다.

또한, 스텐트와 같은 라파마이신 용출 혈관 장치들을 수용하는 인슐린 보충되는 당뇨병 환자들은 정상인 또는 인슐린 보충되지 않는 당뇨병 대상자들보다 재협착 발생율이 더 높을 수 있다. 따라서 약들의 조합이 유익할 수 있다.

스텐트로부터의 약, 약제 또는 화합물의 국소 전달은 하기의 장점들을 갖는다: 즉, 신생내막 과형성의 여러 구성요소의 방지와, 약, 약제 또는 화합물과 스텐트의 지지 작용을 통한 리모델링과 혈관 반동의 방지. 스텐트 시술되는 관상동맥들에의 약, 약제, 또는 화합물들의 이러한 국소 투여는 부가적인 치료 이득을 가질 수도 있다. 예를 들어, 계통적 투여에서 일어나는 것보다 더 높은 조직 농도, 감소된 계통적 독성, 및 단일 치료와 쉬운 투여가 달성될 수 있다. 약물 요법의 부가적 이점은 치료 화합물의 투여량을 줄여 그 독성을 제한하면서 재협착의 감소를 달성할 수 있다는 것이다.

라파마이신과 트리코스타틴 A가 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 약 용출 스텐트와 같은 의료 장치에 조합될 때 이러한 약제들은 상이한 여러 메커니즘에 의해 평활근과 면역세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. 트리코스타틴 A에 의한 라파마이신 항-증식제의 이러한 상승작용은 혈관재형성과 다른 혈관 외과 시술들 중에 혈관 부상 후의 항-재협착 효과의 개선 및 항-재협착 효과를 달성하기 위한 약제의 필요량의 감소로 전환될 수 있다.

트리코스타틴 A는 본원에서 설명하는 임의의 재료 및 기술을 사용하여 본원 에 설명한 임의의 의료 장치들에 부착될 수 있다. 예를 들어, 트리코스타틴 A는 중합체로 또는 없이, 스텐트에 부착될 수 있고, 또는 카테터-기반의 전달 시스템을 통해 국소적으로 전달될 수 있다. 트리코스타틴 A는 인간 관상동맥 평활근 세포 증식의 실질적으로 완전하고 강한 차단 덕택에 국소 혈관 응용예에 의한 신생내막 형성을 실질적으로 차단할 수 있다. 라파마이신과 트리코스타틴 A 및 그 약리적 클래스 내의 다른 약제들의 조합은 라파마이신 단독보다 재협착/신생내막 두꺼워짐에 대해 보다 효과적일 수 있는 새로운 치료 조합을 보인다. 부가적으로, 상이한 투여량의 조합은 라파마이신 더하기 트리코스타틴 A의 단순 더하기 효과보다 신생내막 성장의 억제의 부가적 이득을 낼 수 있다. 라파마이신과 트리코스타틴 A의 조합은 취약성 동맥경화반과 같은 다른 심장혈관 질환들에 대해 효과적일 수 있다.

또 다른 대안적인 실시예에서, 라파마이신은 미코페놀산과 조합하여 사용될 수 있다. 라마파이신과 같이, 미코페놀산은 항생제, 항-염증제 및 면역억제제이다. 상술한 바와 같이, 라파마이신은 라파마이신의 포유류 목표의 억제를 통해 세포 사이클의 G1 단계의 세포를 억제하여 림프구 증식을 감소하게 작용한다. 라파마이신의 포유류 목표에의 라파마이신의 하류측 효과들은 관련 단백질 키나아제의 세포 사이클의 이후의 활동을 차단한다. 대조적으로, 미코페놀산은 퓨린 생합성에 필요한 효소, 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나아제의 억제를 통해 세포 사이클의 S 단계의 면역 세포 증식을 억제한다. 그 면역 억제와 항-염증 효과에 부가하여, 라파마이신과 미코페놀산은 각각 인간 관상동맥 평활근 세포 증식의 주요 억제제이다.

라파마이신과 미코페놀산이 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에 설명한 약 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 이들 약제는 평활근과 면역 세포 증식 모두를 상이한 메커니즘에 의해 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다.

도 52를 참조하면, 2% 우태 혈청으로 자극된 비동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들의 미코페놀산의 농도를 변화시켜, 라파마이신의 항-증식 활동을 그래프 형태로 예시한다. 다중 곡선들은 0 내지 1000 나노몰 농도 범위의 미코페놀산의 다양한 농도를 보인다. 도 52에서 볼 수 있듯이, 라파마이신으로 치료된 세포들에 미코페놀산을 첨가하면 항-증식제 라파마이신 투여 반응 곡선이 좌측 및 상방향 이동되어 미코페놀산이 관상동맥 평활근 세포들에서 라파마이신의 항-증식 활동을 상승작용함을 보인다. 배양된 관상 동맥 평활근 세포에서의 이 상승작용은 바람직하게는 혈관 부상 후의 항-재협착 효과의 개선과 원하는 항-재협착 효과를 달성하기 위한 어느 한 약제의 필요량의 감소로 전환된다.

도 53은 돼지 약동학 연구에서 중합체, 미코페놀산, 라파마이신의 조합으로부터 라파마이신의 생체내 방출 동역학의 그래프 표현이다. 이 연구에서, 라파마이신과 미코페놀산은 EVA/BMA 중합체 하도막으로 포함된다. 하도막의 총중량은 600㎍이고, 라파마이신과 미코페놀산은 30wt%의 하도막(180㎍ 라파마이신, 180㎍ 미코페놀산과, 240㎍ EVA/BMA)을 포함한다. 곡선 5302는 100㎍ BMA 상도막이 사용될 때 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 나타낸다. 곡선 5306은 200㎍ BMA 상도막이 사용될 때 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 나타낸다. BMA 상도막은 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 늦추고, 이는 결국 더 큰 약 방출 제어를 위한 메커니즘을 제공한다.

도 54는 돼지 약동학 연구에서 중합체, 미코페놀산, 라파마이신의 조합으로부터 미코페놀산의 생체내 방출 동역학의 그래프 표현이다. 이 연구에서, 라파마이신과 미코페놀산은 EVA/BMA 중합체 하도막으로 포함된다. 하도막의 총중량은 600㎍이고, 라파마이신과 미코페놀산은 30wt%의 하도막(180㎍ 라파마이신, 180㎍ 미코페놀산과, 240㎍ EVA/BMA)을 포함한다. 곡선 5402는 상도막이 사용되지 않을 때 하도막으로부터 미코페놀산의 방출을 나타낸다. 곡선 5404는 100㎍ BMA 상도막이 사용될 때 하도막으로부터 미코페놀산의 방출을 나타낸다. 곡선 5406은 200㎍ BMA 상도막이 사용될 때 하도막으로부터 미코페놀산의 방출을 나타낸다. 라파마이신 약동학과 유사하게, BMA 상도막은 하도막으로부터 미코페놀산의 방출을 늦추고, 이는 결국 더 큰 약 방출 제어를 위한 메커니즘을 제공한다. 그러나, 미코페놀산은 라파마이신보다 더 짧은 지속시간에 걸쳐 더 완전히 용출한다.

도 55는 라파마이신과 미코페놀산의 조합으로부터 라파마이신의 생체밖 방출 동역학의 그래프 표현이다. 연구에서, 라파마이신과 미코페놀산은 EVA/BMA 중합체 하도막으로 포함된다. 하도막의 총중량은 600㎍이고, 라파마이신과 미코페놀산은 30wt%의 하도막(180㎍ 라파마이신, 180㎍ 미코페놀산과, 240㎍ EVA/BMA)을 포함한다. 생체밖 시험들은 각 코팅 시나리오에 대해 2번 수행되었다. 곡선 5502는 상도막이 사용되지 않을 때 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 나타낸다. 곡선 5504 는 100㎍ BMA 상도막이 사용될 때 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 나타낸다. 곡선 5506은 200㎍ BMA 상도막이 사용될 때 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 나타낸다. BMA 상도막은 생체밖 시험에서 하도막으로부터 라파마이신의 방출을 늦추지만; 방출율들은 생체내 시험에서보다 빠르다.

도 56은 돼지 약동학 연구에서 미코페놀산, 라파마이신 모두의 생체내 방출 동역학의 그래프 표현이다. 이 연구에서, 라파마이신과 미코페놀산은 PVDF 상도막을 갖는 PVDF 중합체 하도막에 포함된다. 하도막의 총중량은 600㎍이고, 라파마이신과 미코페놀산은 하도막의 무게의 2/3를 동일하게 포함한다. 상도막은 200㎍이다. 곡선 5602는 미코페놀산의 방출율을 나타내고 곡선 5604는 라파마이신의 방출율을 나타낸다. 도면으로 쉽게 알 수 있듯이, 라파마이신은 EVA/BMA 하도막과 BMA 상도막에서 발견된 결과와 일치하는, 미코페놀산보다 느린 방출속도를 갖는다. 그러나, BMA 상도막을 갖는 EVA/BMA 하도막은 방출속도를 느리게 하여 PVDF 하도막과 PVDF 상도박보다 방출율 또는 용출율을 더 제어하게 한다.

또 다른 실시예에서, 라파마이신은 클라드리빈과 조합하여 사용될 수 있다. 클라드리빈(2-클로데옥시아데노신 또는 2-CdA)은 퓨린 뉴클레오시드, 아데노신의 2-클로로-2'-데옥시 유도체이다. 클라드리빈은 대부분의 세포에서 발견되는 2개의 세포내 아데닌 뉴클레오티드 조절 효소 중 하나인 아데노신 디아미나제에 의한 열화에 저항한다. 다른 효소, 5'-뉴클레오티다아제는 상이한 세포 타입들로 다양한 양으로 존재한다(카슨 등, 1983). 세포내 효소에 의한 모노포스페이트 유도체에의 초기 인산화 후, 데옥시시티딘 키나아제, 2-CdA가 5'-트리포스페이트(2-CdATP)로 전환되고 이는 정상적 dATP 레벨보다 50배 클 수 있는 레벨로 축적된다. 그러므로, 데옥시시티딘 키나아제의 5'-뉴클레오티다아제로의 높은 비율(>0.04)의 전환을 포함하는 백혈구와 같은 세포에서, 2-CdA 및 그 이후의 대사 산물은 약리적 농도로 축적되는 경향이 있다(카슨 등, 1983). 이러한 높은 레벨의 뉴클레오시드 트리포스페이트는 빠르게 분할하는 세포들에서 효소 리보뉴클레오티드 환원효소를 억제하여, DNA 합성에 필요한 데옥시뉴클레오티드의 합성을 방지한다고 알려져 있다.

나머지 세포에서, 2-CdATP가 DNA에 포함되어 단일 스트랜드를 깬다. DNA의 파괴는 폴리(ADP-리보오스) 중합효소가 작용하게 하고 이는 결국 NAD, ATP의 감소, 및 세포 신진대사의 붕괴를 일으킨다(카슨 등, 1986; 세토 등, 1985). Ca2+/Mg2+-의존 엔도뉴클레아제의 추가 활성화는 손상된 DNA의 조각들로의 분열시켜 프로그래밍된 세포 죽음(아포토시스)이 찾아온다. 그러므로, 2-CdA는 휴지 및 분할 세포 모두에 세포독성일 수 있다(뷰틀러, 1992). 부가적으로, 본원에 제시된 데이터는 클라드리빈이 평활근 세포 증식억제능력, 클라드리빈에 대해 이전에 알려지지 않은 작용을 또한 갖는다(클라드리빈 예 참조). 그러므로, 클라드리빈은 혈관성형 및 스텐트 이식으로 인한 평활근 과형성의 방지와 동맥 부상 및 염증 장소들에서 일어난다고 알려진 백혈구 축적의 방지를 포함하는 독특한 스펙트럼의 치료 작용을 가질 수 있다.

클라드리빈 예

세포 증식을 방지하는 클라드리빈의 능력을 평가하기 위해, 인간 평활근 또 는 내피 세포들(메릴랜드 워커스빌 소재의 클로네틱스)이 12 오목부 판(well plate)의 각각의 오목부에 2000세포/cm2(약 3600세포/오목부)의 밀도로 심어지고 5% 우태혈청(fetal calf serum; FCS)을 함유하는 1.5ml의 성장 매체로 배양되었다. 24시간 후에, 성장 매체는 바뀌고 10ng/ml 혈소판-유도된 성장인자 AB(PDGF AB; 라이프 테크놀로지스) 및 다양한 농도의 클라드리빈(0.001 내지 10,000 nM)을 함유하는 신선한 매체가 3중 오목부에 첨가되었다. 매체는 3일 후에 신선한 클리드리빈-함유 매체로 교체되었다. 6일째, 세포들은 세포 현탁액을 내기 위해 트립신처리에 의해 분리되고, 펠릿으로 가볍게 원심분리된 다음에 노이바우어 혈구계 시스템을 사용하여 수동으로 계산되었다. 세포 생활력은 트리반 청색 배타에 의해 평가되었다.

표 7은 배양액 내의 인간 평활근과 내피 세포들에서의 다양하게 시험된 클라드리빈 농도들의 억제%를 제공한다. 클라드리빈은 이 모델 시스템에서 평활근과 내피 세포 모두의 증식의 농도-관련 감소를 일으킨다. 평활근 세포와 내피 세포 성장의 억제를 위한 IC₅₀ 값(매체체-처리된 세포 산출값의 50%까지 증식의 감소를 내는데 필요한 농도)은 각각 23nM과 40nM이었다. 그러므로, 클라드리빈은 내피 세포들의 억제제였을 때 평활근 세포의 억제제인 것의 거의 2배 효과가 있다. 두 IC₅₀ 값은 인간 단핵구(카레라 등, J. Clin. Invest. 86: 1480-1488, 1990)와 정상 골수, 림프구, 림프세포선(카슨, D.A. 등, Blood 62: 737-743, 1983)에의 클라드리빈에 대해 보고된 억제 농도들의 범위 내에 있다. 그러므로, 골수 세포와 주변 백혈구 증식 억제시 효과있다고 알려진 클라드리빈의 농도들은 증식하는 혈관 평활근과 내피세포들의 억제에도 효과적이었다. 그러므로, 클라드리빈은 스텐트 이식에 동반하는 내막 평활근 세포 증식의 억제에 치료상 유용할 수 있다.

[표 7]

값들은 세포 계수값의 PDGF-자극된 증가의 %를 나타낸다. 각각의 %는 3중 측정의 평균값이다. SMC, 평활근 세포; EC, 내피 세포

클라드리빈 또는 2-클로로데옥시아데노신은 증식하는 세포의 DNA로 포함되고 세포내 인산화를 수행하는 퓨린 항-신진대사물 전구약물이다. 이는 DNA 띠가 끊어지고 DNA 합성이 억제되게 한다. 클라드리빈은 G1/S 단계 인터페이스에서 세포들을 정지시킬 수 있다. 그러므로 클라드리빈은 혈관 평활근 세포 증식을 억제하고 혈관재형성 시술에 2차적인 염증 세포 기능을 억제할 수 있다.

도 58은 2% 우태혈청으로 자극된 비동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 클라드리빈의 항-증식 활동을 그래프 형태로 예시한다. 예시된 바와 같이, 클라드리빈은 인간 관상 동맥 평활근 세포 증식을 완전히 억제하고 약 241nM의 항- 증식 IC50을 갖는다. 그러므로, 국소적으로 전달된 클라드리빈 자체는 혈관 부상 후의 신생내막 형성을 실질적으로 억제할 수 있다.

라파마이신과 클라드리빈이 세포 사이클의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 이러한 약제는 본원에 설명한 약 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때, 평활근 세포와 면역 세포 증식 모두를 상이한 메커니즘에 의해 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승작용시킬 수 있다. 비동기화 배양된 인간 관상 동맥 평활근 세포 연구에서, 라파마이신으로 치료된 세포들에 클라드리빈을 첨가하면 후술하는 바와 같이 항-증식 라파마이신 투여 반응 곡선들이 좌측 상방향으로 이동하여, 클라드리빈이 관상동맥 평활근 세포들에서 라파마이신의 항-증식 활동을 사실상 상승작용시킴을 보인다. 라파마이신과 클라드리빈의 조성은 항-재협착 효과를 달성하기 위해 어느 한 약제의 필요량의 감소와 혈관 부상 후의 항-재협착 효과를 개선하는데 사용될 수 있다. 이 조합은 특히 라파마이신 또는 파클리택셀 코팅된 스텐트들과 같은 단일 약물 투여계획에 저항하는 환자들의 하위집단에 관련할 수 있다.

도 57을 참조하면, 2% 우태혈청으로 자극된 비동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 클라드리빈의 다양한 농도들과 함께 라파마이신의 항-증식 활동을 그래프 형태로 예시한다. 여러 곡선들은 0 내지 900nM 농도 범위의 클라드리빈의 다양한 농도를 보인다. 도 57에서 볼 수 있듯이, 라파마이신으로 치료된 세포들에 클라드리빈을 첨가하면 라파마이신 단독의 억제율보다 증가한다. 곡선 5702는 라파마이신만의 반응을 보인다. 곡선 5704는 56.25nM농도의 클라드리빈과 조합한 라파 마이신의 반응을 보인다. 곡선 5706은 112.5nM 농도의 클라드리빈과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 5708은 225nM 농도 클라드리빈과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 5710은 450nM 농도의 클라드리빈과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 5712는 900nM 농도의 클라드리빈과 조합한 라파마이신의 반응을 도시한다. 예시한 바와 같이, 억제율은 클라드리빈의 투여량이 증가함에 따라 실질적으로 증가한다.

도 59는 실온에서 25% 에탄올/물 방출 매체에 포함되는 PVDF/HFP 하도막층의 비-살균 클라드리빈 코팅으로부터 클라드리빈의 생체밖 방출 동역학의 그래프 표현이다. 하도막층은 PVDF/HFP(85/15)와 클라드리빈의 비를 포함한다. 클라드리빈은 30%의 하도막층을 구성한다. 또한, 상도막층은 85/15비의 PVDF와 HFP를 포함하지만 클라드리빈은 포함하지 않는다. 곡선 5902는 클라드리빈의 방출 동역학을 도시하며 하도막층 무게는 600㎍(180㎍의 클라드리빈)이다. 곡선 5904는 클라드리빈의 방출 동역학을 나타내며 하도막층 무게는 1800㎍(450㎍ 클라드리빈)이다. 곡선 5906은 클라드리빈의 방출 동역학을 나타내며 하도막층 무게는 600㎍(180㎍ 클라드리빈)이고 상도막층 무게는 100㎍이다. 곡선 5908은 클라드리빈의 방출 동역학을 나타내며 하도막층 무게는 1800㎍(540㎍ 클라드리빈)이고 상도막층 무게는 300㎍이다. 곡선 5910은 클라드리빈의 방출 동역학을 나타내며 하도막층 무게는 600㎍(180㎍ 클라드리빈)이고 상도막층 무게는 300㎍이다. 다양한 곡선들로부터 알 수 있듯이, 상도막층 무게 또는 두께의 증가는 코팅으로부터 클라드리빈의 방출율이 감소하게 한다.

도 60은 실온에서 25% 에탄올/물 방출 매체에서 포함되는 살균 PVDF/HFP 코 팅으로부터 클라드리빈의 생체밖 방출 동역학의 그래프 표현이다. 곡선 6002는 상도막층이 사용되지 않는 방출 동역학을 보이고 곡선 6004는 상도막층이 사용되는 방출 동역학을 보인다. 도면에서 알 수 있듯이, 3배의 상도막층은 클라드리빈의 방출율이 극적으로 감소하게 한다.

도 61은 요크셔 돼지에 이식된 코르디스 코포레이션으로부터 입수가능한, Bx 빌로시티® 스텐트들 상의 중합체 코팅으로부터 클라드리빈의 생체내 방출 동역학의 그래프 표현이다. 하도막층은 1800㎍의 총 조합 중량에 대해 85/15 비의 PVDF/HFP와 클라드리빈을 포함한다(클라드리빈은 총중량의 30%를 포함한다). 상도막층은 85/15 비의 PVDF/HFP을 포함하고 클라드리빈을 포함하지 않는다. 상도막층의 총중량은 300㎍이다. 곡선 6102로부터 알 수 있듯이, 제 1 일 후, 클라드리빈 용출 레벨은 크게 떨어졌다.

도 62는 돼지 약동학 연구에서 라파마이신, 클라드리빈, 및 중합체의 조합으로부터 라파마이신의 생체내 방출 동역학의 그래프 표현이다. 이 연구에서, 라파마이신과 클라드리빈은 EVA/BMA(50/50) 중합체 하도막에 포함된다. 하도막은 Bx 빌로시티® 스텐트들에 도포되고 요크셔 돼지에 이식되었다. 곡선 6202는 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 240㎍의 EVA/BMA와 180㎍ 클라드리빈, 180㎍ 라파마이신을 포함하는 600㎍ 하도막층으로부터의 라파마이신의 방출 동역학을 도시한다. 곡선 6204는 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 360㎍의 EVA/BMA와 120㎍ 클라드리빈, 120㎍ 라파마이신을 포함하는 600㎍ 하도막층으로부터의 라파마이신의 방출 동역학을 도시한다. 곡선 6206은 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 330㎍의 EVA/BMA와 90㎍ 클라드리빈, 180㎍ 라파마이신을 포함하는 600㎍ 하도막층으로부터의 라파마이신의 방출 동역학을 도시한다. 중합체 코팅으로부터의 라파마이신의 방출율은 실질적으로 서로 유사하다.

도 63은 돼지 약동학 연구에서 라파마이신, 클라드리빈, 및 중합체의 조합으로부터 클라드리빈의 생체내 방출 동역학의 그래프 표현이다. 이 연구에서, 라파마이신과 클라드리빈은 EVA/BMA 중합체 하도막에 포함된다. 하도막은 Bx 빌로시티® 스텐트들에 도포되고 요크셔 돼지에 이식되었다. 곡선 6302는 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 240㎍의 EVA/BMA와 180㎍ 클라드리빈, 180㎍ 라파마이신을 포함하는 600㎍ 하도막층으로부터의 클라드리빈의 방출 동역학을 도시한다. 곡선 6304는 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 360㎍의 EVA/BMA와 120㎍ 클라드리빈, 120㎍ 라파마이신을 포함하는 600㎍ 하도막층으로부터의 클라드리빈의 방출 동역학을 도시한다. 곡선 6306은 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 330㎍의 EVA/BMA와 90㎍ 클라드리빈, 180㎍ 라파마이신을 포함하는 600㎍ 하도막층으로부터의 클라드리빈의 방출 동역학을 도시한다. 곡선 6308은 200㎍ 상도막층의 BMA와 함께 400㎍의 EVA/BMA와 180㎍ 클라드리빈을 포함하고, 라파마이신이 없는 600㎍ 하도막층으로부터의 클라드리빈의 방출 동역학을 도시한다. 도 63에 예시했듯이, 중합체 스텐트 코팅으로부터 제어된 클라드리빈 용출의 일정 정도가 보인다; 그러나, 도 62에 관해 도시한 결과와 비교해 볼 때 라파마이신보다 더 빨리 클라드리빈은 용출한다고 일반적으로 결론지어질 수 있다. 일반적으로 상도막층이 더 두껍거나 무거울수록, 약제와 무관히 용출율이 느려진다.

또 다른 대안적인 실시예에서, 라파마이신과 조합한 토포테칸이 혈관 부상 후의 재협착을 방지하는데 사용될 수 있다. 라파마이신은 라파마이신의 표유류 목표의 억제를 통해 세포 사이클의 G1 단계에 세포들을 정지시켜 림프구와 평활근 세포 증식을 줄이게 작용한다. 단백질 키나아제에 관련한 이후의 세포 사이클 활동은 라파마이신의 포유류 목표에 대한 라파마이신의 하류측 효과에 의해 차단된다. 토포테칸은 토포이소머라아제 I의 억제를 통해 DNA 합성에 간섭하는 캄토테신의 유사체이다. 이 억제는 세포 사이클의 S 단계에서 세포 분할의 정지 및 DNA 이중 꼬임 파단이 누적되게 한다. 토포테칸은 인간 관상동맥 평활근 세포 증식을 억제하는 것으로 보여진다(브렘 등, 2000).

캄토테신은 중국 캄토테카 나무와 아시아 토타포디테스 나무의 수피로부터 얻는 퀴논계 알칼로이드이다. 캄토테신, 아미노캄토테신, 아메로젠틴, CPT-11(이리노테칸), DX-8951f와 토포테칸은 모두 토포이소머라아제 I 억제제이다. 토포테칸, 이리노테칸과 캄토테신은 특정 타입의 폐암과 난소암을 포함하는 다양한 형태의 암을 치료하는데 사용되고 항-종양제로서 일반적으로 불리는 약 또는 약제의 그룹에 속한다. 캄토테신은 높은 지질 용해성과 열악한 물 용해성때문에 국소 전달에 특히 유익하다. 열악한 물 용해성은 세포들이 사이클할 때 잠재적으로 더 많은 세포들을 커버하는 더 긴 활동 시간동안, 방출 장소 근처에서 약물을 유지하는 것을 도울 수 있다. 높은 지질 용해성은 약물의 지질 세포막을 통한 관통력을 높여, 효과를 높일 수 있다.

라파마이신과 토포테칸(과 유사체들 캄토테신과 이리노테칸)이 세포 사이클 의 상이한 단계들에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 이러한 약제들이 본원에 설명한 약 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 상이한 메커니즘들에 의해 평활근 세포와 면역세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승시킬 수 있다. 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포 연구들에서, 라파마이신으로 치료된 세포들에 토포테칸을 첨가하면 후술하는 바와 같이 항-증식 라파마이신 투여 반응 곡선이 좌상방으로 이동하게 되어, 토포테칸, 확장하여, 토포이소머라아제 I 억제제 클래스의 다른 약제들이 관상동맥 평활근 세포에서 라파마이신의 항-증식 활동을 살제로 상승작용함을 보인다. 라파마이신과 토포테칸의 조합은 혈관 부상 후의 항-재협착 효과와 항-재협착 효과를 달성하기 위한 약제의 필요량의 감소를 개선하는데 사용될 수 있다. 이 조합은 특히 라파마이신 또는 파클리택셀 코팅된 스텐트들과 같은 단일 약물 요법에 저항하는 환자들의 하위군에 관할 수 있다.

도 64를 참조하면, 2% 우태혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 토포테칸의 농도를 변화시켜, 라파마이신의 항-증식 활동을 그래픽 형태로 예시한다. 여러 곡선들은 0 내지 300nM 범위의 다양한 농도의 토포테칸을 보인다. 토포테칸은 1μM이하의 농도에서 개별적인 세포 생활력 분석에서 비-세포독성으로 밝혀졌다. 도 64에서 보이듯이, 라파마이신으로 치료한 세포들에 토포테칸을 첨가하면, 라파마이신 단독의 억제율을 증가시킨다. 곡선 6402는 라파마이신 단독의 반응을 보인다. 곡선 6404는 18.8nM 농도의 토포테칸과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6406은 37.5nM 농도의 토포테칸과 조합한 라파마이신의 반 응을 보인다. 곡선 6408은 75nM 농도의 토포테칸과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6410은 150nM 농도의 토포테칸과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6412는 300nM 농도의 토포테칸과 조합한 라파마이신의 반응을 보인다.

라파마이신과 토포테칸의 조합 및 다른 포토이소머라아제 I 억제제들은 라파마이신 단독보다 재협착/신생내막 두꺼워짐에 대해 더 효과적일 수 있는 새로운 치료 조합을 제공할 수 있다. 상이한 투여량의 라파마이신과 토포테칸 및 다른 토포이소머라아제 I 억제제는 라파마이신과 토포테칸의 단순한 더하기 효과들보다 신생내막의 억제의 부가적인 이득을 발생시킬 수 있다. 부가적으로, 토포테칸 및 다른 토포이소머라아제 I 억제제의 조합은 취약성 동맥경화반과 같은 다른 심장혈관 질환들의 치료에 효과적일 수 있다.

라파마이신과 토포테칸 및 다른 토포이소머라아제 I 억제제들의 조합은 스텐트들과 카테터들을 포함하는 임의의 개수의 수단을 통해 목표 조직에 전달될 수 있다. 약 조합의 전달은 원하는 효과를 달성하기 위해 상이한 투여율로 달성될 수 있고, 이후에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 각각의 약은 상이한 레벨의 중합체 기질로 로딩될 수 있다.

또 다른 대안적인 실시예에서, 라파마이신과 조합한 에토포사이드는 혈관 부상 후의 재협착을 방지하는데 사용될 수 있다. 라파마이신은 라파마이신의 포유동물 목표의 억제를 통해 세포 사이클의 G1 단계에서 세포를 정지시켜 평활근 세포 증식과 림프구 증식을 줄이는데 작용한다. 세포 사이클관련 단백질 키나아제의 이후의 활동은 라파마이신의 포유동물 목표에의 라파마이신의 하류측 효과에 의해 차 단된다. 에토포사이드는 토포이소머라아제 II의 억제를 통해 DNA 합성에 간섭하는 포도필로톡신의 사이토스태틱 글루코시드 유도체이다. 이 억제는 세포 사이클의 G2/M 단계에서 세포들의 축적과 DNA 가닥 파괴, G2/M 확인점 조절곤란, 이후의 세포자멸사를 일으킨다.

포도필로톡시(포도필록스)와 그 유도체, 에토포사이드 및 테니포사이드는 모두 사토스태틱(안티미토틱) 글루코시드들이다. 포도필록스는 메이애플의 추출물이다. 증식하는 세포들은 포도필록스에 특히 취약하다. 에토포시드는 고환, 폐의 암 및 다른 종류의 암을 치료하는데 사용된다. 에토포시드와 테니포시드는 모두 두 특정 위치에서 세포 사이클을 차단한다. 에토포시드와 테니포시드는 DNA 복제의 시작과 최종 분할 사이의 단계를 차단하고 DNA의 복제도 차단한다.

라파마이신과 에토포사이드가 세포 사이클의 상이한 단계에서 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메커니즘을 통해 작용하므로, 본원에 설명한 약 용출 스텐트 또는 임의의 다른 의료 장치에 조합될 때 상이한 여러 메커니즘에 의해 평활근 세포와 면역세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승시킬 수 있다. 비=동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포 연구에서, 라파마이신으로 치료된 세포들에 에토포사이드를 첨가하면 항-증식제 라파마이신 투여 반응 곡선이 좌상방으로 이동되어, 에토포사이드, 확장하여, 토포이소머라아제 II 억제자 클래스의 다른 약제들이 관상동맥 평활근 세포의 라파마이신의 항-증식 활동을 강하게 한다. 라파마이신과 에토포시드의 조합은 항-재협착 효과를 달성하기 위한 약제의 필요량의 감소와 혈관 부상 후의 항-재협착 효과를 개선하는데 사용될 수 있다. 조합은 특히 라파마이신 또는 파클리택셀 코팅된 스텐트들과 같은 단일 약 요법에 저항하는 환자들의 하위군에 관한 것일 수 있다.

도 65를 참조하면, 2% 우태혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 에토포사이드의 농도를 변화시켜, 라파마이신의 항-증식 활동을 그래픽 형태로 예시한다. 여러 곡선들은 0 내지 800nM 범위의 다양한 농도의 에토포사이드를 보인다. 에토포사이드는 10μM이하의 농도에서 세포 생활력 분석에서 비-세포독성으로 밝혀졌다. 도 65에서 보이듯이, 라파마이신으로 치료한 세포들에 에토포사이드를 첨가하면, 라파마이신 단독의 억제율을 증가시킨다. 곡선 6502는 라파마이신 단독의 반응을 보인다. 곡선 6504는 255.7nM 농도의 에토포사이드와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6506은 340.04nM 농도의 에토포사이드와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6508은 452.3nM 농도의 에토포사이드와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6510은 601.5nM 농도의 에토포사이드와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6512는 800nM 농도의 에토포사이드와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다.

라파마이신과 에토포사이드, 및 포도필로톡신, 그 유도체와 테니포사이드를 포함하는 다른 사이토스태틱 글루코시드의 조합은 라파마이신 단독보다 재협착/신생내막 두꺼워짐에 대해 더 효과적일 수 있는 새로운 치료 조합을 제공할 수 있다. 상이한 투여량의 라파마이신과 에토포사이드, 및 포도필로톡신, 그 유도체와 테니포사이드를 포함하는 다른 사이토스태틱 글루코사이드의 상이한 투여량은 에토포사이드와 라파마이신의 단순한 합산 효과보다 신생내막 성장 억제의 부가적인 이득을 제공할 수 있다. 부가적으로, 에토포사이드와 포도필로톡신, 그 유도체와 테니포사이드를 포함하는 다른 사이토스태틱 글루코시드의 조합은 취약성 동맥경화반과 같은 다른 심장혈관 질환의 치료에 효과적일 수 있다.

라파마이신과 에토포사이드, 및 포도필로톡신, 그 유도체와 테니포사이드를 포함하는 다른 사토스태틱 글루코시드의 조합은 스텐트와 카테터를 포함하는 임의의 수의 수단을 통해 목표 조직에 전달될 수 있다. 약 조합의 전달은 원하는 효과를 달성하기 위해 상이한 투여율로 달성될 수 있고, 이후에 상술하듯이, 각각의 약은 상이한 레벨의 중합체 기질로 로딩될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 판젬®이 혈관 부상후 재협착을 방지하기 위해 라파마이신과 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 라파마이신 또는 시롤리무스는 라파마이신의 포유류 목표(mTOR)의 억제를 통한 세포 사이클의 G1 단계에 세포들을 정지시켜 림프구와 평활근 세포 증식을 줄이게 작용한다. 라파마이신 또는 시롤리무스는 약 용출 스텐트를 사용하여 혈관재형성 시술 중에 투여될 때 우수한 항-재협착 효과를 보였다. 최근의 임상 시험에서, 코르디스 코포레이션으로부터 입수가능하고, 중합체 코팅에 라파마이신 또는 시롤리무스를 함유하는, 사이퍼® 스텐트가 맨몸의 금속 스텐트에 비해 스텐트의 이식 후의 재협착에 대해 우수한 효과를 일관되게 보였다. 약 용출 스텐트 또는 다른 의료 장치로부터 라파마이신의 국소 전달이 재협착 감소에 효과적이지만, 신생내막 과형성의 추가 감소는 특정 환자군에게 유리하다. 그러므로, 스텐트 또는 다른 의료 장치로부터 다른 약제, 예를 들어, 다른 항-증식제와 라파마이신의 조합은 혈관 부상에 관한 시술에 부차적인 섬 유증식 혈관 반응을 더 감소시킬 수 있다.

판젬®, 또는 2-메톡시에스트라디올(2ME2)은 천연적으로 발생하는 내인 에스트로겐의 신진대사물이다. 그 많은 특성들은 수많은 징후를 치료하기 위해 약 전달을 위한 광범위한 가능한 제제를 제공한다. 판젬®은 유방암, 전립선암과 다발골수증을 가진 환자들에서 항-암 활동을 보이는 것으로 밝혀졌다. 판젬®은 몸에 적은 양으로 통상 존재하고 신진대사 에스트로겐의 부산물이다. 그러나, 판젬®은 호르몬과 같이 작용하지 않는다. 판젬®은 혈관형성의 강력한 억제제이고, 이는 이를 이렇게 효과적인 항-종양제가 되게 한다. 본질적으로, 판젬®은 종양 세포에 산소와 영양을 공급하는 새 혈액 혈관의 형성을 억제한다. 또한, 판젬®은 상기에 약술한 바와 같은 여러 직접적 및 간접적 항-골수증 효과를 갖는 것으로도 보인다.

판젬®, 2-메톡시에스트라디올(2ME2) 또는 메톡시-β-에스트라디올은 상술한 바와 같이 에스트로겐 신진대사의 생산물이고 현재 다양한 종양학 징후에 대해 임상평가되고 있다. 판젬®은 항-혈관형성 활동을 하고, 혈관 내피 성장 인자의 생성을 차단하고 다수의 종양 세포 타입의 성장을 직접 억제한다. 판젬®은 골수증 세포에 대한 프로아포토시스(proapoptotic; 프로그래밍된 세포 죽음)이다. 판젬®은 TRAIL-중재된 아포토시스(AACR, 2003)에 대해 책임있는 (TNF 수용체 패밀리의) DR-5 수용체 개수를 상방조절하는 것으로 밝혀졌고 미소관 안정화 특성들을 갖고 하이폭시아-유도 인자-1(AACR, 2003)을 감소시킨다. 부가적으로, 하기에 상세히 예시하는 바와 같이, 판젬®은 관상동맥 평활근 세포 생활력에 악영향을 주지 않고 인간 관상동맥 평활근 세포 증식을 감소시킨다.

도 66을 참조하면, 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 판젬®의 항-증식 활동이 그래프 형태로 예시되어 있다. 곡선 6600으로 예시된 바와 같이, 판젬®은 생체외 인간 관상동맥 평활근 세포 증식의 매우 효과적인 억제제이다. 도 67은 2% 우태 혈텅으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 라파마이신 또는 시롤리무스의 항-증식 활동을 그래프 형태로 예시한다. 곡선 6700과 6600 간의 비교로 알 수 있듯이, 두 약제 모두 생체내 및 생체밖 연구들에 효과적이다.

라파마이신 또는 시롤리무스와 판젬® 또는 다른 에스트로겐 수용체 조절자는 상이한 분자 메커니즘을 통해 세포 증식을 억제하게 작용하므로, 이러한 약제는, 본원에 설명하듯이 약 용출 스텐트 또는 다른 의료 장치에 조합될 때, 상이한 여러 메커니즘에 의해 평활근 및 면역 세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승시킬 수 있다. 도 68은 관상 동맥 평활근 세포에서 라파마이신의 항-증식 효과들에 대한 판젬®에 의한 라파마이신의 상승작용을 예시한다. 이 판젬® 및 관련 화합물들에 의한 라파마이신의 상승작용은 혈관재형성과 다른 혈관 외과 시술 중에 혈관 부상 후의 항-재협착 효과의 개선 및 어느 한 약제가 항-재협착 효과를 달성하기 위한 필요량의 감소로 전환될 수 있다. 부가적으로, 판젬®과 관련 화합물들의 라파마이신과 조합하여 또는 단독으로의 국소 도포는 취약성 동맥경화반의 치료에 치료적으로 유용할 수 있다.

도 68을 참조하면, 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 판젬®의 농도를 변화시켜 라파마이신의 항-증식 활동이 그래프 형태로 예시되어 있다. 여러 곡선들은 0 내지 100μM 농도 범위의 판젬®의 다양한 농도를 보인다. 도 68에서 볼 수 있듯이, 라파마이신으로 치료된 세포들에 판젬®의 첨가는 라파마이신 단독의 억제율을 증가시킨다. 곡선 6804는 판젬®의 0.813μM 농도로 조합된 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6806은 2.71μM 농도의 조합의 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6808은 판젬®의 9.018μM농도와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6810은 판젬®의 30.03μM농도와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다. 곡선 6812는 판젬®의 100μM농도와 조합한 라파마이신의 반응을 보인다.

생체밖 세포독성 시험들 또는 분석은 약, 약제 및/또는 화합물이 잠재적으로 독성인지 여부와 독성 레벨을 측정하는데 사용될 수 있다. 본질적으로, 생체밖 세포독성 분석은 직접 세포 손상을 일으키는 약에 의해 급성 괴사 효과를 측정한다. 이 분석 저변의 원리는 독성 화학물질은 모든 세포에 공통인 세포의 기본 기능들에 영향을 미친다는 것이다. 전형적으로, 대조표준이 기준선 독성을 측정하는데 사용된다. 사용될 수 있는 다수의 상이한 분석법이 있다. 본 발명에서, 사용되는 세포독성 분석법은 세포 신진대사 활동의 측정에 기존한다. 신진대사활동의 감소는 세포 손상의 징후이다. 신진대사 기능을 측정할 수 있는 시험들은 MTS 신진대사를 통한 미토콘드리아 활동 또는 세포 ATP 레벨을 측정한다. 도 69는 판젬®의 MTS 분석의 결과들의 그래프 표현이다. 예시된 바와 같이, 6.6nM 내지 30,000.00nM 범위의 농도가 세포독성의 큰 변동없이 시험되었다. 분석결과들은 30,000.00nM이하의 판젬® 농도가 인간 관상동맥 평활근 세포 생존을 감소시키지 않음을 보인다.

도 70은 판젬®과 라파마이신의 조합으로부터 라파마이신 또는 시롤리무스의 생체밖 방출 동역학의 도표이다. 이 연구에서, 판젬®과 라파마이신의 상이한 층들의 중합체 코팅으로 통합된다. 이 연구에서, Bx 빌로시티 스텐트가 400㎍이 내층에 코팅되고 외층에 300㎍이 코팅된다. 내층은 45% 판젬®과 45% EVA/BMA(50/50)를 포함한다. 외층은 45% 라파마이신과 60% EVA/BMA(50/50)를 포함한다. 이 연구에서 중합체만의 상도막층은 없다. 곡선 7000은 이 조합으로부터 라파마이신의 방출 동역학을 예시한다.

도 71은 판젬®과 라파마이신 또는 시롤리무스의 조합으로부터 판젬®의 생체밖 방출 동역학의 그래프 표현이다. 연구에서, 판젬®과 라파마이신은 상이한 층들의 중합체 코팅에 포함된다. 이 연구에서, Bx 빌로시티 스텐트가 내층에 400㎍이 코팅되고 외층에 300㎍이 코팅된다. 내층은 45% 판젬®과 45% EVA/BMA(50/50)를 포함한다. 외층은 45% 라파마이신과 60% EVA/BMA(50/50)를 포함한다. 이 연구에서 중합체만의 상도막층은 없다. 곡선 7100은 코팅으로부터 판젬®의 방출 동역학을 예시한다. 도 70과 도 71의 비교에서 알 수 있듯이, 라파마이신은 시험 조건들 하에서 판젬®보다 느리게 용출한다.

또 다른 실시예에서, 라파마이신은 실로스타졸과 조합하여 사용될 수 있다. 실로스타졸{6[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-yl)-부톡시]-3,4-디히드로-2-(1H)-뷔놀리논}은 타입 III(시클릭 GMP-억제된) 포스포디스테라아제의 억제제이고, 항-혈소판 및 혈관확장 특성들을 갖는다. 실로스타졸은 원래 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디스테라아제 3의 선택적 억제제로서 개발되었다. 혈소판들과 혈관 평활근 세 포들의 포스포디스테라아제 3 억제는 항-혈소판 효과와 혈관 확장을 제공할 것으로 기대되었다; 그러나, 최근의 임상전 시험은 실로스타졸이 다른 포스포디스테라아제 3 억제제들로부터 실로스타졸을 구별하는 특성인, 다양한 세포에 의한 아데노신 섭취의 억제 능력을 가짐을 보였다. 다라서, 실로스타졸은 다수의 신규한 작용 메커니즘에 근거한 독특한, 항-혈전등 및 혈관확장 특성들을 갖는다고 보여졌다.

스텐트의 이식 후의 재협착을 줄일 때 실로스타졸의 효과를 보이는 연구들이 밝혔다. 예를 들어, 마츠타니 M. 우에다 H. 등: "경피경혈관심장동맥확장술 후의 재협착 방지시 실로스타졸의 효과", Am. J. 카디올 1997, 79:1097-1099, 쿠니시마 T. 무샤 H., 에토 F. 등: 성공적인 관상동맥 스텐트 이식 후 아스피린 대 실로스타졸 요법의 무작위 시험, Clin Thor 1997, 19:1058-1066, 츠키카네 E. 후쿠하라 A., 코바야시 T., 등: 경피경혈관심장동맥확장술 후 재협착에 대한 실로스타졸의 영향, 서슐레이션 1999, 100;21-26.

본 발명에 따라, 실로스타졸은 의료 장치의 표면 상에서 혈소판 증착과 혈전 형성을 감소시키는 것을 돕는 의료 장치 또는 의료 장치 코팅으로부터 지속적인 방출을 위해 구성될 수 있다. 본원에 설명하듯이, 이러한 의료 장치들은 심장 혈관, 말초 및 두개내 스텐트와 같이 혈액과 일정하게 접촉하는 임의의 단기간 및 장기간 이식물을 포함한다. 선택적으로, 실로스타졸은 라파마이신 또는 다른 유력한 항-재협착제들과 조합하여 적절한 중합체 코팅 또는 기질에 포함될 수 있다.

