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KR20080094814A - 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법 - Google Patents

안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20080094814A
KR20080094814A KR1020087021928A KR20087021928A KR20080094814A KR 20080094814 A KR20080094814 A KR 20080094814A KR 1020087021928 A KR1020087021928 A KR 1020087021928A KR 20087021928 A KR20087021928 A KR 20087021928A KR 20080094814 A KR20080094814 A KR 20080094814A
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South Korea
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rapamycin
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liquid formulation
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스레니바수 무둠바
티에리 니바지올리
수딥 카우르 타카르
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마커사이트, 인코포레이티드
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Abstract

제한은 아니지만 라파마이신을 포함하는 제제를 포함하여, 치료제를 포함하는 제제, 제약 제제, 단위 용량 형태, 키트, 제제의 제조 방법, 및 제제의 사용 방법이 본원에 설명된다. 이러한 제제 및 방법은 증가된 안정성을 가진다.
Figure 112008063597776-PCT00028
눈의 질환, 라파마이신, 안정성, 액체 제제, 망막병증, 황반변성

Description

안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법{STABLE FORMULATIONS, AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE}
치료제를 포함하는 제제와 그 제조 및 사용 방법이 본원에 설명된다. 라파마이신 제제와 그 제조 및 사용 방법이 본원에 설명된다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2006년 2월 9일자 제출된 발명의 명칭 "안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법"의 미국 가 특허출원 제60/772,018호와 관련하여 이것의 우선권을 주장하고, 이것의 내용은 그 전문이 본원에 참고자료로 포함된다.
치료제를 포함하는 많은 제제는 어떤 시간 기간 후, 예를 들어 어떤 시간 기간 동안 저장되었을 때 이들을 불안정하게 하는 하나 이상의 요소 또는 조건에 민감하다. 한 이러한 요소 또는 조건은 제제를 함유하는 용기의 데드 스페이스 또는 헤드 스페이스 같은 제제 주변 공간에 있는, 제한은 아니지만 산소를 포함하는, 공기 중의 하나 이상의 요소에 대한 민감성이다. 다른 이러한 요소 또는 조건은, 제한은 아니지만 산소를 포함하는, 제제 중의 기체 또는 용존 기체의 존재나, 빛, 오염물질, 또는 세균 등의 유기물에 대한 제제의 하나 이상의 요소의 노출이다. 다른 이러한 조건 또는 요소는 헤드 스페이스 대 충전 부피의 비이다. 다른 이러한 조건 또는 요소는, 제한은 아니지만 제제의 활성제를 포함하여, 제제 중의 하나 이상의 성분의 양에 대한 특정 분자의 양이다.
제제를 안정화시키기 위한 이전의 노력들은 BHT(부틸화 히드록시톨루엔) 또는 아스코르빌 팔미테이트 같은 하나 이상의 항산화제의 첨가를 포함한다. 아스코르빌 팔미테이트는 경구 및 국소 제약에 주로 사용되고, 주사 제제에는 잘 사용되지 않는다(Handbook of Pharmaceutical Excipients 2003, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, USA 및 Pharmaceutical Press, London, UK). BHT는 Handbook of Pharmaceutical Excipients(2003)에서 정맥 주사제에 대해 약 0.0009% 내지 약 0.002%의 수준이 제안된다. 이들 안정화 항산화제는 어떤 수준에서는 안구 조직에 투여되었을 때 독성이라고 생각된다. 제한은 아니지만 보존제를 포함하여, 안정성을 유지하기 위한 추가의 제제 요소가 필요하지 않은 안정한 제제가 있다면 바람직할 것이다.
제제가 어떤 시간 기간 동안 저장되었을 때, 치료제를 포함하는 제제에 존재하는 치료제 또는 다른 요소들 중 하나 이상의 안정성을 유지하는, 제약 제제를 포함하는, 제제가 필요하다. 공기 중의 하나 이상의 요소에 대한 노출에 민감한 치료제를 포함하는 안정한 제제가 필요하다. 라파마이신의 안정한 제제가 필요하다.
발명의 개요
라파마이신을 포함하는 안정한 제제를 포함하여, 치료제를 포함하는 안정한 제제, 제약 제제, 단위 용량형, 키트, 안정한 제제의 제조 방법, 및 안정한 제제의 사용 방법이 본원에 설명된다. 안정한 제제는, 제한은 아니지만 용액, 현탁액, 자기-유화 제제, 및 인시튜 겔화 제제를 포함한다.
질소 살포 없이 제조된 제제의 수준보다 적어도 약 50% 더 높은 수준의 용존 질소를 포함하는, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하여, 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명된다.
20% 이하, 19% 이하, 17.5% 이하 또는 16.5% 이하의 수준으로 용존 기체 중 산소를 포함하는, 제한은 아니지만 이뮤노필린 결합 화합물 또는 라파마이신을 포함하여, 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명된다.
80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상의 수준으로 용존 기체 중 질소를 포함하는, 제한은 아니지만 이뮤노필린 결합 화합물 또는 라파마이신을 포함하여, 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명된다.
이뮤노필린 결합 화합물을 포함하는 액체 제제를 포함하는 밀봉 용기가 본원에 설명되며, 이때 상기 액체 제제는 산소 기체가 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다.
이뮤노필린 결합 화합물을 포함하는 액체 제제를 포함하는 밀봉 용기가 본원에 설명되며, 이때 상기 액체 제제는 질소 기체가 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다.
라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도(formula strength)는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1주일 저장 후 70% 이상; -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2주일 저장 후 80% 이상; -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1개월 저장 후 90% 이상; -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 90% 이상; -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서 8개월 저장 후 90% 이상이다.
공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 25℃에서 적어도 2개월간 70% 이상, 25℃에서 적어도 2개월간 80% 이상, 25℃에서 적어도 2개월간 90% 이상, 그리고 25℃에서 2개월간 95% 이상이고, 상기 제제는 하나 이상의 안구 조직에 독성인 양의 보존제를 함유하지 않는다. 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 5℃에서 적어도 8개월간 70% 이상, 5℃에서 적어도 8개월간 80% 이상, 5℃에서 적어도 8개월간 90% 이상이며, 상기 제제는 하나 이상의 안구 조직에 독성인 양의 보존제를 함유하지 않는다.
공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하는, 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 상기 제제는 포장되었을 때 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 약 3개월간 안정하며, 상기 제제는 하나 이상의 안구 조직에 독성인 양의 항산화제를 포함하지 않는다. 어떤 변형에서, 제제는 포장되었을 때 5℃에서 적어도 약 12개월 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 포장되었을 때 -20℃에서 적어도 약 12개월 동안 안정하다.
어떤 변형에서, 제제 강도는 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월 및 2개월 동안 60% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 24개월 동안 80% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 24개월 동안 90% 이상이다.
어떤 변형에서, 제제 강도는 5℃에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 24개월의 기간 동안 60% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 5℃에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월 또는 24개월의 기간 동안 80% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 5℃에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 24개월의 기간 동안 90% 이상이다.
어떤 변형에서, 제제 강도는 -20℃에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월 또는 24개월의 기간 동안 60% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 -20℃에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 24개월의 기간 동안 80% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 -20℃에서 적어도 1주일, 2주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 24개월의 기간 동안 90% 이상이다.
어떤 변형에서, 액체 제제는 안정한 제약 제제이고, 어떤 변형에서, 액체 제제는 멸균된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 액체 제제의 하나 이상의 성분을 초음파 처리, 증발, 불활성 기체 살포, 가열, 원심분리, 또는 불활성 기체를 사용하여 차폐하는 것 중 하나 이상을 포함하는 과정에 의해 제조된다.
어떤 변형에서, 안정한 제제 또는 제약 제제는 안내 또는 안주위 투여되었을 때, 눈의 질환 또는 상태의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 효과적인 양의 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 액체 제제는 안내 또는 안주위 투여되었을 때, 액체 제제의 투여 후 적어도 30일의 시간 기간 동안 눈의 질환 또는 상태의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 효과적인 양의 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 매질 중의 용액, 현탁액, 에멀젼, 자기-유화 제제, 겔, 또는 인시튜 겔화 제제이다.
어떤 변형에서, 용기는 약 50㎕ 미만의 충전 부피에 대해 표면적 대 부피 비가 최소화되도록 설계된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 1.5 이하의 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피 비를 가진다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피의 비는 0.5 이하이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제에서 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소는 1㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.5㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.25㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.09㎕ 이하이다.
어떤 변형에서, 액체 제제를 포함하는 용기는 2차 포장됨으로써 액체 제제가 노출되는 광량을 감소시킨다.
본원에 설명된 액체 제제를 포함하는 단위 용량형이 본원에 제공된다. 어떤 변형에서, 단위 용량형은 사전 충전된 주사기이다.
어떤 변형에서, 치료제는 이뮤노필린 결합 화합물이며, 제한은 아니지만 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, ABT-578, AP23841, 그리고 이들의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 및 에스테르를 포함한다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 또는 제약 제제는 표 2에 기재된 액체 제제 중 어느 것을 포함한다.
어떤 변형에서, 치료, 예방, 또는 개시 지연되는 눈의 질환 또는 상태는 혈관형성이다. 어떤 변형에서, 혈관형성은 맥락막 신생혈관증식이다.
하나 이상의 공기 성분에 민감한 하나 이상의 제제 성분을 포함하는 안정한 제제의 제조 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 하나 이상의 공기 성분에 대한 하나 이상의 제제 성분의 노출을 감소시키는 것을 포함하는 한편, 눈에 독성인 수준의 항산화제 또는 보존제를 첨가하는 것은 포함하지 않는다.
어떤 변형에서, 상기 방법은 액체 제제의 하나 이상의 성분을 초음파 처리, 불활성 기체 살포, 가열, 원심분리, 또는 불활성 기체를 사용하여 차폐하는 것 중 어느 하나 이상을 포함한다. 어떤 변형에서, 안정한 제제의 하나 이상의 성분이 민감한 공기 중의 하나 이상의 성분은 산소이다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 희가스이다. 어떤 변형에서, 희가스는 질소이다. 어떤 변형에서, 상기 방법은 액체 제제의 하나 이상의 성분의 초음파 처리, 액체 제제의 하나 이상의 성분에 불활성 기체 살포, 또는 액체 제제의 하나 이상의 성분을 불활성 기체로 차폐하는 것 중 어느 두 가지 이상을 포함한다. 어떤 변형에서, 상기 방법은 액체 제제의 하나 이상의 성분의 초음파 처리, 액체 제제의 하나 이상의 성분에 불활성 기체 살포, 및 액체 제제의 하나 이상의 성분을 불활성 기체로 차폐하는 것을 포함한다.
어떤 변형에서, 안정한 제제는 안정한 제약 제제이다.
제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 피험자에서 눈의 질환 또는 상태를 치료, 예방, 또는 개시 지연하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 안정한 제제 또는 제약 제제를 피험자의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 어떤 변형에서, 눈의 질환 또는 상태는 맥락막 신생혈관증식, AMD, 포도막염, 알레르기성 결막염, 안구건조증, 녹내장, 색소망막염, 중심망막정맥 폐쇄질환, 망막혈관 질환, 황반부종, 홍채 신생혈관증식, 당뇨성 망막병증, 각막 신생혈관증식 또는 각막이식 거부이다. 어떤 변형에서, 눈의 질환 또는 상태는 사람 피험자의 나이 관련 황반변성이고, 치료제는 라파마이신을 포함하며, 이때 액체 제제는 피험자의 눈 내 또는 눈 부근의 위치에 투여된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 투여 후 연장된 시간 기간 동안 치료학적 유효량의 라파마이신을 사람 피험자에게 송달한다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 투여 후 적어도 30일의 시간 기간 동안 치료학적 유효량의 라파마이신을 사람 피험자에게 송달한다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 매질 중의 라파마이신의 용액, 현탁액, 또는 에멀젼이다. 어떤 변형에서, 안정한 제약 제제는 공막, 테논낭하, 안구뒤, 및 후방 공막옆 내 또는 부근에서, 유리체, 결막, 공막과 결막 사이로 구성되는 군에서 선택되는 경로에 의해서 투여된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 사람 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 사람 피험자의 눈의 공막과 결막 사이에 투여된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 시력이 약 20/40 이상인 눈에 투여된다. 어떤 변형에서, 나이 관련 황반변성은 습성 나이 관련 황반변성이다. 어떤 변형에서, 나이 관련 황반변성은 건성 나이 관련 황반변성이다. 어떤 변형에서, 피험자는 사람 피험자이다.
도면의 간단한 설명
도 1A-1F는 본원에 설명된 제제를 제조하는 한 과정의 변형을 나타낸다.
도 2는 본원에 설명된 제제를 제조하는 한 변형을 나타낸다.
도 3은 1주일(1W), 2주일(2W), 1개월(1M) 및 2개월(2M)에서 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트 대 제제 강도 퍼센트를 나타낸다; 처리군은 헤드 스페이스 처리 범위 내에서 평균하였다(예를 들어, 처리군 1-7의 모든 샘플을 평균하였고, 처리군 8-12의 모든 샘플을 평균하였고, 처리군 13의 모든 샘플을 평균하였다).
도 4는 1주일(1W), 2주일(2W), 1개월(1M) 및 2개월(2M)에서 용존 기체 중 산소 퍼센트 대 제제 강도 퍼센트를 나타낸다; 처리군은 헤드 스페이스 처리 범위 내에서 평균하였다(예를 들어, 처리군 1-7의 모든 샘플을 평균하였고, 처리군 8-12의 모든 샘플을 평균하였고, 처리군 13의 모든 샘플을 평균하였다).
도 5는 1주일(1W), 2주일(2W), 1개월(1M) 및 2개월(2M)에서 처리군 1, 8 및 13(산소 살포하지 않은 처리군)에 대한 헤드 스페이스 내 산소 기체 퍼센트에 대한 제제 강도 퍼센트를 나타낸다.
도 6A는 25℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 내 산소량의 영향을 나타낸다. 도 6B는 25℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 대 충전 부피 비(HS/FV)의 영향을 나타낸다. 도 6C는 25℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 내 산소량의 영향을 나타낸다.
도 7A는 5℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 내 산소량의 영향을 나타낸다. 도 7B는 5℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 대 충전 부피 비(HS/FV)의 영향을 나타낸다.
도 8A는 -20℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 내 산소량의 영향을 나타낸다. 도 8B는 -20℃에서 2% 라파마이신 용액의 제제 강도에 대한 헤드 스페이스 대 충전 부피 비(HS/FV)의 영향을 나타낸다.
표 1은 시간 경과에 따른 라파마이신 안정성에 대한 여러 과정 요소에 따른 결과의 변화를 설명한다.
표 2는 본원에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있는 제제들의 비제한적 예를 설명한다.
표 3은 처리군, 처리군의 헤드 스페이스 및 용존 기체 내 평균 산소 퍼센트, 및 1주일, 2주일, 1개월 및 2개월째 제제 강도 퍼센트를 요약한다.
표 4는 시간 경과에 따른 제제 강도, 헤드 스페이스 대 충전 부피 비, 및 라파마이신(시롤리무스) 양 당 산소량 데이터를 나타내며, 이 데이터에 기초하여 도 6A, 6B, 7A, 7B, 8A 및 8B이 작성되었다.
표 5는 시간 경과에 따른 제제 강도, 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트, 및 라파마이신(시롤리무스) 양 당 산소량 데이터를 나타내며, 이 데이터에 기초하여 도 6C가 작성되었다.
발명의 상세한 설명
제제, 제약 제제, 단위 용량형, 키트, 및 본원에 설명된 안정한 제제의 제조 및 사용 방법이 본원에 설명된다. 이들 안정한 제제 및 제약 제제는 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다. 어떤 변형에서, 안정한 제제는 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 하나 이상의 성분을 포함한다. 어떤 변형에서, 치료제는, 제한은 아니지만 산소를 포함하는, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감하다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는, 제한은 아니지만 눈의 질환 또는 상태를 포함하여, 본원에 설명된 하나 이상의 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용되며, 질환 또는 상태는, 제한은 아니지만 눈의 후방 구역의 질환 또는 상태를 포함한다. 어떤 변형에서, 질환 또는 상태는 맥락막 신생혈관증식; 황반변성; 습성 나이 관련 황반변성("AMD") 및 건성 AMD를 포함하는 나이 관련 황반변성; 망막 혈관형성; 만성 포도막염; 및 다른 망막증식성 상태 중 하나 이상을 포함한다.
(1) 안정한 제제, (2) 안정한 제제에 사용되는 치료제의 비제한적 예들, (3) 안정한 제제의 성분, (4) 제약 제제, (5) 치료제의 액체 제제를 제조 및 포장하는 방법; (6) 치료제의 송달에 의해 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 질환 및 상태의 비제한적 예들, (7) 액체 제제의 송달을 위한 투여 경로, 및 (8) 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제를 사용하여, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하는, 피험자에, 또는 피험자의 눈에 라파마이신을 송달함에 의한 CNV 및 습성 AMD의 치료에 대해서 본원에 설명된다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 실시예에 설명된 방법 등 본원에 설명된 방법이 사용되었을 때 획득되는 정확성의 수준을 말한다.
안정한 제제 및 제약 제제
내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 본원에 설명된 제제 또는 제약 제제는 모두 본원에 설명된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 본원에 설명된 대로 제조된 모든 제제 또는 제약 제제는 본원에 설명된 대로 안정하다. 본원에 설명된 안정한 제제 또는 제약 제제의 비제한적 예는 안정한 용액, 에멀젼, 자기-유화 제제, 겔화 제제, 인시튜 겔화 제제, 현탁액, 또는 나노현탁액이다. 안정한 비-액체 제제의 비제한적 예는 비-액체 또는 고체 투약 제제를 포함하며, 이들은 제한은 아니지만 폴리머 이식물 또는 정제를 포함한다. 내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 모든 액체 제제는 용존 질소 또는 산소의 수준 중 어떤 하나 이상을 본원에 설명된 수준으로 변형시킴으로써 안정하게 될 수 있다. 내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 모든 액체 제제는 헤드 스페이스 기체 내 질소 또는 산소의 수준 중 어느 하나 이상을 본원에 설명된 수준으로 변형시킴으로써 안정하게 될 수 있다. 내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 모든 액체 제제는 헤드 스페이스 대 충전 부피의 비를 본원에 설명된 대로 변형시킴으로써 안정하게 될 수 있다. 내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 모든 액체 제제는 본원에 설명된 액체 제제 중의 어떤 요소의 ㎕, 제한은 아니지만 제제 성분 mg 당 헤스 스페이스 내 산소 기체량, 제한은 아니지만 라파마이신 같은 활성제의 mg을 변형시킴으로써 안정하게 될 수 있다. 내용상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 표 2에 나타낸 제제들은 모두 본원에 설명된 방법들의 하나 이상의 단계에 의해 제조된다면 본원에 설명된 안정한 제제가 될 수 있으며, 본원에 설명된 안정한 제제는 모두 본원에 설명된 방법에 사용될 수 있다. 표 2에 기재된 제제들은 용액("S"), 현탁액("SP"), 인시튜 겔화 제제("ISG") 또는 자기-유화 제제("SEF") 중 하나 이상으로 표시된다. 이들 제제의 제조 방법은, 예를 들어 2/9/2006일자 제출된 공동 계류중인 제11/351,761호, 대리인 사건번호 57796-20004.00., 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제" 및 2/9/2005일자 제출된 US 60/664,040, 대리인 사건번호 57796-30004.00., 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"에서 찾을 수 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참고자료로 포함된다.
본원에 설명된 "안정한 제제"는 치료제를 함유하는 제제로서, 그것이 막 제조되었을 때에 비해 어떤 기간 저장 후 적어도 약 60%의 제제 강도를 보유하는 제제이다; 다시 말해서, 안정한 제제는 치료제를 함유하는 제제로서, 그것이 막 제조되었을 때의 치료제 출발 수준에 비해 제제 강도의 적어도 약 60%가 유지된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제는 제제 중 치료제의 출발 수준에 비하여, 어떤 기간 저장 후 치료제 수준의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%를 보유한다. 어떤 변형에서, 제제는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 또는 적어도 약 24개월의 저장 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 라파마이신, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 포함한다. 어떤 변형에서, 안정한 제제는 라파마이신을 포함한다.
본원에 설명된 "안정한 제약 제제"는 제약 제제 중 치료제의 출발 수준에 비하여, 어떤 기간 저장 후 치료제 수준의 적어도 약 90%를 보유하는 치료제를 함유하는 제제이다. 어떤 변형에서, 제약 제제는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 또는 적어도 약 24개월의 저장 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 안정한 제약 제제는 라파마이신, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 포함한다. 어떤 변형에서, 안정한 제약 제제는 라파마이신을 포함한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 5℃, 25℃ 또는 -20℃ 중 어느 하나 이상에서 어떤 시간 기간 동안 저장되었을 때 안정하다.
본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 일반적으로, 제한은 아니지만 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의한 것을 포함하여, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제를 생성할 수 있는 어떤 방법에 의해서 제조될 수 있다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 단지 이들의 제조 및 저장에 사용된 방법에 의해서만 안정하게 된다.
본원에서 사용된 "안과용으로 허용되는" 제제는 눈에 대해 임상적으로 허용되지 않는 정도의 자극을 야기하는 수준의 하나 이상의 성분이 없는 제제이다. 이러한 자극의 비제한적 예는 화상, 자극, 가려움, 붉어짐, 팽창, 및 분비물을 포함한다. 당업자는 어떤 제제가 눈에 대해 허용되지 않는 수준의 자극을 야기하는지 판단할 수 있다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안과용으로 허용되는 제제는 눈에 대해 검출가능한 자극을 야기하지 않는다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 눈에 독성인 이전에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제에서 사용된 수준으로 항산화제, 보존제 또는 화학적 안정제 중 하나 이상을 함유하지 않는다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 눈에 독성이 이전에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제에서 사용된 보존제, 항산화제 또는 화학적 안정제의 어느 것도 함유하지 않는다. 이러한 항산화제는, 제한은 아니지만 아스코르브산, 시트르산, 아황산나트륨, 이나트륨 EDTA, 디티오트레이톨(DTT), 푸마르산, 베타 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 알파 및 베타 토코페롤, 톨루엔 술폰산, 타르타르산, 티오글리세롤, 티오우레아, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 티오술페이트, 글루탐산, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 벤질알코올, 염화 벤잘코늄, 및 말레산을 포함한다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 눈에 독성인 수준으로 BHT 또는 아스코르빌 팔미테이트 중 어느 하나 또는 둘 다를 함유하지 않는다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 어떤 보존제, 항산화제 또는 화학적 안정제를 함유하지 않는다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 안정한 제약 제제는 어떤 BHT 또는 아스코르빌 팔미테이트를 함유하지 않는다. 보존제를 함유하지 않는 안정한 안구용 제제가 본원에 설명된다. 보존제를 함유하지 않는 안정한 안구용 제약 제제가 본원에 설명된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는, 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제제를 제조할 때 획득되거나 또는 획득될 수 있는 수준의 질소 또는 다른 불활성 기체 또는 희가스를 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는, 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제제를 제조할 때 획득되거나 획득될 수 있는 수준의 산소 또는 공기 중의 다른 요소를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는 질소를 살포하지 않거나 질소로 차폐하지 않은 제제에서 발견되는 것에 비하여 감소된 수준의 용존 산소를 가진다. 어떤 변형에서, 안정한 제제 및 제약 제제는, 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제제를 제조할 때 획득되거나 또는 획득될 수 있는 수준의 용존 산소를 가진다.
어떤 변형에서, 질소 또는 다른 희가스를 살포하지 않은 제제 중의 용존 산소 수준은 약 5 내지 약 9 ppm이다.
어떤 변형에서, 질소 또는 다른 희가스를 살포한 제제 중의 용존 산소 수준은 질소 또는 다른 희가스를 살포하지 않은 제제 중의 용존 산소 수준의 약 95%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10% 미만이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 4.0 이하, 3.5 이하, 3.0 이하, 2.5 이하, 2.0 이하, 1.5 이하, 1.0 이하, 0.5 이하, 0.25 이하, 0.2 이하, 또는 0.1 이하의 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피 비를 가진다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피 비는 1.5 이하이다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피 비는 1.0 이하이다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피 비는 0.5 이하이다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피 비는 0.25 이하이다.
시간 경과에 따라 제제 강도를 감소시키는 요소의 양이 특정 수준 이하로 유지됨으로써 장기간의 시간 동안 제제 강도가 유지되는 액체 제제가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 상기 요소는 제제 성분 mg 당 어떤 양 이하로 유지된다. 어떤 변형에서, 제제 성분은 활성제이다. 어떤 변형에서, 시간 경과에 따라 제제 강도를 감소시키는 요소는 산소이다.
액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이드 내 산소가 13㎕ 이하, 12㎕ 이하, 11㎕ 이하, 10㎕ 이하, 9㎕ 이하, 8㎕ 이하, 7㎕ 이하, 6㎕ 이하, 5㎕ 이하, 4㎕ 이하, 3㎕ 이하, 2㎕ 이하, 1.45㎕ 이하, 1㎕ 이하, 0.75㎕ 이하, 0.55㎕ 이하, 0.5㎕ 이하, 0.25㎕ 이하, 0.2㎕ 이하, 0.1㎕ 이하, 0.09㎕ 이하, 0.05㎕ 이하, 0.03㎕ 이하, 0.01㎕ 이하, 또는 0.001㎕ 이하인 액체 제제가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제에서 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소는 1.45㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제에서 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소는 1㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.55㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.5㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.25㎕ 이하이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.09㎕ 이하이다.
80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 수준의 용존 기체 중 질소를 포함하는, 제한은 아니지만 이뮤노필린 결합 화합물 또는 라파마이신을 포함하는, 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명된다.
이뮤노필린 결합 화합물을 포함하는 액체 제제를 포함하는 밀봉 용기가 본원에 설명되며, 이때 상기 액체 제제는 산소 기체가 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다.
이뮤노필린 결합 화합물을 포함하는 액체 제제를 포함하는 밀봉 용기가 본원에 설명되며, 이때 상기 액체 제제는 질소 기체가 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는 라파마이신을 포함하며, 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제제를 제조할 때 획득되거나 획득될 수 있는 수준의 산소 또는 공기 중의 다른 요소를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는 라파마이신을 포함하며, 질소를 살포하지 않거나 질소로 차폐하지 않은 제제 중에서 발견되는 것에 비하여 감소된 수준의 용존 산소를 가진다. 어떤 변형에서, 안정한 제제 및 제약 제제는 라파마이신을 포함하며, 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제제를 제조할 때 획득되거나 획득될 수 있는 수준의 용존 산소를 가진다. 어떤 변형에서, 질소 또는 다른 희가스를 살포하지 않은 라파마이신-함유 제제 중의 용존 산소의 수준은 약 5 내지 약 9 ppm이다. 어떤 변형에서, 질소 또는 다른 희가스를 살포한 라파마이신-함유 제제 중의 용존 산소 수준은 질소 또는 다른 희가스를 살포하지 않은 라파마이신-함유 제제 중의 용존 산소 수준의 약 95%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10% 미만이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제 및 제약 제제는 질소를 살포하지 않거나 질소로 차폐하지 않은 제제 중에서 발견되는 것을 초과하는 수준의 용존 질소를 가진다. 어떤 변형에서, 안정한 제제 및 제약 제제는, 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 의해 제제를 제조할 때 획득되거나 획득될 수 있는 수준의 용존 질소를 가진다.
제한은 아니지만 라파마이신 같은 이뮤노필린 결합 화합물을 포함하여, 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 상기 액체 제제에서 용존 기체 중 산소 퍼센트는 20% 이하이다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 19.5% 이하, 19% 이하, 18.5% 이하, 18% 이하, 17.5% 이하, 17% 이하, 16.5% 이하, 16% 이하, 15% 이하, 13% 이하, 11% 이하, 9% 이하, 7% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 이뮤노필린 결합 화합물을 포함하며, 18% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 라파마이신을 포함하며, 18% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 이뮤노필린 결합 화합물을 포함하며, 16.5% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 라파마이신을 포함하며, 16.5% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 이뮤노필린 결합 화합물을 포함하며, 15% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 라파마이신을 포함하며, 15% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 이뮤노필린 결합 화합물을 포함하며, 10% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 라파마이신을 포함하며, 10% 이하의 용존 기체 중 산소 퍼센트를 가진다.
제한은 아니지만 이뮤노필린 결합 화합물 또는 라파마이신을 포함하여, 치료제를 포함하는 액체 제제를 포함하는 밀봉 용기가 본원에 설명되며, 이때 상기 액체 제제는 산소 기체가 20% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 산소 기체가 15% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 산소 기체가 10% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 산소 기체가 5% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉된다. 어떤 변형에서, 치료제는 이뮤노필린 결합 화합물이다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다.
