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KR20080091124A - 폴리이노신산-폴리시티딜산 기초 보조제를 포함하는 점막면역원성 물질 - Google Patents

폴리이노신산-폴리시티딜산 기초 보조제를 포함하는 점막면역원성 물질 Download PDF

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KR20080091124A
KR20080091124A KR1020087016030A KR20087016030A KR20080091124A KR 20080091124 A KR20080091124 A KR 20080091124A KR 1020087016030 A KR1020087016030 A KR 1020087016030A KR 20087016030 A KR20087016030 A KR 20087016030A KR 20080091124 A KR20080091124 A KR 20080091124A
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adjuvant
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하이시앙 린
리에 타오 빅터 리
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뉴바이오메드 피카 피티이 리미티드
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Abstract

본 발명은 폴리뉴클레오티드 보조제(PICKCa) 조성물 및 면역 반응, 특히, 점막 면역 반응을 유도하는 사용 방법을 제공한다. 폴리뉴클레오티드 보조제는 폴리리보이노신산-폴리리보시티딜산(PIC), 적어도 하나의 항생물질 및 적어도 하나의 포지티브 이온을 포함한다. 또한 본 발명은 항원(예를 들어, 백신에서와 같이)과 같은 다른 면역원성 조성물과 함께 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 추가로 본 발명은 특히 면역 반응, 특히 항원 화합물의 점막 면역 반응의 유발에서 이러한 보조제 조성물의 사용 방법을 생각한다.
Figure 112008047424441-PCT00001
폴리뉴클레오티드 보조제, 면역원성 조성물, 점막 면역 반응

Description

폴리이노신산-폴리시티딜산 기초 보조제를 포함하는 점막 면역원성 물질{MUCOSAL IMMUNOGENIC SUBSTANCES COMPRISING A POLYINOSINIC ACID - POLYCYTIDILIC ACID BASED ADJUVANT}
본 발명은 일반적으로 면역원성 조성물 및 그것들의 사용 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는 본 발명은 숙주 내 질병 특이적 점막 면역 반응을 일으키는데 사용되는 하나 이상의 항원 물질과 조합하여 폴리뉴클레오티드 보조제를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다.
면역체계는 특이적인 그리고 비특이적인 면역성 두 가지를 모두 나타낼 수 있다. 비특이적 면역은 다양한 세포들 및 대식세포 또는 과립성 백혈구에 의한 식균작용과 같은 메카니즘, 및 자연살해(NK) 세포 활성, 다른 것들을 포함한다. 비특이적 면역은 진화적으로 덜 진보된 메카니즘에 의존하며 특이성 및 기억의 획득된 성질을 표시하지 않고, 이는 특이적 면역 반응의 대표적인 특징이다. 특이적 및 비특이적 면역 사이의 중요한 차이점은 B와 T 세포 특이성에 기초한다. 이들 세포는 특이적 항원과 함께 활성화 후에 그것들의 반응성을 우세하게 획득하고 특이적 항원에 대한 미래의 노출의 경우에 기억을 표시하기 위한 메커니즘을 갖는다. 결과, 예방접종(특이성 및 기억을 포함)은 해로운 병원체에 대한 보호를 위한 효과적인 프로토콜이다.
일반적으로 주어진 항원에 대하여 그것들의 세포 표면에서 특이적 수용체를 나타내는 B 및 T 림프구는 특이적 면역성을 생성한다. 특이적 면역체계는 상이한 항원에 대해 두 가지 방식으로 반응할 것이다: 1) 체액-매개 면역성, 이것은 B 세포 자극 및 항체 또는 면역글로불린, 항원, 및 헬퍼 T 세포 (우세하게는 Th2)의 생성을 포함한다; 2) 세포-매개 면역성, 이것은 비록 다른 세포 또한 CTL 반응의 생성에 포함되긴 하지만 (예컨대 항원 표현 세포 및 Th1 세포) 일반적으로 세포독성 T 림프구 (CTL)을 포함한 T 세포를 포함한다.
면역 체계는 감염과 싸우기 위한 면역 반응의 별개의 및 구체적인 레퍼토리를 발현하였다. 인간 면역 체계는 넓게 두 개의 상호작용 서브시스템으로 나누어질 수 있다. 림프절, 골수 및 비장을 포함하는 전신의 면역 체계는 내부 기관 및 조직을 순회하고 점막 표면 및 외분비선과 관련되는 임파 조직을 포함하는 점막 면역 체계는 호흡, 위장, 감각 및 비뇨생식기의 상피세포 선을 통해 신체로 들어가는 병원균에 대한 방어벽을 제공한다.
전신 및 점막 면역 체계의 면역 반응은 특이적 기능으로 진화하였고 병원균에 대한 그들의 방어 메커니즘은 대부분 별개로 남아있다. 예를 들어, 점막 면역은 일반적으로 특정 분류의 항체, 면역글로불린 A (IgA) 항체, 점막 표면을 보호하는 우선 분비 IgA(S-IgA)의 존재를 특징으로 한다. S-IgA 항체는 아직 점막 장벽을 가로지르지 않은 점막 내 병원균을 중화한다.
일반적으로, 존재하는 면역 전략은 항원의 근육내, 피하, 복막내 또는 피내 투여를 포함하며, 다른 종류의 항체, 예를 들어, 신체로 들어간 후에 병원균을 중화하는 면역글로불린 G(IgG)의 생성에서 전신 면역 체계를 일으킨다. 주사로 투여되는 백신은 실질적인 S-IgA 반응을 일으키지 않는 경향이 있다. 게다가, 전신 면역은 점막 표면을 통한 신체 내 병원균 유입의 억제를 필수적으로 제공하지 않는다. 따라서, 단지 전신 면역 반응을 유발하는 백신 전략은 일단 그것이 순환하면 병원균과 싸우는 신체 면역 체계와 점막 표면을 통해 감염의 경향이 있는 대상을 떠나는 것이다.
반면에 점막 투여는 점막(투여의 국부 및 때때로 원거리 자리(remote site)에서) 및 전신 면역 반응을 유발한다. 게다가, 주사되는 면역조치 섭생의 전통적인 방법은 주사 자리에서 감염의 위험 및 경결 (조직의 경화), 출혈(블리딩) 및/또는 괴사 (조직의 국소사)의 경우와 함께 많은 개체에 의한 내성을 포함하는 많은 약점을 가지는 것으로 알려져 있다.
그러나, 보조제가 전신 면역 반응을 향상시키기 때문에 또한 점막 면역 반응을 필수적으로 향상시킬 것이라고 결론지을 수는 없다. 전형적인 실시예는 근육내, 피하, 복막내 또는 피내 투여의 전신 면역원성을 향상시키지만 주사 또는 점막 경로로 투여될 때 점막 면역 반응을 향상시키는 것에 비효과적인 수산화 알루미늄이다.
신규 보조제에 대한 최근 몇년의 집중적인 연구는 점막 면역 반응을 향상시키는 것을 포함한다. 점막 장벽에서 S-IgA 보호의 이점을 이용하기 위한 노력은 경구 면역조치 뿐 아니라 병원균 유입에 대한 보호를 위한 노력에서 호흡기 표면에 직접 단일클론 S-IgA 항체를 적용하는 것을 포함하였다. 그러나, 숙주에 유익한 점막 면역 반응을 일으킬 수 있는 안전하고 효과적인 보조제에 대한 의학적 필요가 남아있다.
본 발명은 개선된 안전성 및 효능 프로필을 나타내는 신규한 면역원성 조성물; 및 점막 면역 반응을 향상시키는 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다. 대상 면역원성 조성물은 폴리뉴클레오티드 보조제 및 항원을 포함한다.
문헌
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발명의 개요
일반적으로, 본 발명은 폴리이노신산-폴리시티딜산, 카나마이신 및 칼슘 복합체 보조제를 포함하는 면역원성 조성물 및 특이적 점막 면역 반응을 유도하는 것에서 그것의 사용 방법에 관한 것이다.
따라서, 다음을 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다: (a) 폴리리보이노신산-폴리리보시티딜산(PIC), 적어도 하나의 항생 물질 및 적어도 하나의 포지티브 이온을 포함하는 폴리뉴클레오티드 보조제; 및 (b) 적어도 하나의 항원; 여기서, 조성물은 서방성 투여를 위해 제형된다.
특히, 본 발명은 인간 및 비인간 동물에서 사용에 안전한 보조제로서 폴리이노신산-폴리시티딜산, 카나마이신 및 칼슘 복합체를 포함하는 면역원성 조성물의 용도에 관한 것이며, 이는 항원성 및/또는 면역조절물질(들)과 조합하여 투여될 때, 특이적 점막 면역 반응을 향상시키고, 특정 용도에서 특이적 점막과 전신 면역 반응을 모두 향상시킨다.
더 구체적으로, 본 발명에 따르는 면역원성 조성물은 분자량이 불균질한 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자를 포함할 수 있고, 여기서 분자량은 적어도 66,000 달톤이다.
도 1 - PIKA 및/또는 전체 불활성 SARS 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 폐 상청액 내 특이적 S-IgA 타이터의 ELISA 검출.
도 2 - PIKA 및/또는 불활성 SARS 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 혈액 혈청 내 특이적 IgA 타이터의 ELISA 검출.
도 3 - PIKA 및/또는 전체 불활성 SARS 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 혈액 혈청 내 특이적 IgG 타이터의 ELISA 검출.
도 4 - PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 폐 상청액 내 특이적 S-IgA 타이터의 ELISA 검출.
도 5 - PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 장 상청액 내 특이적 S-IgA 타이터의 ELISA 검출.
도 6 - PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 혈액 혈청 내 특이적 IgG 타이터의 ELISA 검출.
도 7 - PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 혈액 혈청 내 특이적 IgA 타이터의 ELISA 검출.
도 8 - PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 IL-2를 생성하는 뮤린 비장림프구의 ELISPOT 검출.
도 9: PIKA 또는 Al(OH)3 및/또는 스플리트 불활성 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 폐 상청액(32x 희석) 내 특이적 S-IgA의 ELISA 검출.
도 10: PIKA 또는 Al(OH)3 및/또는 스플리트 불활성 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 장 상청액(32x 희석) 내 특이적 S-IgA의 ELISA 검출.
도 11: PIKA 또는 알륨 및/또는 스플리트 불활성 flu 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 IFN-감마를 생성하는 뮤린 비장림프구의 ELISPOT 검출.
도 12: PIKA 또는 알륨 및/또는 스플리트 불활성 flu 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 IL-2를 생성하는 뮤린 비장림프구의 ELISPOT 검출.
본 발명은 발명의 특정 구체예에 대한 다음의 상세한 설명과 본원에 포함된 실시예를 참조로 하여 보다 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
공보가 인용되는 본 출원의 전체를 통하여 이들 공보의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술분야의 상태를 보다 전체적으로 설명하기 위하여 본원에 그것의 전체 내용이 참조로 본원에 삽입되는 것이다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 그 자체로서 당연히 달라질 수 있는, 기술된 특정 구체예에 한정되지 않는다는 것이 인지되어야 한다. 또한 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한되므로, 본원에서 사용되는 용어는 특정 구체예만을 설명할 목적이며, 제한하려는 의도가 아니라는 것이 인지되어야 한다.
다른 규정이 없는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적인 지식을 가진 사람들에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 나타낸다. 비록 본원에 설명된 것과 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 본원에서 설명된다. 본원에서 언급되는 모든 공보물은 공보물이 인용되는 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위하여 본원에 참조로 삽입된다.
본원에 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단일 형태의 명사 (원문에서는 "a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 인지되어야 한다. 그러므로 예를 들어 "텍스트"에 대한 언급은 다수의 그러한 텍스트를 포함하며 "절편"에 대한 언급은 하나 또는 그 이상의 절편과 당해 기술분야의 당업자들에게 공지되어 있는 그것의 동등물에 대한 언급을 포함하는 식이다. 나아가 특허청구범위는 어떠한 임의의 요소를 배제하는 것으로 유도될 수 있다는 것이 주지된다. 이러한 설명은 그 자체로서 "단독으로", "단지" 등과 같은 그러한 배제적인 용어를 특허청구 요소의 재인용과 관련하여 사용하는 것, 또는 "부정적인" 제한의 사용에 대한 선행되는 기본으로서 작용하는 것으로 의도된다.
용어의 정의
본 발명을 상세하게 설명하기 전에 본원에서 사용되는 여러 용어의 정의를 설명하기 위하여 그것을 이해하는 것이 유용할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "보조제"는 항원성 화합물에 대한 숙주의 면역반응을 증가 또는 변화시키는 어떠한 물질 또는 물질의 혼합물을 나타낸다. 구체적으로
1. 용어 "PICKCa"는 일반적으로 특정 물리적 및 면역원성 특성과 관계없이 폴리I:C, 카나마이신 및 칼슘의 조성물을 나타낸다.
2. "Av-PICKCa"는 항바이러스 약물로서 상업적으로 사용되는 PICKCa의 형태를 나타낸다.
3. "PIKA"는 폴리 I:C, 항생물질 (예컨대 카나마이신) 및 포지티브 이온 (예컨대 칼슘)을 포함하는 발명의 조성물을 나타내는 것이며, 이때 PIKA는 투여시에 PIKA가 예를 들면 PICKa와 관련된 감소된 해로운 부작용 (예컨대 감소된 독성) 및 예컨대 Av-PICKCa와 관련하여 더 커진 효력 (예컨대 증강된 면역반응을 자극함)을 가지는 보조제의 특성을 나타낼 수 있도록 물리적 특성 (예컨대 분자량, 크기, 및 본원에서 설명되는 다른 것들)을 특징으로 한다.
용어 "폴리 I:C" 또는 "PIC"는 폴리리보이노신산 및 폴리리보시티딜 핵산을 포함하는 조성물을 말하며, 또한 이는 각각 폴리이노신산-폴리시티딜산으로 언급될 수 있다.
"PIC-함유 분자" 또는 "PIC-함유 화합물"은 제한 없이 PIC를 나타내며, 그것은, PIC-함유 분자를 함유하는 조성물에서 항생물질 (예컨대 카나마이신)과 포지티브 이온 (예컨대 칼슘) 중 임의로 최소한 하나 또는 둘 다와 복합되거나 그렇지 않으면 조합될 수 있다. 한 구체예에서, PIC-함유 분자는 복합체에서 폴리-L-리신 또는 그것의 유도체를 포함하지 않는다.
본 발명의 보조제 조성물과 관련하여 본원에서 사용되는 "이종성"은 조성물의 성분들, 예컨대 PIC-함유 분자가 분자량, 크기 또는 둘 다의 물리적 특성과 관련하여 균일하지 않은 것을 나타낸다. 조성물이 주어진 물리적 특성에 대해 이종적인 것으로서 설명되고, 또한 물리적 특성에 대한 값의 범위에 의해 설명되는 경우, 조성물은 실질적으로 기술된 범위 내에서 및 걸쳐서 분포되는 물리적 특징을 가지는 분자를 특징으로 하는 분자로 구성되는 것으로 말해진다. 조성물이 기술된 범위의 상한 및 하한 내의 대표적인 모든 물리적 특징값의 분자를 포함하지 않을 수도 있는 반면, 조성물은 일반적으로 상한값 및 하한값의 물리적 특징을 가지는 적어도 하나의 분자를 포함할 것이다. 특정 구체예에서 조성물은 조성물을 설명하는데 사용되는 물리적 특징의 언급된 범위 밖의 분자들을 포함할 수도 있다. 정해진 범위 밖의 조성물에서 존재하는 분자는 조성물의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는다.
용어 "점막의" 또는 "점막" 또는 "점막 표면"은 호흡, 소화, 감각 및 위장계의 표면을 포함하는 외부 환경과 직접 또는 간접적으로 접촉하는 표면, 통로 및 구멍을 언급한다. "위장관의 점막 표면"은 장(소장 및 대장을 포함), 직장, 위장(위) 내면, 구강 등의 점막을 의미한다.
용어 "점막 투여를 위한 제형"은 점막(예를 들어, 점막 표면 또는 점막) 투여에 적용되고 따라서 양립가능한 조성물을 말한다. 일부 구체예에서, 조성물은 직장, 질, 비강, 경구 또는 눈 이외의 경로에 의한 점막 투여(예를 들어, 조성물은 폐 조직에 대한 투여, 예로써, 폐 투여를 위해 제형화된다)를 위해 제형화 된다.
용어 "개체"는 본원에서 "숙주", "대상", 및 "동물"과 교대로 사용되고, 인간 및 모든 가정용, 예를 들어, 가축 및 애완동물 및 제한 없이, 소, 말, 젖소, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 토끼, 사슴, 밍크, 닭, 오리, 거위, 칠면조, 투계 등을 포함하는 야생 포유동물 및 가금류를 포함한다.