의료 장치 또는 의료 장치 코팅으로부터 실로스타졸의 포함 및 이후의 지속적인 방출은 바람직하게는 의료 장치의 표면 상에서 혈소판 퇴적과 혈전 생성을 감 소시킨다. 상술한 바와 같이, 실로스타졸도 그 혈관확장 작용으로 인해 부분적으로 항-재협착 효과를 갖는다는 수술전 및 임상 증거가 있다. 따라서, 실로스타졸은 약 용출 스텐트들과 같은 혈액 수축 장치들의 둘 이상의 특징에 효과가 있다. 그러므로, 시롤리무스, 그 유사체, 유도체, 동류물, 짝(conjugate)들 또는 파클리택솔, 그 유사체, 유도체, 동류물, 짝과 같은 라파마이신을 포함하는 다른 유력한 항-재협착제와 함께 실로스타졸의 조합은 심장혈관 질환의 국소 치료와 의료 장치의 표면상의 혈전 형성과 혈소판 퇴적의 감소를 위해 사용될 수 있다. 비록 스텐트들에 관해 설명했지만, 이 실시예에 관해 설명한 약 조합들은 그 일부가 본원에 설명된 임의의 개수의 의료 장치들에 연계하여 사용될 수 있음을 알아야 한다.

도 75는 스텐트 상에 라파마이신과 실로스타졸의 조합의 제 1 예시적 구성을 예시한다. 이 실시예에서, 스텐트는 코르디스 코포레이션으로부터 입수가능한 Bx 빌로시티®이다. 이 특정 구성에서, 스텐트 7500은 3 층으로 코팅된다. 제 1 층 또는 내층 7502는 내층 7502의 총중량의 45wt%와 같은 180㎍의 시롤리무스와, 내층 7502의 총중량의 55wt%와 같은 EVA/BMA, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌-코-비닐아세테이트의 공중합체 기질을 포함한다. 제 2 층 또는 외층 7504는 외층 7504의 총중량의 45wt%와 같은 100㎍의 실로스타졸과, 외층 7504의 총중량의 55wt%와 같은 EVA/BMA의 공중합체 기질을 포함한다. 제 3 층 또는 확산 상도막층 7506은 200㎍의 BMA를 포함한다. 함량 회복 범위는 실로스타졸에 대한 98%의 공칭 약 함량과 시롤리무스에 대한 공칭 약 함량의 85%였다. 실로스타졸과 시롤리무스 모두에 대한 생체밖 방출 동역학은 도 76에 예시되어 있고 이후에 더 상세히 설명한다.

도 77은 스텐트 상에 라마파이신과 실로스타졸의 조합의 제 2 예시적 구성을 예시한다. 상술한 바와 같이, 스텐트는 코르디스 코포레이션으로부터 입수할 수 있는 Bx 빌로시티® 스텐트이다. 이 실시예에서, 스텐트 7700은 3층들로 코팅된다. 제 1 층 또는 내층 7702는 내층 7702의 총중량의 45wt%인 180㎍의 시롤리무스와 내층 7702의 총중량의 55wt%인 EVA/BMA의 공중합체 기질을 포함한다. 제 2 층 또는 외층 7704는 외층 7704의 총중량의 45wt%인 100㎍의 실로스타졸과 외층 7704의 총중량의 55wt%인 EVA/BMA의 공중합체 기질을 포함한다. 제 3층 또는 확산 상도막층 7706은 100㎍의 BMA를 포함한다. 일단 다시, 함량 회복 범위가 실로스타졸의 공칭 약 함량의 98%이고 시롤리무스의 85%의 공칭 약 함량이었다. 실로스타졸과 시롤리무스 모두의 생체밖 방출 동역학이 도 78에서 예시되고 이후에 보다 상세히 설명된다.

도 76과 도 78의 비교에서 쉽게 알 수 있듯이, 실로스타졸과 시롤리무스 모두의 약 방출율은 더 두꺼운, 즉 100㎍이 아니라 200㎍의 BMA의 확산 상도막층을 포함하는 구성보다 비교적 느렸다. 따라서, 두 약들에 대한 약 용출율들에 대한 부가적인 제어가 본원에 더 상세히 설명하는 바와 같이 확산 상도막층을 선택적으로 사용하여 달성될 수 있다. 확산 상도막층의 선택적인 사용은 화학적 비적합성을 포함하는, 다른 특징들 및 두께를 포함한다.

도 79는 스텐트 상의 라파마이신과 실로스타졸의 조합의 제 3 예시적 구성을 예시한다. 이 구성은 도 75의 구성과 구조는 동일하지만, 시로스타졸의 양이 50㎍으로 감소되었다. 이전의 실시예에서와 같이, 스텐트 7900와 3개의 부가적인 층들 7902, 7904, 7906이 있다. 그러나 wt%는 동일하게 유지된다.

상술한 세 구성의 항-혈전 효과는 도 80에 예시된다. 도 80은 생체밖 소 혈액 루프 모델에서 상술한 시롤리무스/실로스타졸 조합의 항-혈전 특정들을 예시한다. 생체밖 소 혈액 루프 모델에서, 신선한 소 혈액이 약 200초의 급성 응고 시간(ACT)에 대해 수정되도록 헤파린화된다. 혈액의 혈소판 함량은 인듐 111을 사용하여 라벨링되었다. 연구에서, 스텐트는 실리콘 튜브에서 전개되고, 이는 혈액 순환을 위한 닫힌 루프 시스템의 일부이다. 헤파린화된 혈액은 순환 펌프에 의해 닫힌 루프 시스템을 통해 순환된다. 혈액 덩어리와 혈전은 시간에 걸쳐 스텐트 표면상에 쌓이고 스텐트 시술된 루프를 통한 혈액 유속을 줄인다. 유동은 유속이 초기값의 50%로 감소될 때 또는 시험된 스텐트 중 어느 것도 50%까지 유동이 감소되지 않으면 90분에서 정지되었다. 스텐트 표면 상의 총 방사능(111에서의)은 베타 계수기에 의해 계수되고 챠트에 100%로 설정된 대조표준 유닛으로 정규화되었다. 더 작은 숫자는 표면에 혈전이 적게 있음을 나타낸다. 모두 3개의 시롤리무스/실로스타졸 이중 약 코팅 그룹이 부가적인 실로스타졸 화합물없이 대조표준 약 용출 스텐트에 비해 90%이상까지 스텐트 표면상에 혈소판 증착 및 혈전 형성이 감소되었다. 바(bar) 8002는 100%로 정규화된 대조표준 약 용출 스텐트를 나타낸다. 대조표준 약 용출 스텐트는 코르디스 코포레이션으로부터 입수가능한 사이퍼® 시롤리무스 용출 관상동맥 스텐트이다. 바 8004는 Bx 빌로시티® 관상동맥 스텐트 상표명으로 헤파코드® 하에서 코르디스 코포레이션으로부터 입수가능하고 헤파린으로 코팅된 스텐트이다. 바 8006은 도 75에 예시된 구조물에 관해 제시된 바와 같이 구성된 스 텐트이다. 바 8008은 도 77에 예시된 구조물에 관해 제시된 바와 같이 구성된 스텐트이다. 바 8010은 도 79에 예시된 구조물에 관해 제시된 바와 같이 구성된 스텐트이다. 도 80으로부터 쉽게 알 수 있듯이, 실로스타졸은 혈전 형성을 크게 감소시킨다.

실로스타졸이 코팅된 장치의 혈전 저항의 성능에 대한 다른 중요 변수는 코팅으로부터의 약 방출 지속시간이다. 이는 장치 이식 후 2주에서 특히 중요하다. 이중 약 용출 코팅의 돼지 약 용출 PK 연구들에서, 실로스타졸과 시롤리무스 모두가 코팅으로부터 느리게 방출되어, 지속된 약 방출 프로파일이 되었다. 돼지 PK 연구의 목적은 소정의 이식 시간에서 약 용출 스텐트의 국소 약리특성을 평가하는 것이다. xhdtkdwjrdfmh 3개의 스텐트가 소정의 시점에 대해 돼지의 3개의 상이한 관상동맥들에 이식된 다음에 총 약 회복 분석을 위해 제거되었다. 스텐트들은 예정된 시점에서 제거되었다; 즉, 1, 3, 8일. 스텐트들은 총 약 양에 대해 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하는 분석에 의해 측정되었다. 스텐트 상의 원래의 약 양과 소정의 시간에서 제거된 약의 양 간의 차이는 그 기간에 방출된 약의 양을 나타낸다. 주변 동맥 조직으로의 약의 연속적인 방출은 관상동맥의 재협착과 신생내막 성장을 방지한다. 통상적인 작도시 총 방출 약의 백분율(%, y축)-대-이식 시간(일, x축)을 보인다. 도 81에 예시한 바와 같이, 두 약의 약 80%가 이식 8일 후에 약 코팅에 남았다. 부가적으로, 두 약들은 그 각각의 logP값들과 물 용해성 간의 비교적 큰 차이에도 불구하고 유사한 속도로 방출되었다. 곡선 8102는 실로스타졸을 나타내고 곡선 8104는 시롤리무스를 나타낸다. 생체밖 방출 프로파일들은 도 82 에 예시되어 있다. 생체밖 방출 프로파일과 유사하게, 정사각형으로 표현한 시롤리무스, 다이아몬드로 표현한 실로스타졸 모두 비교적 느리게 방출되었고, 두 약으로부터 약 35%만이 방출되었다. 도 81과 도 82는 각각 도 83의 구성에 따라 코팅된 스텐트로부터의 생체내 및 생체밖 방출율을 나타내고, 시롤리무스와 실로스타졸은 두 개의 개별적인 층이 아니라 단일 층이다. 이 예시적 구성에서, 스텐트 8300는 두 층들로 코팅된다. 제 1 층 8302는 시롤리무스, 실로스타졸과 EVA/BMA의 공중합체 기질의 조합을 포함한다. 제 2 층 또는 확산 상도막층 8304는 BMA만을 포함한다. 보다 상세하게는, 이 실시예에서, 제 1 층 8302는 제 1 층 8302의 총중량의 45wt%인 시롤리무스와 실로스타졸의 조합과, 제 1 층 8302의 총중량의 55wt%인 EVA/BMA 공중합체 기질을 포함한다. 확산 상도막층은 100㎍의 BMA를 포함한다.

도 84 및 도 85는 도 75의 구성에 따라 코팅된 스텐트로부터의 생체내 및 생체밖 용출율을 각각 나타낸다. 층진 이중 약 용출 코팅은 도 84와 도 81의 비교에서 쉽게 알 수 있듯이 이중 약 베이스 코팅으로부터 비교한 동일한 돼지 PK 모델에서 비교적 더 빠른 방출율을 가졌다. 도 84에서, 곡선 8402는 실로스타졸을 표현하고 곡선 8404는 시롤리무스를 표현한다. 그러나, 두 약들 모두의 방출 백분율은 각각의 시점에서 비교가능하였다. 각각의 생체밖 방출율 프로파일들이 도 84에 도시되어 있고, 다이아몬드들은 실로스타졸을 표현하고 정사각형은 시롤리무스를 표현한다. 이중 약 하도막층에 대한 비교에서, 두 약들 모두 생체내 PK 연구에 도시한 빠른 방출 프로파일들을 반영하여, 훨씬 빠른 속도로 방출되었다. 따라서, 단일 층에 약들을 조합하는 것은 용출율에 대한 더 높은 제어를 제공한다.

상술한 바와 같이 시롤리무스와 실로스타졸과 같은 라파마이신의 조합은 평활근 세포 증식 및 이동 모두를 감소시 어느 약 단독에서보다 더 효과적일 수 있다. 부가적으로, 본원에 도시한 바와 같이, 조합 코팅으로부터 실로스타졸 방출은 다른 혈액 접촉하는 의료 장치들의 표면 또는 스텐트 표면 상의 연장된항-혈소판 퇴적 및 혈전 형성을 달성하도록 지속적 방식으로 제어될 수 있다. 조합 코팅의 실로스타졸의 포함은 시롤리무스 함유 층의 바깥의 별개의 층으로서 또는 시롤리무스를 갖는 단일 층으로서 배치될 수 있다. 물에 대한 비교적 낮은 용해성 때문에, 실로스타졸은 스텐트 또는 다른 의료 장치의 전개 후에 몸 안에서 비교적 긴 기간 동안 코팅에 유지될 가능성을 갖는다. 내층의 시롤리무스에 비해 비교적 느린 생체밖 용출은 이러한 가능성을 제시한다. 실로스타졸은 안정적이고, 공통의 유기 용매들에 녹을 수 있고 본원에 설명한 다양한 코팅 기술들에 적합하다. 시롤리무스와 실로스타졸 모두가 비흡수성 중합체 기질 또는 흡수성 기질에 포함될 수 있음을 알아야 한다.

또 다른 실시예에서, 라파마이신은 포스포이노스타이드 3-키나아제를 억제하는 약제들의 클래스와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 포스포이노스타이드 3-키나아제(PI3 키나아제)의 가족은 세포들에서 도처에서 표현되고, 그 활성화는 세포내 신호 변환에 중요한 역할을 한다. 이 효소의 활성자들은 특히 티로신 키나아제들에 링크된 많은 세포 표면 수용체들을 포함한다. PI3 키나아제는 막 이노시톨 지질의 인산화를 촉매작용하여, 상이한 가족 멤버들과 상이한 지질 생성물들을 만든다. 이 러한 생성물들 중 2개, 포스패티딜리노시톨(3,4)-비스포스페이트[Ptdlns(3,4)P₂]와 포스패티딜리노시톨(3,4,5)-트리포스페이트[Ptdlns(3,4,5)P₃]가 다양한 세포 과정들과 이벤트들에 영향을 미치는 2차 메신저들로서 작용한다.

PI3 키나아제는 두 소단위의 이형 접합체(heteromeric complex)로서 먼저 식별되었다: 110 kDa 촉매 소단위(p110α)와 85 kDa 조절 소단위(p85α). 그 다음에 8개의 부가적 PI3 키나아제가 인식되었다. 이러한 I3 키나아제들은 생체밖에서 그 소단위 구조와 기판 선호의 차이에 근거하여 3개의 주요 클래스로 그룹화되었다. p110α는 클래스 I에 들어가고, 생체내 작용 메커니즘에 근거하여 클래스 Ia로 더 분류되었다. 이 그룹에서 두 개의 나머지 가까운 부재들은 p110β와 p110δ였다. p85 어댑터 소단위는 PI3 키나아제가 티로신 키나아제 가족의 세포 표면 수용체와 연계될 수 있게 하는 두 개의 SH2 도메인을 가져, 상세한 작동 메커니즘을 알려져 있지 않지만, 효소를 활성화하는데 중요하다.

일단 PI3 키나아제가 활성화되면, 이는 많은 상이한 세포 경로들을 모사하게 작용하는 지질 생성물들을 생성한다. 많은 이러한 경로들은 다수의 상이한 세포 타입들에서 클래스 Ia 그룹으로 설명되었다. PI3 키나아제 활성화시 관측된 세포 효과들은 이 효소의 하류측 목표들의 결과임이 명백하다. 예를 들어, 단백질 키나아제 B(PKB) 또는 AKT, 그리고 관련 키나아제, 단백질 키나아제 A와 C(PKA와 PKC)가 PI3 키나아제에 의해 활성화되는 효소, PDK1에 의해 촉매반응되는 두 개의 인산화 이벤트들에 의해 활성화된다.

PI3 키나아제를 링크하는 다수의 관찰결과들이 PI3 키나아제 억제제에 대한 치료제 역할에 대한 세포 증식 및 염증 지점으로서 기능한다. 종양학의 분야에서, PI3K의 p110α 소단위가 난소 종양으로 증폭됨을 결과들이 보인다(L.사예스테 등, ㄴ).네이쳐 지네틱스(1999) 21: 99-102). 추가 조사들도 PI3 키나아제 활동이 난소암 세포 라인에서 상승되고, 알려진 PI3 키나아제 억제제 LY 294002가 증식을 억제하고 세포사망을 증가시킴을 보였다. 이러한 연구들은 PI3K가 난소암에서 중요한 역할을 갖는 암유전자임을 보인다.

중앙 신경계의 악성 종양, 아교모세포종,이 방사선과 화학요법에 매우 저항력이 있다(S.A. 라이벨 등, J. Neurosurg(1987) 66:1-22). PI3 키나아제 신호 변환 경로는 세포외 기질로부터 세포들의 분리와 시토카인 제거에 의해 유도된 세포자멸사를 억제한다(T.F.프랑케 등, Cell(1997) 88:435-37). D. 하아스-코간 등, Curr Biol (1998) 8:1195-98은 아교모세포종 세포들이 주요 인간 별아교세표와는 대조적으로 높은 PKB/AKT 활동을 갖고 이후에 PI3 키나아제 활동에 의해 만들어지는 높은 레벨의 지질 2차 메신저를 갖는다. 공지된 PI3 키나아제 억제제 LY 294002의 첨가는 지질 생성물들의 레벨을 감소시켰고 아교모세포종 세포들의 PKB/AKT 활동을 제거했다. 부가적으로, 이러한 세포들에서 PI3-키나아제-PKB 경로의 잘못된 관리(misregulation)를 지지하는 증거가 존재한다. 아교모세포종 세포는 추정 3`포스포리피스 포스파타아제 PTEN의 돌연변이 복사를 함유한다. 포스파타아제는 정상적으로 지질 생성물로부터 인산염 그룹을 제거하여 PI3 키타아제 경로들을 통한 신호를 조절하게 작용한다. 거친 타입의 PTEN이 종양 세포들로 표현되었을 때 PKB/AKT 활동이 제거되었다. 이들 실험은 악성 인간 세포들에 PI3 키나아제 경로의 활성도를 조절하는 PTEN에 대한 역할을 나타낸다. 추가 작업에서 이러한 조사자들은 PDK1의 억제가 PKB/AKT 활동을 감소시킴을 관찰하였다. 상술한 바와 같이 PDK1은 PI3 키나아제에 의해 활성화되는 단백질 키나아제이고 PKB/AKT 활동을 활성화시키는 이벤트들을 유도하는 것에 대해 유사하게 책임이 있다. 부가적으로, 세포 생존은 PDK1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드로 치료 후에 극적으로 감소되었다. 그러므로, PI3-키나아제, PDK1, 및 PKB/AKT를포함하는 PI3 키나아제 경로의 억제제들은 모두 아교모세포종에 대한 치료 개재를 위한 잠재적 목표들이다.

다른 PI3K의 억제제들에 대한 치료 개재의 잠재적 분야는 연소성 골수단구성 백혈병이다. NF1 유전자는 작은 GTPase Ras에 대해 단백질 뉴로피브로민, GTPase 활성화("GAP") 단백질을 인코딩한다. PI3 키나아제/PKB 경로를 포함하는 Ras 경로를 통해 폐지된 신호를 갖는 NF1 -/- 쥐들로부터의 고정된 비성숙 골수단구성 세포들이 생성되었다. 이러한 세포들은 PI3 키나아제, LY294002와 워트마닌의 알려진 억제제들로 배양될 때 세포자멸사를 수행하여, 세포 생존시 단백질에 정상적 역할을 보였다.

워트마닌과 다른 PI3 키나아제 억제제들은 포스패티딜리노시톨 3-키나아제(PI3 키나아제)-FKBP-라마파이신-관련 단백질(FRAP) 신호 변환 경로를 억제한다. PI3 키나아제는 세포 증식과 생존 신호들을 전달하기 위해 성장 인자들과 호르몬들에 의해 활성화된다. 활성화시, PI3 키나아제는 Pis의 D3 위치를 인산화하며, 이는 PI3 키나아제의 상이한 기능들을 작동시키는 2차 메신저들로서 작용한다. 워트마닌 은 촉매 소단위에 비가역적으로 결합하여 PI3 키나아제를 억제한다. 면역억제 약 라파마이신은 PI3 키나아제의 하류측 목표로 생각되는 PI3 키나아제-관련 가족의 멤버인 FPAP(mTOR/RAFT)의 유력한 억제제이다.

워트마닌은 페니실리움 워트마니 클로커(klocker)의 액체배지로부터 브라이언 및 공동-작업자들에 의해 1957년 격리되었다(프랭크, T.F.D.R. 카플란과, L.C. 캔틀리, 1997, PI3K: 하류측 AKT 이온 블록들 세포자멸사, Cell 88: 435-437). 이후에 잠재적 항-진균 화합물로서 밝혀졌다. 워트마닌은 비리디언, 비리디올, 데메톡시비리딘, 데메톡시비리디올과 워트마놀론을 포함하는 스테로이드 후라노이드의 구조적으로 밀접히 관련한 클래스의 멤버이다. 할레나퀴놀, 할레나뷔논, 및 제스토뷔논과 그 유사체들과 같은 다른 화합물들도 유사한 PI3 키나아제 억제 기능들에 대해 포함된다. 1988년에, 노엘라뷔논이 인도네이사 제스토폰자 sp에서 얻어졌다: 이 화합물은 할레나퀴논과 명백히 관련하지만, 특정한 생물학적 활동들이 보고되지 않았다. 워트마닌은 많은 생물학적 목표들과 상호작용하지만 PI3 키나아제에 대부분 생체밖에서 강하게 결합한다. 그러므로, 워트마닌은 잠재적인 항-증식제이고, 혈관 SMC의 증식과 이동으로 인한 것으로 생각되는 혈관 재협착을 치료하는데 특히 중요하다. PI3 키나아제 억제제의 발견 전에도, 워트마닌은 mTOR와 같은 PI3 키나아제 가족의 다른 키나아제들을 억제하는 것으로 보여졌다.

대부분의 워트마닌과 그 유도체들은 잠제적인 PI3 키나아제 억제제들이다. 워트마닌과 그 많은 유도체들의 임상 용도는 그 상당한 독성에 의해 제한된다. PX867은 중재 시술 후의 동맥 재협착의 중요한 역할을 하는 평환근 세포(SMC)의 잠 재적인 억제제로 밝혀진 수정된 워트마닌이다.

상술한 바와 같이, 시롤리무스, 라파마이신은 mTOR 또는 라파마이신의 포유류 목표의 억제를 통해 세포 사이클의 G1 단계에 세포들을 정지시켜 림프구와 평활근 세포 증식을 줄이게 작용한다. 단백질 키나아제에 관련한 세포 사이클의 이후 활동은 mTOR에의 시롤리무스의 하류측 효과들에 의해 차단된다. 시롤리무스는 약 용출 스텐트를 사용하는 혈관재형성 시술 중에 투여될 때 우수한 항-재협착 효과를 보인다. 비록 시롤리무스의 국소 전달이 재협착 감소에 효과적이지만, 신생 내막의 추가 감소도 특정 환자군에 유익할 수 있다. 따라서, 스텐트 코팅 내의 또는 다른 국소 약 전달 기술을 통한 다른 항-증식제와 함께 시롤리무스의 조합은 혈관 부상에 관한 시술에 부차적인 추가 섬유증식 혈관 반응을 감소시킬 수 있다.

본 발명은 PI3 키나아제 억제제, 예를 들어, PX867의 혈관 부상 응용예들에서 신생내막 과형성을 방지하기 위해 시롤리무스와 조합하여 또는 단독으로 사용하는 것에 대한 것이다. PX867은 그 구조가 도 86에 예시된 프로토타입 PI3 키나아제 억제제이다. 시롤리무스와 PI3 키나아제 억제제가 불일치하는 항-증식 메커니즘을 통해 작용하므로, 이러한 약제들은 약 용출 스텐트 또는 다른 강내 장치에 조합될 때, 상이한 여러 메커니즘에 의해 평활근 및 면역 세포 증식(염증 세포 증식) 모두를 하방제어하여 서로의 항-재협착 활동을 상승시킬 수 있다. PI3 키나아제 억제제들에 의한 시롤리무스 항-증식제 활동의 이러한 상승작용은 혈관재형성 및 다른 혈관 시술들 중에 혈관 부상 후 항-재협착 효과의 개선 및 항-재협착 효과를 달성하기 위한 어느 한 약제의 필요량의 감소로 전환될 수 있다.

PI3 키나아제 억제제는 단독 또는 시롤리무스와 조합하여 국소 또는 계통적 전달될 때 레스티노시스(restinosis)를 일으킬 수 있다. 도 87과 도 88은 단독(도 87) 또는 시롤리무스와 조합하여(도 88) 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포에의 PX867의 항-증식 효과를 예시한다. 특히 도 87을 참조하면, 약 10^-6의 농도에서, PX867 단독으로 관상동맥 평활근 세포 증식을 거의 100%에 가깝게 억제한다. 곡선 8702는 다양한 농도에 대한 억제율을 예시한다. 도 88에서, 6개 곡선 8802, 8804, 8806, 8808, 8810과 8812는 다양한 시롤리무스 농도와 함께 다양한 PX867의 농도를 나타낸다. 도 88이 보이는 것은 더 높은 농도의 시롤리무스와 더 낮은 농도의 PX867로 더 높은 억제율을 달성할 수 있다는 것이다. 보다 상세하게는, 이 곡선을 보아 시롤리무스의 농도를 증가시켜 뚜렷한 효과가 없음을 알 수 없다. 이는 15nM PX-867 농도를 보이는 곡선 8804에 비교될 수 있다. 알 수 있듯이, 억제율은 시롤리무스의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 따라서, PX-867과 같은 유력한 PI3 키나아제 억제제가 시롤리무스와 같은 다른 항-재협착제와 조합하여, 단독으로 관상동맥 평활근 세포 증식의 억제를 개선할 수 있다. 부가적으로, 도면들은 PX-867과 시롤리무스 간에 강한 상승효과가 있음을 예시한다.

하기의 표 8을 보면, PX-867이80%이상의 회복율을 가짐을 쉽게 알 수 있다. 실질적으로, 이것이 의미하는 것은 일단 약이 중합체 코팅에 로딩되고 본원에 설명한 스텐트 또는 다른 의료 장치에 도포되고, 본원에 설명한 바와 같이 처리되면, 80%이상의 약이 스텐트의 코팅에 잔류하고 치료제로서 사용될 수 있다는 것이다. 유사한 결과가 살균 후에 얻어져 약이 얼마나 강한지 보인다.

[표 8]

코팅의 33% 로딩시 PX 867의 약 회복

주: 1. 이론적 약 로딩은 약 167㎍(500㎍의 코팅 무게의 33%)이고, 1:1 무게비의 표준 pEVAc/pBMA가 코팅 기질로서 사용되었다.

2. 약 용출 연구가 이루어진 것은 소유권이 있는 소택스 4 장치이다.

PI3 키나아제 억제제와 시롤리무스의 조합은 본원에 설명한 약 또는 혼합약 중 임의의 것 및/또는 시롤리무스와 실로스티졸의 하나로 유사한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 시롤리무스와 PI3 키나아제 억제제 모두가 단일층 또는 여러층 구조에서 의료 장치에 직접 부착될 수 있다. 다른 대안적 실시예에서, 두 약들 모두가 중합체에 포함된 다음에 의료 장치에 부착될 수 있다. 이러한 실시예들에, 시롤리무스와 PI3 키나아제 억제제 모두가 단일 중합체층에, 상이한 중합체 층들에서 상도막층 또는 용출 제어층을 갖고 또는 상도막층 또는 용출 제어층없이 포함될 수 있다. 임의의 타입의 중합체들이 사용될 수 있다. 상이한 및/또는 다른 중합체 들이 용출율을 제어하는데 사용될 수 있다. 실질적으로, 임의의 타입의 구조가 적절한 시간에 두 약제들 모두를 효과적으로 방출하는데 사용될 수 있다.

본원에 사용될 때, 라파마이신은 라파마이신과 FK3P12에 결합하고 mTOR의 억제를 포함하는 라파마이신과 동일한 약리적 특정들을 포함하는 모든 유사체, 유도체, 동류물 및 짝과 다른 이뮤노필린스를 포함한다.

이후에 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 양립할 수 없는 중합체들의 조합이 의료 장치로부터 이러한 약, 약제 및/또는 화합물들 또는 그 조합들의 제어된 국소 전달을 위해 제공되는 라파마이신과 미코페놀산, 라파마이신과 트리코스타틴 A, 라파마이신과 클라드리빈, 라파마이신과 토포테칸, 라파마이신과 에토포사이드, 라파마이신과 판젬, 라파마이신과 실로스타졸 및/또는 본원에서 설명되는 약, 약제 및/또는 화합물들의 조합으로 사용될 수 있다. 부가적으로, 이 양립할 수 없는 중합체들은 약제들의 조합으로부터 개개의 약제들의 용출율을 제어하기 위해 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상술한 시험들로부터 미코페놀산이 라파마이신보다 빠르게 용출함을 알 수 있다. 따라서, 정확한 조합의 양립할 수 없는 중합체들은 원하면 동일한 속도로 두 약제들이 용출함을 보장하게 사용될 수 있다.

상술한 코팅과 약, 약제 또는 화합물들은 임의의 개수의 의료 장치와 조합하여 사용될 수 있고, 특히 스텐트와 스텐트-이식물과 같은 이식가능한 의료 장치와 함께 사용될 수 있다. 대정맥 필터들과 문합 장치들과 같은 다른 장치들이 약, 약제, 또는 화합물을 그 안에 갖는 코팅과 함께 사용될 수 있다. 도 1과 도 2에 예시된 예시적 스텐트는 풍선 팽창가능한 스텐트이다. 풍선 팽창가능한 스텐트는 임의 의 개수의 혈관 또는 도관에 사용될 수 있고, 관상동맥에 사용하기 특히 적합하다. 다른 한편, 자기-팽창식 스텐트들은 예를 들어, 충돌 회복이 예를 들어, 대정맥에서 중요 요인이다. 따라서, 상술한 약, 약제, 또는 화합물들 및 코팅들 중 어느 것도 업계에 공지된 자기-확장식 스텐트들과 조합하여 사용될 수 있다.

외과용 문합은 구조들을 외과적으로 결합하는 것, 상세하게는 이들 간에 상호교통로를 생성하기 위해 관형 장기를 결합하는 것이다. 혈관 수술은 필수적 조직들에의 혈류 경로를 생성 또는 복원하기 위해 종종 혈액 혈관들 사이에 또는 혈액 혈관과 혈관 이식물 사이에 문합을 생성하는 것을 종종 포함한다. 관상동맥 우회이식 수술(CABG)은 그 혈액 공급이 하나 이상의 관상동맥의 폐색 또는 협착에 의해 손상된 허혈성 심장 근육에 혈류를 복원하는 외과적 시술이다. CABG 시술을 수행하는 한가지 방법은 몸의 다른 곳에서 두렁 정맥 또는 다른 정맥 또는 동맥의 도관을 채취하거나, 또는 다크론® 또는 고어텍스® 튜브로 만들어진 것과 같은 인공 도관을 사용하고, 이 도관을 대동맥과 같은 생명력있는 동맥으로부터 차단 또는 협소화된 관상동맥 하류측으로 우회 이식물로서 연결하는 것을 포함한다. 합성 이식물이 아니라 천연 이식물을 사용하는 것이 바람직하다. 분리된 이식물의 선단과 말단부들 모두를 갖는 이식물이 "자유 이식물"로 알려져 있다. 두 번째 방법은 내흉 동맥과 같은 덜 중요한 동맥의 경로를 그 천연 위치로부터 차단된 관상동맥 하류측에 연결될 수 있도록 변경하는 것을 포함한다. 이식 혈관의 선단부는 그 천연 위치에 부착된 상태로 남는다. 이 타입의 이식물은 "줄기있는 이식물"로 알려져 있다. 첫번째 경우에서, 바이패스 이식물은 이식물의 선단 및 말단부 모두에서 단측연 결(end to side) 문합에 의해 원래 동맥들에 부착되어야 한다. 두번째 기술에서 적어도 하나의 단측연결 문합이 바이배스를 위해 사용되는 동맥의 말단부에서 이루어져야 한다. 하기에 참조로 주어지는 실시예를 설명에서 선단 문합과 말단 문합인 자유 이식물 상에서 문합들이 이루어진다. 선단 문합은 혈액의 원천, 예를 들어, 대동맥에 연결된 이식 혈관의 말단 상의 문합이고 말단 문합은 이를 통해 흐르는 혈액의 목적지, 관상 동맥에 연결되는 이식물의 끝에서의 문합이다. 문합은 종종 제 1 또는 제 2 문합으로 불리고, 이는 문합이 이식물의 선단 또는 말단부의 어느 곳인지와 무관하게 문합들이 수행되는 정도를 의미한다.

현재, 실질적으로 모든 혈관 문합들이 종래의 손에 의한 봉합으로 수행된다. 문합들을 봉합하는 것은 시간이 소요되고 어려운 작업이어서, 숙련되고 기술이 있는 외과의가 필요하다. 각각의 문합이 혈액에 대해 원활하고 열린 유동 경로를 제공하고 부착물은 전혀 누설이 없는 것이 중요하다. 완전히 누설이 없는 밀봉은 바로 첫번에 항상 달성되는 것이 아니다. 결과적으로, 검출되는 임의의 누설을 닫기 위해 문합의 재봉합이 빈번히 필요하다.

수작업 봉합된 문합의 시간 소요 성질은 몇몇 이유에서 CABG 수술의 특히 중요하다. 첫째로, 환자들이 외과 수술의 대부분에서 심장과 폐의 바이패스(CPB)로 지지될 필요가 있고, 심장은 전형적으로 차가운 심장마비 용액의 용입에 의해 일반적으로 정지되어야 하여, 심장의 문합 장소가 정지되고 문합의 봉합 중에 혈액이 없어야 한다. 심장과 폐의 바이패스, 순환기 격리 및 심장 정지는 본질적으로 외상성이고, 특정 수술후 합병증의 빈도는 심장이 심장마비 정지하에 있던 지속시간에 따라 직접 변하는 것을 발견했다("크로스클램프 시간(crossclamp time)"으로도 빈번히 불림). 두번째로, 심장병 수술실 비용의 높은 가격때문에, 외과 시술이 길어지면 환자와 병원에 바이패스 수술의 비용이 크게 증가할 수 있다. 그러므로, 문합 효율 또는 질을 감소시키지 않고 문합 시술을 촉진하여 전체 수술 및 크로스클램프 시간의 지속시간을 줄이는 것이 바람직하다.

종래의 수작업으로 봉합되는 문합들에 필요한 높은 정도의 손기술은 표준의 개흉 CABG 시술에 비해 CABG 수술의 사망율이 감소하게 설계된 새로 개발된 외과 시술인, 폐흉 또는 포트-액세스 흉강경 바이패스 수술을 위해 더 상승된다. 폐흉 시술에서, 심장에 대한 외과적 접근은 환자의 가슴의 늑간의 공간들에 만들어지는 좁은 액세스 포트들을 통해 이루어지고, 시술은 흉강경 관찰 하에 수행된다. 환자의 가슴이 열려있지 않으므로, 문합들의 봉합은 조직들에 접근하고 문합들을 하는데 사용되는 봉합사와 바늘들을 조작하기 위해 액세스 포트들을 통해 위치되는 기다란 기기들을 사용하여 일정 거리에서 수행되어야 한다. 이는 개흉 CABG 수술 중에 문합들을 봉합하는 기존의 어려운 수술보다 더 손기술을 요구한다.

개흉 또는 폐흉 CABG 수술 중의 혈관 문합들을 생성하는 어려움을 줄이기 위해, 바이패스 이식물 또는 동맥과 대동맥 또는 심장의 원래 혈관들 간의 신뢰성있는 단측연결 문합을 만들기 위해 신속한 수단을 제공하는 것이 바람직하다. 신속하고 향상된 문합 시술에 대한 첫번째 접근은 스테이플링 기술을 통한 것이다. 스테이플링 기술은 더 빠르고 신뢰성있게 조직 부착을 하기 위해 수술의 많은 상이한 영역들에 성공적으로 사용되어 왔다. 스테이플링 기술의 가장 큰 진보는 위장 수술 의 영역이었다. 다양한 외과 스테이플링 기기들이 창자와 같은 중공 또는 관형 장기의 단부-대-단부, 측면-대-측면, 그리고 단부-대-단부 문합을 위해 개발되었다. 불행하게도, 이러한 기기는 혈관 문합을 생성하는데 사용하기 위해 쉽게 적용할 수 없다. 더 중요할 수 있는 것은 혈액에 대한 원활하고 열린 유동 경로를 제공할 필요성이다. 관형 장기의 단부-대-측면 또는 단부-대-단부 문합을 위한 알려진 위장 스테이플링 기기들은 역전된 문합부, 즉, 조직이 내측으로 부착되는 장기의 관강으로 접히는 곳을 생성하게 설계된다. 이는 위장 수술에 허용되며, 여기서 장의 관의 외층들(장막)에 인접하는 것이 중요하다. 이는 강하고 영구적인 연결을 형성하기 위해 함께 성장하는 조직이다. 그러나, 혈관 수술에서 이러한 형상은 몇가지 이유에서 허용할 수 없다. 우선, 역전된 혈관 벽은 혈류의 중단을 일으킨다. 이는 흐름 감소 및 중단된 하류측의 허혈, 또는 더 심하게는 유동 중단 또는 생성된 와류들이 혈전을 생기는 혈전의 장소가 되거나 문합 장소에서 혈액을 폐색한다. 두 번째로 장의 관과는 다르게, 혈관들의 외면들(외막)이 인접할 때 함께 성장하지 않는다. 그러므로, 봉합사, 스테이플, 또는 다른 결합 장치가 혈관 문합의 구조적 완전성을 유지하기 위해 영구적으로 필요하다. 3번째로, 영구적이고 혈전이 생기지 않는 혈관을 만들기 위해, 최내측 층(혈관 내피)이 전체 혈관의 연속적이고 중단되지 않는 라이닝을 위해 함께 성장해야 한다. 그러므로, 뒤집힌, 즉 외측으로 접힌 혈관 문합들을 생성하는, 뒤집히지 않고 에지-대-에지 직접 접착을 생성하는 봉합 장치를 갖는 것이 바람직하다.

하나 이상의 외과 기기가 CABG 수술 중에 혈관 문합 수행에 적용되었다. 먼 저 바실리 I. 콜레소프박사에 의해 CABG 수술에 사용하게 적용되고, 나중에 에브게니 V. 콜레소프(미국 특허 제 4,350,160호)에 의해 정교해진, 이 장치는 내흉동맥(IMA)과 정맥 이식물과 관상동맥들 중 하나, 주로 좌측 앞쪽으로 내려오는 관상동맥(LAD) 간의 단부-대-단부 문합을 생성하는데 사용되었다. 장치가 단부-대-단부 문한만을 수행하므로, 관상동맥이 먼저 전단되어야 하고 주변 심근으로부터 절단되고, 부착을 위해 노출된 단부가 외반된다. 이 기술은 관상 동맥이 완전히 폐색된 경우들로 장치의 지시를 제한했고 따라서 문합을 하기 위해 차단된 곳의 하류측 관상동맥을 완전히 절단하여 혈류를 잃지 않는다. 결과적으로, 이 장치는 관상동맥이 부분적으로 폐색되고 바이패스 이식물과 대동맥 간에 선단 측면-대-단부 문합을 하는데 적용될 수 없다.

단부-대-측면 혈관 문합을 위한 혈관 봉합 장치를 제공하려는 시도가 카스터 등에게 허여되고 "측면-대-단부 혈관 문합 스테이플 장치"인 미국 특허 제 5,234,447호에 설명된다. 카스터 등은 단부-대-측면 봉합에 두 혈관을 함께 결합하기 위해 링의 선단 및 말단부들로부터 연장하는 스테이플 레그(leg)들로 링형상 스테이플을 제공한다. 그러나, 카스터 등은 문합을 수행하기 위해 빠르고 자동화된 완전한 시스템을 제공하지 않는다. 카스터 등에 의해 공개된 문합 스테이플을 적용하는 방법은 이식물이 완전히 부착된 후 및 대동맥 벽에 만들어진 구멍에 삽입되기 전에 스테이플의 말단 갈래들을 개별적으로 변형시키기 위해 손으로 작동되는 도구들을 사용하는, 스테이플의 상당량의 손의 조작을 포함한다. 카스터 등의 스테이플의 적용시의 하나 이상의 어려운 조종은 스테이플 다리들의 날카로운 단부들에 걸 친 이식물 혈관을 주의깊게 외반한 다음, 스테이플 다리들로 혈관의 외반된 에지를 뚫는 것을 포함한다. 이 기술을 적용하려는 실험적 시도는 매우 문제가 있다고 입증되었는데 왜냐하면 이식물 혈관을 조작하기가 어렵고 이식물 혈관 벽에 대한 손상 가능성이 있어서 이다. 속도, 신뢰성, 및 편리성을 위해, 문합 수행시 복잡한 조작 필요성을 회피하는 것이 바람직하다. 추가 굽힘 작업이 스테이플 다리들에 수행되어야 한다. 일단 스테이플의 말단 갈래들이 변형되었으면, 대동맥 구멍을 통해 스테이플을 삽입하는 것이 어려울 수 있다. 카스터 등의 장치의 다른 단점은 이식 혈관벽을 뚫는 것이 문합의 누설을 유발할 수 있고 이식 혈관벽의 구조적 완전성을 위태롭게 하여, 절단 또는 찢어지는 장소로서 작용하고, 이는 치명적인 실패가 된다. 카스터 등이 스테이플 레그가 선택된 지점들에서 문합에 압력을 가하므로, 스테이플 다리들 사이에 누설 가능성이 있다. 스테이플의 말단 갈래들은 문합 장소에서 혈류 경로에 노출되고 여기서 혈전 가능성을 회피하는 것이 가장 중요하다. 스테이플이 벽을 뚫는 곳인 이식 혈관의 중간 층들의 노출이 내막 과형성의 시작 장소가 될 수 있고, 이는 상술한 바와 같이 이식의 장기간 개방을 위협한다. 이러한 단점들 때문에, 이식 혈관에 부착하는 것은 혈관 벽에 비외상성이고 문합장소 또는 이식혈관 관강 내의 원활하고 중단되지 않는 내막층 이외의 모든 혈관층 또는 모든 이물질의 노출을 제거하는 것이 바람직하다.

문합 시술을 촉진 및 개선하는 제 2 접근법은 혈관들을 함께 결합하기 위해 문합 피팅(fitting)을 사용하는 것이다. 단부-대-측면 혈관 문합을 위한 혈관 문합 피팅 장치를 제공하려는 시도가 아나스토모틱 피팅을 위해 카스터에게 허여된 미국 특허 제 4,366,819호에 설명된다. 이 장치는 4부분의 문합 피팅이고 이는 그 위에서 이식 혈관이 편평하게 있는 관형 부재, 대동맥 관강 내로부터 대동맥 벽과 결합하는 링 플랜지, 대동맥 벽의 외부와 결합하는 고정 링과 잠김 링을 갖는다. 다른 유사한 문합 피팅이 카스터에게 허여된 미국 특허 제 ,368,736호에 설명된다. 이 장치는 부착 링과 함께 대동맥 벽에 고정되는 플랜지를 갖는 말단부를 갖고, 이식 혈관에 부착하기 위한 이식물 고정 칼라를 갖는 선단부를 갖는 관형 피팅이다. 이러한 장치는 여러 단점을 갖는다. 우선, 상술한 문합 피팅은 동맥 내에 혈류 경로로 문합장치의 외부 재료를 노출시킨다. 이는 혈류경로 내의 외부 물질이 용혈, 혈소판 퇴적, 혈전증을 일으키는 경향을 가질 수 있어 바람직하지 않다. 이물질의 존재에 의해 유발되는 자동-면역 반응 또는 이물질의 거부와 같은 이물질의 면역-반응은 재료가 혈류에 노출될 때 더 강한 경향이 있다. 이와 같이, 혈류 경로에 노출되는 문합 피팅의 내면들이 가능한한 목표 혈관 또는 이식 혈관으로부터 혈관 조직으로 덮혀, 원활하고, 연속적이고, 혈액-적합한 내피층이 혈류에 제공된다. '819 특허에서 카스터에 의해 설명된 문합 피팅은 이식 혈관을 문합 피팅에 잡아주는 스파이크들이 혈류 경로에 매우 근접하여, 혈관의 기계적 완전성을 위협하거나 또는 문합에 부설을 일으키는 혈관에 외상을 일으킬 잠재적 단점을 갖는다. 결과적으로, 가능한 한 이식 혈관에 비외상적인 문합 피팅을 제공하는 것이 바람직하다. 부착 스파이크와 같은 날카로운 특징부는 혈류 경로와 문합 장소로부터 가능한한 멀리 배치되어 문합 밀봉 또는 혈관의 구조적 완전성을 위협하지 않아야 한다.