본원에서 사용된 "제제 강도"는 제제가 막 제조되었을 때 제제에 존재하는 치료제 중량에 대한 주어진 시간에서 제제에 존재하는 치료제의 중량%를 말한다.
치료제를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1주일 저장 후 60% 이상이다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상이다. 어떤 변형에서, 치료제는 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르이다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1주일 저장 후 70% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1주일 저장 후 80% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1주일 저장 후 90% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1주일 저장 후 95% 이상이다.
-20℃, 5℃, 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2주일 저장 후 제제 강도가 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상인 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 치료제는 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르이다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다.
-20℃, 5℃, 또는 25℃ 중 하나 이상에서 1개월 저장 후 제제 강도가 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상인 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 치료제는 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르이다. 어떤 변형에서, 치료제는 라파마이신이다.
치료제를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 80% 이상이다. 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 80% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 80% 이상이다.
치료제를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 90% 이상이다. 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 90% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃, 5℃ 또는 25℃ 중 하나 이상에서 2개월 저장 후 90% 이상이다.
치료제를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서 8개월 저장 후 80% 이상이다. 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서 8개월 저장 후 80% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서, 또는 25℃에서 8개월 저장 후 80% 이상이다.
치료제를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서 8개월 저장 후 90% 이상이다. 이뮤노필린 결합 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르를 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서 8개월 저장 후 90% 이상이다. 라파마이신을 포함하는 안과용으로 허용되는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 -20℃ 또는 5℃ 중 하나 이상에서, 또는 25℃에서 8개월 저장 후 90% 이상이다.
공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 제제 강도는 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 약 1주일, 2주일, 1개월, 또는 2개월의 기간 동안 70% 이상이고, 상기 제제는 하나 이상의 안구 조직에 독성인 양의 보존제를 함유하지 않는다. 어떤 변형에서, 제제 강도는 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 2주일간 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이다. 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 치료제의 제제 강도는 적어도 1개월 동안 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이다. 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 액체 제제가 본원에 설명되며, 이때 치료제의 제제 강도는 25℃, 60% 상대습도에서 적어도 2개월 동안 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 5℃에서 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 또는 24개월의 기간 동안 80% 이상의 제제 강도를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 5℃에서 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 또는 24개월의 기간 동안 90% 이상의 제제 강도를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 5℃에서 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 또는 24개월의 기간 동안 95% 이상의 제제 강도를 가진다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 -20℃에서 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 또는 24개월의 기간 동안 80% 이상의 제제 강도를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 -20℃에서 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 또는 24개월의 기간 동안 90% 이상의 제제 강도를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 -20℃에서 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 또는 24개월의 기간 동안 95% 이상의 제제 강도를 가진다.
치료제
가장 일반적으로, 공기 중의 하나 이상의 성분, 열, 또는 빛에 민감한 어떤 화합물이라도 본원에 설명된 안정한 제제에 사용될 수 있다. 문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 어떤 치료제라도 본원에 설명된 제제, 제약 제제, 단위 용량형, 키트, 제조 방법, 및 사용 방법 중 어느 하나 이상에 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 치료제는 산소, 열, 또는 빛 중 하나 이상에 민감하다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제는 본원에 설명된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 유용한 치료제를 포함한다. 각각의 전문이 참고자료로서 본원에 포함되는 다음의 참고문헌들에, 본원에 설명된 방법에 의해서 안정하게 제조될 수 있는, 제한은 아니지만 라파미이신 제제를 포함하는, 하나 이상의 제제가 소개되며, 이들은 다양한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 여러 용량의 라파마이신의 사용과 다른 치료제의 사용을 개시한다: US 60/651,790, 2/9/2005 제출, 제목 "안구 치료용 제제"; US 60/664,04O, 2/9/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"; US 60/664,119, 3/21/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템"; US 60/664,306, 3/21/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 인시튜 겔화 제제 및 액체 제제"; US 11/ 351,844, 2/9/2006 제출, 제목 "안구 치료용 제제"; US11/351,761, 2/9/2006 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"; US 11/386,290, 3/21/2006 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템; US 11/352,092, 2/9/2006 제출, 제목 "라파마이신 제제 및 이들의 사용 방법"; US 60/772,018, 2/9/2006 제출, 제목 "안정한 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법"; US 2005/0187241, 그리고 US 2005/0064010.
사용될 수 있는 치료제는 세포 단백질의 이뮤노필린 과의 결합 구성원에 의해서 작용하는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 "이뮤노필린 결합 화합물"이라고 알려져 있다. 이뮤노필린 결합 화합물은, 제한은 아니지만 "리무스"(limus) 과의 화합물을 포함한다. 사용될 수 있는 리무스 화합물의 예는, 제한은 아니지만 시클로필린류 및 FK506-결합 단백질류(FKBPs)를 포함하며, 특히 시롤리무스(라파마이신)과 이것의 수용성 유사체 SDZ-RAD(Novartis), TAFA-93(Isotechnika), 타크롤리무스, 에베롤리무스, RAD-001(Novartis), 피메크롤리무스, 템시롤리무스, CCI-779(Wyeth), AP23841(Ariad), AP23573(Ariad), 및 ABT-578(Abbott Laboratories)를 포함한다. 사용될 수 있는 리무스 화합물 유사체 및 유도체들은, 제한은 아니지만 미국특허 제5,527,907호; 제6,376,517호; 및 제6,329,386호 그리고 미국 특허출원 제09/950,307호에 개시된 화합물을 포함하며, 상기 각 특허문헌은 그 전문이 본원에 참고자료로서 포함된다. 또한, 치료제는 리무스 화합물의 유사체, 프로드러그, 유도체, 염 및 에스테르를 포함한다.
용어 라파마이신, 시롤리무스 및 라파(Rapa)는 본원에서 상호 교환하여 사용된다.
사용될 수 있는 다른 라파마이신 유도체들은, 제한은 아니지만, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신의 모노- 및 디-에스테르 유도체류, 라파마이신의 27-옥심류; 라파마이신의 42-옥소 유도체; 2환 라파마이신류; 라파마이신 이량체류; 라파마이신의 실릴에테르류; 라파마이신 아릴술포네이트류 및 술파메이트류, 위치 31 및 42의 모노-에스테르 및 디-에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 다음 문헌들에 개시된 기타의 유도체들을 포함한다: Vezina et al., "Rapamycin(AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isola-tion Of The Active Principle" J. Antibiot. (Tokyo) 28:721-726(1975); Sehgal et al., "Rapamycin(AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. II. Fermentation, Isolation And Characterization" J. Antibiot. (Tokyo) 28:727-732(1975); Sehgal et al., "DemethoxyRapamycin(AY-24,668), A New Antifungal Antibiotic" J. Anti-biot. (Tokyo) 36:351-354 (1983); 및 Paiva et al., "Incorporation Of Acetate, Propionate, And Methionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus" J Nat Prod 54:167-177 (1991), WO 92/05179, EP 467606, Caufield et al., "Hydro-genated Rapamycin Derivatives" U.S. Pat. No. 5,023,262; Kao et al., "Bicyclic Rapamycins" U.S. Pat. No. 5,120,725; Kao et al., "Rapamycin Dimers" U.S. Pat. No. 5,120,727; Failli et al., "Silyl Ethers Of Rapamycin" U.S. Pat. No. 5, 120,842; Failli et al., "Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy) Sul-famates Useful As Immunosuppressive Agents" U.S. Pat. No. 5,177,203; Nicolaou et al., "Total Synthesis Of Rapamycin" J. Am. Chem. Soc. 115:4419-4420(1993); Romo et al, "Total Synthesis Of (-) Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fra-gment Coupling" J. Am. Chem. Soc. 115:7906-7907 (1993); 및 Hayward et al., "Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocycli-zation Reaction" J. Am. Chem. Soc, 115:9345-9346 (1993), 각 문헌은 그 전문이 본원에 참고자료로 포함된다.
리무스 과의 화합물은 맥락막 신생혈관증식을 포함하는 눈의 혈관형성-매개 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 제제, 액체 제제 및 방법에 사용될 수 있다. 리무스 과의 화합물은 습성 AMD를 포함하는 AMD의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해서 사용될 수 있다. 라파마이신이 맥락막 신생혈관증식을 포함하는 눈의 혈관형성-매개 질환 및 상태의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해서 사용될 수 있다. 라파마이신 및 그것의 유도체와 유사체가 습성 AMD를 포함하는 AMD의 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해서 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 리무스 과의 화합물에 속하는 구성원 또는 라파마이신이 습성 AMD 또는 맥락막 신생혈관증식을 포함하는 눈의 혈관형성-매개 질환 및 상태를 치료하기 위하여 사용된다.
사용될 수 있는 다른 치료제는 다음 특허 및 공보들에 개시된 것들을 포함하며, 각 특허문헌의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다: PCT 공보 WO 2004/027027, 2004년 4월 1일 공개, 제목 "맥락막 신생혈관증식의 억제 방법", Trustees of the University of Pennsylvania에 양도; 미국특허 제5,387,589호, 1995년 2월 7일 발행, 제목 "안구 염증의 치료 방법", 발명자 Prassad Kulkarni, University of Lou-isville Research Foundation에 양도; 미국특허 제6,376,517호, 2003년 4월 23일 발행, 제목 "시력 장애 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체", GPI NIL Holdings, Inc에 양도; PCT 공보 WO 2004/028477, 2004년 4월 8일 공개, 제목 "스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법: 약동학적 작용을 맥락막 및 망막에 국소화하는 방법: 및 망막 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 관련 방법들", Innorx, Inc에 양도; 미국특허 제6,416,777호, 2002년 7월 9일 발행, 제목 "안과용 약물 송달 장치", Alcon Universal Ltd에 양도; 미국특허 제6,713,081호, 2004년 3월 30일 발행, 제목 "안구 치료제 송달 장치 및 이러한 장치의 제조 및 사용 방법", Depart-ment of Health and Human Services에 양도; 미국특허 제5,100,899호, 1992년 3월 31일 발행, 제목 "라파마이신 및 이것의 유도체와 프로드러그를 사용하여 포유류에서 이식 거부를 억제하는 방법".
사용될 수 있는 다른 치료제는 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFKB 억제제); 스쿠알라민; TPN 470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제류; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제류; VEGF 수용체 키나제 억제제류; 프로테오솜 억제제류, 예를 들어 Velcade™(보르테조밉, 주사용; 라니부주맙(Lucentis™) 및 동일 표적에 대한 다른 항체들; 페갑타닙(Macugen™); 비트로넥틴 수용체 길항제류, 예를 들어 비트로넥틴 수용체-타입 인테그린류의 환상 펩티드 길항제류; α-ν/β-3 인테그린 길항제류; α-ν/β-1 인테그린 길항제류; 티아졸리딘디온류, 예를 들어 로지글리타존 또는 트로글리타존; 인터페론, 특히 γ-인터페론 또는 덱스트란 및 금속 배위의 사용에 의해서 CNV에 표적화된 인터페론; 색소상피 유래 인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 애너코테이브 아세테이트; 아세토니드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; 혈관형성 인자의 침묵형 RNA 또는 간섭형 RNA(RNAi), 특히 VEGF 발현을 표적으로 하는 리보자임류; Accutane™(13-시스 레티노산); ACE 억제제류, 제한은 아니지만, 퀴노프릴, 캡토프릴, 및 페린도즈릴; mTOR (라파마이신의 포유류 표적) 억제제류; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에스트라디올; 콜치신류; AMG-1470; 시클로옥시게나제 억제제류, 예를 들어 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 바이옥스, 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐페닐)-1-페닐에텐; t-RNA 신타제 조절제; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제; 칼륨 채널 차단제류; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 퓨린 유사체; 환상 퍼옥시드 ANO-2; (재조합)아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테친-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민 유사체류; VEGF 트랩 분자류; 아폽토시스 억제제류; Visudyne™, snET2 및 광선역학요법(PDT)에 사용될 수 있는 다른 기타 광민감제류; 간세포 성장인자 억제제류(성장인자 또는 그 수용체에 대한 항체들, c-met 티로신 키나제 소 분자 억제제류, HGF의 절단된 이형들, 예를 들어 NK4)를 포함한다.
사용될 수 있는 다른 치료제는 항염제를 포함하며, 제한은 아니지만 비스테로이드계 항염제 및 스테로이드계 항염제를 포함한다. 어떤 변형에서, 액체 제제에 사용될 수 있는 활성제는 ace-억제제, 내인성 사이토카인, 기저막에 영향을 미치는 약제, 내피세포의 성장에 영향을 미치는 약제, 아드레날린 작동제 또는 차단제, 콜린 작동제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항균제, 항고혈압제, 승압제, 항원충제, 항바이러스제, 항진균제, 항감염제, 항종양제, 항대사산물, 및 항혈관형성제이다.
사용될 수 있는 스테로이드계 치료제는, 제한은 아니지만 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 및 이들의 어떤 유도체들을 포함한다.
어떤 변형에서, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론, 또는 이들의 유도체들이 사용될 수 있다. 액체 제제는 2 가지 이상의 스테로이드계 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
한 비제한적 예에서, 스테로이드계 치료제는 액체 제제의 약 0.05중량% 내지 약 50중량%를 구성할 수 있다. 다른 비제한적 예에서, 스테로이드가 액체 제제의 약 0.05중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 30중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 40중량% 내지 약 50중량%를 구성한다.
사용될 수 있는 치료제의 다른 비제한적 예들은, 제한은 아니지만 마취제, 진통제, 세포 전달/이동 임박제, 예를 들어 콜치신류, 빈크리스틴, 시토칼라신 B 및 관련 화합물들; 탄산 탈수효소 억제제류, 예를 들어 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 디클로르펜아미드, 디아목스 및 신경보호제류, 예를 들어 니르노디핀 및 관련 화합물들; 항생제류, 예를 들어 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라시클린, 클로람페니콜, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미노시드류, 겐타마이신, 에리트로마이신 및 페니실린, 퀴놀론, 세프타지딤, 반코마이신 이미페넴; 항진균제류, 예를 들어 암포테리신 B, 플루코나졸, 케토코나졸 및 미코나졸; 항균제류, 예를 들어 술폰아미드류, 술파디아진, 술파세타미드, 술파메티졸 및 술피속사졸, 니트로푸라존 및 나트륨 프로피오네이트; 항바이러스제류, 예를 들어 이독수리딘, 트리플루오로티미딘, 트리플루오로유리딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 인터페론, DDI, AZT, 포스카메트, 비다라빈, 이르바비린, 프로테아제 억제제류 및 항-시토메갈로바이러스제류; 항알레르기제류, 예를 들어 크로모글리케이트, 앤타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세티리진, 피릴라민 및 프로펜피리다민; 합성 글루코코르티코이드류 및 미네랄로코르티코이드류 및 더 일반적으로 콜레스테롤 대사로부터 유도한 호르몬 형태들(DHEA, 프로게스테론, 에스트로겐류); 비스테로이드계 항염제류, 예를 들어 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피록시캄 및 COX2 억제제류; 항신생물제류, 예를 들어 카르뮤스틴, 시스플라틴, 플루오로우라실; 아드리아마이신, 아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 부술판, 카르보플라틴, 카르뮤스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에스트라뮤스틴, 에토포시드, 에트레티네이트, 필그라스틴, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플록시메스테론, 플루타미드, 고세렐린, 히드록시유레아, 이포스파미드, 류프롤리드, 레바미솔, 리뮤스틴, 질소 머스타드, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 사르그라모스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 티오구아닌, 우라실 머스타드, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신; 면역학적 약물류, 예를 들어 백신류 및 면역 자극제류; 인슐린, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬 및 펩티드 및 시상하부 바소프레신 방출 인자; 베타 아드레날린 차단제류, 예를 들어 티몰롤, 레보부놀롤 및 베탁솔롤; 사이토카인류, 인터류킨류 및 성장인자류, 상피 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 변이 성장인자 베타, 섬모 향신경성 성장인자, 아교세포 유래 향신경성 인자, NGF, EPO, PLGF, 뇌 신경 성장인자(BNGF), 혈관내피 성장인자(VEGF) 및 이러한 성장인자들에 대한 단클론 항체들 또는 항체 단편들; 항염제류, 예를 들어 히드로코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루오로메톨론, 베타메타손 및 트리암시놀론; 충혈제거제류, 예를 들어 페닐에프린, 나파졸린 및 테트라히드라졸린; 축동제류 및 항콜린에스테라제류, 예를 들어 필로카르핀, 카르바콜, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘 및 데메카륨 브로마이드; 동공확대제류, 예를 들어 아트로핀 술페이트, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 트로픽아미드, 에우카트로핀; 교감신경작용제류, 예를 들어 에피네프린 및 혈관수축제류 및 혈관확장제류, 항응고제류, 예를 들어 헤파린, 항피브리노겐, 피브리노리신, 항응고 액티바제, 항당뇨제류, 예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드, 인슐린 및 알도스 환원효소 억제제류, 호르몬류, 펩티드류, 핵산류, 당류, 지질류, 당지질류, 당단백질류 및 기타 거대분자류, 예를 들어 내분비 호르몬류, 예를 들어 뇌하수체, 인슐린, 인슐린-관련 성장인자, 갑상선, 성장 호르몬류; 열 충격 단백질류; 면역학적 반응 조절제류, 예를 들어 뮤라밀 디펩티드, 시클로스포린류, 인터페론류(특히, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론), 인터류킨-2, 사이토카인류, FK506(에폭시-피리도-옥사아즈시클로트리코신-테트론, 타크롤리무스라고도 알려져 있다), 종양 괴사 인자, 펜토스타틴, 티모펜틴, 변이 인자 베타 2, 에리트로포에틴; 항혈관형성 단백질류(예를 들어, 항 VEGF, 인터페론), 항체류(단클론, 다클론, 인간화 항체 등), 또는 항체 단편들, 올리고앱타머류, 앱타머류 및 유전자 단편들(올리고뉴클레오티드, 플라스미드, 리보자임, 소 간섭 RNA (SiRNA), 핵산 단편, 펩티드), 면역조절제류, 예를 들어 엔독산, 탈리도미드, 타목시펜; 항혈전제 및 혈관확장제류, 예를 들어 rtPA, 유로키나제, 플라스민; 산화질소 도너류, 핵산류, 덱사메타손, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 브레퀴나르, 구스페리무스, 6-메르캅토퓨린, 미조리빈, 라파마이신, 타크롤리무스(FK-506), 엽산 유사체류(예를 들어, 데놉테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, Tomudex
Figure 112008063597776-PCT00001
, 트리메트렉세이트), 퓨린 유사체류(예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티아구아닌), 피리미딘 유사체류(예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에르니테푸르, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 테가푸르), 플루오시놀론, 트리아미놀론, 애너코테이브 아세테이트, 플루오로메톨론, 메드리손 및 프레드니솔론을 포함한다. 어떤 변형에서, 면역억제제는 덱사메타손이다. 다른 변형에서, 면역억제제는 시클로스포린 A이다.
다른 변형에서, 제제는 한 가지 이상의 치료제의 조합을 포함한다.
본원에 설명된 제제에 사용될 수 있는 치료제의 다른 비제한적 예들은 항균항생제류, 아미노글리코시드(예를 들어, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신류, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신(들), 겐타미신, 이세파미신, 가나마이신, 미크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜류(예를 들어, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 앤사마이신류(예를 들어, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 sv, 리파펜틴, 리팍시민), P-락탐류(예를 들어, 카르바세펨류(예를 들어, 로라카르베프), 카르바페넴류(예를 들어, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린류(예를 들어, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세피네녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신류(예를 들어, 세프부페라존, 세피네타졸, 세프미녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐류(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 티제모남), 옥사세펨류, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린류(예를 들어, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린 나트륨, 메즐로실린, 나프실린 나트륨, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 히드리오디드, 페니실린 g 베네타민, 페니실린 g 벤자틴, 페니실린 g 벤즈히드릴아민, 페니실린 g 칼슘, 페니실린 g 히드라바민, 페니실린 g 칼륨, 페니실린 g 프로카인, 페니실린 n, 페니실린 o, 페니실린 v, 페니실린 v 벤자틴, 페니실린 v 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린 칼륨, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린), 기타(예를 들어, 리티페넴), 린코사미드류(예를 들어, 클린다마이신, 린코마이신), 마크롤리드류(예를 들어, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토바이오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신류, 미데카마이신류, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩티드류(예를 들어, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 푸사펀진, 그라미시딘 s, 그라미시딘(들), 미카마이신, 폴리마익신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 비르지니아마이신, 징크 바시트라신), 테트라시클린류(예를 들어, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로르노시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메클로시클린, 메타시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 롤리테트라시클린, 산시클린, 테트라시클린), 및 기타(예를 들어, 시클로세린, 뮤피로신, 투베린); 합성 항균제류, 2,4-디아미노피리미딘류(예를 들어, 브로디모프림, 테트록소프림, 트리메토프림), 니트로푸란류(예를 들어, 푸랄타돈, 푸라졸륨 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀, 니트로푸란토인), 퀴놀론류 및 유사체들(예를 들어, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 그레파플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신), 술폰아미드류(예를 들어, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질술파미드, 클로라민-b, 클로라민-t, 디클로라민 t, n2-포르밀술피소미딘, n4-β-d-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 노프릴술파미드, 프탈릴술파세타미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤자미드, 술파세타미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술파렌, 술파록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 4-술파닐아미도살리실산, n4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴유레아, n-술파닐릴-3,4-크실아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오유레아, 술파톨아미드, 술피소미딘, 술피속사졸), 술폰류(예를 들어, 아세다프손, 아세디아술폰, 아세토술폰 나트륨, 다프손, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, 술폭손 나트륨, 티아졸술폰), 및 기타(예를 들어, 클로폭톨, 헥세딘, 메텐아민, 메텐아민 앤히드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 힙퓨레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘, 크시보몰), 항진균 항생제류, 폴리엔류(예를 들어, 암포테리신 b, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신), 기타(예를 들어, 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신류, 네오마이신 운데실레네이트, 피롤니트린, 시카닌, 투베르시딘, 비리딘), 합성 항진균제류, 알릴아민류(예를 들어, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 이미다졸류(예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트류(예를 들어, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트리아졸류(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸), 기타(예를 들어, 아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로라닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 이염산염, 엑살라르니드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 칼륨 아이오디드, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 나트륨 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트라졸, 트리아세틴, 유조티온, 운데실렌산, 징크 프로피오네이트), 항신생물제류, 항생제류 및 유사체들(예를 들어, 아클라시노마이신류, 액티노마이신 f1, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신류, 칵티노마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신류, 닥티노마이신, 다우노루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르로이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신류, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신류, 페플로마이신, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 지노스타틴, 조루비신), 항대사산물류(예를 들어, 엽산 유사체류(예를 들어, 데노프테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, Tomudex
Figure 112008063597776-PCT00002
, 트리메트렉세이트), 퓨린 유사체류(예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌), 피리미딘 유사체(예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테푸르, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 타가푸르), 항염제류, 스테로이드계 항염제류, 아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 및 트리암시놀론 헥사세토니드, 비스테로이드계 항염제류, 아미노아릴카르복실산 유도체류(예를 들어, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체류(예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체류(예를 들어, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 크센부신), 아릴카르복실산류(예를 들어, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체류(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 크시모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸류(예를 들어, 디펜아미졸, 에피리졸), 피라졸론류(예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체류(예를 들어, 아세타미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리제닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 겐티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살라세타미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복사미드류(예를 들어, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로목시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세타미도카프로산, s-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, a-비사볼롤, 부콜로메, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 테니다프, 및 질레우톤을 포함한다.
또한, 치료제는 다른 치료제 및 치료요법과 함께 사용될 수 있으며, 제한은 아니지만 혈관형성 또는 신생혈관증식, 특히 CNV의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 유용한 치료제 및 치료요법과 함께 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 추가의 치료제 또는 치료요법은 혈관형성 또는 신생혈관증식, 특히 CNV의 퇴행 치료에 사용된다. 이러한 추가 치료제 및 치료요법의 비제한적 예들은 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFKB 억제제); 스쿠알라민; TPN 470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제류; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제류; VEGF 수용체 키나제 억제제류; 프로테오솜 억제제류, 예를 들어 Velcade™(보르테조밉, 주사용; 라니부주맙(Lucentis™) 및 동일 표적에 대한 다른 항체들; 페갑타닙(Mac-ugen™); 비트로넥틴 수용체 길항제류, 예를 들어 비트로넥틴 수용체-타입 인테그린류의 환상 펩티드 길항제류; α-ν/β-3 인테그린 길항제류; α-ν/β-1 인테그린 길항제류; 티아졸리딘디온류, 예를 들어 로지글리타존 또는 트로글리타존; 인터페론, 특히 γ-인터페론 또는 덱스트란 및 금속 배위의 사용에 의해 CNV에 표적화되는 인터페론; 색소상피 유래 인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 애너코테이브 아세테이트; 아세토니드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; 혈관형성 인자의 침묵형 RNA 또는 간섭형 RNA(RNAi), 특히 VEGF 발현을 표적으로 하는 리보자임류; Accutane™(13-시스 레티노산); ACE 억제제류, 제한은 아니지만, 특히 퀴노프릴, 캡토프릴, 및 페린도즈릴; mTOR(라파마이신의 포유류 표적) 억제제류; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에스트라디올; 콜치신류; AMG-1470; 시클로옥시게나제 억제제류, 예를 들어 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 바이옥스, 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐페닐)-1-페닐에텐; t-RNA 신타제 조절제; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제; 칼륨 채널 차단제류; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 퓨린 유사체; 환상 퍼옥시드 ANO-2; (재조합) 아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테친-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민 유사체류; VEGF 트랩 분자류; 간세포 성장인자 억제제류(성장인자 또는 그 수용체에 대한 항체들, c-met 티로신 키나제 소 분자 억제제류, HGF의 절단 이형들, 예를 들어 NK4); 아폽토시스 억제제류; Visudyne™, snET2 및 광선역학요법(PDT)에 사용되는 기타 광민감제류; 및 레이저 광응고를 포함한다.
제제
문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 본원에 설명된 치료제 중 어느 하나 이상이 본원에 설명된 안정한 제제에 사용될 수 있음이 의도된다. 문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 본원에 설명된 안정한 제제 중 어느 하나 이상이 본원에 설명된 질환 또는 상태 중 어느 하나 이상의 치료, 예방, 억제, 또는 개시 지연을 위해 사용될 수 있음이 의도된다. 문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 안정한 제제는, 반드시 그런 것은 아니지만, 본원에 설명된 방법 중 어느 하나 이상에 의해 형성될 수 있음이 의도된다.
본원에 설명된 제제는 치료제를 함유하며, 일반적으로, 제한은 아니지만 용액, 현탁액, 및 에멀젼의 형태를 포함하여, 어떤 액체 제제일 수 있다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 인시튜 겔화 제제이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 수성 매질에 위치된 후 주변 매질에 대해 비-분산 덩어리를 형성한다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 안정한 제제는 다음의 공동 계류중인 특허출원에 개시된 제제들로서, 본원에 설명된 방법에 의해 제조된 제제들을 포함한다: US 60/651,790, 2/9/2005 제출, 제목 "안구 치료용 제제"; US 60/664,040, 2/9/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"; US 60/664,119, 3/21/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템"; US 60/664,306, 3/21/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 인시튜 겔화 제제 및 액체 제제"; US 11/351,844, 2/9 /2006 제출, 제목 "안구 치료용 제제"; US 11/351,761, 2/9/2006 제출, "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"; US 11/386,290, 3/21/2006 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템"; US 11/352,092, 2/9/2006 제출, 제목 "라파마이신 제제 및 이들의 사용 방법"; US 60/772,018, 2/9/2006 제출, 제목 "안정한 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법"; US 2005/0187241 및 US 2005/0064010, 각 특허문헌은 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함된다.
어떤 변형에서, 액체 제제에서 치료제는 제제의 총 중량의 약 0.01 내지 약 30%; 약 0.05 내지 약 15%; 약 0.1 내지 약 10%; 약 1 내지 약 5%; 또는 약 5 내지 약 15%; 약 8 내지 약 10%; 약 0.01 내지 약 1%; 약 0.05 내지 약 5%; 약 0.1 내지 약 0.2%; 약 0.2 내지 약 0.3%; 약 0.3 내지 약 0.4%; 약 0.4 내지 약 0.5%; 약 0.5 내지 약 0.6%; 약 0.6 내지 약 0.7%; 약 0.7 내지 약 1%; 약 1 내지 약 5%; 약 5 내지 약 10%; 약 15 내지 약 30%, 약 20 내지 약 30%; 또는 약 25 내지 약 30%이다.
"약"은 제제 성분의 어떤 양이 기술된 양의 90-110%임을 의미한다.