용어 "항체"는 다클론성 및 단클론성 항체뿐 아니라, 그러한 항체의 항원성 화합물 결합 단편, 이를테면 Fab, F(ab')2, Fd, Fv 단편, 및 그것의 단일 사슬 유도체를 포함한다. 또한 용어 "항체"는 천연 발생 항체뿐만 아니라 비-천연 발생 항체, 이를테면 예를 들어 키메릭, 이중기능성 및 인간화된 항체, 및 관련 합성 이소형태를 포함한다. 용어 "항체"는 "면역글로불린"과 교대로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "항원성 화합물"은 적절한 조건 하에서 면역체계에 의해 인지될 수 있는 (예컨대 항체에 의해 결합될 수 있는 또는 세포성 면역반응을 유도하기 위해 프로세스될 수 있는) 어떠한 물질을 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같은 "항원"은 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포; 세포 추출물; 단백질; 리포단백질; 글리코단백질; 뉴클레오단백질; 폴리펩티드; 펩티드; 다당류; 다당류 결합체; 다당류의 펩티드 모방체; 지질; 글리코지질; 탄수화물; 바이러스; 바이러스 추출물; 박테리아; 박테리아 추출물; 진균류; 진균 추출물; 기생충과 같은 다세포 유기체; 및 알레르겐을 포함한다. 항원은 외인성(예컨대, 항원이 투여되는 개체를 제외하고 근원으로부터, 예컨대, 다른 종으로부터) 또는 내생(예컨대, 숙주 내에서부터 기원, 예컨대, 신체의 질병 요인, 암 항원, 항원을 생산하는 바이러스 감염 세포 등)일 수 있다. 항원은 네이브(native) (예컨대, 자연적으로 발생하는 것); 합성; 또는 재조합일 수 있다. 항원은 미정제 추출물; 전체 세포; 및 정제 항원을 포함하며, "정제된"은 항원이 정상적으로 발생하는 환경에 비하여 및/또는 미정제 추출물, 예를 들어, 항원의 배양 형태에 비하여 풍부하게 된 형태로 존재하는 것을 나타낸다.
본원에 사용되는 "면역원성 조성물"은 숙주에 투여될 때 함께 면역 반응을 일으키는 두 개 이상의 물질(예를 들어, 항원과 보조제)의 조합을 말한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드", "올리고펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 교대로 사용되고, 어떤 길이의 아미노산의 중합체 형태를 말하며, 코딩된 및 비코딩된 아미노산, 화학적 또는 비화학적으로 변형된 또는 유도된 아미노산, 및 변형된 펩티드 백본을 가지는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"유효한 양의 항원성 화합물"은 보조제와 선택적으로 조합하여, 항원성 화합물에 대해 특이적인 면역학적 반응을 만드는 대상을 야기할 항원성 화합물의 양을 말한다.
용어 "면역반응"은 척추동물 대상의 면역체계에 의한 항원성 화합물에 대한 어떠한 반응을 말한다. 면역반응의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 세포성뿐 아니라 국소적 및 전신성 체액성 면역성, 예를 들면 CTL 반응, 이를테면 CD8+ CTL의 항원-특이적 유도, 헬퍼 T-세포 반응, 이를테면 T-세포 증식 반응 및 사이토킨 방출, 및 B-세포 반응, 이를테면 항체 반응이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "면역반응을 유도하는"은 일반적으로 면역반응의 유도 및/또는 강화를 포함한다.
용어 "면역반응을 유도하는"은 면역반응이 자극되거나, 개시되거나, 또는 유도되는 것을 말한다.
용어 "면역반응을 강화하는"은 선행 면역반응이 개선되거나, 추가로 일어나거나, 보충되거나, 증폭되거나, 증강되거나, 증가 또는 연장되는 것을 말한다.
"향상된 면역반응" 또는 그와 유사한 표현은 면역반응이 선행 면역반응 상태, 예를 들면 본 발명의 면역원성 조성물이 투여되기 전의 면역반응 상태와 관련하여 숙주의 유익이 상승, 개선 또는 향상된 것을 의미한다.
용어 "점막 면역 반응" 및 "점막 면역성"은 당업계에서 잘 이해되는 용어이고, 적어도 일부분 직장 조직을 포함하는 위장관 조직; 질 조직; 및 호흡관의 조직과 같은 점막 조직에서 분비 IgA의 생성 및/또는 점막 CTL반응의 자극을 특징으로 하는 면역 반응을 말한다.
용어 "체액성 면역" 및 "체액성 면역반응"은 항체 분자가 항원성 자극에 대한 반응으로 생성되는 경우의 면역성의 형태를 말한다.
용어 "세포-매개된 면역성"과 "세포-매개된 면역반응"은 림프구에 의해 제공된 면역학적 방어, 예컨대 그것들이 그것들의 희생 세포에 가깝게 근접했을 때 T 세포 림프구에 의해 제공되는 방어를 언급하는 것을 의미한다. 세포-매개된 면역반응은 정상적으로 림프구 증식을 포함한다. "림프구 증식"이 측정될 때, 림프구가 특이한 항원에 대한 반응으로 증식하는 능력이 측정된다. 림프구 증식은 B 세포, T-헬퍼 세포 또는 세포독성 T-림프구 (CTL) 세포 증식을 말하는 것을 의미한다.
용어 "면역원성 양"은 발명의 조성물과 함께 투여될 때, 폴리뉴클레오티드 보조제가 없을 때에 관찰된 면역반응과 비교하여, 면역반응을 자극하기에 충분한 항원성 화합물의 양을 말한다.
용어 "면역강화 양"은 본 발명의 조성물 중의 항원성 화합물과 함께 투여될 때, 폴리뉴클레오티드 보조제가 없을 때에 관찰된 항체 및/또는 세포 매개된 면역성의 증가와 비교하여, 항체 역가 및/또는 세포 매개된 면역성의 증가를 이루는 데 필요한 보조제의 양을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것을 말한다. 효과는 질병 또는 그것의 증상을 완전하게 또는 부분적인 견지에서 예방적일 수 있고 및/또는 질병 및/또는 질병으로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료의 견지에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "치료"는 대상, 특히 포유동물 대상, 더 특별하게는 인간에서 어떤 질병의 치료를 커버하고, 다음을 포함한다: (a) 질병 또는 증상에 걸리기 쉽지만 아직 그것을 갖는 것으로서 진단되지 않은 대상에서 발생하는 질병 또는 증상을 예방하는 것; (b) 질병 증상을 억제하는 것, 예를 들어, 그것의 발현을 저지; 또는 질병 증상을 경감하는 것, 즉, 질병 또는 증상의 퇴보를 일으키는 것 (c) 질병의 감염 병원체에 의해 제조되는 생산물의 수준을 감소(예를 들어, 독소, 항원 등); 및 (d) 질병의 감염 병원체에 대한 원치않는 생리적 반응을 감소시키는 것(예를 들어, 열, 조직부종, 등).
본원에서 사용되는 용어 "혼합"은 조성물의 성분들을 조합하기 위한 모든 방법을 포함하며, 그러한 방법으로는 혼합, 분산, 용해, 유화, 응집, 현탁, 또는 그렇지 않으면 조성물의 성분들을 물리적으로 조합하는 것을 포함하며, 이것들에 한정되지는 않는다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용될 수 있고 원래 화합물의 원하는 약리학적 활성을 포함하고 있는 염을 의미한다. 그러한 염은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 엔탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤코산, 등으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 원래의 화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 암모늄 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 등과 배위결합할 때 형성되는 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단위 투약 형태"는 사람 및 동물 대상을 위한 단위의 용량으로서 적당한 물리적으로 구별되는 단위를 말하며, 각각의 단위는 약학적으로/생리적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 결합하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 본 발명의 화합물의 예정된 양을 함유한다.
본 발명의 대표적인 구체예
본 발명은 면역원성 조성물 및 면역 반응의 유발 및/또는 향상에 유용한 방법에 관한 것이며, 이는 인간, 비-인간 동물 또는 세포 배양에서 체액성 및/또는 세포-매개일 수 있다. 일반적으로, 대상 면역원성 조성물은 항원("항원성 조성물") 및 보조제를 포함한다. 보조제의 존재는 항원에 대한 면역반응을 향상 또는 변화시킨다. 보조제는 제조된 면역글로불린, 케모카인 및/또는 시토킨의 하위분류(아이소타이프)에 영향을 줌으로써 면역 반응의 특성을 변화시킬 수 있다. 결과적으로 타고난 면역, 체액성 및/또는 세포-매개 면역 반응은 보조제의 존재와 함께 더 효과적이다.
특별한 이점은 특이적 체액성 면역 반응을 유발하는 항원 물질과 조합하는 PIKA 보조제의 유효성이며, 그것에 의해서 보호 면역을 향상시킨다.
다른 중요한 이점은 항원과 조합하는 PIKA 보조제는 세포 내 바이러스, 박테리아, 및 기생충 감염을 제한 및 치료하기 위한 치료 백신 뿐 아니라 암 또는 자가-면역 질병의 치료와 같은 만성 질병 치료에 대해 필수적인 특이적 세포 매개 면역 반응을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명에는 안전한 보조제에 대한 필요를 제기하는 동물 및/또는 인간에 투여를 위한 백신에 사용에 가장 적합한 독특한 제품 속성을 가지는 조성물이 포함되며, 이는 유익한 면역 반응을 일으킨다.
따라서, 본 발명은 인간 및 동물에서 안전하게 사용될 수 있는 보조제 및 면역원성 조성물을 제공한다.
따라서, 다음을 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다: (a) 폴리리보이노신-폴리리보시티딜산(PIC), 적어도 하나의 항생물질, 및 적어도 하나의 포지티브 이온을 포함하는 폴리뉴클레오티드 보조제; 및 (b) 적어도 하나의 항원; 여기서 조성물은 서방성 투여를 위해 제형된다.
본 발명에 따르는 면역원성 조성물은 분자량이 불균질한 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자를 포함할 수 있으며, 분자량은 적어도 66,000 달톤이다. 66,000 달톤의 값은 약 6.4 Svedbergs의 크기에 대응한다. 따라서, 66,000 내지 1,200,000 범위의 분자량은 약 6.4 내지 24.0 Svedberg의 크기에 대응한다.
더 구체적으로, 본 발명은 폴리뉴클레오티드, 항생물질 및 포지티브 이온을 포함하는 PIKA 보조제를 제공하며, 폴리뉴클레오티드는 폴리이노신산-폴리시티딜산(PIC)일 수 있고; 항생물질은 카나마이신일 수 있고, 이온은 칼슘일 수 있다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 항원 특이적 세포 매개 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물을 포함하는 항원 화합물의 항원성을 향상시키기 위한 면역원성 조성물을 제공한다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 항원 특이적 체액성 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리뉴클레오티드 보조제를 포함하는 항원 화합물의 항원성을 향상시키기 위한 면역원성 조성물을 제공한다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 조합된 특이적 세포 및 체액성 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리뉴클레오티드 보조제를 포함하는 항원 화합물의 항원성을 향상시키기 위한 면역원성 조성물을 제공한다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 보조제 조성물 또는 보조제 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 제공하며, 보조제 조성물 또는 면역원성 조성물은 동결 건조된다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 숙주의 면역원성 반응을 향상시키기 위한 약제의 제조를 위한 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물의 사용을 제공한다.
폴리뉴클레오티드 보조제
대상 면역원성 조성물은 폴리이노신산, 폴리시티딜산, 항생물질(예컨대, 카나마이신) 및 2가 양이온(예컨대, 칼슘)으로 일반적으로 구성되는 PIC-함유 폴리뉴클레오티드 보조제, 예컨대, PIKA 조성물을 포함한다. 본원에서 PIKA는 PIC-함유 보조제의 대표적인 언급으로 이해될 것이다.
관심의 PIC-함유 보조제는 당업계에서 이용가능한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. PIC-함유 보조제 조성물은 어떤 적당한 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 폴리이노신산, 폴리시티딜산, 항생물질 및 pH 6 내지 pH 8의 pH를 가지는 염화 나트륨/인산염 완충 용액 내 포지티드 이온의 근원을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 폴리이노신산 및 폴리시티딜산은 일반적으로 0.1 내지 10 mg/ml, 보통 0.5 내지 5 mg/ml 및 더 통상적으로는 0.5 내지 2.5 mg/ml의 농도에서 제공된다. 흡광증가성 값은 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 50% 이상이어야 한다. PIC의 제조 및 항생물질(예컨대, 카나마이신)과의 조합 및 포지티브 이온(예컨대, 칼슘)은 일반적으로 국제적인 GMP(Good Manufacturing Process)와 일치하는 특성 표준 하에서 수행된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 보조제의 항생물질 성분은 카나마이신이다. 일부 구체예에서, 항생물질이 카나마이신인 경우, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 내 카나마이신은 토브라마이신, 안트라사이클린, 황산 부티로신, 젠타마이신, 하이그로마이신, 아미카신, 디베카신, 네브라마이신, 메트르자마이드(metrzamide), 네오마이신, 퓨로마이신, 스트렙토마이신 및 스트렙토조신을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항생물질과 함께 사용되거나 치환된다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물에서 항생물질(예를 들어, 카나마이신 등)은 일반적으로 약 10 단위/ml 내지 100,000 단위/ml, 약 100 단위/ml 내지 10,000 단위/ml, 또는 약 500 단위/ml 내지 5,000 단위/ml의 농도에서 제공된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 또한 포지티브 이온(양이온), 보통 2가의 양이온, 정상적으로는 알칼리 메탈의 양이온을 포함한다. 포지티브 이온은 염 또는 착화합물, 예를 들어, 유기 또는 무기 염 또는 착화합물, 통상적으로 무기염 또는 유기 착화합물과 같은 포지티브 이온의 근원으로서 본 발명의 조성물에서 제공된다. 대표적인 포지티브 이온은, 필수적으로 제한되는 것은 아니지만, 칼슘, 카드뮴, 리튬, 마그네슘, 세륨, 세슘, 크로뮴, 코발트, 듀테륨, 갈륨, 요오드, 철, 또는 아연을 포함한다.
포지티브 이온은 필수적으로 제한되는 것은 아니지만, 염화물, 플루오르화물, 수산화물, 인산염 또는 황산염을 포함하는 어떤 적당한 염 또는 유기 복합체의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 포지티브 이온이 칼슘인 경우, 이온은 탄산 칼슘, 염화 칼슘, 플루오르화 칼슘, 수산화 칼슘, 인산 칼슘, 또는 황산 칼슘의 형태로 있을 수 있다.
포지티브 이온(예를 들어, 칼슘)은 약 10 umol 내지 10 mmol/ml, 통상적으로 약 50 umol 내지 5 mmol/ml, 및 더 통상적으로 약 100 umol 내지 1 mmol/ml의 범위 내 농도로 본 발명의 조성물에서 제공될 수 있다. 용어 "umol"은 마이크로몰을 말하는 것으로 전반적으로 사용된다.
본 발명의 보조제 조성물에서 포지티브 이온이 칼슘인 경우, 이는 칼슘, 리튬, 마그네슘, 세륨, 세슘, 크로뮴, 코발트, 듀테륨, 갈륨, 요오드, 철 및 아연을 포함하는 다른 포지티브 이온과 조합되거나 또는 치환될 수 있고, 이온은 무기염 또는 유기 착화합물의 형태로 있을 수 있다. 결과 조성물은 또한 항생물질 및 포지티브 이온을 함유하는 PIC-함유 보조제이다. 특정 구체예에서, 항생물질은 카나마이신이고 이온은 PICKCa로서 설명될 수 있는 칼슘 산물이다. 관련 구체예에서, PICKCa 조성물은 다른 생리적 특징의 제한없이 분자를 함유할 수 있다.
PIKA 보조제 조성물
특히 대표적인 구체예에서, PIC-함유 보조제는 PIKA이다. PIKA는 특히 관심이 되는 PICKCa로부터의 생산물과 함께 다양한 방법으로 제조될 수 있다. PIKA는 정의된 분자 크기 및/또는 무게의 분자의 분리 및/또는 농도를 포함하는 추가의 제조 과정을 통해 PICKCa로부터 제조될 수 있다. 특정 성질의 폴리뉴클레오티드 분자의 분리 및 농축은 표준 과정인 여과, 크로마토그래피, 열처리, 원심분리, 전기영동 및 유사한 방법을 사용하며, 당업자에게 알려져 있다.
면역원성 조성물은 건조 분말, 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 소망되는 면역원성 조성물의 제형의 제조는 일반적으로 Vaccine 4th Edition by Stanley A Plotkin et al.,W.B. Saunders Company; 4th edition 2003에서 설명된다. 또한 적당한 제형은 예를 들어, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc; Methods in Molecular Medicine, Vol. 87: Vaccine Protocols, 2nd edition (2003), Humana Press; Mucosal Vaccines (1996), Kiyono et al., eds., Academic Press; 및 Vaccine Adjuvants: Preparation Methods and Research Protocols (2000) D.T. O'Hagan, Humana Press에서 설명된다.
특정 관심의 구체예에서, 본 발명은 폴리리보이노신산-폴리리보시티딜산(PIC), 항생물질(예컨대, 카나마이신), 및 양으로 하전된 이온(예를 들어, 칼슘 이온)으로서 일반적으로 언급되는 보조제를 특징으로 하고, 조성물은 약 66,000 내지 1,200,000 달톤의 분자량을 가지는 분자량에 대해 불균질한 보조제의 분자를 함유한다. 즉, 보조제 조성물은 약 66,000 내지 1,200,000 달톤의 범위에서 중량 분포를 가지는 분자를 포함한다.