다른 장치, 단부-대-단부 문합을 위한 3M-유니링크 장치(미국 특허 제 4,624,257호; 4,917,090호; 4,917,091호)는 우연히 잘린 혈관들을 재부착하는 것과 같은 미세 수술에 사용하게 설계된다. 이 장치는 그 대향면들 상의 일련의 익창(impaling spike)에 의해 함께 잠기는 2개의 외반 링들을 갖는 문합 클램프를 제공한다. 그러나, 이 장치는 단부-대-측면 문합에 사용하기 어색하고 목표 혈관을 변형시키는 경향이 있다; 그러므로 CABG 수술에 현재 사용되지 않는다. 장치에 혈관을 삽입하는데 필요한 정교한 과정 때문에, 포트-액세스 수술에 부적절하다.

이러한 및 다른 문제를 해결하기 위해, 혈관들과 다른 중공 장기와 도관 사이에 단부-대-측면 문합을 수행하는 문합 장치를 제공하는 것이 바람직하다. 문합을 수행하면서 혈관에 대한 외상을 최소화하고, 혈관 내의 혈류경로에 노출되는 이물질의 양을 최소화하고, 누설 문제를 회피하고, 신속한 혈관내피세포화와 회복을 촉진하는 문합 장치를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명은 최소량의 손 조작으로 문합을 빠르고 자동적으로 수행하는 완전한 시스템을 제공하는 것이 바람직하다.

문합 장치들은 생물학적 조직을 결합하는데 사용되고, 보다 상세하게는 유체 채널을 만들기 위해 관형 장기를 결합한다. 관형 장기 또는 혈관 간의 연결들은 측면 대 측면, 단부 대 단부 및/또는 단부 대 측면으로 이루어질 수 있다. 전형적으로 이식 혈관과 목표 혈관이 있다. 목표 혈관은 동맥, 정맥 또는 임의의 다른 도관 또는 유체 운송 도관, 예를 들어, 관상 동맥이다. 이식 혈관은 합성 재료, 자기지방 도관, 상동 도관 또는 이종 이식편을 포함할 수 있다. 문합 장치들은 임의의 적합한 생체 적합 재료를 예를 들어, 금속, 중합체와 탄성체를 포함할 수 있다. 부가적으로, 이루어질 연결의 타입에 따라 다양한 문합 장치들의 구성 및 디자인이 있 다. 스텐트와 유사하게, 문합 장치는 목표 도관에 손상을 일으켜, 몸에 반응을 일으킨다. 그러므로, 스텐트에서와 같이, 연결부가 막히게 할 수 있는 평활근 증식 가능성이 있다. 따라서, 문합 장소에서 평활근 세포 증식과 염증을 최소화 또는 실질적으로 제거할 필요가 있다. 라파마이신 및/또는 다른 약, 약제 또는 화합물은 상술한 바와 같이 스텐트와 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 달리 말해, 문합 장치의 적어도 일부분이 라파마이신 또는 다른 약, 약제, 및/또는 화합물로 코팅될 수 있다.

도 10 내지 도 13은 단부-대-측면 문합을 위한 예시적인 문합 장치(200)를 예시한다. 예시적인 문합 장치(200)는 고정 플랜지(202)와 부착된 스테이플 부재(204)를 포함한다. 상술한 바와 같이, 문합 장치는 임의의 적절한 생체적합성 재료를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 문합 장치(200)는 스테인리스 강 합금, 티타늄 합금 또는 코발트 합금과 같은 변형가능한 생체적합성 금속을 포함한다. 상술한 바와 같이, 표면 코팅 또는 약, 약제 또는 화합물을 포함하는 표면 코팅은 장치의 생체적합성 또는 다른 재료 특성을 개선하고 및 그 안에 배치되는 신체 반응을 감소 또는 실질적으로 제거하기 위해 사용될 수 있다.

실시예에서, 고정 플랜지(202)는 문합이 완료될 때 목표 혈관 벽(208)의 내면(206)에 존재한다. 용혈, 혈전 생성, 이물질 반응의 위험을 크게 감소시키기 위해, 고정 플랜지(202)의 총 질량은 바람직하게는 목표 혈관 관강(210) 내의 이물질의 양을 줄이기 위해 가능한한 작다.

고정 플랜지(202)는 완전히 팽창될 때 이식 혈관 벽(214)의 외경보다 약간 큰 내경을 갖는 와이어 링의 그리고 목표 혈관 벽(208)에 만들어진 구멍(216)의 형태이다. 초기에, 고정 플랜지(202)의 와이어 링은 링의 직경을 중이기 위해 물경 형상을 가져 목표 혈관 벽(208)의 구멍(216)에 쉽게 끼워진다. 다수의 스테이플 부재(204)가 선단 방향에서 와이어 링으로부터 실질적으로 직각으로 연장한다. 실시예에서, 와이어 링 고정 플랜지(202)에 부착되는 9개의 스테이플 부재(204)가 있다. 문합 장치(200)의 다른 변화는 특정 응용예에 요구되는 부착의 고정성과 결합되는 혈관의 사이즈에 따라 4 내지 12개 스테이플 부재(204)를 가질 수 있다. 스테이플 부재(204)는 와이어 링 고정 플랜지(202)와 일체로 형성되거나, 또는 스테이플 부재(204)는 용접, 경납땜 또는 임의의 다른 적절한 결합 방법에 의해 고정 플랜지(202)에 부착될 수 있다. 스테이플 부재(204)의 선단부(218)는 날카롭게 되어 목표 혈관 벽(208)과 이식 혈관 벽(214)을 쉽게 관통한다. 바람직하게는, 스테이플 부재(204)의 선단부(218)는 문합 장치(200)가 전개될 때 부착의 고정을 개선하기 위해 갈고리(barb)를 갖는다. 문합 장치(200)는 적용 장치(222)의 말단부 상에 장치를 장착하여 사용하게 준비된다. 고정 플랜지(202)는 적용 장치(222)의 기다란 축(226)의 말단부에 부착된 모루(224) 상에 장착된다. 스테이플 부재(204)는 모루(224) 근처의 기기(222)에 부착되는 원추형 홀더(228)에 대해 내측으로 압축된다. 스테이플 부재(204)는 기다란 축(226) 상에 미끄러지게 장착된 캡(230)에 의해 이 위치에 고정된다. 캡(230)은 스테이플 부재(204)의 날카롭고 갈고리를 갖는 선단부(218)를 덮고 원추형 홀더(228)에 대해 이들을 잡아주게 말단으로 이동한다. 적용 기기(222)가 이식 혈관(214)의 관강(232)을 통해 삽입된다. 이는 이식 혈관 관강(232)을 통해 이식 혈관(214)의 선단부로부터 말단부로 적용 기기(222)를 삽입하여, 또는 적용 기기(222)의 기다란 축(226)을 이식 혈관 관강(232)으로 말단부로부터 선단부로 백 로딩(back loading)에 의해 이루어질 수 있다. 적용 기기(222)의 말단부 상의 모루(224)와 원추형 홀더(228)는 문합 장치(200)가 부착되는 목표 혈관의 관강(210)으로 구멍(216)을 통해 연장한다.

다음에, 이식 혈관 벽(214)의 말단부(234)가 목표 혈관 벽(208)의 외면(236)에 대해 외반되며 이식 혈관 관강(232)은 목표 혈관 벽(208)의 구멍(216) 상에 중심맞춰진다. 캡(230)은 스테이플 부재(204)의 선단부(218)로부터 후퇴하여, 스테이플 부재(204)가 그 확장 위치로 바깥쪽으로 튀어나가게 한다. 적용 기기(222)가 선단 방향으로 당겨져 스테이플 부재들이 이식 혈관(214)의 외반된 말단부(234)와 구멍(216) 주변의 목표 혈관 벽(208)을 뚫는다.

적용 기기(222)는 이식 혈관(214)의 외측을 둘러싸는 환형 스테이플 형성기(238)를 갖는다. 관통 단계 중에 환형 스테이플 형성기(238)로부터 외반된 이식 혈관 벽 상에 약간의 압력은 이식 혈관 벽(214)을 통한 스테이플 부재(204)의 관통을 돕는다. 과정 중의 이 때 환형 스테이플 형성기(238)로 너무 많은 압력을 적용하지 않게 주의해야 하며 왜냐하면 스테이플 부재(204)가 이들이 혈관 벽을 완전히 가로지르기 전에 미리 변형될 수 있기 때문이다. 원하면, 탄성체와 같은 더 연성의 재료로 만들어진 환형 표면이 적용 기기(222)에 제공되어 이들을 관통하는 스테이플 부재(204)로서 혈관 벽들을 지지한다.

일단 스테이플 부재(204)가 목표 혈관 벽(208)과 이식물 혈관 벽(214)을 완 전히 가로지르면, 모루(224)와 함께 고정 플랜지(202)를 지지하면서 더 큰 힘으로 스테이플 형성기(238)가 내려온다. 스테이플 부재(204)는 외측으로 변형되어 날카롭고 갈고리를 갖는 단부(218)들이 목표 혈관 벽(208)에서 영구적 부착을 형성하게 목표 혈관 벽(208)으로 및 외반된 말단부(234)를 통해 다시 관통한다. 문합을 완성하기 위해, 모루(224)가 이식 혈관 관강(232)을 통해 후퇴한다. 모루(224)가 와이어 링 고정 플랜지(202)를 통해 지나갈 때, 이는 물결모양 주름을 펴서 와이어 링 플랜지(202)가 그 완전히 확장된 직경을 갖는다. 다르게는, 와이어 링 고정 플랜지(202)는 탄성 재료로 만들어질 수 있어 플랜지(202)는 그 완전히 확장된 직경을 취할 때, 목표 혈관 관강(210) 내에 방출될 때 물결모양 또는 접힌 부분으로 유지되고 압축될 수 있다. 다른 대안적 구조는 형상기억 합금의 문합 장치를 이동시켜 고정 플랜지가 목표 혈관의 구멍을 통해 압축되어 삽입되고, 형상기억 천이 온도 이상의 온도로 장치(200)를 가열하여 완전히 팽창된 직경으로 복귀된다.

상술한 실시예에서, 스테이플 부재(204)들 및/또는 와이어 링 고정 플랜지(202)는 평활근 벽 증식을 크게 줄이거나 또는 감소시키기 위해 라파마이신과 같은 상술한 약, 약물, 또는 화합제 중 어느 것으로 코팅될 수 있다.

도 14는 문합 장치의 다른 실시예를 예시한다. 도 14는 본 발명의 다른 실시예에 따라, 둘 이상의 문합 구조물을 결합하는 장치의 측면도이다. 장치(300)는 제 1 단부(304)와 제 2 단부(306)를 갖는 봉합사(302)를 포함하고, 봉합사(302)는 후술하는 방식으로 문합 구조물들을 관통하게 구성된다. 봉합사(302)는 광범위한 재료, 예를 들어, 폴리프로필렌 또는 폴리아미드를 포함하는 최소의 형상기억을 갖는 모노필라멘트 재료들로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 8-0의, 임의의 적절한 직경 사이즈가 사용될 수 있다. 물론, 다른 봉합사 타입 및 사이즈들도 가능하고 본 발명에 의해 동등하게 고려된다.

바늘(308)은 바람직하게는 만곡되고 봉합사(302)의 제 1 단부(304)에 배치된다. 바늘(308)의 날카로운 끝(310)은 다양한 문합 구조물을 쉽게 관통하게 하고 바늘(308)과 봉합사(302)가 이를 통해 쉽게 지나갈 수 있게 한다. 바늘(308)은 다양한 방식으로, 예를 들어, 스웨징(swedging), 바람직하게는 가능한한 밀접하게 봉합사(302)와 바늘(308)의 외경과 실질적으로 일치하여 다양한 방식으로 봉합사(302)에 부착될 수 있다.

장치(300)는 봉합사(302)의 제 2 단부(306)에 배치되는 홀딩 장치(312)를 또한 포함한다. 홀딩 장치(312)는 예시된 실시예에 따라 제 1 및 제 2 림(limb; 314, 316)을 포함하고, 바람직하게는 봉합사(302)보다 큰 강성도이다. 제 1 림(314)은 다양한 방식으로 예를 들어, 스웨징에 의해, 바람직하게는 가능한 한 홀딩 장치(312)와 봉합사(302)의 외경을 실질적으로 일치하여 봉합사(302)에 연결될 수 있다. 홀딩 장치(312)는 바람직하게는 주름지기 충분하게 연성이고 유순하고 그 주름진 위치를 문합부의 외측에서 유지하는 휠 수 있는 재료를 포함하는 스테이플 구조를 포함한다. 이러한 재료는 티타늄 또는 스테인리스 강을 포함할 수 있다. 홀딩 장치(312)는 예시된 실시예에 따라 스테이플, 봉합사(302)와 바늘(308), 스테이플(312) 전달 시스템으로도 불릴 수 있다.

도 14는 홀딩 장치(312)의 많은 가능한 초기 구성 중 하나, 즉 홀딩 장 치(312)가 해부학적 구조물들을 지나는 초기 통과시점 및/또는 앞선 시점에서의 구성을 예시한다. 설명하는 바와 같이, 홀딩 장치(312)는 초기 구성으로부터 홀딩 구성으로 운동할 수 있고, 여기서 홀딩 장치(312)는 해부학적 구조물들을 함께 잡아준다. 예시된 실시예에 따라, 홀딩 장치(312)는 도 19에 도시된 바와 같이(하기에 상술함) 구부러지거나 주름잡힐 때 홀딩 구성을 취한다.

홀딩 장치(312)는 예시된 바와 같이 실질적으로 V자 또는 실질적으로 U자이지만, 바람직하게는 특정 수술 상황 및/또는 수술의 선호에 맞춰 다양한 형상을 취할 수 있다. 예를 들어, 림(314, 316) 중 하나는 직선이고 다른 하나는 만곡되거나, 림(314, 316)이 모두 직선이다. 홀딩 장치(312)는 바람직하게는 바늘(308)같이 매끈하고 둥근 단면이다. 또한, 바늘(308), 봉합사(302), 홀딩 장치(312)의 직경은 바람직하게는 실질적으로 동일하고, 특히 바늘(308)과 홀딩 장치(312)가 해부학적 구조물에 스테이플(312)의 직경보다 큰 구멍들을 생성하는 것을 회피한다. 이러한 구멍들은 출혈 및/또는 누설을 일으킬 수 있다.

장치(300) 사용 방법이 도 15 내지 도 19에 예시된다. 먼저, 도 15에 예시된 바와 같이, 바늘(308)은 해부학적 구조물(318,320)을 관통하고 이는 예를 들어 혈관 구조들이다. 상세하게는 예시된 실시예에 따라, 바늘(308)이 혈관 구조(318, 320)의 에지(322, 324)를 관통한다. 그 다음에, 도 16에 도시한 바와 같이, 바늘(308)은 봉합사(302)를 당기고 두 구조물(318, 320)을 지나간다. 그 다음에, 스테이플(312)이 예시된 문합부와 관련 관강(326)의 양측면들 상에 물리도록 도 17 내지 도 19에 도시한 바와 같이 구조물(318, 320)에 원하는 만큼 근접하게 당겨진 다. 일 실시예에 따라, 스테이플(312)을 제 위치에 걸기 위해 봉합사(302) 상에 인장력이 걸린다.

도 19에 예시되고 상술한 바와 같이, 스테이플(312)이 초기 구성으로부터 홀딩 및 주름진 구성(328)으로 움직이고 여기서 해부학적 구조(318, 320)는 함께 결합하여 그 사이에 문합이 이루어진다. 스테이플(312)은 관강(321) 밖의 주름진 부분(330)과 함께 문합부의 에지에서 실질적으로 360°루프를 형성한다. 광범위한 도구 및/또는 메커니즘이 예를 들어, 혈관 클립의 폐쇄 방식으로 스테이플(312)을 그 홀딩 구조로 주름지도록 사용할 수 있다. 동일한 도구, 또는 다른 도구가 사용되어 예를 들어, 절단에 의해 봉합사(302)로부터 스테이플(312)을 분리할 수 있다.

그러므로, 스테이플(312)은 대향하는 구조물들만을 외측에서 고정하는 많은 종래기술의 스테이플과는 다르게, 혈관 구조(318, 320)를 혈관 구조 내측 및 외측으로부터 함께 잡아준다. 이는 상술한 바와 같이 다수의 장점을 달성한다. 향상된 접근 결과만이 아니라, 스테이플을 주름잡는 것이 하나 이상의 매듭을 묶는 것보다 간단하고 조직에 외상을 덜 입힌다. 단일 주름으로 스테이플을 닫는 것은 예를 들어, 여러번 투입해야 하는 매듭보다, 문합에 덜 장력을 제공한다. 본 발명의 실시예들은 예를 들어, 작은 포트를 통하는 최소의 침습성 설정에서 매듭 밀기가 특히 지루하고 미끄러짐을 방지하기 위해 4,5번까지 투입할 필요가 있을 때 최소의 침습성 수술 상황에서 특히 유익하다. 본 발명의 실시예들에서와 같이, 포트를 통해 스테이플을 주름잡는 것은, 더 간단하고 대부분의 어려움을 제거한다.

일 실시예에 다라, 외과의는 제한된 개수의 스테이플 또는 다른 홀딩 장치를 혈관 구조 또는 다른 구조에 정확히 인접시킨, 다음에 생물학적 풀 또는 레이저 기술로 봉합을 완료한다. 예를 들어, 2개 이상인 홀딩 장치, 초기에 구조물들을 배향 및 정렬하는데 사용될 수 있으므로 봉합의 완성을 안내하는 "파일럿"으로서 사용된다.

상술한 실시예에서, 홀딩 장치(312)는 평활근 세포 증식을 방지 또는 실질적으로 감소시키기 위해 라파마이신과 같은 임의의 상술한 약, 약제 또는 화합물로 코팅될 수 있다.

상술한 바와 같이, 다양한 약, 약제 또는 화합물들이 의료 장치들을 통해 국소 전달될 수 있다. 예를 들어, 라파마이신과 헤파린이 재협착, 염증, 응고를 줄이기 위해 스텐트에 의해 전달될 수 있다. 전달 중에 약, 약제 또는 화합물들을 의료 장치 상에 고정하는 다양한 기술들은 치료 또는 시술의 성공에 중요하다. 예를 들어, 스텐트의 약 전달 중에 약, 약제 또는 화합물 코팅의 제거는 장치의 실패를 일으킬 수 있다. 자기-팽창식 스텐트에 대해, 억제 외피의 수축은 약, 약제 또는 화합물들이 스텐트로부터 벗겨져 나가게 할 수 있다. 풍선 확장가능한 스텐트에 대해, 풍선의 팽창은 약, 약제 또는 화합물들이 팽창을 통해 또는 풍선과의 접촉을 통해 스텐트로부터 간단히 얇은 조각으로 갈라지게 할 수 있다. 그러므로, 이러한 발생가능한 문제의 방지는 스텐트와 같은 성공적인 치료용 의료 장치를 갖는데 중요하다.

상술한 우려를 크게 줄이는데 사용될 수 있는 다수의 접근법이 있다. 일 실시예에서, 윤활제 또는 몰드 이형제가 사용될 수 있다. 윤활제 또는 몰드 이형제는 임의의 적절한 생체적합성 윤활 코팅을 포함할 수 있다. 예시적인 윤활 코팅은 실리콘을 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 실리콘계 코팅의 용액이 풍선 표면에, 중합체 기질에, 및/또는 자기-팽창식 스텐트 전달 장치의 외피의 내면 상에 도입되고 공기 중에 경화된다. 다르게는, 실리콘계 코팅은 중합체 기질에 통합될 수 있다. 그러나, 재료가 생체적합성이고 재료가 약, 약제 또는 화합물의 작용/효과에 간섭하지 않고, 재료가 약, 약제 또는 화합물을 의료 장치에 고정하는데 사용하는 재료와 간섭하지 않는다는 기본적 요구조건이 만족되면 임의의 개수의 윤활 재료가 사용될 수 있다. 하나 이상, 또는 모든 상술한 접근법들이 조합하여 사용될 수 있다.

이제 도 20을 참조하면, 제자리에서 스텐트를 팽창시키는데 사용될 수 있는 풍선 카테터의 풍선(400)이 예시되어 있다. 예시된 바와 같이, 풍선(400)은 윤활성 코팅(402)을 포함한다. 윤활성 코팅(402)은 풍선(400)과 의료 장치의 코팅과 풍선(400) 사이에 접합을 최소화 실질적으로 제거하게 기능한다. 상술한 실시예에서, 윤활성 코팅(402)은 풍선(400)과 헤파린 또는 라파마이신 코팅 간의 접합을 최소화 또는 실질적으로 제거한다. 윤활성 코팅(402)은 용액 또는 현탁액인 코팅 재료의 침지, 분무, 브러싱, 또는 스핀 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 방식으로 풍선(400)에 부착 및 유지된 후 필요에 따라 경화 또는 용매 제거 단계가 이루어진다.

합성 왁스, 예를 들어, 디에틸렌글리콜 모노스테라아제, 수소화 피마자 오일, 올레산, 스테아르산, 아연 스테아르, 칼슘 스테아르, 에틸렌비스(스테아마미드), 파라핀 왁스, 스페르마세티 왁스, 카르누바 왁스, 나트륨 알지네이트, 아스코 르브산 및 밀가루, 퍼플루오르알칸, 퍼플루오르지방산과 같은 플루오르화 화합물, 알콜, 실리콘, 예를 들어, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리플루오르에테르, 폴리알킬글리콜과 같은 합성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 왁스, 활석, 고령토, 석영, 및 실리카와 같은 무기 재료가 이러한 코팅을 준비하는데 사용될 수 있다. 증기 증착 중합반응, 예를 들어, 팰릴렌 C 증착, 또는 퍼플루오르알켄과 퍼플루오르알칸의 RF-플라즈마 중합반응도 이러한 윤활 코팅을 준비하는데 사용될 수 있다.

도 21은 도 1에 예시된 스텐트(100)의 밴드(102)의 단면을 예시한다. 이 실시예에서, 윤활 코팅(500)이 중합체 코팅의 외면 상에 고정된다. 상술한 바와 같이, 약, 약제 또는 화합물은 중합체 기질에 포함될 수 있다. 도 21에 예시된 스텐트 밴드(102)는 중합체와 라파마이신을 포함하는 하도막층(502)과, 중합체를 포함하는 상도막층 또는 확산층(504)을 포함한다. 윤활 코팅(500)은 상도막층을 형성하는데 사용되는 중합체들과 함께 또는 없이 용액 또는 현탁액인 코팅 재료의 분무, 브러싱, 침지 또는 스핀 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 수단에 의해 상도막층(502)에 부착된 후 필요에 따라 경화 또는 용매 제거 단계가 이루어진다. 상도막층에 이 증착 방법을 받는 윤활 코팅 재료를 부착하는데 증기 증착 중합과 RF-플라즈마 중합도 사용될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 윤활 코팅은 중합 기질에 직접 포함될 수 있다.

자기-팽창식 스텐트가 사용되면, 윤활 코팅이 구속 외피의 내면에 부착될 수 있다. 도 22는 전달 장치 외피(14)의 관강 내에 자기-팽창식 스텐트(200)의 부분 단면도를 예시한다. 예시한 바와 같이, 윤활 코팅(600)은 외피(14)의 내면들에 부착된다. 따라서, 스텐트(200)의 전개시, 윤활 코팅(600)은 바람직하게는 약, 약제, 또는 화합물 코팅된 스텐트(200)와 외피(14) 간의 접합을 최소화 또는 실질적으로 제거한다.

다른 접근법에서, 물리적 및/또는 화학적 가교-결합 방법이 적용되어, 의료 장치의 표면과 약, 약제, 또는 화합물을 함유하는 중합체 코팅 간의, 또는 밑칠과 약, 약제, 또는 화합물를 함유하는 중합체 코팅 간의 결합 강도를 개선할 수 있다. 다르게는, 침지, 분무 또는 스핀 코팅과 같은 전통적인 코팅 방법들에 의해, 또는 RF-플라즈마 중합반응에 의해 도포되는 다른 밑칠이 결합 강도를 개선하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 도 23에 도시된 바와 같이, 결합 강도는 먼저 증기 중합반응된 패릴린-C와 같은 밑칠 층(700)을 장치 표면 상에 증착하고, 다음에 약-함유 기질(704), 예를 들어, 폴리에틸렌-코-비닐 아세테이트 또는 폴리부틸 메타크릴레이트을 구성하지만 가교-결합 부분들을 함유하게 수정된 하나 이상의 중합체에 대해 화학적 조성이 유사한 중합체를 포함하는 제 2 층(702)을 배치한다. 다음에 제 2 층(702)이 자외선에 노출된 후에 밑칠에 가교결합된다. 당업자는 유사한 결과가 활성화제가 사용여부에 무관하게 열에 의해 활성화되는 가교결합제를 사용하여 달성될 수 있음을 인식할 것이다. 약-함유 기질(704)은 제 2 층(702)을 부분적으로 또는 전제적으로 부풀게 하는 용매를 사용하여 제 2 층(702) 상에 적층된다. 이는 기질로부터 제 2 층(702)으로 중합체 사슬들의, 역으로 제 2 층(702)으로부터 약-함유 기질(704)로의 혼입을 촉진한다. 코팅된 층으로부터 용매의 제거시, 상호관통 하는 또는 연동하는 중합체 사슬의 네트워크가 층들 간에 형성되어 그 사이의 접합 강도를 증가시킨다. 상도막층(706)은 상술한 바와 같이 사용된다.

스텐트와 같은 의료 장치들에서 유사한 어려움이 발생한다. 약물-코팅된 스텐트가 주름진 상태에서, 일부 지주(strut)들은 서로 접촉하게 되고 스텐트가 팽창될 때, 그 운동은 약, 약제, 또는 화합물을 포함하는 중합체 코팅이 점착하고 당겨지게 한다. 이 작용은 특정 영역들에서 코팅이 스텐트로부터 분리될 수 있게 한다. 코팅 자동-접착의 주요 메커니즘은 기계적 힘에 의한다고 생가고딘다. 중합체가 자신과 접촉할 때, 그 사슬이 얽혀 벨크로®와 유사한 기계적 결합을 일으킬 수 있다. 특정 중합체들, 예를 들어, 플루오르중합체들은 서로 결합하지 않는다. 그러나, 다른 중합체들에 대해, 분말들이 사용될 수 있다. 달리 말해, 분말이 기계적 결합을 감소시키기 위해 의료 장치의 표면들 상에서 약, 약제, 또는 다른 화합물을 포함하는 하나 이상의 중합체에 도포될 수 있다. 약, 약제, 또는 화합물 또는 의료장치에 약, 약제, 또는 화합물을 고정하는데 사용되는 재료에 간섭하지 않는 임의의 적절한 생체적합성 재료가 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용성 분말로 뿌리는 것은 코팅면의 끈적임을 감소시킬 수 있고 이는 중합체가 자신에 붙어 박리할 가능성을 줄인다. 분말은 색전 위험을 보이지 않도록 수용성이어야 한다. 분말은 비타민 C와 같은 항-산화제 또는 아스피린 또는 헤파린과 같은 항-응고제를 포함할 수 있다. 항산화제를 사용시 장점은 항산화제가 다른 약, 약제, 또는 화합물을 더 긴 기간에 걸쳐 보존시킬 수 있다는 사실이다.

결정질 중합체들은 일반적으로 들러붙거나 또는 끈적이지 않는다. 따라서, 비결정질 중합체가 아니라 결정질 중합체들이 사용되면,부가적인 재료가 필요없을 수 있다. 약, 약제, 또는 화합물이 없는 중합체 코팅이 의료 장치의 작동 특성을 개선할 수 있다. 예를 들어, 의료 장치의 기계적 특성들은 약, 약제, 또는 화합물을 갖거나 또는 갖지 않는 중합체 코팅에 의해 개선될 수 있다. 코팅된 스텐트는 개선된 가요성 및 증가된 내구성을 가질 수 있다. 부가적으로, 중합체 코팅은 의료 장치를 구성하는 상이한 금속들 간의 전해부식을 상당히 감소 또는 제거할 수 있다. 동일한 사항이 문합 장치에도 적용된다.

상술한 바와 같이, 자기-팽창식 스텐트에 대해, 구속 외피의 수축은 약, 약제, 또는 화합물이 스텐트로부터 벗겨져 나가게 할 수 있다. 따라서, 다른 실시예에서, 스텐트 전달 장치는 코팅이 벗겨져 나갈 가능성을 줄이게 수정될 수 있다. 이는 특히 긴 스텐트에, 예를 들어, 라파마이신-코팅된 긴 스텐트에 중요하다. 부가적으로, 전달 외피가 스텐트 전개중에 수축될 때 스텐트 자체가 손상될 위험이 있다. 따라서, 스텐트 전달 장치는 스텐트의 더 많은 영역에 힘들을 분산시켜 스텐트의 특정 영역들에 작용하는 힘들을 상당히 감소시키게 수정될 수 있다. 본원에 설명하는 스텐트와 스텐트 전달 시스템은 단지 예시적인 성질이고 당업자는 공개한 디자인들은 임의의 개수의 스텐트들과 스텐트 전달 시스템들에 통합될 수 있음을 인식할 것이다.

도 35 및 도 36은 본 발명에 따른 예시적인 자기-팽창식 스텐트 전달 장치(5010)를 예시한다. 장치(5010)는 내측 및 외측 동축 튜브들을 포함한다. 내측 튜브는 축(5012)으로 불리고 외측 튜브는 외피(5014)로 불린다. 자기-팽창식 스텐 트(7000)는 외피(5014) 내에 위치하고, 스텐트(7000)는 외피(5014)와 마찰 접촉하고 축(5012)은 스텐트(7000)의 관강 내에서 동축관계로 배치된다.

축(5012)은 선단부와 말단부(5016, 5018)를 각각 갖는다. 축(5012)의 선단부(5016)는 이에 부착되는 루어(Luer) 가이드와이어 허브(5020)를 갖는다. 도 44에 잘 도시되어 있듯이, 축(5012)의 선단부(5016)는 바람직하게는 연마된 스테인리스 강 피하튜브(hypotube)이다. 일 실시예에서, 피하 튜브는 스테인리스 강이고 그 선단부에서 0.042in 외경을 갖고 그 말단부에서 0.036in 외경으로 테이퍼진다. 피하 튜브의 내경은 그 길이를 통해 0.032in이다. 테이퍼진 외경은 그 길이를 따라 피하 튜브의 강성도를 바꾸는데 일반적으로 사용된다. 피하 튜브 강성도의 이러한 변화는 스텐트 전개 중에 더 강성의 선단부 또는 핸들 단부가 되게 한다. 선단부가 충분한 강성이 아니면, 후술하는 투오히 보스트(Tuohy Borst) 밸브 너머로 연장하는 피하 튜브 섹션이 전개력이 전달될 때 좌굴할 수 있다. 피하 튜브의 말단은 더 가요성이어서 구불구불한 혈관들에서 더 나은 추종성(trackability)을 허용한다. 피하 튜브의 말단부는 후술하는 코일 섹션과 피하 튜브 간의 천이를 최소화하도록 가요성일 필요가 있다.

하기에 상술하는 바와 같이, 축(5012)은 몸체 부분(5022)을 갖고, 여기서 그 적어도 한 섹션이 압축된 또는 닫힌 코일 스프링과 많이 닮은 가요성 코일형 부재(5024)로부터 만들어진다. 축(5012)은 몸체 부분(5022)에 대해 말단인 말단 부분(5026)을 또한 포함하고, 이는 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌과 나일론®의 공동압출로 만들어진다. 두 부분(5022, 5026)은 가열 용융, 접착제 결합, 화학 결합 또는 기계적 부착을 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 개수의 수단으로 합쳐진다.

도 37에서 잘 알 수 있듯이, 축(5012)의 말단 부분(5026)은 이에 부착된 말단 팁(5028)을 갖는다. 말단 팁(5028)은 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리에틸렌을 포함하는 다층 또는 단일 층 구성을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 개수의 적절한 재료로부터 만들어질 수 있다. 말단 팁(5028)은 그 직경이 바로 인접한 외피(5014)의 외경과 실질적으로 같은 선단부(5030)를 갖는다. 말단 팁(5028)은 그 선단부(5030)로부터 말단부(5032)로 더 작은 직경으로 테이퍼지며, 말단 팁(5028)의 말단부(5032)는 외피(5014)의 내경보다 작은 직경을 갖는다.

스텐트 전달 장치(5010)는 스텐트 전개 장소로 이동 중에 가이드 와이어(8000; 도 35에 도시함) 상에서 글라이딩한다. 본원에서 사용할 때, 가이드 와이어는 여기에 포함되는 말단 보호 장치를 갖는 유사한 안내 장치들도 의미할 수 있다. 바람직한 말단 보호 장치가 1998년 2월 3일 국제출원된, 공개된 PCT 출원 98/33443에 공개되어 있고, 상술한 바와 같이, 말단 팁(5028)이 너무 강성이면 가이드 와이어 경로에 지나친 힘을 가해 가이드 와이어(8000)를 관강 벽에 대해 밀고 몇몇 매우 구불구불한 설정에서 스텐트 전달 장치(5010)가 와이어를 이탈할 수 있다. 와이어에 지나친 힘을 가하는 것과 관강 벽에 대해 장치를 미는 것은 장치가 목표 영역에 도달하는 것을 방지할 수 있는데 왜냐하면 가이드 와이어가 더이상 장치를 안내하지 않기 때문이다. 또한, 장치가 관강 벽에 대해 전진하고 밀릴 때 병 소로부터의 잔해가 벗겨져 상류쪽으로 이동하여 먼 혈액 관강들에 합병증을 일으킨다. 말단 팁(5028)은 매우 가요성인 선단 에지와 더 가요성인 부분으로 점진적으로 천이하게 설계된다. 말단 팁(5028)은 중공이고, 40D 나일론®을 포함하는 임의의 개수의 적합한 재료로 만들어질 수 있다. 그 가요성은 그 단면 직경의 두께를 점진적으로 증가시켜 변화될 수 있어, 그 직경이 그 말단부에서 가장 얇고 그 선단부에서 가장 두껍다. 즉, 말단 팁(5028)의 단면 직경과 벽 두께는 선단 방향으로 이동함에 따라 증가한다. 이는 말단 팁(5028)의 말단부(5032)에게 가이드와이어에 큰 힘을 가하는 말단 팁(5028)의 보다 큰 직경 및 두꺼운 벽두께, 및 덜 가요성인 부분의 앞까지 가이드와이어에 의해 안내되는 능력을 부여한다. 상술한 바와 같이, 와이어에 큰 힘을 가하는 것은 장치가 그 강성도로 인해 와이어를 추종하는 대신 장치의 방향을 좌우할 때이다.

가이드와이어 관강(5034)은 추천된 사이즈의 가이드와이어를 감싸게 일치하는 직경을 가져 가이드와이어(8000)와 말단 팁(5028)의 가이드와이어 관강(5034) 간에 약간의 마찰 결합이 있다. 말단 팁(5028)은 그 말단부(5032)와 그 선단부(5030) 사이에 둥근 섹션(5036)을 갖는다. 이는 외피(5014)가 말단 팁(5028) 상에서 말단으로 미끄러져, 외피(5014)의 정사각형 에지들이 혈관에 노출되어 이로 인한 손상을 일으키는 것을 방지한다. 이는 장치의 "밀림성"을 개선한다. 말단 팁(5028)이 저항을 겪으므로, 이는 외피(5014)가 이 위에 걸터앉아 외피(5014)의 정사각형 절단 에지를 노출하지 않게 한다. 대신에 외피(5014)가 말단 팁(5028)의 둥근 섹션(5036)과 접촉하여 말단 팁(5028)에 가해지는 힘들을 전달한다. 또한, 말 단 팁(5028)은 선단으로 테이퍼지는 섹션(5038)을 갖고 이는 스텐트 지주 단부 또는 다른 관강 내경의 불규칙부에 잡히거나 걸릴 수 있는 날카로운 에지를 제공하지 않고 전개된 스텐트(7000)를 통해 말단 팁(5028)을 안내하는 것을 돕는다.

축(5012)의 말단부(5026)에는 정지부(5040)가 부착되고, 이는 스텐트(7000)와 말단 팁(5028)에 대해 선단쪽이다. 정지부(5040)는 스테인리스 강을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 개수의 적절한 재료로 만들어질 수 있고, 더 바람직하게는 백금, 금 탄타륨, 또는 방사선비투과제로 충전된 중합체와 같은 높은 방사선비투과성 재료로 만들어질 수 있다. 정지부(5040)는 기계적 또는 접합제 결합을 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 수단에 의해 축(5012)에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 정지부(5040)의 직경은 외피(5014)와 마찰 접촉하지 않고 로딩된 스텐트(7000)와 충분히 접촉하기 충분하게 크다. 후술하는 바와 같이, 정지부(5040)는 스텐트 전개를 위해 외피(5014)의 수축 중에 외피(5014) 내에서 스텐트(7000)가 선단으로 이동하는 것을 방지하여 스텐트(7000)를 전개 중에 "밀거나" 또는 그 상대적 위치를 유지하는데 도움을 준다. 방사선-비투과 정지부(5040)는 후술하는 바와 같이, 혈관 내에서 전개 중에 목표 병소 영역 내에 스텐트(7000)를 위치결정하는데 돕는다.

스텐트 베드(5042; stent bed)는 말단 팁(5028)과 정지부(5040; 도 36) 사이의 축(5012)의 부분으로 정의된다. 스텐트 베드(5042)와 스텐트(7000)는 동축관계이어서 스텐트 베드(5042)를 포함하는 축(5012)의 말단부(5026)가 스텐트(7000)의 관강 내에 위치한다. 스텐트 베드(5042)는 외피(5014)와 축(5012) 사이에 존재하는 공간 때문에 스텐트(7000)와 최소한으로 접촉한다. 스텐트(7000)가 오스테나이트 상 변화시의 온도에 놓일 때, 이는 외피(5014) 내에서 방사방향 외측으로 이동하여 그 프로그래밍된 형상을 회복하고자 한다. 외피(5014)는 후술하는 바와 같이 스텐트(7000)를 구속한다. 축(5012)에 부착된 로딩된 스텐트(7000)의 말단부의 말단측에는 백금, 이리듐-코팅된 백금, 금 탄탈륨, 스테인리스 강, 방사선-비투과제 충전된 중합체 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 재료로 만들어질 수 있는 방사선-불투과 마커(5044)가 있다.

도 36, 도 37 및 도 44에서 알 수 있듯이, 축(5012)의 몸체 부분(5022)은 닫힌 코일 또는 압축 스프링과 유사한 가요성 코일형 부재(5024)로부터 만들어진다. 스텐트(7000)의 전개 중에, 정지부(5040)로부터 루어 가이드와이어 허브(5020)로의 압축력들의 전달은 전개 정확도에 중요한 인자이다. 보다 압축성의 축(5012)은 덜 정확한 전개가 되는데 왜냐하면 축(5012)의 압축은 투시기 촬영 하에 스텐트(7000)를 가시화할 때 고려되지 않기 때문이다. 그러나, 덜 압축성인 축(5012)은 일반적으로 덜 가요성임을 의미하며, 이는 장치(5010)가 구불구불한 혈관들을 통해 항해하는 능력을 감소시킨다. 코일형 조립체는 가요성과 압축 저항력 모두를 허용한다. 장치(5010)가 동맥을 통해 항해할 때, 축(5012)은 압축되지 않으므로 코일형 부재(5024)가 전달 경로와 함께 자유롭게 구부러진다. 스텐트(7000)를 전개할 때, 외피(5014)가 캡슐화된 스텐트(7000) 상에서 수축할 때 외피(5014)에 장력이 가해진다. 스텐트(7000)가 자기-팽창식이므로, 이는 외피(5014)와 접촉하고 힘들이 스텐트(7000)를 따라 축(5012)의 정지부(5040)로 전달된다. 이는 축(5012)이 압축력 하 에 있게 한다. 이런 일이 일어날 때, 가요성 코일형 부재(5024)는 코일형 부재들 간에 간극없이, 하나의 코일로부터 다름 코일로 압축력을 전달한다.

가요성 코일형 부재(5024)는 굽힘과 압축 모드 모두에서 코일형 부재(5024)의 좌굴에 저항하는 것을 돕도록 가요성 코일형 부재(5024)에 끼워지는 커버링(5046; covering)을 추가로 포함한다. 커버링(5046)은 압출된 중합체 튜브이고 바람직하게는 가요성 코일형 부재(5024)의 굽힘을 수용하기 위해 약간 신장할 수 있지만 코일들이 서로 타고올라가게 하지 않는 연성 재료이다. 커버링(5046)은 나일론®과 고밀도 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 등의 공동 압출을 포함하는 임의의 개수의 적절한 재료로부터 만들어질 수 있다. 압출부는 정지부(5040)에 부착될 수 있다. 가요성 코일형 부재(5024)는 스테인리스 강, 니티놀, 및 강성 중합체들을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 개수의 재료로부터 만들어질 수 있다. 일 실시예에서, 가요성 코일형 부재(5024)는 0.003in 두께대 0.010in 폭 스테인리스 강 리본 와이어로부터 만들어진다. 와이어는 둥글 수 있고, 또는 보다 바람직하게는 가요성 코일형 부재(5024)의 프로파일을 줄이기 위해 편평하다.

외피(5014)는 바람직하게는 중합체 카테터이고 외피 허브(5050; 도 35)에서 종료하는 선단부(5048)를 갖는다. 또한, 외피(5014)는 스텐트(7000)가 도 36에 도시한 바와 같은 전개되지 않은 위치에 있을 때 축(5012)의 말단 팁(5028)의 선단부(5030)에서 종료하는 말단부(5052)를 갖는다. 외피(5014)의 말단부(5052)는 그 외면을 따라 배치되는 방사선-비투과 마커 밴드(5054)를 포함한다(도 35). 후술하 는 바와 같이, 스텐트(7000)는 마커 밴드(5054)가 방사선-비투과 정지부(5040)에 인접할 때 완전히 전개되어, 외과의에게 전달 장치(5010)를 몸에서 제거해도 안전함을 보인다.

도 36에 설명된 바와 같이, 외피(5014)의 말단부(5052)는 확대된 섹션(5056)을 포함한다. 확대된 섹션(5056)은 확대된 섹션(5056)에 인접한 외피(5014)의 내경 및 외경보다 큰 내경 및 외경을 갖는다. 확대된 섹션(5056)은 미리-로딩된 스텐트(7000), 정지부(5040, 스텐트 베드(5042)를 수납한다. 외피(5014)는 확대된 섹션(5056)의 선단부에서 선단쪽으로 더 작은 사이즈의 직경으로 테이퍼진다. 이 디자인은 공동-계류중인 1999년 2월 3일 출원된 미국출원번호 제 09/243,750호에 더 상세히 제시되어 있고, 이는 본원에 참고문헌으로서 포함된다. 확대된 섹션(5056)에 인접한 외피(5014)의 외경의 사이즈의 감소의 특별한 한가지 장점은 전달 장치(5010)가 관통해 배치되는 안내 카테터 또는 외피와 전달 장치(5010) 간의 간극의 증가이다. 투시기를 사용하여, 외과의가 안내 카테터 내에 배치되는 전달 장치(5010)로 안내 카테터 또는 외피를 통해 방사선-비투과 용액을 주사하여, 스텐트의 전개 전후의, 혈관 내의 목표 장소의 이미지를 본다. 외피(5014)와 안내 카테터 간의 간극이 확대된 섹션(5056)에 인접한 외피(5014)의 외경을 감소시켜 또는 테이퍼지게 하여 증가되므로, 더 높은 주사율이 달성되어, 외과의를 위한 목표 장소의 더 좋은 이미지가 얻어진다. 외피(5014)의 테이퍼짐은 스텐트의 전개 전후 모두에서 방사선-비투과 유체의 더 높은 주사율을 제공한다.