당업자는 본원에 교시된바, 예를 들어 다양한 양 또는 농도의 치료제를 생체내 또는 생체내 모델 시스템 등의 질환 모델 시스템에 투여하고, 다양한 라파마이신 양 또는 농도의 결과와 모델 시스템에서의 결과를 비교함에 의해서, 라파마이신의 양 또는 농도와 동등한 양 또는 농도로 제공된 치료제의 양 또는 농도를 결정할 수 있다. 또한, 당업자는 본원에 교시된바, 라파마이신과 다른 치료제를 비교하기 위하여 수행된 실험에 관한 과학문헌을 검토함으로써 라파마이신의 양 또는 농도와 동등한 양 또는 농도로 제공된 치료제의 양 또는 농도를 결정할 수 있다. 예를 들어, 상이한 질환 또는 장애가 평가되거나 상이한 타입의 제제가 사용되는 경우, 동일한 치료제라도 라파마이신의 동등한 수준이 다를 수 있음이 이해된다. 눈의 질환에 대한 라파마이신과 다른 치료제의 비교 연구에 관한 과학문헌의 비제한적 예들은 다음과 같다: Ohia et al, Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits, J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307 (1992); Kulkarni, Stero-idal and nonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveitis, J. Ocul. Pharmacol. 10(1):329-34 (1994); Hafizi et al., Differential effects of rapamycin, cyclo-sporine A and FK506 on human coronary artery smooth muscle cell proliferation and signaling, Vascul Pharmacol. 41(4-5):167-76 (2004); 및 US 2005/0187241.
예를 들어, 습성 AMD 모델에서, 습성 AMD의 치료에 있어서 치료제가 라파마이신에 비해서 대략 10배 적은 효능 또는 효과를 가진 것으로 판명된 경우라면, 치료제 10ng/mL 농도는 라파마이신 1ng/mL 농도와 동등할 것이다. 또는, 습성 AMD의 치료에 있어서 치료제가 라파마이신에 비해서 대략 10배 적은 효능 또는 효과를 가진 것으로 판명된 경우라면, 라파마이신의 양에 비하여 10배 양의 치료제가 투여될 것이다.
어떤 변형에서, 제제는 치료제 및 용매 성분을 포함한다. 용매 성분은, 예를 들어 제제의 총 중량의 약 0.01 내지 약 99.9%; 약 0.1 내지 약 99%; 약 25 내지 약 55%; 약 30 내지 약 50%; 또는 약 35 내지 약 45%; 약 0.1 내지 약 10%; 약 10 내지 약 20%; 약 20 내지 약 30%; 약 30 내지 약 40%; 약 40 내지 약 45%; 약 40 내지 약 45%; 약 45 내지 약 50%; 약 50 내지 약 60%; 약 50 내지 약 70%; 약 70 내지 약 80%; 약 80 내지 약 90%; 또는 약 90 내지 약 100%일 수 있다. 어떤 변형에서, 용매 성분은 제제의 최종 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 구성한다.
본원에 설명된 제제는 희석제 성분을 포함할 수 있다. 희석제 성분은, 예를 들어 제제의 총 중량의 약 1 내지 약 99%; 약 20 내지 약 99%; 약 50 내지 약 99%; 약 60 내지 약 99%; 또는 약 70 내지 약 99%; 약 80 내지 약 99%; 약 90 내지 약 99%; 또는 제제의 최종 중량의 약 92 내지 약 96%일 수 있다. 어떤 변형에서, 희석제 성분은 제제의 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 또는 약 90% 이상을 구성한다.
액체 제제의 어떤 변형은 치료제 또는 치료제들, 제한은 아니지만, 예를 들어 라파마이신을 총 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 20%, 용매를 총 중량 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%, 그리고 희석제 성분을 총 중량 기준으로 약 70% 내지 약 96% 포함한다. 어떤 변형에서, 제제는 안정제, 부형제, 애쥬번트, 또는 항산화제를 총 중량 기준으로 약 0 내지 약 40% 포함한다.
어떤 변형에서, 액체 제제는, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하여 총 중량 기준으로 약 2%의 치료제; 총 중량 기준으로 약 4%의 용매; 및 총 중량 기준으로 약 94%의 희석제 성분을 포함할 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 40% 내지 120% 센티포이즈의 점도를 가진다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 60% 내지 80% 센티포이즈의 점도를 가진다.
치료제의 송달을 위한 제제 및 액체 제제
본원에 설명된 투여 치료제의 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 피험자에 투여되었을 때 추구되는 치료학적 효과를 제공하는 치료제의 양이다. 상이한 치료학적 효과의 달성에는 상이한 유효량의 치료제가 필요할 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 상태를 예방하기 위해 사용되는 치료제의 치료학적 유효량은 질환 또는 상태를 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기 위해 사용되는 치료학적 유효량과 다를 수 있다. 이에 더하여, 치료학적 유효량은 피험자의 연령, 체중, 및 기타 건강 상태에 따라 좌우될 수 있으며, 이는 다뤄질 질환 또는 상태 분야의 전문가들에게 자명한 바이다. 따라서, 치료학적 유효량은 치료제가 투여되는 모든 피험자에서 동일하지 않을 수 있다.
또한, 특정 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 치료제의 유효량은 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 효과적인 치료제의 양이라고도 한다.
치료제의 수준이 "질환 및 상태" 섹션에 기술된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 "치료학적 유효량"인지 결정하기 위해서, 해당 질환 또는 상태의 동물 모델에 액체 제제가 투여될 수 있고, 그 효과가 관찰될 수 있다.
연장된 기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 송달은 액체 제제의 단일 투여에 의해 달성될 수 있거나, 또는 액체 제제의 2회 이상의 용량의 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 다수 적용의 비제한적 예로서, 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위하여 3개월 동안 라파마이신의 치료학적 양을 유지하는 것이, 3개월 동안 치료학적 양을 송달하는 액체 제제의 1회 용량의 투여에 의해, 또는 액체 제제의 복수 용량의 연속 적용에 의해 달성될 수 있다. 최적의 투약 섭생은 송달될 필요가 있는 치료제의 치료학적 양, 송달을 필요로 하는 기간, 및 액체 제제의 송달 속도학에 따라 좌우될 것이다. 이러한 연장된 치료제 송달 투약 분야의 전문가는 본원에 설명된 교시에 기초하여 사용될 수 있는 투약 섭생을 확인하는 방법을 이해할 것이다.
어떤 질환의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해 어떤 치료제를 사용하는 경우, 눈 영역에 제제가 놓인 바로 즉시 치료제의 송달이 시작되지 않는 것이 바람직할 수 있으며, 일정한 지연 후 송달이 개시되는 것이 바람직하다. 제한은 아니지만, 예를 들어, 이러한 지연 방출은 치료제가 상처 치유를 억제하거나 지연하는 경우에 유용할 수 있는 한편, 제제가 놓일 때 발생한 어떤 상처의 치유를 허용하기 위해서 바람직하다. 송달될 치료제 및/또는 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 및 퇴행 야기될 질환 및 상태에 따라서, 치료제 송달이 개시되기 전의 지연 기간은 약 1시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 또는 약 42일일 수 있다. 다른 지연 기간들도 가능할 수 있다. 사용될 수 있는 지연 방출 제제는 본원에 교시된바, 본 분야의 전문가에게 자명할 것이다.
일반적으로, 치료제는 필요한 송달 기간 동안 피험자 또는 피험자의 눈에 치료제의 치료학적 유효량을 송달할 수 있는 어떤 제제 또는 액체 제제로 조제될 수 있다. 제제는 액체 제제를 포함한다.
치료제의 용해
사용될 수 있는 한 제제 또는 액체 제제는 치료제가 용매 성분에 용해된 제제 또는 액체 제제이다. 일반적으로, 치료제가 용해되는 바람직한 효과를 갖는 어떤 용매라도 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 용매는 수성이다. 어떤 변형에서, 용매는 비-수성이다. "수성 용매"는 적어도 약 50%의 물을 함유하는 용매이다.
일반적으로, 원하는 효과를 갖는 용해된 치료제의 어떤 농도라도 사용될 수 있다. 용매 성분은 단일 용매일 수도 있고, 또는 용매 혼합물일 수도 있다. 용매 또는 용액 타입은 이러한 약물 송달 기술 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippin-cott Williams & Wilkins; 20th edition (December 15, 2000); Ansel's Pharmaceu-tical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Eighth Edition, Lippincott Wil-liams & Wilkins (August 2004); Handbook Of Pharmaceutical Excipients 2003, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, USA and Pharmaceutical Press, London, UK; Strickley, solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations, Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004;를 참조한다.
이미 주지된 대로, 어떤 용매는 또한 용해제로서 사용될 수도 있다.
사용될 수 있는 용매는, 제한은 아니지만 DMSO, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올; 피마자유, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리소르베이트 80, 벤질알코올, 디메틸아세타미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 글리세롤 포르말, 에톡시 디글리콜 (Transcutol, Gattefosse), 트리에틸렌글리콜디메틸에테르(Triglyme), 트리아세틴, 디아세틴, 옥수수유, 아세틸트리에틸시트레이트(ATC), 에틸락테이트, 디메틸이소소르비드(DMI), γ-부티로락톤, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 제한은 아니지만 PEG 300 및 PEG 400, 및 폴리글리콜화 카프릴산 글리세리드(Labrasol, Gattefosse) 중 어느 하나 이상을 포함한다.
어떤 변형에서, 용매는 폴리에틸렌글리콜이다. 폴리에틸렌글리콜은 여러 이름으로 알려져 있으며 각종 제조물로서 이용할 수 있는데, 제한은 아니지만 마크로겔류, 마크로겔 400, 마크로겔 1500, 마크로겔 4000, 마크로겔 6000, 마크로겔 20000, 마크로골라, 브레옥스 PEG; 카르보왁스; 카르보왁스 센트리; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol E; PEG; Pluriol E; 폴리옥시에틸렌글리콜, 및 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일)을 이용할 수 있다.
다른 용매로서 치료제를 용해하는데 충분한 양의 C6-C24 지방산이 있다.
또한, 인지질 용액이 사용될 수 있으며, 예를 들어 레시틴, 포스파티딜콜린, 또는 인산의 콜린에스테르에 연결된 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산의 각종 디글리세리드들의 혼합물; 수소화된 콩 포스파디틸콜린(HSPC), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), L-α-디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), L-α-디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG) 등이 있다.
치료제를 용해하기 위한 성분의 더 이상의 예들은, 예를 들어 알코올류, 프로필렌글리콜, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜에스테르류, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 카프르산, 리놀레산 등의 지방산으로 에스테르화된 프로필렌글리콜; 중쇄 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드류, 장쇄 지방산류, 자연발생 오일류, 및 이들의 혼합물 등의 성분을 포함한다. 용매 시스템의 오일 성분은 상업적으로 이용가능한 오일뿐만 아니라 자연발생 오일을 포함한다. 또한, 오일은 식물성 오일이나 광물성 오일일 수 있다. 오일은 비-표면활성 오일로서 특정될 수 있으며, 이것은 전형적으로 친수친유평형 값을 갖지 않는 것이다. 중쇄 트리글리세리드류를 포함하는 상업적으로 이용가능한 물질은, 제한은 아니지만 Captex 100, Captex 300, Captex 355, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829 및 Dynacerin 660을 포함한다. 상업적으로 이용가능한 프로필렌글리콜 에스테르 제조물은 Captex 200 및 Miglyol 840 등을 포함한다. 상업용 제품인 Capmul MCM은 모노글리세리드 및 디글리세리드를 포함하는 많은 가능한 중쇄 혼합물 중 하나를 포함한다.
다른 용매는 페퍼민트유, 및 종자유 등의 자연발생 오일을 포함한다. 전형적인 천연 오일은 올레산, 피마자유, 홍화씨유, 대두유, 올리브유, 해바라기씨유, 참깨유, 및 낙화생유를 포함한다. 콩 지방산이 또한 사용될 수 있다. 완전 포화 비-수성 용매의 예들은, 제한은 아니지만 중쇄 내지 장쇄 지방산의 에스테르를 포함한다(약 C6 내지 약 C24 길이 사슬의 지방산 트리글리세리드 등). 수소화 대두유 및 다른 식물성 오일들이 또한 사용될 수 있다. 지방산 혼합물은 천연 오일(예를 들어, 코코넛유, 야자핵유, 바바수유 등)과 정제 오일로 구분될 수 있다. 어떤 구체예에서, 중쇄(약 C8 내지 약 C12) 트리글리세리드류, 예를 들어 코코넛유 또는 야자씨유로부터 유래된 카프릴산/카프르산 트리글리세리드가 사용될 수 있다. 중쇄 모노- 및 디글리세리드가 또한 사용될 수 있다. 다른 완전 포화 비-수성 용매는, 제한은 아니지만 포화 코코넛유(이것은 전형적으로 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프르산 및 카프로산의 혼합물을 포함한다)를 포함하며, 특히 Huls 사에서 판매되는 상품명 Miglyol™과 상품 번호 810, 812, 829 및 840인 것들이다. 또한, Drew Chemicals 사에서 판매되는 NeoBee™ 제품도 있다. 비-수성 용매는 이소프로필미리스테이트를 포함한다. 합성 오일의 예는 6 내지 24개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 지방산, 예를 들어 헥산산, 옥탄산(카프릴산), 노난산(페라르곤산), 데칸산(카프르산), 운데칸산, 라우르산, 트리데칸산, 테트라데칸산(미리스트산), 펜타데칸산, 헥사데칸산(팔미트산), 헵타데칸산, 옥타데칸산(스테아르산), 노나데칸산, 헵타데칸산, 에이코산산, 헨에이코산산, 도코산산 및 리그노세르산의 트리글리세리드류 및 폴리에틸렌글리콜 디에스테르류 등을 포함한다. 불포화 카르복실산의 예는 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 등을 포함한다. 비-수성 용매는 글리세롤의 적어도 한 분자가 다양한 탄소 원자 길이의 지방산으로 에스테르화된 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세릴 에스테르 또는 혼성 글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디에스테르를 포함할 수 있다. 용매로서 유용한 "비-오일"의 비제한적 예는 폴리에틸렌글리콜이다.
전형적인 식물성 오일은 면실유, 옥수수유, 참깨유, 대두유, 올리브유, 분별된 코코넛유, 낙화생유, 해바라기유, 홍화유, 아몬드유, 아보카도유, 야자유, 야자핵유, 바바수유, 밤유, 아마씨유, 평지유 등을 포함한다. 식물성 오일, 제한은 아니지만 옥수수유의 모노-, 디-, 및 트리글리세리드류가 또한 사용될 수 있다.
또한, 가교결합 여부에 상관없이 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 용매로 사용될 수 있다. 더 나아가, 용매는, 제한은 아니지만 C6-C24 지방산, 올레산, Imwitor 742, Capmul, F68, F68(Lutrol), PLURONICS, 제한은 아니지만, PLURONICS F108, F127 및 F68, Poloxamer류, Jeffamine류, Tetronics, F127; 시클로덱스트린류, 예를 들어 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(Captisol); CMC, 폴리소르비탄 20, Cavitron, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 제한은 아니지만 PEG 300 및 PEG 400을 포함한다.
또한, 밀랍 및 d-α-토코페롤(비타민 E)가 용매로 사용될 수 있다.
액체 제제에 사용하기 위한 용매는 본 분야에 공지된 여러 방법에 의해 결정될 수 있으며, 제한은 아니지만, (1) 본 분야의 표준 등식을 사용하여, 용매의 용해도 변수 값을 이론적으로 추정하고 치료제와 맞는 용매를 선택하는 방법; 및 (2) 용매 중에서 치료제의 포화 용해도를 실험적으로 결정하고 원하는 용해도를 나타내는 용매를 선택하는 방법이 있다.
라파마이신의 용해
치료제가 라파마이신인 경우, 용매는, 제한은 아니지만 상기 기술한 어떤 용매를 포함하며, 제한은 아니지만 DMSO, 글리세린, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올; 피마자유, 프로필렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 디아세틴, 옥수수유, 아세틸트리에틸시트레이트(ATC), 에틸락테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 80, 벤질알코올, 디메틸아세타미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 글리세롤 포르말, 에톡시디글리콜(Transcutol, Gattefosse), 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 (Triglyme), 디메틸이소소르비드(DMI), γ-부티로락톤, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 제한은 아니지만 PEG 300 및 PEG 400, 및 폴리글리콜화 카프릴 글리세리드(Labrasol, Gattefosse)를 포함한다.
더 나아가, 용매는, 제한은 아니지만 C6-C24 지방산, 올레산, Imwitor 742, Capmul, F68, F68(Lutrol), PLURONICS, 제한은 아니지만 PLURONICS F108, F127 및 F68, Poloxamer류, Jeffamine류, Tetronics, F127, 베타-시클로덱스트린, CMC, 폴리소르비탄 20, Cavitron, Softigen 767, Captisol, 및 참깨유를 포함한다.
라파마이신을 용해하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 Solubilization of Rapamycin, P. Simamora et al. Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29에 설명되며, 이 문헌의 내용은 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함된다.
비제한적 예로서, 라파마이신은 5% DMSO 또는 메탄올이 첨가된 평형 염 용액에 용해될 수 있다. 라파마이신 용액은 불포화, 포화 또는 과포화 라파마이신 용액일 수 있다. 라파마이신 용액은 고체 라파마이신과 접촉하고 있을 수 있다. 한 비제한적 예에서, 라파마이신은 약 400mg/mL 이하의 농도로 용해될 수 있다. 라파마이신은 또한, 예를 들어 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 카프르산, 리놀레산 등의 지방산으로 에스테르화된 프로필렌글리콜에 용해될 수 있다.
많은 다른 용매들도 가능하다. 당업자는 본원에 교시된바, 라파마이신을 위한 용매를 확인하기 위한 방법을 알 수 있을 것이다.
용해제
일반적으로, 어떤 용해제 또는 용해제의 조합이 본원에 설명된 액체 제제에 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 용해제는 계면활성제 또는 계면활성제의 조합이다. 많은 계면활성제가 가능하다. 계면활성제의 조합, 특히 다양한 타입의 계면활성제의 조합이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 비이온성, 음이온성(즉, 비누류, 술포네이트류), 양이온성(즉, CTAB), 양쪽 이온성, 폴리머계, 또는 양친매성 계면활성제가 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 계면활성제는 해당 치료제와 잠정적 용매 및 잠정적 계면활성제를 혼합하고 매질에 노출시킨 후 제제의 특성을 관찰함으로써 결정될 수 있다.
계면활성제의 예는, 제한은 아니지만 지방산 에스테르 또는 아미드 또는 에테르 유사체, 또는 이들의 친수성 유도체; 모노에스테르 또는 디에스테르, 또는 이들의 친수성 유도체; 또는 이들의 혼합물; 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 또는 이들의 친수성 유도체; 또는 이들의 혼합물; 모노- 및/또는 디글리세리드가 풍부한 혼합물, 또는 이들의 친수성 유도체; 친수성 부분으로 부분적으로 유도체화된 계면활성제; 기타 알코올, 폴리올, 당 또는 올리고당 또는 다당, 옥시알킬렌 올리고머 또는 폴리머 또는 블록 폴리머의 모노에스테르 또는 디에스테르 또는 다중-에스테르, 또는 이들의 아미드 유사체; 아민, 폴리아민, 폴리이민, 아미노알코올, 아미노당, 히드록시알킬아민, 히드록시폴리이민, 펩티드, 폴리펩티드의 지방산 유도체, 또는 이들의 에테르 유사체를 포함한다.
친수친유평형("HLB")은 물 및 오일에 대한(또는 고려된 에멀젼 시스템의 두 상에 대한) 계면활성제의 상대적 동시 친화성을 표시한다.
계면활성제는 계면활성제 분자의 친수성 부분 및 친유성 부분 사이의 평형에 따라서 특정된다. 친수친유평형(HLB) 값은 1-40의 임의의 범위 내에서 분자의 극성을 나타내며, 가장 일반적으로 1-20의 값을 갖는 유화제가 사용된다. HLB는 친수성이 증가할수록 증가한다.
사용될 수 있는 계면활성제는, 제한은 아니지만 10, 11, 12, 13 또는 14 이상의 HLB를 갖는 것을 포함한다. 계면활성제의 예는 수소화된 식물성 오일류, 폴리에톡실화 피마자유 또는 폴리에톡실화 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체들 등, 예를 들어 Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-35, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60(Nikko Chemicals Co.Ltd.에서 입수); Cremophor(BASF에서 입수), 예를 들어 Cremophor RH40, Cremophor RH60, Cremophor EL, TWEEN류(ICI Chemicals에서 입수), 예를 들어 TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, Cremophor RH410, Cremophor RH455 등을 포함한다.
계면활성제 성분은 적어도 약 1 내지 100개 에틸렌 옥시드 유닛으로부터 형성된 적어도 하나의 에테르와 적어도 약 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방알코올 사슬을 갖는 화합물; 적어도 약 1 내지 100개 에틸렌 옥시드 유닛으로부터 형성된 적어도 하나의 에스테르와 적어도 약 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방산 사슬을 갖는 화합물; 적어도 약 1 내지 100개 에틸렌 옥시드 유닛으로부터 형성된 적어도 하나의 에테르, 에스테르 또는 아미드와 적어도 하나의 비타민 또는 비타민 유도체를 갖는 화합물; 및 2 가지 이하의 계면활성제로 구성되는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
계면활성제의 다른 예들은 Lumulse GRH-40, TGPS, 폴리소르베이트 80(TWEEN-80), 폴리소르베이트 20(TWEEN-20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트, 글리세릴글리콜에스테르, 폴리에틸렌글리콜에스테르, 폴리글리콜화 글리세리드 등, 또는 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세롤에스테르, 예를 들어 Tagat TO, Tagat L, Tagat I, tagat I2 및 Tagat O(상업적으로 입수; Goldschmidt Chemical Co., Essen, Germany); 에틸렌글리콜에스테르, 예를 들어 글리콜 스테아레이트 및 디스테아레이트; 프로필렌글리콜에스테르, 예를 들어 프로필렌글리콜 미리스테이트; 지방산의 글리세릴에스테르, 예를 들어 글리세릴 스테아레이트 및 모노스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예를 들어 Span류 및 TWEEN류; 폴리글리세릴에스테르, 예를 들어 폴리글리세릴 4-올레에이트; 지방알코올 에톡실레이트, 예를 들어 Brij 타입 유화제류; 에톡실화 프로폭실화 블록 코폴리머, 예를 들어 Poloxamer류; 지방산의 폴리에틸렌글리콜에스테르, 예를 들어 PEG 300 리놀레산 글리세리드 또는 Labrafil 2125 CS, PEG 300 올레산 글리세리드 또는 Labrafil M 1944 CS, PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세리드 또는 Labrasol, 및 PEG 300 카프릴산/카프르산 글리세리드 또는 Softigen 767; Cremophor류, 예를 들어 Cremophor E, 폴리옥실 35 피마자유 또는 Cremophor EL, Cremophor EL-P, Crem-ophor RH4OP, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, Cremophor RH40; 폴리옥실 60 수소화 피마자유 또는 RH60, 글리세롤 모노카프릴레이트/카프레이트, 예를 들어 Campmul CM10; 폴리옥시에틸화 지방산(PEG-스테아레이트, PED-라우레이트, Brij
Figure 112008063597776-PCT00003
), 지방산의 폴리옥실화 글리세리드, 폴리옥실화 글리세롤 지방산 에스테르, 즉 Solutol HS-15; PEG-에테르(Mirj
Figure 112008063597776-PCT00004
), 소르비탄 유도체(TWEEN류), 소르비탄 모노올레에이트 또는 Span 20, 방향족 화합물(Triton
Figure 112008063597776-PCT00005
류), PEG-글리세리드(PECEOL™), PEG-PPG(폴리프로필렌글리콜) 코폴리머(PLURONICS, 제한은 아니나, 특히 PLURONICS F108, F127, 및 F68, Poloxamer류, Jeffamine류), Tetronics, Polyglycerine류, PEG-토코페롤, PEG-LICOL 6-올레에이트; 프로필렌글리콜 유도체, 당 및 다당 알킬 및 아실 유도체(옥실수크로스, 수크로스 스테아레이트, 라우로일덱스트란 등) 및/또는 이들의 혼합물; 에틸렌 옥시드와 공중합된 폴리알코올의 올레에이트 또는 라우레에이트 에스테르에 기재한 계면활성제; Labrasol Gelucire 44/14; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 또는 Poloxamer류를 포함한다; 이들은 모두 상업적으로 입수할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트류, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 폴리옥실 6 스테아레이트, 폴리옥실 8 스테아레이트, 폴리옥실 12 스테아레이트 및 폴리옥실 20 스테아레이트를 포함할 수 있다. 포화 폴리글리콜화 글리세리드는, 예를 들어 GELUCIRE 44/14 또는 GELUCIRE™ 50/13(Gattefosse, Westwood, N.J., U.S.A.)이다. 본원에서 사용된 Poloxamer류는 Poloxamer 124 및 Poloxamer 188을 포함한다.
계면활성제는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), 폴리옥실 8 스테아레이트(PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 1750 모노스테아레이트) 및 페퍼민트유를 포함한다.
어떤 변형에서, HLB가 10 미만인 계면활성제가 사용된다. 이러한 계면활성제는 선택적으로 보조-계면활성제로서 다른 계면활성제들과 함께 사용될 수 있다. HLB가 10 미만인 어떤 계면활성제, 혼합물, 및 다른 동등한 제조물들의 예들은 프로필렌글리콜, 글리세릴 지방산, 글리세릴 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜에스테르, 글리세릴글리콜에스테르, 폴리글리콜화 글리세리드 및 폴리옥시에틸스테릴에테르이다. 프로필렌글리콜에스테르 또는 부분 에스테르는 프로필렌글리콜 라우레이트를 함유하는 Lauroglycol FCC와 같은 상업적 제품 제조물을 형성한다. 상업적으로 이용가능한 부형제인 Maisine 35-1은 장쇄 지방산, 예를 들어 글리세릴 리놀레에이트를 포함한다. 또한, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르를 포함하는 Acconon E와 같은 제품이 사용될 수 있다. Labrafil M 1944 CS는 글리세릴글리콜에스테르와 폴리에틸렌글리콜에스테르의 혼합물을 함유하는 계면활성제의 한 예이다.
라파마이신의 용해제
제한은 아니지만 본원에 설명된 것들을 포함하여 많은 용해제가 라파마이신에 사용될 수 있다.
어떤 변형에서, 용해제는 계면활성제이다. 라파마이신에 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적 예는, 제한은 아니지만 HLB가 10, 11, 12, 13 또는 14 이상인 계면활성제를 포함한다. 한 비제한적 예는 Cremophor EL이다. 어떤 변형에서, 계면활성제는, 제한은 아니지만 PLURONICS F108, F127 및 F68, 및 Tetronics를 포함하는 폴리머계 계면활성제일 수 있다. 상기 주지된 대로, 어떤 용매는 계면활성제로서 사용될 수도 있다. 당업자는 본원에 교시된바, 라파마이신에 사용될 수 있는 용해제 및 계면활성제를 확인하기 위한 방법을 알 수 있을 것이다.
점성 변형제
본원에 설명된 액체 제제는 점성 변형제와 함께 투여될 수 있거나, 또는 점성 변형제를 더 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 한 전형적인 점성 변형제는 히알루론산이다. 히알루론산은 글리코사미노글리칸이다. 이것은 글루쿠론산과 글루코사민의 반복하여 이어져 만들어진다. 히알루론산은 많은 신체 조직 및 기관에 존재하며, 이러한 조직 및 기관의 점성과 경도에 기여한다. 히알루론산은 눈에, 특히 눈의 유리체에 존재하며, 콜라겐과 함께 유리체의 점도에 기여한다. 본원에 설명된 액체 제제는 히알루론산을 더 포함하거나, 히알루론산과 함께 투여될 수 있다.
점성 변형제의 다른 비제한적 예들은 폴리알킬렌 옥시드류, 글리세롤, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 덱스트란 술페이트 및 콜라겐을 포함한다. 이들 점성 변형제는 화학적으로 변성될 수 있다.
사용될 수 있는 다른 점성 변형제는, 제한은 아니지만 카라게난, 셀룰로오스 겔, 콜로이드상 이산화규소, 젤라틴, 폴리에틸렌 카르보네이트, 카르본산, 알긴산, 아가, 카르복시비닐 폴리머류 또는 카르보머류 및 폴리아크릴아미드류, 아카시아, 에스테르 검, 구아 검, 아라비아 검, 가티, 카라야 검, 트래거캔스, 테라, 펙틴, 타마린드 씨, 낙엽송 아라비노글락탄, 알기네이트류, 로커스트 빈, 크산탄 검, 녹말, 비검, 트래거캔스, 폴리비닐알코올, 겔란 검, 히드로콜로이드 블렌드류, 및 포비돈을 포함한다. 본 분야에 공지된 다른 점성 변형제들도 사용될 수 있으며, 제한은 아니지만 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴, 카라게난류, 갈락만난류, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 키틴, 나트륨 카르복시메틸 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 크산탄 검, 및 제인을 포함한다.