관련 구체예에서, 조성물 내의 PIKA 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자는 이질적이고, 즉 보조제 분자의 중량은 분자량이 약 300,000 내지 1,200,000 달톤, 또는 약 66,000 내지 660,000 달톤, 또는 약 300,000 내지 660,000 달톤, 또는 약 300,000 내지 2,000,000 달톤, 또는 약 66,000 달톤 내지 약 100,000 달톤, 100,000 내지 200,000 달톤, 약 300,000 달톤 약 4,000,000 달톤, 또는 약 500,000 달톤 내지 1,000,000 달톤, 또는 약 1,000,000 달톤 내지 1,500,000 달톤, 또는 약 1,500,000 달톤 내지 2,000,000 달톤, 또는 약 2,000,000 달톤 내지 2,500,000 달톤, 또는 약 2,500,000 달톤 내지 3,000,000 달톤, 또는 약 3,000,000 달톤 내지 3,500,000 달톤, 또는 약 3,500,000 달톤 내지 4,000,000 달톤, 또는 약 4,000,000 달톤 내지 4,500,000 달톤, 또는 약 4,500,000 달톤 내지 5,000,000 달톤인 분자량의 범위 내에서 분포된다. .
관련 구체예에서, 조성물 내의 PIKA 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자는 66,000 달톤 이상, 150,000 달톤 이상, 또는 250,000 달톤 이상, 350,000 달톤 이상, 또는 500,000 달톤 이상, 또는 650,000 달톤 이상, 또는 750,000 달톤 이상, 또는 1,000,000 달톤 이상, 또는 1,200,000 달톤 이상, 또는 1,500,000 달톤 이상, 또는 2,000,000 달톤 이상의 평균 분자량을 가진다.
특정 관심의 구체예에서, 본 발명은 폴리리보이노신산-폴리리보시티딜산(PIC), 항생물질, 포지티브 이온을 포함하는 PIKA로서 일반적으로 언급되는 보조제를 특징으로 하며, 본 조성물은 보조제 분자의 이질성, 즉, 보조제 분자의 크기가 약 6.43S 내지 24.03S의 침전 계수 Svedbergs(S)를 가지는 분자 크기에 대한 분자 크기의 범위 내에 분포된다.
관련 구체예에서, 조성물 내 PIKA 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자는 이질적이고, 즉, 보조제 분자의 크기는, 분자 크기가 약 12.8S 내지 24.03S, 약 3S 내지 12S 또는 약 6.43 내지 18.31S, 또는 약 12.8 내지 18.31S, 또는 약 12.8S 내지 30.31S, 또는 약 12.8S 내지 41.54S, 또는 약 13.5S, 또는 18.31S, 또는 약 13.5S 내지 24.03S, 또는 약 16.14 내지 22.12S, 또는 약 22.12S 내지 26.6S, 또는 약 26.6S 또는 30.31S, 또는 약 30.31S 내지 33.55S, 또는 약 33.55S 또는 36.45S, 또는 약 36.45S 또는 39.1S, 또는 약 39.1S 내지 41.54S, 또는 약 41.54S 내지 43.83S, 또는 약 43.83S 내지 45.95S인 분자 크기 내에서 분포된다.
다른 관련 구체예에서, PIKA 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 9 이상, 또는 12 이상, 또는 13.5 이상, 또는 15 이상, 또는 16 이상, 또는 17 이상, 또는 18 이상, 또는 19 이상, 또는 20 이상, 또는 21 이상, 또는 22 이상 또는 25 이상, 또는 30 이상의 평균 침전 계수(Svedbergs)를 가진다.
면역원성 특성
PIKA 및 항원을 포함하는 면역원성 조성물은 일반적으로 적어도 2가지의 방법으로 항원-특이적 면역 반응을 유발할 수 있다: i) 체액성-매개 면역, 이는 항체 또는 면역글로불린의 B 세포 자극 및 생산을 포함한다(또한 다른 세포는 항체 반응의 발생에 포함된다, 예를 들어, 대식세포 및 헬퍼 T 세포(Th1 및 Th2)를 포함하는 항원-존재 세포) 및 ii) 세포-매개 면역, 비록 다른 세포가 또한 T 림프구 반응(예를 들어, Th1 및/또는 Th2 세포 및 세포를 나타내는 항원)의 발생에 포함될지라도, 이는 일반적으로 세포독성 T 림프구를 포함하는 T 세포를 포함한다.
게다가, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 제조된 면역글로불린의 하위분류(아이소타이프) 뿐 아니라 그것의 친화도에 영향을 줌으로써 면역 반응의 특성을 변형할 수 있다.
대상의 면역원성 조성물에 의해 유발된 면역원성 반응의 정도 및 성질은 시토킨, 케모카인 및 면역체계의 세포에 의해 제조되는 항체를 포함하는 분자의 존재를 측정함으로써 평가될 수 있다.
본 발명은 점막 면역 반응을 유발하는 숙주 내 면역 반응의 전반적인 수준을 향상시키는 PIKA 보조제를 포함하는 신규 면역원성 물질을 제공한다. 특정 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 점막 면역 반응을 유발하고, 면역성의 전신 수준을 향상시킨다. 점막 면역 반응의 유발 뿐 아니라 전신 면역의 향상은 점막 표면을 통해 신체로 들어가는 병원균 조직이 원인이 되는 전염성 질병을 치료하는 것에서 관심이다.
제공되는 실시예는 PIKA 및 SARS 항원을 포함하는 면역원성 조성물이, 복막 주사로 투여될 때, 전신 면역 반응을 유발하고, 혈액 내 특이적 IgA 및 특이적 IgG의 발현은 전신 면역 활성을 측정한다. 그러나, PIKA 및 SARS 항원을 포함하는 이상적인 면역원성 조성물은, 복막 주사로 투여될 때, 점막 면역 반응을 유발하지 않고, S-IgA의 발현은 점막 면역 활성의 측정이다.
놀랍게도, PIKA 및 SARS 항원을 포함하는 이상적인 면역원성 조성물은, 점액상으로 투여될 때 점막 표면에서 특이적 S-IgA의 발현에 의해 나타나는 바와 같은 점막면역 반응을 유발한다.
실시예 1은 복막 주사에 의해 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA 보조제의 존재가 점막 내 특이적 S-IgA의 향상된 발현을 유발하지 않음을 예시한다. 그러나, 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA 보조제의 존재는 용량 의존 방법에서 점막 내 특이적 S-IgA의 발현을 점액상으로 유발한다(표 A).
복막 주사에 의해 투여되는 면역원성 조성물에서 PIKA 보조제의 존재는 혈액 내 IgA의 존재 내 용량 의존 증가를 일으켰다. 게다가, 투여된 면역원성 조성물 내 PIKA 보조제의 존재는 또한 용량 의존적 방식에서 혈액 내 특이적 IgA의 수준을 증가시켰다(표 B).
또한, 면역원성 조성물 내 PIKA 보조제의 존재는 혈액 내 IgG의 존재에서 용량 의존적 증가를 일으켰다. 점막으로 투여되는 면역원성 조성물에서 PIKA 보조제의 존재는 용량 의존적 방식에서 혈액 내 특이적 IgG의 수준을 증가시켰다(표 C).
이들 실시예의 결과는 도 1 내지 3에서 요약된다.
PIKA 및 SARS 항원의 백신 조성물의 점막 전달에 의해 유발되는 혈액 내 특이적 IgG의 생성은 복막 전달에 대해 관찰된 수준의 70% 이상이었다(표 B). 따라서, 점막으로 전달되는 면역원성 물질 내 PIKA의 존재는 점막과 전신 면역 서브 시스템 두 가지 모두에서 면역 반응을 유발하는 추가의 예상치 못한 이점을 가진다.
실시예 2는 PIKA의 존재가 점막과 전신 면역 반응 두 가지 모두를 유발함을 증명하였다. 또한 PIKA를 포함하는 면역원성 조성물의 점막 투여는 원거리 점막 부위에서 점막 면역 반응을 유발하는 것으로 예상외로 관찰되었다. 게다가, PIKA를 포함하는 면역원성 조성물의 점막 투여는 T 세포 매개 면역 반응을 유발하는 것으로 예상외로 관찰되었다.
실시예 2에서 사용된 인플루엔자 항원은 H1N1, H3N2 유사 균주 및 b/Shanghai5/361/2002 균주를 포함하는 Sanofi Pasteur의 승인된 인간 인플루엔자 백신 VAXIGRIP이었다.
인플루엔자 항원 단독 및 인플루엔자 항원에 피하 주사로 투여되는 PIKA를 더한 것을 포함하는 조성물은 강한 특이적 전신 체액성 면역 반응 뿐 아니라 폐 및 장의 점막 표면에서 S-IgA의 생성에 의해 측정되는 바와 같은 약한 특이적 점막 면역 반응을 유발한다.
비강 드립을 통한 인플루엔자 항원 단독 및 알륨과 조합한 인플루엔자 항원의 투여는 또한 폐 및 장의 점막 표면에서 S-IgA의 생성에 의해 측정되는 바와 같은 약한 특이적 점막 면역 반응만을(표 E 및 F, 도 4 및 5 참조) 유발하였다.
대조적으로, 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 조성물에서 PIKA의 존재는 S-IgA의 생성으로 측정한 바와 같은 폐의 점막 표면에서 예상외의 강한 특이적 점막 자리를 유발하였다(표 E 도 4).
추가로 장의 원거리 점막 자리에서 또한 S-IgA의 존재로 나타나는 바와 같은 강한 특이적 점막 면역 반응이 있음이 관찰되었다(표 F 도 5).
게다가, PIKA 및 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 조성물의 투여는 혈액 혈청 내 특이적 IgA와 특이적 IgG 두 가지 모두에 의해 측정되는 바와 같은 체액성 뿐 아니라 T 세포 매개 면역 반응을 유발하였고 비장림프구에 의한 IL-2의 생성에 의해 측정되었다(표 I 도 8).
추가로 실시예 3은 또한 세포 매개 면역 반응을 명확하게 확장시키는 동안 PIKA의 존재가 점막 면역 반응을 향상시킴을 증명한다. 비교적으로, 이상적인 실험 조건하에서 알륨 보조제의 사용은 점막 면역 활성 또는 세포 매개 면역 반응의 정도를 향상시키지 않는다.
추가의 특징
다른 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 PIKA 보조제 및 항원 또는 항원들의 상대적인 존재에 의해 추가로 정의되며, 존재는 양, 농도, 부피, 분자의 수 또는 다른 인식된 미터법의 하나 이상의 특징에 대하여 측정된다.
관련 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 및 항원 또는 항원들을 포함하며, 분자의 중량 또는 수에 대한 보조제 및 항원의 존재는 1 대 1,000 이하, 1 대 900 이하, 1 대 800 이하, 1 대 700 이하, 1 대 500 이하, 1 대 400 이하, 1 대 300 이하, 1 대 200 이하, 1 대 100 이하, 1 대 50 이하, 1 대 10 이하, 1 대 5 이하, 1 대 2 이하, 약 1 대 1, 2 대 1 이상, 5 대 1 이상, 10 대 1 이상, 50 대 1 이상, 100 대 1 이상, 200 대 1 이상, 300 대 1 이상, 400 대 1 이상, 500 대 1 이상, 600 대 1 이상, 700 대 1 이상, 800 대 1 이상, 900 대 1 이상, 1,000 대 1 이상의 비율에서 이다.
추가 관련 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 용량; 즉, 증가의 유익한 반응이 부작용의 잠재적인 유발에 대하여 의학적으로 정당화되지 않는 최적의 유익한 면역 반응을 유발하는데 투여되는 백신의 양 또 다르게는 면역 반응을 일으키는데 필요로 되는 최소량으로부터 투여될 수 있는 용량의 범위에 대하여 정의된다.
특정 관심의 구체예에서, 면역원성 조성물은 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 및 항원을 포함하고, 단위 투약에서 항원의 존재는 수량으로 제공되며, 즉 O.1ug 이상, 0.5ug 이상, 0.001 mg 이상, 0.005 mg 이상, 0.01mg 이상, 0.025 mg 이상, 0.05mg 이상, 0.075mg 이상, 0.1mg 이상, 0.25mg 이상, 0.5 mg 이상, 1.2 mg 이상, 1.4 mg 이상, 1.6 mg 이상, 1.8 mg 이상, 2.0 mg이상, 2.5 mg 이상, 3 mg 이상, 3.5mg 이상, 4 mg 이상, 5 mg 이상, 6 mg 이상, 7 mg 이상, 8 mg 이상, 9 mg 이상, 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 50 mg 이상이다.
PIKA 보조제에 대한 항원의 최적량 및 최적 비율은 숙주 내 항체 타이터 및 다른 면역원성 반응의 관찰을 포함하는 표준 연구에 의해 확인될 수 있다.
항원
특정 관심의 구체예에서 본 발명은 항원 또는 백신과 함께 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물을 제공하며, 항원의 근원은 인간 항원, 동물 항원, 식물 항원, 마이코박테리아, 진균 또는 기생충, 암 항원, 알레르기 약제 및 다른 항원을 포함하는 어떤 바이러스, 박테리아로부터의 감염성 약제로부터의 하나 이상의 항원이다.
특정 구체예에서, 항원은 미정제 또는 정제의 천연 원료로부터 유도될 수 있고, 그것의 본래의 살아있는 형태 또는 죽여지거나 불활성 또는 줄여지거나 또는 약화되고, 또는 비복귀 형태로 변형되고, 또는 해독되고, 또는 비독성 형태로 변이되고, 또는 여과 또는 정제되는데 사용된다.
일부 구체예에서, 항원은 분리된 미생물, 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 알레르기 항원, 암 항원 또는 자가면역 항원이다. 다른 구체예에서, 항원은 모두, 불활성 항원이다. 전체 항원을 불활성화하는 방법은 당업계에 공지되어 있고; 어떤 공지 방법은 항원을 불활성화하는데 사용될 수 있고 관심의 항원 형태에 대해 적절하게 선택될 수 있다. 항원을 불활성화시키는 이러한 방법은 예를 들어, 광반응 화합물; 산화제; 방사(예를 들어, UV 방사; γ-방사); 리보플라빈과 UV 방사의 조합; 용매-세제 처리(예를 들어, 유기 용매 트리-N-부틸-포스페이트를 트윈 80과 같은 세제와 함께 처리); 폴리에틸렌 글리콜 처리; 저온살균(열처리); 및 낮은 pH 처리; 펩신 또는 트립신으로 가벼운 효소 처리; 메틸렌 블루 (MB) 광처리; 디메틸메틸렌 블루(DMMB) 및 가시광선으로 처리; S-59, 소라렌 유도체 및 UVA 일루미네이션으로 처리; 등을 포함한다.
특정 관심의 관련 구체예에서 항원은 고체상 합성에 의하여 합성될 수 있고, 재조합 유전자에 의하여 획득될 수 있고, 또는 다른 방법으로는 병원균의 면역원성 특성을 모방하도록 인공적으로 제조될 수도 있다.
항원은 무세포, 캡슐, 감염 클론, 레플리콘, 벡터, 마이크로캡슐, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 폴리뉴클레오티드 보조제 및 적어도 두 개의 다른 항원을 포함하고, 예를 들어, 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 2개의 항원, 3개의 항원, 4개의 항원, 5개의 항원 또는 5개 이상의 항원을 포함한다.
폴리펩티드 항원은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 액체 크로마토그래피(예를 들어, 고성능액체크로마토그래피, 고속단백질액체크로마토그래피 등), 크기배제 크로마토그래피, 겔 전기이동(1차원 겔 전기이동, 2차원 겔 전기이동을 포함), 친화성 크로마토그래피, 또는 다른 정제 기술을 포함하는 당업계에서 알려진 단백질 정제의 표준 방법을 사용하여 천연 원료로부터 분리될 수 있다. 한 가지는 고체상 펩티드 합성 기술을 사용할 수 있고, 이러한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (Clarendon Press, Oxford)(1994) 참조. 일반적으로, 이러한 방법에서 펩티드는 성장 펩티드 사슬에 결합된 고체상에 대해 활성화된 모노멜릭(Monomelic) 단위의 순차적인 첨가를 통해 제조된다. 잘 확립된 재조합 DNA 기술은 폴리펩티드의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 이러한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 적절한 숙주 세포(예를 들어, 시험관 내 세포 배양에서 단세포 존재로서 성장되는 진핵 숙주 세포, 예를 들어, 이스트 세포, 곤충 세포. 포유 동물 세포 등)로 삽입되는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 구성체 또는 원핵 세포(예를 들어, 시험관 내 세포 배양에서 성장), 유전자 변형 숙주 세포의 발생을 포함하고; 적절한 배양 조건하에서, 단백질은 유전자 변형 숙주 세포에 의해 제조된다.
일부 구체예에서, 항원은 정제 항원, 예를 들어, 약 25% 내지 50% 순도, 약 50% 내지 약 75% 순도, 약 75% 내지 약 85% 순도, 약 85% 내지 약 90% 순도, 약 90% 내지 약 95% 순도, 약 95% 내지 약 98% 순도, 약 98% 내지 약 99% 순도, 또는 99% 이상이다.
항원은 무세포, 캡슐, 감염 클론, 레플리콘, 벡터, 마이크로캡슐화, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 DNA 백신 및/또는 DNA 발현 단백질의 상용에 의해 제조되는 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는데 이용된다. 항원에 대한 이들 백신 코딩에서 DNA 서열은 "네이키드(naked)"일 수 있거나 또는 리포좀과 같은 전달체계에 함유될 수 있다.