이전의 자기-팽창식 스텐트 전달 시스템이 겪는 문제는 그 안에 배치되는 외 피 내에 스텐트가 매립되는 것이다. 도 45를 참조하면, 후술하는 바와 같은 다른 장점을 제공하고 및 스텐트가 외피에 매립되는 것을 실질적으로 방지하게 효과적으로 사용될 수 있는 외피 구성을 예시한다. 예시한 바와 같이, 외피(5014)는 적어도 2개의 층의 그리고 바람직하게는 3층의 복합 구조를 포함한다. 외층(5060)은 임의의 적절한 생체적합성 재료로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 외층(5060)은 외피(5014)의 쉬운 삽입 및 제거를 위해 윤활 재료로부터 형성된다. 양호한 실시예에서, 외층(5060)은 나일론®과 같은 중합체 재료를 포함한다. 내층(5062)도 임의의 적절한 생체적합성 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 내층(5062)은 폴리에틸렌, 폴리아미드 또는 폴리테트라플루오르에틸렌을 포함하는 임의의 개수의 중합체들로부터 형성될 수 있다. 양호한 실시예에서, 내층(5062)은 폴리테트라플루오르에틸렌이다. 폴리테트라플루오르에틸렌도 윤활성 재료이고 이는 스텐트 전달을 쉽게 하여 스텐트(7000)에 대한 손상을 방지한다. 내층(5062)도 스텐트 전개를 쉽게 하기 위해 그 윤활성을 증가하도록 다른 재료로 코팅될 수도 있다. 임의의 개수의 적절한 생체적합성 재료가 사용될 수 있다. 일 실시DP에서, 실리콘계 코팅이 사용될 수 있다. 본질적으로, 실리콘계 코팅의 용액은 장치를 통해 주사되어 실온에서 경화될 수 있다. 사용되는 실리콘계 코팅의 양은 코팅의 스텐트(7000)로의 전이를 막기 위해 최소화되어야 한다. 와이어 보강층(5064)이 외층과 내층(5060, 5062) 사이에 끼워진다. 와이어 보강층(5064)은 임의의 개수의 구성을 취할 수 있다. 예시된 실시예에서, 와이어 보강층(5064)은 단순한 하부 또는 상부 편직 또는 꼬임 패턴을 포함한다. 와이어 보강층(5064)을 형성하는데 사용되는 와이어는 임의의 적절한 재료 와 임의의 적절한 단면 형상을 포함할 수 있다. 예시된 실시예에서, 와이어 보강층(5064)을 형성하는 와이어는 스테인리스 강을 포함하고 실질적으로 원형인 단면을 갖는다. 후술하는 바와 같은, 그 의도한 목적을 위해 기능하도록, 와이어는 0.002in의 직경을 갖는다.

외피(5014)를 집합적으로 구성하는 3층(5060, 5062, 5064)들은 스텐트 전개를 개선한다. 외층(5060)은 전체 장치(5010)의 삽입 및 제거를 쉽게 한다. 내층(5062)과 와이어 보강층(5064)은 스텐트(7000)가 외피(5014)에 매립되는 것을 방지하게 기능한다. 본 발명의 스텐트(7000)와 같은 자기-팽창식 스텐트들은 소정 온도에서 프로그래밍된 직경으로 팽창하는 경향이 있다. 스텐트가 팽창을 수행하려 할 때, 이는 방사상 외측으로 향해진 힘을 가하고 이를 팽창으로부터 구속하는 외피(5014)에 매립될 수 있다. 따라서, 와이어 보강층(5064)은 내층(5062)에 방사방향 또는 후프 강도를 제공하여 외피(5014) 내의 스텐트(7000)의 외측으로 향해진 방사방향 힘에 충분한 저항력을 생성한다. 내층(5062)은 역시 상술한 바와 같이, 스텐트(7000)를 전개하는데 필요한 힘들을 줄이기 위해 낮은 마찰계수의 표면을 제공한다(전형적으로 약 5 내지 8lb). 와이어 보강층(5064)은 외피(5014)에 인장 강도도 제공한다. 달리 말해, 와이어 보강층(5064)은 더 나은 밀림성, 즉, 외피(5014) 상의 선단 위치에서 말단 팁(5028)으로 외과의에 의해 가해지는 힘을 전달하는 능력을 외피(5014)에 제공하며, 이는 혈관구조 내의 빡빡한 협착 병소들에 걸쳐 항해하는 것을 돕는다. 와이어 보강층(5064)은 스텐트 전개를 위해 외피 수축 중의 인장 부하의 결과인 신장 및 목-형성(necking)에 대해 좋은 저항력을 외 피(5014)에 제공한다.

외피(5014)는 예를 들어, 스텐트(7000)의 길이를 따라, 전체 길이를 따라, 또는 특정 섹션들에서만, 3층 모두를 포함할 수 있다. 양호한 실시예에서, 외피(5014)는 그 전체 길이를 따라 3층 모두를 포함한다.

종래기술의 자기-팽창식 스텐트 전달 시스템은 와이어 보강층을 사용하지 않았다. 전형적인 자기-팽창식 스텐트의 사이즈가 풍선 팽창식 관상동맥 스텐트들에 비해 비교적 크기 때문에, 전달 장치들의 직경 또는 프로파일도 커야 한다. 그러나, 가능한 한 작은 전달 시스템을 갖는 것이 항상 유익하다. 장치들이 더 작은 혈관에 도달할 수 있고 더 적은 외상이 환자에게 생기는 것이 바람직하다. 그러나, 상술한 바와 같이, 스텐트 전달 장치의 얇은 보강층의 장점들은 약간 증가된 프로파일의 단점들을 압도한다.

장치(5010)의 프로파일에 대한 와이어 보강층의 영향을 최소화하기 위해, 와이어 보강층(5064)의 구성이 수정될 수 있다. 예를 들어, 이는 꼬임의 피치를 바꾸거나, 와이어의 형상을 바꾸거나, 와이어 직경을 바꾸거나 및/또는 사용되는 와이어의 개수를 바꾸는 것을 포함하는 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 양호한 일 실시예에서, 와이어 보강층을 형성하는데 사용되는 와이어는 도 46에 예시한 바와 같이 실질적으로 직사각형인 단면을 포함한다. 실질적으로 직사각형 단면인 와이어를 사용할 때, 보강층(5064)의 강도 특징들은 전달 장치의 프로파일의 큰 감소로 유지될 수 있다. 이 양호한 실시예에서, 직사각형 단면 와이어는 0.003in 폭 및 0.001in 높이를 갖는다. 따라서, 도 45와 유사한 방식으로 와이어를 꼬면, 0.002 둥근 와이어와 같은 유익한 특징들을 유지하면서 와이어 보강층(5064)의 두께가 40% 감소된다. 편평한 와이어는 임의의 적절한 재료를 포함할 수 있고, 바람직하게는 스테인리스 강을 포함한다.

다른 실시예에서, 전달 시스템의 외피는 그 내면에 코팅 또는 내층을 포함할 수 있고 이는 스텐트가 그 안에 매립되는 것을 실질적으로 방지하면서 그 윤활성을 증가시킨다. 이러한 내층 또는 코팅은 도 45와 도 46에 예시된 외피와 함께 사용되거나 또는 스텐트 전개력을 감소시키기 위한 대안적인 수단으로서 사용될 수 있다. 주어진 코팅 두께에서, 후술하는 바와 같이, 전달 시스템의 전체 프로파일은 최소한으로 영향을 받는다. 외피의 강도를 증가하고 더 윤활성이게 하는 것에 부가하여, 코팅은 매우 생체적합성인데 이는 적어도 일시적이라 할지라도 혈액과 접촉하므로 중요하다.

본질적으로, 실시예에서, 경질의 윤활 코팅이 자기-확장식 전달 시스템의 외피의 내면에 도포 또는 부착된다. 코팅은 현재 사용되는 자기-팽창식 스텐트 전달 시스템에 대해 다수의 장점을 제공한다. 예를 들어, 코팅은 스텐트가 방사상 외측으로 향한 힘을 가하는 것에 대해 경질 표면을 제공한다. 상술한 바와 같이, 자기-팽창식 스텐트들은 전달 시스템에 로딩될 때 일정한 외측방향 팽창력을 갖는다. 이 일정한 비교적 높은 방사방향 외측을 향하는 힘은 전달 시스템의 외피를 이루는 중합체 재료들이 주름지게 하고 스텐트가 중합체 표면으로 매립되게 한다. 스텐트 플랫폼들이 더 큰 직경의 스텐트들로 전개되고 이후에 더 높은 방사방향외측을 향하는 힘을 가하므로, 이러한 현상의 발생이 증가한다. 결과적으로, 매립은 스텐트를 전개하는데 필요한 힘을 증가시키는데 왜냐하면 전달 시스템 내의 스텐트의 운동에 대해 기계적 저항력이 발생하여 정확한 전개를 방해하여 스텐트에 손상이 발생할 수 있다. 부가적으로, 코팅은 윤활성, 즉 낮은 마찰계수를 갖는다. 윤활 코팅은 상술한 바와 같이, 스텐트를 전개하는데 필요한 힘을 더 감소시켜, 스텐트가 전달되고 의사에 의해 전개되는 편의를 증가시킨다. 이는 방사방향 힘이 증가되고, 프로파일이 증가되고 또는 총 직경이 증가된 새로운 대직경 스텐트 디자인 및/또는 약/중합체 코팅된 스텐트 디자인에 대해 특히 중요하다. 윤활성 코팅은 약/중합체 코팅된 스텐트에 관해 특히 유익하다. 따라서, 코팅은 전개 전에 전달 시스템의 외피에 스텐트가 매립하는 것을 방지하고 외피와 스텐트 간의 마찰을 줄이게 기능하고, 둘 모두 전개력들을 감소시킨다.

다양한 약, 약제 또는 화합물이 스텐트와 같은 의료 장치들을 통해 국소 전달될 수 있다. 예를 들어, 라파마이신 및/또는 헤파린이 재협착, 염증 및 응고를 감소시키기 위해 스텐트에 의해 전달될 수 있다. 약, 약제 또는 화합물을 스텐트 상에 고정하기 위한 다양한 기술이 알려져 있다; 그러나, 전달 및 위치결정 중에 약, 약제 또는 화합물을 스텐트 상에 유지하는 것은 치료 또는 시술의 성공에 중요하다. 예를 들어, 스텐트의 전달 중에 약, 약제 또는 화합물이 제거되면 장치가 실패할 수 있다. 자기-팽창식 스텐트에 대해, 구속 외피의 수축은 약, 약제 또는 화합물이 스텐트로부터 벗겨져 나가게 할 수 있다. 그러므로, 이 발생가능한 문제의 방지는 스텐트와 같은 성공적인 치료용 의료 장치들을 갖는데 중요하다.

도 47은 본 발명의 실시예에 따른 스텐트 전달 시스템의 수정된 외피 및 축 의 부분 단면도를 예시한다. 도시된 바와 같이, 재료의 코팅 또는 층(5070)이 외피(5014)의 내주에 부착된다. 상술한 바와 같이, 재료의 코팅 또는 층(5070)은 경질 또는 윤활성 물질을 포함한다. 양호한 실시예에서, 코팅(5070)은 열분해 카본을 포함한다. 열분해 카본은 광범위한 이식가능한 의료 인공삽입물에 사용되는 잘 알려진 물질이고 고강도 및 우수한 조직 및 혈액 적합성을 조합하므로 심장 밸브들에 가장 일반적으로 사용된다.

이식가능한 의료 장치 분야에서의 열분해 카본의 유용성은 화학적 불활성, 등방성, 저중량, 컴팩트함 및 탄성을 포함하는 물리적 및 화학적 특징들의 독특한 조합의 결과이다. 열분해 카본은 그래파이트의 구조와 유사한 난층구조(turbostratic) 카본의 특정 패밀리에 속한다. 그래파이트에서, 탄소 원자들은 비교적 약한 층간 결합으로 층들로 적층되는 평면의 6각형 배열로 공유결합된다. 난층구조 카본에서, 적층 순서는 무질서하고 각각의 측들 내에 왜곡이 존재한다. 이러한 층들간의 구조적 왜곡은 열분해 카본의 우수한 연성 및 내구성의 원인이다. 실질적으로 열분해 카본의 미세구조는 재료를 내구성있고, 강하고 마모-저항성이게 한다. 부가적으로, 열분해 카본은 높은 혈전-저항성을 갖고 혈액과 연성 조직에 특유의 세포 생체적합성을 갖는다.

열분해 카본층(5070)은 도 36 및 도 37에 예시된, 스텐트 베드(5042)에 인접하게만 또는 외피(5014)의 전체 길이를 따라 증착된다. 양호한 실시예에서, 열분해 카본층(5070)은 스텐트 베드(5042)의 영역에서 외피(5014)에 부착된다. 열분해 카본층(5070)은 외피(5014)를 구성하는 중합체 재료들과 함께 사용가능하거나 적합한 임의의 다수의 공지된 기술을 사용하여 내주에 증착 또는 부착될 수 있다. 열분해 카본층(5070)의 두께는 외피(5014)의 가요성을 감소시키거나 자기-팽창식 스텐트 전달 시스템의 프로파일을 증가시키지 않고 스텐트가 외피(5014)에 매립될 가능성이 크게 감소하도록 선택된다. 상술한 바와 같이, 외피는 가요성이고 몸 안의 구불구불한 경로를 항해하도록 밀 수 있는 것이 중요하다. 부가적으로, 경피적으로 전달되는 장치들의 프로파일을 줄이는 것이 항상 바람직하다.

상술한 바와 같이, 열분해 카본 표면들은 특히, 혈액 접촉 응용예들에서 생체적합성으로 인식된다. 그러나, 이는 외피(5014) 내의 열분해 카본층(070)의 위치가 혈액에 최소로만 노출되고 스텐트를 전달하기에 충분한 지속시간 동안만 몸안에 있으므로 스텐트 전달 응용예에 관해 작은 이점을 갖는다.

열분해 카본층(5070)은 상술한 다수의 방식으로 외피의 관강에 부착될 수 있다. 일 실시예에서, 열분해 카본층(5070)은 외피(5014)의 관강에 직접 부착될 수 있다. 다른 실시예에서, 열분해 카본층(5070)은 역시 임의의 개수의 공지된 기술을 사용하여 먼저 이를 다양한 물질로 도포하여 외피(5014)의 관강에 간접적으로 도포될 수 있다. 열분해 카본층(5070)이 외피(5014) 상에 직접 증착되는지 또는 기판에 우선 증착하는지와 무관하게, 임의의 개수의 공지된 기술, 예를 들어, 화학증기증착법이 사용될 수 있다. 화학증기증착법에서, 탄소 재료는 적절한 기초 물질, 예를 들어, 탄소 재료, 금속, 세라믹 및 약 1000K 내지 약 2500K 범위의 온도에서 기체상태 탄화수소 화합물로부터 증착된다. 이러한 온도에서, 기판들을 사용할 필요를 이해해야 한다. 임의의 적합한 생체적합성, 내구성있는, 가요성 기판이 접착제와 같은 잘 알려진 기술들을 사용하여 외피(5014)의 관강에 부착될 수 있다. 상술한 바와 같이, 프로파일과 가요성은 중요한 설계 특징이다; 따라서, 선택된 기판 재료의 타입과 그 두께가 고려되어야 한다. 광범위한 미세구조, 예를 들어, 등방성, 층상, 기판-핵이 있는(substrate-nucleated) 다양한 함량의 나머지 수소가 하층 기판의 표면 영역과 원천(source) 가스의 유속, 농도, 타입, 온도를 포함하는 증착 조건에 따라 열분해 카본에 일어날 수 있다.

외피(5014) 상에 직접 열분해 카본층(5070)을 부착하거나, 또는 기판 상에 부착하는데 사용될 수 있는 다른 기술들에는 펄스식 레이저 삭마 증착, 고주파 플라즈마 수정, 물리적 증기 증착 및 다른 공지된 기술들이 포함된다. 열분해 카본에 부가하여, 유사한 특성들을 제공하는데 유익한 다른 재료들에는 다이아몬드와 같은 카본 코팅, 실란/실리콘 글래스와 같은 표면들과, 티타니아, 히드록시아파타이트, 알루미나와 같은 얇은 세라믹 코팅이 포함된다.

다른 실시예에서, 열분해 카본 코팅은 상술한 바와 같이 제어된 미세한 다공성을 갖게 도포될 수 있다. 이러한 제어된 미세 다공성은 두 가지 상이한 장점을 제공한다. 우선, 다공성은 스텐트가 열분해 카본 코팅(5070)을 가지면 접촉면적을 줄여, 스텐트와 외피(5014)의 내강을 줄이게 작용할 수 있다. 둘째로, 생체적합성 오일, 왁스, 분말과 같은 윤활 재료는 코팅의 다공성 표면 내에 용입 또는 함침되어 마찰계수를 더 출이는 윤활재료의 저장부를 제공할 수 있다.

도 35 및 도 36은 완전히 전개되지 않은 위치의 스텐트(7000)를 도시한다. 이는 장치(5010)가 혈관구조로 삽입되고 그 말단부가 목표 장소로 항해할 때 스텐 트가 있는 위치이다. 스텐트(7000)는 외피(5014)의 말단부(5052)에서 스텐트 베드(5042) 둘레에 배치된다. 축(5012)의 말단 팁(5028)은 외피(5014)의 말단부(5052)에 대해 말단이다. 스텐트(7000)는 압축된 상태이고 외피(5014)의 내면과 마찰접촉한다.

환자에게 삽입될 때, 외피(5014)와 축(5012)은 그 선단부들에서 투오히 보스트 밸브(5058)에 의해 함께 잠긴다. 이는 스텐트(7000)의 조기 전개 또는 부분 전개를 일으킬 수 있는 축(5012)과 외피(5014) 간의 미끄럼 운동을 방지한다. 스텐트(100)가 목표 장소에 도달하고 전개될 준비가 되었을 때, 투오히 보스트 밸브(5058)는 열려 외피(5014)와 축(5012)이 더이상 함께 잠기지 않는다.

전달 장치(5010)가 스텐트(7000)를 전개하는 방법은 도 39 내지 도 43을 참조하여 잘 설명된다. 도 39에서, 전달 장치(5010)는 혈관(9000)에 삽입되어 스텐트 베드(5042)가 목표 발병 장소에 있다. 일단 의사가 방사선-비투과 마커 밴드(5054)와 축(5012)상의 정지부(5040)가 스텐트(7000)의 단부들이 목표 질병 장소의 충분히 근처에 배치되었다고 판정하면 의사는 투오히 보스트 밸브(5058)를 연다. 의사는 축(5012)을 고정된 위치에 유지하기 위해 축(5012)의 루어 가이드와이어 허브(5020)를 쥔다. 이후, 의사는 외피(5014)에 인접하게 부착된 투오히 보스트 밸브(5058)를 쥐고, 이를 도 40 및 도 41에 도시된 바와 같이 축(5012)에 대해 선단측으로 슬라이딩시킨다. 정지부(5040)는 외피(5014)로부터 스텐트(7000)가 다시 슬라이딩하는 것을 방지하여, 외피(5014)가 뒤로 움직일 때 스텐트(7000)는 외피(5014)의 말단부(5052)로부터 효과적으로 "밀리거나" 또는 목표 장소에 대해 그 위치를 유지한다. 스텐트(7000)는 발병한 혈관(9000)과 색전을 형성하는 가능성을 최소화하기 위해 말단에서 선단방향으로 전개되어야 한다. 스텐트 전개는 외피(5014) 상의 방사선-비투과 밴드(5054)가 도 42에 도시한 바와 같이 방사선-비투과 정지부(5040)에 대해 선단이다. 장치(5010)는 이제 스텐트(7000)를 통해 회수되고 환자로부터 제거될 수 있다.

도 36과 도 43은 본 발명과 연계하여 사용될 수 있는 스텐트(7000)의 양호한 실시예를 도시한다. 스텐트(7000)는 도 36에서 전개되지 전의, 확장되지 않은 압축된 상태로 도시되어 있다. 스텐트(7000)는 바람직하게는 니티놀과 같은 우수한탄성의 합금으로 만들어진다. 가장 바람직하게는, 스텐트(7000)는 약 50.5%(본원에서 사용될 때 이 백분율은 원자백분율을 의미한다) Ni 내지 약 60% Ni, 가장 바람직하게는 약 55% Ni, 나머지는 Ti 합금을 포함하는 합금으로 이루어진다. 바람직하게는, 스텐트(7000)는 신체 온도에서 초탄성이고 바람직하게는 약 21 내지 37℃ 범위에서 Af를 갖는다. 스텐트의 초탄성 디자인은 상술한 바와 같이 상이한 응용예를 위한 임의의 개수의 혈관 장치를 위한 스텐트 또는 프레임으로서 사용될 수 있는 충돌 회복가능하게 만들어진다.

스텐트(7000)는 전방과 후방의 열린 단부를 갖고 종방향 축이 그 사이에 연장하는 관형 부재이다. 관형 부재는 환자에 삽입하여 혈관을 통해 항해하기 위한 제 1 소직경(도 30)을 갖고, 혈관의 목표 영역으로 전개하기 위한 제 2 대직경을 갖는다. 관형 부재는 전방 및 후방 단부들 사이에서 연장하는 다수의 인접한 후프(7002)로부터 만들어진다. 후프(7002)는 다수의 종방향 지주(7004)와, 인접한 지 주를 연결하는 다수의 루프(7006)를 포함하고, 인접한 지주들은 대향 단부들에서 연결되어 실질적으로 S자 또는 Z자 형상 패턴을 형성한다. 스텐트(7000)는 다수의 만곡된 브리지(7008)를 추가로 포함하고, 이는 인접한 후프(7002)를 연결한다. 브리지(7008)는 브리지에서 인접한 지주를 루프 연결 지점들로 연결하고 이는 로프의 중심으로부터 오프셋되어 있다.

상기 기하 형태는 스텐트를 통해 스트레인을 더 잘 분배하는데 조력하고, 스텐트가 굽어있을 때 금속과 금속이 접촉하는 것을 방지하고, 피처들, 스트러츠, 루프들 및 브리지들 사이의 개구 크기를 최소화한다. 스트러츠, 루프들 및 브리지들의 디자인의 수 및 특징은 스텐트의 가공 특성들 및 피로 수명을 결정할 때 중요한 인자들이다. 바람직하게는, 각각의 후프는 24개 내지 36개 이상의 스트러츠를 갖는다. 바람직하게는 스텐트는 200 이상인 스트러트 길이(인치 단위)에 대해 후프당 스트러츠 수의 비율을 갖는다. 스트러트 길이는 스텐트의 수직축에 대해 평행한 그의 압축된 상태로 측정된다.

피처들에 의해 겪는 최대 스트레인을 최소화하려 시도함에 있어서, 스텐트는 다른것들보다 실패할 가능성이 적은 스텐트 영역들로 스트레인을 분배하는 구조적 기하 형태들을 이용한다. 예를 들면, 스텐트의 하나의 손상되기 쉬운 영역은 접속하는 루프들의 내부 반경이다. 접속하는 루프들은 모든 스텐트 피처들의 최고의 변형을 겪는다. 루프의 내부 반경은 보편적으로 스텐트 상의 최고 수준의 스트레인을 갖는 영역일 수 있다. 이 영역은 또한 그것이 스텐트 상의 최소 반경인 경우에 중요하다. 스트레스 농도들은 일반적으로 가능한 한 최대 반경을 유지함으로써 조절 되거나 또는 최소화된다. 마찬가지로, 본 발명자들은 접속점들을 고리화하기 위해 브리지와 브리지 상의 국소 스트레인 농도들을 최소화시키고자 한다. 이를 달성하는 한가지 방법은 인가된 함과 일치하는, 피처 폭을 유지하면서 가능한 한 가장 큰 반경을 이용하는 것이다. 다른 고려 사항은 스텐트의 최대 개구 영역을 최소화하는 것이다. 스텐트가 절개되는 원시 튜브를 효율적으로 이용함으로써 스텐트 길이 및 색전 물질을 포집하는 그의 능력을 증가시킨다.

상기한 바와 같이, 중합체들 및 약물들, 약제들 및/또는 화합물들의 조합물들로 코팅된 스텐트들은 스텐트를 배치하는 동안 스텐트 상에 작용하는 힘들을 증가시킬 가능성이 있다. 이러한 힘의 증가는 다시 스텐트를 손상시킬 수 있다. 예를 들면, 상기한 바와 같이, 배치하는 동안, 스텐트는 외부 시쓰를 다시 활주시키는 힘을 극복하기 위해 멈춤쇠에 거슬러 강제된다. 예를 들면 200 mm 이상의 더 긴 스텐트에 의해, 시쓰 수축 중에 스텐트 말단에 발휘되는 힘들은 과도할 수 있고, 스텐트의 단부에 또는 스텐트의 다른 섹션들에 해를 입힐 가능성이 있다. 따라서, 스텐트의 더 큰 영역 상에 힘을 분배시키는 스텐트 전달 디바이스가 유리할 수 있다.

도 48은 스텐트 전달 섹션의 변형된 축(5012)을 예시한다. 이러한 전형적인 구체예에서, 축(5012)은 복수개의 상승된 섹션들(5200)을 포함한다. 상승된 섹션들(5200)은 임의의 적절한 크기 및 기하 형태를 포함할 수 있고 축(5012)을 형성하는 물질을 포함하여 임의의 적절한 물질을 포함할 수 있다. 상승된 섹션들(5200)의 수는 변화될 수 있다. 반드시, 상승된 섹션들(5200)은 스텐트(7000) 소자들 사이의 개방된 공간들을 점유할 수 있다. 모든 공간들이 충전될 수 있거나 또는 선택 공간 들이 충전될 수 있다. 다시 말하자면, 상승된 섹션들(5200)의 패턴 및 수는 바람직하게는 스텐트 디자인에 의해 결정된다. 예시된 구체예에서, 상승된 섹션들 또는 돌출부들(5200)은 그것들이 인접한 후프들(7002) 상의 인접한 고리들(7006) 사이 및 브리지들(7008) 사이에 형성된 공간들을 점유하도록 배열된다.

상승된 섹션들(5200)은 임의의 수의 방식들로 형성될 수 있다. 예를 들면, 상승된 섹션들(5200)은 가열된 조개껍질 몰드 또는 와플 아이언 가열된 다이 시도를 사용하여 형성될 수 있다. 어느 방법이나 돌출부들을 포함하는 내부 축들을 낮은 단가로 대량 생산하도록 허용한다.

상승된 섹션들(5200)의 크기, 형상 및 패턴은 임의의 스텐트 디자인을 수용하도록 변형될 수 있다. 상승된 섹션들(5200) 각각의 높이는 바람직하게는 내부 축(5012)과 외부 시쓰(5014) 사이에 존재하는 약간의 갭을 보상하기에 충분히 크다. 축(5012) 상의 상승된 섹션들 또는 돌출부들(5200)의 높이(H)는 최소한도로 축(5012)의 외부 직경(IM(r))과 시쓰(5014)의 내부 직경(OM(r)) 사이의 반경의 차에서 디바이스 또는 스텐트(7000)의 벽 두께(WT)를 감산한 것보다 커야 한다. 이러한 관계를 나타내는 등식은 다음과 같이 주어진다.

H > (OM(r) - IM(r)) - WT

예를 들면, 축(5012)이 0.08인치의 외부 직경을 갖고, 시쓰(5014)는 0.1인치의 내부 직경을 갖고, 스텐트(7000)의 벽두께는 0.008인치인 경우, 상승된 섹션들 또는 돌출부들(5200)의 높이는 다음과 같다

H > (

-

) - 0.008, 또는

H > 0.0002 인치

상승된 섹션들(5200)의 높이가 바람직하게는 돌출부들(5200)이 압출될 수 없는 한 시쓰의 반경과 축의 반경 사이의 차보다 적어야 한다는 것을 인식하는 것이 중요하다.

각각의 상승된 섹션들(5200)이 작더라도, 상승된 섹션들(5200)의 수는 더 클 수 있고, 상승된 섹션들(5200) 각각은 스텐트의 다른 부분들(7002)에 적은 양의 힘을 인가함으로써, 스텐트(7000)를 배치하기 위한 힘을 분배하고, 스텐트(7000)에, 특히 그의 근접 단부가 손상되는 것을 방지한다. 상승된 섹션들(5200)은 또한 전달 시스템 내로 스텐트(7000)를 로딩하는 동안 스텐트(7000)를 보호한다. 반드시, 배치되는 동안 스텐트(7000) 상에 작용하는 동일한 힘이 로딩하는 동안 스텐트(7000) 상에 작용한다. 스탠트의 수직 가요성은 가능한 한 적은 힘이 스텐트 상에 가해짐에 따라 반복가능한 단축 및 정확한 배치를 보장하도록 그것이 방출되거나 또는 배치되는 것을 필요로 한다. 반드시, 스텐트(7000)의 수직 움직임이 제거되어야 하거나 또는 실질적으로 배치되는 동안 감소됨으로써 스텐트의 압출을 제거하거나 또는 실질적으로 감소시키는 것이 바람직하다. 상승된 섹션들(5200) 없이, 스텐트(7000)가 배치됨에 따라, 압축력은 스텐트(7000) 뿐만 아니라 전달 시스템을 압축할 것이다. 이러한 압축 에너지는 전개됨에 따라 이완되어, 스텐트(7000)의 정확한 배치 기회를 감소시키고, 스텐트 "점핑" 가능성에 기여한다. 상승된 섹션들(5200)에 의 해, 스텐트(7000)는 거의 이동하기 쉽지 않고, 그에 따라 압축을 제거하거나 또는 실질적으로 감소시킨다.

대체의 전형적인 구체예에서, 일단 스텐트가 전달 장치의 축 상에 위치하면, 스텐트는 가열될 수 있고, 전달 시스템의 내부 축에 거울형의 인장 자국을 만들도록 외부에서 가압될 수 있다. 인장 자국은 시쓰가 수축됨에 따라 스텐트가 그의 위치를 유지하게 하는 3차원 표면을 제공한다. 이 3차원 인장 자국은 열 단독, 압력 단독 또는 별개의 장치를 사용하여 이루어질 수 있다.

임의의 상기 의료 장치들은 그 장치 자체 주변에 즉시 이용되지 않고, 다른 영역에 약물들, 약제들 및/또는 화합물들을 국소 전달하기 위해 이용될 수 있다. 전신 약물 전달과 연관된 가능한 합병증을 피하기 위해, 본 발명의 의료 장치들은 치료제들을 의료 장치에 인접한 영역들로 전달하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 라파마이신 코팅된 스텐트는 라파마이신을 스텐트의 상류 영역 및 스텐트의 하류 영역 뿐만 아니라 스텐트 주변 조직들로 전달할 수 있다. 조직 침투 정도는 약물, 약제 또는 화합물, 약물의 농도 및 약제의 방출 속도를 포함하는 많은 인자들에 의존한다. 동일한 내용이 코팅된 접합 장치들에 적용된다.

상기 약물, 약제 및/또는 화합물/담체 또는 비히클 조성물들은 많은 방식으로 제형될 수 있다. 예를 들면, 이들은 각종 부형제들 및/또는 제조 가능성에 영향을 미치는 처방 성분들, 코팅 통합도, 멸균성, 약물 안정성, 및 약물 방출 속도를 포함하는 추가의 성분들 또는 구성 요소들을 이용하여 제형될 수 있다. 본 발명의 전형적인 구체예들에서, 부형제들 및/또는 처방 성분들이 고속-방출 및 지연-방출 약물 용출 프로파일들을 달성하도록 부가될 수 있다. 그러한 부형제들은 염들 및/또는 무기 화합물들, 예를 들면 산류/염기류 또는 완충제 성분들, 항산화제들, 계면활성제들, 폴리펩티드들, 단백질들, 탄화수소류, 예를 들면 자당, 포도당 또는 덱스트로스, 킬레이트제, 예를 들면 EDDTA, 글루타티온 또는 기타 부형제들 또는 약제들을 포함할 수 있다.

임의의 상기 의료 장치들이 약물들, 약제들 또는 화합물들을 포함하는 코팅제들에 의해, 또는 간단히 어떠한 약물들, 약제들 또는 화합물들을 함유하지 않는 코팅제들에 의해 코팅될 수 있음을 인식하는 것은 중요하다. 또한, 전체 의료 장치는 코팅될 수 있거나, 또는 의료 장치의 일부만이 코팅될 수 있다. 코팅은 균일하거나 또는 불균일할 수 있다. 코팅은 불연속적일 수 있다.

상기한 바와 같이, 임의의 수의 약물들, 약제들 및/또는 화합물들이 임의의 수의 의료 장치들을 통해 국소로 전달될 수 있다. 예를 들면, 스텐트들 및 접합 장치들은 위에 상세히 개시된 바의 몸체에 의한 여러 질병 상태들 및 반응들을 치료하기 위해 약물들, 약제들 및/또는 화합물들을 포함하는 코팅제들을 혼입할 수 있다. 코팅될 수 있거나 또는 그렇지 않으면 치료 용량의 약물들, 약제들 및/또는 화합물들을 혼입할 수 있는 다른 디바이스들은 위에서 간단히 기재된 스텐트-그라프트들, 및 스텐트-그라프트들을 이용하는 디바이스들, 예를 들면 복부 대동맥 동맥류 뿐만 아니라 다른 동맥류, 예를 들면 흉부 동맥류를 치료하는 장치들을 포함한다.

스텐트-그라프트들은 그 이름이 의미하는 바와 같이 스텐트 및 그에 부착된 그라프트 물질을 포함한다. 도 24는 전형적인 스텐트-그라프트(800)를 예시한다. 이 스텐트-그라프트(800)는 아래 상세히 기재되는 바의 임의의 유형의 스텐트 및 임의의 유형의 그라프트 물질을 포함할 수 있다. 예시된 전형적인 구체예에서, 스텐트(802)는 자체-확장형 장치이다. 전형적인 자체-확장형 스텐트는 상호 접속된 스트러츠의 확장 가능한 격자 또는 네트워크를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예들에서, 격자는 통합적인 튜브 물질로부터 제조되고, 예를 들면 레이저 절단된다.

본 발명에 따라, 스텐트는 다양하게 구성될 수 있다. 예를 들면, 스텐트는 반복되는 기하학적 형상들을 형성하는 스트러츠 등으로 구성될 수 있다. 당업계의 숙련자라면 스텐트가 특정 피처들을 포함하도록 및/또는 특정 기능(들)을 수행하도록 구성되거나 또는 적용될 수 있고, 대안의 디자인들이 그 피처 또는 기능을 고무시키도록 사용될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.

도 24에 예시된 본 발명의 전형적인 구체예에서, 스텐트(802)의 매트릭스 또는 스트러츠는 각각의 후프(804)가 다이아몬드 형상으로 형성되는 많은 스트러츠(806)를 포함하고, 대략 9개의 다이아몬드들을 갖는 적어도 2개의 후프들(804) 내로 구성될 수 있다. 스텐트(802)는 인접한 후프들을 서로 접속시키기 위해 지그재그 형상의 고리(808)를 더 포함할 수 있다. 지그재그 형상의 고리(808)는 많은 대체 스트러츠(810)로부터 형성될 수 있고, 여기서 각각의 고리는 54개의 스트러츠를 갖는다.

스텐트(802)의 내부 또는 외부 표면은 그라프트 물질에 의해 커버되거나 또 는 그것을 지지할 수 있다. 그라프트 물질(812)은 직포, 또는 폴리에스테르의 다른 형태들, 데이크론®, 테플론®, 폴리우레탄 다공성 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 테레프탈레이트, 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 및 여러 가지 물질들의 블렌드들을 포함하여 당업계의 숙련자들에게 공지된 임의의 수의 물질들로부터 제조될 수 있다.

그라프트 물질(812)은 바람직하게는 소정의 기계적 특성들을 달성하기 위해 다양하게 구성될 수 있다. 예를 들면, 그라프트 물질은 단일 또는 다중 직조 및/또는 주름 패턴들을 혼입할 수 있거나, 또는 주름 잡히거나 또는 주름 잡히지 않을 수 있다. 예를 들면, 그라프트 물질은 수직 주름, 단속적인 주름들, 환상 또는 나선형 주름들, 방사상으로 배향된 주름들, 또는 이들의 조합물들을 포함하여 평직, 새틴직으로 구성될 수 있다. 대안으로, 그라프트 물질은 니팅되거나 또는 꼬아질 수 있다. 그라프트 물질이 주름 잡히는 본 발명의 구체예들에서, 주름들은 연속적이거나 또는 불연속적일 수 있다. 또한, 주름들은 수직으로, 원주로, 또는 이들의 조합물로 배향될 수 있다.

도 24에 예시된 바와 같이, 그라프트 물질(812)은 그의 표면을

따라, 일반적으로 스텐트-그라프트(800)의 수직축과 평행하게 확장하는 복수개의 수직 주름들(814)을 포함할 수 있다. 주름들(814)은 스텐트-그라프트(800)가 그의 중심 근처에서 접힐 수 있게 하고, 그것이 환자에게 전달될 때 그럴 수 있게 한다. 이는 비교적 낮은 프로필 전달 시스템을 제공하고,그로부터 조절된 일관된 배치를 제공한다. 이러한 구성은 구김살 및 기타 기하학적 불규칙성들을 최소화하 는 것으로 믿어진다. 후속 확장에 따라, 스텐트-그라프트(800)는 그의 자연스러운 원통형 형상을 가정하고, 주름들(814)은 균일하고 체계적으로 개방되게 한다.

또한, 주름들(814)은 스텐트-그라프트 제조를 고무시키는데 조력하고, 이들은 수직축에 평행인 방향을 지시하고, 스텐트가 이들 직선들을 따라 그라프트 부착되게 허용함으로써, 그라프트가 스텐트에 부착 후 상대적으로 우연히 꼬이는 것을 억제한다. 전달 시스템 밖으로 스텐트-그라프트(800)를 밀어내는데 필요한 힘 역시 감소될 수 있고, 여기서 그라프트의 주림진 에지들만이 전달 시스템의 내부 표면과 마찰 접촉하게 한다. 주름들(814)의 하나의 추가적인 장점은 혈액이 주름들(814)의 골들에서 일반적으로 균일하게 응고하는 경향이 있고, 이는 그라프트 표면 상에서 비대칭적이거나 또는 큰 덩어리 형성을 방해함으로써, 색전 위험을 감소시킨다는 것이다.

도 24에 나타낸 바와 같이, 그라프트 물질(812)은 또한 1개 이상의, 바람직하게는 복수개의 방사상으로 배향된 주름 장애물들(816)을 포함할 수 있다. 이 주름 장애물들(816)은 전형적으로 실질적으로 환상이고, 수직축에 대해 수직으로 배향된다. 주름 장애물들(816)은 그라프트 및 스텐트가 선택 지점들에서 더 잘 굽어질 수 있게 한다. 이러한 디자인은 양호한 크림프성 및 개선된 뒤틀림 저향을 갖는 그라프트 물질을 제공한다.

상기 그라프트 물질들은 꼬이거나, 니팅되거나, 직물화될 수 있고, 휘감기 또는 씨실 니팅될 수 있다. 이 물질이 휘감기 니팅되는 경우, 그것은 벨벳, 또는 타월형 표면을 구비할 수 있되; 이는 혈액 덩어리 형성을 가속화시키고, 그에 따라 스텐트-그라프트 또는 스텐트-그라프트 성분의 주변 세포 구조물 내로의 통합을 촉진시키는 것으로 믿어진다.

이식재는, 폴리우레탄 접착제와 같은 접착제; 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리프로필렌, 다크론® 또는 임의의 다른 적당한 재료의 다수의 통상적인 봉합; 초음파 용접; 기계적 강제 결합; 및 스테이플러를 포함하는, 당업자에게 공지된 임의의 수의 구조 또는 방법에 의해 스텐트 또는 다른 이식재에 부착될 수 있다.

스텐트(802) 및/또는 이식재(812)는 임의의 상기한 약물, 제제 및/또는 화합물로 피복될 수 있다. 하나의 대표적인 양태에서, 상기한 임의의 물질 및 공정을 사용하여 라파마이신을 이식재(812)의 적어도 일부에 부착할 수 있다. 다른 대표적인 양태에서, 라파마이신을 이식재(812)의 적어도 일부에 부착할 수 있고, 헤파린 또는 다른 항혈전제를 스텐트(802)의 적어도 일부에 부착할 수 있다. 이러한 배치에서, 라파마이신 피복된 이식재(812)를 사용하여 평활근 세포 과증식을 최소화시키거나 실질적으로 제거할 수 있고, 헤파린 피복된 스텐트는 혈전증의 가능성을 실질적으로 감소시킬 수 있다.

사용되는 특정 중합체(들)는 이들이 부착되는 특정 재료에 따라 달라진다. 또한, 특정 약물, 제제 및/또는 화합물도 중합체(들)의 선택에 영향을 줄 수 있다. 앞서 제시한 바와 같이, 상기한 중합체(들) 및 공정을 사용하여 라파마이신을 이식재(812)의 적어도 일부에 부착할 수 있다. 다른 대안적인 대표적인 양태에서, 라파마이신 또는 임의의 다른 약물, 제제 및/또는 화합물을 임의의 수의 공지된 기술을 사용하여 이식재(812) 속으로 직접 주입할 수 있다.

또다른 대안적인 대표적인 양태에서, 스텐트-이식편은 이식재가 사이에 들어있는 2개의 스텐트로부터 형성될 수 있다. 도 25는 내부 스텐트(902), 외부 스텐트(904) 및 그 사이에 들어있는 이식재(906)로부터 형성된 스텐트-이식편(900)의 단순한 도식이다. 스텐트(902, 904) 및 이식재(906)는 상기와 동일한 재료로부터 형성될 수 있다. 상기와 같이, 내부 스텐트(902)는 헤파린과 같은 항혈전제 또는 항응고제로 피복할 수 있고, 외부 스텐트(904)는 라파마이신과 같은 항증식제로 피복할 수 있다. 또한, 이식재(906)은 임의의 상기한 약물, 제제 및/또는 화합물 뿐만 아니라 이의 조합으로 피복할 수 있거나, 모든 3개의 요소는 동일하거나 상이한 약물, 제제 및/또는 화합물로 피복할 수 있다.

또다른 대안적인 대표적인 양태에서, 스텐트-이식편 설계는 이식편 커프(cuff)가 포함되도록 변형될 수 있다. 도 26에 제시된 바와 같이, 이식재(906)을 외부 스텐트(904) 주위에 덮어 커프(908)을 형성할 수 있다. 당해 대표적인 양태에서, 커프(908)은 라파마이신 및 헤파린을 포함하는 다양한 약물, 제제 및/또는 화합물로 로딩될 수 있다. 약물, 제제 및/또는 화합물은 상기한 방법 및 재료를 사용하거나 다른 수단을 통해 커프(908)에 부착될 수 있다. 예를 들면, 약물, 제제 및/또는 화합물은 약물, 제제 및/또는 화합물이 용출되는 확산 장벽으로서 작용하는 이식재(906)으로 커프(908)에 포획될 수 있다. 선택되는 특정한 재료 뿐만 아니라 이의 물리적인 특징에 의해 용출 속도가 결정될 것이다. 또한, 커프(908)을 형성하는 이식재(906)을 하나 이상의 중합체로 피복하여 상기한 바와 같이 용출 속도를 조절할 수 있다.

스텐트-이식편을 사용하여 동맥류를 치료할 수 있다. 동맥류는 전신적인 콜라겐 합성 또는 구조 결함에 의해 일반적으로 발생하는 동맥벽의 층(들)의 비정상적인 확장이다. 복부 대동맥류는, 일반적으로 2개의 장골 동맥 중 하나 또는 둘 모두에 또는 근처에 또는 신장 동맥의 근처에 위치한, 대동맥의 복부 부분의 동맥류이다. 동맥류는 질병에 걸린 대동맥의 신장하 부분에서, 예를 들면, 신장 아래에서 종종 발생한다. 흉부 대동맥류는 대동맥의 흉부 부분의 동맥류이다. 치료하지 않으면, 동맥류가 파열되어, 일반적으로 빠른 치명적인 출혈을 일으킬 수 있다.

동맥류는 위치에 의해서 뿐만 아니라, 모여 있는 동맥류의 수에 의해 분류되거나 종류로 나누어질 수 있다. 통상적으로, 복부 대동맥류는 5개의 종류로 분류될 수 있다. 1형 동맥류는 신장 동맥과 장골 동맥 사이에 위치한 단일 확장이다. 통상적으로, 1형 동맥류에서, 신장 동맥과 동맥류 사이 및 동맥류와 장골 동맥 사이의 대동맥은 건강하다.

2A형 동맥류는 신장 동맥과 장골 동맥 사이에 위치한 단일 확장이다. 2A형 동맥류에서, 신장 동맥과 동맥류 사이의 대동맥은 건강하지만, 동맥류와 장골 동맥 사이의 대동맥은 건강하지 않다. 달리 말하면, 확장이 대동맥 분기로 확대된다. 2B형 동맥류는 3개의 확장을 포함한다. 하나의 확장은 신장 동맥과 장골 동맥 사이에 위치한다. 2A형 동맥류와 같이, 동맥류와 신장 동맥 사이의 대동맥은 건강하지만, 동맥류와 장골 동맥 사이의 대동맥은 건강하지 않다. 다른 2개의 확장은 대동맥 분기 사이의 장골 동맥 및 외부 장골과 내부 장골 사이의 분기에 위치한다. 장골 분기와 동맥류 사이의 장골 동맥은 건강하다. 2C형 동맥류도 3개의 확장을 포함한다. 하지만, 2C형 동맥류에서, 장골 동맥 내의 확장은 장골 분기로 확대된다.