제약 제제
문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 본원에 설명된 제제 중 어느 것이 본원에 설명된 제약 제제 중 어느 것에 사용될 수 있다.
본원에 설명된 제제는, 예를 들어 안정제와 같은 각종 다른 성분들을 더 포함할 수 있다.
안정제가 본원에 설명된 제제에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 어떤 변형에서는, 안정제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 본원에 설명된 제제에 사용될 수 있는 안정제의 비제한적 예들은, 제한은 아니지만 (1) 부형제와 젤라틴 등 캡슐화 재료의 상용성 개선제, (2) 라파마이신 및/또는 라파마이신 유도체 등 치료제의 안정성 개선제(예를 들어, 라파마이신 등 치료제의 결정성장 방지제), 및/또는 (3) 제제 안정성 개선제를 포함한다. 안정제인 성분들과 용매, 용해제 또는 계면활성제인 성분들은 중복되며, 동일한 성분이 한 가지 이상의 역할을 수행할 수 있다는 것에 유의한다.
안정제는 지방산류, 지방알코올류, 알코올류, 장쇄 지방산 에스테르류, 장쇄 에테르류, 지방산의 친수성 유도체들, 폴리비닐피롤리돈류, 폴리비닐에테르류, 폴리비닐알코올류, 탄화수소류, 소수성 폴리머류, 수분-흡수 폴리머류, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 상기 안정제들의 아미드 유사체가 또한 사용될 수 있다. 선택된 안정제는 제제의 소수성을 변화시킬 수도 있고(예를 들어, 올레산, 왁스), 또는 제제 중의 여러 성분들의 혼합을 개선하거나(예를 들어, 에탄올), 제제 중의 수분 수준을 조절하거나(예를 들어, PVP), 상 이동성을 조절하거나(장쇄 지방산, 알코올, 에스테르, 에테르, 아미드 등의 실온보다 높은 융점을 갖는 물질, 또는 이들의 혼합물; 왁스), 및/또는 제제와 캡슐화 재료의 상용성을 개선할(예를 들어, 올레산 또는 왁스) 수 있다. 이들 안정제의 일부는 용매/보조-용매로서 사용될 수 있다(예를 들어, 에탄올). 안정제는 치료제(예를 들어, 라파마이신)의 결정화를 억제하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
안정제의 예들은, 제한은 아니지만 포화, 모노엔, 폴리엔, 분지, 고리-함유, 아세틸렌, 디카르복실산 및 작용기-함유 지방산, 예를 들어 올레산, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타엔산(EPA), DHA; 지방알콜류, 예를 들어 스테아릴알코올, 세틸알코올, 세테릴알코올; 기타 알코올류, 예를 들어 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올; 장쇄 지방산 에스테르류, 에테르류 또는 아미드류, 예를 들어 글리세릴 스테아레이트, 세틸 스테아레이트, 올레일 에테르류, 스테아릴 에테르류, 세틸 에테르류, 올레일 아미드류, 스테아릴 아미드류; 지방산의 친수성 유도체들, 예를 들어 폴리글리세릴 지방산류, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르류; 폴리비닐피롤리돈류, 폴리비닐알코올류(PVAs), 왁스류, 도코사헥사엔산 및 데-히드로아비에트산 등을 포함한다.
설명된 제제는 겔의 형성을 통해 최종 제제의 질감을 변화시키는 겔화제를 더 함유할 수 있다.
라파마이신과 같은 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 치료제에는 멸균 등의 종래의 제약 작업이 수행될 수 있으며, 치료제를 함유하는 제제는 또한 종래의 애쥬번트들, 예를 들어 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 버퍼 등을 함유할 수 있다. 또한, 치료제는 임상 용도를 위해 제약학상 허용되는 부형제와 함께 조제될 수 있으며, 이로써 제약 제제가 생성된다. 안구 투여용 제제는 용액, 현탁액, 고체 재료의 입자, 고체 재료의 불연속 덩어리, 폴리머 매트릭스 내에 일체화된 형태, 액체 제제 또는 안구 투여에 알맞은 어떤 다른 형태로 제시될 수 있다. 치료제는 본원에 설명된 상태 중 어느 것의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
라파마이신 같은 치료제를 함유하는 제제는 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 애쥬번트를 함유할 수 있다. 치료제와 함께 혼합될 수 있는 애쥬번트는, 제한은 아니지만 락토스, 수크로스, 녹말 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 스테아르산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리딘, 및/또는 폴리비닐알코올을 포함한다. 용해된 제제가 필요한 경우, 치료제는, 제한은 아니지만 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스 콜로이드상 용액, 메탄올, 에탄올, DMSO, 옥수수유, 낙화생유, 면실유, 참깨유, 트래거캔스 검, 및/또는 각종 버퍼를 포함하는 용매에 용해될 수 있다. 다른 애쥬번트 및 투여 방식도 제약 분야에 잘 공지되어 있으며, 본원에 설명된 방법, 제제 및 액체 제제의 실시에 사용될 수 있다. 담체 또는 희석제는 시간 지연 재료, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 또는 본 분야에 공지된 다른 재료와 함께 포함할 수 있다. 또한, 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 제제는 겔 제제, 침식성 및 비-침식성 폴리머, 마이크로스피어, 및 리포솜을 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 다른 애쥬번트 및 부형제는, 제한은 아니지만 C8-C10 지방산 에스테르, 예를 들어 Softigen 767, 폴리소르베이트 80, PLURONICS, Tetronics, Miglyol, 및 Transcutol를 포함한다.
제약 분야에서 일반적으로 이용되는 첨가제 및 희석제가 제약 제제 및 액체 제제에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이들은 증점제, 과립화제, 분산제, 향미제, 감미제, 착색제, 및 pH 안정제를 포함하는 안정제, 기타 부형제, 항산화제(예를 들어, 토코페롤, BHA, BHT, TBHQ, 토코페롤 아세테이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산 프로필 갈레이트 등), 보존제(예를 들어, 파라벤류) 등을 포함한다. 전형적인 보존제는, 제한은 아니지만 벤질알코올, 에틸알코올, 염화 벤잘코늄, 페놀, 클로로부탄올 등을 포함한다. 어떤 유용한 항산화제는 제제에 산소 또는 퍼옥시드 억제제를 제공하며, 제한은 아니지만 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 팔미테이트, α-토코페롤 등을 포함한다. 레시틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트와 같은 증점제는 제제의 질감을 개선할 수 있다.
이에 더하여, 국부화를 돕고 배치 및 취급을 용이하게 하기 위해 점성 폴리머가 현탁액에 첨가될 수 있다. 액체 제제의 어떤 용도에서, 액체 제제의 주사를 수용할 수 있는 주머니가 공막에 외과적으로 형성될 수 있다. 공막의 히드로겔 구조는 속도-조절 막으로 작용할 수 있다. 현탁액 형성을 위한 치료제 물질의 입자는, 제한은 아니지만, 예를 들어 세라믹 비드를 사용하는 볼 밀링을 포함하는 공지된 방법에 의해서 생성될 수 있다. 예를 들어, Labmill 8000 등의 Cole Parmer 볼 밀이 Tosoh 또는 Norstone Inc. 사로부터 입수할 수 있는 0.8mm YTZ 세라믹 비드와 사용될 수 있다.
더 이상의 양태에서, 의약의 제조에 있어서, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하여, 본원에 설명된 치료제의 제제 또는 제약 제제의 사용이 제공된다. 특히, 본원에 설명된 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조가 제공된다. 또한, 본원에서 다양하게 설명된 제약 제제는 또한, 다른 언급이 없다면, 본원에 설명된 방법에 따라서 본원에 설명된 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하도록 의도된다.
치료제의 액체 제제의 제조 및 포장 방법
본원에 설명된 액체 제제, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하는 액체 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 한 비제한적 방법은 용매와 치료제를 실온에서 또는 약간 승온에서 용액 또는 현탁액이 얻어질 때까지, 선택적으로 초음파 처리기를 사용하여 함께 혼합한 다음에 제제를 냉각하는 것이다. 다음에, 제한은 아니지만 상기 설명된 것들을 포함하여, 다른 성분들이 제제와 혼합될 수 있다. 다른 제조 방법도 사용될 수 있으며, 본원에 교시된바, 당업자는 확인할 수 있을 것이다.
치료제의 액체 제제의 제조 및 포장을 위한 방법의 예 및 변형예가 도 1A-1F에 나타낸 순서도를 참조하여 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 이들 방법은, 제한은 아니지만 표 및 실시예에 기재된 액체 제제를 포함하여, "상세한 설명" 섹션에 기재된 것들을 포함하는 액체 제제를 제조하는데 사용된다. 도 1A-1F의 순서도에 나타낸 전형적인 과정의 어떤 변형은 나타낸 단계를 모두 포함하지 않는다. 어떤 변형에서, 이들 순서도에 나타낸 단계 중 일부는 묘사된 것과 다른 순서로 실행된다. 또한, 이 방법들의 어떤 변형은 순서도에 나타내지 않은 과정 단계를 포함한다.
도 1A와 관련하여, 하나 이상의 치료제의 액체 제제를 제조 및 포장하는 한 전형적인 과정의 단계 110에서 하나 이상의 스톡 용액이 제조된다. 어떤 변형에서는, 하나 이상의 치료제의 스톡 용액이 제조된다. 액체 제제가 하나 이상의 치료제를 포함하는 경우, 이 변형에서는 몇 가지 치료제를 포함하는 스톡 용액이 제조된다. 다른 변형에서, 각 치료제에 대해서 별도의 스톡 용액이 제조된다. 어떤 변형에서, 예를 들어 안정제 등 액체 제제에 포함되는 다른 성분의 스톡 용액이 제조되거나, 또는 하나 이상의 이러한 성분이 치료제 스톡 용액에 포함된다. 어떤 변형에서, 액체 제제의 하나 이상의 성분의 스톡 용액은 도 1A에 나타낸 과정의 일부로서 제조되는 것이 아니라 상업적으로 입수된다.
어떤 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액이 하나 이상의 치료제의 액체 제제의 제조에서 바로 사용할 수 있도록 단계 110에서 제조된다. 다른 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액은 제조된 다음에, 하나 이상의 치료제의 안정성을 약 10% 이상까지 감소시키지 않는 시간 기간 동안 저장된다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액은 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 3시간 이하, 약 4 시간 이하, 약 6시간 이하, 약 8시간 이하, 약 10시간 이하, 약 16시간 이하, 약 24시간 이하, 약 2일 이하, 약 3일 이하, 약 5일 이하, 약 7일 이하, 약 1개월 이하, 약 2개월 이하, 약 3개월 이하, 약 4개월 이하, 약 5개월 이하, 약 6개월 이하, 약 7개월 이하, 약 8개월 이하, 약 9개월 이하, 약 10개월 이하, 약 11개월 이하, 약 12개월 이하, 또는 그 이상 동안 저장된다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액은 약 1분 내지 약 2시간의 기간 동안 저장된다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액은 약 1분 내지 약 1시간의 기간 동안 저장된다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액은 약 30분 내지 약 60분의 기간 동안 저장된다. 일반적으로, 스톡 용액은 하나 이상의 치료제의 안정성을 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%까지 보유하는 어떤 조건 하에서 어떤 시간 기간 동안 저장될 수 있다.
스톡 용액의 제조에 사용되는 용매는, 제한은 아니지만 용매, 용해제, 및 표 및 실시예를 포함하여, "상세한 설명"에 설명된 것들과 같은 액체 제제의 다른 성분들, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 스톡 용액이 제조되는 치료제는, 제한은 아니지만 "치료제" 섹션 및 표 및 실시예에 기재된 것들, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 치료제는, 예를 들어 고체, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼 형태로 제공될 수 있다.
어떤 변형에서, 용매는 용매 중 산소 수준을 감소시킬 수 있는 방식으로 처리된다. 어떤 변형에서, 도 1B에 나타낸 대로, 용매에 희가스 등의 불활성 기체가 살포된다. 어떤 변형에서, 용매에 질소가 살포된다.
어떤 변형에서, 치료제는 용매와 혼합되고, 용매 중에 치료제가 용해하기에 충분한 시간 기간 동안 초음파 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 하나 이상의 치료제의 안정성을 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%까지 보유하는 조건 하에서 어떤 시간 기간 동안 초음파 처리된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 성분의 안정성은 HPLC 또는 질량분광기에 의해 측정된다.
단계 120에서 하나 이상의 희석 용매가 제조된다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 계속해서 하나 이상의 스톡 용액, 예를 들어 단계 110에서 제조된 것들을 희석하는데 사용된다(단계 130). 또한, 희석 용매는, 제한은 아니지만 용매, 용해제, 및 표 및 실시예를 포함하여, "상세한 설명"에 기술된 것들과 같은 액체 제제의 다른 성분들, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
제한은 아니지만 도 1C에 나타낸 것들을 포함하는 어떤 변형에서, 희석 용매는 탈기된다. 어떤 변형에서, 이 처리는 공기 방울의 수준을 감소시킴으로써 희석제 용매 중의 산소를 감소시킨다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 원심분리에 의해서 탈기되며, 제한은 아니지만 이중 반전 원심분리기를 사용한다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 희석 용매 중 산소 수준을 감소시키기에 충분한 시간 기간 동안 초음파 처리된다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 희석 용매의 안정성을 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%까지 보유하는 조건 하에서 어떤 시간 기간 동안 초음파 처리된다. 제한은 아니지만 도 1C에 나타낸 것들을 포함하는 어떤 변형에서, 희석 용매에 희석 용매 중 산소 수준을 감소시키기에 충분한 시간 기간 동안 불활성 기체가 살포된다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 초음파 기체로 처리되고, 또한 불활성 기체가 살포된다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 희가스이며, 제한은 아니지만 질소, 아르곤, 또는 헬륨이다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 질소이다.
어떤 변형에서, 치료제 또는 희석 용매는 희석 용매 중 산소 또는 산소 라디칼의 수준을 감소시키는 화학제로 처리되며, 이들은 제한은 아니지만 항산화제 또는 산소 스캐빈저를 포함한다. 어떤 변형에서, 산소 스캐빈저는 황산나트륨이다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 희석 용매 중 산소 수준을 감소시킬 수 있는 물리력, 제한은 아니지만 물리적 압력으로 처리되며, 이것은 제한은 아니지만 원심분리를 포함한다. 어떤 변형에서, 희석 용매를 가열하여 산소 수준을 감소시킨다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 산소 수준을 감소시키기 위해 가열된 후, 질소 차폐 하에 냉각된다.
어떤 변형에서, 하나 이상의 희석 용매가 하나 이상의 치료제의 액체 제제의 제조에 바로 사용할 수 있도록 단계 120에서 제조된다. 다른 변형에서, 하나 이상의 희석 용매는 제조된 다음, 어떤 시간 기간 저장된 후 사용된다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 충분히 탈기된 상태를 유지하도록 어떤 시간 기간 동안 저장된다. "충분히 탈기된 상태"란 활성제가 희석 용매에 노출되었을 때, 치료제가 희석 용매에 노출되기 전의 치료제의 안정성에 비해 적어도 약 90%의 안정성을 보유하는 시간 기간 동안 처리되는 것을 의미한다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 저장 기간 후에 치료제가 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 안정성을 보유하는 정도까지 탈기된다.
어떤 변형에서, 희석 용매가 저장되는 시간 기간은 본원에 설명된 처리 중 하나 이상에 의해 제거되는 기체에 대한 치료제의 민감성에 좌우된다. 어떤 변형에서, 희석 용매가 저장되는 시간 기간은 본원에 설명된 처리 중 하나 이상에 의해 제거되는 산소에 대한 치료제의 민감성에 좌우된다.
어떤 변형에서, 희석 용매는 제조 후 한 시간 이내에 사용된다. 어떤 변형에서, 희석 용매는 약 1분 내지 약 24시간; 약 1분 내지 약 12시간; 약 1분 내지 약 6시간; 약 1분 내지 약 4시간; 약 1분 내지 약 2시간; 또는 약 1분 내지 약 1시간의 기간 동안 저장된다.
단계 130에서 단계 110에서 제조된 것들과 같은 하나 이상의 스톡 용액이 단계 120에서 제조된 것들과 같은 하나 이상의 희석 용매와 합해진다. 어떤 변형에서, 이 과정은 도 1D에 나타낸 것과 같다. 어떤 변형에서, 스톡 용액은 회전 증발기에서 스톡 용액과 희석 용매를 혼합하기에 충분한 시간 기간 동안 회전에 의해 희석 용매와 혼합되며, 이때 치료제의 안정성은 혼합 전 치료제에 비해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%까지 보유된다. 어떤 변형에서, 하나 이상의 스톡 용액이 균질 혼합물을 제조하는 어떤 방법, 예를 들어 믹싱 또는 볼텍싱을 사용하여 희석 용매와 혼합된다. 어떤 변형에서, 액체 제제의 다른 성분들의 또는 다른 성분들을 포함하는 스톡 용액이 유사하게 제조된다.
도 1D와 관련하여, 어떤 변형에서, 스톡 용액 또는 용액들과 희석 용매 또는 용매들을 합하는 단계(도 1A 단계 130)는 단계 132의 스톡 용액 또는 용액들과 희석 용매 또는 용매들을 혼합하는 단계, 단계 134의 불활성 기체를 결과의 용액에 살포하는 단계, 및 단계 136의 불활성 기체를 충전하는 단계를 포함한다. 어떤 변형에서, 스톡 용액 또는 용액들은 희석 용매 또는 용매들과 합해지고, 원하는 최종 농도의 스톡 용액 용매를 얻을 수 있는 온도에서 최종 농도를 얻을 수 있는 시간 기간 동안 회전 증발기에서 용액을 회전시킴으로써 혼합된다. 어떤 변형에서, 시간 기간은 약 10분 내지 약 6시간이다. 어떤 변형에서, 시간 기간은 약 30분 내지 약 4시간이다. 어떤 변형에서, 시간 기간은 약 1시간 내지 약 4시간이다. 어떤 변형에서, 용액의 온도는 치료제의 실질적인 변성을 가져오는 수준 이하로 유지된다.
어떤 변형에서, 단계 130의 결과인 혼합물이 산소 또는 다른 기체의 수준을 감소시키기 위해 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 본원에 설명된 대로 불활성 기체, 화학제, 또는 물리적 압력으로 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 이어서 주위 환경, 제한은 아니지만 공기에 대한 혼합물의 노출을 줄이기 위해 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 희가스 등의 불활성 기체, 제한은 아니지만 질소, 아르곤, 또는 헬륨으로 차폐된다.
어떤 변형에서, 단계 130의 결과인 혼합물은 용액이다.
단계 140에서 단계 130의 결과인 용액이 농축된다. 제한은 아니지만 도 1E에 나타낸 것들을 포함하는 어떤 변형에서, 용액은 낮은 비점 용매의 일부 또는 전부를 증발시킴으로써, 또는 제거함으로써 농축된다. 어떤 변형에서, 단계 140에서 전체적으로 또는 부분적으로 제거된 용매는 단계 110에서 희석하기 전에 액체 제제 중의 치료제 또는 다른 성분을 용해한 스톡 용액의 성분이었다.
단계 150에서 단계 140의 결과인 용액이 여과된다. 혼합물은 미생물을 제거할 수 있는 어떤 필터로 여과될 수 있다. 어떤 변형에서, 필터는 0.2 마이크론 필터이다. 어떤 변형에서, 멤브레인 또는 필터는 PTFE(폴리(테트라플루오로)에틸렌) 또는 PVDF(폴리(비닐리덴)디플루오리드)로 제조되며, 제한은 아니지만 Pall Corpo-ration 사에서 제조된 필터 또는 멤브레인을 사용한다.
제한은 아니지만 도 1F에 나타낸 것들을 포함하는 어떤 변형에서, 여과된 용액은 용액 중 산소 또는 다른 기체의 수준을 감소시키기 위해 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 불활성 기체로 처리되는데, 예를 들어 희가스가 살포되거나, 또는 본원에 설명된 대로 화학제 또는 물리적 압력으로 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 이어서 주위 환경, 제한은 아니지만 공기에 대한 혼합물의 노출을 줄이기 위해 처리된다. 어떤 변형에서, 혼합물은 불활성 기체, 예를 들어 희가스, 제한은 아니지만 질소, 아르곤, 또는 헬륨으로 차폐된다.
단계 160에서 단계 150의 결과인 여과된 용액이 하나 이상의 용기에 포장된다. 제한은 아니지만 도 1F에 나타낸 것들을 포함하는 어떤 변형에서, 여과된 용액은 공기 중의 하나 이상의 성분에 대한 용액의 노출을 최소화하는 방식으로 하나 이상의 용기에 포장된다. 어떤 변형에서, 제한은 아니지만 산소를 포함하여, 공기 중의 하나 이상의 성분에 대한 노출에 의해, 공기 중의 하나 이상의 성분에 대한 노출 전의 용액의 활성 수준 또는 질과 비교하여 용액의 활성 수준 또는 질이 변화되는 용액을 위해, 헤드 스페이스가 적은 용기가 사용된다.
어떤 변형에서, 용기는 용기에 함유된 액체 제제의 부피에 비하여 헤드 스페이스가 최소화되는 크기나 모양을 가진다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스는 용기의 충전 부피를 최대화함으로써 최소화된다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스는 용액 부피의 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 10% 미만이다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스는 용액 부피의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 2%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 또는 약 5% 내지 약 10%이다.
어떤 변형에서, 헤드 스페이스는 공기로 충전된다. 어떤 변형에서, 헤드 스페이스는, 제한은 아니지만 하나 이상의 불활성 기체를 포함하여, 불활성 물질로 충전된다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 희가스이며, 제한은 아니지만 질소, 아르곤 또는 헬륨이다.
어떤 변형에서, 용기는 용액과 용기 표면의 접촉 면적이 최소화되도록 구성된다. 어떤 변형에서, 용액이 노출되는 용기 부분은 용액이 노출되는 용기 부분과 용액의 상호작용이 최소화되도록 처리되거나 제조된다.
어떤 변형에서, 용기는 플라스틱 또는 유리, 또는 이들의 조합을 포함하며, 제한은 아니지만 본원에 교시된바, 당업자에 의해서 사용되는 플라스틱 또는 유리 중 어느 하나 이상을 포함한다. 어떤 변형에서, 용액이 노출되는 용기 부분은 투명 유리나 호박색 유리로 제조된다. 어떤 변형에서, 용액이 노출되는 용기 부분은 투명 유리로 제조되며, 이들은 제한은 아니지만 West 사에서 제조된 것들을 포함한다.
어떤 변형에서, 액체 형태의 제제에 노출되는 용기 부분은 제제의 모양을 실질적으로 유지하면서 액체 형태 제제의 활성을 실질적으로 감소시키거나 변화시키는 방식으로 액체 형태 제제와 반응하거나 상호작용하지 않는 어떤 재료로 제조된다. 어떤 변형에서, 액체 형태 제제의 활성은 저 부피 용기에 넣기 전의 액체 형태 제제와 비교하여 약 0.1 내지 약 1%, 약 1 내지 약 2%, 약 2 내지 약 3%, 약 3 내지 약 5%, 약 5 내지 약 10%, 약 10 내지 약 15%, 약 15 내지 약 20%, 약 20 내지 약 25%, 약 25 내지 약 50%, 또는 약 50% 이상까지 감소되거나 변화된다. 어떤 변형에서, 액체 형태 제제의 활성은 용기에 넣기 전의 제제와 비교하여 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 13% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 6% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 2% 미만까지 감소되거나 변화된다.
어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은 유리를 포함한다. 어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은 규소를 포함하지 않는다. 어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은 규소를 포함한다. 어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은 실란화된다. 어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은 제제의 활성을 실질적으로 감소시키거나 변화시키는 방식으로 제제와 반응하거나 상호작용하지 않는 플라스틱 재료를 포함한다.
용기는 일반적으로 어떤 재료로도 제조될 수 있다. 어떤 변형에서, 용기는 성형가능한 폴리머를 포함한다. 어떤 변형에서, 용기는 열가소성 폴리머를 포함한다. 어떤 변형에서, 열경화성 폴리머, 제한은 아니지만 엘라스토머(들) 및 가소화된 폴리올레핀류를 포함하는, 하나 이상의 다른 폴리머와 배합된다.
열가소성 폴리머는, 제한은 아니지만 폴리올레핀류, 폴리아미드류, 폴리에스테르류, 폴리카보네이트류, 폴리술폰류, 폴리아세탈류, 폴리락톤류, 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 수지류, 폴리페닐렌 옥시드, 폴리페닐렌 술피드, 스티렌-아크릴로니트릴 수지류, 스티렌 말레산 무수물, 폴리아미드류, 방향족 폴리케톤류, 또는 상기의 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 폴리올레핀류는, 제한은 아니지만 하나 이상의 선형, 분지 또는 환상 C2 내지 C40 올레핀을 포함하는 폴리머, 하나 이상의 C3 내지 C40 올레핀과 공중합된 프로필렌을 포함하는 폴리머, C3 내지 C20 알파 올레핀, 또는 C3 내지 C10 알파 올레핀을 포함한다. 제한은 아니지만 폴리올레핀류는, 제한은 아니지만 C3 내지 C40 올레핀과 공중합된 에틸렌을 포함하는 에틸렌, C3 내지 C20 알파 올레핀, 또는 프로필렌 및/또는 부텐을 포함하는 폴리머를 포함한다.
엘라스토머류는, 제한은 아니지만 에틸렌프로필렌 러버, 에틸렌프로필렌 디엔 모노머 러버, 스티렌계 블록 코폴리머 러버(예를 들어, SI, SIS, SB, SBS, SIBS 등, S = 스티렌, I = 이소부틸렌, 및 B = 부타디엔), 부틸 러버, 할로부틸 러버, 이소부틸렌과 파라-알킬스티렌의 코폴리머, 이소부틸렌과 파라-알킬스티렌의 할로겐화 코폴리머, 천연 고무, 폴리이소프렌, 부타디엔과 아크릴로니트릴의 코폴리머, 폴리클로로프렌, 알킬 아크릴레이트 러버, 염소화 이소프렌 러버, 아크릴로니트릴 염소화 이소프렌 러버, 폴리부타디엔 러버(시스 및 트랜스)를 포함한다.
어떤 변형에서, 용기는 폴리부텐, 에틸렌비닐 아세테이트, 저 밀도 폴리에틸렌(밀도 0.915 내지 0.935g/㎤ 미만), 선형 저 밀도 폴리에틸렌, 초 저 밀도 폴리에틸렌(밀도 0.86 내지 0.90g/㎤ 미만), 매우 저 밀도 폴리에틸렌(밀도 0.90 내지 0.915g/㎤ 미만), 중간 밀도 폴리에틸렌(밀도 0.935 내지 0.945g/㎤ 미만), 고 밀도 폴리에틸렌(밀도 0.945 내지 0.98g/㎤), 에틸렌비닐 아세테이트, 에틸렌메틸 아크릴레이트, 아크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트 또는 고압 자유 라디칼 과정에 의해 중합가능한 어떤 다른 폴리머류의 코폴리머, 염화폴리비닐, 폴리부텐-1, 이소택틱 폴리부텐, ABS 수지류, 에틸렌-프로필렌 러버(EPR), 가황 EPR, EPDM, 블록 코폴리머, 스티렌 블록 코폴리머, 폴리아미드, 폴리카보네이트, PET 수지, 가교결합 폴리에틸렌, 에틸렌과 비닐알코올(EVOH)의 코폴리머, 폴리스티렌 같은 방향족 모노머의 폴리머, 폴리-1 에스테르, 폴리아세탈, 불화 폴리비닐리덴, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리이소부틸렌 중 하나 이상을 포함한다. 폴리머는 Exxon Chemical Com-pany(Baytown, Tex.) 사로부터 상표명 EXCEED 및 EXACT로 이용가능한 것들을 포함한다.
용기는 어떤 적합한 수단에 의해 가공되거나 형성될 수 있다. 어떤 변형에서, 용기는 저 부피 주사기이다. 어떤 변형에서, 저 부피 주사기는 주조, 중공 성형, 압축 성형, 사출 성형, 열 성형, 주조 성형, 회전 성형, 또는 예를 들어 그 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 PLASTICS PROCESSING(Radian Corporation, Noyes Data Corp. 1986)에 설명된 것과 같은 기타 성형법에 의해 가공되거나 형성된다.
어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은, 제한은 아니지만 환상 올레핀 재료를 포함하는 플라스틱 재료를 포함한다. 어떤 변형에서, 환상 올레핀 재료는 환상 폴리올레핀 수지 CZ
Figure 112008063597776-PCT00006
재료이다.