특정 관심의 한 양태에서, 대상 면역원성 조성물은 PIKA 보조제와 조합하여 사용될 수 있는 항원 또는 항원들의 선택에 의해 정의될 수 있다.
특정 관심의 구체예에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 및 사용 방법을 제공하며, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 항원과 함께 PIKA 보조제를 포함하고, 대표적인 항원은 이에 제한되는 것은 아니지만 표 N에서 설명되는 바와 같은 점막 표면을 통해 숙주로 들어가는 전염성 질병 병원균이다. 따라서, 표 N은 항원의 근원으로서 만족될 수 있는 유기체를 설명하고, 질병은 점막 세포의 다음의 감염을 야기할 수 있다.
병원균 분류 질병
아데노비리다에(Adenoviridae)
마스트아데노바이러스
인간 아데노바이러스 A 내지 F 보통 감기
아레나비리다에(Arenaviridae)
구세계 아레나 바이러스
잎피 바이러스(Ippy virus)
라싸 바이러스(Lassa virus) 라싸 열
임파구성 맥락 수막염 바이러스 (Lymphocytic choriomeningitis virus) 임파구성 맥락 수막염 질병
아스트로비리다에(Astroviridae)
마마스트로바이러스(mamastrovirus)
인간 아스트로 위장염
칼리시비리다에(Caliciviridae)
노로바이러스(Norovirus)
노로워크 바이러스 설사
플라비비리다에(Flaviviridae)
헤파드나비리다에
오르토헤파드나바이러스
B형 간염 바이러스 B형 간염
델타 간염 바이러스 D형 간염
헤페비리다에(Hepeviridae)
헤페바이러스
E형 간염 바이러스 E형 간염
헤르페스비리다에(Herpesviridae)
알파헤르페스비리나에
심플렉스바이러스
세르코피테신 헤르페스바이러스 1 B형 바이러스 감염
인간 헤르페스바이러스 1 1형 단순포진
인간 헤르페스바이러스 2 2형 단순포진
바리셀로바이러스(varicellovirus)
인간 헤르페스바이러스 3(수두 대상 포진 바이러스) 수두, 신겔(Shingels)
베타헤르페스비리나에
사이토메갈로바이러스
인간 헤르페스 바이러스 5 사이토머갈로바이러스(CMV)
감마헤르페스비리나에
림포크립토바이러스
인간 헤르페스 바이러스 4 엡스타인-바바이러스 감염
라디노바이러스
인간 헤르페스바이러스 8 헤르페스
모노네가비랄레스
필로비리다에
에볼라 유사 바이러스
에볼라 바이러스 에볼라 질병
마르부르크 바이러스(Marvurgvirus) 마르부르크 출혈열
파라믹소비리다에(paramyxovirinae)
파라믹소비리나에
헤니파바이러스(Henipavirus)
헨드라바이러스 헨드라 바이러스 질병
모르빌리바이러스
홍역 바이러스 홍역
레스피로바이러스
인간 파라인플루엔자 바이러스 1 인간 파라인플루에자 바이러스
인간 파라인플루엔자 바이러스 3 인간 파라인플루엔자 바이러스
루불라바이러스
인간 파라인플루엔자 바이러스 2 인간 파라인플루엔자 바이러스
인간 파라인플루엔자 바이러스 4 인간 파라인플루엔자 바이러스
유행성 이하선염 바이러스(Mumps virus) 유행성 이하선염
뉴모비리나에(pneumovirinae)
메타뉴모바이러스
인간 메타뉴모바이러스 인간 메타뉴모바이러스
뉴모바이러스
인간 호흡기세포융합 바이러스 인간 호흡기세포융합 질병
니도비랄레스
코로나비리다에
코로나바이러스
그룹 2종
인간 코로나바이러스 코로나바이러스
SARS 코로나바이러스 SARS
토로바이러스
인간 토로바이러스 토로바이러스 질병
피코르나비리다에(Picornaviridae)
아프토바이러스
말 비염 A 바이러스(equine rhinitis A 바이러스)
족구병 바이러스 족구병 바이러스
엔테로바이러스
인간 엔테로바이러스 A
인간 콕사키바이러스(Coxsackievirus) 인간 콕사키바이러스
인간 엔테로바이러스 인간 엔테로바이러스
인간 엔테로바이러스 B
엔테로바이러스 인간 엔테로바이러스
인간 콕사키바이러스 인간 콕사키바이러스
인간 에코바이러스 인간 에코바이러스
인간 엔테로바이러스 C
인간 콕사키바이러스 인간 콕사키바이러스
인간 엔테로바이러스 D
인간 엔테로바이러스 인간 엔테로바이러스
폴리오바이러스
인간 폴리오바이러스 폴리오
인간 엔테로바이러스 sp. 인간 엔테로바이러스
미분류 엔테로바이러스
인간 엔테로바이러스 sp. 인간 엔테로바이러스
헤파토바이러스
A형 간염 바이러스 A형 간염 바이러스
파레코바이러스(Parechovirus)
인간 파레코바이러스 인간 파레코바이러스
인간 파레코바이러스
리노바이러스(보통 감기 바이러스)
인간 리노바이러스 A
인간 리노바이러스 보통 감기
인간 리노바이러스 B
인간 리노바이러스 보통 감기
미분류 리노바이러스
인간 리노바이러스 보통 감기
오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae)
인플루엔자바이러스 A
인플루엔자 A 바이러스 인플루엔자
인플루에자바이러스 B
인플루엔자 B 바이러스 인플루엔자
인플루엔자바이러스 C
인플루엔자 C 바이러스 인플루엔자
파라믹소비리다에(Paramyxoviridae)
파라믹소비리나에
헤니파바이러스(Henipavirus)
헨드라 바이러스 헨드라 바이러스
파필로마비리다에(Papillomaviridae)
알파파필로마바이러스
인간 파필로마바이러스 인간 파필로마바이러스
베타파필로마바이러스
인간 파필로마바이러스 인간 파필로마바이러스
감마파필로마바이러스
인간 파필로마바이러스 인간 파필로마바이러스
뮤파필로마바이러스
인간 파필로마바이러스 인간 파필로마바이러스
미분류 파필로마바이러스
인간 파필로마바이러스 형 인간 파필로마바이러스
파르보비리다에
파르보비리나에
에리트로바이러스
인간 파르보바이러스
미분류 에리트로바이러스
인간 에리트로바이러스 인간 에리트로바이러스
폴리오마비리다에(Polyomaviridae)
폴리오마바이러스
JC 폴리오마바이러스 진행성 다발초점성 백질뇌병증
폭스비리다에(Poxviridae)
코르도폭스비리나에
오르토폭스바이러스
바리올라바이러스 천연두
레오비리다에(Reoviridae)
로타바이러스
로타바이러스 A 설사
로타바이러스 B 설사
로타바이러스 C 설사
레트로비리다에(Retroviridae)
오르토레트로비리나에(Orthoretrovirinae)
델타레트로바이러스
영장류 T-림프영양성 바이러스 1
인간 T-림프영양성 바이러스 1 인간 T-림프영양성 바이러스
영장류 T-림프영양성 바이러스 2
인간 T-림프영양성 바이러스 2 인간 T-림프영양성 바이러스
영장류 T-림프영양성 바이러스 3
인간 T-림프영양성 바이러스 3 인간 T-림프영양성 바이러스
렌티바이러스(Lentivirus)
영장류 렌티바이러스군
인간 면역결핍바이러스 1형 및 2형 HIV
미분류 레트로비리다에
AIDS 연관 레트로바이러스
인간 내생 레트로바이러스
토가비리다에(Togaviridae)
알파바이러스
루비바이러스
루벨라 바이러스 루벨라, 독일 홍역
방선균(actinobacteria)
방선균(강)(높은 G+C 그램-포지티브 박테리아)
애시디마이크로비다에
액티노박테리다에
액티노미세탈레스
코리네박테리네아에(Corynebacterineae)
코리네박테리아씨애
코리네박테리움(Corynebacterium)
코리네박테리움 디프테리아에 디프테리아
액티노박테리다에
액티노미세탈레스
코리네박테리네아에
마이코박테리아씨애(Mycobacteriaceae)
마이코박테리움
비결핵마이코박테리아 (Mycobacterium abscessus) 비결핵마이코박테리아 감염
마이코박테리움 아비움 복합체 마이코박테리움 결핵 감염
나균(Mycobacterium leprae) 나병/한센병
결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 결핵균 감염
노카르디아데아에(Nocardiadeae)
노카르디아
노카르디아 아스테로이데스 노카르디아증
노카르디아 파르키니카 노카르디아증
노카르디아 노바 노카르디아증
노카르디아 트랜스발렌시스 노카르디아증
노카르디아 브라실리엔시스 노카르디아증
노카르디아 슈도브라실리엔스 노카르디아증
클라미디아에/베루코마이크로비아(Chlamydiae/Verrucomicrobia) 군
클라미디아에
클라미디아에(강)
클라미디알레스(Chlamydiales)
클라미디아씨애(Chlamydiaceae)
클라미디아속(Chlamidia)
클라미디아 트라코마티스 클라미디아
클라미디아 뉴모니아 폐렴
클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 앵무병
클라미디아 트라코마티스, 혈청형 A, B, Ba 및 C 트라코마
클라미디아 뉴모니아 폐렴
피르미쿠트(그램-포지티브 박테리아)
바실리
바실라레스(bacillales)
바실라씨애(Bacillaceae)
바실러스
바실러스 세리우스 군
바실러스 안트라시스 탄저병
리스테리아씨애(Listeriaceae)
리스테리아
리스테리아 모노사이토제네스 리스테리아증
스태필로코카씨애
스태필로코커스
스태필로코커스 아우레우스 (Staphylocccus aureus) 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스(methicillin resistant Staphylococcus aureus( MRSA))
스태필로코커스 아우레우스 VISA 및 VRSA 스태필로코커스 아우레우스(VISA/VRSA) 감염
락토바실라레스(Lactobacillales)
스트렙토코카씨애
스트렙토코커스(Streptococcus) 연쇄구균성 질병
A군 스트렙토코커스 성홍열
B군 스트렙토코커스 수막염
스트렙토코커스 뉴모니애 폐렴
클로스트리디아(Clostridia)
클로스트리알레스
클로스트리다씨애
클로스트리디움
클로스트리디움 보툴리눔 보툴리즘
클로스트리디움 디피실리 설사
몰리큐트(Mollicutes)
마이코플라스마탈레스(Mycoplasmatales)
마이코플라스마타씨애(Mycoplasmataceae)
마이코플라스마(Mycoplasma)
마이코플라스마 뉴모니아 (Mycoplasma pneumonia) 마이코플라스마 폐렴 감염
프로테오박테리아(Proteobacteria) (홍색세균(purple bacteria) 및 관계물)
알파프로테오박테리아
리조바이알레스(Rhizobiales)(리조박테리아)
브루셀라씨애(Brucellaceae)
브루셀라(Brucella) 브루셀라증
베타프로테오박테리아
버크홀데리알레스(Burkholderiales)
알칼리게나씨애(Alcaligenaceae)
보르데텔라(Bordetella)
보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis) 백일해
버크홀데리아씨애(Burkholderiaceae)
버크홀데리아(Burkholderia)
버크홀데리아 세파시아 콤플렉스
버크홀데리아 세파시아 버크홀데리아 세파시아 감염
버크홀데리아 슈도말레이 유비저(Melioidosis)
나이세리알레스(Neisseriales)
나이세리아씨애(Neisseriaceae)
나이세리아(Neisseria)
나이세리아 고노리아(Neisseria gonorrhoeae) 임질
나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meniningitidis), 메닝고코커스(meningococcus) 수막염
델타/입실론 아문(subdivision)
입실론프로테오박테리아
캄플로박테라레스(Camplobacterales)
캄필로박테라씨애(Campylobacteracea)
캄필로박터(Campylobacter) 캄필로박터 감염
캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 설사
헬리코박터라씨애(helicobacteraceae)
헬리코박터
헬리코박터 파이로리 헬리코박터 파이로리 감염
감마프로테오박테리아
엔테로박테리아레스(Enterobacteriales)
엔트로박테리아씨애(Entrobacteriaceae)
에스케리챠 (Escherichia)
에스케리챠 콜리 이질
살모넬라 살모넬라증
살모넬라 타이피 살모넬라 타이피 감염/장티푸스
시겔라
시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae) 이질
시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri) 설사
시겔라 소네이(sonnei) 세균성 이질
예르시니아(Yersinia) 예르시니아증
레지오넬라레스(Legionellales)
콕시엘라씨애(Coxiellaceae)
콕시엘라(Coxiella)
콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii) Q 열
레지오넬라씨애(Legionellaceae)
레지오넬라
레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila) 레지오넬라증/레지오넬라 폐렴(Legionnaire`s disease)
레지오넬라 뉴모필라 폰티악 열
파스츄렐라레스(Pasteurellales)
파스퓨렐라씨애(Pasteurellaceae)
헤모필루스(Haemophilus)
헤모필루스 듀크레이(Haemophilus Ducreyi) 헤모필루스 듀크레이 감염
헤모필루스 인플루엔자 혈청형 b 헤모필루스 인플루엔자 혈청형 b (Hib) 감염
슈도모나달레스(Pseudomonadales)
슈도모나다씨애(Pseudomonadaceae)
슈도모나스(Pseudomonas)
녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 군
녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 녹농균 감염
비브리오날레스(Vibrionales)
비브리오나씨애(Vibrionaceae)
비브리오(Vibrio)
비브리오 파라헤몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus) 장염비브리오균 감염
비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus) 비브리오 불니피쿠스 감염
비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 콜레라
스피로헤타(Spirochaetes)
스피로헤타(강)
스피로헤타레스(Spirochaetales)
렙토스피라세에(Leptospiraceae)
렙토스피라(Leptospira) 렙토스피라증
트레포네마(Treponema)
트레포네마 팔리둠(Treponema pallidun) 매독
자낭균(ascomycota(ascomycetes))
페지조미코티나(Pezizomycotina)
유로티오미세트(Eurotiomycetes)
유로티알레스(Eurotiales)
트리쵸코마씨애(Trichocomaceae)
미토스포릭 트리쵸코마씨애 (Mitosporic Trichocomaceae)
아스페르길루스(aspergillus) 아스페르길루스증
오니게나레스(Onygenales)
아젤로미세타씨애(Ajellomycetaceae)
아젤로미세스 캡슐라투스 (Ajellomyces capsulatus)
히스토플라스마 캡슐라툼 (Histoplasma capsultum) 히스토플라스마증
블라스토미코이데스 더마티티디스 (Balstomycoides dermatitidis) 분아진균증
미토스포릭 오니게나레스 (mitosporic Onygenales)
콕시디오데스(coccidiodes)
콕시디오데스 이미티스 (Coccidiodes immitis) 콕시디오이데스 진균증, 계곡열
파라콕시디오이데스(Paracoccidioides)
파라콕시디오이데스 브라실리엔시스 (Paracoccidioides brasiliensis)
뉴모시스티도마이세트(pneumocystidomycetes)
뉴모시스티달레스(pneumocystidales)
뉴모시스티다씨애(pneumocystidaceae)
뉴모시스티스 지로베시 (pneumocystis jiroveci) PCP 감염
사카로마이코티나(Saccharomycotina)
사카로마이세트(Saccharomycetes)
사카로마이세타레스(Saccharomycetales)
미토스포릭 사카로마이세타레스 (mitosporic Saccharomycetales)
칸디다(Candida)
칸디다 알비칸(Candida albicans) 칸디다증, 아구창
담자균(Basidiomycota(basidiomycetes))
하이메노마이세트(Hymenomycetes)
헤테로베이지디오마이세트(Heterobasidiomycetes)
트레멜로마이세티다에(tremellomycetidae)
트레멜라레스(Tremellales)
트레멜라씨애(Tremellaceae)
필로바시디엘라(Fillobasidiella)
필로바시디엘라 네오포르만스 (Filobasidiella neoformans)
크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans) 효모균증
육질편모충 문(Phylum Sarcomastigophora)(원생동물문(protozoa))
편모충 아문(Subphylum Mastigophora(편모충류(flagellate))
동물성편모충강(class zoomastigophorea)
세모편모충목(Order Trichomonadida)
이핵아메바 이핵아메바 감염
중복편모충목(Order Diplomonadida)
람블편모충(편모충증) Giardia intestinalis 편모충증/편모충 감염
육질충류 아문(Subphylum Sarcodina) (아메바)
근족충류 상강(Superclass rhizopoda)
엽상근족충강(class Lobosea)
아메바목
이질아메바(아메바증, 아메바성이질) 이질아메바 아메바증
첨복포자충분(Phylum Apicomplexa)
포자충강(Class Sporozoea)
콕시디아 아강(Subclass Coccidia)
유콕시디오리다목(Order Eucoccidiorida)
구포자충 아목(Suborder Eimerioriina)
구포자충과(Family Eimeriina)
사람등포자충 (Isopora belli) 이소스포라 감염
근육포자충과(Family Sarcocystidae)
톡소플라스마 곤디(톡소플라스마증) 톡소플라스마증
와포자충과(Family Cryptosporidiidae)
크립토스포리디움 파븀(크립토스포리디움증) 크립토스포리디움증
원포자충 원포자충증
섬모충 문(Phylum ciliophora)(섬모충)
리토스토마테아강(Class Litostomatea)
베스티불리페리다목(Order Vestibuliferida)
대장 섬모충 (Balantidium coli) 발란티디움병 감염
플래티헬민테스문(Phylum Plathyhelminthes)(편형동물)
흡충강(Class Trematoda)
이생아강(Subclass Digenea)(이생흡충류)
에키노스토마티포름목(Order Echinostomatiformes)
파스키올리에아과(Family Fasciolidea)
파스키올롭시스 부스키 (Fasciolopsis buski) 비대흡충증
오피스토르키포름목(Order Opisthorchiforms)
이형흡충과(Family Heterophyidae)
이형흡충 이형흡충 감염
선형동물문(Phylum Nematoda)(회충)
라브디타에과(Class Rhabditae)
원선충목(Order Strongylida)
십이지장충과(Family Ancylostomidae)
광동주혈선충 (Angiostrongylus cantonensis)
회충목(Order Ascaridida)
회충(인간 및 돼지 회충) 회충 감염
고래회충 (Anisakis simplex) 및 물개회충(Pseudoterranova decipiens) 고래회충증
선미선충목(Order Sirurida)
카말라니나 아목(Suborder Camallanina)
용선충과(Family Dracunculidae)
메디나충 (기니아충, 불뱀) 메디나충 (dracunculus medinensis) 기니벌레병
특정 관심의 구체예에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 및 사용 방법을 제공하며, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 점막 표면을 통해 숙주로 들어가는 알레르기 항원과 함께 PIKA 보조제를 포함하고, 항원은 인간 및 식물, 동물, 진균, 곤충, 음식, 먼지 및 진드기 등을 포함하는 동물 알레르기 근원으로부터 존재한다.