3형 동맥류는 신장 동맥과 장골 동맥 사이에 위치한 단일 확장이다. 3형 동맥류에서, 신장 동맥과 동맥류 사이의 대동맥은 건강하지 않다. 달리 말하면, 확장이 신장 동맥으로 확대된다.

파열된 복부 대동맥류는 현재 미국에서 사망의 13번째 주요 원인이다. 복부 대동맥류의 통상적인 치료는 관련되거나 확장된 부분 내에 이식편을 배치하는 우회 수술이었다. 경복막 또는 복막뒤 접근법을 통한 합성 이식편을 사용한 절제술이 표준 치료법이었지만, 이는 상당한 위험을 수반한다. 예를 들면, 합병증에는 수술 전후 심근 허혈, 신부전, 발기부전, 장 허혈, 감염, 하지 허혈, 마비를 동반한 척수 손상, 대동맥-장루 및 사망이 포함된다. 복부 대동맥류의 외과적 치료가 수반하는 전체 사망률은 무증상 환자에서는 5%, 증상이 있는 환자에서는 16 내지 19%이고, 복부 대동맥류가 파열된 환자에서는 50% 정도이다.

통상의 외과술에 관계된 단점은, 높은 실패율 이외에도, 대규모 외과술 절개 및 복부 공동의 개복과 연관된 연장된 회복 기간, 대동맥 이식편의 봉합의 어려움, 이식편을 지지 및 강화시키기 위해 존재하는 혈전증의 손실, 복부 대동맥 이상비대증(aneurysms)을 앓는 다수의 환자에 대한 외과술의 부적합성, 및 이상비대증이 파열된 후 위급 상황에서 외과술을 시행하는 것과 연관된 문제들이 포함된다. 추가로, 합병증이 발생하는 경우, 통상의 회복 기간은 병원에서 1 내지 2주이고, 집에서의 회복 기간은 2 내지 3주이다. 복부 대동맥 이상비대증을 갖는 다수의 환자들 은, 이들 환자의 다수는 연로하다는 사실과 결부되어, 심장, 폐, 간 및/또는 신장 질환과 같은 다른 만성 질환을 갖기 때문에, 이들 환자는 외과술에 있어어 덜 이상적인 후보자이다.

이상비대증의 발생은 복부에 한정되지 않는다. 복부 대동맥 이상비대증은 일반적으로 가장 통상적이며, 대동맥의 기타 부위 또는 이의 측쇄에서의 이상비대증이 가능하다. 예를 들면, 이상비대증은 흉부 대동맥에서 발생할 수 있다. 복부 대동맥 이상비대증을 갖는 경우이기 때문에, 흉부 대동맥의 이상비대증을 치료하기 위해 광범위하게 허용되는 접근으로는, 이상비대증 부분을 보철물로 대체함을 포함하는 외과술이 있다. 당해 외과술은, 위에서 기술한 바와 같이, 고 위험성과 연관되고 현저한 실패율 및 사망율을 갖는 주요 업무이다.

과거 5년에 걸쳐, 덜 침략적인 경피 기술, 예를 들면, 이상비대증, 구체적으로 복부 대동맥 이상비대증의 치료를 위한 카테터와 관계된 기술의 개발에 관한 다수의 연구가 진행되어 오고 있다. 이는, 스텐트-이식편 또는 혈관이식편(endograft)을 생성시키기 위한, 표준의 또는 얇은 벽의 이식편 재료와 함께 사용될 수 있으며 사용되고 있는 혈관 스텐트의 개발에 의해 촉진되어 왔다. 덜 침략적인 치료의 잠재적인 이점으로는, 더욱 짧은 병원 및 집중 케어 단위 체류와 함께, 감소된 외과술 실패율 및 사망율이 포함되고 있다.

스텐트-이식편 또는 관내장치는 현재 FDA가 승인하고, 시판된다. 전달 절차는 전형적으로 일반적인 대퇴 및 위팔 동맥과 같은 원거리 동맥의 수술적 절단을 통해 획득한 혈관 접근을 통해 수행되는 전진된 혈관조영술에 관한 것이다. 유도 철사를 통해, 적합한 크기의 안내도관이 위치될 수 있다. 카테터 및 안내도관은 동맥류를 통해 통과하고, 스텐트-이식편을 하우징하는 적합한 크기의 안내도관을 사용하여 스텐트-이식편을 안내도관을 따라 적합한 위치로 전진시킬 것이다. 스텐트-이식편 장치의 전형적인 전개는 스텐트-이식편의 위치를 내부 안정화 장치를 사용하여 유지하는 동안 외부 집(sheath)의 철수를 요구한다. 대부분의 스텐트-이식편은 자가팽창되지만, 추가의 혈관성형술 절차, 예를 들면, 벌룬 혈관성형술은 스텐트-이식편의 위치를 안전하게 하기 위해 요구될 수 있다. 스텐트-이식편을 위치시킨 다음, 표준 혈관조영도를 수득할 수 있다.

통상적으로 20F(3French = 1mm) 이상인 상기한 장치의 거대한 직경으로 인해, 동맥절개 접근은 수술적 치유가 요구된다. 몇몇의 절차는 동맥류를 적합하게 치료하기 위해 또는 다리 둘 다로의 유동을 유지하기 위해 추가의 수술, 예를 들면, 하복 동맥 색전형성, 혈관 결찰술 또는 수술적 우회술을 요구한다. 또한, 몇몇의 수술은 동맥류를 성공적으로 배제하고 누출을 효과적으로 관리하기 위해 추가의 전진된 카테터 지시된 기술, 예를 들면, 혈관형성술, 스텐트 위치화 및 색전형성을 요구한다.

상기한 관내장치는 통상적인 수술을 통해 상당한 개선점을 나타내며, 관내장치, 이의 사용 방법 및 다양한 생물학적 조건에 적용을 개선할 필요가 있다. 따라서, 이상 대동맥 동맥류 및 흉부 대동맥 동맥류를 포함하는 동맥류를 치료하기 위한 안전하고 효율적인 대안적 방법을 제공하기 위해, 현재 공지된 관내장치 및 이의 전달 시스템과 관련된 단점을 극복해야 한다. 관내장치의 사용에서 고려해야 할 점은 내부-누출을 예방하고 혈관계의 정상 유체 운동학의 파괴이다. 임의의 기술을 사용하는 장치는 위치되거나 필요한 경우 재위치되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 급성 유체 치밀 밀봉을 제공하고, 바람직하게는 동맥류 혈관 뿐만 아니라 분지 혈관 둘 다에서 정상 혈류로 갑선하지 않고 이동을 예방하기 위해 고정될 수 있다. 추가로, 이러한 기술을 사용하는 장치는 바람직하게는 갈림 혈관, 사행 혈관, 높은 모서리 혈관, 부분 장애 혈관, 석회화 혈관, 교차형 혈관, 짧은 혈관 및 긴 혈관에서 고정, 밀봉, 유지될 수 있다. 이를 수행하기 위해, 관내장치는 바람직하게는 연장 및 재배치될 수 있고, 급성 및 장기간 유체 치밀 밀봉을 유지하고 위치를 고정시킨다.

관내장치는 또한 바람직하게는 카테터, 안내도관 및 개방 수술 중재의 필요성이 실직절으로 없는 다른 장치를 사용하여 경피로 전달될 수 있다. 따라서, 카테터에서 관내장치의 직경은 중요한 인자이다. 이는 특히 거대 혈관에서 동맥류, 흉부 대동맥에 대해 특히 그렇다.

상기한 바와 같이, 하나 이상의 스텐트-이식편은 동맥류를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 스텐트-이식편 또는 관내장치는 다수의 물질 및 배치를 포함할 수 있다. 도 27은 이상 대동맥 동맥류를 치료하기 위한 예시적인 시스템을 나타낸다. 시스템(1000)은 제1 보철물(1002) 및 제2 보철물(1004 및 1006)을 포함하고, 이에 동맥류(1008)이 우회된다. 예시적인 양태에서, 시스템(1000)의 근접 부분은 동맥류(1008)의 동맥 업스트림 부분(1010)에 위치할 수 있고, 시스템(1000)의 먼 부분은 장골(1012 및 1014)와 같은 상이한 동맥에 위치할 수 있다.

본 발명의 시스템에 사용되는 보철물은 통상적으로 지지체, 스텐트 또는 내부 공간 또는 개방 근위 말단 및 개방 원위 말단을 갖는 내강을 한정하는 상호연결된 스트럿 격자를 포함한다. 격자는 또한 내부 표면 및 외부 표면을 한정한다. 격자의 내부 및/또는 외부 표면 또는 격자의 부분은 하나 이상의 가스킷 물질 또는 이식 물질로 덮히거나 지지될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 보철물은 연장 또는 팽창된 위치와 연장되지 않거나 수축된 위치 사이에서, 이들 사이의 임의의 위치에서 이동 가능하다. 본 발명의 몇 가지 예시적인 양태에서, 완전히 붕괴된 곳으로부터 완전히 연장된 곳으로만 이동하는 보철물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 기타 예시적인 양태에서, 보철물을 연장시킨 다음에 보철물을 붕괴 또는 부분적으로 붕괴시키는 것이 바람직할 수 있다. 이와 같은 능력은, 보철물을 적절하게 위치시키거나 재위치시키는 외과의에게 유리하다. 본 발명에 따르면, 보철물은 자가 연장될 수 있거나, 벌룬 등과 같은 팽창 장치에 의해 연장될 수 있다.

다시 도 27을 참조하면, 시스템(1000)은 복부 대동맥의 신장내 경부(1010)에 배치되며, 당해 경부의 업스트림에서, 동맥은 제1 및 제2의 일반적인 장골 동맥(1012 및 1014)으로 쪼개진다. 도 27은 신장내 경부(1010)에 위치한 제1 보철물 또는 스텐트 가스킷(1002) 및 2개의 제2 보철물(1004 및 1006)(이의 인접하는 말단은 스텐트 가스킷(1002)의 인접 위치를 짝지어서 보증하고, 이의 떨어져 있는 말단은 일반적인 장골 동맥(1012 또는 1014)로 연장된다)을 보여준다. 예시된 바와 같이, 각각의 제2 보철물의 몸체는 이상비대증 부위(1008)를 통과하는 도관 또는 유 체 유동로를 형성한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 시스템(1000)의 부품은 이상비대증이 위치하는 동맥 부분을 우회하는 유체 유동로를 한정시킨다.

제1 보철물은 밀봉 재료 또는 발포체를 지지하는 지지체 메트릭스 또는 스텐트를 포함하며, 이의 하나 이상의 부분은 생물학적 유체 유동로를 가로질러, 예를 들면, 혈액 유동로를 가로질러 위치한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 제1 보철물, 스텐트 및 밀봉 재료는 방사형으로 연장가능하며, 보철물의 인접한 부분 및 보철물의 떨어져 있는 부분 사이에서 중공 공간을 한정시킨다. 또한, 제1 보철물은 보철물을 동맥에 위치시키고 고정시키기 위한 하나 이상의 구조물, 및 하나 이상의 제2 보철물을 채우고 고정시키기 위한 하나 이상의 구조물을 포함할 수 있다.

제1 보철물의 지지체 메트릭스 또는 스텐트는 광범위한 각종 재료로 형성될 수 있으며, 광범위한 각종 외형으로 이루어질 수 있으며, 이들 외형 및 용도는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예시적인 선행 기술의 스텐트가 미국 특허 제4,733,665호(Palmaz), 미국 특허 제4,739,762호(Palmaz) 및 미국 특허 제4,776,337호(Palmaz)에 기재되어 있으며, 이들 특허는 본원에 참조로 인용된다.

본 발명의 바람직한 양태에서 제1 보철물은 붕괴성, 유연성 및 자가 팽창성 격자 또는 금속 또는 금속 합급으로부터 형성된 매트릭스, 예를 들면, 니티놀 또는 스테인레스 스틸이다. 스테인레스 스틸로부터 형성된 구조는 미리계산된 방법으로 스테인레스 스틸을 배치하여, 예를 들면, 꼬인 배치로 꼬아서 자가 팽창성으로 만들어질 수 있다. 보다 바람직하게는, 스텐트는 밀봉 물질을 지지하는 관형 프레임이다. 본원에 사용되는 용어 관형은 역벽 또는 중공 공간 또는 이들 사이의 내강 확장을 정의하는 옆벽을 갖는 형태를 언급하고; 종단 형태는 일반적으로 실린더형, 타원형, 달걀형, 직사각형, 삼각형 또는 다른 형태일 수 있다. 추가로, 형태는 변형되거나 스텐트 또는 보철물에 대항하여 압축할 수 있는 다양한 힘에 의해 변형가능할 수 있다.

광범위하게 다양한 물질로부터 형성될 수 있는 밀봉 물질 또는 스텐트를 지지하는 가스킷 부재는 다양한 형태로 배치될 수 있고, 이의 형태 및 용도는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 이러한 양태에 사용하기 위한 예시적인 물질은 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제4,739,762호(Palmaz) 및 미국 특허 제4,776,337호(Palmaz)에 기재되어 있다.

밀봉재 또는 가스킷 일원은 임의의 적당한 재료를 포함할 수 있다. 대표적인 재료에는 바람직하게는 개방셀 발포재 및 폐쇄셀 발포재를 포함하는, 비제한적인 생체내구성 재료 및 생체적합성 재료가 포함된다. 대표적인 재료에는 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 기타 다양한 중합체 재료, 바람직하게는 다크론(Dacron)®과 같은 유연한 구조를 제공하는 직물 또는 편물이 포함된다. 고압축성 발포재가 특히 바람직하고, 보다 우수한 전달을 위하여 권축된 프로파일을 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 밀봉재 또는 발포재는 바람직하게는 압축된 상태에서는 실질적으로 혈액에 침투하지 못한다.

밀봉재는 스텐트의 하나 이상의 표면을 피복할 수 있다, 즉 내벽 또는 외벽 또는 둘 모두를 따라 위치할 수 있고, 바람직하게는 스텐트의 근위 말단 또는 근위 일부에 걸쳐 확장된다. 밀봉재는 제1 보철물의 내강 내에 배치된 후, 혈액이 제1 보철물 주위로 (예: 제1 보철물과 동맥벽 사이 및 하나 이상의 우회 보철물 주위로) 흐르는 것을 방해하는데 도움을 준다 (아래에 보다 상세히 기술된다).

본 발명의 바람직한 양태에서, 밀봉재는 적어도 스텐트의 외벽의 일부를 따라 스텐트의 근위 말단의 일부에 이르거나 피복한다.

본 발명의 일부 양태에서, 스텐트의 근위 일부를 피복하는 밀봉재의 일부는, 안내도관을 위치시키고/시키거나 제2 보철물과 같은 시스템 구성요소를 위치시키고/시키거나 제2 보철물과 같은 하나 이상의 시스템 구성요소를 맞물리게 하기 위하여, 바람직하게는 맞게 맞물리게 하기 위하여, 하나 이상의 홀(hole), 틈, 포인트(point), 슬릿(slit), 슬리브(sleeve), 플랩(flap), 약화된 스폿(spot), 가이드(guide) 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 홀이 있고 피복 등으로서 형성된 밀봉재는 스텐트 내강을 부분적으로 메울 수 있다.

이러한 틈은 주로 이의 용도에 따라 다양하게 형성될 수 있다. 이러한 구조는 제1 보철물 내에서 하나 이상의, 바람직하게는 다수의 보철물의 적당한 병렬 배치를 촉진시키고, 본 발명의 일부 양태에서, 밀봉재는 완전하게 배치된 시스템 또는 구성요소의 특정한 모양을 유지하는데 도움이 되도록 형성되거나 변형될 수 있다. 또한, 이러한 틈은 보철물의 배치 전에 존재하거나, 배치 과정의 일부로서 보철물 내에 형성될 수 있다. 틈의 다양한 기능은 하기의 설명으로부터 명백할 것이다. 본 발명의 대표적인 양태에서, 밀봉재는 단일 홀을 갖는 발포 피복이다.

밀봉재는 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리프로필렌, 다크론® 또는 여기에 부착된 임의의 다른 적당한 재료의 다수의 통상적인 봉합을 포함하는 임의의 다양 한 커넥터(connector)에 의해 스텐트에 부착될 수 있다. 밀봉재를 스텐트에 부착시키는 다른 방법에는 접착제, 초음파 용접, 기계적 강제 결합 및 스테이플러가 포함된다.

하나 이상의 마커를 임의로 스텐트 내에 또는 스텐트 상에서 근위 말단과 원위 말단 사이에 배치할 수 있다. 바람직하게는, 해부학적 특징 또는 다른 시스템 구성요소와 관련하여, 2개 이상의 마커를 측정하고/하거나 위치시켜, 보철물 상에서 위치를 확인하거나 보철물 또는 이의 일부의 위치를 확인한다.

제1 보철물은 통상적으로 동맥류의 상류의 동맥 통로에 배치되어, 동맥을 개방시키거나/확장시키고, 시스템의 다양한 구성요소를 적절하게 위치시켜 고정시키고, 다른 구성요소와 함께, 유체 누출로부터 시스템 또는 이의 일부를 밀봉하는 기능을 한다. 예를 들면, 밀봉 보철물은 환자의 복부 대동맥류와 신장 동맥 사이에 신장하 경부 내에 배치되어, 복부 대동맥류의 복구에 도움을 줄 수 있다.

도 27 내지 29는 본 발명의 대표적인 밀봉 보철물을 보여준다. 밀봉 보철물(1002)은 원통형 또는 타원형 자가확장 격자, 지지체, 또는 통상적으로 다수의 상호연결된 스트럿(strut)(1018)로부터 제조된 스텐트(1016)을 포함한다. 스텐트(1016)은 2개의 개방 말단, 근위 말단(1022) 및 원위 말단(1024)를 갖는 내강(1020) 또는 내부 공간을 한정한다. 하나 이상의 마커(1026)을 임의로 스텐트 내에 또는 스텐트 상에 근위 말단(1022)와 원위 말단(1024) 사이에 배치할 수 있다.

스텐트(1016)은 2개 이상의, 하지만 바람직하게는 (도 28에 제시된 바와 같 이) 8개의 서로 떨어진 종방향 레그(leg)(1028)을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 스트럿(1018)에 의해 형성된 다이아몬드의 각각의 에이펙스(apex)(1030)로부터 확장되는 레그가 존재한다. 하나 이상의 레그, 하지만 바람직하게는 각각의 레그는 부분적인 또는 거의 완전한 배치 후 스텐트(1016)이 전달 기구 속으로 회수될 수 있게 하는 원위 말단에 인접한 플랜지(flange)(1032)를 포함하여 적당한 정렬을 위하여 회전하거나 또는 위치를 변화시킬 수 있게 한다.

도 29는 스텐트 가스킷(1002)의 근위 말단(1022)을 피복하는 밀봉재(1034)를 보여준다. 도 29에 제시된 대표적인 양태에서, 밀봉 보철물(1002)은 제1 틈 또는 홀(1036) 및 제2 틈 또는 슬릿(1038)을 갖는 밀봉재(1034)를 포함한다. 가스킷 재료는 스텐트의 내부 또는 외부의 적어도 일부를 피복하고, 가장 바람직하게는 실질적으로 스텐트의 외부 모두를 피복한다. 예를 들면, 가스킷 재료(1034)는, 바람직하게는 종방향 레그(1028)은 피복하지 않으면서, 근위 말단(1022)부터 원위 말단(1024)까지 스텐트(1016)을 피복하도록 형성될 수 있다.

밀봉재(1034)는 (도 27에 제시된 바와 같이) 배치된 후 혈액이 우회 보철물(1004 및 1006) 주위로 흐르는 것과 스텐트 가스킷(1002) 자체의 주위로 흐르는 것을 을 방해하는데 도움을 준다. 당해 양태에서, 밀봉재(1034)는 스텐트(1016)의 외부 및 스텐트(1016)의 내부의 적어도 일부를 따라 위치한 압축성 일원 또는 가스킷이다.

제2 보철물(1004 및 1006)은 도 24와 관련하여 기술된 것과 같은 스텐트-이식편을 포함할 수 있고, 상기한 임의의 약물, 제제 및/또는 화합물로 피복될 수 있 다. 달리 말하면, 스텐트 및/또는 이식편 재료는 임의의 상기한 중합체 및 공정을 사용하여 임의의 상기한 약물, 제제 및/또는 화합물로 피복될 수 있다. 스텐트 가스킷(1002)는 임의의 상기한 약물, 제제 및/또는 화합물로 피복될 수도 있다. 달리 말하면, 스텐트 및/또는 밀봉재는 임의의 상기한 중합체 및 공정을 사용하여 임의의 상기한 약물, 제제 및/또는 화합물로 피복될 수 있다. 특히, 라파마이신 및 헤파린은 평활근 세포 과증식 및 혈전증을 예방하는데 중요할 수 있다. 다른 약물, 제제 및/또는 화합물도 사용될 수 있다. 예를 들면, 재내피화를 촉진시키는 약물, 제제 및/또는 화합물을 사용하여 살아있는 유기체 속으로의 보철물의 혼입을 촉진시킬 수 있다. 또한, 색전증 물질을 스텐트-이식편 속으로 혼입시켜 내부 누출의 가능성을 감소시킬 수 있다.

복부의 대동맥궁 이상 비대를 치료하기 위한 상기 시스템이 이러한 시스템의 한 예인 것을 유념하는 것이 중요하다. 스텐트-그라프트(stent-graft)를 포함하는 임의의 이상 비대 치료 시스템은 적절한 약물, 약제, 합성물 및/또는 그 조합으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 흉부 대동맥 이상 비대는 유사한 방식으로 치료될 수 있다. 이상 비대의 형태 또는 살아 있는 기관 내에서의 그 위치에 관계없이, 치료 시스템을 구성하는 부품들은 스텐트-그라프트에 대해 상기된 바와 같은 약물, 약제, 합성물 및/또는 그 조합으로 코팅될 수 있다.

이상 비대, 특히 복부 대동맥궁 이상 비대의 치료와 관련된 어려움은 주위 유출(endoleak)이다. 주위 유출은 대체로 스텐트-그라프트의 루메의 외측으로 흐르는 혈액의 지속성으로서 정의되지만, 복낭 또는 인접한 혈관 세그먼트 내에서 스텐 트-그라프트로 치로된다. 본질적으로, 주위 유출은 2개의 주요 메커니즘중 하나에 의해 유발되며, 각각의 메커니즘은 다수의 가능한 양상을 가진다. 제 1 메커니즘은 이상 비대 낭 또는 베젤 세그먼트(vessel segment)의 불완전한 밀봉 또는 배제를 수반한다. 제 2 메커니즘은 역행성 흐름을 수반한다. 주위 유출의 경우에, 복낭 내로 흐르는 혈액은 공공연한 측부혈관(patent collateral vessel), 특히 요추 동맥 또는 하위 장간막 동맥으로부터 역행성 흐름으로 인하여 역전된다. 이러한 형태의 주위 유출은 완전한 밀봉이 스텐트-그라프트 주위에 달성되었을 때조차도 발생할 수 있다. 주위 유출은 스텐트-그라프트 실패, 예를 들어 그라프트 섬유의 찢김으로 인하여 전개할 수 있다.

주위 유출은 형태에 의해 분류될 수 있다. 형태 I 주위 유출은 스텐트-그라프트의 근위 또는 원위 부착 위치에서의 페리그라프트(perigraft) 유출이다. 본질적으로, 이러한 형태의 주위 유출은 혈류의 지속적인 퍼리그라프트 채널이 스텐트-그라프트의 단부들에서 비효율적 또는 부적절한 밀봉으로 인하여 전개할 때 발생한다. 스텐트-그라프트의 부적절한 크기화, 스텐트-그라프트의 이동, 불완전한 스텐트-그라프트 팽창 및 동맥 루멘의 불규칙적인 형상을 포함하는 형태 I 주위 유출의 다수의 가능한 원인들이 있다. 형태 Ⅱ 주위 유출은 대동맥의 공공연한 지류로부터 이상 비대 낭으로의 지속적인 측부 혈류이다. 본질적으로, 이상 비대 낭에서의 압력은 측부 혈류부다 낮아서, 역행성 혈류를 유발한다. 형태 Ⅱ 주위 유출원은 부대적인 신장 동맥, 고환 동맥, 요추 동맥, 중간 천골 동맥, 하위 장간막 동맥 및 척추 동맥을 포함한다. 형태 Ⅲ 주위 유출은 복부 대동맥궁 이상 비대 치료 시스템 또는 그 부품, 예를 들어 스텐트-그라프트의 구조적 오류에 의해 유발될 수 있다. 형태 Ⅲ 주위 유출은 또한 모듈러 부품을 채택하는 시스템들에서의 접합 오류에 의해 유발될 수 있다. 형태 Ⅲ 주위 유출원은 스텐트-그라프트의 섬유에서의 찢김, 째짐 또는 구멍들, 모듈러 부품의 부적절한 크기화, 및 모듈러 부품들의 제한된 오버랩을 포함한다. 형태 Ⅳ 주위 유출은 그라프트 물질 자체를 통하는 혈류이다. 혈액은 그라프트 물질의 기공 또는 스텐트에 그라프트 물질을 부착하는(affix) 스테이플 또는 솔기에 의해 유발되는 섬유에서의 작은 구멍을 통하여 흐른다. 기공들을 통하여 흐르는 혈액은 전형적으로 고 다공성의 그라프트 섬유에 의해 발생한다. 형태 Ⅴ 주위 유출 또는 엔도텐션(endotension)은 임의의 방사성 물질에 의해분리 가능한 주위 유출 없이 이상 복낭의 지속적 또는 순환성 압축화이다. 형태 Ⅴ 주위 유출의 가능한 원인들은 혈전, 고 다공성 그라프트 물질, 또는 인접한 대동맥궁에 의한 압력 전달이다.

상기된 각각의 형태의 주위 유출에 대한 다수의 가능한 치료 선택이 있다. 특정의 치료 선택은 주로 주위 유출의 원인에 의존되지만, 항상 성공하는 것은 아니다. 본 발명은 주위 유출의 경향을 제거 또는 상당히 감소시키도록 의도된 본 명세서에 개시된 대표적인 장치와 같은 현존하는 말초혈관(endovascular) 복부 대동맥궁 이상 비대 치료 시스템의 변경에 관한 것이다.

상기 변경에는 아래에 기술된 바와 같은 상처치유를 촉진하는 약물, 약제 및/또는 합성물로 복부 대동맥궁 이상 비대 치료 시스템을 구성하는 다양한 부품의 적어도 일부를 코팅하는 것을 포함한다. 예를 들어, 도 27에 도시된 예시적인 시스 템(1000)의 부분들은 상처 치유 프로세스를 유도 또는 촉진하는 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물로 코팅될 수 있다. 주위 유출에 대한 가장 가능성 있는 지역임에 따라서, 2개의 제 2 인공 보철(1004, 1006)의 단부들 및 제 1 인공보철(1002) 전체를 코팅하는 것이 특히 유익하다. 그러나, 전체 스텐트-그라프트, 즉 그라프트 물질 및 스텐트를 코팅하는 것은 주위 유출의 형태에 의존하여 유익한 것을 증명할 수 있다. 현재 이용 가능한 방법을 이용하여 이러한 주위 유출을 정지시키는 것이 항상 가능하지 않기 때문에, 본 발명에 따라서, 국부적으로 전달된 상처 치유제의 사용은 급성 및 만성 주위 유출을 효과적으로 정지시키거나 또는 방지하도록 작용할 수 있다. 본 발명이 임의의 복부 대동맥궁 이상 비대 치료 시스템과, 또는 누설이 잠재적인 문제인 임의의 다른 형태의 그라프트 부품과 결합하여 이용될 수 있다는 것을 유념하는 것이 중요하다. 본 발명은 형태 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ 주위 유출과 관련하여 이용될 수 있다.

정상적인 상처 치유는 특정 정도의 오버랩을 가지는 3개의 스테이지 또는 위상에서 발생한다. 제 1 위상은 셀룰러 이동 및 염증이다. 이러한 위상은 수일 동안 계속한다. 제 2 위상은 신규의 콜라겐 인조물에 의한 2 내지 4주 동안 섬유아 세포의 증식이다. 제 3 위상은 흉터의 리모델링이며, 전형적으로 한달 내지 1년까지 계속한다.

상기된 바와 같이, 치료 시스템을 통하여 치료 부위로 국부적으로 전달될 수 있는 특정 약물, 약제 및/또는 합성물이 있으며, 이는 상처 치유를 촉진하고, 차례로 주위 유출의 경향을 제거 또는 상당히 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 초기에 상 처 치유에 있어서 증가된 콜라겐 제조는 보다 큰 상처 저항력을 초래한다. 따라서, 콜라겐은 상처 저항력을 증가시키고 혈소판 집적 및 피브린 형성을 촉진하도록 치료 시스템과 결합될 수 있다. 부가하여, 특정 성장 인자들은 혈소판 집적 및 피브린 형성뿐만 아니라 상처 저항력을 촉진하도록 치료 시스템과 결합될 수 있다.

혈소판 유도 성장 인자는 유사 분열을 포함하고, 연접 조직에서 성장을 위해 혈청에 있는 주요 미토겐이다. 혈소판 인자 4는 헤파인을 중화하는 것에 의하여 혈액 응고를 촉진하는 혈소판 관련 단백질이다. 혈소판 유도 성장 인자 및 혈소판 인자 4는 염증 및 치료에서 중요하다. 이러한 것들은 인간의 단핵 세포, 호중성 백혈구, 매끄러운 근육 세포, 섬유아 세포, 염증 세포들에 대해 즉효성이다. 혈질전환 성장 인자-β는 뼈 골수에 의해 혈액 세포들의 성장, 분할, 및 성숙 분열을 제어하도록 인체에 의해 만들어지는 폴리펩티드 호르몬 또는 생물학적 인자들의 복합 패밀리의 일부이다. 혈질전환 성장 인자-β는 조직 및 혈소판에서 보여지며, 생체 조건안에서 이식된 상처 챔버(chamber)들에서의 전체 단백질, 콜라겐 및 DNA 함유량을 자극하도록 공지되어 있다. 콜라겐과 결합한 혈질전환 성장 인자-β는 상처 치유에 극히 효과적인 것으로 보여졌다.

일련의 작용들이 혈액 덩어리가 형성하기 시작할 때마다 인체에서 발생한다. 이러한 작용들의 주요 개시제는 Tissue Factor/VLLA 복합물로 지칭되는 효소 시스템이다. Tissue Factor/VLLA는 혈액 덩어리 형성을 촉진하도록 이용되어 상처 치유를 향상시킬 수 있다. 혈전 형성을 개시하도록 공지된 다른 약제는 트롬빈, 피브린, 플라스미노젠-활성 개시제, 아데노신 이인산염 및 콜라겐을 포함한다.

치료 시스템의 다양한 부품들과 관련하여 약물, 약제 및/또는 합성물의 사용은 혈액 덩어리 및 상처 치유의 형성을 통하여 주위 유출의 경향을 제거 또는 상당히 감소시키도록 사용될 수 있다.

시스템(1000)의 부품을 구성하는 스텐트 및/또는 그라프트 물질은 임의의 상기된 약물, 약제 및/또는 합성물로 코팅될 수 있다. 상기된 약물, 약제 및/또는 합성물은 상기된 임의의 물질 또는 프로세스를 사용하여 부품들의 일부에 또는 모든 부품들에 부착될 수 있다. 예를 들어, 약물, 약제 및/또는 합성물은 중합 매트릭스 내에 통합되거나 또는 시스템의 부품들의 다양한 부분들에 직접 부착될 수 있다.

이용되는 특정 폴리머(들)는 부착되는 특정 물질에 의존한다. 부가하여, 특정 약물, 약제 및/또는 합성물은 또한 폴리머(들)의 선택에 영향을 줄 수 있다.

상기된 바와 같이, 다양한 약물, 약제 및/또는 합성물로 코팅될 수 있는 다른 이식 가능한 의료 장치들은 수술용 스테이플 또는 봉합사를 포함한다. 이러한 의료 장치들은 다양한 상태를 치료 및/또는 장치의 이식에 대한 기관의 반응을 최소화 또는 실질적으로 제거하도록 임의의 상기된 약물, 약제 및/또는 합성물로 코팅될 수 있다.

도 30은 코팅되지 않은 또는 노출된 수술용 스테이플(3000)을 도시한다. 스테이플(3000)은 주어진 응용을 위해 필수의 강도 필요 조건을 가지는 임의의 적절한 생체 적합 물질로 형성될 수 있다. 대체로, 수술용 스테이플은 스테인리스 강을 포함한다. 도 31은 바람직하게 상기된 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물을 수용하는 다수의 관통공(3002)들을 포함하는 수술용 스테이플(300)의 예시적인 실 시예를 도시한다. 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물은 중합 혼합물로 또는 중합 혼합물 없이 관통공(3002)들로 분사될 수 있다. 예를 들어, 하나의 예시적인 실시예에서, 관통공(3002)들은 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물이 관통공으로 직접 분사되고 관통공(3002)의 크기에 기초하여 특정 속도로 녹여서 분리하는 크기로 된다. 또 다른 실시예에서, 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물은 녹여서 분리하는 속도를 제어하는 적절한 폴리머와 혼합되어, 관통공(3002) 내로 분사 또는 적재될 수 있다. 여전히 또 다른 실시예에서, 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물은 관통공(3002) 내로 분사 또는 적재되고, 녹여서 분리하는 속도를 제어하도록 폴리머로 덮여질 수 있다.

도 32는 실질적으로 그 전체 표면을 덮는 코팅(3006)을 포함하는 수술용 스테이플(3000)의 예시적인 실시예를 도시한다. 이 실시예에서, 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물은 분사 또는 침지를 포함하는 임의의 수의 공지된 기술을 사용하여 스테이플(3000)에 직접 부착될 수 있거나, 또는 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물은 중합 매트릭스와 혼합되거나 또는 중합 메트릭스 내로 통합될 수 있으며, 그런 다음 스테이플(3000)에 부착된다. 대안적으로, 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물은 스테이플(3000)의 표면에 직접 부착되고, 그런 다음 디퓨저 배리어가 하나 이상의 약물, 약제 및/또는 합성물의 층 위에 도포될 수 있다.

비록 임의의 수의 약물, 약제 및/또는 합성물이 다양한 상태를 치료 및/또는 스테이플(3000)의 이식에 대한 기관의 반응을 최소화 또는 실질적을 제거하기 위하여 수술용 스테이플(3000)과 관련하여 사용될 수 있을지라도, 바람직한 실시예에 서, 수술용 스테이플(3000)은 항증식제(anti-proliferative)가 코팅된다. 이러한 장치의 이점은 항증식제 코팅이 네오인티마 과형성(neo-intimal hyperplasia)에 대한 예방 방어제로서 작용하게 되는 것이다. 상기된 바와 같이, 네오인티마 과형성은 상처가 지속되는 인체의 부위, 예를 들어, 종종 과형성 경우의 부위인 문합(anastomatic) 부위, 조직대 조직 또는 조직대 이식물 부위에서 때때로 발생한다. 항증식제를 포함하는 스테이플을 사용하는 것에 의하여, 네오인티마 과형성의 경향이 상당히 감소되거나 또는 제거될 수 있다.

라파미신(rapamycin)은 외과용 스테이플(3000) 위에 또는 외과용 스테이플(3000)에 사용될 수 있는 공지된 항증식성 물질이고 상술한 중합성 재료중 하나와 통합될 수 있다. 라파미신을 사용하는 다른 장점은 항염성으로 작용하는 것이다. 이중 작용은 신생혈관내막증식(neointimal hyperplasia) 뿐 아니라 염증을 감소시키는 작용을 한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 라파미신은 라파미신, 시로리무스(sirolimus), 에버로리무스(everolimus) 및 모든 아나로그 유도체 및 FKBP12와 다른 이뮤노필린스(immunophilins)를 묶는 접합들을 포함하고 MTOR의 억제를 포함하는 라파미신과 동일한 약리적 특성을 갖는다.

다른 예시적인 실시예에서, 외과용 스테이플(3000)은 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물을 통합하는 중합성 재료와 같은 재료로 제조될 수 있다. 특수한 실시예와는 무관하게, 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 상술한 바와 같이 제어될 수 있다.

도 33에는, 봉합 재료(4000)의 섹션이 도시되어 있다. 봉합 재료(4000)는 흡수성 또는 비흡수성 봉합물 모두의 제조 시에 공통으로 사용되는 임의의 적당한 재료를 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 봉합 재료(4000)는 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물의 막층(4002)을 포함한다. 외과용 스테이플(3000)의 막층과 같이, 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 봉합 재료(4000)에 직접 적용되거나 또는 혼합되거나 또는 중합성 매트릭스에 통합되고 그후에 봉합 재료(4000)에 부착된다. 또한, 상술한 바와 같이, 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 봉합 재료(4000)에 부착되고 그후에 배리어 또는 상도막층이 용리 또는 해리 속도를 제어하기 위하여 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물에 부착될 수 있다.

도 34는 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물로 주입된 봉합 재료(4000)의 섹션을 도시한다. 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 봉합 재료(4000)에 직접 주입되고, 중합성 매트릭스에 통합되고 그후에 봉합 재료(4000)에 주입된다. 다른 방안으로, 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 봉합 재료(4000)에 주입되고 그후 중합성 재료로 덮혀진다.

또다른 예시적인 실시예에서, 봉합 재료(4000)는 재료, 예를 들어, 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물을 통합하는 중합성 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 중합성 매트릭스 내에 혼합되고 봉합 재료를 형성하기 위하여 침지 방법에 의해서 압축되거나 및/또는 형성된다.

사용된 특수한 중합체(들)는 부착된 특수한 재료에 의존한다. 또한, 특수한 하나 이상의 제약, 약품 및/또는 화합물은 중합체드의 선택에 영향을 미칠 수 있다. 라파미신은 폴리[비닐리덴풀루오라이드]/헥사플루오로프로필 렌[poly(vinylidene fluoride)]/(hexafluoropropylene)과 함께 사용될 수 있다.

생명 유기체 특히 생명 유기체의 혈관계에 의료 장치를 도입하면, 생명 유기체에 의한 반응을 유발시킨다. 통상적으로 의료 장치에 의해서 제공된 장점은 생명 유기체의 반응과 연관된 임의의 복잡한 문제점을 훨씬 초과한다. 내막화(endothelialization)는 더욱 혈액 친화성인 합성 재료로 제조된 장치를 제조하기 위한 수단 또는 하나의 양호한 방법이다. 내막화는 혈관의 라이닝을 형성하는 내막화 세포의 단일층이다. 내막화는 혈액과 주위 조직 사이의 교환을 조절하고 연결 조직에서 지방 및 근육 세포를 포함하는 기타 세포 유형과 에피텔리아 층(epithelia layer)을 분리하는 기저판(basal lamina) 즉, 세포밖 매트릭스에 의해서 둘러싸인다.

내막화 세포는 심장, 관상동맥, 정맥, 모세혈관 및 그 사이의 모든 개체를 포함하는 전체 혈관계의 내면을 덮거나 또는 라이닝한다. 내막화 세포는 재료 통과 및 백혈구를 혈액 스트림 안으로 그리고 혈액 스트림에서 백혈구를 전이시키는 것을 제어한다. 큰 혈관이 다른 조직의 다중층들을 포함하지만, 가장 작은 혈관들은 필수적으로 내막화 세포 및 기저판으로 구성된다. 내막화 세포는 국부적인 요구사항을 충족시키는 구성 및 그들의 수를 변경하거나 또는 조정하는 큰 능력을 가진다. 필수적으로, 내막화 세포가 증배되고 재개정되지 않는다면, 혈관/조직 성장의 네트워크 및 치료작업이 불가능하다.

비록, 성장한 생명 유기체에서, 혈관계를 통한 내막화 세포는 세포 분할 및 이동에 필요한 능력을 보유한다. 예를 들어, 정맥 또는 동맥의 일 부분이 손상 및 질병을 통해서 내막화 세포가 손실되면, 인접 내막화 세포들은 노출면을 덮기 위하여, 감염된 영역으로 증식하고 이주한다. 내막화 세포는 손실 내막화 세포의 영역들을 치료할 뿐 아니라, 새로운 혈관을 생성할 수 있다. 또한, 본 발명과 직접 연관된 새롭게 형성된 내막화 세포는 스텐트 및 다른 유사 장치들을 포함하는 이식가능한 의료 장치를 덮는다.

상술한 바와 같이, 내막화는 장치를 더욱 혈액 친화성이고 따라서 생명 유기체에 더욱 수용가능한 합성 재료로 제조하기 위한 수단이다. 특정 의료 장치를 혈관계에 도입하기 위한, 하나의 목표는 의료 장치의 성도(thrombogenicity)의 감소이다. 이것은 특정 장치이고, 예를 들어, 특정 의료 장치는 치료 및 고정을 위한 트롬빈 형성을 필요로 한다. 따라서, 상기 특정 의료 장치의 내막화는 바람직하다. 자가이식용 내막화 세포의 소스는 중요하고 따라서 증폭 단계가 의료 장치의 설계 복잡성과는 무관한 의료 장치의 전체 노출면을 덮기에 충분한 세포를 획득하는 것이 바람직하다. 따라서, 이식물의 사이트에서 내막화 세포의 증식 및 촉진을 위하여, 의료 장치를 도포하거나 또는 화학, 약제, 약품, 화합물 및/또는 생물학적 성분을 도입하기 위한 어떤 국부화 수단을 제공하는 것이 바람직하다.

하나의 예시적인 실시예에 따라서, 스텐트와 같은 이식가능한 혈관 의료 장치는 내막화 세포에 선택적으로 작용하는 혈관 내막화 성장 요소, VEGF를 갖는 상술한 방식중 하나로써 부착될 수 있다. 혈관 내막화 성장 요소 및 그 여러 관련 이소폼(isoform)은 본원에 기재된 수단들중 임의의 것에 의해서 본원에 기술되고 예시된 의료 장치들중 임의의 것에 직접 부착될 수 있다. 예를 들어, VEGF는 중합 성 매트릭스에 통합되거나 또는 의료 장치에 직접 부착될 수 있다.

내막화 세포드의 자극을 촉진하는 다른 요소들은 섬유소 세포 성장 요소 집단의 부재들을 포함한다. 세포 이주를 가속화하는 인테그린(integrin)을 업레귤레이트(upregulate)하는 약제를 포함하는 여러 약제들은 내막화를 증가시킬 수 있다. 질소 산화물은 내막화를 촉진시킬 수 있다. 또한, 프로앤기오개닉 약제(proangiogenic agent)는 내막화를 자극한다.

다른 방안으로, 의료 장치는 물리적인 재료 특성에 의해서 장치를 향한 내막화의 이주를 촉진하는 재료로써 제조될 수 있다. 필수적으로, 생명 유기체는 내막화 세포를 생성하기 때문에, 내막화 세포를 견인하는 임의의 재료 또는 막층은 바람직할 수 있다.

일반적으로, 생체적합성 재료, 예를 들면, 폴리머의 상도막층의 응용은 의료 장치 기반 코팅, 예를 들면, 스텐트 기반 코팅으로부터 치료약물, 약품 및/또는 화합물, 또는 그들의 혼합물의 치료 투약의 용출을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 하도막층은 일반적으로 하나 이상의 약물, 약품 및/또는 화합물 및 폴리머와 같은 생체적합성 재료의 기질을 포함한다. 용출 제어는 상도막층에 의해 제공되는 물리적 배리어, 화학적 배리어, 또는 물리적 및 화학적 배리어의 결합으로부터 발생한다. 상기 상도막층 재료가 물리적 배리어로서 작용할 때, 상기 용출은 상기 상도막층의 두께를 변형시킴으로써 제어되며, 따라서 약물, 약품 및/또는 화합물을 하도막층 기질 밖으로 확산시키기 위한 확산 통로를 변화시킨다. 반드시, 상기 하도막층 기질 상의 약물, 약품 및/또는 화합물은 상도막층 상의 세포 간의 공간을 통 해 확산된다. 따라서, 상도막층이 두꺼우면 두꺼울수록, 확산 통로는 길어지며, 반대로, 상도막층이 얇으면 얇을수록, 확산 통로는 짧아진다. 하도막층과 상도막층 두께 모두가 의료 장치의 예정된 전체 프로파일에 의해 제한될 수 있다는 사실은 중요하다. 화학적 배리어로서 작용하기 위해, 상도막층은 확산을 방지하거나 또는 지연시키기 위해 약물, 약품 및/또는 화합물과 덜 친화적인 물질을 포함하거나, 또는 화학적 배리어를 제공하기 위해 하도막층 기질과 덜 친화적인 물질을 포함하며, 상기 약물, 약품 및/또는 화합물은 방출되기 전에 교차되어야 한다. 약물, 약품 및/또는 화합물의 농도가 확산율에 영향을 미칠 수 있다는 사실은 중요하다; 그러나 그와 같은 약물, 약품 및/또는 화합물의 농도는 상술된 바와 같은 치료 약제에 의해 어느 정도 결정된다.