어떤 변형에서, 제제에 노출되는 용기 부분은 용기의 바디를 제조하는 재료와는 다른 재료로 코팅된다. 어떤 변형에서, 코팅은 제제의 활성을 실질적으로 감소시키거나 변화시키는 방식으로 제제와 반응하거나 상호작용하지 않는 재료로 제조된다. 어떤 변형에서, 제제 중의 치료제는 접촉하고 있는 용기 부분의 표면 위에 실질적으로 흡수 또는 흡착되지 않는다.
어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, 연장된 시간 기간 동안 25℃, 5℃ 또는 -20℃에서 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, -20℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7. 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10. 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 또는 적어도 약 24개월의 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, 5℃에서 적어도 약 1 , 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 또는 적어도 약 24주의 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, 5℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 또는 적어도 약 24개월의 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, 25℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 또는 적어도 약 24주의 기간 동안 안정하다.
어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, -20℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 또는 적어도 약 12개월의 기간 동안 적어도 약 95% 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, 5℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 또는 적어도 약 12개월의 기간 동안 적어도 약 95% 안정하다. 어떤 변형에서, 제제는 밀봉 용기에 들어 있으며, 25℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 적어도 약 95% 안정하다.
어떤 변형에서, 용기는 저 부피 어플리케이터이며, 저 부피 어플리케이터는 사전 충전된다.
어떤 변형에서, 조성물은 충전 후 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 14, 적어도 약 21, 적어도 약 28, 또는 적어도 약 35일; 적어도 약 1개월, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 또는 적어도 약 12개월 동안 사전 충전된 저 부피 어플리케이터 내에서 안정하다.
용기 벽이 투명하거나, 맑은 색이거나, 엷은 빛깔을 내거나, 불투명하거나, 반투명하거나, 또는 이들을 조합한 용기가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 벽은 반투명한 엷은 호박색이다. 어떤 변형에서, 제제 용기는 빛이나 다른 형태의 복사선으로부터 제제를 보호하기 위해 불투명하거나 반투명하며, 투명하거나 반투명한 부분이 있다.
어떤 변형에서, 용기가 구성되는 재료들 중 적어도 하나는 조성물의 안정성을 보존하거나 증진시키도록 선택된다. 어떤 변형에서, 용기는 제제 중의 치료제 또는 다른 요소가 빛 또는 다른 형태의 복사선에 민감한 제제를 함유하도록 설계된다. 어떤 변형에서, 용기는 제제에 대해 다른 식으로 작용하거나 침해하는 빛 또는 다른 형태의 복사선의 수준, 강도, 또는 형태를 감소시키거나 또는 약화시킨다. 어떤 변형에서, 용기는 UV 광, 제한은 아니지만 UVA, UVB 및 UVC의 수준, 강도, 또는 형태를 감소시키거나 약화시키도록 설계된다.
어떤 변형에서, 용기는 조성물의 안정성을 보존하거나 증진시키는 2차 포장을 가진다. 어떤 변형에서, 2차 포장은 제제에 다른 식으로 작용하거나 침해하는 빛 또는 다른 형태의 복사선의 수준, 강도, 또는 형태를 감소시키거나 약화시킨다.
어떤 변형에서, 2차 포장은 공기 중의 하나 이상의 성분에 대한 제제의 노출을 제한한다. 어떤 변형에서, 2차 포장은 산소 장벽으로 작용한다. 어떤 변형에서, 2차 포장은 불활성 기체로 둘러싸여 지며 공기에 대해 불투과성이다. 어떤 변형에서, 용기는 2차 포장에 들어 있으며, 용기와 2차 포장 사이의 공간은 질소로 충전된다.
어떤 변형에서, 용기는 표준 실온 및/또는 압력 이외의 다른 온도에 저장되었을 때 일체성 및 일반적인 수준으로 제제와의 비반응성이 유지되도록 설계된다. 어떤 변형에서, 용기는 사전 충전되며, 용기가 약 -80℃ 내지 약 40℃; 약 -40℃ 내지 약 -10℃; 약 -25℃ 내지 약 10℃; 약 0℃ 내지 약 2O℃; 또는 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 저장되었을 때 일체성 및 일반적인 수준으로 제제와의 비반응성을 유지한다. 어떤 변형에서, 용기는 인용된 온도에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 또는 적어도 약 24개월 동안 저장되었을 때 일체성 및 일반적인 수준으로 제제와의 비반응성을 유지한다.
어떤 변형에서, 용기는 표면적 대 부피 비가 최소화되도록 설계되거나 선택된다. 어떤 변형에서, 용기는 약 5mL 미만, 약 4mL 미만, 약 3mL 미만, 약 2mL 미만, 약 1mL 미만, 약 0.7mL 미만, 약 0.6mL 미만, 약 0.5mL 미만, 약 0.3mL 미만, 약 0.2mL 미만, 약 120㎕ 미만, 약 100㎕ 미만, 약 75㎕ 미만, 약 60㎕ 미만, 약 40㎕ 미만, 약 30㎕ 미만, 약 20㎕ 미만, 약 10㎕ 미만, 약 5㎕ 미만, 약 2㎕ 미만, 약 0.1 내지 약 20㎕, 약 0.1 내지 약 10㎕, 약 0.1 내지 약 5㎕, 약 0.1 내지 약 50㎕, 약 50 내지 약 100㎕, 약 10 내지 약 200㎕, 약 400 내지 약 600㎕, 약 0.5mL 내지 약 1mL, 약 1mL 내지 약 2mL, 또는 약 1mL 내지 약 5mL의 충전 부피에 대해 표면적 대 부피 비가 최소화되도록 설계된다.
어떤 변형에서, 저 부피 어플리케이터는, 제한은 아니지만 나이-관련 황반변성의 치료를 위한 리무스 화합물을 포함하여, 안과 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료제로 사전 충전된다. 라파마이신을 포함하는 제제로 사전 충전된, 사전 충전된 저 부피 어플리케이터가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 저 부피 어플리케이터는 라파마이신과 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 안정한 제제로 사전 충전되며, 제한은 아니지만 에탄올을 포함하여, 선택적으로 하나 이상의 추가 성분을 더 포함한다. 어떤 변형에서, 사전 충전된 저 부피 어플리케이터는 약 2%의 라파마이신, 약 94%의 PEG 400, 및 약 4%의 에탄올을 포함하는 안정한 제제로 사전-충전된다.
하나 이상의 용기를 포함하는 키트가 본원에 설명된다. 어떤 변형에서, 키트는 하나 이상의 치료제를 포함하는 액체 형태의 하나 이상의 제제, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함하는 액체 형태의 제제, 라파마이신 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 추가의 성분, 제한은 아니지만 에탄올을 더 포함하는 액체 형태의 제제, 및 약 2% 라파마이신, 약 94% PEG-400, 약 4% 에탄올을 포함하는 액체 형태의 제제로 사전 충전된 하나 이상의 저 부피 어플리케이터를 포함한다. 어떤 변형에서, 키트는 하나 이상의 용기, 제한은 아니지만 사전 충전된 저 부피 어플리케이터를 사용 설명서와 함께 포함한다. 다른 변형에서, 키트는 라파마이신으로 사전 충전된 하나 이상의 저 부피 어플리케이터를 안과 질환 또는 상태의 치료를 위한 사용 설명서와 함께 포함한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 용기는 2차 포장된다. 어떤 변형에서, 2차 포장은 포장 전의 치료제의 안정성과 비교하여 치료제의 안정성이 보존되도록 구성된다. 어떤 변형에서, 2차 포장은 빛에 대한 제제의 노출을 배제하거나 줄이도록 설계된다. 어떤 변형에서, 2차 포장은 공기 중의 하나 이상의 성분, 예를 들어 산소에 대한 제제의 노출을 배제하거나 줄이도록 설계된다. 어떤 변형에서, 용기는 앰풀, 바이알 또는 사전 충전된 주사기이다. 어떤 변형에서, 용기는 2005년 10월 11일 제출된 미국 가특허출원 제60/725,934호, 대리인 사건번호 57796-30009.00에 설명된 것과 같은 저 부피 어플리케이터이다.
어떤 변형에서, 단계 110-160의 일부 또는 전부는 글로브 박스, 클린 룸, 또는 다른 제어된 환경에서 수행된다. 어떤 변형에서, 용액은 멸균 환경에서 조작된다. 어떤 변형에서, 용액은 질소 차폐 하에 조작된다. 어떤 변형에서, 용액은 불활성 기체 또는 희가스, 제한은 아니지만 질소, 아르콘 또는 헬륨 층 아래에서 조작된다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 용액이 용기 안에 넣어졌을 때 용액의 표면을 차폐한다.
예를 들어, 어떤 변형에서, 액체 제제 및 그 성분들과 물, 수증기 및 산소와의 접촉을 방지하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 단계가 질소 또는 다른 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
어떤 변형에서, 불활성 기체의 등급은 의료 등급이다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 의료 등급 희가스이다. 어떤 변형에서, 불활성 기체는 의료 등급 압축 질소이다. 어떤 변형에서, 이로써 액체 제제의 용해도가 증진될 수 있다고 생각된다.
어떤 변형에서, 여과된 용액의 용기 또는 용기들은 약 -20℃, 5℃ 또는 25℃의 온도에서 적어도 약 1주일, 적어도 약 2주일, 적어도 약 3주일, 적어도 약 4주일, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 용액은 약 -20℃의 온도에서 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 또는 적어도 약 12개월의 기간 동안 안정하다. 어떤 변형에서, 용액은 약 5℃에서 적어도 약 1주일, 적어도 약 2주일, 적어도 약 4주일, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 또는 적어도 약 24개월의 기간 동안 안정하다.
어떤 변형에서, 안정성은 용액이 제조된 바로 그때의 치료제의 양에 대해 측정된다. 치료제 안정성은 질량분광기 또는 HPLC를 사용하여 측정될 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제는 하나 이상의 단위 용량형으로 제공되며, 이때 단위 용량형은 본원에 설명된 액체 라파마이신 제제를 투여 목적의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 함유한다.
어떤 구체예에서, 단위 용량형은 투여 예정 농도로 제조된다. 어떤 변형에서, 단위 용량형은 피험자에 투여하기 전에 희석된다.
추가의 양태로서, 본원에 설명된 단위 용량형을 하나 이상 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 어떤 구체예에서, 키트는 포장 및 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 사용설명서를 하나 이상 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 제제 또는 제약 제제와 물리적으로 접촉하고 있지 않은 희석제를 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 하나 이상의 밀봉 용기 안에 본원에 설명된 단위 용량형을 하나 이상 포함한다. 어떤 구체예에서, 키트는 하나 이상의 멸균 단위 용량형 중 어느 것을 포함한다.
치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 질환 및 상태
본원에 설명된 치료제 및 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 질환 및 상태의 비제한적 예가 여기서 설명된다. 어떤 변형에서, 질환 또는 상태는 본원에 설명된 치료제 및 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용하여 치료된다. 문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면, 모든 치료 방법이 수행될 수 있는 피험자는 사람 피험자를 포함하도록 계획된다.
일반적으로, 본원에 설명된 치료제 및 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용한 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 감수성 있는 눈의 어떤 질환 또는 상태가 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있다. 눈의 질환 또는 상태의 예는, 제한되는 것은 아니지만 망막 및/또는 맥락막 신생혈관증식을 포함하는 신생혈관증식에 관련된 질환 또는 상태를 포함한다.
각각 그 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 다음 참고문헌들은, 제한은 아니지만 라파마이신 제제를 포함하는, 하나 이상의 제제를 나타내며, 이들은 본원에 설명된 방법에 의해 안정될 수 있고, 또한 다양한 용량의 라파마이신 및 다양한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 치료제들의 사용을 설명한다: US 60/651,790, 2/9/2005 제출, 제목 "안구 치료용 제제"; US 60/664,040, 2/9/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"; US 60/664,119, 3/21/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템"; US 60/664,306, 3/21/2005 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 인시튜 겔화 제제 및 액체 제제"; US 11/ 351,844, 2/9/2006 제출, 제목 "안구 치료용 제제"; US 11/351,761, 2/9/2006 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제"; US 11/386,290, 3/21/2006 제출, 제목 "질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템"; US 11/352,092, 2/ 9/2006 제출, 제목 "라파마이신 제제 및 그 사용 방법"; US 60/772,018, 2/9/2006 제출, 제목 "안정한 제제 및 그것의 제조 및 사용 방법"; US 2005/0187241, 및 US 2005/0064010.
본원에 설명된 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 망막 및/또는 맥락막 신생혈관증식 관련 질환 또는 상태는, 제한은 아니지만 당뇨성 망막병증, 황반변성, 습성 및 건성 AMD, 미숙아 망막병증(수정체뒤 섬유증식), 감염으로 인한 망막염 또는 맥락막염, 추정적 안구 히스토플라스마증, 근시변성, 혈관 줄무늬, 및 안구 외상을 포함한다. 본원에 설명된 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 눈의 질환 및 상태의 다른 비제한적 예는, 제한은 아니지만 탄력섬유 거짓황색종, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 목동맥 폐색 질환, 낫 적혈구 빈혈, 일스씨병, 근시, 만성 망막박리, 과다점성 증후군, 톡소포자충증, 외상, 결절성 맥락막 혈관병증, 레이저 후 합병증, 특발성 중심성 장액성 맥락망막병증의 합병증, 맥락막 염증성 상태의 합병증, 피부홍조, 피부홍조 관련 질환(각의 신생혈관증식), 신생혈관 녹내장, 포도막염 및 만성 포도막염, 황반부종, 증식성 망막병증, 및 당뇨병과 관련되든 아니든 모든 형태의 증식성 유리체망막병증(수술 후 증식성 유리체망막병증을 포함)을 포함하여, 섬유혈관 또는 섬유성 조직의 비정상 증식으로 인한 질환 또는 상태를 포함한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 눈의 질환 또는 상태가 발생할 위험이 높은 피험자, 제한은 아니지만 사람 피험자에서 눈의 질환 또는 상태를 예방 또는 개시 지연하는데 사용된다. 질환 또는 상태가 발생할 위험이 높은 피험자는 특정 피험자에서 질환 또는 상태가 발생할 가능성이 있다는 하나 이상의 표시를 가진 피험자이다. 어떤 변형에서, 습성 AMD가 발생할 위험이 높은 피험자는 적어도 한쪽 눈에 건성 AMD를 가진 피험자이다. 어떤 변형에서, 한쪽 눈에 습성 AMD가 발생할 위험이 높은 피험자는 나머지 눈에 습성 AMD를 가진 피험자이다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 제한은 아니지만 한쪽 눈에 AMD를 가진 피험자의 다른 쪽 눈에서 CNV를 예방 또는 개시 지연하는 것을 포함하여, CNV가 발생할 위험이 높은 피험자에서 CNV를 예방 또는 개시 지연하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 한쪽 눈에 습성 AMD를 가진 피험자의 다른 쪽 눈에서 CNV를 예방 또는 개시 지연하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 제제 및 제약 제제는 리무스 화합물, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함한다. 어떤 변형에서, 제제 및 제약 제제는 시력이 20/40 이상인 눈에 결막하 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 AMD의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 건성 AMD의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용된다. 어떤 변형에서, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 비-중심성 지도형 위축을 가진 피험자에서 중심성 지도형 위축을 치료, 예방, 또는 개시 지연하기 위해 본원에 설명된 제제 또는 제약 제제가 투여된다. 어떤 변형에서, 제제 및 제약 제제는 리무스 화합물, 제한은 아니지만 라파마이신을 포함한다. 어떤 변형에서, 제제 및 제약 제제는 시력이 20/40 이상인 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제가 투여되고, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 피험자는 또한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 2차 치료법으로 치료된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제가 습성 또는 건성 AMD의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용되고, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 피험자는 또한 본원에 설명된 제제 또는 제약 제제로 치료하기 전에, 도중에, 또는 후에 광역학 레이저 치료법과 같은 레이저 치료법으로 치료된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 포도막염, 알러지성 결막염, 황반부종, 녹내장, 또는 안구건조증 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다.
어떤 변형에서, 제제 또는 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 안구건조증의 치료, 예방, 또는 개시 지연을 위해 투여된다. 어떤 변형에서, 제제 또는 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 알러지성 결막염의 치료, 예방, 또는 개시 지연을 위해 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 녹내장의 치료에 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 수술 합병증을 예방, 감소 또는 지연시키기 위한 수술 보조제로서 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 임플란트 수술 성공을 개선 또는 연장하기 위해 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 제제 및 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 아르곤 레이저 섬유주절제술 또는 다른 녹내장-관련 수술의 성공을 개선 또는 연장하기 위해 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 신경보호 효과를 가지며, 녹내장을 치료하는데 사용된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 색소망막염의 치료에 사용된다. 어떤 변형에서, 녹내장을 치료하기 위한 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 색소망막염의 치료, 예방, 또는 개시 지연에 사용된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 신경보호 효과를 가지며, 색소망막염을 치료하는데 사용된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 중심망막정맥 폐쇄 질환 (CRVO), 가지망막정맥폐쇄(BRVO), 망막혈관 질환 및 상태, 황반부종, 당뇨성 황반부종, 홍채 신생혈관증식, 당뇨성 망막병증, 각막 신생혈관증식, 또는 각막이식 거부 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다. 어떤 변형에서, 제제 또는 제약 제제는 라파마이신 같은 리무스 화합물을 포함하며, 이들 질환 또는 상태 중 하나 이상을 치료, 예방, 또는 개시 지연하기 위해 투여된다. 어떤 변형에서, 제제 및 제약 제제는 시력이 20/40 이상인 눈에 결막하 투여된다.
포도막염의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용되었을 때, 본원에 설명된 제제 및 제약 제제는 본 분야에 공지된 것들과 같은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 제한은 아니지만 안구 또는 경구 투여에 의해서 투여될 수 있다. 다른 투여 경로들도 본 분야에 알려져 있으며 일반적이다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제는 라파마이신을 포함하며, 포도막염을 치료하는데 사용된다.
본원에 설명된 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 한 질환은 습성 형태의 AMD이다. 어떤 변형에서, 습성 AMD가 본원에 설명된 제제, 액체 제제, 및 방법을 사용하여 치료된다. 습성 형태 AMD는 맥락막의 정상 장소에서부터 망막 아래의 바람직하지 않은 위치 쪽으로 성장하는 혈관을 특징으로 한다. 이들 새로운 혈관으로부터의 누출 및 출혈이 시력 손실을 초래하며, 대개는 실명된다.
또한, 본원에 설명된 제제, 액체 제제, 및 방법은 건성 형태 AMD(이 경우 망막색소상피 또는 RPE가 변성되고, 광수용체 세포가 사멸하고, 망막 아래에 드루젠이라고 불리는 황색 침착물이 형성된다)로부터 습성 형태 AMD로의 전이를 예방하거나 지연하기 위해 사용될 수 있다.
"황반변성"은 황반 및 망막에 섬유성 침착물의 과도한 축적 및 망막색소상피의 위축을 특징으로 한다. 본원에서 사용된 황반변성을 "앓는" 눈은, 눈이 황반변성 질환과 관련된 적어도 하나의 검출가능한 물리적 특징을 나타낸다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 라파마이신의 투여가 나이 관련 황반변성(AMD)에서 맥락막 신생혈관증식 같은 혈관형성을 제한하고 퇴행시킨다는 것이 드러났으며, 이것은 치료 없이 발생할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "혈관형성"은 조직 또는 기관에서 새로운 혈관의 발생("신생혈관증식")을 의미한다. 눈 또는 망막의 "혈관형성-매개 질환 또는 상태"는 눈 또는 망막에서 병원성 방식으로 새로운 혈관이 발생되며, 그 결과 시력의 감소 또는 손실이나 다른 문제, 예를 들어 AMD와 관련된 맥락막 신생혈관증식을 초래하는 질환 또는 상태이다.
또한, 제한은 아니지만 라파마이신-함유 제제 및 액체 제제를 포함하여, 본원에 설명된 제제 및 액체 제제는, 제한은 아니지만 숙주에서의 기관이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역질환을 포함하는 다양한 면역-관련 질환 및 상태; 염증 질환, 과다증식 혈관 장애, 고상 종양, 안구 종양, 및 진균 감염의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용될 수 있다. 어떤 변형에서, 제한은 아니지만 라파마이신-함유 제제 및 액체 제제를 포함하여, 본원에 설명된 제제 및 액체 제제는, 제한은 아니지만 숙주에서의 기관이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 자가면역질환; 염증질환, 과다증식 혈관 장애, 고상 종양, 안구 종양, 및 진균 감염을 치료하는데 사용된다. 제한은 아니지만 라파마이신-함유 제제 및 액체 제제를 포함하여, 본원에 설명된 제제 및 액체 제제는 면역억제제로 사용될 수 있다. 제한은 아니지만 라파마이신-함유 제제 및 액체 제제를 포함하여, 본원에 설명된 제제 및 액체 제제는, 제한은 아니지만 이식된 심장, 간, 신장, 비장, 폐, 소장, 췌장, 및 골수를 포함하여, 이식된 기관 또는 조직의 거부를 치료, 예방, 억제, 또는 개시 지연하는데 사용될 수 있다. 제한은 아니지만 이식 거부를 포함하여, 면역-관련 질환의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 사용되었을 때, 본원에 설명된 제제 및 액체 제제는 본 분야에 공지된 다양한 경로에 의해, 제한은 아니지만 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
전신 투여가 액체 제제의 경구 투여에 의해 달성될 수 있다. 다른 전신 투여 경로들도 본 분야에 알려져 있으며 일반적이다. 이것의 어떤 예들이 "상세한 설명" 섹션에 기재된다.
본원에서 사용된 치료제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 "억제"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제의 투여 후에 치료제를 투여하지 않은 경우의 질환 또는 상태의 진행과 비교하여 지연되거나 중단된다는 의미이다.
본원에서 사용된 치료제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 "예방"은 질환 또는 상태의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제의 투여 후에 발생하지 않는다는 의미이다.
본원에서 사용된 치료제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 "개시 지연"은 질환 또는 상태의 적어도 하나의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제의 투여 후에 치료제를 투여하지 않은 경우의 질환 또는 상태의 진행과 비교하여 늦게 발생한다는 의미이다.
본원에서 사용된 치료제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제의 투여 후에 치료제를 투여하지 않은 경우의 질환 또는 상태의 진행과 비교하여 지연, 중단, 또는 역전된다는 의미이다.
본원에서 사용된 치료제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 "퇴행 야기"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제의 투여 후에 어떤 정도로 역전된다는 의미이다.
제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 예방의 소인을 갖거나 예방이 필요한 피험자는 본원에 교시된바, 본 분야에서의 확립된 방법 및 기준에 의해서 당업자에 의해 확인될 수 있다. 또한, 당업자는 본원에 교시된바, 혈관형성 및/또는 신생혈관증식을 확인하기 위한 본 분야의 확립된 기준에 기초하여 억제 또는 치료가 필요한 개체를 쉽게 진단할 수 있다.
본원에서 사용된 "피험자"는 일반적으로 본원에 설명된 치료제의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 어떤 동물이다. 어떤 변형에서, 치료제는 포유류 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 치료제는 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 치료제는 수의과 동물 피험자에게 투여될 수 있다. 어떤 변형에서, 치료제는 모델 실험 동물 피험자에게 투여될 수 있다.
본원에 설명된 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 수 있는 다른 질환 및 상태는 다음 특허 및 공보에 개시된 것들을 포함하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다: PCT 공보 WO 2004/027027, 2004년 4월 1일 공개, 제목 "맥락막 신생혈관증식의 억제 방법", Trustees of the Univer-sity of Pennsylvania에 양도; 미국특허 제5,387,589호, 1995년 2월 7일 발행, 제목 "안구 염증의 치료 방법", 발명자 Prassad Kulkarni, University of Louisville Research Foundation에 양도; 미국특허 제6,376,517호, 2003년 4월 23일 발행, 제목 "시력 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체", GPI NIL Holdings, Inc에 양도; PCT 공보 WO 2004/028477, 2004년 4월 8일 공개, 제목 "스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법: 맥락막 및 망막에 약동학적 작용을 국소화하는 방법; 및 망막 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 관련 방법들", Innorx, Inc에 양도; 미국특허 제6,416,777호, 2002년 7월 9일 발행, 제목 "안과용 약물 송달 장치", Alcon Universal Ltd에 양도; 미국특허 제6,713,081호, 2004년 3월 30일 발행, 제목 "안구 치료제 송달 장치 및 이러한 장치의 제조 및 사용 방법", Department of Health and Human Services에 양도; 및 미국특허 제5,536,729호, 1996년 7월 16일 발행, 제목 "안구 투여용 라파마이신 제제", American Home Products Corp에 양도.
투여 경로
본원에 설명된 제제, 방법, 및 액체 제제는 피험자, 제한은 아니지만 사람 피험자에게 하나 이상의 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제, 방법, 및 액체 제제는 피험자, 제한은 아니지만 사람 피험자의 수성 바탕질에 하나 이상의 치료제를 송달한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제, 방법, 및 액체 제제는 질환 또는 상태가 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 영역 내 또는 부근의 수성 바탕질에 하나 이상의 치료제를 송달한다.
액체 제제는 일반적으로 바람직한 효과를 갖는 어떤 부피로 투여될 수 있다; 어떤 변형에서, 액체 제제는 유리체에 투여되고, 액체 제제는 유리체 부피의 1/2 미만이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 약 50㎕ 미만의 부피로 공막과 결막 사이에 투여된다.
어떤 부피가 투여될 때, 액체 제제를 투여하는데 사용될 수 있는 다양한 주사기의 정확성에 일부 부정확함이 있음이 이해된다. 어떤 부피가 특정되었을 때, 이것은 목표 부피인 것으로 이해된다. 그러나, 인슐린 주사기와 같은 어떤 주사기는 10% 이상 부정확하며, 때로 20% 이상까지도 부정확하다. 해밀턴 HPLC 타입 주사기는 일반적으로 10% 이내의 정확성을 가진다고 고려되며, 10㎕ 이하의 부피용으로 추천된다.
어떤 변형에서, 약 200㎕ 미만, 약 100㎕ 미만, 약 90㎕ 미만, 약 80㎕ 미만, 약 70㎕ 미만, 약 60㎕ 미만, 약 50㎕ 미만, 약 40㎕ 미만, 약 30㎕ 미만, 약 20㎕ 미만, 약 10㎕ 미만, 약 5㎕ 미만, 약 3㎕ 미만, 또는 약 1㎕ 미만의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎕ 미만의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎕ 미만의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.1㎕ 내지 약 200㎕, 약 50㎕ 내지 약 200㎕, 약 50㎕ 내지 약 150㎕, 약 O.1㎕ 내지 약 100㎕, 약 0.1㎕ 내지 약 50㎕, 약 1㎕ 내지 약 40㎕, 약 1㎕ 내지 약 30㎕, 약 1㎕ 내지 약 20㎕, 약 1㎕ 내지 약 10㎕, 또는 약 1㎕ 내지 약 5㎕의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎕ 내지 약 10㎕의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎕ 내지 약 5㎕의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎕ 내지 약 5㎕의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.1㎕ 내지 약 200㎕의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈의 유리체에 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1000㎕ 미만, 약 600㎕ 미만, 약 500㎕ 미만, 약 400㎕ 미만, 약 200㎕ 미만, 약 100㎕ 미만, 약 90㎕ 미만, 약 80㎕ 미만, 약 70㎕ 미만, 약 60㎕ 미만, 약 50㎕ 미만, 약 40㎕ 미만, 약 30㎕ 미만, 약 20㎕ 미만, 약 10㎕ 미만, 약 5㎕ 미만, 약 3㎕ 미만, 또는 약 1㎕ 미만의 총 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎕ 미만의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎕ 미만의 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.1㎕ 내지 약 200㎕, 약 50㎕ 내지 약 200㎕, 약 100㎕ 내지 약 300㎕, 약 300㎕ 내지 약 400㎕, 약 400㎕ 내지 약 500㎕, 약 500㎕ 내지 약 1000㎕, 약 50㎕ 내지 약 150㎕, 약 0.1㎕ 내지 약 100㎕, 약 0.1㎕ 내지 약 50㎕, 약 1㎕ 내지 약 40㎕, 약 1㎕ 내지 약 30㎕, 약 1㎕ 내지 약 20㎕, 약 1㎕ 내지 약 10㎕, 또는 약 1㎕ 내지 약 5㎕ 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎕ 내지 약 10㎕ 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎕ 내지 약 5㎕ 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎕ 내지 약 5㎕ 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.1㎕ 내지 약 200㎕ 부피의 본원에 설명된 액체 제제가 토끼 눈 또는 피험자의 눈에 결막하 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 약 250㎕ 이하의 폴리에틸렌글리콜을 함유한다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 약 250㎕ 이하, 약 200㎕ 이하, 약 150㎕ 이하, 약 125㎕ 이하, 약 100㎕ 이하, 약 75㎕ 이하, 약 50㎕ 이하, 약 25㎕ 이하, 약 20㎕ 이하, 약 15㎕ 이하, 약 10㎕ 이하, 약 7.5㎕ 이하, 약 5㎕ 이하, 약 2.5㎕ 이하, 약 1.0㎕ 이하, 또는 약 0.5㎕ 이하의 폴리에틸렌글리콜을 함유한다. 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제제는, 예를 들어 PEG 300 또는 PEG 400을 함유할 수 있다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제들은 어떤 시간 기간 내에, 제한은 없지만, 서로 1시간 이내에 여러 곳의 결막하 장소에 투여된다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이러한 다중 투여, 예를 들어 다중 주사는 많은 부피를 흡수하는 국소 안구 조직의 능력이 제한될 가능성으로 인해 단일 용량에 비해서 더 많은 총 용량이 결막하 투여될 수 있도록 한다고 생각된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제, 방법, 및 액체 제제는 "질환 및 상태" 섹션에 설명된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 효과적인 양으로 효과적인 기간 동안 하나 이상의 치료제를, 황반 및 망막 맥락막 조직을 포함하는 피험자의 눈에 송달한다.