알레르겐은 이에 제한되는 것은 아니지만, 환경적인 공기 알레르겐; 돼지풀/건초열과 같은 식물의 화분; 잡초화분 알레르겐; 풀 화분 알레르겐; 존슨 그래스; 나무 화분 알레르겐; 라이그라스; 집 먼지 진드기 알레르겐과 같은 아라크니드(arachnid) 알레르겐(예를 들어, Der p I, Der f I 등); 저장 진드기 알레르겐; 삼나무 화분/건초열; 곰팡이 포자 알레르겐; 동물 알레르겐(예를 들어, 개, 기니아 피그, 햄스터, 저빌, 래트, 마우스 등 알레르겐); 식품 알레르겐(예를 들어, 갑각류; 땅콩과 같은 견과류; 감귤류 과일의 알레르겐); 곤충 알레르겐; 독물:(막시류, 땅벌, 꿀벌, 말벌, 호박벌, 불개미); 바퀴벌레, 벼룩, 모기 등으로부터의 다른 환경적 곤충 알레르겐; 연쇄상구균성 항원과 같은 박테리아 알레르겐; 회충 알레르겐과 같은 기생충 알레르겐; 바이러스 항원; 진균 포자; 약물 알레르겐; 항생물질; 페니실린 및 관련 화합물; 다른 항생물질; 호르몬(인슐린), 효소(스트렙토키나아제)와 같은 모든 단백질; 불완전 항원 또는 합텐(hapten)로서 행동할 수 있는 모든 약물 및 그것의 대사산물; 부착소로서 행동할 수 있고 알레르겐으로서 작용할 수 있는 산업 화학물질 및 대사산물(예를 들어, 산 무수물(예로써, 무수트리멜리트산) 및 이소시아네이트(예로써, 톨루엔 디이소시아네이트)); 밀가루(예를 들어, 제빵공 천식(baker’s asthma)을 야기하는 알레르겐), 피마자씨, 커피 콩, 및 상기 설명된 산업적 화학물질과 같은 직업상의 알레르겐; 벼룩 알레르겐; 및 비인간 동물에서 인간 단백질을 포함한다
알레르겐은 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포, 세포 추출물, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 다당류, 다당류 콘쥬게이트, 다당류 및 다른 분자의 펩티드 및 비펩티드 변이체, 소분자, 지질, 글리코지질 및 탄수화물을 포함한다.
구체적인 자연, 동물 및 식물 알레르겐의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음의 속(genus)에 특이적인 단백질을 포함한다: 캐나인(Canine)(갯과(Canis familiaris)); 더마토파고이데스(Dermatophagoides)(예를 들어, 집먼지 진드기(Dermatophagoides farinae)); 펠리스(펠리스 도메스티쿠스); 암브로시아(암브로시아 아르테미스폴리아(Ambrosia artemiisfolia); 로리움(예를 들어, 로리움 페레네(Lolium perenne) 또는 로리움 멀티플로럼(Lolium multiflorum)); 크립토메리아(Cryptomeria)(크립토메리아 자포니카(Cryptomeria japonica); 알테나리아(Alternaria)(알테르나리아 알테르나타(Alternaria alternata); 알더(Alder); 알너스(Alnus)(알너스 굴티노아사(Alnus gultinoasa)); 베툴라(Betula)(베툴라 베르루코사(Betula verrucosa)); 쿼르쿠스(Quercus)(퀘르쿠스 알바(Quercus alba)); 올레아(Olea)(올레아 유로파(Olea europa)); 아르테미시아(Artemisia)(아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris)); 플랜타고(Plantago)(예를 들어, 플랜타고 란세올라타(Plantago lanceolata)); 파리에타리아(Parietaria)(예를 들어, 파리에타리아 오피치날리스(Parietaria officinalis) 또는 파리에타리아 주다이카(Parietaria judaica)); 블라텔라(Blattella)(예를 들어, 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica)); 아피스(Apis)(예를 들어, 아피스 멀티플로럼(Apis multiflorum)); 쿠프레서스(Cupressus)(예를 들어, 쿠프레서스 셈프레비렌스(Cupressus sempervirens), 쿠프레서스 아리조니카(Cupressus arizonica) 및 쿠프레서스 마크로카르파(Cupressus macrocarpa)); 주니페러스(Juniperus)(예를 들어,주니페러스 사비노이데스(Juniperus sabinoides), 주니페러스 비르기니아나(Juniperus virginiana), 주니페러스 콤무니스(Juniperus communis) 및 주니페러스 아스헤이(Juniperus ashei)); 티우야(Thuya)(예를 들어, 티우야 오리엔탈리스(Thuya orientalis)); 챠마에시파리스(Chamaecyparis)(예를 들어, 챠마에시파리스 오브투사(Chamaecyparis obtusa)); 페리플라네타(Periplaneta)(예를 들어, 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana)); 아그로파이론(Agropyron)(예를 들어, 아그로파이론 레펜스(Agropyron repens)); 세칼레(Secale)(예를 들어, 세칼레 세레알레(Secale cereale)); 트리티쿰(Triticum)(예를 들어, 트리티쿰 아에스티붐(Triticum aestivum)); 닥틸리스(Dactylis)(예를 들어, 닥틸리스 글로메라타(Dactylis glomerata)); 페스투카(Festuca)(예를 들어, 페스투카 엘라티오르(Festuca elatior)); 포아(Poa)(예를 들어, 포아프라텐시스(Poapratensis) 또는 포아 콤프레싸(Poa compressa)); 아베나(Avena)(예를 들어, 아베나 사티바(Avena sativa)); 홀커스(Holcus)(예를 들어, 홀커스 라나투스(Holcus lanatus)); 안톡산툼(Anthoxanthum) 오도라툼(예를 들어, 안톡산툼 오도라툼(Anthoxanthum odoratum)); 아르헤나테룸(Arrhenatherum)(예를 들어, 아르헤나테룸 엘라티우스(Arrhenatherum elatius)); 아그로스티스(Agrostis)(예를 들어, 아그로스티스 알바(Agrostis alba)); 플륨(Phleum)(예를 들어, 플륨 프라텐스(Phleum pratense)); 팔라리스(Phalaris)(예를 들어, 팔라리스 아룬디나세아(Phalaris arundinacea)); 파스팔룸(Paspalum)(예를 들어, 파스팔룸 노타툼(Paspalum notatum)); 소르검(Sorghum)(예를 들어, 소르검 할레펜시스(Sorghum halepensis)); 및 브로무스(Bromus)(예를 들어, 브로무스 이네르미스(Bromus inermis)).
특적 관심의 구체예에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 및 사용방법을 제공하며, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 점막 표면을 통해 숙주로 들어가는 자가면역 항원과 함께 PIKA 보조제를 포함한다.
추가 약제
일부 구체예에서, 대상의 면역원성 조성물은 폴리뉴클레오티드 보조제 및 항원에 더하여, 하나 이상의 추가 약제, 예를 들어, 면역조절제, 담체 등을 포함한다.
특정 관심의 구체예에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 사용 방법을 제공하며, 면역원성 조성물은 PIKA 보조제, 보조제를 포함하는 다른 면역조절 물질과 함께 항원 또는 백신을 포함하고, 적당한 면역조절물질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 수산화알루미늄과 같은 알루미늄 조성물; 수중유 에멀젼 조성물 또는 완전 프로인드 보조제를 포함하는 면역원성 물질을 포함하는 에멀젼; 건조되고, 열사멸된 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 유기체를 함유하는 수중유 에멀젼; 불완전 프로인드 보조제; 마이코박테리아 세포벽 성분을 포함하는 에멀젼; 스쿠알렌(MF-59)을 포함하는 에멀젼; 독이 제거된 내독소, 모노포스포릴 지질 A-마이크로바이알(MPL)을 포함하는 지질 A 유도체; 합텐; 니트로셀룰로오스-흡수 단백질; 킬라야 사포닌(Quillaja Saponoria)의 껍질로부터 분리된 미립자 면역조절인자를 포함하는 사포닌, 예를 들어, QS21; 내생적 인간 면역조절인자; 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 박테리아 유도 보조제; 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드를 함유하는 올리고데옥시뉴클레오티드(예를 들어, 합성 올리고뉴클레오티드); 리포좀(예를 들어, 인지질과 같은 생물분해성 물질로 만들어진 리포좀); 생물분해성 폴리머 마이크로스피어(예를 들어, PLGA(polylactic-co-glycolic acid), 폴리포스파젠 및 폴리무수물과 같은 다양한 폴리머로부터 만들어지는 마이크로스피어); 인터류킨-2; BCG(Bacillus Calmette Guerin); GM-CSF(Granulocyte-monocyte colony-stimulating factor); 몬타나이드 ISA-51; KLH(Keyhole limpet hemocyanin); DNA; 단백질; 캡슐화된 항원; 면역 자극 복합체(ISCOM's); 콜레라 독소, 콜레라 독소 유도체; 폐쇄 소대 독소(zonula occludens toxin); 대장균 이열성 독소; 불안정 독소, 불안정 독소 유도체; 백일해 독소, 백일해 독소 유도체; 뮤라밀 디펩티드 유도체; 몬타나이드 보조제의 세픽 시리즈; 폴리-디(카르복실레이토페녹시)포스파젠 및 리슈마니아(leishmania) 연장 인자.
대상 면역원성 조성물이 다른 보조제와 함께 투여될 때, 폴리뉴클레오티드 보조제는 다른 보조제 전 및/또는 후, 및/또는 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 보조제는 항원의 최초 투여 다음에 보조제 중의 하나 또는 모두를 포함하는 백신의 활성화 용량으로 투여될 수 있다. 또 다르게는, 투여되는 백신의 최초 용량은 폴리뉴클레오티드 보조제를 배제할 수 있지만, 폴리뉴클레오티드 보조제를 포함하는 면역원성 물질은 그 후에 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 시토킨 또는 다른 보조자극 분자, 예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-IO, IL-12, IL-15와 함께 투여될 수 있다.
관련 구체예에서, 본 발명은 PIKA 보조제, 항원 물질 또는 물질들에 적당한 담체를 더한 물질을 포함하는 면역원성 물질을 제공한다. 담체는 예를 들어, 수중유 에멀젼, 현탁액, 지질 비히클, 알루미늄염, 코클레이트, ISCOMs, 리포좀, 살아있는 박테리아 벡터, 살아있는 바이러스 벡터, 미소구체, 핵산 백신, 폴리머, 폴리머 고리, 플루오르화 나트륨, 유전자 식물, 바이로좀, 바이러스 유사 미립자, 및 기타 당업계에서 알려진 전달 비히클일 수 있다.
폴리뉴클레오티드 보조제는 대상에 직접 투여될 수 있고 또는 전달 복합체와 함께 투여될 수도 있다. 전달 복합체는 표적 수단, 예를 들어, 수지상 세포 표면과 같은 표적 세포에 대한 더 높은 친화도 결합 및/또는 표적 세포에 의한 증가된 세포 흡입을 야기하는 분자와 관련되는 물질이다. 전달 복합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤), 지질(예를 들어, 양이온성 지질, 바이로좀 또는 리포좀) 또는 표적 세포 특이적 결합제(예를 들어, 표적 세포 특이적 수용체에 의해 인식되는 리간드)와 관련되는 핵산 전달 산을 포함한다. 바람직한 복합체는 생체내에서 표적 세포에 의한 내재화에 앞서 중요한 비결합을 예방하기 위해 충분히 안정할 수 있다. 그러나, 복합체는 세포 내 적절한 조건하에서 끊어질 수도 있다.
관심의 한 구체예에서, PIKA 보조제를 포함하는 조성물은 폴리-L-리신 또는 그것의 유도체를 포함하지 않는다.
키트
특정 구체예에서, 본 발명은 대상 면역원성 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 PIKA 보조제 및 별개의 제형에서 항원을 포함하는 키트를 제공한다.
관련 구체예에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드 보조제 및 면역원성 화합물을 포함하는 키트를 제공하며, 면역원성 물질은 항원이다.
일부 구체예에서, 대상 키트는 멸균액체(예를 들어, 수성) 제형에서 대상 면역원성 조성물을 포함하며, 제형은 멸균이고, 멸균 용기, 멸균 바이알 또는 멸균 시린지에서 제공된다.
일부 구체예에서, 대상 키트는 주사를 위해 제형되는 대상 면역원성 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상 키트는 멸균 액체 제형에서 대상 면역원성 조성물을 포함하며, 멸균 시린지; 및 니들에 함유된다. 일부 구체예에서, 대상 키트는 단일 투여량(예를 들어, 단일 용량)의 멸균 액체 제형으로 대상 면역원성 조성물을 포함하며, 멸균 시린지; 및 니들에 함유된다.
일부 구체예에서, 대상 키트는 대상 면역원성 조성물을 포함하고, 동결건조되고 멸균 용기에 함유되며; 용기는 동결건조된 조성물의 재구성을 위한 멸균 액체를 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 추가로 동결건조된 조성물의 재구성을 위한 설명서를 포함한다.
일부 구체예에서, 대상 키트는 직장, 질, 비강, 경구적(흡입을 포함), 안과적, 국부적, 폐, 눈, 경피적 투여를 위해 제형된 면역원성 조성물 및 적절한 전달 장치, 예를 들어, 흡입기, 좌약, 어플리케이터(applicator) 등을 포함한다.
일부 구체예에서 대상 키트는 또한 예를 들어, 투여량 및 투여 빈도를 포함하는 사용을 위한 설명서를 포함할 것이다. 일부 구체예에서 설명서는 키트 상에 직접 인쇄된다. 다른 구체예에서, 설명서는 패키지 삽입으로 제공되는 인쇄물이다. 또한 설명서는 다른 매개물, 예를 들어, 전자적으로 디지털 또는 아날로그 형태, 예를 들어, 오디오 카세트, 오디오 테이프, CD, DVD 등으로 제공될 수 있다.
제형
대상 면역원성 조성물은 어떤 다양한 제형물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 대상 면역원성 조성물은 주사가능하고, 건조 분말, 액체 용액, 예를 들어: 수성 또는 식염수 용액 또는 현탁액, 크림, 에멀젼, 정제, 코팅된 정제, 마이크로캡슐, 좌약, 드롭, 알약, 과립제, 드라제, 캡슐, 겔, 시럽 또는 슬러리로서 제조될 수 있다. 원하는 면역원성 조성물의 제형을 위한 제조는 일반적으로 Vaccine 4th Edition by Stanley A Plotkin et al., W.B. Saunders Company; 4th edition 2003에서 설명된다. 또한 적당한 제형은, 예를 들어, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.; Methods in Molecular Medicine, Vol. 87: Vaccine Protocols, 2nd edition (2003), Humana Press; Mucosal Vaccines (1996), Kiyono et al., eds., Academic Press; 및 Vaccine Adjuvants: Preparation Methods and Research Protocols (2000) D.T. O'Hagan, Humana Press에서 설명된다.
대상 면역원성 조성물은 마이크로캡슐화되고, 코클레이트화되고, 미시적인 금 입자로 코팅되고, 리포좀, 네뷸라이징된 에어로졸, 피부에 이식을 위한 펠렛에 함유되고 또는 피부에서 스크래칭을 위한 날카로운 물체(예를 들어, 니들)로 건조될 수 있다.
추가의 구체예에서, 대상 면역원성 물질은 단독으로 또는 분산계와 함께 전달될 수 있다. 일부 구체예에서, 분산계 시스템은 예를 들어 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다: 고분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 비드 및 지질계 시스템. 지질계 시스템은 선택적으로 수중유 에멀젼, 마이셀, 혼합된 마이셀 또는 리포좀을 포함한다.