한 예시적인 실시예에서, 스텐트와 같은 의료 장치는 먼저 스텐트로부터 라파마이신의 용출을 제어하기 위해 화학적 배리어로서 작용하는 중합체 물질을 사용할 수 있다. 사용된 바와 같이, 라파마이신은 라파마이신, 시롤리무스 및 모든 아날로그, 유도체 및 FKBP12를 결속하는 접합체, 및 다른 이뮤노필린을 포함하며, 또한 mTOR 억제제를 포함하는 라파마이신과 같은 약리 특성을 갖는다. 본 실시예에 있어서, 코팅부는 하도막층 약물, 약품 및/또는 화합물과 오직 폴리머만을 포함하는 상도막층을 갖는 폴리머 기질을 포함한다. 상기 상도막층 폴리머와 하도막층 폴리머는 비혼화성 또는 비친화성을 가지며, 따라서 화학적 배리어를 생성한다. 그러나, 정확히 동일한 폴리머 또는 다른 비율의 동일한 성분을 포함하는 폴리머를 포함하는 하도막층 및 상도막층과의 비교가 이루어진다. 비록 일차 제어 기구가 화학적 배리어일지라도, 상도막층은 또한 제한된 물리적 배리어를 제공하며, 이에 대하여는 후에 설명된다.

본 예시적 실시예에서, 하도막층은 어떠한 적절한 플루오르 중합체를 포함할 수 있으며, 상도막층은 어떠한 적절한 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 적합한 실시예에서, 상기 하도막층 약물, 약품 및/또는 화합물/폴리머 기질은 상술된 바와 같이 공중합체 폴리비닐리덴플루오라이드-코-헥사플루오로프로필렌(PVDF/HFP)을 포함한다. 본 예시적 하도막층 실시예에 사용된 공중합체는, 60 중량%의 비닐리덴플루오라이드 대 40 중량%의 헥사플루오로프로필렌의 중량비로, 헥사플루오로프로필렌으로 공중합체된 비닐리덴플루오라이드를 포함한다. 상술된 바와 같은 상도막층 폴리머는 어떠한 적절한 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 상기 적합한 실시예에서, 상도막층 폴리머는 폴리(n-부틸메타크릴레이트) 또는 BMA를 포함한다.

PVDF/HFP 및 BMA는 공지된 기술을 사용하여 용액으로부터 혼합 또는 촉진될 때 상 분리를 겪게될 비혼화성 또는 비친화성 폴리머이다. 아크릴계 폴리머의 상도막층을, 하도막층 기질로부터, 약물, 약품 및/또는 라파마이신과 같은 화합물을 방출하기 위해 화학적 배리어(일차 기구) 및 물리적 배리어(이차 기구) 모두로서 작용하도록 허용하는 것은 그와 같은 비친화성이다.

PVDF/HFP 하도막층과 BMA 상도막층의 결합은 다른 결합들 보다도 내구성의 증가, 윤활성의 증가 및 용출비 제어의 증가를 포함하는 많은 장점을 제공한다. PVDF/HFP는 가요성 폴리머이다. 가요성 폴리머는 스텐트 또는 다른 장치가 변형을 겪게됨에 따라 이동하는 경향을 가지므로 더욱 내구성 있는 의료 장치 코팅부를 갖는다. 폴리(n-부틸메타크릴레이트) 또는 BMA는 더욱 탄성적 폴리머라기 보다는 더욱 열가소성적 폴리머이며, 따라서 PVDF/HFP보다 더욱 강직하다. 더욱 강직한 폴리머는 더욱 단단한 표면과 같으며, 더욱 단단한 표면은 더욱 미끄러운 표면이다. 폴리머 상도막층의 윤활성은 상세히 설명되는 바와 같이 장치가 전달 및 배치되는 동안 중요하다. 미끄러운 코팅부는 특히 대표적으로 전달 시스의 수축을 요하는 자기-팽창 스텐트의 전달에 유리하다. 만약 상기 코팅부가 윤활성을 갖지 않는 경우, 전달 시스의 수축은 약물, 약품 및/또는 화합물을 포함하는 코팅부의 위치를 이동시킬 수 있다. 미끄러운 코팅부는 또한, 배치되는 동안 스텐트/벌룬 분리가 코팅부를 또한 이동시킬 수 있는, 벌룬 확장가능한 스텐트의 경우 장점을 갖는다. 불소중합체와 결합하여 사용되는 아크릴계 중합체는 상술된 바와 같이 양호한 화학적 및 물리적 배리어이며, 따라서 증가된 용출비 제어를 제공한다.

비록 본 예시적 실시예에 따른 코팅부가 상술된 바와 같이 다수의 임플란트 가능한 의료 장치 상에 사용될 수 있을지라도, 이하에 설명될 예시적 코팅부에 대한 실시예들은 니켈-티타늄 자기-팽창 스텐트와 결합하여 사용된다.

도 49를 참조하면, 다수의 불화중합체/불화중합체 및 불화중합체/아크릴 코팅 형성이 생체 조건(vivo) 약제 해제 곡선으로 도시된다. 체내의 절차는 베이스코트 및 탑코트용의 다수의 중합체 코팅 형성을 갖는 라파마이신 용리 스텐트의 용리 특성의 평가에 포함된다. 혈관 내 스텐트용으로 돼지 및 확립된 동물 종이 연구되고 적절한 취체 기관(regulatory agency)에 의해 이러한 연구가 수용된다. 이 러한 체내의 연구는 Sus Scrofa 종 및 요크셔 돼지 종의 수컷 돼지를 활용한다. Cordis Corporation사로부터 입수 가능한 상표명 S.M.A.R.T. 스텐트가 장골 및 고동맥 내에 위치되고, Cordis Corporation사로부터 입수 가능한 등록상표 PALMAZ GENESIS 스텐트가 관상동맥에 위치된다. 돼지 중 1/3을 2일, 4일 및 8일 간격으로 안락사시키고, 스텐트와 둘러싸는 혈관을 외식하고 약제 함량을 분석한다.

도 49에서 제공된 데이터는 길이 20 mm인 니켈 티타늄 스텐트인 전술한 코팅된 S.M.A.R.T 스텐트로부터의 체내 라파마이신의 해제를 나타낸다. 중합체에 대한 라파마이신의 중량비는 PVDF/HFP 베이스코트용으로 30/70이고, 폴리에틸렌-co-비닐아세테이트/폴리(n-부틸메타크릴레이트)(EVE/RMA) 베이스코트용으로 33/67이다. 곡선(4902)은 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40)로 코팅된 스텐트와, 167 마이크로그램의 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40) 탑코트를 갖는 라파마이신 베이스코트의 용리 해제 비율을 나타낸다. 곡선(4904)은 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40)로 코팅된 스텐트와, 350 마이크로그램의 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40) 탑코트를 갖는 라파마이신 베이스코트의 용리 해제 비율을 나타낸다. 곡선(4906)은 EVA/BMA로 코팅된 스텐트와, 350 마이크로그램의 BMA 탑코트를 갖는 라파마이신 베이스코트(33% EVA, 33% BMA 및 33% 라파마이신)의 용리 해제 비율을 나타낸다. 곡선(4908)은 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40)로 코팅된 스텐트와, 150 마이크로그램의 BMA 탑코트를 갖는 라파마이신 베이스코트의 용리 해제 비율을 나타낸다. 곡선(4910)은 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40)로 코팅된 스텐트와, 350 마이크로그램의 BMA 탑코트를 갖는 라파마이신 베이스코트의 용리 해제 비율을 나타낸다. 곡선(4912)은 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60/40)로 코팅된 스텐트와, 490 마이크로그램의 BMA 탑코트를 갖는 라파마이신 베이스코트의 용리 해제 비율을 나타낸다.

도 49에 도시된 데이터는 다양한 코팅 조합으로부터 라파마이신의 용리 비율의 이해를 제공한다. PVDF/HFP 탑코트를 갖는 PVDF/HFP 베이스코트는 약제 용리에 대한 작은 물리적 배리어를 제공하고, 베이스코트와 탑코트가 화학적으로 동일하기 때문에 최소한의 화학적 배리어를 제공한다. EVA/BMA 베이스코트 상의 BMA 탑코트는 EVA/BMA 약제 매트릭스와 BMA 탑코트 화학적 성질 사이의 호환성 때문에 물리적인 배리어를 제공한다. BMA 탑코트는 베이스코트 매트릭스(EVA/BMA)와 탑코트(BMA만으로 이루어짐) 화학적 성질의 차이 때문에 용리에 대해 보다 효율적인 배리어를 제공한다. 그러나, 라파마이신의 용리에 대한 가장 큰 배리어는, 배합되지 않는 중합체 화학적 성질의 결과인 화학적인 배리어 때문에 PVDF/HFP 베이스코트 매트릭스와 BMA 탑코트에서 관찰된다. 그러나, 화학적 배리어 내에서도 탑코트 두께 또는 밀도의 변화는 약제 용리에 대한 부가적 수준의 물리적 배리어를 제공하고, 곡선(4908, 4910, 4912)으로 지시된 바와 같이 약리 화합물의 해제를 제어하기 위한 화학적 및 물리적 배리어를 제공하는 코팅 시스템을 야기한다.

본 발명에 따른 탑코트의 두께의 변화와 함께 배합 금기의 중합체 화학물질을 활용하는 아이디어는 원하는 효과를 달성하기 위한 화학적 배합 금기의 네거티브 양태로서 일반적으로 관찰될 수 있는 장점을 갖는다. 곡선(4912)으로 지시된 바와 같이, 3일간의 피크 용리 해제는 실질적으로 50% 미만인 반면, PVDF/HFP 베이 스코트 및 PVDF/HFP 탑코트용의 3일간의 피크 용리 해제는 곡선(4902)에서 지시된 바와 같이 실질적으로 75%를 초과한다.

PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비는 60-40임) 공중합체와 BMA 중합체의 특정예로서 본원에서 도시되었지만, 이러한 개념은 아크릴 집단(폴리(알킬)아크릴레이트 및 폴리(알킬)메타)아크릴레이트)의 임의의 중합체와 조합하여 불화중합체 집단의 임의의 중합체에 적용될 수 있다.

도 50을 참조하면, 도 49에 대해 전술한 불화중합체/아크릴 코팅 형성과 동일한 체내 약제 해제 곡선이 도시된다. 체내 테스트 절차에서, 스텐트는 24시간 동안 계면활성제의 연속적인 유동에 노출된다. 계면활성제의 노출은 스텐트로부터의 약제, 작용제 및/또는 화합물(본 예에서는 라파마이신)의 용리를 야기한다. 계면활성제의 유동은 자외선/가시광선 스펙트럼계를 통해 지시되고, 스텐트로부터 용리된 라파마이신의 농도는 시간의 함수로서 결정된다. 동일한 로트로부터 스텐트의 약제 함량 분석으로부터 결정되도록, 전체 약제 함량에 대해 해제된 라파마이신의 일부에 기초하여 계산된다.

체외 테스트 결과는 체내 테스트 결과와 유사하다. 기본적으로, 5002, 5004, 5006, 5008, 5010, 5012의 검토는, 다시 곡선(5012)에 의해 도시된 바와 같이 두꺼운 탑코트에 의해 제공된 물리적 배리어와 배합 금기 중합체 특성으로부터 야기된 화학적 배리어 때문에, 라파마이신의 용리에 대한 가장 큰 배리어가 PVDF/HFP 베이스코트 매트릭스 및 BMA 탑코트로서 관찰된다는 것을 나타낸다.

PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비가 60/40) 베이스코트 매트릭스와 BMA 탑코트로 코팅된 스텐트가 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비가 60/40) 베이스코트 매트릭스와 PVDF/HFP(VDF:HFP의 중량비가 60/40) 탑코트로 코팅된 스텐트보다 더 내구성있다는 점이 중요하다.

치료 약제, 작용제 및/또는 화합물을 용리하는 코팅된 매몰식 의료 장치의 설계는 다수의 설계 요인의 균형이 필요하다. 예를 들어, 매몰식 의료 장치의 코팅의 첨가는 장치의 프로파일을 변경하여 장치 운반의 충격을 가질 수 있다. 보다 상세히는, 스텐트에 코팅의 첨가는 스텐트의 직경을 증가시켜, 운반이 보다 어렵게 될 수 있다. 따라서, 치료 약제, 작용제 및/또는 화합물의 농도를 증가시키면서 코팅의 두께를 최소화하는 것이 바람직할 것이다. 치료 약제, 작용제 및/또는 화합물의 농도를 증가시키는 것은 둘러싼 조직 또는 혈류 내로 그 용리 속도를 증가시킬 수 있다. 용리 속도의 증가는 약제, 작용제 및/또는 화합물을 일찍 소모시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 용리 속도의 제어를 유지하고 낮은 프로파일을 유지하면서 약제, 작용제 및/또는 화합물 농도를 증가시킬 수 있는 기구를 제공한다. 기본적으로, 2층 접근법에서의 탑코트에 의한 화학적 및 기계적 배리어는 바람직하게는 낮은 프로파일을 유지하면서 바람직하게는 용리 비율의 보다 정밀한 제어를 유지하면서, 약제, 작용제 및/또는 화합물 농도를 증가시키기 위한 수단을 제공한다.

또한, 다층을 강화하는 것이 중요하고; 다중 중합체 접근법은 단층 접근법에서는 제공할 수 없는 내구성, 가요성 및 윤활성의 장점을 제공한다.

도관 질환은 혈관을 포함하는 작용 영역의 질환을 포함한다. 예를 들어, 협 착증은 일반적으로 동맥경화증/관상 심장 질환(CHD)에 의해 살아있는 유기체(예를 들어, 인체)의 동맥 루멘을 좁게 하거나 또는 수축시키는 것이다. 재협착은 혈관형성술 및 스텐트 시술과 같은 경피 시술 후에 협착의 재발생이다. 재협착의 내재 기구는 혈관 반발, 네거티브 혈관 재형성, 혈전 형성 및 신생혈관 증식의 영향의 조합을 포함한다. 혈관 확장술 후의 재협착은 주로 혈관 재형성에 의한 것이고, 신생혈관 증식은 스텐트 시술 후에는 주로 신생혈관 증식에 의한 것이다.

협착 및 재협착의 치료는 다양하다. CHD에 의해 야기된 협착은 종종 생활의 질에 영향을 미치고, 발작, 심장 마비, 급사 및 심장으로부터 막혀진 사지의 손실 또는 사지 기능의 손실을 야기할 수 있다. 혈관의 재소통이 또한 협착 및 재협착으로부터 고통받는 사람을 치료하기 위해 필요하다. 관상동맥 바이패스가 심장 이식과 정상 혈류 회복에 활용될 수 있다. 다른 경우에, 혈관 확장술이 작용 영역의 루멘 크기를 증가시키도록 수행될 수 있다. 전체적으로, 이들 치료는 협착과 관련된 문제를 해결하는 것이지만, 이들은 심장 징후 및 사망의 재현을 야기할 수 있는 재협착의 문제를 생성할 수 있다. 게다가, 이들 치료는 자연적으로 치유될 수 없고, 따라서 일반적으로 상당한 질병 진행이 있을 때까지 활용할 수 없다.

협착의 한 종류는 동맥경화증이다. 동맥경화증은 중동맥 및 대동맥에 영향을 미치고 반성과, 동맥 루멘에 침입하여, 심한 경우에 폐색을 야기하는 벽내 두꺼워짐에 의해 특징지워진다. 동맥경화 플라크는 세포내 및 세포외 지질 축적물, 부드러운 근육 세포 및 연결 조직 매트릭스로 구성된다. 동맥경화증의 가장 빠른 증상은 섬유질 플라크가 동맥을 코팅하는 지방 선조(fatty streak)이다. 죽상 경화 성(atherosclerotic) 혈관은 수축 팽창이 감소되고 비정상 파형 전파를 갖는다. 동맥경화증의 치료는 예를 들어 일반적으로 부정맥, 심장 기능상실, 신장 기능상실, 발작 및 주기적인 동맥폐쇄와 그 합병증에 대한 것이다.

보다 상세히는, 동맥경화증은 동맥이 두꺼워지고 딱딱해지는 것이고, 일반적으로 동맥의 내층 또는 내막에서 지방 물질, 예를 들어 콜레스테롤, 세포 파편, 염증 세포, 칼슘 및 다른 물질의 점진적인 축적에 의해 야기되는 것으로 믿어진다. 이들 물질의 축적은 차례로 다른 세포의 점증을 야기하는 부가의 물질을 생성하도록 해당 동맥의 벽에서 세포를 자극할 수 있다.

동맥경화증은 통상적으로 어린 시절 시작하여 성인까지 진행하는 느리고, 복합적인 질병 진행을 갖는다. 진행 비율은 혈관 콜레스테롤 수준, 당뇨, 비만, 신체활동없음, 고혈압 및 흡연을 포함하는 다수의 요인에 의한 것일 수 있다. 이러한 축적은 통상적으로 플라크로 지칭되고, 해당 동맥을 통한 혈류를 상당히 감소시킬 정도로 성장할 수 있다.

기본적으로, 전술한 다양한 물질의 증착과 이에 의한 부가의 세포 물질 또는 성분의 증식은 내막을 실질적으로 확장시키고, 해당 동맥의 루멘 단면적을 감소시키고 차례로 하나 이상의 장기로 공급되는 산소를 감소시킨다. 증착 또는 플라크는 또한 파열될 수 있어서 해당 동맥의 혈류를 완전히 차단하거나 신체의 다른 부분에서 색전되는 혈전을 형성한다. 이들 상황이 발생하면, 개인은 심장을 관류하는 동맥에 영향을 받으면 심근 경색으로 고통받을 것이고, 뇌로 혈액을 공급하는 동맥이 영향을 받으면 발작을 일으킬 것이다. 사지 또는 말단으로 혈액을 공급하 는 동맥이 영향을 받으면, 괴저가 발생할 것이다.

종래의 지식은 심근경색이 동맥경화증에 의해 생성된 심각한 차단으로부터 기원한 것으로 생각하였다. 동맥 내의 지질 증착 증가와 조직 반응 보장은 해당 동맥 또는 동맥들을 좁아지게 하고, 차례로 협심증 및 최종적으로는 관상동맥 혈전증, 급성 심장 마비 또는 혈전 발작을 야기할 수 있다. 그러나, 보다 최근의 연구는 동맥경화의 이해의 방향을 전환하였다. 연구자들은 적어도 일부의 관상동맥 질환은 염증 진행이며, 염증은 플라크 축적 또는 진행 및 파열을 야기하는 것으로 믿고 있다. 파열되기 쉬운 이들 플라크는 통상적으로 취약 플라크로 지칭되고, 해당 동맥 또는 동맥들 자체의 유동을 차단하지는 않지만, 종기와 유사하며, 이들이 동맥벽에 침투할 수 있어서 발견하기 어렵다. 기본적으로, 이들 취약 플라크는 종래의 혈관촬영법 및/또는 형광촬영법에 의해 발견할 수 없고, 이들은 통상적으로 국소 빈혈의 징후를 나타내지 않는다. 그러나, 취약 플라크의 존재를 검출하는 기술은 이후에 논의되는 것과 같이 개선된다.

다양한 이유로, 이들 소위 취약 플라크는 부식되거나 파열되기 쉽고, 색전을 생성하고 노출된 조직 표면에 혈전을 형성하기 쉽다. 따라서, 정확한 심근경색증, 급성 심장 마비 및 혈전 발작의 주요한 경우는 혈전을 생성하는 취약 동맥경화 플라크의 붕괴로부터 야기된다. 따라서, 이들 취약 플라크는 다른 플라크보다 생명을 위협하는 것이고, 모든 심근경색증의 60 내지 80%의 원인일 수 있다.

보다 상세히는, 불안정하고 취약한 플라크는 동맥경화 혈관을 진행시키는 혈전 혈관 병변이다. 취약 플라크는 활성 혈전, 세포 증식 및 다양한 정도의 루멘 폐색에 의해 특징지워진다. 형태학적으로, 취약 플라크는 내막 및 세포 재료의 코어에 놓여진 혈관의 루멘과 접촉하는 섬유 캡을 포함한다. 허혈 증상을 생성하는 만성 안정 플라크에 비해, 취약 플라크의 병변은 통상적으로 폐색은 아니다. 이러한 이유로, 이들은 쉽게 발견되지 않는다.

취약 플라크의 특징은 상당한 염증 세포 침입, 우세한 T-림프구와 대식 세포를 갖는 활성 염증이고, 섬유 캡의 벽을 소화하는 단백질 가수분해 효소를 생성하여 플라크 불안정을 야기하고 결과적으로 플라크 파열을 야기한다. 플라크 파열은 강한 염증 재료를 혈액을 유동시키기 위한 내막 코어에 노출시켜서, 폐색 혈전의 신속한 전개를 야기한다. 전술한 바와 같이 파열된 취약 플라크는 급성 관상 및 뇌 증후군의 주요한 원인이다. 이들은 불안정한 협심증, 심근경색, Q 파장 및 비Q 파장 심근경색, 뇌 발작 및 일시적인 뇌 허혈을 포함한다. 달리 말하면, 파열된 취약 플라크는 상당한 비율의 심혈관 질병 및 사망률에 기여한다.

취약 플라크를 검출하기 위한 현재 활용 가능한 효과적인 기술의 부재는, 취약 플라크의 처치가 통상적으로 플라크가 파열되고 임상 증상이 전개된 후에만 개시된다. 조사 중의 검출 기술은 정밀한 자기 공명 영상, 염증 진행이 열을 발생시킨다는 전제 하에 동맥벽의 온도를 측정하는 열 센서, 탄성 센서, 혈관내 초음파, 광간섭 촬영법, 조영제 및 근적외선 및 적외선광을 포함한다. 파열되기 전에 취약 플라크 병변을 식별하기 위한 보다 우수한 진단 방법으로서, 위험한 임상 증상이 발생하기 전에 개별 병변을 치료하는 것이 가능하게 되었다. 그러나, 취약 플라크의 치료는 바람직하게는 후술하는 바와 같다.

활성 취약 플라크 진행, 염증 및 지질 축적 및 대사 중의 두 가지 기본적인 생리적인 프로세스가 있다. 염증은 섬유 캡의 염증과 파열하기 쉬운 캡의 생성을 포함하는 진행 프로세스이다. 지질 대사는 파열되기 쉬운 유연한 콜레스테롤 지질 재료를 포함하는 활성 지질 풀 또는 코어의 형성이다. 염증 프로세스는 급성기이고 지질 대사는 취약 플라크 질환의 만성기이다.

혈관 잠재력을 유지하기 위해 설계되고, 염증 및 지질 대사 프로세스를 치료하기 위한 하나 이상의 치료 작용제, 약제 및/또는 화합물을 포함하는 다층 적층 코팅 구조를 포함하는 스텐트 또는 다른 골격(scaffold) 구조는 취약 플라크를 효율적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 대표적인 실시예에서, 두 개의 층 해제 프로파일을 갖는 코팅을 포함하는 스텐트는 취약 플라크의 급성기 및 만성기 모두를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드, 비스테로이드 항염증제, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜 및 이부프로펜과 같은 항염증 치료제는 취약 플라크 질환의 급성기를 처리하기 위해 "신속 해제" 및 짧은 지속 기간용으로 코팅 구조 내에 합체될 수 있고, 지질 저하제 또는 지질 변형제가 취약 플라크 질환의 만성기를 처리하기 위해 "느린 해제" 및 긴 지속 기간용으로 코팅 구조 내에 합체될 수 있다. 스텐트/약제 구조는 최적 생리 운반 프로파일을 제어하고, 조절하고 및/또는 최적화하기 위해 다양한 비재흡수 또는 재흡수 중합체를 활용할 수 있다. 달리 말하면, 특정 치료 약제 및/또는 화합물 운반 프로파일이 예를 들어, 섬유 캡의 염증 파열을 다루기 위한 신속 해제 항염증 약제, 작용제 및/또는 화합물과, 취약 플라크 지질 풀의 크기 및 조성에 작용하기 위한 느린 해제 지질 저하 또는 지질 변형 약제, 작용제 및/또는 화합물이, 취약 플라크의 모든 양태를 치료하기 위해 스텐트와 함께 활용될 수 있다.

스텐트는 스테인리스스틸 또는 다른 금속 합금으로 만들어진 벌룬 확장 스텐트 및/또는 니티놀 또는 다른 형성 기억 합금으로 구성된 자가 확장 스텐트를 포함하는 임의의 적절한 골격 구조를 포함할 수 있다. 선택적으로, 스텐트는 생체분해성인 세라믹 및/또는 중합체와 같은 비금속 재료로 제조될 수 있다. 생체분해성 스텐트는 일시적인 골격으로서 제공될 수 있고, 결과적으로 하루 또는 일주일 내지 한달 및 일년의 기간에 걸쳐 분해된다. 스텐트는 운반 카테터에 장착될 수 있고, 재협착 치료에 관해 전술한 바와 같이 혈관의 루멘을 통해 취약 플라크 징후가 있는 지점으로 경피적으로 운반된다. 전술한 바와 같이, 스텐트는 혈관 잠재성을 유지하도록 설계되고, 또한 약하거나 잠재적으로 약해지는 섬유 캡을 지지하고 파열되는 것을 방지하는 구조 지지부를 제공한다. 스텐트는 또한 병변에 의해 침식을 방지하기 위한 수단을 제공한다.

최근의 연구는 상이한 성 호르몬이 혈관 기능에 상이한 효과를 가질 수 있다는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, 심혈관 질환의 성 차이는 여성의 에스트로겐의 보호 효과에 크게 기여하였고, 폐경기 이전 여성은 심장동맥 질환의 빈도가 낮다. 특히, 에스트로겐은 지질 프로파일에 잘알려진 유리한 효과를 갖는다. 보다 중요하게는, 에스트로겐은 동맥경화증의 중요한 컴포넌트인 혈관 반응성에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다. 최근의 전염병의 연구는 호르몬 대체 치료(HRT)가 폐경기 이전 여성에서 심장 동맥 질환의 위험을 감소시킬 수 있음을 제안하였다. 보다 상 세히는, 많은 전염병 연구들은 에스트로겐 대체 치료(ERT)가 폐경기 이전 여성의 심장보호성이 있음을 제안하였다. 이들 호르몬 치료법의 유리한 효과는 또한 남성에게도 적용 가능하다. 불행히도, 에스트로겐의 체순환계의 사용은 여성의 자궁 및 가슴의 에스트로겐의 과다증식 효과와 남성의 여성화 때문에 제한이 있다.

이들 유리한 효과의 기구들은 아마도 다원적인 것이다. 에스트로겐은 아테롬을 발생시키는 지질 프로파일을 유리하게 변형시키는 것으로 알려져 있고, 또한 혈관벽에 직접 작용을 할 수 있다. 에스트로겐은 응고 및 섬유질 인자의 국부 생성, 항산화제 및 산화질소 및 혈관 질환의 발전에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있는 프로스타글란딘과 같은 다른 혈관 작용 분자를 포함하고 맥관구조에 신속하고 장기간 영향을 끼칠 수 있다.

실험은 에스트로겐이 남성 및 여성에게 내피 및 연질 근육 세포에도 직접적으로 또는 에스트로겐 리셉터를 통해 작용할 수 있다는 것을 제안한다. 이는 아테롬성 프로세스의 다수의 단계에 억제 효과를 갖는 것으로 나타난다. 간섭형 심장학(interventional cardiology)에 대해, 에스트로겐은 혈관벽에 벌룬 상해에 대한 반응을 억제하는 것으로 나타난다. 에스트로겐은 체외 및 체내에서 내피 세포 회복 및 성장을 가속할 수 있다. 내피 세포의 신속한 회복은 산화질소의 활용성을 증가시킴으로써 상해에 대한 완화에 기인할 수 있다. 이는 차례로 연질 근육 세포의 증식을 직접적으로 억제할 수 있다. 실험 연구에서, 에스트로겐은 벌룬 상해에 대해 연질 근육 세포의 증식 및 이주를 억제하는 것으로 나타난다. 에스트로겐은 또한 우발적인 섬유아세포 이주를 억제하는 것이 입증되었고, 네거티브 재생성에 영향을 미칠 수 있다.

따라서, 전술한 약제에 부가하여, 에스트로겐, 라파마이신 및/또는 이들의 조합의 국부 또는 영역 관리가 취약 플라크 병변의 치료 또는 안정화에 활용될 수 있다. 본원에서 활용하는 에스트로겐은 17 베타-에스트라디올(화학적으로 설명하면 C₁₈H₂₄O₂의 화학식을 갖는 1,3,5(10)-에스트라딘-3,17 베타-디올), 합성 또는 천연 등가물 또는 에스트로겐 성질을 갖는 17베타-에스트라디올의 유도체 또는 2메트록시 에스트라디올과 같은 17베타-에스트라디올의 생물학적 활성 대사물을 포함한다. 따라서, 17베타 에스트라디올이 국부적으로, 지역적으로 또는 시스템적으로 관리되면 생체친화적인 문제는 없다.

17베타-에스트라디올은 일반적으로 가장 강력한 여성 호르몬으로 여겨진다. 폐경기 이전 여성은 다른 사람에 비해 심장 혈관 질환의 비율이 낮고 이들 여성은 높은 수준의 17베타-에스트라디올을 생성한다는 것이 일반적으로 공지되었다. 17베타-에스트라디올은 다수의 세포 기구를 통해 전달된 혈관보호 효과를 제공하는 천연 혈관보호제로서 지칭된다. 17베타-에스트라디올은 연질 근육 세포 증식 및 이주를 억제할 수 있고 내피 재생성을 촉진하고, 혈관 상해 이후에 정상 내피 기능을 회복하는 것으로 판단된다. 부가로, 17베타-에스트라디올은 다양한 특성, 예를 들어 다양한 개별 형태로 발생하는 능력, 항죽종형성성, 항염증성 및 항산화성을 갖는 것으로 알려져 있다.

따라서, 17베타-에스트라디올은 취약 플라크를 치료하기 위해 라파마이신과 합체될 수 있다. 취약 플라크의 치료는 연질 근육 증식, 염증 및 죽상동맥경화증을 감소시키기 위한 상이한 기구를 통해 시너지 작용하는 두 개의 치료제의 합성 효과를 통해 달성될 수 있다.

스텐트와 조합하여 활용되는 하나 이상의 치료 약제, 작용제 및/또는 화합물은 바람직하게는 스텐트 시술에 일반적으로 직면하는 것이고 앞에서 상세히 설명한 바와 같이 재협착과 장치 고장을 야기할 수 있는 신규 내막 증식을 방지할 수 있다. 또한, 동일한 또는 부가의 치료 약제, 작용제 및/또는 화합물은 바람직하게는 국부 염증을 감소시킴으로써 병변을 안정화 또는 부동태화할 수 있고, 섬유 캡의 부가의 부식을 방지한다. 하나 이상의 치료 약제, 작용제 및/또는 화합물은 스텐트 스트럿에 도포되거나 스텐트를 형성하는 재료에 매립된 중합체 매트릭스 코팅에서 운반될 수 있고, 바람직하게는 상기에서 간단히 설명한 바와 같이 이중 프로파일 해제 비율을 활용하여 소정 기간에 걸쳐 혈관벽으로 해제할 수 있다.

혈관 상해에 이은 재협착과 취약 플라크를 치료하는 데에는, 전술한 다양한 약제, 작용제 및/또는 화합물의 국부적인 운반에 부가하여 다양한 약제, 작용제 및/또는 화합물을 지역적인 운반을 제공하는 것이 유리할 것이다. 지역적으로 운반되는 약제, 작용제 및/또는 화합물은 국부적으로 운반되는 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 사용되는 지역적인 운반은 전술한 바와 같은 국부적인 운반 장치에 의해 커버되는 영역보다 큰 영역으로 운반하는 것을 의미하고, 스텐트 또는 다른 매몰식 의료 장치를 포함한다. 예를 들어, 주입 카테터가 질병 지점, 예를 들어 협착 또는 취약 플라크 병변 지점 근방의 다수의 지점으로 하나 이상의 약제, 작용제 및/또는 화합물의 소정의 치료 투여량 또는 투여 범위를 관리하는데 활용될 수 있다. 기본적으로, 약제 또는 약제들은 병변에 근접하여, 병변 말단에, 병변에 직접적으로 또는 이들의 조합으로 관리될 수 있다. 약제 또는 약제들은 외막 주입을 포함하는 임의의 방식으로 관리될 수 있다. 투여량 및 주입 지점의 수는 약제, 작용제 및/또는 화합물의 형식, 약제, 작용제 및/또는 화합물의 확산 특성 및 치료되는 신체 부위를 포함하는 다수의 요인에 따른다. 실질적으로, 약제, 작용제 및/또는 화합물은 병변을 둘러싸는 외막 조직뿐만 아니라 병변의 선단 및/또는 말단의 외막 조직 내로 주입되고, 주입 지점으로부터 축방향으로 또는 종방향으로 분배된다.

전술한 바와 같이, 스텐트를 코팅한 약제가 재협착 및 취약 플라크의 치료 및/또는 방지에 활용될 수 있다. 스텐트는 전술한 바와 같이 임의의 약제 또는 약제들의 조합으로 코팅된다. 예를 들어, 라파마이신 단독 또는 그 조합이 스텐트 또는 매몰식 의료 장치로부터 국부적으로 운반될 수 있다. 이러한 대표적인 실시예에서, 동일하거나 상이한 약제가 또한 카테터 기반 장치를 통해 지역적으로 운반될 수 있다. 기본적으로, 카테터 기반 장치는 국부 운반 장치와 관련된 약제 또는 약제들의 추가 용량 또는 완전히 상이한 약제를 운반하기 위해 활용될 수 있다. 약제의 지역적인 운반은 높은 투여량과 넓은 커버 영역을 포함하는 다수의 이유로 유리하다. 또한, 소정의 약제는 중합체 코팅에서 용해되거나 또는 부유되는 것보다 주입 형태에서 보다 효율적일 수 있다. 또한, 약제 치료법은 개별 환자들에게 맞춤될 수 있다.

라파마이신에 부가하여, 취약 플라크를 치료하기 위해 지역적으로 운반될 수 있는 다른 약제는 아스피린 및 셀레콕시브와 같은 비스테로이드 항염증제와 에스트로겐과 같은 스테로이드 작용제, 트로길리타존과 같은 대사 작용제 및 에노사파린, 프로부콜, 히루딘 및 apo-A1_MILANO와 같은항응고제를 포함한다. 따라서, 이들 약제는 단독 또는 라파마이신과 조합하여 사용될 수 있다.

임의의 수의 카테터 기반 장치가 지역적인 약제 운반을 위해 사용될 수 있다. 하나의 대표적인 실시예에서, 약제 운반 장치는 사이 시술 및 마이크로니들용 미세제조된 수술 장치를 포함한다. 장치는 캘리포니아주 산 린드로스 소재의 EndoVionics, Inc,의 EndoBionics MicroSyringe Infusing Catheter이고, 일반적으로 이하와 같이 특징지워진다.

마이크로니들은 가능한 환자에게 많은 외상을 제거하기 위해 혈관벽(동맥 또는 정맥)에 사실상 직각으로 삽입된다. 마이크로니들이 주입 지점에 도달할 때까지, 그 팁으로 동맥 또는 정맥벽에 대해 문지르지 않도록 위치된다. 특히, 마이크로니들은 개재되는 동안 또는 의사가 취급하는 동안 카테터에 부착된 액추에이터 또는 덮개의 벽에 덮여진 상태로 유지된다. 주입 지점에 도달하면, 혈관을 따른 액추에이터의 이동이 종료되고, 액추에이터는 마이크로니들이 외측으로 추진되도록 제어되고, 예를 들어 사실상 혈관의 중심축에 직각으로 카테터가 삽입된다.

도 72a 내지 도 73b에 도시된 바와 같이, 미세제조된 외과 장치(7210)는 액추에이터 본체(7212a)와 중심 종방향축(7212b)을 갖는 액추에이터(7212)를 포함한 다. 액추에이터 본체는 많게 또는 적게는 그 길이를 따라 실질적으로 연장하는 개구 또는 슬릿(7212d)을 갖는 C자형 외형을 갖는다. 마이크로니들(7214)은 도 72b에 도시된 바와 같이 액추에이터가 비작동상태(감겨진 상태)로 있을 때 이하에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이 액추에이터 본체 내에 위치된다. 마이크로니들은 도 73b에 도시된 바와 같이 마이크로니들이 작동 상태(풀린 위치)로 작동될 때 액추에이터 본체의 외측으로 이동한다.

액추에이터는 그 선단부(7212e)와 말단부(7212f)에서 각각 치료 카테터(7220)의 선단부(7216)와 팁 단부(7218)에 의해 캐핑될 수 있다. 카테터 팁 단부는 무선 투과성 코팅 또는 마커의 사용에 의해 혈관 내측으로 액추에이터를 위치시키기 위한 수단으로 제공된다. 카테터 팁은 또한 액추에이터의 말단부(7212f)의 밀봉부를 형성한다. 카테터의 선단부는 액추에이터의 선단부(7212e)에서 필요한 상호접속(유체, 기계적, 전기적 또는 광학적)을 제공한다.

보유 링(7222a, 7222b)은 액추에이터의 말단부 및 선단부 각각에 위치된다. 카테터 팁은 보유 링(7222a)과 결합되고, 카테터 리드는 보유 링(7222b)과 결합된다. 보유 링은 얇은, 10 내지 100 미크론 차수의 사실상 Parylene(타입 C, D 또는 N) 또는 예를 들어 알루미늄, 스테인리스스틸, 금, 티타늄 또는 텅스텐인 금속과 같은 강성 재료로 제조된다. 보유 링은 액추에이터의 각각의 단부에서 실질적으로 C형의 강성 구조를 형성한다. 카테터는 예를 들어, 맞댐 용접, 초음파 용접, 일체형 중합체 캡슐화 또는 에폭시와 같은 접착제에 의해 보유 링에 결합될 수 있다.

액추에이터 본체는 또한 보유 링(7222a, 7222b) 사이에 위치된 중심의 확장 가능한 섹션(7224)을 포함한다. 확장 가능한 섹션(7224)은 활성 유체가 영역으로 공급될 때 신속한 확장을 위해 내부 개구 영역(7226)을 포함한다. 중심 섹션(7224)은 얇고 반강성 또는 강성인, 예를 들어 Parylene(타입 C, D 또는 N), 실리콘, 폴리우레탄 또는 폴리이미드인 중합체와 같은 확장 가능한 재료로 제조된다. 중심 섹션(7224)은 작동시에 벌룬 장치와 유사하게 소정량 확장 가능하다.

중심 섹션은 개구 영역(7226)에 대해 활성 유체의 인가 중에 최대 100 대기압의 압력을 견딜 수 있다. 중심 섹션을 제조하는 재료는 활성 유제가 개구 영역(7226)으로부터 제거될 때 중심 섹션이 실질적으로 원래 형상 및 배향(비활성 상태)으로 복귀하는 강성 또는 반강성으로 제조된다. 따라서, 이러한 관점에서 중심 섹션은 고유의 안정적인 구조가 아닌 벌룬과는 매우 다르다.

액추에이터의 개방 영역(7226)은 카테터의 리드 단부로부터 액추에이터의 선단부까지 연장하는 운반 도관, 튜브 또는 유로(7228)에 연결된다. 활성 유체는 운반 튜브를 통해 개방 영역으로 공급된다. 운반 튜브는 테플론 또는 다른 불활성 플라스틱으로 구성될 수 있다. 활성 유체는 살린 용액 또는 무선 투과성 염료일 수 있다.

마이크로니들(7214)은 중심 섹션(7224)의 대략 중앙에 위치될 수 있다. 그러나 후술하는 바와 같이, 특히 다중 마이크로니들이 사용될 때 이는 반드시 필요한 것은 아니다. 마이크로니들은 중심 섹션의 외부면(7224a)에 고정된다. 마이크로니들은 시아노아크릴레이트와 같은 접착제에 의해 표면(7224a)에 접착된다. 선택적으로, 마이크로니들은 접착제에 의해 표면(7224a)에 고정되는 금속 또는 중합 체 메시 구조에 의해 표면(7224a)에 결합될 수 있다. 메시형 구조는 예를 들어 스틸 또는 나일론으로 제조될 수 있다.

마이크로니들은 예리한 팁(7214a)과 샤프트(7214b)를 포함한다. 마이크로니들 팁은 삽입 에지 또는 지점을 제공할 수 있다. 샤프트(7214b)는 중공일 수 있고, 팁은 환자 내로 약물 또는 약제를 주입하는 출구 포트(7214c)를 가질 수 있다. 그러나, 마이크로니들은 중공일 필요는 없으며, 다른 임무를 달성하기 위해 신경 프로브와 유사하게 구성될 수 있다. 도시된 바와 같이, 마이크로니들은 표면(7224a)으로부터 대략 직각으로 연장될 수 있다. 따라서, 전술한 바와 같이, 마이크로니들은 혈관벽의 직접 천공 또는 틈을 형성하기 위해 삽입되는 혈관 또는 동맥의 축에 사실상 직각으로 이동할 수 있다.

마이크로니들은 또한 카테터 리드 단부에서 상호 연결되어 적절한 유체와 유체 연통하도록 위치되는 약물 또는 약제 공급 도관, 튜브 또는 유로(7214d)를 포함한다. 이러한 공급 튜브는 샤프트(7214b)와 일체식으로 형성될 수 있고, 또는 예를 들어 에폭시와 같은 접착제에 의해 샤프트에 나중에 결합되는 개별 부품으로 형성될 수 있다.

니들(7214)은 30 게이지 또는 이보다 작은 스틸 니들일 수 있다. 선택적으로, 마이크로니들은 중합체, 다른 금속, 금속 합금 또는 반도체 재료로부터 미세제조될 수 있다. 예를 들어, 니들은 Parylene, 실리콘 또는 유리로 제조될 수 있다.

사용 중에 카테터(7220)는 동맥 또는 정맥을 통해 삽입되고, 도 74에 도시된 바와 같이 특정 타겟 영역(7234)에 도달할 때까지 예를 들어 정맥(7232)인 환자의 맥관 구조 내에서 이동한다. 카테터 기반 개재 시술에서 공지된 바와 같이, 카테터(7220)는 환자 내에 미리 삽입된 가이드 와이어(7236)를 추종할 수 있다. 선택적으로, 카테터(7220)는 가이드 와이어를 포함하는 미리 삽입된 가이드 카테터(도시 안함)의 경로를 추종할 수 있다. 두 경우에, 액추에이터는 중공이고, 낮은 프로파일을 갖고 가이드 와이어에 끼워맞춤된다.

카테터(7220)의 기동 중에, 형광촬영법 또는 자기 공명 영상법(MRI)의 공지된 방법이 카테터를 영상화하고 액추에이터(7212) 및 마이크로니들(7214)의 위치설정을 조력하는데 사용될 수 있다. 카테터가 환자의 신체 내측으로 안내됨에 따라, 마이크로니들은 풀려져서 유지되고 액추에이터 본체 내측에 보유되어 혈관벽에 외상이 발생하지 않는다.

타겟 영역(7234)에 위치된 후에, 카테터의 이동은 종료되고, 활성 유체가 액추에이터의 개방 영역(7226)으로 공급되어 확장 가능한 섹션(7224)이 신속히 풀려지고, 마이크로니들(7214)이 혈관벽(7232a)을 천공하도록 액추에이터 본체(7212a)의 종방향 중심축(7212b)에 대해 사실상 직각 방향으로 이동한다. 이는 대략 100 밀리초 사이에 이루어지고, 마이크로니들이 감긴 상태로부터 풀린 상태로 이동하는데 에는 2초가 걸린다.