본원에서 사용된 "망막 맥락막" 및 "망막 맥락막 조직"은 동의어이며, 눈의 망막과 맥락막 조직을 합하여 말한다.
본원에서 사용된 "결막하" 배치 또는 주사는 공막과 결막 사이의 배치 또는 주사를 말한다.
비제한적 예로서, 본원에 설명된 제제, 액체 제제, 및 방법은 유리체, 수양액, 공막, 결막, 공막과 결막 사이, 망막 맥락막 조직, 황반, 또는 피험자의 눈 내 또는 부근의 다른 영역에, 이들 조직에 직접 투여 또는 안주위 경로에 의해, CNV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기에 효과적인 양으로 효과적인 기간 동안 투여될 수 있다. 표적 조직에 도달하기 위한 다른 비제한적 투여 경로는, 제한되는 것은 아니지만 유리체내, 전방내, 및 안주위 경로를 포함한다. 효과적인 양 및 기간은 CNV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기의 각각에 대해, 그리고 상이한 송달 부위의 각각에 대해 상이할 수 있다.
유리체내 투여는 어떤 다른 종류의 안구 과정보다 더욱 침습적이다. 잠재적인 부작용의 위험 때문에, 유리체내 투여는 비교적 건강한 눈의 치료에 대해서 최적의 방식이 아닐 수 있다. 반면에, 결막하 투여와 같은 안주위 투여는 유리체내 투여에 비해 훨씬 덜 침습적이다. 치료제가 안주위 경로에 의해 송달될 때, 유리체내 투여를 사용하여 치료될 수 있는 것보다 건강한 눈을 가진 환자를 치료하는 것이 가능할 수 있다. 어떤 변형에서, 눈의 질환 또는 상태의 예방 또는 개시 지연을 위해 결막하 주사가 사용되며, 이 경우 피험자 눈의 시력이 20/40 이상이다.
액체 제제를 투여하기 위하여 사용될 수 있는 투여 경로는, 제한은 아니지만 피험자의 수성 바탕질에, 예를 들어 주사에 의한 액체 제제의 배치를 포함하며, 제한은 아니지만 피험자의 눈에, 예를 들어 주사에 의한 배치를 포함한다. 액체 제제는 전신 투여될 수 있으며, 제한은 아니지만 다음 송달 경로를 포함한다: 직장, 질, 주입, 근육내, 복막내, 동맥내, 경막내, 기관지내, 수조내, 피내, 피하, 진피내, 경피, 정맥내, 경부내, 복강내, 두개내, 안구내, 폐내, 흉부내, 기관내, 비강, 볼, 설하, 경구, 비경구, 또는 에어로졸 추진제를 사용하는 분무 또는 에어로졸. 어떤 변형에서, 자가-유화 제제가 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 자기-유화 제제가 유리체내 투여된다.
치료제를 포함하는 조성물 및 액체 제제는 여러 과정을 사용하여 눈에 직접 투여될 수 있으며, 제한은 아니지만 (1) 주사기 및 피하주사 바늘을 사용하여 주사에 의해 치료제를 투여하는 과정, (2) 특수 설계된 장치를 사용하여 치료제를 주사하는 과정, (3) 치료제의 주사 전에, 공막 아래에 치료제 또는 치료제 조성물의 저장소로서 사용되는 주머니를 수술에 의해 형성하는 과정을 포함한다. 예를 들어, 한 투여 과정에서, 외과의사가 눈의 공막 내에 주머니를 형성한 후, 주머니에 치료제를 포함하는 용액 또는 액체 제제를 주사한다.
다른 투여 과정은, 제한은 아니지만 (1) 특수 설계된 곡선형 캐뉼라를 통해 치료제 제제를 주사하여 눈의 일부분에 대해 치료제를 직접 위치시키는 과정, (2) 압착된 형태의 치료제를 눈의 일부분에 대해 직접 위치시키는 과정, (3) 특수 설계된 주사장치 또는 삽입장치에 의해 공막에 치료제를 삽입하는 과정, (4) 치료제를 포함하는 액체 제제를 폴리머 안에 통합시키는 과정, (5) 외과의사가 작은 결막 절개부를 만들고, 이것을 통해 봉합실과 치료제 송달 구조를 통과시켜 공막 근처에 이 구조를 고정하는 과정, (6) 바늘을 사용하여 눈의 유리체에, 또는 설명된 어떤 다른 부위에 직접 주사하는 과정을 포함한다.
본원에 설명된 액체 제제는 국소 투여를 위해 엘리시르로서 주사에 의해 사용될 수 있으며, 제한은 아니지만 점안액 또는 다른 방법에 의해 눈에 국소 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 경질 또는 연질 젤라틴 또는 녹말 캡슐에 들어 있다. 캡슐은, 예를 들어 누출을 방지하기 위해 밴드를 붙일 수 있다.
본원에 설명된 제제 및 액체 제제를 송달하는데 사용될 수 있는 어떤 변형은 주사에 의한 송달이다. 이 방법에서, 제제 및 액체 제제는 피험자에 또는 피험자의 눈 내 또는 부근의 위치에 피험자 또는 피험자의 눈에의 송달을 위해 주사될 수 있다. 피험자의 눈 내 또는 부근의 위치의 비제한적 예는 다음과 같다.
유리체에 치료제의 주사는 유리체 및 망막에 치료제의 높은 국소 농도를 제공할 수 있다. 더 나아가, 유리체에서 약물의 청소 반감기는 분자량에 따라 증가하는 것으로 판명되었다.
또한, 전방내 주사, 또는 눈의 전방에 대한 주사가 사용될 수 있다. 한 예에서, 약 100㎕ 이하가 전방내 주사될 수 있다.
안주위 송달 경로는 유리체내 송달의 어떤 위험 없이 망막에 치료제를 송달할 수 있다. 안주위 경로는, 제한되는 것은 아니지만 결막하, 테논낭하, 안구뒤, 안구주위 및 후방 공막옆 송달을 포함한다. "안주위" 투여 경로는 눈 근처 또는 주위에의 배치를 의미한다. 망막 약물 송달을 위한 전형적인 안주위 경로의 설명에 대해서, 그 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 Periocular routes for retinal drug delivery, Raghava et al. (2004), Expert Opin. Drug Deliv. 1(1):99-114를 참조한다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 안내 투여된다. 안내 투여는 유리체 안을 포함하여, 눈 안에 배치하거나 주사하는 것을 포함한다.
결막하 주사는 결막 아래에, 또는 공막과 결막 사이에 치료제를 주사하는 것에 의할 수 있다. 한 예에서, 약 500㎕ 이하가 결막하 주사될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 약 25 내지 약 30 게이지 이하 약 30mm 길이의 바늘이 사용될 수 있다. 치료제 투여시 결막하 부위에 대한 국소 압력은 국소 맥락막 혈류를 감소시킴으로써 후방 절편까지 치료제의 송달을 상승시킬 수 있다.
테논낭하 주사는 눈의 상부 주위 테논낭의 캡슐에 또는 위 직근의 "벨리"에 치료제를 주사함에 의할 수 있다. 한 예로서, 약 4mL 이하가 테논낭하 주사될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 약 2.5cm 길이의 블런트-팁 캐뉼라가 사용될 수 있다.
안구뒤 주사는 눈알 뒤의 4개 직근과 이들의 근육간 격벽의 삼각 구획에 주사하는 것을 말한다. 한 예에서, 약 5mL 이하가 안구뒤 주사될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 약 25 또는 약 27 게이지의 블런트 바늘이 사용될 수 있다.
안구주위 주사는 4개 직근과 이들의 근육간 격벽으로 한정된 장소 외부에, 즉 근육 원뿔 외부에 주사될 수 있다. 예를 들어, 약 10mL 이하의 부피가 안구주위 주사될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 약 1.25 인치 길이 약 25 게이지의 블런트-팁 캐뉼라가 사용될 수 있다.
후방 공막옆 송달은 공막의 외면과 직접 접촉된 상태에서 안구의 천공 없이, 황반 위 근처에 치료제를 배치하는 것을 말한다. 한 예에서, 약 500mL 이하가 후방 공막옆 주사될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 56°에서 특수 설계된 블런트-팁 곡선형 캐뉼라를 사용하여 공막의 절개부에 치료제를 배치한다.
망막 약물 송달을 위한 안주위 경로에 의한 전형적인 주사 방법의 설명에 대해서, 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 Periocular routes for retinal drug delivery, Raghava et al. (2004), Expert Opin. Drug Deliv. 1(1):99-114를 참조한다.
제제 및 액체 제제가 투여될 수 있는 부위는, 제한되는 것은 아니지만 유리체, 수양액, 공막, 결막, 공막과 결막 사이, 망막 맥락막 조직, 황반, 또는 다른 안주위 영역을 포함한다. 제제 및 액체 제제의 배치를 위해 사용될 수 있는 방법은, 제한은 아니지만 주사를 포함한다.
사용될 수 있는 어떤 변형에서, 치료제는 용매 또는 용매 혼합물에 용해되고, 그 다음 상기 언급된 과정 중 어느 것에 따라서 유리체, 수양액, 공막, 결막, 공막과 결막 사이, 망막 맥락막 조직, 황반, 피험자의 눈에 있는 또는 눈 근처의 다른 영역, 또는 피험자의 다른 바탕질에 또는 근처에 주사된다. 사용될 수 있는 한 이러한 방법에서, 치료제는 액체 제제 중의 라파마이신이다. 어떤 변형에서, 액체 제제는 인시튜 겔화 제제이다.
치료제가 라파마이신인 경우, 조성물 및 액체 제제는, 제한되는 것은 아니지만 망막, 맥락막, 또는 유리체를 포함하는 눈의 조직에 AMD를 치료하는데 효과적인 라파마이신의 양을 송달 또는 유지하기 위해서 사용될 수 있다. 한 비제한적 예에서, 유리체에 약 0.01pg/mL 내지 약 2㎍/mL의 라마파이신 농도를 제공할 수 있는 양으로 라파마이신을 송달하는 액체 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사용될 수 있다고 여겨진다. 다른 비제한적 예에서, 망막 맥락막 조직에 약 0.01pg/mg 내지 약 1㎍/mg의 라파마이신 농도를 송달하는 액체 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사용될 수 있다고 여겨진다. 다른 효과적인 농도들도 본원에 설명된 교시에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
본원에 설명된 제제 및 액체 제제는 치료제의 송달을 가능하게 하는 안구 영역 내의 다양한 위치에 송달될 수 있으며, 제한되는 것은 아니지만 안내, 또는 안주위 송달; 유리체, 수양액, 공막, 결막, 공막과 결막 사이, 망막 맥락막 조직, 황반, 안주위 조직, 테논낭 영역, 및 피험자의 눈 내 또는 부근의 다른 영역 또는 다른 환경에의 송달을 포함한다. 다른 송달 부위 및 투여 경로, 예를 들어 전신 경로가 상기 설명된다.
치료제를 포함하는 제제 및 액체 제제는 다양한 과정을 사용하여 눈에 직접 투여될 수 있으며, 제한은 아니지만 (1) 주사기 및 피하주사 바늘을 사용하여 주사에 의해 치료제를 투여하는 과정, (2) 특수 설계된 장치를 사용하여 치료제를 주사하는 과정, (3) 치료제의 주사 전에, 공막 아래에 치료제 또는 치료제 제제의 저장소로서 사용되는 주머니를 수술에 의해 형성하는 과정을 포함한다. 예를 들어, 한 투여 과정에서, 외과의사가 눈의 공막 내에 주머니를 형성한 후, 치료제를 포함하는 용액 또는 액체 제제를 주머니에 주사한다.
다른 투여 과정은, 제한은 아니지만 (1) 특수 설계된 곡선형 캐뉼라를 통해 치료제 제제를 주사하여 눈의 일부분에 대해 치료제를 직접 위치시키는 과정, (2) 압착된 형태의 치료제를 눈의 일부분에 대해 직접 위치시키는 과정, (3) 특수 설계된 주사장치 또는 삽입장치에 의해 공막에 치료제를 삽입하는 과정, (4) 치료제를 포함하는 액체 제제를 폴리머 안에 통합시키는 과정, (5) 외과의사가 작은 결막 절개부를 만들고, 이것을 통해 봉합실과 치료제 송달 구조를 통과시켜 공막 근처에 이 구조를 고정하는 과정, (6) 바늘을 사용하여 눈의 유리체에, 또는 설명된 어떤 다른 부위에 직접 주사하는 과정을 포함한다.
AMD 의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 라파마이신의 유리체내 및 결막하 송달
본원에 설명된 어떤 변형에서, 눈에서의 혈관형성을 예방, 치료, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기 위해, 제한은 아니지만, 예를 들어 AMD에서 관찰된 CNV를 치료하기 위해서, 라파마이신을 포함하는 안정한 제제가, 제한은 아니지만 사람 피험자를 포함하여, 피험자 눈의 결막하 또는 유리체에 송달된다. 어떤 변형에서, 안정한 제제는 눈에서의 혈관형성을 치료하기 위해서, 제한은 아니지만, 예를 들어 AMD에서 관찰된 CNV를 치료하기 위해서 사용된다. 라파마이신은 그 전문이 본원에 참고자료로 포함되는 미국출원 제10/665,203호에 설명된 바에 의하면, 래트 및 마우스 모델에서 CNV를 억제하는 것으로 나타났다. 라파마이신은 전신 및 망막하 투여되었을 때 Matrigel™ 및 레이저-유도 CNV를 억제하는 것으로 관찰되었다.
눈에서의 혈관형성(CNV 같은)의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위해서, 제한은 아니지만 눈의 유리체를 포함하여, 눈에 송달될 수 있는 다른 치료제는 라파마이신 이외의 다른 리무스 과 화합물의 일원이며, 제한은 아니지만 에베롤리무스 및 타크롤리무스(FK-506)를 포함한다.
본원에 설명된 치료제의 투약량은 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기될 다뤄질 상태, 특정 치료제, 및 다른 임상 요인들, 예를 들어 피험자의 체중 및 상태 그리고 치료제의 투여 경로에 의존할 것이다. 본원에 설명된 방법, 인시튜 겔화 제제를 포함하는 액체 제제, 및 제제가 사람 및 수의과적 용도에 모두 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 하며, 이들은 제한은 아니지만 연구, 실험, 애완, 또는 농업상 중요한 동물을 포함한다. 본원에 설명된 부피 당 질량 단위로 표현된 치료제의 조직 농도는 일반적으로, 예를 들어 유리체와 같은 주로 수성인 조직을 말한다. 질량 당 질량 단위로 표현된 치료제의 조직 농도는 일반적으로, 예를 들어 공막 또는 망막 맥락막 조직과 같은 다른 조직을 말한다.
본원에 설명된 방법에 사용될 수 있는 라파마이신의 한 농도는 조직 수준에서 약 0.01pg/mL 또는 pg/mg 이상의 라파마이신을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 0.1pg/mL 또는 pg/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 1pg/mL 또는 pg/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 0.01ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 0.1ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 0.5ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 1ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 2ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 3ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 5ng/ mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 10ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 15ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 20ng/mL 또는 ng /mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 30ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 50ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 100ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 200 ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 300ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 400ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 500ng/mL 또는 ng/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 1㎍/mL 또는 ㎍/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 1.5㎍/mL 또는 ㎍/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 2㎍/mL 또는 ㎍/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 수준에서 약 5㎍/mL 또는 ㎍/mg 이상을 피험자에 제공하는 농도이다. 어떤 변형에서, 조직은 유리체이다. 어떤 변형에서, 조직은 망막 맥락막이다. 어떤 변형에서, 조직은 공막이다. 당업자는 본원에 교시된바, 이용된 투여 경로 및 기간에 의존하여 적합한 농도에 도달하는 방법을 알 수 있을 것이다.
일반적으로, 액체 제제로 투여되는 라파마이신의 양은 필요한 양의 시간 동안 눈의 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기하기에 충분한 양이다. 어떤 변형에서, 액체 제제로 투여되는 라파마이신의 양은 필요한 또는 특정된 양의 시간 동안 눈의 질환 또는 상태를 치료하기에 충분한 양이다.
어떤 변형에서, 약 5mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 5.0mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 4.5mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 4.0mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3.5mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3.0mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 2.5mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 2mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1.2mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1.0mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.8mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.6mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 약 0.4mg 미만의 라파마이신의 총량이 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 라파마이신 양을 함유하는 제제의 부피가 투여된다.
어떤 변형에서, 약 200㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 200㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 300㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 400㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 500㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 600㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 800㎍ 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1mg 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 2mg 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 2.5mg 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3mg 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3.5mg 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 약 4mg 미만의 라파마이신의 총량이 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 라파마이신 양을 함유하는 제제의 부피가 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 4mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 1.2mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 약 0.5mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 약 90㎍의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 60㎍ 내지 약 120㎍의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 100㎍ 내지 약 400㎍의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 400㎍ 내지 약 1mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1mg 내지 약 5mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 약 7mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 약 10mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 4mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 1.2mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 약 0.5mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 약 90㎍의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 60㎍ 내지 약 120㎍의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 100㎍ 내지 약 400㎍의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 400㎍ 내지 약 1mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1mg 내지 약 5mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 약 7mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 약 10mg의 라파마이신 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 4mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 안정한 제제가 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 1.2mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 약 0.5mg의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 약 90㎍의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 60㎍ 내지 약 120㎍의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 100㎍ 내지 약 400㎍의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 400㎍ 내지 약 1mg의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1mg 내지 약 5mg의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 약 7mg의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 약 10mg의 라파마이신 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양을 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가, 제한은 아니지만 맥락막 신생혈관증식을 포함하여, 혈관형성의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 4mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여된다; 약 20㎍ 내지 약 1.2mg; 약 10㎍ 내지 약 0.5mg이 습성 AMD의 치료를 위해서 사람 피험자에게 투여된다; 약 10㎍ 내지 약 90㎍, 약 60㎍ 내지 약 120㎍이 사람 피험자에게 투여된다; 약 100㎍ 내지 약 400㎍; 약 400㎍ 내지 약 1mg이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 1mg 내지 약 5mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 약 7mg의 라파마이신 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 약 10mg의 라파마이신 양이, 제한은 아니지만 맥락막 신생혈관증식을 포함하여, 혈관형성의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 액체 제제는 라파마이신의 양과 동등한 치료제의 양을 함유한다. 어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양을 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 약 20㎍ 내지 약 1.2mg; 약 10㎍ 내지 약 0.5mg이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다; 약 10㎍ 내지 90㎍, 약 60㎍ 내지 120㎍이 사람 피험자에게 투여된다; 약 100㎍ 내지 400㎍, 약 400㎍ 내지 1mg이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 1mg 내지5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제를 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 4mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 약 20㎍ 내지 약 1.2mg; 약 10㎍ 내지 약 0.5mg이 습성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다; 약 10㎍ 내지 90㎍, 약 60㎍ 내지 120㎍이 사람 피험자에게 투여된다; 약 100㎍ 내지 400㎍, 약 400㎍ 내지 1mg이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 1mg 내지5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 건성 AMD의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 약 1㎍ 내지 약 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제를 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 4mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 약 20㎍ 내지 약 1.2mg; 약 10㎍ 내지 약 0.5mg이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다; 약 10㎍ 내지 90㎍, 약 60㎍ 내지 120㎍이 사람 피험자에게 투여된다; 약 100㎍ 내지 400㎍, 약 400㎍ 내지 1mg이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 1mg 내지5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 습성 AMD의 예방을 위해 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 약 20㎍ 내지 약 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양을 함유하는 본원에 설명된 액체 제제가, 제한은 아니지만 맥락막 신생혈관증식을 포함하여, 혈관형성의 치료를 위해 사람 피험자에게 투여된다. 어떤 변형에서, 약 30㎍ 내지 약 9mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 10㎍ 내지 90㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 60㎍ 내지 120㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 100㎍ 내지 400㎍의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 400㎍ 내지 1mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 1mg 내지 5mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 3mg 내지 7mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다; 어떤 변형에서, 약 5mg 내지 10mg의 라파마이신 양과 동등한 치료제의 양이 사람 피험자에게 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 중 어느 하나 이상은 맥락막 신생혈관증식, 습성 AMD, 건성 AMD 중 하나 이상의 치료를 위해, 또는 습성 AMD의 예방을 위해, 3개월 이상마다, 6개월 이상마다, 9개월 이상마다, 또는 12개월 이상마다 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 제제 중 어느 하나 이상은 맥락막 신생혈관증식, 습성 AMD, 건성 AMD 중 하나 이상의 치료를 위해, 또는 습성 AMD의 예방을 위해, 3개월 이상마다, 6개월 이상마다, 9개월 이상마다, 또는 12개월 이상마다 결막하 투여된다.
어떤 변형에서, 본원에 설명된 라파마이신 제제 중 어느 하나 이상은 맥락막 신생혈관증식, 습성 AMD, 건성 AMD 중 하나 이상의 치료를 위해, 또는 습성 AMD의 예방을 위해, 3개월 이상마다, 6개월 이상마다, 9개월 이상마다, 또는 12개월 이상마다 유리체내 투여된다. 어떤 변형에서, 본원에 설명된 라마파이신 제제 중 어느 하나 이상은 맥락막 신생혈관증식, 습성 AMD, 건성 AMD 중 하나 이상의 치료를 위해, 또는 습성 AMD의 예방을 위해, 3개월 이상마다, 6개월 이상마다, 9개월 이상마다, 또는 12개월 이상마다 결막하 투여된다. 어떤 변형에서, 라파마이신의 효과는 LCMS에 의해 안구 조직에서 그것을 측정할 수 있는 기간을 넘어 지속된다.
본원에 설명된 치료제의 송달은 투여 경로 및 기간에 따라서, 예를 들어 약 1ng/일 내지 약 100㎍/일의 투약량 범위, 또는 이 범위 이상 또는 이하의 투약량으로 송달될 수 있다. 본원에 설명된 방법에서 사용되는 액체 제제 또는 제제의 어떤 변형에서, 치료제는 약 0.1㎍/일 내지 약 10㎍/일의 투약량 범위로 송달된다. 본원에 설명된 방법에 사용되는 안정한 제제의 어떤 변형에서, 치료제는 약 1㎍/일 내지 약 5㎍/일의 투약량 범위로 송달된다. 본원에 설명된 다양한 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연, 또는 퇴행 야기를 위한 다양한 치료제의 투약량은 임상 시험의 사용에 의해 상세화될 수 있다.
치료학적 유효량의 라파마이신이 습성 AMD를 앓는 피험자에 투여된 경우, 라파마이신은 습성 AMD를 치료, 억제, 또는 퇴행 야기할 수 있다. 치료, 억제 또는 퇴행 야기를 위해 상이한 치료학적 유효량이 필요할 수 있다. 습성 AMD를 앓는 피험자는 CNV 병소를 가질 수 있으며, 이론과 결부되는 것은 아니지만, 치료학적 유효량의 라파마이신의 투여는, CNV 병소의 퇴행 야기, CNV 병소의 안정화, 및 활성 CNV 병소의 진행 예방을 포함하여, 여러 효과를 가질 수 있을 것으로 여겨진다.
치료학적 유효량의 라파마이신이 건성 AMD를 앓는 피험자에게 투여된 경우, 라파마이신은 건성 AMD의 습성 AMD로의 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있다고 여겨진다.
에탄올은 Gold Shield Distributors(Hayward, CA) 사의 200 프루프 에탄올을 사용한다. 라파마이신은 LC laboratories(Woburn, MA) 또는 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., LTD(CCSB)(Taipei Hsien, Taiwan, ROC)로부터 입수하여 사용한다. PEG 400은 Dow Chemical Company(New Milford, CT)로부터 입수하여 사용한다.
실시예 1
초음파 처리에 의한 라파마이신 -함유 용액의 제조
라파마이신을 초음파 처리에 의해 100% 에탄올에 용해하였다. 과잉 에탄올 을 강제로 증발시켜 제거하였다. PEG 400을 초음파 처리하였다. 라파마이신-에탄올 용액을 PEG 400에 첨가하고 용액이 형성될 때까지 혼합물을 초음파 처리하였다. 초음파 처리는 연장된 시간 기간 동안 혼합물의 온도가 40℃를 초과하지 않도록 수행하였다. 최종 제제 중량의 퍼센트로서 최종 농도는 대략 라파마이신 2% w/w, 에탄올 4% w/w, 및 PEG 400 94% w/w였다. 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하여 용액을 멸균하였다.
투명한 2mL 유리 바이알에 여과된 용액 2mL를 채웠으며, 각 용기에는 약 400㎕ 이하의 헤드 스페이스가 남는다. 호박색 2mL 유리 바이알에 여과된 용액 0.5mL를 채웠으며, 각 용기에는 약 1900㎕ 이하의 헤드 스페이스가 남는다.
표 1에 결과를 나타낸다. 각 바이알 구성을 분석하였으며, 바이알에는 표 1의 번호대로 번호를 기재한다. 일반적으로, 각 바이알 구성은 2-3개 복제하였다. 일반적으로, 각 바이알 구성을 복제한 3개 샘플을 표준 HPLC로 분석하였다.
제제 0.5mL를 2mL 호박색 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 약 29% 감소하였다. 제제 0.5mL를 2mL 호박색 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 약 5.2%, 14%, 22.3%, 및 26.7% 감소하였다. 제제 0.5mL를 2mL 호박색 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 약 1.2%, 5.1%, 8.8%, 및 21.5% 감소하였다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 치료제 수준의 이러한 감소는 제제의 부피에 비해 큰 헤드 스페이스 에 일부 기인하며, 호박색 유리 바이알의 성분에도 기인한 것으로 여겨진다. 호박색 유리 바이알은 산화에 민감한 제제를 산화시킨다고 알려진 금속 등의 성분을 가진다.
제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 3%, 4%, 및 9% 감소하였다.
본 분야의 전문가들에게 표준 전환율이 공지되어 있는데, 이에 의해서 고온 저장된 제제 또는 제제 중 치료제의 안정성이 저온 저장된 제제 또는 제제 중 치료제의 안정성으로 표시된다. 이 전환율은 ICH 하모나이즈드 트리파티트 가이드라인의 "신규 의약 물질 및 제품의 안정성 시험 Q1A(R2)"에 기초한다. 이 가이드라인에 따르면, 25℃에서 어떤 시간 기간 동안의 저장은 5℃에서 해당 시간 기간의 2배 동안의 제제 또는 치료제의 안정성으로 표시된다. 또한, Marcel Dekker에서 간행된 Jens T. Cartensen, Chris T. Rhodes의 Drug Stability, Principles and Prac-tices, Third Edition를 참조한다. 분해 속도법칙의 아레니우스 의존성을 가정하면, 10℃ 증가는 약 2배까지 저장 유효 기간을 빨라지게 한다. 따라서, ICH 가이드라인은 40℃에서 6개월이 실온에서 2년과 동등하다고 추정한다. 따라서, 이 전환율은 제제에 대하여 25℃, 60% 상대습도에서 6개월 저장이 5℃에서 2년의 저장수명과 유사하다고 인정한다.
제제에서 산소와 질소의 수준이 본 분야의 전문가들에게 공지된 어떤 방법에 의해 측정될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 제제의 헤드 스페이스 또는 용존 기체 내 산소 퍼센트가 실시예 10에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다. 한 비제한적 예로서, 제제의 헤드 스페이스 또는 용존 기체 내 질소 퍼센트는 실시예 10에 설명된 방법에 의해 측정된 산소 퍼센트를 100에서 차감함으로써 추정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 1에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 약 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 1에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 2
회전 증발에 의한 라파마이신 -함유 용액의 제조
일부 샘플에 대해, 시롤리무스(라파마이신) 스톡 용액을 제조하기 전에 에탄올에 BHT(부틸화 히드록시톨루엔)을 첨가하였다. 라파마이신을 BHT를 첨가한 또는 첨가하지 않은 100% 에탄올에 첨가하였다. 혼합물을 용존 산소가 감소되기에 충분한 시간 기간 동안, 그리고 모든 라파마이신이 용액화되어 라파마이신 스톡 용액이 형성될 때까지 초음파 처리하였다. 용존 산소가 감소되기에 충분한 시간 기간 동안 PEG 400을 초음파 처리하여 희석 용매를 제조하였다.