특정 구체예에서, PIKA 보조제를 포함하는 대상 면역원성 조성물은 약학적으로 허용가능한 용액의 형태이며, 약학적으로 허용가능한 농도의 염, 완충제, 보존제, 양립가능한 담체, 보조제 및 선택적으로 다른 치료적 성분을 통상적으로 함유할 수 있다. 조성물은, 예를 들어: 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 당미제 또는 가용화제 등을 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, PIKA 보조제를 포함하는 대상 면역원성 조성물은 그것의 순수한 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여된다.
특정 구체예에서, PIKA 보조제 조성물 및 항원 화합물을 포함하는 PIKA 보조제 조성물 및 면역원성 조성물은 장기간 안정성을 위해 동결건조되고 고체 형태로 저장된다. 동결건조 방법은 당업자에게 알려져 있다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 보조제 조성물 또는 면역원성 조성물을 제공하며, 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물에 함유되는 보조제 조성물은 고체 또는 액체 형태 또는 용액 또는 현탁액 또는 에멀젼으로 존재한다.
수성 용액 내 비경구 투여를 위해, 예를 들어, 용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야하고 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장화되게 하였다. 이들 특별한 수성 용액은 특히 정맥내 및 복막내 투여에 적합하다. 이 관계에서, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 명세서를 고려하여 당업자에게 공지될 것이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 대표적인 주사 매질은 분산제 및/또는 보존제 및 식용유, 미네랄유, 대구간유, 스쿠알렌, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 및 이것의 혼합물을 갖거나 또는 갖지 않는 완충제를 포함한다.
대상 면역원성 조성물은 일부 구체예에서 점막 투여에 적합한 특이적 형태로 제형으로 될 것이다. 이러한 형태들, 멸균과 비멸균 두 가지 모두는 다음의 예를 포함할 수 있다; 캡슐, 액체 용액, 액체 드롭, 에멀젼, 현탁액, 엘리시르, 크림, 좌약, 겔, 연질 캡슐을 포함하는 캡슐, 스프레이, 흡입제, 에어로졸, 분말, 정제, 코팅된 정제, 마이크로캡슐, 좌약, 드롭, 알약, 드라제, 시럽, 슬러리, 관장제, 과립 또는 로젠지. 어떤 불활성 담체, 예컨대, 식염수, 또는 인산염 완충 식염수, 안정화제, 프로펠런트가 사용될 수 있고, 점막 용도 또는 어떤 이러한 담체에 도움을 주는 젤라틴 캡슐 또는 마이크로캡슐 또는 벡터 내에 넣어질 수 있고, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 본 발명의 방법에 사용을 위한 적당한 용해도 특성을 가진다.
대상 면역원성 조성물은 흡입 경로(경구, 기관내, 비강내)를 위한 약학적 전달 체계의 수단에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 대상 면역원성 조성물은 흡입에 의한 투여에 적당한 형태로 제형될 수 있다. 약학 전달 체계는 기관지의 점막내층에 대한 대상 박테리아 조성물의 국소 투여에 의한 호흡 치료에 적당한 것이다. 본 발명은 용기로부터 박테리아를 제거하기 위한 압축 가스의 힘에 의존하는 체계를 이용할 수 있다. 에어로졸 또는 가압 패키지는 본 목적을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 예를 들어, 흡입에 의해 호흡 조직에 전달을 위해 제형으로 된다. 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 에어로졸을 만들기 위해 에어로졸화된다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "에어로졸"은 치료 적용의 자리에 압력하에서 프로펠런트 기체에 의하는 매우 정제된 액체 또는 고체 입자를 언급하는 그것의 보통의 의미로 사용된다. 약학적 에어로졸이 본 발명에서 사용될 때, 에어로졸은 면역원성 조성물을 함유하고, 이는 플루이드 담체 및 프로펠런트의 혼합물에서 용해, 현탁, 또는 에멀젼화될 수 있다. 에어로졸은 용액, 현탁액, 분말 또는 반-고체 제제의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용되는 에어로졸은 대상의 호흡관을 통해 정제된 고체 입자로서 또는 액체 미스트로서 투여를 위해 의도된다. 당업자에게 공지된 다양한 형태의 프로펠런트가 이용될 수 있다. 적당한 프로펠런트의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄화수소 또는 다른 적당한 기체를 포함한다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 값을 제공함으로써 결정될 수 있다.
본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 수개의 다른 형태의 흡입 방법론이 있다. 대상 면역원성 조성물은 흡입을 위해 기본적으로 세가지의 다른 형태 제형으로 제형될 수 있다. 우선, 대상 면역원성 조성물은 낮은 비점의 프로펠런트로 제형될 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 보통의 정량분무식 흡입기(meter dose inhalers (MDI's))에 의해 투여된다. 그러나, 보통의 MDI's는 미국특허 5,404,871 및 5,542,410에서 논의되는 바와 같은 대상의 호흡량 및 유속을 측정하는 기술을 이용함으로써 반복가능한 투여를 획득하는 능력을 증가시키기 위해 변경될 수 있다.
또 다르게는, 대상 면역원성 조성물은 수성 또는 에탄올 용액에서 제형될 수 있고 보통의 네뷸라이져에 의해 전달될 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 용액 제형은 미국 특허 5,497,763; 5,544,646; 5,718,222; 및 5,660,166에서 개시되는 바와 같은 장치 및 체계를 사용하여 에어로졸화된다.
게다가, 대상 면역원성 조성물은 건조 분말 제형으로 제형될 수 있다. 이러한 제형은 분말의 에어로졸 미스트를 만든 후 건조 분말 제형을 단순히 흡입함으로써 투여될 수 있다. 이러한 수행을 위한 기술은 미국 특허 5,775,320 및 미국 특허 5,740,794에서 설명된다. 비강내 투여에 적당한 제형은 비간 스프레이, 비강 드롭, 에어로졸 제형 등을 포함한다.
본 발명은 대상 면역원성 조성물을 개체의 기도 또는 호흡관으로 전달하는 것에서 사용을 위한 패키지를 제공한다. 일반적으로, 호흡관으로 전달에 적당한 패키지는 호흡관에 전달(예를 들어, 호흡에 의함)에 적당한 유동가능한 제형, 상기 설명한 바와 같은 폴리뉴클레오티드 보조제, 및 항원을 담는 용기를 포함한다. 일부 구체예에서, 패키지는 정량 흡입기이며, 폴리뉴클레오티드 보조제 및 항원은 프로펠런트로 제형화된다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 서방성(예를 들어, 조절된 방출 제형)으로 제형된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 펠렛 또는 실린더로 제형되고 데포(depot) 주사로서 또는 이식물로서 근육내 또는 경피로 이식된다. 이러한 임플란트는 일반적으로 생물분해성 중합체와 같은 공지된 불활성 물질을 사용할 것이다. 주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생물분해성 중합체에서 대상 면역원성 조성물의 마이크로캡슐 매트릭스들을 형성함으로써 만들어진다. 다른 적당한 생물분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한 데포 주사가능한 제형은 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내 조성물을 잡음으로써 제조된다. 또한 전달 방출 시스템은 다음의 예를 포함한다: 중합체 기초 시스템, 마이크로캡슐, 지질, 하이드로겔 방출 시스템, 실라스틱(sylastic) 시스템, 펩티드 시스템, 펩티드 기초 시스템, 왁스 코팅, 압축 정제, 부분적으로 융합된 임플란트. 지속 방출의 다른 형태는 당업자에게 알려져 있다.
경구 전달을 위해, 일부 구체예에서 대상 면역원성 조성물은 장용 코팅 물질을 포함한다. 적당한 장용 코팅 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 프탈릭 아세테이트 (PVPA), EudragitTM, 및 셸락(shellac)을 포함한다.
적당한 경구 제형의 한 가지 비 제한적 실시예로서, 미국 특허 번호 6,346,269에서 설명되는 바와 같이, 대상 면역원성 조성물은 하나 이상의 약학적 부형제와 함께 제형으로 되고, 장용 코팅으로 코팅된다. 예를 들어, 대상 면역원성 조성물 및 안정화제는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어로 코팅되어, 활성 약제-코팅 코어를 형성하고; 서브-코팅층은 활성 약제-코팅 코어로 사용되고, 이는 그 후 장용 코팅층으로 코팅된다. 코어는 일반적으로 락토오스, 전분, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 안료, 알긴산의 염, 탈크, 이산화티탄, 스테아르산, 스테아레이트, 결정성셀룰로오스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로판일 트리아세테이트, 인산수소칼슘, 3인산나트륨, 황산칼슘, 시클로덱스트린, 및 피마자 오일과 같은 약학적으로 불활성인 성분을 포함한다. 적당한 용매는 수성 용매를 포함한다. 적당한 안정화제는 알칼리-금속 및 알칼리토금속, 인산염의 염기 및 유기산염 및 유기 아민을 포함한다. 서브-코팅 층은 하나 이상의 접착제, 가소제 및 항-점착제를 포함한다. 적당한 항-점착제는 탈크, 스테아르산, 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 카올린 및 에어로실을 포함한다. 적당한 접착제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시메틸 셀룰로오스(HPMC), 비닐 아세테이트(VA), 폴리비닐 알코올(PVA), 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 산탄검, 알긴산, 알긴산의 염, EudragitTM, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)와 함께 메틸 아크릴산/메타크릴산메틸의 공중합체를 포함한다. 적당한 가소제는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로판일 트리아세테이트 및 피마자 오일을 포함한다. 적당한 장용 코팅 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 프탈릭 아세테이트(PVPA), EudragitTM 및 셸락을 포함한다.
또한 적당한 경구 제형은 다음의 어떤 것과 함께 제형으로 되는 대상 면역원성 조성물을 포함한다: 마이크로그래뉼(예를 들어, 미국 특허 번호 6,458,398을 참조); 생물분해성 마크로머(macromer)(예를 들어, 미국 특허 번호 6,703,037을 참조); 생물분해성 히드로겔(예를 들어, Graham and McNeill (1989) Biomaterials 5:27-36 참조); 생물분해성 미립자 벡터(예를 들어, 미국 특허 5,736,371 참조); 생물분해성 락톤 중합체(예를 들어, 미국 특허 5,631,015 참조); 지속 방출성 단백질 중합체(예를 들어, 미국 특허 6,699,504; Pelias Technologies, Inc. 참조); 폴리(락티드-코-글리콜리드/폴리에틸렌 글리콜 블럭 공중합체(예를 들어, 미국 특허 6,630,155; Atrix Laboratories, Inc. 참조); 생체적합성 중합체 및 중합체에서 분산된 금속 양이온-안정화제의 입자를 포함하는 조성물(예를 들어, 미국 특허 6,379,701; Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. 참조); 및 마이크로스피어(예를 들어, 미국 특허 6,303,148; Octoplus, B.V. 참조).
또한 적당한 경구 제형은 다음의 어떤 것과 함께 제형으로 되는 대상 면역원성 조성물을 포함한다: Emisphere® (Emisphere Technologies, Inc.); TIMERx, 덱스트로오스의 존재에서, 물에서 강한 바인더 겔을 형성하는 크산탄 및 로커스트콩검을 합한 친수성 매트릭스(Penwest); GeminexTM (Penwest); ProciseTM (Glaxo SmithKline); SAVITTM (Mistral Pharma Inc.); RingCap™ (Alza Corp.); Smartrix® (Smartrix Technologies, Inc.); SQZgelTM (MacroMed, Inc.); GeomatrixTM (Skye Pharma, Inc.); Oros® Tri-layer (Alza Corporation); 등과 같은 담체. 또한 미국 특허 6,296,842 (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); 미국 특허 6,187,330 (Scios, Inc.); 등에서 설명되는 것과 같은 제형이 사용에 적합하다.
또한 장흡수 향상제를 포함하는 제형이 본원에서 사용에 적합하다. 적합한 장 흡수 향상제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼슘 킬레이트제(예를 들어, 시트레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산); 계면활성제(예를 들어, 도데실 황산 나트륨, 담즙산염, 팔미토일카르니틴 및 지방산의 나트륨염); 톡신(예를 들어, 폐쇄 소대 독소) 등을 포함한다.
관련 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 위장 효소 및/또는 산에 의한 분해를 억제하는 하나 이상의 약제와 함께 제형으로 된다. 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 위장 효소 및/또는 산에 의한 분해로부터 조성물의 성분을 보호하는 하나 이상의 약제와 함께 제형으로 된다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 점막 조직에 의한 흡수를 향상시키는 하나 이상의 약제와 함께 제형으로 된다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 질 전달 체계를 제공하는 질 전달을 위해 제형으로 된다. 하나의 대표적인 구체예에서, 질 전달 체계는 대상 면역원성 조성물을 포함하는 탐폰(tampon) 또는 탐폰 유사 장치이다. 약물 전달 탐폰은 당업계에서 공지되어 있고, 어떤 이러한 탐폰은 대상 약물 전달 체계와 결합되어 사용될 수 있다. 약물 전달 탐폰은, 예를 들어, 미국 특허 6,086,909에서 설명된다. 탐폰 또는 탐폰 유사 장치가 사용된다면, 장치에 포함될 수 있는 대상 면역원성 조성물에 의하는 수많은 방법이 있다. 예를 들어, 대상 면역원성 조성물은 장치의 팁 내 겔-유사 생물접착제 저장소로 포함될 수 있다. 또 다르게는, 대상 면역원성 조성물은 탐폰의 팀에서 위치되는 분말 물질의 형태로 있을 수 있다. 또한 대상 면역원성 조성물은, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 담체 내 대상 면역원성 조성물을 용해시킴으로써 및 대상 면역원성 조성물을 탐폰 섬유질로 흡수시킴으로써 탐폰의 팁에서 섬유질로 흡수될 수 있다. 또한 대상 면역원성 조성물은 탐폰의 팁에서 사용되는 코팅 물질에서 용해될 수 있다. 또 다르게는, 대상 면역원성 조성물은 탐폰의 팁과의 조합으로 위치되는 삽입가능한 좌약으로 포함될 수 있다.
다른 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 질 전달 체계 즉, 질 환을 제공하는 질 환(vaginal ring)과 함께 사용을 위해 제형으로 된다. 질 환은 보통 대상 면역원성 조성물을 함유하는 다른 층의 엘라스토머로 코팅되는 불활성 엘라스토머 환으로 구성된다. 환은 용이하게 삽입되어, 원하는 시간 동안 위치에 두어진 후, 사용자에 의해 제거될 수 있다. 환은 선택적으로 어떤 면역원성 조성물도 함유하지 않는 제3의, 외부의, 속도-조절 엘라스토머 층을 포함한다. 대상 면역원성 조성물은 대상 면역원성 조성물을 위해 저장소로서 행동하는 실리콘 엘라스토머 환을 통해 폴리에틸렌 글리콜로 포함될 수 있다.
다른 구체예에서, 적당한 질 전달 체계는 질 스펀지이다. 대상 면역원성 조성물은 문헌에서 설명한 바와 같이 원통형의 약물이 없는 폴리우레탄 질 스펀지로 코팅된 실리콘 매트릭스로 포함된다. 페서리(Pessary), 정제 및 좌약은 본 발명에서 사용될 수 있는 약물 전달 체계의 다른 예이다. 이들 체계는 문헌에서 광범위하게 설명되었다.
다른 체계는, 예를 들어, 직장 또는 질 전달을 위한 어플리케이터로 사용을 위해 개조된 대상 면역원성 조성물(예를 들어, 튜브)을 포함하는 용기이다. 대상 면역원성 조성물은 크림, 로션, 폼(foam), 페이스트, 연고 및 겔에 포함되며, 이는어플리케이터를 사용하여 질에 사용될 수 있다. 크림, 로션, 폼, 페이스트, 연고 및 겔 형에서 제제를 제조하기 위한 방법은 문헌을 통해 찾을 수 있다. 적당한 체계의 예는 글리세롤, 세라마이드, 미네랄 오일, 페트롤레이텀(petrolatum), 파라벤, 상표 JERGENSTM (Andrew Jergens Co., Cincinnati, Ohio)하에서 판매되는 제품과 같은 향 및 물을 함유하는 표준 무 향기 로션 제형이다. 본 발명의 조성물에 사용을 위한 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 체계는 약학적 제형의 당업자에게 명백할 것이고 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, A. R. Gennaro, ed., 1995에 기술되어 있다. 적합한 담체의 선택은 소망되는 특정 질 투약 형태의 정확한 성질, 예를 들어, 활성 성분(들)이 크림, 로션, 폼, 연고, 페이스트, 용액 또는 겔 뿐 아니라 활성 성분(들)의 동일물로 제형으로 되는지 여부에 의존할 것이다. 다른 적합한 전달 장치는 미국 특허 6,476,079에서 설명된다.
방법
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 항원 화합물에 대한 면역 반응을 일으키거나 및/또는 향상시키는 방법을 제공하고, 대상 면역원성 조성물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 숙주는 인간이다. 다른 구체예에서, 숙주는 비-인간 동물, 예를 들어, 비-인간 동물, 조류 등이다.
게다가, 본 발명은 숙주에 대상 면역원성 조성물을 투여함으로써 항원성 화합물에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 숙주는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. 투여는 근육내, 복막내, 정맥내, 피하내 또는 피내 주사와 같은 주사에 의해 비경구적으로 전달될 수 있다. 다른 구체예에서 면역원성 조성물은 주사 이외의 방법으로, 예를 들어, 기계적 수단에 의한 상피 장벽을 브리칭함이 없이, 피내로 투여된다. 다른 구체예에서, 면역원성 조성물은 직장, 질, 비강, 경구(흡입을 포함), 안구적, 눈, 국소적, 폐 또는 경피적으로 전달된다.