보유 링(7222a, 7222b)에서 액추에이터의 단부는 카테터(7220)에 강성으로 고정되어 유지된다. 따라서, 작동 동안 변형되지 않는다. 액추에이터가 감긴 구조로 개시되기 때문에, 소위 함축형상이 불안정한 버클링 모드로서 존재한다. 작동 중에 이러한 불안정성은 액추에이터 본체의 중심축에 대략 직각으로 마이크로니 들의 큰 스케일의 운동을 생성하여, 큰 모멘텀 전달없이 혈관벽의 신속한 천공을 달성한다. 그 결과, 마이크로스케일 개구가 주변 조직에 최소한의 손상만을 가하면서 생성된다. 또한, 모멘텀 전달이 비교적 작기 때문에, 동작과 천공 동안 카테터와 액추에이터를 정위치에 보유하는 데에는 무시할 수 있을 정도의 바이어스 힘만이 필요하다.

사실상, 마이크로니들은 신속히 진행하고, 혈관 조직뿐만 아니라 혈관주위 조직(7232b)으로 진입할 수 있는 힘을 갖는다. 또한, 액추에이터가 동작하기 전에 "파킹" 또는 중지되기 때문에, 보다 정밀한 배치와 혈관벽 관통 제어가 얻어질 수 있다.

마이크로니들의 동작과 마이크로니들을 통한 타겟 영역으로의 약물의 운반 후에, 활성 유체는 액추에이터의 개방 영역(7226)으로부터 배출되어, 확장 가능한 섹션(7224)이 원래의 감긴 상태로 복귀되도록 한다. 이는 또한 마이크로니들이 혈관벽으로부터 인출되도록 한다. 인출되는 마이크로니들은 다시 액추에이터에 의해 덮여진다.

전술한 바와 같이, 마이크로니들 또는 다른 카테터 기반 운반 시스템은 라파마이신과 같은 하나 이상의 약제, 작용제 및/또는 화합물을 죽상경화 플라크의 지점으로 운반하는데 사용될 수 있다. 이러한 형식의 지역 운반은 단독 또는 동일하거나 다른 약제를 부착한 매몰식 의료 장치와 조합하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 약제, 작용제 및/또는 화합물은 바람직하게는 병변 선단의 외막 공간으로 운반된다.

전술한 바와 같이, 매몰식 의료 장치로부터 운반하는 것에 부가하여 또는 그 외의 수단에 의한 소정의 약제, 작용제 및/또는 화합물의 국부 또는 지역 운반에는 다수의 장점이 있다. 그러나, 약제, 작용제 및/또는 화합물의 효능은 형성에 따른 소정의 범위일 수 있다.

상당량의 계면활성제, 코솔벤트(co-solvent) 등에 의지하지 않고 라파마이신과 같은 물 불용성이고 (지질에 친화성을 갖거나 및/또는 지질과 결합하기 쉬운) 친유성의 약제의 용액 투여 형태를 생성하는 것은 통상적으로 매우 어렵다. 종종, Tween 20 및 80, Cremophor 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 이들 첨가제(매개물로서 작용하는 비활성 기재)는 주변 조직에 다양한 정도의 독성을 가할 수 있다. 따라서, 디메톨 설포옥사이드(DMSO), N-메틸피롤리던(NMP) 및 에탄올과 같은 유기 코솔벤트의 사용은 용제의 독성을 감소시키기 위해 최소한도로 필요하다. 기본적으로, 물 불용성 약제의 액체 형성의 열쇠는 첨가제와 코솔벤트의 우수한 조합이고, 최종 투여의 첨가제의 최적 범위는 약제 용해성의 개선과 필요한 안전 계수를 균형잡도록 형성된다.

증명된 등록상표 Cypher 및 등록상표 Taxus 약제 용리 스텐트와 같은 최근의 약제 용리 스텐트의 임상 실험의 현저한 결과로서, 스텐트 코팅으로부터 해제된 강력한 항염증성 및 항종양제의 연장된 국부 고농도 및 조직 보유력은 혈관형성술 이후의 신생혈관 성장을 사실상 제거할 수 있다. 등록상표 Cypher 스텐트로부터 해제된 라파마이신은 노출된 금속 스텐트에 비해 스텐트 매몰 후에 재협착에 대해 일관되게 우수한 효능을 나타낸다. 그러나, 두 갈래의 접합점, 작은 혈관 및 이전에 이식된 스텐트의 재협착을 포함하는 국부 운반 또는 지역 운반용으로 비스텐트 접근법이 유리한 상황이 있다. 따라서, 국부적으로 또는 지역적으로 증착되어야 하고 약제가 우수한 친유성과 긴 조직 보유 특성을 통해 주로 약제 기능을 가할 수 있는 강력한 치료법의 필요성이 존재한다.

라파마이신과 같은 강력한 치료제의 국부적 또는 지역적으로 운반된 용액은 매몰식 의료 장치를 통해 운반되는 작용제 또는 시스템적으로 운반된 작용제에 걸쳐 다수의 장점을 제공한다. 예를 들어, 비교적 높은 조직 농도가 동맥벽에 약제의 직접 증착에 의해 달성될 수 있다. 약제 용리 스텐트를 통한 것에 비해 증착 위치에 따라, 상이한 약제 농도 프로파일이 달성될 수 있다. 또한, 국부적으로 또는 지역적으로 운반된 용액으로, 스텐트와 같은 영구 매몰 장치의 필요가 없어져서, 염증 반응 및 장기간 조직 손상과 같은 관련된 잠재적인 부작용을 제거한다. 그러나, 이는 국부적 또는 지역적으로 운반된 용액이 약제 용리 스텐트 또는 다른 코팅된 매몰식 의료 장치와 조합하여 활용될 수 있다는 점에 주의한다. 용액 또는 액체 형성의 다른 장점은 액체 형성의 첨가물의 조작이 약제 분포 및 보유 프로파일의 신속한 변화를 허용한다는 점이다. 또한, 액체 형성은 투여 형태의 보관 및 저장 수명을 개선시키기 위해 미리 패키지된 다중 챔버를 통해 주입하기 전에 즉시 혼합될 수 있다.

본 발명의 대표적인 실시예에 따라, 일련의 액체 형성은 위핑 벌룬(weeping balloons)과 카테터 주입 니들을 통해 CCl-779, ABT-578 및 에버롤리무스(everolimus)를 포함하는 시롤리무스(sirolimus) 및 동등물과 같은 불용성 화합 물의 국부 또는 지역적인 운반을 위해 개발되었다. 시롤리무스 및 그 동등물은 라파마이신이고, 본원에서 사용되는 라파마이신은 라파마이신과 그 모든 동등물, 유도체 및 FKBP12를 바인딩하고 라파마이신과 동일한 약리적 특성을 갖는 같은 성질의 것을 포함한다. 이들 액체 형성은 약리적 활성 외견 용해성을 증가시키지만, 물에서의 화합물의 용해성 한계에 비해 2차 내지 4차 크기만큼 화합물은 물에 대해 불용성이다. 이들 액체 형성은 에탄올(통상적으로 2% 미만)과 같은 매우 소량의 유기 용매와, 화합물의 용해성을 개선시키기 위한 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 400) 및 비타민 E TPGS와 같은 다량의 안전한 (무극성, 물불용성 수화 체인에 부착된 극성 수용성 기를 갖는 분자 또는 이에 관련된) 친매성(amphiphilic) 첨가제의 사용에 기인한다. 높은 물 불용성 화합물의 액체 형성은 안정적이고 실온에서 신속히 유동 가능하다. 비타민 E TPGS 및 BHT와 같은 소정의 첨가제가 항산화 특성을 통해 시롤리무스 화합물의 보관 안정성을 개선시키기 위해 활용될 수 있다.

이하에 도시되는 표9는 본 발명의 대표적인 실시예에 따라 첨가제, 코솔벤트(cosolvent) 및 4개의 상이한 액체 형성용의 약제의 농도를 요약한다. 각각의 성분의 농도는 액체 크로마토그래피에 의해 결정되고 체적도에 의해 중량으로서 제공된다. 표9로부터 알 수 있는 바와 같이, 4 mg/ml 농도의 시롤리무스는 2%의 에탄올 농도, 25%의 물 농도 및 75%의 PEG 200 농도로 달성된다. 에탄올의 농도는 바람직하게는 에탄올이 형성의 활성 성분이 되는 것을 방지하도록 2% 미만이다.

[표 9]

상술한 바와 같이, 4mg/ml의 시롤리머스(sirolimus)를 포함하는 액체 조성물은 첨가제로서 PEG 200과, 공동 용매로서 에탄올 및 물을 사용하여 달성될 수 있다. 이 시롤리머스의 농도는 물 내의 시롤리머스의 용해도 보다 약 400 내지 약 1000배 높다. 효과적인 공동 용매와 PEG 200의 포함은 시롤리머스의 높은 농도가 5 내지 10배 물로 희석될 때까지 용액의 외부로 침전을 시작하지 않는 것을 보증한다. 시롤리머스의 높은 농도는 현장(site)으로의 전달 이후 시롤리머스의 유효하고 높은 국지적 농도를 유지하기 위해 필요하다. 액체 조성물은 실온에서 유동성이며, 다수의 전달 장치와 함께 사용될 수 있다. 특히, 이들 조성물 각각은 돼지를 대상으로 한 연구에서, 추후 보다 상세히 설명된 바와 같은 플로리다주 마이애미 소재의 코로디스 코포레이션으로부터의 상표명 CRESCENDO^TM으로 지정된 주입 카테터 및 보다 상세히 상술된 바와 같은 캘리포니아주 산 린드로스 소재의 엔도바이오닉스 인크로부터 입수할 수 있는 ENdoBionics Micro Syringe^TM을 통해 성공적으로 주입되었다.

다른 예시적 실시예에서, 시모리머스의 액체 조성물은 공동 용매로서 물 및 에탄올과, 첨가제로서 비타민 E TPGS를 포함한다. 액체 조성물은 하기의 공정을 사용하여 생성되었다. 200 밀리그램의 시롤리머스와 2그램의 에탄올이 미리 계량된 20 밀리리터 신틸레이션 소병(scintillation vial)에 추가되었다. 소병은 시롤리머스가 완전히 용해될 때까지 와동 및 초음파처리되었다. 그후 대략 600밀리그램의 비타민 E TPGS가 에탄올과 시롤리머스의 용액에 추가되었다. 소병은 투명한 노란색 용액이 얻어질 때까지 다시 와동되었다. 그후, 소병 내의 에탄올의 양을 약 229 밀리그램까지 감소시키기 위해 질소 가스가 사용되었다. 별개의 소병에서, 300 밀리그램의 비타민 E TPGS가 와동을 받으면서 11 밀리리터의 순수한 물 내에 용해되었다. 그후, 비타민 E TPGS와 물 용액이 시롤리머스, 비타민 E TPGS 및 에탄올을 포함하는 제1 소병에 추가되었다. 그후, 제1 소병은 격렬하고 연속적으로 3분 동안 와동되었다. 결과적인 시롤리머스 용액은 상단에 거품을 갖는 투명체였다. 거품은 실온에 배치해둔 이후 점진적으로 사라졌다. 시롤리머스의 HPLC 평가는 최종 용액 내의 시롤리머스 농도가 15 mg/ml임을 나타내었다. 최종 용액은 2% 미만의 에탄올 농도를 가지며, 이는 상술한 바와 같이 에탄올을 비활성 성분으로서 유지하기 위해 중요하다. 따라서, PEG 대신 비타민 E TPGS를 첨가제로서 사용하는 것은 더 높은 최종 조성물 내의 시롤리머스의 농도를 초래한다.

아래에 표시된 바와 같이 표 10은 에탄올, 비타민 E TPGS 및 물을 서로 다른 비율로 사용한 시롤리머스의 수성 조성물에 대한 조성 및 시각적 관찰을 요약하고 있다. 표 10에 포함된 데이터에 의해 나타나는 용액은 시롤리머스와 비타민 E TPGS 사이의 비율이 변하는 것을 제외하면 상술한 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 생성되었다.

[표 10]

5번을 제외한 상기 표본 모두는 실온 및 냉각하의 조건 양자 모두에서 안정한 용액으로서 유지되었다. 표 10의 결과는 비타민 E TPGS가 수성 용액 내의 시롤리머스의 용해도를 증가시키기 위해 광범위한 농도에 걸쳐 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

다른 예시적 실시예에서, CCI-779, 시롤리머스 유사체의 액체 조성물이 에탄올, 비타민 E TPGS 및 물을 사용하여 준비되었다. 이 액체 조성물은 상술한 것과 유사한 조건 하에서 형성되었다. 에탄올 내에서의 그 보다 양호한 용해도로 인해, 2그램의 시롤리머스에 대조적으로 200 밀리그램의 CCI-779를용해시키기 위해 단지 0.8 그램의 에탄올이 사용되었다. 에탄올의 양이 약 230 밀리그램으로 감소된 이후, 300 밀리그램의 비타민 E TPGS를 포함하는 11 밀리리터의 순수한 물이 에탄올과 CCI-779의 소병에 추가되었다. 조합된 용액은 3 분동안 와동되었고, 투명한 용액을 도출하였다. CCI-779의 HPLC 평가는 최종 용액 내의 CCI-779의 농도가 15mg/ml임을 나타내었다. 최종 용액 내의 에탄올의 농도는 2% 미만이었다. 따라서, 결과는 시롤리머스를 위해 달성된 결과와 실질적으로 동일하다.

상술한 바와 같이, 다수의 카테터 기반 전달 시스템이 상술한 액체 조성물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 한가지 이런 카테터 기반 시스템은 CRESCENDO^TM 주입 카테터이다. CRESCENDO^TM 주입 카테터는 관상 혈관에 선택적으로 헤파린첨가 식염수 및 혈전 용해제 같은 용액의 전달을 위해 예시되었다. 또한, 주입 카테터는 여기에 설명된 시롤리머스의 액체 용액을 포함하는 액체 조성물의 전달을 위해서도 사용될 수 있다. 주입 영역은 카테터의 말단 팁에 다수의 구멍을 갖는 두 개의 팽창가능한 벌룬으로 구성된 영역을 포함한다. 주입 영역은 기단 허브의 루어 포트에서 종결하고 카테터를 통해 연장하는 루멘과 이어진다. 용액의 주입은 주입 포트를 통한 수동 주입에 의해 달성된다. 또한, 카테터는 형광검사하에 그 상대적 위치를 표시하기 위해 주입 영역의 중심에 배치된 방사선불투과성 마커와 가이드와이어 루멘을 포함한다.

또 다른 대안적 예시적 실시예에서, 재협착, 취약 플라크, 복부 대동맥류 및 뇌졸증을 치료하기 위해 프로부콜이 단독으로 또는 라파마이신 같은 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 라파마이신, 그 유사체, 파생체 및 접합체는 혈관성형술에 이어지는 재협착의 치료에 매우 효과적인 것으로 알려져 있다. 라파마이신은 또한 취약 플라크 및 동맥류 같은 다른 혈관 질환 처리를 위해 가능한 작용을 가질 수 있다. 라파마이신은 라파마이신의 포유류 타겟의 억제를 통해 세포 사이클의 G1 위상에서 세포를 억류함으로써 림프구와 평활근 세포 증식을 감소시키도록 작용한다. 세포 사이클 관련 단백질 키네아세스(protein kineases)의 후속 활동은 라파마이신의 포유류 타겟 상의 라파마이신의 하류 영향에 의해 차단된다. 비록, 라파마이신의 국지적 전달이 재협착의 감소에 매우 효과적이지만, 네오인터널 과다증식의 추가 감소는 특정 환자 집단에 유익하다. 따라서, 스텐트 코팅 내의 또는 다른 국지적 약물 전달 기술을 통한 다른 항증식제와 라파마이신의 조합은 혈관 손상을 수반하는 절차에 부수적인 추가 섬유증식 혈관 응답을 감소시킬 수 있다.

프로부콜은 혈관 리모델링에 긍정적 효과를 발휘한다. 본 발명에 따른 혈관 리모델링을 촉진하기 위해 프로부콜을 사용함으로써, 경혈관 관상 혈관성형술에 이은 재협착, 내막 평활근 세포 과다증식, 혈관 폐색 또는 심장동맥, 장골 대퇴, 신장 또는 목 동맥 상에 수행되는 경혈관 혈관성형술 또는 아테로마형성(atherectomy) 절차 이후의 재협착 같은 질환 및 상태의 치료시 양호한 결과를 얻을 수 있다.

브로부콜은 심장동맥 성형술 이후 재협착을 감소시키는 실질적 유일한 통상적 약물로 남아있다. 이는 약한 콜레스테롤 저하 효과 및 항산화 특성을 갖는다. 최근의 연구는 프로부콜이 기능적 재-내피세포증식을 촉진함으로써, 그 항재협착 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 도 89a 및 b에 예시된 바와 같은 공인된 항산화제, 즉, 부틸레이티드 하이드록시올루엔(BHT)의 두 개의 분자와 구조적으로 등가이기 때문에, 프로부콜의 항산화 효과는 예기되었던 것이다. 프로부콜의 항산화 특성은 산화 프로세스가 연루되는 광범위한 혈관 질환에 잠재적으로 유용하다. 이 런 산화 프로세스는 취약 플라크, 심근 골절, 뇌졸증 및 동맥류를 포함한다.

"산화 가설"의 기초상에서, 동맥 내의 LDL의 산화는 조기 개시 이벤트이며, 아테로마생성에 기여한다. 프로부콜은 콜레스테롤 저하와는 독립적인 그 항산화 활동을 통해 그 보호 기능을 발휘할 수 있다. 몇몇 연구는 프로부콜이 콜레스테롤 클램핑 상태 하의 와따나베 하이퍼리피데르미아 토끼(Watanabe hyperlipidermia rabbit) 및 비 인간 영장류 내의 LDL의 구리 유도 생체밖 산화 및 아테로마생성을 억제한다는 것을 나타내었다. 또한, 프로부콜은 혈관 슈퍼옥사이드 생성을 감소시켜, 개선된 내피생성 기능을 초래한다.

부가적으로, 프로부콜은 생체내 및 시험관내 혈관 평활근 세포(VSMC)의 증식을 억제하며, 시험관내 내피 세포의 증식을 촉진한다. 또한, 프로부콜은 접착 분자의 정규미만 내피 세포 발현에 의해 소염제가 되는 것으로 나타났으며, 조직 대식세포, 대식세포로부터 인터레우킨-1 및 혈관 벽 내의 종양 괴사 인자-알파의 발현을 감소시키는 것으로 나타났다.

모든 이들 특성은 프로부콜이 바람직하게는 장기적 기간 동안 국지적으로 전달될 때, 광범위한 혈관 질환을 위한 이상적 약물 후보가 될 수 있게 한다. 라파마이신 및 프로부콜이 발산성 항증식 메커니즘을 통해 작용하기 때문에, 이들 보조제는 약물 용리 스텐트 같은 단일 전달 메커니즘 상에 조합될 때 각각의 다른 항재협착 활동을 증진시킬 수 있다. 또한, 프로부콜은 그 강한 항산화 효과를 통해 보관 및 생체내 사용 동안 라파마이신의 안정성을 개선시킬 수 있다.

본 발명은 혈관 리모델링을 촉진하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해, 혈관 리모델링은 단독 또는 하나 이상의 다른 치료 보조제와의 조합으로 약물 프로부콜, 4,-4'-([메틸에틸리디엔)비스(티오)]비스-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀]의 계통적 또는 국지적 투약에 의해 달성된다. 프로부콜의 준비는 미국 특허 제3,576,883호에 설명되어 있으며, 콜레스테롤 저하 보조제로서의 그 용도도 미국 특허 제3,862,332호에 설명되어 있다. 혈관조영 및 임상적 재협착, 즉, 심장적 요인, 급성 심근 경색, 협심증의 재발 또는 악화로부터의 죽음을 억제하기위한 그 용도 및 혈관 리모델링의 촉진에 의한 대동맥 혈관성형술 이후의 혈관재형성(심장동맥 우회 수술 또는 재혈관성형술)에 대한 필요성은 이전에 설명되지 않았다. 본 발명의 방법에 의해 혈관 리모델링을 촉진하기 위해 프로부콜을 사용함으로써, 벌룬 혈관성형술, 방향성 또는 회전성 아테로마생성, 레이저 혈관성형술 및 스텐트 이식 이후 후속하는 재협착 같은 질환 및 상태의 치료에서 양호한 결과가 얻어질 수 있다. 긍정적 혈관 리모델링의 촉진은 심장 대동맥 내에서 수행되는 중재를 위해서 뿐만 아니라, 이들 절차가 임의의 혈관 구조, 즉, 주변 혈관(장골, 대퇴 등), 신장, 장간막 또는 경동맥 등에서 수행될 때에도 바람직하다. 또한, 긍정적 혈관 리모델링의 촉진은 심장 동맥 질환, 주변 혈관 질환, 장간막 혈관 질환, 뇌혈관 질환 등에서와 같이 허혈 증후군을 갖는 환자의 장기 치료에 바람직하다. 긍정적 혈관 리모델링 보조제의 장점은 또한 만성 동맥 고혈압, 심장 이식후, 우회 수술 후 등 같은 상태의 치료를 위해서도 바람직하다.

혈관성형술 이전에 시작된 프로부콜이 재협착을 방지할 수 있다는 다섯 개의 작은 임상 연구가 제시되었다(Circulation 1991; 84: II-299(요약서), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). 최근, 우리는 단독으로 제공된 강한 항산화 특성을 갖는 약물인 프로부콜이 플라시보에 비해 혈관조영 루멘 손실을 68% 감소시키고, 세그먼트 당 재협착 율을 47% 감소시키고, 6 개월 시점에서 혈관성형술을 반복해야될 필요성을 58% 감소시킨다는 것을 멀티비타민즈 앤드 프로부콜(MVP) 랜덤 임상 실험에서 밝혔다. 이들 결과는 최근 공개되었으며(심장동맥 혈관성형술 이후 재협착의 방지에 대한 멀티비타민과 프로부콜: MVP 랜덤실험의 결과, N Engl Med 1997; 365-372), 공보가 본 명세서에 참조로 통합되어 있다. 프로부콜이 혈관 리모델링의 개선에 의해 작용되는지 또는 조직 과증식의 억제를 통해 작용되는지 여부는 혈관성형술 단독으로 판정할 수 없다. 이 메커니즘적 의문에 대한 판정은 혈관성형술 부근 기간에 적절한 타겟을 식별하는 것을 돕기 위해 필수적이며, 본 발명에 의해 고려된 바와 같이, 재협착을 방지하기 위한 보다 효과적인 전략을 도출한다. 부가적으로, 본 발명은 숙련된 실시자가 적절한 것으로 간주되는 경우 스텐팅 같은 다른 경피 심장동맥 중재와 연계하여 프로부콜을 사용하는 것을 가능하게 한다.

일련의 혈관내 초음파(IVUS) 검사가 MVP 실험에 참여한 연속적 일련의 환자에게 수행되었다. 고 해상도의 심장동맥의 단층촬영도를 제공함으로써, IVUS는 대동맥 루멘 및 벽 치수의 변화의 정량적 평가를 가능하게 한다. 따라서, 우리는 본 연구에서 후속 IVUS 검사를 계통적으로 받는 환자의 벌룬 혈관성형술 이후 심장동맥 재협착의 병리생리학을 판정하고, 심장동맥 혈관성형술 이후 조직 과증식 및 혈 관 리모델링에 대한 프로부콜의 효과를 판정할 수 있었다.

연구 디자인 및 집단

본 발명은 MVP 재협착 실험으로부터의 IVUS 서브스터디에 관한 것이다. MVP는 네 개의 연구 그룹을 사용한 이중 블라인드 플라시보-제어 랜덤 임상 실험이었다. 프로토콜은 몬트리얼 심장 인스티튜트 인스티튜쇼널 리뷰 보드에 의해 승인되었다. MVP 연구 디자인, 포함 및 배제 기준은 이전에 설명되었다(N Engl J Med 1997; 365-372). 간단히, 대기 심장동맥 혈관성형술을 지명받은 환자가 그 계획된 절차 이전 적어도 30일간 평가되었다. 적격의 환자는 명문화된 정보 동의서를 제공하도록 요청되었다. 적어도 하나의 본래의 심장동맥 상에 표준 벌룬 혈관성형술을 받도록 계획되어 있고, 캘리퍼 측정에 의해 50% 이상의 루미널 협화를 갖는 적어도 하나의 새로운 타겟 손상을 갖는 환자가 적격이었다.

계획된 혈관성형술 30일 전에 시작하여, 환자는 프로부콜 단독, 멀티비타민 단독, 프로부콜과 멀티비타민의 조합 또는 플라시보 중 어느 하나를 수용하도록 임의적으로 할당되었다. 프로부콜 500mg 또는 일치된 플라시보가 하루에 2회 투약되었다. 비타민 E 700 IU, 비타민 C 500mg 및베타-카로텐 30,000 IU로 구성된 멀티비타민 콤플렉스 또는 일치하는 플라시보가 또한 하루 2회 하나의 정제로 투약되었다. 랜덤 평가에 따라, 혈관성형술 12시간 이전에 모든 환자는 프로부콜 1000mg 및/또는 비타민 E 2000 IU 및/또는 일치하는 플라시보를 잉여 투여 받았다. 혈관성형술 이후, 절차 부근 합병증이 존재하지 않는 모든 성공적으로 확장된 환자는 혈관성형술 후속조치가 수행될 때까지 그 할당된 연구 제체로 유지되었다. 모든 환자들은 절차 적어도 30일 이전에 시작하여 연구 기간 동안 지속적으로 하루에 325mg의 아스피린을 투약받았다. 벌룬 혈관성형술은 표준 기술에 따라 수행되었다. 심장동맥내 니트로글리세린(0.3mg)이 확장 혈관성형술 이전 및 이후와 후속조치시 양자 모두에 각 타겟 동맥에 대하여 제공되었다. 정확한 앵귤레이션 정도로의 대비제 주입의 순서가 기록되었고, 모든 안지오그램을 위해 사용되었다. 심장동맥 동맥조형도(절차 전, 후 및 최종 후속처리)가 이전에 보고된 바와 같이 심장동맥 측정 시스템(CMS)을 사용하여 함께 분석되었다. 환자 후속조치는 임상 평가, 운동 트레드밀 테스팅, 혈액 화학, 알약 개수 및 약물 레벨 측정과, 식이요법 평가 및 중재를 포함하였다. 환자는 5 내지 7 개월에 후속 심장동맥 혈관성형술을 위해 재입소되었다. 5개월 이전에 임상적 이유를 위해 동맥촬영이 수행된 환자는 적어도 하나의 확장 부위 상에 어떠한 명확한 혈관조영 재협착도 존재하지 않는 경우 5 내지 7 개월에 혈관조영 검사를 반복하기 위해 복귀되었다. 후속처리 동안, 엔지널 증후군의 재발 또는 악화가 발생한 환자는 임상적으로 표시되는 바와 같이 의료적 요법 또는 재혈관형성 절차(재혈관성형술 또는 심장동맥 우회 수술)로 치료받았다. 허혈의 임상적 증거 없이 혈관조영 재협착을 갖는 환자(장애>50%, 후속조치시) 추가 중재 절차를 받지 않았다.

MVP 연구는 하나의 치료가 주(혈관조영) 효능 종점 상에서 충분한 효과를 가졌기 때문에 317 환자가 입소한 이후 독립적 감시 보드에 의해 조기에 중지되었다. 111 환자가 베이스라인에서 최종 벌룬 팽창 이후 혈관성형술 부위의 IVUS 검사를 받았고, IVUS 연구를 위한 초기 집단을 구성하였다.

IVUS 수단 및 검사

IVUS 검사는 300MHZ, 3.5 French 기계(1800 rpm) 초음파 카테터(Boston Scientific, Natck, Mass.) 및 전용 이미징 콘솔(Hewlett Packard, Andover, Mass.)(Curr Opin Cardiol 1994; 9:627-633)을 사용하여 수행되었다. 6 환자에서, 양자 모두의 검사는 20 MHZ, 3.5 French 64-엘리먼트 IVUS 카테터(Endosonics, Pleasanton, Calif.)를사용하여 수행되었다. 심장동맥 혈관성형술 이후(최종 벌룬 팽창 이후) IVUS 연구가 먼저 수행되었고, 그후, 후속조치 혈관조영(임의의 후속 중재 이전) 이후에, 심장동맥내 니트로글리세린(0.3mg)의 투약이 항상 선행되었다. IVUS 이미징은 숙련된 심장의에 의해 감시되었지만, 혈관성형술 수술자는 표준 벌룬 혈관성형술 실시를 변경하는 것을 피하기 위해 초음파 결과를 몰랐다. IVUS 카테터는 후속 IVUS 검사에 사용되며 알려져 있는 용이하게 식별가능한 랜드마크, 대부분의 경우 사이드 브랜치로 확장된 부위로 전진되었다. 혈관조영 부가 IVUS 카테터를 당겨빼기 시작하기 이전에 비디오 테이프상에 기록되었다. 느린 수동 당겨뺌(약 0.5mm/sec)이안내 카테터 까지 수행되었으며, 초음파 이미지는 오프라인 분석을 위해 0.5 in S-VHS 비디오테이프에 기록되었고, 혈관성형술 부위를 포함하는 진행중인 IVUS 인터로게이션의 위치를 주석 설명하는 상세 진행 음향과 함께 기록되었다. 동시에 고해상도 형광투시 이미지가 IVUS 트랜스듀서의 위치를 일정하게 알기 위해 당겨빼는 동안 IVUS 이미징 스크린 상에 기록되었다. 수술자는 관련 부위(예를 들어, 혈관성형술 부위, 측부 브랜치)에서 멈출수 있었으며, 루멘-관내막 인터페이스의 묘사를 향상시키기 위해 혈관성형술 부위에 관하여 IVUS 카테터의 위 치를 정확하게 규정하도록 주 및 선택된 부 측부 브랜치를 식별하기 위해 필요할 때 대비제 주입이 수행되었다. 이득 설정은 최초 평가 동안 신중히 최적화되었고, 부최적 이미지 품질로 인해 필요한 경우에만 변경되었다.

정량적 IVUS 측정

모든 IVUS 이미지가 치료 평가에 대해 모르는 심장벽학자에 의한 감독하에 숙련된 기술자에 의해 해석되었다. 혈관성형술 이후, 그리고, 후속조치 연구가 나란히 분석되었다. 동일 및 정확한 해부학적 슬라이스가 양 IVUS 연구에서 측정되는 것을 보증하기 위해 신중한 주의가 기울여졌다. 형광투시 및 혈관조영 이미지와 주석 음향이 혈관성형 부위와 사이드 브랜치에 대한 초음파 트랜스듀서 및 IVUS 랜드마크의 축방향 위치를 결정하기 위해 사용되었다. IVUS 랜드마크(사이드 브랜치, 정맥, 침착, 섬유 침전물)가 이미지의 프레임 고찰에 의해 프레임을 사용하여 양 연구에서의 해부학적 슬라이스의 일치를 가능하게 하기 위해 사용되었다. 일련의 분석을 위해 선택된 해부학적 단면은 후속조치에서 가장작은 루멘 영역을 갖는 혈관성형술 부위에 있는 것이다. 그후, 혈관성형술 연구 이후 대응 해부학적 슬라이스가 식별되었다. 이미지는 디지털화되고, 형상 컴퓨테이션을 위한 전용 개발된 소프트웨어(NIH 이미지 1.59)를 사용하여 정량적 분석이 수행되었다. 정량적 분석은 외부 탄성 멤브레인(EEM)(도 90) 내의 영역과 루멘 영역의 측정으로 이루어졌다. 외부 탄성 멤브레인은 주변 에코브라이트 어드벤티티아(surrounding echobright adventitia)와 하이포에코익 미디어 존 사이의 경계로서 규정되었다. 벽 영역은 EEM과 루멘 영역들 사이의 편차로서 계산되었다. 플라크가 IVUS 카테터 를 둘러쌌을 때, 루멘 영역은 카테터의 크기가 되는 것으로 추정되었다.

EEM 영역의 측정은 강한 침착(extensive calcification)의 존재시 곤란해질 수 있으며, 그 이유는 더 깊은 구조체의 음향학적 음영 때문이다. 이 문제를 해결하기 위해 두 가지 전략이 사용되었다(J Am Coll Cardiol 1997; 29: 268-274). 심장 대동맥 단면이 비교적 원형이라는 것을 고려하여, 선택된 부위에서 침착의 각 아크가 외래 환경의 60도 이상 음영을 형성하지 않는 경우 EEM 레벨의 외삽이 직접적으로 수행되었다. 부가적으로, EEM을 정확하게 식별하고 음영을 벗어나기 위해 필요할 때, 선택된 침착 부위에 바로 근접한 및 원위의 해부학적 슬라이스의 연구도 수행되었다.

통계학적 방법

베이스라인 및 후속조치 검사 양자 모두를 받은 모든 환자를 위해 통계학적 분석이 수행되었다. 동일한 분석은 단지 순응성 환자들을 위해서만 수행되었다(효능 분석). 측정은 평균 +-.1 SD로서 보고되었다. 연구 그룹 내의 루멘, 벽 및 EEM 영역 내의 변화 사이의 관계는 최소 자승 선형 회귀 분석 및 피어슨의 상관 계수를 사용하여 테스트되었다. IVUS 측정은 후속조치 영역들 상에서 공분산의 2 경로 분석(Fleiss JL. The design and analysis of clinical experiments. New York: John Wiley and Sons, 1986; 186-194)으로 그룹들 사이에서 분석되어, 혈관성형이후 영역 및 가능한 예후 인자를 제어하고, 치료효과 및 상호작용을 추출하였다. IVUS 측정은 동일한 환자 내의 세그먼트 사이의 잠재적 의존성을 고려하는 일반화된 추정 방정식(GEE) 기술(Biometrika 1986; 73: 13-22)에 의해 세그먼트 당 분석되었다.

결과

중재 직후 혈관성형술 부위의 IVUS 검사를 받은 107 환자 중, 11명이 서로 다른 이유로 후속조치시 연구되지 않았다. 두 명의 환자는 양 IVUS 연구를 받았으나, 선택된 혈관성형 부위에서 강한 침착이 발생하여, 정량적 IVUS 측정으로부터 배제되었다. 따라서, 94 환자가 연구 집단을 구성하며, 하기와 같은 네 개의 그룹으로 분포되었다: 21 명은 프로부콜 만을 투여받았고, 25명은 멀티비타민만을 투여답았고, 20명은 프로부콜과 멀티비타민을 투여받았으며, 28 명은 단지 플라시보만을 투여받았다. 네 그룹의 선택된 데모그래픽 임상 및 혈관조영 특성은 이하에 제공된 표 11에 나타나 있다. 연구 그룹 사이에 통계학적으로 현저한 베이스라인 편차는 존재하지 않았다. 6 명의 환자는 연구 약물에 적절히 순응하지 못했다(프로부콜, 비타민, 조합 치료 및 플라시보 그룹 각각에서 1, 2, 2 및 1명). 또한, 순응한 환자들만이 평가되었을 때, 그룹들 사이에 어떠한 베이스라인 편차도 존재하지 않았다.

자연적 재협착 이력:플라시보 그룹 내의 IVUS 결과

이하에 제공된 표 12는 3 개 액티브 치료 그룹과, 플라시보 단독의 그룹을 위한 IVUS 결과를 요약한다. 블라스보 그룹 내의 베이스라인(혈관성형술 직후)에서, 루멘, 벽 및 EEM 영역은 각각 4.52.+-.1.39mm.sup.2, 8.85.+-.3.01mm.sup.2 및 13.37.+-.3.45mm.sup2였다. 후속조치에서, 이들 값들은 3.31.+-.1.44mm.sup.2, 10.35.+-.3.95mm.sup.2 및 13.66.+-.4.18mm.sup.2 였다. 따라서, 후속조치에서 루 멘 영역은 -1.21.+-.1.88mm.sup.2 만큼 감소하였고, 벽 및 EEM 영역은 1.50.+-.2.50mm.sup.2 및 0.29.+-.2.93mm.sup.2 만큼 증가하였다. 루멘 영역의 변화는 벽 영역(r=-0.13, p=0.49)의 변화 보다 EEM 영역(r=0.53, p=0.002)의 변화와 더 강하게 상관되어 있다.

조직 과증식 및 혈관 리모델링에 대한 프로부콜과 비타민의 효과: 4개 연구 그룹의 IVUS 결과

후속조치시 루멘 영역은 플라시보 그룹에서 3.31.+-.1.44mm.sup.2이고, 비타민 단독에 대하여 3.24.+-.1.58mm.sup.2이며, 조합 치료에 대하여 3.85.+-.1.39mm.sup.2이고, 프로부콜 단독에 대하여 4.47.+-.1.93mm.sup.2이다(프로부콜 대 비 프로부콜에 대하여 p=0.27이고, 비타민 대 비비타민에 대하여 0.18). 후속조치시 EEM 영역은 플라시보 단독을 투여한 환자에서 13.66.+-.4.18mm.sup.2이고, 비타민 단독에 대하여 13.26.+-.3.80mm.sup.2이고, 조합 치료에 대하여 12.37.+-.3.70mm.sup.2이며, 프로부콜 단독을 사용한 치료에 대하여 13.93.+-.4.74mm.sup.2였다(프로부콜 대 비프로부콜에 대해 p=0.005; 비타민 대 비비타민에 대하여 p=0.36). 도 91은 모든 연구 그룹 내의 IVUS 상에서 관찰된 루멘과 EEM 영역의 누적 주파수 곡선을 나타낸다.

플라시보 그룹에서 루멘 손실은 1.21.+-.1.88mm.sup.2이고, 비타민 단독에 대하여 0.83.+-.1.22mm.sup.2이고, 조합 치료에 대하여 0.25.+-.1.17mm.sup.2이고, 프로부코 단독을 투여한 환자에 대하여 0.15.+-.1.70mm.sup.2이다(프로부콜 대 비프로부콜에 대하여 p=0.002 및 비타민 대 비비타민에 대하여 p=0.84). 벽 영역의 변화는 각각 1.50.+-.2.50mm.sup.2, 0.93.+-.2.26mm.sup.2, 1.41.+-.1.45mm.sup.2, 및 1.89.+-.1.87mm.sup.2였다(p=NS). EEM 영역은 후속 조치에서 플라시보 그룹에서 0.29.+-.2.93mm.sup.2 만큼 증가되었고, 비타민 단독 그룹에 대하여 0.09.+-.2.33mm.sup.2만큼 증가되었고, 조합 치료에 대하여 1.17.+-.1.61mm.sup.2만큼 증가되었고, 프로부코 단독을 그룹에 대하여 1.74.+-.1.80mm.sup.2만큼 증가되었다(프로부콜 대 비프로부콜에 대하여 p=0.005 및 비타민 대 비비타민에 대하여 p=0.36). 후속조치시 적어도 1mm.sup.2의 EEM 영역의 증가는 플라시보 단독을 제공받은 환자의 38.7%에서 발생하였으며, 비타민 단독 그룹에서는 23.3%, 조합 치료 그룹에서는 44.0% 및 프로부콜을 취한 환자의 72.0%에서 발생하였다(도 92). 표 13은 순응성 환자만을 위한 루멘, 벽 및 EEM 영역의 변화를 나타낸다.

[표 11]

CABG : 심장동맥 우회 그라프트

MI: 심근경색

PTCA: 경피 경혈관 심장동맥 혈관성형술

*p= 카이제곱 테스스트에 기초하여 0.042

[표 12]

[표 13]

계승 디자인에서 어떠한 통계적 현저한 약물 상호작용도 존재하지 않았다. 그러나, 이런 상호작용을 검출하기 위한 잠재적 효과저하를 고려하여, 가능한 상호작용에 대해 개별적으로 각 조정된 각 그룹을 비교하는 포스트-hoc 분석이 수행되었다. 결과는 프로부콜 단독과 플라시보 그룹 사이의 모든 초음파 종점에 대해 현저한 상태로 남아있는다.

프로부콜은 벌룬 혈관성형술 이후 심장동맥 재협착을 방지하는 것으로 나타난 최초의 약리학적 중재 중 하나이다. 그러나, 혈관 리모델링 보조제로서의 그 효능 및 작용 메커니즘은 연구된 바 없다. MVP 연구에서, 30일 이전에 개시되고, 혈관성형술 이후 6 개월 동안 단독으로 제공된 프로부콜 요법은 플라시보에 비해 혈관조영 루멘 손실의 68%, 세그먼트 당 재협착율의 47% 및 혈관성형술을 반복해야할 필요성의 58%를 감소시킨다.조직 과증식의 방지, 혈관 리모델링의 개선 또는 양 자 모두 중 어느쪽을 통해 프로부콜이 작용된 것인지 여부는 혈관조영술에 의의해 적절히 평가될 수 없으며 IVUS의 사용을 필요로 한다. 재협착에 대한 보다 양호한 전략을 개발하기 위해 프로부콜의 작용 메커니즘을 판정하는 것이 바람직하다. 이들 전략은 무조건 필요하다. 사실, 비록, 프로부콜이 MVP 연구에서 혈관조영 루멘 손실을 현격히 감소시키지만, 프로부콜 단독을 제공받은 환자들 중 20%에 걸쳐 재협착이 여전히 발생한다. 또한, 큰 심장동맥, 즉, 직경이 3.0mm 이상을 갖는 환자에서 스텐트를 사용하여 발견된 긍정적인 결과가 주도적으로 얻어졌다(N Engl J Med 1994; 331:489-495, N Engl J Med 1994; 331:496-5). 작은 혈관(<3.0mm) 상에 수행된 중재를 갖는, 그리고, BENESTENT 실험에서 랜덤화된 환자들의 부분집합에서, 더큰 혈관(>3.0mm)을 갖는 환자들에서 나타난 이득이 발견되지 않았다(Semin Intervent Cardiol 1996; 1:255-262). 스텐트를 사용한 집단에서, 절차의 6개월 이내에 더 작은 혈관 크기는 더 높은 스텐트/혈관 비율, 더큰 상대적 이득 및 더 큰 후속 손실 지수와, 더 높은 부정적 심장 문제의 위험과 연계되었다.

MVP 연구에서 프로부콜이 어떻게 작용하였는지를 학습하기 이전에, 먼저, 플라시보 그룹 내의 벌룬 혈관성형술 이후의 루멘 손실 및 재협착의 메커니즘을 명확하게 하는 것이 바람직하다. 이들 대조 환자에서, 벽 영역의 증가(평균: 1.50mm.sup.2)는 EEM 영역의 미소한 증가(0.29mm.sup.2)를 갖는 루멘 영역의 감소(-1.21mm.sup.2) 보다 크다. 그러나, 루멘 영역의 변화는 벽 영역의 변화 보다 EEM 영역의 변화와 더 잘 상관되어 있다. 함께 고려하면, 이들 결과는 벌룬 혈관성형술 이후 발생하는 조직 과증식에 응답한 혈관 리모델링의 방향(확장[양] 또 는 수축[음]) 및 정도(예를 들어, 부적합한 또는 적합한 상보적 확대)는 후속조치에서 루멘 손실의 크기를 결정한다. 동물 연구는 재협착의 발병학에서 조직 과증식과 리모델링의 상대적 중요성에 대한 다양한 결과를 산출하였다. 그러나, 동물 모델은 동맥 트라우마에 대한 서로 다른 증식 및 혈전생성 응답을 가지며, 플라크 함량은 혈관성형술을 필요로하는 인간 아테로마생성 협착에서 발견되는 것과는 매우 다른 경우가 많다. 한가지 부가적인 한계는 벽 및 EEM(또는 내부 탄성 막) 영역이 주어진 동물 동맥 내에서는 동일한 방법으로 절대로 연속적으로 측정되지 않는다는 것이다.

임상시험 결과 다른 중재 후 인간에서 재형성이 발생하는 것을 밝혀졌지만, 벽과 EEM 부위의 상대적 변화는 달랐다. Mintz 외는 중재후 후기 내강 손실의 73%는 EEM 부위의 감소로 설명된다는 것을 관찰하였다 (순환 1996: 94:35-43). 하지만 저자가 인정하는 바와 같이, 그 임상시험에는 다른 중재가 수행된 1차 및 재협착 부위가 혼재되었다. 풍선혈관형성술을 소수의 환자에게만 단독으로 시행하였으며, 추적조사 검사는 주로 증상의 현존에 의하여 이루어졌다. 플라크 부위의 증가의 과소평가도 또한 이루어졌는데, 그것은 그 임상시험에서 사용한 카테터의 더 큰 이공 크기(즉, 물리적 카테터 크기+중앙 인공물) 때문이었다. 현재 SURE 연구에서 얻은 예비 데이터는 풍선혈관형성술(-1.51mm. sup.2)후 즉시부터 6개월까지 사이에 발생한 내강 손실의 대부분은 EEM 부위(-0.46 mm. sup.2)(J Am Coll Cardiol 1996; 27:41A)의 감소에 그 원인이 있지 않다는 것을 보여주는 것으로 보인다.