다음에, 라파마이신 스톡 용액과 희석 용매(PEG 400)를 거의 실온에서 회전 증발기에서 스톡 용액과 희석 용매가 혼합되기에 충분한 시간 기간 동안 회전시켰다. 용액 온도를 높이고, 연장된 시간 기간 동안 40℃를 초과하지 않도록 온도를 유지하면서 용액을 계속 회전시켜 용액에서 에탄올의 일부를 증발시켰다.
결과의 용액은 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 약 94% w/w PEG 400를 포함했다.
다음에, 0.2 마이크론 필터를 통해 용액을 여과하였다. 투명한 2mL 유리 바이알에 여과된 용액을 2mL 또는 0.5mL를 채웠으며, 각 용기에는 각각 약 400 또는 1900㎕의 헤드 스페이스가 남는다. 다음에, 바이알을, 예를 들어 테플론을 사용하여 마개로 막고, 알루미늄 시일을 사용하여 밀봉하였다.
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 라파마이신 안정성을 측정하였다. 표 1의 번호대로 바이알에 번호를 기재하고, 각 바이알 구성을 분석하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
BHT 무첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 7.0%, 6.8%, 및 9.6% 감소하였다. 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 4.9%, 5.4%, 7.7%, 및 9.3% 감소하였다. 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0.6%, 0.2%, 1.7%, 및 1.7% 감소하였다.
BHT 첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 4.2%, 6.0%, 및 10.8% 감소하였다. BHT 첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 2.3%, 1.5%, 4.4%, 및 5.2% 감소하였다. BHT 첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0.9%, 0.7%, 3.1%, 및 2.4% 감소하였다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이 바이알 구성에서는 일반적으로 BHT의 효과가 어떤 온도에서는 BHT 무첨가 제제에 비해 제제의 안정성을 증가시킨 것으로 생각되며, 그렇지만 이 효과가 모든 온도에서 나타나지는 않았다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 2mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 2mL 바이알에서 0.5mL 충전 부피보다 공기 성분들에 대한 제제의 노출도가 저하되는 감소된 헤드 스페이스로 인해 0.5mL 충전 부피에 비해 라파마이신의 안정성이 증가한 것으로 생각된다.
BHT 첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 5.2%, 5.8%, 및 10.8% 감소하였다. BHT 첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 3.3%, 2.0%, 4.1%, 및 6.0% 감소하였 다. BHT 첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 1.5%, 1.4%, 3.0%, 및 2.2% 감소하였다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이 바이알 구성에서는 5℃ 저장보다 -20℃ 저장이 라파마이신의 안정성을 더 높였으며, 25℃ 저장보다는 -20℃ 또는 5℃ 저장이 라파마이신의 안정성을 더 높였다고 생각된다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이 바이알 구성에서는 일반적으로 BHT의 효과가 BHT 무첨가 제제에 비해 제제의 안정성을 증가시켰다고 생각된다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 0.5mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 2mL 바이알에서 2mL 충전 부피보다 공기 성분들에 대한 제제의 노출도가 증가되는 더 큰 헤드 스페이스로 인해 라파마이신의 안정성이 감소했다고 생각된다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 2에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 2에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질 소를 가진다.
실시예 3
초음파 처리, 회전 증발, 및 질소 살포에 의한 라파마이신 -함유 용액의 제조
액체 제제의 제조 및 포장의 한 예에서, 100% 에탄올 약 320g에 의료 등급의 압축 질소를 약 10분간 살포하였다. 일부 샘플에 대해, 라파마이신 스톡 용액을 제조하기 전에 BHT(부틸화 히드록시톨루엔)을 에탄올에 첨가하였다. 라파마이신 40g을 BHT를 첨가한 또는 첨가하지 않은 에탄올에 첨가하였다. 혼합물을 약 20분간 초음파 처리하였으며, 초음파 처리가 끝날 때쯤 모든 라파마이신이 용액화되어 시롤리무스 스톡 용액이 형성되었다. PEG 400 약 1880g을 약 60분간 초음파 처리하여 희석 용매를 제조한 다음, 이 용매에 약 10분간 질소를 살포하였다.
다음에, 라파마이신 스톡 용액과 희석 용매(PEG 400)를 거의 실온에서 회전 증발시에서 약 10분간 회전시켜 스톡 용액과 희석 용매를 혼합하였다. 혼합 후, 용액에 의료 등급의 압축 질소를 약 10분간 살포하였다. 살포 후, 용액 온도를 높이고, 연장된 시간 기간 동안 40℃를 초과하지 않도록 온도를 유지하면서 약 2.5시간 동안 용액을 계속 회전시켜 약 240g의 과잉 에탄올을 증발시켰다.
결과의 용액은 최종 중량으로 라파마이신 약 2%, 에탄올 약 4%, 및 PEG 400 약 94%를 포함했다. 이 용액에 약 10분간 질소를 살포하였다. 다음에, 0.2 마이크론 필터를 통해 용액을 여과하였다.
정규 2mL 투명 유리 바이알에 여과 용액을 각각 2mL를 채웠으며, 각 용기에는 약 400㎕의 헤드 스페이스가 남는다. 2mL 투명 유리 바이알에 여과 용액을 각 각 0.5mL 또는 2mL를 채웠으며, 각 용기에는 각기 약 1900 및 400㎕의 헤드 스페이스가 남는다. 다음에, 바이알을 테플론을 사용하여 마개로 막고, 알루미늄 시일을 사용하여 밀봉하였다.
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 라파마이신 안정성을 측정하였다. 표 1의 번호대로 바이알에 번호를 기재하고, 각 바이알 구성을 분석하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
BHT 첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0.29%, 4.8%, 및 8.7% 감소하였다. BHT 첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0%, 0%, 1.7%, 및 2.5% 감소하였다. BHT 첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0%, 0%, 2.2%, 및 1.4% 감소하였다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이 바이알 구성에서는 일반적으로 BHT의 효과가 어떤 온도에서는 BHT 무첨가 제제에 비해 제제의 안정성을 증가시킨 것으로 생각되며, 그렇지만 이 효과가 모든 온도에서 나타나지는 않았다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 2mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 2mL 바이알에서 0.5mL 충전 부피보다 공기 성분들에 대한 제제의 노출도가 저하되는 감소된 헤드 스페이스로 인해 0.5mL 충전 부피에 비해 라파마이신의 안정성이 증가한 것으로 생각된다.
BHT 첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0%, 4.7%, 및 9.5% 감소하였다. BHT 첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0%, 0%, 2.4%, 및 2.5% 감소하였다. BHT 첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0%, 0.6%, 1.3%, 및 1.4% 감소하였다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이 바이알 구성에서는 일반적으로 BHT의 효과가 BHT 무첨가 제제에 비해 제제의 안정성을 증가시켰다고 생각된다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 0.5mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 2mL 바이알에서 2mL 충전 부피보다 공기 성분들에 대한 제제의 노출도가 증가되는 더 큰 헤드 스페이스로 인해 라파마이신의 안정성이 감소했다고 생각된다.
BHT 무첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 25℃에서 1, 2 및 3개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 6.3%, 5.5%, 및 9.9% 감소하였다. BHT 무첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 5℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 1.1%, 1.3%, 7.0%, 및 6.9% 감소하였다. BHT 무첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, -20℃에서 1, 2, 3 및 6개월 후, 제제는 제제 중 라파마이신의 출발 양에 비해 라파마이신 수준이 각기 약 0.2%, 0%, 1.8%, 및 0.9% 감소하였다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 이 바이알 구성에서는 BHT의 생략이 BHT 첨가 제제에 비해 제제의 안정성을 증가시킨 것으로 생각된다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 2mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 2mL 바이알에서 0.5mL 충전 부피보다 공기 성분들에 대한 제제의 노출도가 저하되는 더 적은 헤드 스페이스로 인해 라파마이신의 안정성이 증가한 것으로 생각된다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 3에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 3에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 4
초음파 처리, 회전 증발, 질소 살포, 및 질소 차폐에 의한 라파마이신 -함유 용액의 제조
실시예 3에 설명된 방법을 수행하였으며, 단 (a) 에탄올을 제거하기 위한 회전 증발 단계, (b) 용액 여과 단계, 및 (c) 바이알 충전 단계의 각 단계 후에 의료 등급의 압축 질소로 약 5분간 라파마이신 용액을 차폐하는 추가 단계를 행하였다. 이들 실험에서는 샘플에 BHT를 첨가하지 않았다. 모든 바이알은 2mL 투명 유리 바이알이었고, 제제를 0.5mL 또는 2.0mL 충전하였다.
이 실험을 2mL 충전 부피 1번, 그리고 0.5mL 충전 부피로 2번, 모두 3번 복제하여 수행하였다. 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 라파마이신 안정성을 측정하였다. 표 1의 번호대로 바이알에 번호를 기재하고, 각 바이알 구성을 분석하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 1차 및 3차 복제 실험은 상대습도 60%에서 측정하였다.
BHT 무첨가 제제 0.5mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 복제 실험은 다음 관찰에서 전체적으로 일관성을 나타내었다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 0.5mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 2mL 바이알에서 2mL 충전 부피보다 공기 성분들에 대한 제제의 노출도가 증가되는 더 큰 헤드 스페이스로 인해 2mL 충전 부피에 비해 라파마이신의 안정성이 감소했다고 생각된다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, 0.5mL 충전 부피의 바이알 구성에서는 호박색 유리 바이알에 보관되었던 BHT를 첨가하지 않은 실시예 1에서와 같은 제제에 비해 안정성이 개선되었다고 생각된다.
BHT 무첨가 제제 2mL를 2mL 투명 유리 바이알에 넣은 경우, 복제 실험은 다음 관찰에서 전체적으로 일관성을 나타내었다. 최소한 후반 시간 지점에서는 2mL 충전 부피의 바이알 구성이 호박색 유리 바이알에 보관되었던 BHT를 첨가하지 않은 실시예 1에서와 같은 제제에 비해 안정성이 개선되었다. 대부분의 시간 지점에서는 2mL 충전 부피의 바이알 구성이 투명 유리 바이알에 보관되었던 BHT를 첨가하지 않은 실시예 2에서와 같은 제제에 비해 안정성이 개선되었다. 대부분의 시간 지점에서, 2mL 충전 부피의 바이알 구성은 투명 유리 바이알에 보관되었던 BHT를 첨가하지 않은 실시예 3에서와 같은 제제에 비해 안정성이 개선되었다.
도 2에 안정한 제제를 제조하기 위한 이 과정을 묘사한다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 4에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 4에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 5
표 2에 기재된 액체 제제들 중 어떤 하나 이상을 초음파 처리에 의해서 제조 할 수 있다. 일반적으로, 제한은 아니지만 산소를 포함하여, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 안정한 제제를 제조하기 위해서, 제제 성분들 중 하나 이상에 산소 함량을 줄일 수 있는 처리를 한다. 액체 제제의 하나 이상의 성분을 상기 하나 이상의 성분이 탈기되기에 충분한 시간 기간 동안 초음파 처리한다. 하나 이상의 성분은 액체 제제의 다른 성분들과 조합하기 전에 또는 후에 초음파 처리한다. 초음파 처리는 초음파 처리 전의 치료제에 비해 치료제의 안정성이 유지되는 조건 하에 수행한다. 액체 제제의 성분 중 하나 이상이 온도에 민감한 경우, 초음파 처리는 하나 이상의 온도-민감성 성분의 안정성이 유지되는 조건 하에 수행한다. 치료제가 라파마이신인 경우, 온도는 연장된 시간 기간 동안 40℃를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 액체 제제의 성분 중 하나 이상이 빛에 민감한 경우, 초음파 처리는 하나 이상의 온도-민감성 성분의 안정성이 유지되는 조건 하에 수행한다.
이 방법은 단독으로 또는 안정한 제제를 제조하기 위한 하나 이상의 다른 방법과 조합하여 수행된다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 5에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1 또는 10 중 어느 하나 이상에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 5에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 6
표 2에 기재된 액체 제제들 중 어떤 하나 이상을 여기 설명된 방법에 의해서 제조한다. 일반적으로, 제한은 아니지만 산소를 포함하여, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 안정한 제제를 제조하기 위해서, 제제 성분들 중 하나 이상에 산소 함량을 줄일 수 있는 처리를 한다. 액체 제제의 하나 이상의 성분에, 제한은 아니지만 질소, 아르곤, 또는 헬륨을 포함하는 희가스와 같은 불활성 기체를 살포한다.
이 방법은 단독으로 또는 안정한 제제를 제조하기 위한 하나 이상의 다른 방법과 조합하여 수행된다.
어떤 예에서 치료제는 라파마이신이고, 실시예 5-7에 설명된 과정의 여러 단계에서 라파마이신 제제의 하나 이상의 성분에 질소와 같은 불활성 기체를 살포한다.
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 치료제의 안정성이 측정될 수 있다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 6에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 6에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 7
표 2에 기재된 액체 제제들 중 어떤 하나 이상을 여기 설명된 방법에 의해서 제조한다. 일반적으로, 제한은 아니지만 산소를 포함하여, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 안정한 제제를 제조하기 위해서, 제제 성분들 중 하나 이상에 산소 함량을 줄일 수 있는 처리를 한다. 액체 제제의 하나 이상의 성분을, 제한은 아니지만 질소, 아르곤, 또는 헬륨을 포함하는 희가스와 같은 불활성 기체로 차폐한다.
이 방법은 단독으로 또는 안정한 제제를 제조하기 위한 하나 이상의 다른 방법과 조합하여 수행된다.
어떤 예에서 치료제는 라파마이신이고, 실시예 5-7에 설명된 과정의 여러 단계에서 라파마이신 제제의 하나 이상의 성분을 질소와 같은 불활성 기체로 차폐한 다.
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 치료제의 안정성을 측정한다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 7에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 7에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 8
실시예 5-7에 설명된 안정한 제제를 제조하는 방법 중 어느 하나 이상에 의해서 안정한 현탁액을 제조한다. 일반적으로, 제한은 아니지만 산소를 포함하여, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 안정한 현탁액을 제조하기 위해서, 제제 성분들 중 하나 이상에 산소 함량을 줄일 수 있는 처리를 한다. 액체 제제의 하나 이상의 성분을 초음파 처리, 불활성 기체 살포, 또는 불활성 기체 차폐에 의해 처리하며, 이때 불활성 기체는 질소, 아르곤, 또는 헬륨의 희가스 이다.
다음에, 현탁액의 상기 하나 이상의 성분을 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하여 멸균한다. 현탁액은 0.2 마이크론 필터를 통해 여과될 만큼 충분히 작은 크기의 입자를 포함하거나, 또는 본 분야의 전문가들에게 공지된 다른 방법들에 의해 멸균되는 입자를 포함한다. 이 입자는 선택적으로 순수 치료제의 입자 또는 결정이며, 이것은 제제의 다른 성분의 입자 또는 결정을 첨가하기 전에 또는 후에 멸균된다. 상기 입자는 선택적으로 감마선 조사, 또는 e-빔 멸균으로 처리되며, 이들은 본 분야의 전문가들에 의해 사용되는 고형물을 멸균하기 위한 표준 방법의 비제한적 예이다.
어떤 예에서 치료제는 라파마이신이고, 현탁액은 나노 현탁액이다. 어떤 예에서 치료제는 라파마이신이고, 라파마이신은 감마선 조사 또는 e-빔 처리에 의해 멸균된 순수 라파마이신의 입자로서 존재한다.
이 방법은 단독으로 또는 안정한 제제를 제조하기 위한 하나 이상의 다른 방법과 조합하여 수행될 수 있다.
실시예 1에 설명된 방법에 따라서 치료제의 안정성을 측정할 수 있다.
이들 제제에서 산소와 질소의 수준은 실시예 1 또는 실시예 10의 어느 하나 이상에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 10에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 8에 설명된 방 법에 의해 제조된 제제 중의 용존 산소 수준 이하이거나 대략 동등한 수준의 용존 산소를 가진다. 여기 설명된 것은, 제한은 아니지만 약 2% w/w 라파마이신, 약 4% w/w 에탄올, 및 94% w/w PEG 400의 제제를 포함하여, 라파마이신의 액체 제제이며, 이때 상기 제제는 실시예 1에 설명된 형광측정법에 의해 측정된바, 실시예 8에 설명된 방법에 의해 제조된 제제 중의 용존 질소 수준과 대략 동등한 수준의 용존 질소를 가진다.
실시예 10
용존 기체 중 산소의 측정
개략적으로, 광섬유 산소 센서는 기체 및 액체에서 산소 부분압을 모니터하기 위한 상 형광계-결합 센서였다. 형광측정법을 사용하여 용존 산소 또는 기체상 산소의 부분압을 모니터하였다. 광섬유가 청색 LED에 의해 생성된 여기광을 프로브 팁의 박막 코팅까지 전달하였다. 프로브가 팁에서 발생한 형광을 수집하여, 그것을 광섬유를 통해서 고감도 분광기까지 전달하였다. 형광 소광도는 충돌 빈도와 관련되며, 따라서 산소-함유 매체의 농도, 압력 및 온도와 관련된다.
프로브 팁에 사용된 박막은 산소를 소비하지 않는다고 하며, 따라서 샘플과 계속 접촉하고 있어도 된다. 추가로, FOXY 센서는 pH 변화에 의한, 또는 이온 강도, 염도, 및 생물오염의 변화로 인한 방해에 영향을 받지 않는다고 한다.
측정은 다음과 같이 수행하였다. 펄스형 청색 LED는 약 475nm에서 광섬유까지 빛을 보내었다. 광섬유가 이 빛을 산소 프로브로 전달하였다. 프로브 팁의 원단부는 소수성 졸-겔 재료의 박층으로 구성되었다. 루테늄 착물이 졸-겔 매트릭스 내에 포획되어 있으며, 매트릭스가 루테늄 착물을 고정하고 물로부터 보호하였다. LED로부터의 빛이 프로브 팁에서 루테늄 착물을 여기시켰다. 여기된 루테늄 착물은 약 600nm에서 에너지를 방출하면서 형광을 방출하였다.
여기된 루테늄 착물이 산소 분자와 부딪친 경우, 과잉 에너지가 비-복사 전달 방식으로 산소 분자로 전달되어 형광 신호가 감소되거나 소광되었다.
에너지가 프로브에 의해 수집되어 광섬유를 통해 분광기로 전달되었다. A/D 컨버터가 이 아날로그 데이터를 디지털 데이터로 전환하여 OOISensors 소프트웨어에 표시하였다.
실시예 11
산소 수준 및 제제 안정성
2% w/w 라파마이신, 4% w/w 에탄올, 94% w/w PEG400 제제를 실시예 3의 방법에 의해 제조하고, 공기 또는 표 3에 나타낸 기체로 차폐하였다. 질소 차폐에 의해 헤드 스페이스 내 산소 기체는 0.8%가 되었다. 공기 차폐에 의해 헤드 스페이스 내 산소 기체는 20.4%가 되었다. 산소 차폐에 의해 헤드 스페이스 내 산소 기체는 84.7%가 되었다.
제제 100mL를 10mL 호박색 병에 채우고 보관하였다. 각 샘플에 대해, 제제 1mL를 2mL 바이알에 넣었다. 샘플에 표 3에 나타낸 시간 기간 동안 산소 기체를 (버블링하여) 살포하였다. 실시예 10에 설명된 방법에 의해 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트 및 용존 기체 내 산소 퍼센트를 측정하기 전에 샘플을 24시간 동안 평형화하였다.
각 시간 지점에서 안정성 측정을 3번 복제하여 행하였다. 산소 퍼센트 측정에 대해, 처리군 1, 2, 3 및 6에 대해서는 3번 복제하였고, 처리군 4, 5, 6, 7, 8 및 12에 대해서는 2번 복제하였고, 처리군 9, 10, 11 및 13에 대해서는 1번 복제하였다. 분석하기 전에는 샘플을 실온의 암소에 보관하였다.
원 제제에 첨가된 라파마이신의 중량에 대해 특정 시간 지점에서 라파마이신의 중량 퍼센트를 계산하여 안정성을 측정하였다. 안정성은 실시예 1에 설명된 방법에 의해 1주일, 2주일, 1개월, 및 2개월에 측정하였다. 결과를 표 3에 나타내며, 도 3, 4 및 5에 도면으로 나타낸다.
이론과 결부되는 것은 아니지만, 10분 또는 30분간 산소를 살포한 샘플은 에탄올의 증발로 인해 더 높은 라파마이신 퍼센트를 나타낼 수 있다.
도 3은 처리군 1-13에 대해 1주일, 2주일, 1개월 및 2개월에서 제제 강도 퍼센트에 대한 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트를 나타낸다. 처리군은 헤드 스페이스 처리 범위 내에서 평균이었다(예를 들어, 처리군 1-7, 8-12 및 처리군 13의 각각에서 모든 샘플을 평균하였다). 모든 처리군에서, 평균 데이터는 높은 퍼센트의 제제 강도와 헤드 스페이스 내 낮은 산소 퍼센트가 일관되어 상호 관련되었다.
도 4는 처리군 1-13에 대해 1주일, 2주일, 1개월 및 2개월에서 제제 강도 퍼센트에 대한 용존 기체 내 산소 퍼센트를 나타낸다. 처리군은 헤드 스페이스 처리 범위 내에서 평균이었다(예를 들어, 처리군 1-7에서 모든 샘플을 평균하였고, 처리군 8-12에서 모든 샘플을 평균하였고, 처리군 13에서 모든 샘플을 평균하였다). 모든 처리군에서, 평균 데이터는 높은 퍼센트의 제제 강도와 헤드 스페이스 내 낮 은 산소 퍼센트가 일관되어 상호 관련되었다.
도 5는 처리군 1, 8 및 13(산소 살포를 하지 않았던 처리군)에 대해 1주일, 2주일, 1개월 및 2개월에서 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트에 대한 제제 강도 퍼센트를 나타낸다. 모든 시간 지점에서, 평균 데이터는 더 높은 제제 강도와 헤드 스페이스 내 더 낮은 산소 퍼센트가 일관되어 상호 관련되었다.
실시예 12
2% 라파마이신 제제 중 라파마이신 mg 당 헤드 스페이스 내 산소 ㎕와 제제 강도의 상호 관련성
2% 라파마이신 제제 중 라파마이신 mg 당 헤드 스페이스 내 산소량 ㎕를 다수의 샘플에 대해 계산하였고, 시간 기간에 걸친 제제 강도에 대한 라파마이신 mg 당 산소량 ㎕의 효과를 도 6A, 6C, 7A, 및 8A에 나타낸다.
라파마이신 제제를 표 4의 데이터에 따라 실시예 4에 설명된 대로 제조하였다. 라파마이신 제제를 표 5의 데이터에 따라 실시예 11에 설명된 대로 제조하였다. 도 6A, 6B, 7A, 7B, 8A 및 8B에 분석된 모든 제제는 질소로 차폐하였다. 특히, 시간 0에서 98.6%의 효능을 나타내는 표 1의 0.5mL 충전 부피 샘플을 사용하였고, 시간 0에서 96.1%의 효능을 나타내는 표 1의 2.0mL 충전 부피 샘플을 사용하였다. 도 6C에 대해서, 차폐 처리는 실시예 11의 질소 차폐 처리군 1(헤드 스페이스 내 0.80% 산소 기체), 실시예 11의 공기 차폐 처리군 8(헤드 스페이스 내 20.4% 산소 기체), 및 실시예 11의 산소 차폐 처리군 13(헤드 스페이스 내 84.7% 산소 기체)이었다.
헤드 스페이스 내 산소량을 다음과 같이 계산하였다. 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트를 실시예 10에 설명된 광섬유 형광 기반 프로브를 사용하여 측정하였다. 헤드 스페이스 내 산소 퍼센트 및 헤드 스페이스 부피에 기초하여, 산소량을 ㎕로 계산하였다. 예를 들어, 헤드 스페이스 부피가 2.0mL(2000㎕)이고 측정된 산소 퍼센트가 0.8%일 경우, 헤드 스페이스 내 산소량은 2.0mL의 0.8%, 즉 16㎕이다.
충전 부피 중의 라파마이신 양 mg을 용액 밀도를 1.1로 하여 용액 부피를 질량으로 전환하여 계산하였다. 질량은 용액 중 라파마이신의 농도 2%를 곱하였다. 예를 들어, 0.5mL 충전 부피는 0.55g 용액이다. 0.55g 중 2%라면, 충전 부피 중의 라파마이신의 양은 11mg이다.
따라서, 충전 부피 중의 라파마이신 mg 당 헤드 스페이스 내 산소량은 16㎕/11mg, 또는 1.455㎕/mg 라파마이신이다.
여러 시간 지점에서의 25℃ 샘플에 대한 제제 강도를 표 3에 나타내며, 표 4 및 5에 라파마이신 mg 당 산소량 ㎕과 함께 요약하였다. 처리군 1, 8 및 13의 데이터를 표 5에 나타낸다. 여러 시간 지점에서의 5℃ 및 -20℃ 샘플에 대한 제제 강도를 표 1에 나타내며, 표 4에 라파마이신 mg 당 산소량 ㎕과 함께 요약하였다. 표 1에 나타낸 라파마이신/라파마이신 효능의 하강 퍼센트가 0 시간 제제에 대한 하강 퍼센트라는 점을 주지한다. 따라서, 표 4에 나타낸 제제 강도는 라파마이신 효능의 하강 퍼센트를 100에서 차감한 다음, 결과의 수치에 0 시간 제제 강도를 곱하여 얻은 것이다.
도 6A 및 7A에서 볼 수 있는 대로, 제제 중의 라파마이신 mg에 대해 헤드 스 페이스 내 산소 기체 ㎕가 저하된 군은 25℃ 및 5℃ 온도에서 연장된 시간 기간 동안 높은 제제 강도를 가졌다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, -20℃ 군에서의 저온 효과는 제제 중의 라파마이신 mg에 대한 헤드 스페이스 내 산소 기체의 효과보다 컸던 것으로 생각된다.
실시예 13
헤드 스페이스 대 충전 부피 비와 제제 강도의 상호 관련성
헤드 스페이스 대 충전 부피의 비를 도 6B, 7B 및 8B에 나타낸다. 헤드 스페이스 대 충전 부피 비는 전체 부피로 헤드 스페이스 부피를 나누어 계산하였다. 헤드 스페이스 대 충전 부피 비를 표 4에 나타낸다. 바이알은 모두 2mL 바이알이지만, 이들 바이알에 추가의 헤드 스페이스 부피가 있으며, 헤드 스페이스 대 충전 부피 비를 계산하는데 이것을 고려했다는 점을 주지한다.
도 6B 및 7B에서 알 수 있는 대로, 충전 부피에 대해 헤드 스페이스가 낮은 군은 25℃ 및 5℃ 온도에서 연장된 시간 기간 동안 높은 제제 강도를 가졌다. 이론과 결부되는 것은 아니지만, -20℃ 군에서의 저온 효과는 헤드 스페이스 대 충전 부피 비의 효과보다 컸던 것으로 생각된다.
특허, 특허출원, 및 공보를 포함하여, 본원에 인용된 모든 참고문헌들은 앞서 특별히 포함되었든 아니든 그 전문이 참고자료로 본원에 포함된다.
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Claims (54)

  1. 이뮤노필린 결합 화합물, 이것의 제약학적으로 허용되는 프로드러그, 제약학적으로 허용되는 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 제약학적으로 허용되는 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 활성제를 포함하며, 용존 기체 중 산소 퍼센트가 20% 이하인 액체 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 용존 기체 중 산소 퍼센트가 17.5% 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 용존 기체 중 산소 퍼센트가 16.5% 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  4. 이뮤노필린 결합 화합물, 이것의 제약학적으로 허용되는 프로드러그, 제약학적으로 허용되는 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 제약학적으로 허용되는 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 활성제를 포함하는 액체 제제를 포함하며, 액체 제제가 산소가 20% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉하고 있는 밀봉 용기.
  5. 제 4 항에 있어서, 활성제가 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리 무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신의 모노에스테르 유도체, 라파마이신의 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류; 라파마이신의 42-옥소 유사체; 2환 라파마이신; 라파마이신 이량체; 라파마이신의 실릴 에테르; 라파마이신 아릴술포네이트, 라파마이신 술파메이트, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 프로드러그, 유사체, 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 밀봉 용기.
  6. 제 4 항에 있어서, 활성제가 라파마이신, SDZ-RAD5, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 밀봉 용기.
  7. 제 6 항에 있어서, 활성제가 라파마이신인 것을 특징으로 하는 밀봉 용기.