대상은 환경적 접촉을 통해 항원에 노출될 수 있고, 따라서, 예를 들어, 알레르기 반응, 전염성 질병, 자가면역 질병 또는 암의 진행의 위험에 있다. 다른 구체예에서, 대상은, 환경적 접촉을 통한 항원에 노출에 앞선 결과로서, 예를 들어, 전염성 질병, 자가면역 질병, 암 또는 알레르기를 가진다.
특정 구체예에서 보조제는 항원과 함께 투여된다. 추가의 구체예에서 보조제는 항원의 투여에 앞서 또는 후에 투여된다.
일부 구체예에서 대상 면역원성 조성물은 점막 투여를 통해 투여될 것이다. 점막 투여는 호흡 조직, 예를 들어, 흡입제, 비강 드롭, 안구 드롭 등; 경구 투여; 항문 또는 질 경로의 투여, 예를 들어, 좌약 등으로의 투여를 포함한다.
특정 관심의 한 양태에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물을 포함하는 항원 화합물의 항원성을 향상시키기 위한 면역원성 조성물을 숙주에 투여하는 것을 포함하는 항원 화합물에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 숙주는 인간이다. 다른 구체예에서, 숙주는 비-인간 동물(예를 들어, 비-인간 영장류, 설치류 또는 다른 비-인간 포유동물, 조류 등)이다.
특정 구체예에서, 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물은 백신의 의미로 사용될 수 있다. 선택적으로, 백신 조성물은 추가의 보조제를 함유한다. 포함되는 백신 종류는 항-감염 호흡, 소화, 비뇨생식 또는 감각 질병, 알레르기, 및 항-자가면역 질병이다.
대상 면역원성 조성물은 "유효한 양", 즉, 면역 반응을 일으키고, 유발하고 또는 향상시기기 위한 투여의 선택된 경로에 효과적인 대상 면역원성 조성물의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 면역 반응은 병원성 미생물에 의해 제조되는 항원에서 발생된다. 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물의 양은 병원성 유기물에 의한 감염을 제한하고, 및/또는 감염을 근절하고 및/또는 감염과 관련되는 증상을 감소시키는데 효과적이다.
예를 들어, 일부 구체예에서, 개체에 대한 대상 면역원성 조성물의 투여는 전염성 질병을 치료하는데 효과적이며, 전염성 질병을 치료하는 것은 개체에 대한 하나 이상의 병원성 약제의 수를 감소시키는 것(예를 들어, 바이알 로드를 감소시키는 것, 박테리아 로드를 감소시키는 것, 원생동물의 수를 감소시키는 것, 기생충의 수를 감소시키는 것) 및/또는 이에 제한 되는 것은 아니지만, 감염 약제(예를 들어, 독소, 항원 등)에 의해 생산되는 생산물의 수준의 감소를 포함하는 전염성 질병과 관련되는 파라미터를 감소시키는 것; 감염 약제에 대한 원치않는 생리적 반응(예를 들어, 열, 조직 부종 등)을 감소시키는 것을 포함한다.
요구되는 이러한 조성물의 추출양은 종, 연령, 체중, 및 대상의 일반적 상태, 질병의 중증도, 감염, 또는 치료되거나 또는 예방되어야 하는 질환, 사용되는 특정 화합물, 그것의 투여 방식 등에 의존하여 대상에 따라 다양할 것이다. 적절한 양은 단지 본원의 기술이 제공되는 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 최초 투여 다음에, 대상은 적절하게 정해지는 한 개 또는 수개의 부스터 면역을 받을 수 있다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물의 연속적인 용량이 투여된다. 이들 구체예에서, 대상 면역원성 조성물의 제1 용량은 백신을 투여하는 것의 결과로서 있을 수 있다. 대상 면역원성 조성물의 제2 용량은 개인이 제1 용량에 대한 노출에 의해 면역학적으로 최상이 된 후에 개인에게 투여된다. 부스터는 환자의 반응 및 상태에 의존하여 최초 면역 후 수 일, 수 주 또는 수 개월에 투여될 수 있다. 예를 들어, 부스터 투여는 최초 투약 후 약 2일 내지 약 12 개월 후, 예를 들어, 최초 투약 후 약 2일 내지 약 7일, 약 1 주 내지 약 2 주, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 4 중 내지 약 8 주, 약 8주 내지 약 6 개월, 또는 약 6 개월 내지 약 12 개월로 투여된다. 본 발명은 또한 예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 순차적인 투약을 사용하는 제3, 제4, 제5, 제6 또는 순차적인 부스터 면역의 사용을 생각한다.
특정 구체예에서, 투여 수단은 또 다른 경로를 포함할 수 있고, 예를 들어, 전신에 투여되는 투여(예를 들어, 복막, 근육내, 피하 또는 피내 투여) 다음에 점액상 전달 투여 또는 그 반대 일 수 있다. 전반적인 프로토콜의 부분으로서 투여되는 용량의 적어도 하나는 PIKA 보조제를 포함할 것이다.
특정 구체예에서 폴리뉴클레오티드 보조제는 환자에 투여되는 항원의 제1 용량 또는 어떤 이후의 투여되는 용량 또는 모든 투여되는 용량 중의 하나로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 투여되는 면역원성 조성물의 조성물은 본래의 투여와 부스트 사이 및/또는 부스터 용량 사이에서 다양할 것이다. 예의 방법으로써 부스터 용량이 재조합 단백질 백신의 형태에 있는 동안 투여되는 본래의 용량은 DNA 백신을 포함할 수 있다. 전반적인 프로토콜의 부분으로서 투여되는 용량의 적어도 하나는 PIKA 보조제를 포함할 것이다.
항원에 대한 항체 반응이 사람에서 유발 또는 향상되는지 여부는 표준 분석을 사용하여 용이하게 결정된다. 예를 들어, 효소결합 면역흡수 분석법(ELISA), 방사성면역측정법(RIA), 면역침강 분석 및 단백질 블롯("웨스턴" 블롯) 분석; 및 중화 분석(예를 들어, 시험관 내 또는 생체 내 분석에서 바이러스 위험성의 중화)은 체액 또는 다른 생물학적 샘플, 예를 들어, 사람의 혈청, 분비 또는 다른 체액 내 미생물 항원에 특이적인 항체의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다.
항원에 대한 CD4 면역 반응이 사람에서 유발되는지 여부는 표준 분석, 예를 들어, 형광 활성 세포 선별(FACS)(예를 들어, Waldrop et al. (1997) J. Clin. Invest. 99:1739-1750 참조); 항원 자극 후 시토킨의 생산을 검출하는 세포내 시토킨 분석(예를 들어, Suni et al. (1998) J. Immunol. Methods 212:89-98; Nomura et al. (2000) Cytometry 40:60-68; Ghanekar et al. (2001) Clin. Diagnostic Lab. Immunol. 8:628-631 참조); MHC-펩티드 복합체 염색 분석, 예를 들어, 검출가능하게 표지된(예를 들어, 형광 표지) 가용성 MHC 분류 II/펩티드 복합체의 사용(예를 들어, Bill and Kotzin (2002) Arthritis Res. 4:261-265; Altaian et al. (1996) Science 274:94-96; 및 Murali-Krishna et al. (1998) Immunity 8:177-187 참조); ELISPOT(enzyme-linked immunospot) 분석(예를 들어, Hutchings et al. (1989) J. Immunol. Methods 120:1-8; 및 Czerkinsky et al. (1983) J. Immunol. Methods 65:109-121 참조)등을 사용하여 용이하게 결정된다. 세포내 시토킨 분석의 비-제한적 예로서, 전체 혈액은 항원 및 공동 자극 항체(예를 들어, 항-CD28, 항-CD49d)와 함께 2시간 이상 자극되고; Brefeldin A는 시토킨 분비를 억제하도록 첨가되고; 세포는 CD4 및 TNF-a, IFN-γ 및 IL- 2과 같은 시토킨에 형광 표지된 항체를 사용하여 FACS 분석을 위해 처리된다.
항원-특이적 CD8(예를 들어, 세포독성 T 세포; "CTL") 반응이 항체(예를 들어, 병원균)에 대해 유발되는지는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 표면상에서 항원을 발현시키는 표적 세포의 CTL에 의한 특이적 세포 용해를 측정하는 것을 포함하는 당업계에서 공지된 어떤 수의 분석을 사용하여 결정될 수 있고, 표적 세포는 세포 용혈에서 표적 세포로부터 방출되는 검출가능한 라벨을 포함하고, 예를 들어, 51Cr-방출 분석; 란탄 형광-기초 세포독성 분석 등을 사용하여 측정될 수 있다.
치료에 적합한 대상
미생물 병원균에 대한 면역 반응을 유발하는 대상 방법으로의 치료 및 미생물 병원균으로의 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 적합한 대상은 병원성 미생물로 감염된 사람; 병원성 미생물에 의한 감염의 여지가 있지만, 아직 감염되지 않은 사람; 및 병원성 미생물로 감염될 위험에 있지만 아직 감염되지 않은 사람을 포함한다. 적당한 대상은 유아, 어린이, 청소년 및 성인을 포함한다.
미생물 병원균에 대한 면역 반응을 유발하는 대상 방법 및 미생물 병원균으로 감염을 치료 또는 제한하는 방법으로의 치료에 적합한 대상은 소아과의 표적 집단, 예를 들어 유아(예를 들어, 약 1개월 내지 약 1세); 어린이(예를 들어, 약 1세 내지 약 12세); 및 청소년(예를 들어, 약 13세 내지 약 17세)을 포함하는 약 1세 내지 약 17세의 사람을 포함한다.
미생물 병원균에 대한 면역 반응을 유발하는 대상 방법 및 미생물 병원균으로의 감염을 치료 또는 제한하는 방법으로의 치료를 위한 적당한 대상은 신생아, 예를 들어, 약 1일 내지 약 14일령, 예를 들어, 약 1일령 내지 약 2일령, 약 2일령 내지 약 10일령, 또는 약 10일령 내지 약 14일령의 사람(예를 들어, 인간 신생아)을 포함한다.
특정 구체예에서, 대상은 10세 또는 더 어린, 예를 들어, 5세 또는 더 어린 인간 어린이이고, 면역원성 조성물은 어떤 하나 이상의 다음의 시간에서 투여된다: 생후 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10 개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 또는 21개월, 또는 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 또는 10세. 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 약 6개월 내지 약 6세의 연령 범위 내의 사람에게 투여되고, 사람은 약 6월령에 최초 투약을 받고, 순차로 부스터 투약, 예를 들어, 2세, 4세, 및 6세에, 예를 들어, 2-3차의 부스터 투약을 받는다.
특정 구체예에서, 대상은 약 17세 내지 49세의 인간 성인이다. 일부 구체예에서, 대상은 50 내지 65세, 65세 내지 75세, 75세 내지 85세 또는 85세 이상의 노인이다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 미생물 병원균의 실제 또는 잠재적 근원과 접촉 직후(예를 들어, 확인 또는 짐작되는 접촉 직후) 사람, 예를 들어, 미생물 병원균으로 감염된 것으로 알려졌거나 의심되는 사람에 투여된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 미생물 병원균으로의 감염을 가지는 것으로 알려져 있거나 의심되는 사람과 접촉 후, 약 1시간, 약 2시간, 약 5시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 4일, 약 7일, 약 2주, 또는 약 1개월 내에 사람에게 투여된다.
일부 구체예에서, 대상 면역원성 조성물은 담체 또는 미생물 병원균이 존재하는 것으로 알려져 있거나 또는 의심되는 사람에게, 이들이 감염 증상을 보여주든 아니든, 투여된다.
미생물 병원균에 대한 면역 반응을 유발하는 대상 방법 및 미생물 병원균으로의 감염을 치료 또는 제한하는 방법으로의 치료를 위한 적당한 대상은 CD4+ T 세포 결핍 개체("CD4+-결핍" 개체), 예를 들어, 기능적 CD4+ T 림프구의 정상보다 낮은 수를 가지는 개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "정상 개체"는 집단 내 정상 범위에서 CD4+ T 림프구 수준 및 작용(들), 인간에 대해서는 전형적으로 mm3 혈액 당 600 내지 1500 CD4+ T 림프구를 가지는 사람을 말한다. CD4+-결핍 개체는 후천적 면역결핍 또는 선천적 면역결핍을 가지는 개체를 포함한다. 후천적 면역결핍은 방사선 치료 또는 화학치료에 의해 야기되는 것과 같은 일시적인 CD4+ 결핍일 수 있다.
또한 본 발명의 방법으로의 치료에 적당한 대상은 건강, 무손상 면역 체계이지만, CD4+ 결핍이 되는 위험("위험" 개체)이 있는 자이다. 위험 개체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CD4+ 결핍이 되는 것의 일반적인 집단보다 더 큰 가능성을 가지는 개체를 포함한다. CD4+ 결핍이 되는 것에 대한 위험에서 개체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HIV-감염 개체와 함께 성적 활동에 기인하는 HFV 감염에 대한 위험에서 개체; 정맥내 약물 유저; HIV-감염 혈액에 노출될 수 있는 개체, 혈액 생성물, 또는 다른 HIV-오염 체액; HIV-감염 개체의 산도를 통해 통과한 아기; HIV-감염 모친에 의해 돌보아지는 아기 등을 포함한다
알레르기를 치료하기 위한 본 발명의 제형 및 방법으로의 치료에 적합한 대상은 알레르기를 가지는 것으로 진단되는 어떤 개체를 포함한다. 본원에서 설명되는 방법 및 약제를 사용하는 치료를 받을 수 있는 대상은 하나 이상의 알레르겐에 대한 알레르기 과민증을 가지는 것으로 알려진 개체를 포함한다. 치료를 받을 수 있는 대상은 상기 언급한 어떤 알레르기 장애를 가지는 대상을 포함한다. 또한 하나 이상의 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 가지는 위험에 있는 대상이 치료받을 수 있다. 또한 알레르기 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 표준 치료의 치료가 실패된 사람이 적당하다.
치료에 적합한 대상은 산업화된 국가에서 살고있는 개체; 개발 도상국에 살고 있는 개체; 시골 지역에 살고 있는 개체; 상대적으로 고립된 지역에 살고 있는 개체 등을 포함한다.
대상 면역원성 조성물에 대한 표적 집단은 미생물 병원균에 의존하여 다양할 것이다.
상기 명세서는 본 발명을 일반적으로 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명의 이해를 도울 것이다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 기술되며 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 의도는 아니다. 형식의 변화 및 동등물의 치환은 사실이 제안 또는 제공하는 수단일 수 있는 것으로서 고려된다. 비록 구체적인 용어가 본원에 사용될지라도, 이러한 용어는 설명적인 인식으로 의도되며 제한의 목적은 아니다.
실시예 1: SARS 항원과 조합한 PIKA 의 복막 및 점막 투여에 의해 유발되는 전신 면역 반응
본 실시예는 PIKA 및 SARS 항원을 포함하는 면역원성 물질이 복막 주사로 투여될 때 강한 전신 면역 반응을 유발하고 투여의 국부와 원거리 자리 두 가지 모두에서 강한 면역 반응, 예를 들어, 점막과 전신 면역 반응 두 가지에서 면역반응은 점막으로 투여될 때 유도된다는 것을 증명한다.
3마리 balb/c 마우스의 6개 군을 SARS 항원 플러스 PIKA 보조제의 조성물(약 66kDa 내지 1,20OkDa의 분자량 분포 내에서 PIKA 분자가 우세한 불균질 조성물)로 접종하였다. 사용되는 항원 및 보조제의 양을 하기 표 A 내지 C에서 설명한다. 반복 접종은 2주 후에 투여하였고 추가의 부스터는 2주 후에 투여하였다.
일 주일 후 6개의 혈액 샘플을 취하였고 혈액 혈청 내 특이적 IgA 및 특이적 IgG의 존재를 ELISA로 검출하였다. 마우스를 희생시키고, 폐를 적출하고, 해부하고 세척하여 상청액을 뽑아내었다. 결과 점막 추출물을 특이적 S-IgA의 존재를 위해 시험하였다.
표 A, B 및 C(또한 도 1, 2 및 3)에서 나타나는 바와 같은 발견은, 복막내 주사로 투여되는 면역원성 조성물에서 PIKA의 존재가 혈액 내 특이적 IgG의 발현에서 용량 의존적 증가에 의해 측정되는 바와 같이 전신 면역 반응을 향상시킴을 증명하였다. 그러나, 폐로부터 취한 샘플 내 특이적 S-IgA의 존재에 의해 측정되는 바와 같은 점막 면역 활성에서 어떤 영향도 관찰되지 않았다. 점막으로 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA의 존재는 폐의 점막 표면에서 특이적 S-IgA의 발현을 증가시키는 용량 의존적 증가에 의해 측정되는 바와 같이 점막 면역 반응을 향상시킨다. 추가로 혈액 혈청 샘플 내 특이적 IgA 및 IgG의 존재에 의해 측정되는 바와 같은 전신 면역 반응의 용량 의존적 향상이 있었다.