이러한 연구 및 다른 연구의 데이터가 풍성혈관형성술후의 내강 손실은 부적 절하거나 유해한 혈관 재형성 및 조직 과다형성에 그 원인이 있다는 결론을 뒷받침하는 반면에, MVP 연구에서 사용한 프로부콜은 혈관 재형성을 개선함으로서 내강 손실을 유의하게 감소시켰으나 벽 부위가 혈관형성술 후에 증가하는 것을 변화시키지는 않았다. 프로부콜이 아닌 약으로 치료한 환자에 비하여 프로부콜을 투여받은 환자는 IVUS로 평가한 경우 내강 손실이 80% 또는 0.79mm. sup.2 만큼 감소되었음을 보여주었다. 위약군만과 비교한 경우, 프로부콜만을 투여한 군의 내강 손실의 감소량은 88% 또는 1.06mm.sup.2이었다. 보상 혈관 확대가 놀라울 정도로 개선된 것은 내강 손실에 대한 프로부콜의 양호한 효과 덕분이었다. 프로부콜만으로 치료한 환자들을 혈관형성술 시술 즉후부터 추적조사시까지 관찰한 결과 EEM 부위가 1.74mm.sup.2 만큼 확대되었던 것에 비하여 위약을 투여받은 환자들은 0.29mm. sup.2 만큼 확대되었다. 이것은 프로부콜만을 투여한 환자에서 혈관 확대가 730% 증가되었음을 의미하였다. MVP 보다 작은 5건의 다른 임상시험에서는 혈관조영술을 사용하여 프로부콜의 재협착 방지 효과도 관찰되었다 (Circulation 1991; 84:II-299 (요약), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37: 327-32, Am Heart J1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). MVP 임상시험 및 이러한 다른 연구에서 얻은 결과는 재협착의 병리생리학에서 산화 과정의 중추적 역할을 뒷받침한다. 혈관형성술 부위의 (Mayo Clin Proc 1988; 63:381-389) 손상된 내피, 활성 혈소판 및 중성구에 의하여 발생된 산소 자유기는 내피 기능장애 (Nature 1990; 344:160-162) 및 LDL 산화(N Engl J Med 1989; 320:915-924)로 이어지는 연쇄반응을 유발할 수 있다. 그러면, 산화된 LDL 및 기능 장애의 내피에 의하 여 활성화된 대식세포는 바탕질 재형성 및 평활 근육 세포 증식을 증진시키는 몇 가지의 시토카인 및 성장인자를 방출할 수 있다. 혈관형성술 시술후 금속단백분해효소에 의한 바탕질 분해가 진행되거나 새로운 세포외 바탕질 조기 형성이 수반되며 또한 이것은 평활 근육 세포 이동 및 증식이 되기 전의 중요한 단계이다 (Circ Res 1994; 75:539-545, Biochem J 1992; 288:93-99). 흥미롭게도, 산소 자유기가 금속단백분해효소를 활성화함으로써 바탕질 재형성을 완화시킬수 있다는 연구 결과가 최근에 나왔습니다 (J Clin Invest 1996; 98:2572-2579). 혈관형성술 시술후 벽 부위의 증가, 즉 바탕질 형성 및 평활 근육 세포 증식으로 이어지는 동일한 반응이 혈관 재형성의 과정에 관여하고 있을 가능성이 있다. 콜라겐 섬유의 교차 결합(J Am Coll Cardiol 1995; 25:516-520)과 함께 평활 근육 세포 수축(Crit Care Med 1988; 16:899-908)은 조직 과당 형성에 반응한 보상 혈관 확대를 제한할 수 있으며 혈관 협착으로까지 이어질 수 있다. 다시 말하면, 콜라겐의 비효소성 교차 결합은 일반적으로 산화 과정을 수반한다 (FASEB J 1992; 6:2439-2449). 이외에도, 혈관 크기의 만성적 흐름-의존적 변경은 내피 기능 장애에 의하여 제한을 받을 수 있다 (Science 1986; 231:405-407).

어느 이론에도 구속을 받지 않는 프로부콜(Am J Cardiol 1986; 57:16H-21)의 강력한 연쇄-파단 항산화 효과는 내피 기능장애 (J Lipid Res 1991;32:197-204, N Engl J Med 1995; 332:488-493), LDL 산화 (J Clin Invest 1986; 77;641-644) 및 MVP 연구의 대식 세포 및 금속단백분해효소의 활성화를 방해하였을 수도 있다. 이러한 작용은 평활근 세포 활성화, 이동, 증식 및 수축, 그리고 새로운 콜라겐 및 기타 섬유의 바탕질 분해 및 침전을 제한하였을 수도 있다. 결국 평활근 세포 수축, 콜라겐 형성 및 교차 결합 및 내피 기능 장애를 자신의 항산화 효과를 통하여 제한함으로써, 프로부콜은 혈관 재형성을 제한할 수 있으며 혈관 확대를 더 크게 할 수 있다. 프로부콜의 저콜레스테롤 효과는 약하고 그 자체로는 긍정적인 MVP 결과를 낳지 않는 것으로 보인다. 하지만, 프로부콜이 인터루킨-1(Am J Cardiol 1988; 62:77B-81B)의 분비를 특정적으로 억제함으로써 금속단백분해효소(Circ Res 1994; 75;181-189)의 분비를 감소시켰을 수도 있으며 바탕질 재형성을 제한하였을 수도 있다.

임상적으로 그리고 혈관조영술로 관찰된 것과 유사하게, 멀티비타민은 IVUS 종점에 대하여 유의한 효과가 없었다. 멀티비타민이 협착을 방해하지 않는 반면에프로부콜이 협착을 방해하는 이유는 명확하지 않다. 식이적 중재와 흡연 습관은 모든 군에서 비슷하였다. 프로부콜은 단지 여러 비타민을 병용하는 것보다 더 강력한 항산화 기능이 있을 수 있다. 이러한 면에서, MVP 환자의 체외 분리된 지질 단백질에 구리 이온을 첨가한 후의 디엔 접합을 지속적으로 분광광도분석기로 모니터한 예비 결과는 주목할 만 하다. 도 93은 기준선, 치료하고 나서 1개월 후 및 7개월 후의 시점의 모든 4개 군에 있어서 LDL 과산화에 대한 지체기를 보여준다. 동맥 내막에 잡힌 LDL은 단순한 항산화 분석 환경에 비해 매우 복잡한 환경을 만나지만, 우리의 결과는 한달 동안 프로부콜으로 치료하면 비타민 단독 치료 또는 프로부콜 및 비타민 병용 치료보다 LDL 산화에 대하여 더 큰 보호 효과를 유의하게 내었다는 점을 시사하고 있다. 설명된(Science 1984; 224:569-73) 고용량의 멀티비타민의 친 산화 효과는 비타민 단독군에서 체외 분석 결과 명확하지는 않았지만, 그것이 체내에서 역할을 하였을 수도 있다는 가능성을 배제하는 것은 아니다. 대안적으로, 인터루킨-1 및 역 콜레스테롤 전이에 대한 프로부콜의 효과는 이러한 결과에 기여하였을 수도 있다.

풍선 혈관형성술 시술후 내강 손실은 조직 과다형성에 반응한 부적절한 혈관 재형성으로 인한 것임이 나타났다. 우리는 IVUS를 사용하여 프로부콜이 혈관형성술 후 혈관 재형성을 개선함으로써 인간에서 항재협착 효과를 나타낸다는 것을 보여주었다. 명세서에는 풍선 혈관형성술을 사용한 프로부콜의 긍정적인 혈관 재형성 효과를 하나의 실시예로 설명하고 있다. 긍정적인 혈관 재형성 능력을 가진 것으로 입증된 최초의 약리제인 프로부콜이나 장래서 그런 문제에 대하여 설명되는 유사한 기타 제제는 동맥 벽 상해와 관련된 다양한 임상 증세에 유용할 것이다. 그러한 증세는 자연적이거나 의인성일 수도 있다. 더 자세히 말하면, 자연 증세에는 고혈압 장애, 관상혈관, 말초동맥, 뇌동맥, 폐동맥, 신장에의 혈관공급 및 복강 등에 있는 기타 기관에 영향을 미치는 혈관 장애가 포함될 수 있다. 프로부톨 또는 긍정적인 혈관 재형성 제제가 유익할 수 있는 의인성 증세에는 관상 중재후 증세, 즉 풍선 혈관형성술, 방향적 또는 회전적 경피적 혈관성형술, 레이저 보조 혈관형성술, 방사선 치료후, 또는 관상혈관 스텐트 삽입후의 증세, 또는 내막 증식 또는 부정적 혈관 재형성(협착)으로 이어지는 혈관 손상과 관련이 있을 수 있는 기타 중재 후의 증세가 포함될 수 있다. 긍정적 혈관 재형성제의 잠재적 이점은 관상 나무에 국한되지 아니할 것이다. 신장,목동맥, 척추, 장간, 말초 혈관상의 유사한 혈관 부상도 그러한 제제가 유익할 것이다. 우회 수술후의 증세와 같은 다른 증세에서는, 우회(정맥 또는 동맥)을 위하여 사용되는 도관도 혈관 재형성 제제가 유익할 것이다. 그러한 제제는 수술 직후 이식편의 발달 (성장)에 좋을 수 있고/있거나 내막 과다형성증 또는 죽상경화성 과정으로 인한 그 폐쇄를 방지할 수 있다. 동정맥 샛길로 혈액투석 치료받은 신부전 환자는 흔히 내막 증식 및 그 지름길의 진행성 병을 보여 주며, 그 션트는 결국 막힐 것이다. 혈관 재형성 제제는 유익할 수 있으며 션트의 수명을 연장시킬 수 있다. 장기 이식후 혈관 손상 및 내막 증식은 혈관 폐쇄 및 이식편 손상으로 이어질 수 있는데 혈관 재형성 제제를 사용하면 좋아질 수도 있는 흔히 있는 문제이다. 이외에도, 혈관 재형성 제제는 원발성 폐고혈압증과 같은 증세가 있는 환자를 치료하는데 역할을 담당할 수도 있다.

지금까지, 본 발명과 그 용도를 혈관계에 대하여만 설명하였다. 그 벽을 재형성하게 함으로써 (확장), 즉 더 큰 도관이나 강(강(腔))을 만들음으로써 근벽으로 둘러싸인 구조물이 유익하게 되는 증세에 대하여 그러한 제제를 사용하는 것을 본 청구에 범위에 포함시키고자 한다.

프로부콜이나 긍정적 혈관 재형성 특성을 가진 제제는 전신적으로 또는 국부적으로 투여할 수 있을 것이다. 전신 투여는 단기 작용 또는 장기 작용 (서방) 전달 프로필을 가진 정맥내/동맥내 주입(볼루스 급속 주입 또는 더 오래 걸리는 관류), 경구로 (경구 전달 시스템의 형태), 피하로 (주사, 팔레트, 서방, 등), 경피적으로 (패치, 크림, 젤 등)으로 달성할 수 있다. 국부 전달 시스템에는 프로부콜 또는 유사 제제 을 국부적으로 전달하는데 쓰이는 기구가 포함될 것이다 (예, 국부 전달 카테터, 코팅되거나 함입된 스텐트, 국부 주입 기구, 등).

프로부콜은 단독으로 또는 본 명세서에서 설명한 약 및/또는 제제와 병용하여 본 명세서에서 설명한 기구로 사용할 수 있다.

당뇨병은 신테가 충분한 인슐린을 공급하지 못하거나 (1형 당뇨병) 자신이 만든 인슐린을 적절히 사용할 수 없는 (2형 당뇨병) 병이다. 인슐린은 당, 전분 및 기타 음식을 정상적인 세포 활동 또는 기능을 위한 에너지로 변환시키는데 필요한 호르몬이다. 건강한 개인은 인슐린이 음식 및/음료를 소화시킨 후 췌장에 있는 랑게르한스 섬의 베타 세포에서 방출되거나 분비되며, 인체에 인슐린-민감 조직, 예를 들면, 근육에 신호를 보내어 포도당을 흡수하게 하여, 혈당 수치를 낮추게 한다.

당뇨병으로 진단받은 모집단의 약 5-10%는 1형 당뇨병을 가지고 있다. 위에서 간략하게 설명하고 의학 분야에서 알려진 바와 같이, 1형 당뇨병은 인체가 충분한 또는전혀 인슐린을 생성하지 못함으로써 발생하는 것이다. 그래서, 충분한 인슐린이 없으면, 포도당은 인체에 세포에 들어가 필요한 대사 연료를 공급할 수가 없는 것이다. 당뇨병 진단을 받은 모집단의 나머지 90-95%는 2형 당뇨병을 가지고 있다. 위에서 간략하게 설명하고 의학 분야에서 알려진 바와 같이, 2형 당뇨병은 상대적인 인슐린 부족과 결합된 인슐린 저항성으로 인한 것이다. 인슐린 저항성은 정상적인 양의 인슐린이 인체의 근육, 간 및 지방 세포로부터의 정상적의 인슐린 반을 일으키는데 부적절한 증세이다. 근육 세포의 인슐린 저항성은 포도당 섭취를 감소시키며 간세포의 인슐린 저항성은 혈당 수치를 높이는 복합 효과로 포도당 저장 량을 감소시키며 그 결과, 대사 질병을 비롯한 여러 유해한 효과를 나타낸다. 지방 세포의 인슐린 저항성은 저장된 중성지방의 가수분해를 일으켜 혈액의 자유 지방산을 증가시킴으로서 다른 유해한 효과를 유발시킨다.

죽종형성 이상지질혈증 또는 당뇨성 이상지질혈증은 높은 수치의 중성지방, 높은 수치의 저밀도 지방단백 및 낮은 수치의 고밀도 지방단백이 그 특징인 인슐린 저항성과 관련이 있는 증세입니다. 증거는 높은 수치의 중성지방, 높은 수치의 저밀도 지방단백 및 낮은 수치의 고밀도 지방단백이 죽상경화증, 즉 동맥 벽의 지방 축적의 원인이 된다는 것을 시사한다. 본질적으로, 죽상경화증은 동맥의 내층 또는 내피 손상으로부터 시작되며, 플라크 축적이 뒤따라 동맥을 구성하는 세포를 자극하여 플라크 축적을 촉진하게 할 수도 있는 물질을 생성할 수 있다. 초기의 손상은 최소한 위에서 설명한 지방 분균형에 부분적으로 원인이 있다. 이러한 과정은 내피의 두께를 유의하게 증가시키며 결국 플라크 축적이 붕괴되는 정도까지 발달할 수 있다. 플라크가 붕괴되면, 혈괴가 형성되어 병든 동맥을 통한 혈액의 흐름을 막을 수도 있다. 혈류의 부족은 심장과 같은 주요 기간에 영향을 미치어 심근경색증, 또는 뇌졸증을 일으킬 수 있다.

세포 생물학에서, 과산화소체 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 세표 대사와 세포 분화와 밀접하게 관련이 있는 핵전사인자 아이소형의 집단이다. 현재까지, 세 가지 유형의 PPAR이 확인되었다. PPAR-알파는 간, 신장, 심장을 비롯한 특정 조직에, 근육에 그리고 지방에서 발현된다. PPAR-감마는 동일한 유전자에 의하여 전사되지만, 3가지 형태로 존재한다. PPAR-감마 1은 심장, 근육, 결장, 신장, 췌장 및 비장을 비롯한 사실상 모든 조직에서 발현된다. PPAR-감마 2는 주로 지방 조직에서 발현된다. PPAR-감마 3은 대식 세포, 대장 및 흰 지방 조직에서 발현된다. PPAR-델타는 뇌, 지방 및 피부를 비롯한 다양한 조직에서 발현된다.

PPAR-감마는 인슐린 저항성의 산물 또는 인슐린 저항성과 관련이 있는 당뇨병 및 기타 빌병 치료에 현재 사용되는 티아졸리디네디온(TZD) 계의 의약품의 목표물이다. 트로글리타존, 피오글리타존 및 로스글리타존을 비롯한 티아졸리디네디온의 화학 종류의 글리타존은 인체 조직에서 PPAR-감마 수용체를 활성화시켜 증가된 인슐린 민감성으로 가장 잘 알려진 복합 대사 효과를 나타내나; 글리타존은 또한 내피 세포, 평활근 및 염증 세포를 포함한 혈관 조직에 있는 PPAR-감마 수용체의 활성화를 통하여 혈관 조직에서 직접적인 항염 및 항증식 효과를 나타내는 것으로 보인다.

지난 10년간 축적한 실험 및 임상 데이터는 티아졸리디네디온 (인슐린 민감제)와 같은 PPAR-감마 활성체는 알려지고 현재 효과적으로 사용되는 그것의 대사 효과에 추가하여 혈관계에서 직접적인 조절 기능을 나타낼 수 있다. PPAR-감마는 위에서 간략하게 설명한 바와 같이 모든 혈관 세포에서 발현되며, 혈관 세포에서 그 활성체는 항염 및 항죽종 형성 특성을 나타내어, PPAR-감마 배위자는 모든 단계의 죽상경화증의 중요한 과정에 영향을 미칠 수 있다는 점을 시사한다. 예를 들면, 티아졸리디네디온은 혈관 SMC의 세포 주기 (G1-S)를 억제함으로서 신내막 형성을 억제할 수 있다. 티아졸리디네디온은 메탈로프로테아제 (MMP)의 생성을 억제할 수 있으며, 특히 취약한 플라크 침식을 일으킬 수 있는 MMP 9의 생성을 억제할 수 있 다. 티아졸리디네디온은 유착 분자 상향 조절을 억제함으로서 염증을 감소시킬 수 있다 (ICAM 및 VCAM). 티아졸리디네디온은 또한 내피 세포(EC)에서 산화질소(eNOS) 생성을 상향 조절할 수도 있다. 산화질소는 혈전증을 방지하는데 기여하며 혈관확장제이다. 티아졸리디네디온은 또한 인슐린 효과를 개선하는 지방 세포에 의한 에디포넥틴 생성을 증가시킬 수도 있다.

그래서, 또 다른 실시예에 따르면, 티아졸리디네디온은 혈관 질병의 국부적 치료에 단독으로 또는 mTOR 억제제를 비롯한 하나 이상의 제제와 병용하여 사용할 수 있다. 이러한 실시예는 2형 당뇨병에 원인이 있는 혈관 질병이 있는 개인의 치료에 특히 효과가 있다. 티아졸리디네디온은 말초 인슐린 저항성을 줄여 혈당 수치를 낮춤으로써 2형 당뇨병 치료에 현재 사용된다. 이러한 유형의 치료에는 티아졸리디네디온의 전신적 전달이 수반된다. 하지만, 혈관계에서의 직접적인 조절 효과 또는 기능을 시사하는 임상 데이터에 따르면, 티아졸리디네디온은 재협착 및 취약한 플라크를 비롯한 혈관 질병 치료에 훨씬 낮은 용량으로 국부적으로 전달될 수 있다. 많고 반복된 용량과 관련이 있는 티아졸리디네디온의 전신성 독성은 저용량으로 국부적으로 사용하여 미연에 방지할 수 있다.

본 실시예에서, 스텐트와 같이 삽입할 수 의료기구를 스텐트 또는 기타 삽인할 수 있는 의료 기구에 근접한 국부적 부위에 직접 티아졸리디네디온을 전달하는데 사용할 수 있다. 바람직하게, 티아졸리디네디온은 라파마이신과 같은 mTOR 억제제와 병용하여 전달될 수 있다. 본 명세서에서 상세히 설명한 바와 같이, 라파마이신은 재협착을 효과적으로 치료하는데 사용할 수 있다. 본 명세서에서 설명한 바 와 같이, 라파마이신은 국부적 전달용의 스텐트 또는 기타 삽입가능한 기구에 도포할 수도 있다.라파마이신은 스텐트에 직접 도포되는 것, 저장기에 담기는 것 또는 폴리머와 혼합되는 것 등과 같이 여러 방법으로 스텐트에 붙여 스텐트에 도포될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 설명한 바와 같이,라파마이신은 동일한 또는 다른 기전을 통하여 효과를 발휘하는 하나 이상의 다른 제제와 병용하여 상승 효과를 낼 수 있다.

스텐트 또는 기타 삽입형 의료 기구를 통한 티아졸리디네디온의 국부적 전달은 전신적 전달에 비하여 많은 이점이 있다. 티아졸리디네디온의 잠재적 전신 독성은 스텐트를 통한 지속성 저용량을 직접 국부 투여함으로써 제거할 수 있는 한편, 치료적 장점은 그대로 유지된다. 이외에도 티아졸리디네디온은 혈관 평활근 세포에서 G1-S 단계의 세포 주기를 억제함으로써 신내막 형성을 억제하고 메탈로프로테아제(MMP) 생성을 억제하고, 특히 취약한 플라크 침식을 일으킬 수 있는 MMP-9을 억제하고, 미세 혈관 혈류를 개선하고 유착 분자 상향조절을 억제함으로써 염증을 줄이고, 내포 세포에서 산화질소 생성을 상향 조절하고 인슐린 효과를 개선하는 지방 세포의 에디포넥틴 생성을 직접 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 국부 전달을 위하여 티아졸리디네디온과 mTOR을 병용하면 2형 당뇨병 환자들의 혈관 질병을 치료하는데 상승 효과가 나타날 것이다.

본 실시예에서, 두 개의 치료제의 전달 기전은 다른 시간 동안의 기간이 경과하면서 두 개의 치료제를 방출하도록 고안하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서, mTOR 억제제의 상당한 양은 본 명세서에서 설명한 이유로 60일 이하의 기 간에 걸쳐 방출되도록 조성되었습니다. 방출 기간 또는 프로필은 본 명세서에서 명시한 방법, 예를 들면, 약제 농축 및/또는 본 명세서에서 기술한 보호막 및 불화합성 폴리머의 사용을 포함한 폴리성 조성 등, 많은 방법으로 제어할 수있다. 한 가지 실시예에서, 중합체의 매개체가 매개체를 구성하는 중합체 물질을 통한 mTOR 억제제의 용출을 통하여 mTOR 억제제를 방출하도록 고안할 수 있다. 또 다른 대안의 실시예에서는, 생분해성 중합체 매개체를 사용하였다. 이러한 실시예에서, mTOR 억제제는 중합체 물질이 분해되면서 방출된다. 또한 또 다른 대안의 실시예에서, 동일한 또는 다른 중합체 물질을 구성하는 보호막을 사용하여 바라는 용출 속도를 얻을 수 있다.

티아졸리디네디온은 mTOR 억제제와 달리 효과를 발휘하기 때문에, 그것의 무수한 치료 효과는 혈관 조직에서 최적의 방출 기간과 방출 속도를 고안함으로써 가장 잘 활용할 수 있다. 예를 들면, 티아졸리디네디온의 방출 속도는 mTOR의 방출 속도와 다르도록 유리하게 고안할 수 있다. 티아졸리디네디온은 세포 기능과 세포 대사, 둘 모두를 조절하여 효과를 발휘하는 점을 고려하면, 티아졸리디네디온은 급성기와 만성기 혈관질병의 치료에 다 유익할 것이다. 따라서, 티아졸리디네디온의 방출 기간 또는 방출 속도는 60일 이상이 되어야 하며, 더 바람직하게는 90일 이상이 되어야 하며, 더욱 더 바람직하게는 180일 이상이 되어야 합니다. 티아졸리디네디온의 상당한 양은 가능한 한 오래 기구에 남아 있어 급성기는 물론 만성기의 혈관 질병을 치료하는 것이 바람직합니다. 다시 한번 말하자면, 이러한 방출 속도는 약제 농축 및 중합체 물질 조성 등 많은 방법으로 달성할 수 있다. 예를 들면, 티 아졸리디네디온과 mTOR 억제제는 동일한 중합체 물질의 다른 층속에 또는 한층 한층 층을 이루는 다른 폴리머 속에 포함시킬 수 있다. 또한 또 다른 대안의 실시예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 약제 용출을 위한 추가 장벽으로서의 기구에 붙일 수 있다. 예를 들면, 헤파린 또는 다른 항혈전제는 제어 기전으로서 그리고 그 치료 효과를 위하여 활용할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 다양한 폴리머 및 약제는 바람직한 방출 프로필을 실현시킬 수 있는 방출 조성물을 만드는데 사용할 수 있다. 또한 또 다른 대안의실시예에서, 동일하거나 다른 중합체 물질을 구성하는 보호막을 바람직한 용출 속도를 달성하는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 불화합성 풀리머를 본 명세서에서 상세히 설명한 바와 같은 화학적 및 물리적 장벽을 통하여 용출 속도를 제어하는 수단을 제공하는데 사용할 수 있다.

도 94 내지 98은 기초적 예시의 전달 구조를 도시한다. 예를 들면, 도 94는 단일층(9406)의 동일한 중합체 물질로 혼합되고 본 명세서에서 설명된 방법 및 물질을 통하여 다른 층들(9606 및 9608)층에 있으며 스텐트(9500) 또는 기타 의료 기구에 붙인 mTOR 억제제(9402) 및 티아졸리디네디온(9404)을 도시한다. 도 95는 동일한 중합체 물질에 있으나 다른 층들(9506 및 9508)에 있고 본 명세서에서 설명된 방법 및 물질을 통하여 스텐트(9500) 또는 기타 의료 기구에 붙인 mTOR 억제제(9502) 및 티아졸리디네디온(9504)을 도시한다. 이러한 실시예에서, 본 명세서에서 티아졸리디네디온(9504)는 내층(9508)에 위치하며, 그 내층은 티아졸리디네디온(9504)의 용출 속도를 제어하는데 잠재적으로 도움을 주기 위하여 mTOR 억제제(9502)를 구성하는 외층(9506) 아래에 있다. 도 96은 각각의 층은 다른 중합체 물질을 구성하는 다른 층들(9606 및 9608)에 있으며 본 명세서에서 설명된 방법 및 물질을 통하여 스텐트(9600) 또는 기타 의료 기구에 붙인 mTOR 억제제(9602) 및 티아졸리디네디온(9604)을 도시한다 도 97은 동일한 중합체 물질에 있으나 하나 이상의 추가 약제 또는 또 다른 중합체 물질의 보호막(9710)이 있는 다른 층들(9706 및 9708)에 있고 본 명세서에서 설명된 방법 및 물질을 통하여 스텐트(9700) 또는 기타 의료 기구에 붙인 mTOR 억제제(9702) 및 티아졸리디네디온(9704)을 도시한다. 보호막(9710)은 생화합성 물질 또는 치료제를 구성할 수 있다. 도 98은 하나 이상의 추가 약제 또는 또 다른 중합체 물질(9810)의 보호막이 있는 다른 중합체를 구성하는 다른 층들(9806 및 9808)에 있으며 본 명세서에서 설명된 방법 및 물질을 통하여 스텐트(9800) 또는 기타 의료 기구에 붙인 mTOR 억제제(9802) 및 티아졸리디네디온(9804)을 도시한다. 도면은 가능한 수많은 구성을 예시적으로만 보여주는 것임을 유의하는 것이 중요하다.

치료약, 약제 및/또는 화합물을 용출하는 코팅된 삽입형 의료 기구의 설계에는 많은 설계 요소들의 균형이 필요하다. 예를 들면, 삽입형 의료 기구에 코팅을 추가하는 것은 기구의 프로필을 변경시키고, 그리하면 기구 전달에 영향을 미칠 수 있다. 더 자세히 말하자면, 스텐트에 코팅을 추가로 하면, 스텐트의 직경이 늘어나고 그리하면 전달이 더 어렵게 될 수 있다. 따라서, 치료약, 약제 및/또는 화합물의 농도는 증가시키면서 코팅의 두께를 최소화하는 것이 바람직할 수 있다. 치료약, 약제 및/또는 화합물의 농도를 증가시키면, 주위 조직 또는 혈류 속으로 들어가도록 하는 용출 속도를 높일 수 있다. 용출 속도를 증가시키면 약, 약제 및/또는 화합물을 조기에 고갈시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 공개된 다양한 고안을 사용함으로써, 적절한 치료 방출 프로필의 결과를 낳는 균형을 달성할 수 있다. 상기 원칙은 티아졸리디네디온 화합물과 mTOR 억제제의 병용을 포함하여, 다수의 약을 용출하는 의료 기구의 설계에도 적용된다. 이외에도, 잠재적 약-약 상호작용, 기구에서의 약 안정성, 등과 같이, 그러한 병용 약 기구의 설계에는 고려하여야 할 많은 요소들이 있다.

사용한 특정 폴리머는 그것에 붙여지는 특정 물질에 좌우된다. 이외에도, 특정 약, 약제 및/또는 화합물은 폴리머의 선택에 영향을 미칠 수도 있다.

mTOR 억제제인 시로리머스의 농축은 본 명세서에 상세히 설명되어 있다. 일반적으로, 18밀리미터 길이의 표준형 스텐트의 경우, 시로리머스의 양은 약 50 내지 약 150 미크로그램의 범위에 있다. 티아졸리디네디온의 경우, 18밀리미터 길이의 표준형 스텐트에 담는 바람직한 적재량은 50 내지 약 1 밀리그램의 범위에 있다. 더 많은 양은 기구의 전체 크기 및 기구의 전달성을 비롯한 많은 요소에 따라 사용할 수 있다. 이외에도, 더 많은 양이 본 명세서에서 설명한 관류 카테터와 같은 다른 수단을 통하여 국부적으로 전달할 수 있다.

스텐트는 스테인리스 스틸 또는 코발트-크롬 합금과 같은 다른 금속합금으로 구성된 풍선 확장형 스텐트 및/또는 니티놀 또는 다른 형상기억 금속합금으로 구성된 자기 확장형 스텐트를 포함하여, 적당한 층계 구조물을 구성할 수 있다. 대안적으로 스텐트는 생분해성 마그네슘 또는 철-기제의 금속 합금으로 만들 수 있다. 대안적으로, 스텐트는 생분해가 가능할 수 있는 세라믹 및/또는 폴리머와 같은 비금 속 물질로 만들 수 있다. 생분해성 스텐트는 임시적 층계로서 기능할 것이며 결국 몇일 내지 몇주에서부터 몇개월 내지 몇년까지의 기간에 걸쳐 용해될 것이다. 스텐트는 전달용 카테터에 장착되어 혈관의 내강을 통하여 환부까지 경피적으로 전달될 것이다.

가장 실용적이며 바람직한 실시예라고 생각하는 것을 보여주고 설명하였지만, 설명하고 보여준 구체적 고안 및 방법에서 벗어난 것도 숙련 기술자에게 자연스럽게 드러날 것이며 발명의 정신과 범위를 벗어나지 아니하고 사용할 수 있다는 것은 명백하다. 본 발명은 설명하고 예시된 특정 구성에 국한되지 아니하나, 뒤에 나오는 청구의 범위에 속할 수 있는 모든 개량 사항과 일관성이 있도록 조성되어야 한다.

도 1은 스텐트의 외부 표면과 특징적 밴드(banding) 패턴을 보이는 팽창 전의 스텐트들의 길이를 따른 도면(단부들이 도시않됨).

도 2는 본 발명에 따른 저장부들을 갖는 도 1의 스텐트의 길이를 따른 사시도.

도 3은 그 위에 상도막층(topcoat)이 배치되지 않은 본 발명의 코팅들로부터 시간의 함수로서 방출된 약물의 비율의 도표.

도 4는 그 위에 배치된 상도막층을 포함하는 본 발명의 코팅들로부터 시간의 함수에 따라 방출된 약물의 비율의 도표.

도 5는 상도막층이 그 위에 배치되지 않은 본 발명의 코팅으로부터 시간의 함수에 따라 방출된 약물의 비율의 도표.

도 6은 폴리(VDF/HFP)로부터 라파마이신의 생체 내의 스텐트 방출 운동의 도면.

도 7은 본 발명의 제 1 실시예에 따라 그 위에 약물 코팅을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 8은 본 발명의 제 2 실시예에 따라 그 위에 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 9는 본 발명의 제 3 실시예에 따라 그 위에 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 10 내지 도 13은 본 발명에 따라 체결용 플랜지와 부착된 스테이플 부재 들을 갖는 문합 장치의 예시적인 일체형 실시예의 도면들.

도 14는 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따라 문합 구조들을 함께 결합하기 위한 장치의 측면도.

도 15는 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따라 문합 구조들의 에지들을 통과하는 도 14의 장치의 바늘 부분을 보이는 단면도.

도 16은 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따라 문합을 통해 당겨지는 도 14 장치를 보이는 단면도.

도 17은 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따라 문합 구조들과 근접하게 배치되는 도 14의 장치의 스테이플을 보이는 단면도.

도 18은 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따라 문합하는 양측면에서 결합되는 도 14 장치의 스테이플을 도시하는 단면도.

도 19는 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따라, 문합 구조들을 결합하게 주름잡힌 후의 스테이플을 도시하는 단면도.

도 20은 본 발명에 따라 윤활성 코팅이 부착된 풍선의 단면도.

도 21은 본 발명에 따라 윤활성 코팅이 부착된 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 22는 본 발명에 따라 윤활성 코팅을 갖는 전달 장치 내의 자기-전개식 스텐트의 부분 단면도.

도 23은 본 발명에 따라 변경된 중합체 코팅을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 24는 본 발명에 따른 예시적인 스텐트-이식물의 측입면도.

도 25는 본 발명에 따른 스텐트-이식물의 다른 대안적인 실시예의 부분 단면도.

도 26은 본 발명에 따른 스텐트-이식물의 다른 대안적인 실시예의 부분 단면도.

도 27은 본 발명에 따라 완전히 전개된 대동맥 복구 시스템의 입면도.

도 28은 본 발명에 따른, 명확성을 위해 팽창된 상태로 도시된, 제 1 보철(prosthesis)용 스텐트의 사시도.

도 29는 본 발명에 따른 가스켓 재료로 커버된 스텐트를 갖는 제 1 보철물의 사시도.

도 30은 본 발명에 따른 코팅되지 않은 외과용 스테이플의 개략도.

도 31은 본 발명에 따른 다수의 관통-구멍을 갖는 외과용 스테이플의 개략도.

도 32는 본 발명에 따른 그 외부 표면에 코팅을 갖는 외과용 스테이플의 개략도.

도 33은 본 발명에 따라 그 위에 코팅을 갖는 한 섹션의 봉합 재료의 개략도.

도 34는 본 발명에 따라 코팅이 그 표면으로 함침된 한 섹션의 봉합 재료의 개략도.

도 35는 본 발명에 따라 만들어진 스텐트 전달 장치의 개략 입면도.

도 36은 도 35와 유사하지만, 그 위에 스텐트가 적재된 것을 보이기 위해 한 섹션이 절단된 장치의 말단부의 확대도.

도 37은 본 발명에 따라 만들어진 내부 축의 말단부의 개략 입면도.

도 38은 선 38-38을 따라 취해진 도 37의 단면도.

도 39 내지 도 43은 혈관조직 내의 자기-전개식 스텐트의 전개를 순차적으로 보이는 본 발명의 장치의 부분 단면도들.

도 44는 본 발명에 따라 만들어진 스텐트 전달 장치용 축의 개략 입면도.

도 45는 본 발명에 따른 스텐트 전달 시스템의 외피 및 축의 부분 단면도.

도 46은 본 발명에 따른 스텐트 전달 시스템의 수정된 외피 및 축의 부분 단면도.

도 47은 본 발명에 따른 스텐트 전달 시스템의 수정된 외피 및 축의 부분 단면도.

도 48은 본 발명에 따른 스텐트 전달 시스템의 수정된 축의 부분 단면도.

도 49는 본 발명에 따라 생체 내에서 시험 중에 다양한 중합체 코팅들로부터 시간에 걸쳐 방출되는 라파마이신의 비율 또는 백분율의 도표.

도 50은 본 발명에 따라 생체 밖에서 시험 중에 다양한 중합체 코팅들로부터 시간에 걸쳐 방출되는 라파마이신의 비율 또는 백분율의 도표.

도 51은 생체 내 세포 배양 연구에서 트리코스타틴 A를 사용하는 관상동맥 평활근 세포 증식의 억제의 도표.

도 52는 본 발명에 따라 2% 우태 혈청(fetal bovine serum)으로 자극된 비동 기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들의 미코페놀산의 다양한 농도들과 함께 라파마이신의 항-증식 활동을 나타내는 도표.

도 53은 본 발명에 따른 돼지 약물생체반응(pharmacokinetics) 연구들에서 라파마이신, 미코페놀산 및 중합체의 조합으로부터 라파마이신의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 54는 본 발명에 따른 돼지 약물생체반응 연구들에서 라파마이신, 미코페놀산 및 중합체의 조합으로부터 미코페놀산의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 55는 본 발명에 따른 라파마이신과 미코페놀산의 조합으로부터 라파마이신의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 56은 본 발명에 따른 돼지 약물생체반응 연구들에서 라파마이신과 미코페놀산 모두의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 57은 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 비동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들의 다양한 농도들의 클라드리빈과 함께 라파마이신의 항-증식 활동을 나타내는 도표.

도 58은 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 비동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들의 클라드리빈의 항-증식 활동의 도표.

도 59는 본 발명에 따라 실온에서 25% 에탄올/물 방출 매체에 포함된 PVDF/HFP 하도막층(basecoat)에서 비살균 클라드리빈 코팅들로부터 클라드리빈의 생체 밖 방출 운동의 도표.

도 60은 본 발명에 따라 실온에서 25% 에탄올/물 방출 매체에 포함된 PVDF/HFP 하도막층에서 살균 클라드리빈 코팅들로부터 클라드리빈의 생체 밖 방출 운동의 도표.

도 61은 본 발명에 따른 돼지 약물생체반응 연구들에서 중합체 코팅으로부터 클라드리빈의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 62는 본 발명에 따른 돼지 약물생체반응 연구들에서 라파마이신, 클라드리빈과 중합체의 조합으로부터 라파마이신의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 63은 본 발명에 따른 돼지 약물생체반응 연구들에서 라파마이신, 클라드리빈과 중합체의 조합으로부터 클라드리빈의 생체 내 방출 운동의 도표.

도 64는 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들에서 다양한 농도의 토포테칸과 함께 라파마이신의 항-증식 활동의 도표.

도 65는 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들에서 다양한 농도의 에토포사이드과 함께 라파마이신의 항-증식 활동의 도표.

도 66은 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들에서 판젬®의 항-증식 활동의 도표.

도 67은 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들에서 라파마이신의 항-증식 활동의 도표.

도 68은 본 발명에 따라 2% 우태 혈청으로 자극된 동기화 배양된 인간 관상동맥 평활근 세포들에서 다양한 농도의 판젬®과 함께 라파마이신의 항-증식 활동 의 도표.

도 69는 본 발명에 따른 판젬®의 MTS 분석물(assay)의 도표.

도 70은 본 발명에 따른 적층된 라파마이신, 판젬® 및 중합체 코팅으로부터 라파마이신의 생체 밖 방출 운동의 도표.

도 71은 본 발명에 따른 적층된 라파마이신, 판젬® 및 중합체 코팅으로부터 판젬®의 생체 밖 방출 운동의 도표.

도 72a는 본 발명에 따라 작동되지 않은 상태의 중재 시술(interventional procedure)들을 위한 미세가공된 외과 장치의 개략 사시도.

도 72b는 도 72a의 선 72b-72b를 따른 개략도.

도 72c는 도 72a의 선 72c-72c를 따른 개략도.

도 73a는 본 발명에 따라 작동된 상태의 중재 시술용 미세가공된 외과 장치의 개략 사시도.

도 73b는 도 73a의 선 73b-73b를 따른 개략도.

도 74는 환자의 혈관구조로 삽입되는 본 발명의 미세가공된 외과 장치의 개략 사시도.

도 75는 본 발명에 따라 시롤리무스와 실로스타졸(cilostazol)의 조합으로 코팅된 스텐트의 제 1 실시예의 개략도.

도 76은 본 바명에 따른 제 1 실시예의 시롤리무스와 실로스타졸 조합의 스텐트 코팅의 생체 밖 방출 운동의 도표.

도 77은 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 조합으로 코팅된 스텐트 의 제 2 실시예의 개략도.

도 78은 본 발명에 따른 제 2 실시예의 시롤리무스와 실로스타졸 조합의 스텐트 코팅의 생체 밖 방출 운동의 도표.

도 79는 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸 조합으로 코팅된 제 3 실시예의 스텐트의 개략도.

도 80은 본 발명에 따른 생체밖 소 혈액 루프(loop) 모델에서 시롤리무스와 실로스타졸 조합의 약물 용출 스텐트의 항-혈전 활동의 도표.

도 81은 도 83에 예시된 스텐트로부터 시롤리무스와 실로스타졸의 생체내 방출 운동의 도표.

도 82는 도 83에 예시된 스텐트로부터 시롤리무스와 실로스타졸의 생체밖 방출 운동의 도표.

도 83은 본 발명에 따라 시롤리무스와 실로스타졸의 조합으로 코팅된 제 4 실시예의 스텐트의 개략도.

도 84는 도 75에 예시된 스텐트로부터 시롤리무스와 실로스타졸의 생체내 방출 운동의 도표.

도 85는 도 75에 예시된 스텐트로부터 시롤리무스와 실로스타졸의 생체밖 방출 운동의 도표.

도 86은 본 발명에 따른 PI3 키나아제 억제제, PX-867의 화학구조적 제형(structural formulation)의 도면.

도 87은 본 발명에 따라 PX-867의 농도 대 관상동맥 평활근 세포의 억제%의 도표.

도 88은 본 발명에 따른 시롤리무스와 PX-867의 농도 대 관상동맥 평활근 세포들의 억제%의 도표.

도 89a 및 도 89b는 본 발명에 따른 브로부콜과 부틸 히드록시톨루엔의 구조를 예시하는 도면들.

도 90은 관상동맥의 단층촬영 섹션(IVUS 연구의 단일 프레임)의 도면. 관강 영역, 벽 또는 동맥경화변 영역과 외부 탄성 막이 식별된다.

도 91은 모든 연구 그룹들에서 IVUS에 의해 관찰된 관강과 EEM 영역의 누적빈도 곡선들의 도표.

도 92는 기준선과 추종선 간의 외부 탄성 막표면 영역의 증가를 보이는 각각의 치료 그룹의 세그먼트들의 비율을 도시하는 도표. 보다 낮은 바(bar)들은 1mm²이상의 성장을 보이는 세그먼트들의 비율을 예시한다.

도 93은 치료개시-후 1달과 7달후에, 기준선에서 모두 4 치료 그룹들에 대해 LDL 과산화에 대한 지연 단계를 도시하는 도면.

도 94는 본 발명의 제 1 실시예에 따라 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 95는 본 발명의 제 2 실시예에 따라 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 96은 본 발명의 제 3 실시예에 따라 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 97은 본 발명의 제 4 실시예에 따라 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

도 98은 본 발명의 제 5 실시예에 따라 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 약물 코팅들을 갖는 도 1의 스텐트의 밴드의 단면도.

Claims

강내 지지체(intraluminal scaffold), 및 타입 2 당뇨병 환자들의 혈관 질환을 치료하기 위해 상기 강내 지지체와 상호작용하게 연계된 제 1 및 제 2 약제들을 포함하는 이식가능한 의료 장치에 있어서,

상기 제 1 약제는 국소 협착(restenosis)을 억제하기 위해 구성되는 mTOR 억제제를 포함하고, 상기 mTOR 억제제의 상당 부분이 6일 이하의 제 1 기간에 걸쳐 방출되고, 상기 제 2 약제는 상기 강내 지지체 부근의 여러 혈관 세포 기능들을 개선하기 위해 구성되는 인슐린 저항성 개선제를 포함하고, 상기 인슐린 저항성 개선제의 치료상 효과적인 부분은 제 2 기간에 걸쳐 유지되고, 상기 제 2 기간은 상기 제 1 기간보다 긴 이식가능한 의료 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 강내 장치는 스텐트를 포함하는 이식가능한 의료 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 개선제는 치아졸리딘다이온(thiazolidinediones)을 포함하는 이식가능한 의료 장치.
제 3 항에 있어서, 상기 치아졸리딘다이온은 글리타존(glitazones)을 포함하는 이식가능한 의료 장치.
제 4 항에 있어서, 상기 글리타존은 트로글리타존(troglitazone)을 포함하는 이식가능한 의료 장치.
제 4 항에 있어서, 상기 글리타존은 피오글리타존(pioglitazone)을 포함하는 이식가능한 의료 장치.
제 4 항에 있어서, 상기 글리타존은 로지글리타존(rosiglitazone)을 포함하는 이식가능한 의료 장치.