  8. 제 4 항에 있어서, 액체 제제가 산소 기체가 10% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉하고 있는 것을 특징으로 하는 밀봉 용기.
  9. 제 4 항에 있어서, 액체 제제가 산소 기체가 5% 이하인 헤드 스페이스 기체와 접촉하고 있는 것을 특징으로 하는 밀봉 용기.
  10. 치료제의 제제 강도가 25℃ 및 60% 상대습도에서 2주 이상의 기간 동안 80% 이상이며, 하나 이상의 안구 조직에 독성인 보존제를 함유하지 않는, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 치료제를 포함하는 안구용 액체 제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 25℃ 및 60% 상대습도에서 2주 이상의 기간 동안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 25℃ 및 60% 상대습도에서 1개월 이상의 기간 동안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  13. 제 11 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 25℃ 및 60% 상대습도에서 2개월 이상의 기간 동안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  14. 제 11 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 25℃ 및 60% 상대습도에서 3개월 이상의 기간 동안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  15. 제 10 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 5℃에서 약 3개월 이상의 기간 동 안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 5℃에서 약 1년 이상의 기간 동안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  17. 제 15 항에 있어서, 치료제의 제제 강도가 2년 이상의 기간 동안 90% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  18. 제 10 항에 있어서, 보존제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  19. 제 15 항에 있어서, 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  20. 제 15 항 또는 제 17 항에 있어서, 활성제가 이뮤노필린 결합 화합물, 이것의 제약학적으로 허용되는 프로드러그, 제약학적으로 허용되는 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 제약학적으로 허용되는 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  21. 제 15 항 또는 제 17 항에 있어서, 활성제가 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 시클로필린류, FK506-결합 단백질류(FKBPs), TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신의 모노에스테르 유도체, 라파마이신의 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류; 라파마이신의 42-옥소 유사체; 2환 라파마이신; 라파마이신 이량체; 라파마이신의 실릴 에테르; 라파마이신 아릴술포네이트, 라파마이신 술파메이트, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 프로드러그, 유사체, 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  22. 제 2 항에 있어서, 활성제가 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  23. 제 15 항에 있어서, 활성제가 라파마이신인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  24. 제 11 항, 제 17 항, 또는 제 23 항에 있어서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피의 비가 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  25. 제 21 항에 있어서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피의 비가 1.5 이하 인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  26. 제 25 항에 있어서, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피의 비가 0.5 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  27. 제 11 항, 제 17 항, 또는 제 23 항에 있어서, 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 1㎕ 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  28. 제 21 항에 있어서, 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 1㎕ 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  29. 제 27 항에 있어서, 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소가 0.5㎕ 이하인 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  30. 제 5 항, 제 11 항, 또는 제 15 항에 있어서, 액체 제제가 노출되는 광량을 줄이기 위해 2차 포장한 용기에 들어 있는 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  31. 제 23 항에 있어서, 액체 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  32. 제 31 항에 있어서, 라파마이신이 2% w/w 존재하고, 액체 폴리에틸렌글리콜은 PEG 400이며, PEG 400이 94% w/w 존재하고, 에탄올 4% w/w를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 제제.
  33. 하나 이상의 공기 성분에 대한 하나 이상의 안정한 제제 성분의 노출을 감소시키는 단계를 포함하며, 하나 이상의 안구 조직에 독성인 보존제를 첨가하는 단계는 포함하지 않는, 공기 중의 하나 이상의 성분에 민감한 하나 이상의 성분을 포함하는 안정한 제제의 제조 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 방법이 액체 제제의 하나 이상의 성분에 불활성 기체를 살포하는 단계, 액체 제제의 하나 이상의 성분을 불활성 기체로 차폐하는 단계, 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피의 비를 1.5 이하로 하는 단계, 및 액체 제제 중 활성제 mg 당 헤드 스페이스 내 산소를 1㎕ 이하로 하는 단계 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 안정한 제제의 하나 이상의 성분이 민감한 공기 중의 하나 이상의 성분은 산소인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 불활성 기체는 희가스인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 희가스는 질소인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 상기 방법이 액체 제제의 하나 이상의 성분을 불활성 기체로 차폐하는 단계와 헤드 스페이스 부피 대 액체 제제 부피의 비를 1.5 이하로 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 활성제를 라파마이신, SDZ-RAD, 타크롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578, 시클로필린류, FK506-결합 단백질류(FKBPs), TAFA-93, RAD-001, 템시롤리무스, AP23573, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신, 2-데스메틸-라파마이신, 라파마이신의 모노에스테르 유도체, 라파마이신의 디에스테르 유도체, 라파마이신의 27-옥심류; 라파마이신의 42-옥소 유사체; 2환 라파마이신; 라파마이신 이량체; 라파마이신의 실릴 에테르; 라파마이신 아릴술포네이트, 라파마이신 술파메이트, 위치 31 및 42의 모노에스테르, 위치 31 및 42의 디에스테르, 30-데메톡시 라파마이신, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 프로드러그, 유사체, 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 액체 제제가 라파마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 10 항, 제 21 항, 또는 제 32 항의 액체 제제를 피험자의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 피험자에서 눈의 질환 또는 상태를 치료, 예방, 또는 개시 지연하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 눈의 질환 또는 상태는 맥락막 신생혈관증식, 나이 관련 황반변성, 포도막염, 알러지성 결막염, 안구건조증, 녹내장, 색소망막염, 중심망막정맥 폐쇄 질환, 망막혈관 질환, 황반부종, 홍채 신생혈관증식, 당뇨성 망막병증, 각막 신생혈관증식, 또는 각막이식 거부인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 눈의 질환 또는 상태는 사람 피험자의 나이 관련 황반변성이며, 치료제는 라파마이신을 포함하고, 액체 제제를 피험자의 눈 내 또는 눈 부근의 위치에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 액체 제제가 투여 후 30일 이상 동안 사람 피험자에게 치료학적 유효량의 라파마이신을 송달하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43 항에 있어서, 액체 제제는 안정한 제약 제제이며, 유리체, 결막, 공막과 결막 사이, 공막 내 또는 공막 부근, 테논낭하, 안구뒤, 및 후방 공막옆으로 구성되는 군에서 선택한 경로에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 액체 제제는 안정한 제약 제제이며, 눈에 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 액체 제제를 사람 피험자의 눈의 유리체에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 45 항에 있어서, 액체 제제를 사람 피험자의 눈의 공막과 결막 사이에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 액체 제제를 시력이 약 20/40 이상인 눈에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 47 항에 있어서, 나이 관련 황반변성이 습성 나이 관련 황반변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 48 항에 있어서, 나이 관련 황반변성이 습성 나이 관련 황반변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 47 항에 있어서, 나이 관련 황반변성이 건성 나이 관련 황반변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 48 항에 있어서, 나이 관련 황반변성이 건성 나이 관련 황반변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 밀봉 용기가 사전 충전된 주사기인 것을 특징으로 하는 밀봉 용기.
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
JP4974903B2 (ja) 2005-02-09 2012-07-11 参天製薬株式会社 疾患または状態を処置するための液体処方物
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
EP1871366A2 (en) * 2005-03-21 2008-01-02 Macusight, Inc. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
JP4358785B2 (ja) * 2005-05-27 2009-11-04 麒麟麦酒株式会社 密封容器内の酸素量の測定方法及びこれに用いる密封容器のピアス装置
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CA2645488C (en) 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions
WO2009018333A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Dha and pedf, a therapeutic composition for nerve and retinal pigment epithelial cells
EP2200431B1 (en) 2007-09-10 2016-07-20 Boston Biomedical, Inc. Novel compositions and methods for cancer treatment
CA2702761A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Bausch & Lomb Incorporated Non-aqueous water-miscible materials as vehicles for drug delivery
MX2010012080A (es) * 2008-05-05 2011-04-11 Univ Winthrop Hospital Metodo para mejorar el perfil de riesgo cardiovascular de los inhibidores de cox.
WO2010006306A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating blepharitis
CN102231969A (zh) * 2008-10-03 2011-11-02 万能医药公司 大环内酯化合物及其使用方法
US20100190734A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Romulus Kimbro Brazzell Method of treating dry eye disease with azithromycin
US20110305747A1 (en) * 2009-07-30 2011-12-15 Allergan, Inc. Combination of dapsone with other anti-acne agents
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
EP2361636A1 (en) * 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
TW201138782A (en) * 2010-04-26 2011-11-16 Besins Healthcare Lu Sarl Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen
WO2011152860A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Phibro Animal Health Corporation Use of pre-d1ssolved pristinamycin-type and polyether lonophore type antimicrobial agents in the production of ethanol
JP2013527223A (ja) * 2010-06-02 2013-06-27 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
SMT201900656T1 (it) 2010-10-21 2020-01-14 Rtu Pharmaceuticals Llc Formulazioni di ketorolac pronte all'uso
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US8895537B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating cardiovascular diseases
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US8349005B2 (en) 2011-01-03 2013-01-08 Masatoshi Murata Method for burying implant to choroid
US20120219682A1 (en) * 2011-02-28 2012-08-30 Frank Monteleone Antimicrobial compositions within antioxidant solutions used to protect whole protein foods
DE102011108948A1 (de) * 2011-07-29 2013-01-31 Achim Göpferich Wässrige, kolloidale Lösungen von lipophilen Substanzen,insbesondere Arzneistofflösungen
CN102319207A (zh) * 2011-08-01 2012-01-18 福建省微生物研究所 42-（二甲基亚膦酰）雷帕霉素液体组合物
US8912215B2 (en) 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
EP2928903A4 (en) * 2012-12-06 2016-08-31 Tobira Therapeutics Inc OLIGONUKLEOTIDREZEPTUR
MX2015014181A (es) 2013-04-09 2016-05-24 Boston Biomedical Inc 2-acetilnafto [2,3-b]furano -4,9-diona para uso en el tratamiento del cáncer.
NO3119794T3 (ko) * 2014-06-25 2018-03-10
HRP20230584T1 (hr) 2014-06-25 2023-09-15 NuCana plc Prolijekovi gemcitabina
GB201512728D0 (en) * 2015-07-20 2015-08-26 Isis Innovation Nanoencapsulated oxygen
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
US20170239250A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pemetrexed formulations
RU2765728C2 (ru) 2016-05-25 2022-02-02 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Применение сиролимуса для лечения экссудативной возрастной макулярной дегенерации с персистирующим отеком
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
CA2972296A1 (en) 2016-06-30 2017-12-30 Durect Corporation Depot formulations
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018128173A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intratumoral administration of sirolimus for treatment of prostate cancer
US11065217B2 (en) 2017-01-27 2021-07-20 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Use of short chain fatty acids for the treatment and prevention of diseases and disorders
JP6195028B1 (ja) * 2017-02-02 2017-09-13 セントラル硝子株式会社 α，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法
JP7092687B2 (ja) * 2017-02-17 2022-06-28 参天製薬株式会社 製剤密封容器およびその利用
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107334734B (zh) * 2017-07-10 2020-03-17 浙江大学 一种西罗莫司或其衍生物的眼用制剂
US10532221B2 (en) * 2017-08-17 2020-01-14 Justin C. Quon Method of noninvasive treatment of diabetic retinopathy
EP3691654A4 (en) 2017-09-25 2021-11-24 Surface Pharmaceuticals, Inc. OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF EYE SURFACE DISEASES
US20210213045A1 (en) * 2017-11-20 2021-07-15 Veloce Biopharma Llc Novel ophthalmic composition and methods of use
IL275377B2 (en) * 2017-12-21 2025-08-01 Siemens Healthcare Diagnostics Inc Compositions comprising stabilized oxygen and methods of forming the same
WO2019135779A1 (en) * 2018-01-08 2019-07-11 Veloce Biopharma, Llc Novel ophthalmic composition and methods of use
CN111712231A (zh) * 2018-02-23 2020-09-25 百多力股份公司 用于40-o-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法
EA202092974A1 (ru) * 2018-06-01 2021-04-09 Байер Кропсайенс Лп Стабилизированная фунгицидная композиция, содержащая циклодекстрин
BR112021012492A2 (pt) 2018-12-27 2021-09-08 Surface Ophthalmics, Inc. Composições farmacêuticas oftálmicas e métodos para tratar doença da superfície ocular
IT201900000561A1 (it) * 2019-01-14 2020-07-14 Medivis S R L Formulazioni topiche oftalmiche chimicamente e fisicamente stabili a base di Nepafenac
WO2021151003A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 KHJ Biological LLC Compositions of oxyhydrogen and the therapeutic use thereof for ocular conditions
KR102351951B1 (ko) * 2020-05-06 2022-01-17 한국원자력연구원 결핵균을 검출하는 방법
WO2022240598A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
US12440510B2 (en) 2021-05-10 2025-10-14 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
CN116172971B (zh) * 2022-12-14 2024-12-13 海南皇隆制药股份有限公司 一种防水解的注射用赖氨匹林组合物及其制备方法

Family Cites Families (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3828777A (en) 1971-11-08 1974-08-13 Alza Corp Microporous ocular device
US3914402A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
FR2382240A1 (fr) * 1977-03-03 1978-09-29 Mouls Pierre Dispositif permettant d'instiller des liquides medicamenteux dans l'oeil
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
IT1141715B (it) 1980-06-06 1986-10-08 Sadepan Chimica Spa Collante a base di resina urea-formaldeide additivato con ligninsolfonato di calcio e/o ammonio,resina urea formaldeide modificata con ligninsolfonato di calcio e/o ammonio e metodo di produzione degli stessi,per la preparazione di pannelli agglomerati di legno
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5147647A (en) 1986-10-02 1992-09-15 Sohrab Darougar Ocular insert for the fornix
US5322691A (en) 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
DE3851152T2 (de) 1987-09-03 1995-01-26 Univ Georgia Cyclosporin-augenmittel.
US4997652A (en) 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4853224A (en) 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
EP0356399A3 (en) 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4946450A (en) 1989-04-18 1990-08-07 Biosource Genetics Corporation Glucan/collagen therapeutic eye shields
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5883082A (en) 1990-08-14 1999-03-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing and treating allograft rejection
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
DE4022553A1 (de) 1990-07-16 1992-01-23 Hund Helmut Gmbh Vorrichtung zur hochreproduzierbaren applikation definierter volumina von loesungen und suspensionen diagnostisch oder therapeutisch wirksamer substanzen auf der cornea-oberflaeche
JPH04230389A (ja) 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5290892A (en) 1990-11-07 1994-03-01 Nestle S.A. Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers
CA2054983A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5078999A (en) 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
ATE198708T1 (de) 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
US5565560A (en) 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5120725A (en) * 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Bicyclic rapamycins
US5120727A (en) * 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin dimers
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5189042A (en) 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5192802A (en) * 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5679666A (en) 1991-11-22 1997-10-21 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization by treatment with angiostatic steroids
US5770592A (en) 1991-11-22 1998-06-23 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
AU681579B2 (en) 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
FR2690846B1 (fr) 1992-05-05 1995-07-07 Aiache Jean Marc Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation.
AU5092493A (en) 1992-09-08 1994-03-29 Allergan, Inc. Sustained release of ophthalmic drugs from a soluble polymer drug delivery vehicle
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
ATE183083T1 (de) 1992-11-18 1999-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmazeutische zubereitung mit verlängerter wirkung
WO1994021642A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Abbott Laboratories Macrocyclic amide and urea immunomodulators
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
ATE154757T1 (de) 1993-07-19 1997-07-15 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene mittel und verfahren zu deren verwendung
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5616588A (en) * 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
AU688782B2 (en) * 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
DK0734389T3 (da) 1993-12-17 2000-08-21 Novartis Ag Rapamycinderivater, som er anvendelige som immunosuppressive midler
US5788687A (en) 1994-02-01 1998-08-04 Caphco, Inc Compositions and devices for controlled release of active ingredients
US5516522A (en) 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
US5773021A (en) * 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
AU704591B2 (en) 1994-04-04 1999-04-29 William R. Freeman Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US5621108A (en) 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
JPH08333257A (ja) * 1995-04-04 1996-12-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製品及び塩酸プロカテロール水溶液製剤
AU5857396A (en) 1995-05-14 1996-11-29 Optonol Ltd. Intraocular implant, delivery device, and method of implanta tion
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
CA2219080A1 (en) 1995-06-07 1996-12-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Rapamycin-based regulation of biological events
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
DK0851753T3 (da) 1995-09-19 2004-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Aerosolpræparater
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
AU712015B2 (en) 1995-10-31 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69733338T2 (de) 1996-02-13 2006-03-16 G.D. Searle & Co., Chicago Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2-inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor-antagonisten
US5743274A (en) 1996-03-18 1998-04-28 Peyman; Gholam A. Macular bandage for use in the treatment of subretinal neovascular members
US5904144A (en) 1996-03-22 1999-05-18 Cytotherapeutics, Inc. Method for treating ophthalmic diseases
JP3309175B2 (ja) 1996-03-25 2002-07-29 参天製薬株式会社 タンパク性薬物含有強膜プラグ
GB9710962D0 (en) 1997-05-28 1997-07-23 Univ Cambridge Tech Polyketides and their synthesis
RU2123314C1 (ru) 1996-06-27 1998-12-20 Павлова Татьяна Вячеславовна Способ постановки ирригационной системы в теноново пространство
ES2182112T3 (es) * 1996-07-30 2003-03-01 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes y de estados autoinmunes o inflamatorios, que comprenden ciclosporina a y 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina.
US6142969A (en) 1996-10-25 2000-11-07 Anamed, Inc. Sutureless implantable device and method for treatment of glaucoma
US6007510A (en) 1996-10-25 1999-12-28 Anamed, Inc. Implantable devices and methods for controlling the flow of fluids within the body
AUPO427196A0 (en) 1996-12-19 1997-01-23 University Of Sydney, The A method for preventing or controlling cataract
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2300154C (en) 1997-08-11 2008-07-08 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6342507B1 (en) 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20060198867A1 (en) 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US20030190286A1 (en) 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
GB9721497D0 (en) * 1997-10-09 1997-12-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
CA2308201C (en) 1997-10-22 2010-09-28 Jens Ponikau Use of anti-fungal agents for the treatment of fungus-induced mucositis
AR043071A1 (es) 1997-10-31 2005-07-20 Abbott Lab Uso de macrolidos para el tratamiento del cancer y degeneracion macular y una composicion farmaceutica
CZ287497B6 (cs) 1997-12-30 2000-12-13 Galena, A. S. Topické oční přípravky s imunosupresivními látkami
WO1999037667A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
DE19810655A1 (de) 1998-03-12 1999-09-16 Univ Eberhard Karls Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin
ATE365550T1 (de) 1998-03-13 2007-07-15 Univ Johns Hopkins Med Verwendung von einem protein kinase hemmer wie z.b. genistein bei der behandlung von diabetischer retinopathie
US6482802B1 (en) 1998-05-11 2002-11-19 Endowment For Research In Human Biology, Inc. Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
WO2000006121A1 (de) * 1998-07-24 2000-02-10 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU764510B2 (en) 1998-11-17 2003-08-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating post traumatic stress disorder
GB9826882D0 (en) * 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6399655B1 (en) 1998-12-22 2002-06-04 Johns Hopkins University, School Of Medicine Method for the prophylactic treatment of cataracts
EA005815B1 (ru) * 1998-12-23 2005-06-30 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний
US6864232B1 (en) 1998-12-24 2005-03-08 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
MXPA01006449A (es) 1998-12-24 2002-04-24 R Tech Ueno Ltd Un agente para tratar el transtorno de la funcion de las celulas visuales.
EP1154691A4 (en) 1999-01-05 2004-07-07 Massachusetts Eye & Ear Infirm TARGETED ADMINISTRATION OF REGULATED RELEASE MEDICINE TO RETINA AND CHOROID THROUGH SCLEROTIC
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6254860B1 (en) 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
HUP0200864A3 (en) 1999-04-30 2004-07-28 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US6576224B1 (en) 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
JP2001064198A (ja) 1999-08-24 2001-03-13 Teika Seiyaku Kk 角膜疾患治療剤
EP1221938A2 (en) * 1999-10-18 2002-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing liposome preparation
US6416777B1 (en) * 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
AU775149B2 (en) 1999-10-21 2004-07-22 Alcon Inc. Sub-tenon drug delivery
PT1473003E (pt) 1999-10-21 2008-12-26 Alcon Inc Dispositivo para administração de fármacos
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
HK1049785A1 (zh) 1999-10-22 2003-05-30 Biogen, Inc. Cd40:cd154结合阻断剂在治疗眼睛免疫并发症的用途
WO2001030337A2 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Orbon Corporation Ophthalmic formulation of dopamine antagonists
ATE356880T1 (de) 1999-10-29 2007-04-15 Kosan Biosciences Inc Rapamycin analoge
RU2149615C1 (ru) 1999-11-10 2000-05-27 Нестеров Аркадий Павлович Способ введения лекарственных препаратов при заболеваниях заднего отрезка глаза
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
BR0016555A (pt) 1999-12-23 2002-09-17 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas que proporcionam concentrações acrescidas de droga
US6489335B2 (en) 2000-02-18 2002-12-03 Gholam A. Peyman Treatment of ocular disease
US20030018044A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
ATE250924T1 (de) 2000-04-07 2003-10-15 Medidom Lab Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
CN1127955C (zh) 2000-07-07 2003-11-19 中山医科大学中山眼科中心 一种眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物
CA2420038C (en) 2000-08-30 2010-11-09 John Hopkins University Devices for intraocular drug delivery
CN1204919C (zh) 2000-08-30 2005-06-08 中国科学院化学研究所 长效环孢素眼内释药体系
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US6534693B2 (en) 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US20050084514A1 (en) 2000-11-06 2005-04-21 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
AU2002236495B2 (en) 2000-11-29 2006-05-11 Allergan, Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
ES2294043T3 (es) 2001-01-03 2008-04-01 BAUSCH & LOMB INCORPORATED Dispositivos de liberacion prolongada de medicamentos que comprenden nucleos recubiertos de medicamentos.
PT2314293T (pt) 2001-01-16 2017-04-11 Vascular Therapies Llc Dispositivo implantável que contém material de matriz reabsorvível e rapamicina para prevenir ou tratar doenças vasuloproliferativas
US7181287B2 (en) 2001-02-13 2007-02-20 Second Sight Medical Products, Inc. Implantable drug delivery device
CA2994779C (en) 2001-02-19 2020-08-25 Novartis Ag Use of 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for inhibiting growth of a solid tumour of the brain other than lymphatic cancer
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
AR033151A1 (es) 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
JP2004536631A (ja) 2001-05-03 2004-12-09 マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー 移植可能な薬物送達デバイスおよびその使用
JP2002332225A (ja) * 2001-05-09 2002-11-22 Lion Corp 眼科用組成物
DE60239868D1 (de) 2001-06-12 2011-06-09 Univ Johns Hopkins Med Reservoirvorrichtung für die intraokulare arzneimittelabgabe
US7034037B2 (en) 2001-06-29 2006-04-25 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin
NZ530845A (en) 2001-07-06 2006-03-31 Sucampo Ag Composition for topical administration
AR035293A1 (es) 2001-08-23 2004-05-05 Novartis Ag Composicion oftalmica.
US6812220B2 (en) 2001-08-29 2004-11-02 University Of British Columbia Pharmaceutical compositions and methods relating to fucans
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
JP2003113078A (ja) * 2001-09-28 2003-04-18 Lion Corp 眼科用製剤
US6656460B2 (en) 2001-11-01 2003-12-02 Yissum Research Development Method and composition for dry eye treatment
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
MXPA04004363A (es) * 2001-11-09 2005-05-16 Eyetech Pharmaceuticals Procedimientos para tratar enfermedades neovasculares oculares.
US6663880B1 (en) 2001-11-30 2003-12-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery
US8568748B2 (en) 2001-12-14 2013-10-29 Jagotec Ag Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof
GB0200429D0 (en) 2002-01-09 2002-02-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003214538A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Novagali Pharma Sa Self emulsifying drug delivery systems for poorly soluble drugs
JP2003261449A (ja) * 2002-03-05 2003-09-16 Nisshin Oillio Ltd ファモチジン含有水性注射剤およびその製造法
WO2003074029A1 (en) 2002-03-07 2003-09-12 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
CN1456350A (zh) 2002-05-10 2003-11-19 刘继东 环孢素眼用凝胶
US20040057958A1 (en) 2002-05-17 2004-03-25 Waggoner David W. Immunogenicity-enhancing carriers and compositions thereof and methods of using the same
US7026374B2 (en) * 2002-06-25 2006-04-11 Aruna Nathan Injectable microdispersions for medical applications
CN100569944C (zh) 2002-07-16 2009-12-16 百奥帝卡技术有限公司 聚酮化合物和其它天然产物的产生
JP2005537285A (ja) 2002-07-30 2005-12-08 ワイス ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
WO2004014373A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Sucampo Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising fk506 derivatives and the ir use for the treatment of allergic diseases
JP2006511475A (ja) * 2002-09-18 2006-04-06 トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルベニア 脈絡膜新生血管症の抑制方法
AU2003279055A1 (en) 2002-09-29 2004-04-19 Surmodics, Inc. Methods for treatment and/or prevention of retinal disease
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
WO2004060283A2 (en) 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
AR042890A1 (es) 2003-01-16 2005-07-06 Sucampo Pharmaceuticals Inc Metodo de tratamiento del ojo seco con una composicion oftalmica que contiene un compuesto macrolido
EP1599573B1 (en) 2003-02-17 2013-06-19 Cold Spring Harbor Laboratory Model for studying the role of genes in tumor resistance to chemotherapy
JP2004269419A (ja) * 2003-03-07 2004-09-30 Mochida Pharmaceut Co Ltd ミコナゾール含有水性注射剤
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050255144A1 (en) 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
AU2003228126A1 (en) 2003-05-02 2004-11-23 Arturo Jimenez Bayardo Method of preparing an aqueous solution of cyclosporin-a and resulting aqueous solution
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
CN101862455A (zh) 2003-06-26 2010-10-20 普西维达公司 原位胶凝的药物递送系统
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
US20050037048A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Young-Ho Song Medical devices containing antioxidant and therapeutic agent
EP1510206A1 (en) 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
CA2539324A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US20050181018A1 (en) 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7402399B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Receptor tyrosine kinase signaling pathway analysis for diagnosis and therapy
WO2005051316A2 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
WO2006053007A2 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Angiotech Biocoatings Corp. Antimicrobial needle coating for extended infusion
AU2004293075A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Soft tissue implants and anti-scarring agents
US7186518B2 (en) 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
EP1691746B1 (en) 2003-12-08 2015-05-27 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
JP2007523912A (ja) 2004-02-26 2007-08-23 アドバンスト アキュラー システムズ リミテッド 眼病変治療用へパリン
WO2005094279A2 (en) 2004-03-25 2005-10-13 The Rothberg Institute For Childhood Diseases Immortalized human tuberous sclerosis null angiomyolipoma cell and method of use thereof
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
SI1755616T1 (sl) 2004-04-08 2014-04-30 Eye Co Pty Ltd. Zdravljenje eksudativne retinopatije z mineralkortikoidi
US20060182783A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
WO2005110374A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
US20050250804A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical gel formulations
WO2006002366A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular devices, methods and systems
WO2006002365A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
WO2006002399A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Surmodics, Inc. Biodegradable implantable medical devices, methods and systems
US7534449B2 (en) 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014484A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Surmodics, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular conditions
WO2006020755A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics
WO2006023130A2 (en) 2004-08-12 2006-03-02 Surmodics, Inc. Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device
AR050374A1 (es) 2004-08-20 2006-10-18 Wyeth Corp Forma polimorfica de rafampicina
WO2006026531A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
WO2006039336A2 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
EP1804751A2 (en) 2004-10-04 2007-07-11 QLT USA, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
JP4974903B2 (ja) * 2005-02-09 2012-07-11 参天製薬株式会社 疾患または状態を処置するための液体処方物
GB0504995D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
EP1871366A2 (en) * 2005-03-21 2008-01-02 Macusight, Inc. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
WO2006110487A1 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Surmodics, Inc. Sustained release implants for subretinal delivery
US20100087474A1 (en) 2005-04-27 2010-04-08 University Of Florida Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease
US20060247265A1 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Clackson Timothy P Therapies for treating disorders of the eye
CN101484575B (zh) 2005-06-08 2013-10-02 森托科尔公司 用于眼变性的细胞疗法
EP1904056B1 (en) 2005-07-18 2009-04-29 Minu, L.L.C. Use of a macrolide to restore corneal sensation
US20070014760A1 (en) 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
US20070134244A1 (en) * 2005-10-14 2007-06-14 Alcon, Inc. Combination treatment for pathologic ocular angiogenesis
DE102006051512A1 (de) * 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
EP2026771B1 (en) 2006-01-23 2009-10-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
EP1996021B1 (en) * 2006-02-28 2017-12-13 Paloma Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis
CA2645488C (en) * 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions

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