PIKA 또는 알륨 및/또는 전체 불활성 SARS 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 폐 상청액 (6x 희석) 내 특이적 IgA 항체의 ELISA 검출
마우스 군 1군 2군 3군 4군 5군 6군 7군
투여 SARS 10ug SARS 10ug+ PIKA 50ug SARS 10ug+ PIKA 100ug SARS 10ug+ PIKA 250ug SARS 10ug+ Al(OH)3 40ug PIKA 100ug PBS 80ul
복막내 주사 0.122 0.130 0.129 0.229 0.142 0.084 0.100
비강 드립 0.089 0.163 0.570 1.485 0.095 0.088 0.087
단위: 평균 광학 밀도 흡광도 405nm
PIKA 또는 알륨 및/또는 전체 불활성 SARS 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 혈청(100x 희석)에서 특이적 IgA 항체 타이터의 ELISA 검출
투여경로 SARS 10ug SARS 10ug +PIKA 50ug SARS 10ug +PIKA 100ug SARS 10ug +Al(OH)3 40ug PIKA 100ug PBS 80ul
복막내 주사 0.171 0.183 0.205 0.186 0.129 0.104
비강 드립 0.109 0.331 0.646 0.121 0.103 0.106
단위: 평균 광학 밀도 흡광도 405nm
PIKA 또는 알륨 및/또는 전체 불활성 SARS 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 혈청(1,000x 희석) 내 특이적 IgG 항체 타이터의 ELISA 검출
마우스 군 1군 2군 3군 4군 5군
투여 SARS 10ug SARS 10ug+ PIKA 250ug SARS 10ug+ Al(OH)3 40ug PIKA 100ug PBS 80ul
복막내 주사 1.208 2.157 1.938 0.097 0.094
비강 드립 0.091 1.574 0.092 0.098 0.096
단위: 평균 광학 밀도 흡광도 405nm
실시예 2: 인플루엔자 항원과 조합한 PIKA 의 투여에 의해 유발되는 점막 및 전신 면역 반응
본 실시예는 PIKA 및 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 물질이 점막으로 투여될 때 국부와 원거리 자리의 두 가지 모두, 즉, 호흡과 장 점막의 투여에서 강한 점막 면역 반응 뿐 아니라 전신 면역 반응을 유발한다는 것을 증명한다.
balb/c 마우스의 5개의 군을 표 D에서 설명되는 바와 같은 조성물로 제0일 및 제20일에 접종하였다.
백신 조성물 및 투여 경로
군 군 당 마우스 보조제 항원 면역조치의 경로
A 4 PIKA 100ug VAXIGRIP 4.5ug 비강내
B 3 VAXIGRIP 4.5ug 비강내
C 3 알륨 50ug VAXIGRIP 4.5ug 비강내
D 3 PIKA 100ug 비강내
E 3 중성 식염수 용액 비강내
사용되는 인플루엔자 항원은 Sanofi Pasteur의 불활성 정제된 스플리트 인플루엔자 백신 VAXIGRIP이며, 이는 H1N1, H3N2 유사 균주 및 b/Shanghai5/361/2002 균주를 포함하는 인간 용도로 승인되었다.
혈액 샘플을 35일 후에 수집하였고 ELISA에서 특이적 체액성 면역 반응의 존재에 대해 시험하였다.
마우스를 7주 후에 희생시키고, 폐 및 장을 적출하고, 해부하고, 세척하여 상청액을 뽑아내었다. 결과 점막 추출물을 ELISA 내 특이적 S-IgA의 존재에 대해 시험하였다.
표 E에서 나타나는 바와 같은 발견은 점막으로 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA의 존재가 폐의 점막 표면에서 특이적 S-IgA의 발현에 의해 측정되는 바와 같이 폐에서 점막 면역 반응을 향상시킴을 증명한다.
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 폐 상청액으로부터 특이적 S- IgA 타이터의 ISA 검출
마우스 군 1군 2군 3군 4군 5군
투여 Flu 4.5ug Flu 4.5ug+ PIKA 100ug Flu 4.5ug+ 알륨 100ug PIKA 100ug NS
피내 주사 0.144 0.159 0.105 0.085 0.090
비강 드립 0.091 0.947 0.094 0.095 0.081
단위: 보통 광학 밀도 흡광도 405nm, NS: 중성 식염수 용액
추가로, 표 F(도 5)에서 존재하는 바와 같은 발견은, 점막으로 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA의 존재가 장의 점막 표면에서 특이적 S-IgA의 발현에 의해 측정되는 바와 같은 장의 원거리 점막 자리에서 점막 면역 반응을 향상시킴을 증명한다.
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 장 상청액으로부터 특이적 S- IgA 타이터의 ELISA 검출
마우스 군 1군 2군 3군 4군 5군
투여 Flu 4.5ug Flu 4.5ug+ PIKA 100ug Flu 4.5ug+ 알륨 100ug PIKA 100ug NS
복막내 주사 0.133 0.190 0.137 0.144 0.124
비강 드립 0.123 0.741 0.150 0.140 0.142
단위: 평균 광학 밀도 흡광도 405nm
게다가, 하기에서 존재하는 발견은 점막으로 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA의 존재가 혈액 혈청 샘플 내 특이적 IgG(표 G, 도 6) 및 특이적 IgA(표 H, 도 7)의 발현으로 측정되는 바와 같은 전신 면역 반응을 향상시킴을 증명하였다.
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 혈액 혈청으로부터 특이적 IgG 타이터의 EILSA 검출
마우스 군 1군 2군 3군 4군 5군
투여 Flu 4.5ug Flu 4.5ug+ PIKA 100ug Flu 4.5ug+ 알륨 100ug PIKA 100ug NS
피하 주사 1.839 2.804 2.371 0.087 0.089
비강 드립 0.146 2.619 0.159 0.095 0.092
단위: 평균 광학 밀도 흡광도 405nm
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 뮤린 혈액 혈청으로부터 특이적 IgA 타이터의 ELISA 검출
마우스군 1군 2군 3군 4군 5군
투여 Flu 4.5ug Flu 4.5ug+ PIKA 100ug Flu 4.5ug+ 알륨 100ug PIKA 100ug NS
피하 주사 0.096 0.112 0.102 0.147 0.104
비강 드립 0.122 0.242 0.096 0.119 0.099
단위: 평균 광학 밀도 흡광도 405nm
비장 세포의 현탁액을 제조하였고 각 마우스로부터의 세포 현탁액 샘플을 ELISPOT 플레이트의 6-12개 웰에 넣고 배양하였다. ELISPOT 플레이트의 각 웰은 대략 2.5 x1O5 세포/웰과 동등한 200ul의 비장림프구 현탁액을 함유하였다. 배양한 비장림프구의 각 마우스 샘플에 대해, 비장림프구를 함유하는 웰의 절반을 배양 매질로 인큐베이팅하고 웰의 다른 절반을 인플루엔자 항원을 사용하여 자극하였다. 플레이트를 표준 ELISPOT 플레이트 판독기를 사용하여 최종 제조 및 판독에 앞서 환경적으로 조절된 조건에서 37℃에서 20시간 동안 인큐베이팅한다.
하기 표 I(또한 도 8을 참조)는 IL-2를 생성하는 웰 마다의 세포의 수에 대한 결과를 나타낸다. PIKA 및 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 물질의 투여를 PIKA 또는 인플루엔자 항원 단독과 비교하여 세포를 생성하는 IL-2의 상당히 더 높은 수준을 유발하기 위해 관찰하였다. 이는 PIKA를 가지는 항원이 T 세포 매개 면역 반응을 유발한다는 것을 나타낸다.
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원으로 면역조치 후 IL -2를 생성하는 뮤린 비장림프구의 ELISPOT 검출
마우스 군 1군 2군 3군 4군 5군
투여 Flu 4.5ug Flu 4.5ug+ PIKA 100ug Flu 4.5ug+ 알륨 100ug PIKA 100ug NS
피하 주사 49 327 65 20 10
비강 드립 262
단위: 2.5 x 105 비장림프구 당 Il-2를 생성하는 세포의 평균 수
실시예 3: 인플루엔자 항원과 조합한 PIKA 의 투여에 의해 유발되는 점막 및 전신 면역 반응
본 실시예는 PIKA 및 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 물질이 점막 표면에 그것들의 투여 후 강한 항원 특이적 점막 및 전신 체액성 면역 반응 및 T 세포 면역 반응을 유발함을 증명한다.
balb/c 마우스의 5개의 군(군 당 3마리)을 하기 표에서 설명되는 바와 같은 조성물로 제0일, 제14일 및 제30일에 면역조치하였다. 사용되는 인플루엔자 항원은 H1N1, H3N2 유사 균주 및 b/Shanghai5/361/2002 균주를 포함하는 인간 용도로 승인된 Sanofi Pasteur제의 불활성 정제 스플리트 인플루엔자 백신 VAXIGRIP이었다.
혈액 샘플을 3번째 면역조치 후 제14일에 수집하였고 ELISA로 특이적 혈청 IgG의 존재를 시험하였다.
마우스를 3번째 면역조치 후 제14일에 희생시켰고, 폐 및 장을 적출하고, 해부하고 세척하여 상청액을 뽑아내었다. 결과 상청액을 ELISA에서 특이적 S-IgA의 존재에 대해 시험하였다.
표 J(도 9)에서 나타나는 발견은 점막으로 투여된 면역원성 조성물 내 PIKA의 존재는 폐의 점막 표면에서 특이적 S-IgA의 발현에 의해 측정되는 바와 같은 폐에서의 점막 면역 반응을 향상시킴을 증명한다. 비강내 Al(OH)3 및 항원으로 면역화는 폐의 점막 표면 내 S-IgA의 생성을 유발하지 않는다.
PIKA 또는 Al(OH)3 보조제 및/또는 스플리트 불활성 인플루엔자를 포함하는 백신으로 면역조치 후 폐 상청액(32x 희석)에서 특이적 S-IgA의 ELISA 검출
마우스군 Flu4.0ug Flu4.0ug+ PIKA 100ug Flu4.0ug+ Alum 100ug PIKA 100ug 주사가능한 물
피하 주사 0.08 0.09 0.08 0.08 0.08
비강 드립 0.59 2.66 0.15 0.08 0.08
단위: 평균 광학 밀도 값
표 K(도 10)에서 나타나는 바와 같은 발견은 점막으로 투여되는 면역원성 조성물 내 PIKA의 존재가 장의 점막 표면에서 특이적 S-IgA의 발현에 의해 측정되는 바와 같은 장 내 점막 면역 반응을 향상시킴을 증명한다. 비강 내 항원과 함께 Al(OH)3 의 면역조치는 장의 점막 표면에서 S-IgA의 생성을 유발하지 않는다.
PIKA 또는 Al(OH)3 보조제 및/또는 스플리트 불활성 인플루엔자 항원을 포함하는 백신으로 면역조치 후 장 상청액(32x 희석) 내 특이적 S-IgA의 ELISA 검출
마우스 군 Flu 4.0ug Flu4.0ug+ PIKA 100ug Flu4.0ug+ 알륨 100ug PIKA 100ug 주사가능한 물
피하 주사 0.1 0.14 0.1 0.09 0.09
비강내 드립 0.25 0.84 0.22 0.12 0.14
단위: 평균 광학 밀도 값
비장 세포의 현탁액을 제조하였고, 각 마우스로부터의 세포 현탁액의 샘플을 ELISPOT 플레이트의 6개의 웰로 넣고, 배양하였고, ELISPOT 플레이트의 각 웰은 대략 3.0 x1O5 세포/웰과 동등한 200ul의 비장림프구 현탁액을 함유하였다. 배양된 비장림프구의 각 마우스의 샘플에 대해, 비장림프구를 함유하는 웰의 절반은 배양 매질로 인큐베이팅하였고, 나머지 절반의 웰은 인플루엔자 항원을 사용하여 자극하였다. 플레이트를 최종 제조에 앞서 20시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이팅하고 ELISPOT 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
하기 표 L(또한 도 11을 참조)은 인터페론-γ를 생성하는 1.0 x 106 비장림프구 당 세포의 수에 대한 결과를 나타낸다. PIKA 및 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 물질의 투여는 PIKA 또는 인플루엔자 항원 단독으로 비교되는 바와 같은 세포를 생성하는 인터페론-γ의 상당히 더 높은 수준을 유발하는 것으로 관찰되었다.
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원으로 면역조치 후 인터페론-γ를 생성하는 뮤린 비장림프구의 ELISPOT 검출
Flu 4.0ug Flu 4.0ug+ PIKA 100ug Flu 4.0ug+ Al(OH)3 100ug PIKA 100ug 주사가능한 물
비강 드립 504 1,193 361 107 48
피하 주사 700 1,068 566 28 8
단위: 1.0 x 10 비장림프구 당 인터페론-γ를 생성하는 세포의 수
하기 표 M(또한 도 12를 참조)은 IL-2를 생성하는 1.0 x 106개의 비장림프구당 세포의 수에 대한 결과를 나타낸다. PIKA 및 인플루엔자 항원을 포함하는 면역원성 물질의 투여는 PIKA 또는 인플루엔자 항원 단독과 비교하여 세포를 생성하는 IL-2의 상당히 더 높은 수준을 유발하는 것으로 관찰되었다.
PIKA 및/또는 불활성 스플리트 인플루엔자 항원으로 면역조치 후 IL-2를 생성하는 뮤린 비장림프구의 ELISPOT 검출
마우스 군 Flu 4.0ug Flu 4.0ug+ PIKA 100ug Flu 4.0ug+ Al(OH)3 100ug PIKA 100ug 주사가능한 물
비강 드립 354 1,119 247 10 7
피하 주사 687 663 406 8 17
비장림프구에 의해 인터페론-γ 및 IL-2의 증폭된 생성을 유발하는 PIKA의 능력은 비강 내 및 피하 주사에 의한 PIKA를 가지는 항원의 면역조치가 강한 T 세포 매개 면역 반응을 유발함을 나타낸다. Al(OH)3 및 항원으로 비강 내 면역조치는 단지 항원 단독의 경우보다 T 세포 반응을 촉진하지 않는다.
그러나, Al(OH)3의 항원에의 첨가는 비강 내로 투여될 때 또는 피하 주사로 투여될 때 향상된 T 세포 면역 반응을 촉진시키지 않는다.

Claims (23)

  1. (a) 폴리리보이노신산-폴리리보시티딜산(PIC), 적어도 하나의 항생물질, 및 적어도 하나의 포지티브 이온을 포함하는 폴리뉴클레오티드 보조제; 및 (b) 적어도 하나의 항원을 포함하며, 점막 투여를 위해 제형으로 되는 면역원성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 분자량에 대해 불균질한 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자를 포함하며, 분자량은 적어도 66,000 달톤인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서 조성물은 분자량에 대해 불균질한 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자를 포함하며, 분자량은 약 66,000 내지 1,200,000 달톤인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서 조성물은 분자량에 대해 불균질한 폴리뉴클레오티드 보조제 조성물 분자를 포함하며, 분자량은 적어도 150,000 달톤인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물은 적어도 하나의 면역조절인자를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물은 점막 흡수를 향상시키는 적어도 하나의 약제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물에 포함되는 보조제는 액체, 액체 용액, 액체 드롭, 고체, 캡술, 에멀젼, 현탁액, 엘릭시르, 크림, 좌약, 겔, 연질 캡슐, 스프레이, 흡입제, 에어로졸, 정제, 코팅 정제, 알약, 드라제, 분말, 시럽, 슬러리, 마이크로캡슐, 관장제, 과립 또는 로젠지의 형태에 있는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 보조제 조성물 또는 면역원성 조성물은 동결-건조되는 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물은 흡입, 직장 전달, 질 전달, 비강 전달, 경구 전달, 폐 전달, 안구 전달, 국소 전달, 눈 전달 또는 경피 전달인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주의 점막 및/또는 전신 면역 반응을 향상시키는 것에서 사용을 위한 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  11. 숙주의 점막 및/또는 전신 면역 반응을 향상시키기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물에 포함되는 보조제의 사용.
  12. 제11항에 있어서, 약제는 국부 및 원거리 자리에서 면역반응을 향상시키는 것을 특징으로 하는 사용.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주의 T 세포 매개 면역 반응을 유발하기 위한 약제의 제조에서인 것을 특징으로 하는 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물에 포함되는 보조제의 사용.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 흡입, 직장 전달, 질 전달, 비강 전달, 경구 전달, 폐 전달, 안구 전달, 국소 전달, 눈 전달 또는 경피 전달로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주는 전염성 질병을 가지고, 항원성 화합물을 투여함으로써 전염성 질병의 원인이 되는 병원균에 대한 면역 반응을 일으키는 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 면역원성 조성물을 포함하는 키트.
  17. 전달 체계가 점막 표면에서 면역원성 조성물의 전달을 향상시키는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 면역원성 조성물을 포함하는 전달 체계.
  18. 숙주에 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 점막 및/또는 전신 면역 반응을 향상시키기 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서, 숙주는 전염성 질병을 가지고 항원 화합물의 투여는 전염성 질병의 원인이 되는 병원균에 대해 면역 반응을 유발하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 숙주에 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 국부 및 원거리 자리에서 점막 면역 반응을 향상시키기 위한 방법.
  21. 숙주에 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 T 세포 매개 면역 반응을 유발하는 방법.
  22. 숙주가 인간인 것을 특징으로 하는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 사용 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법.
  23. 숙주가 비-인간 동물인 것을 특징으로 하는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 사용 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법.
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