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KR20080090950A - 젬시타빈의 제조 방법 및 관련 중간체 - Google Patents

젬시타빈의 제조 방법 및 관련 중간체 Download PDF

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KR20080090950A
KR20080090950A KR1020070072386A KR20070072386A KR20080090950A KR 20080090950 A KR20080090950 A KR 20080090950A KR 1020070072386 A KR1020070072386 A KR 1020070072386A KR 20070072386 A KR20070072386 A KR 20070072386A KR 20080090950 A KR20080090950 A KR 20080090950A
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KR
South Korea
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difluoro
isocyanate
substituted
ribose
oxo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020070072386A
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Inventor
블라디미르 나다카
에얄 클로프퍼
샤디 사에드
디온 몬트빌리스키
오데드 아라드
조셉 카스피
Original Assignee
케마지스 리미티드
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Filing date
Publication date
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Application filed by 케마지스 리미티드 filed Critical 케마지스 리미티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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Abstract

본원 발명은 바람직하게는 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-
(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 유도체와 3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 유도체를 포함하는, 신규 중간체를 제공한다. 또한, 본원 발명은 그와 같은 중간체의 제조 방법, 및 그와 같은 중간체로부터 젬시타빈의 제조 방법을 제공한다.
뉴클레오시드, 젬시타빈

Description

젬시타빈의 제조 방법 및 관련 중간체{Process for preparing gemcitabine and associated intermediates}
본원 발명은 젬시타빈의 제조에 유용한 중간체 화합물, 그와 같은 중간체의 제조 방법, 및 그와 같은 중간체로부터의 젬시타빈의 제조 방법을 제공한다.
엘리 릴리(Eli Lilly)에 의해 상표명 젬자(Gemzar®)로 판매되고 있는 젬시타빈(Gemcitabine) HCl은 항종양 활성을 갖는 뉴클레오시드 유사체이고, 이것은 대사길항물질로 알려진 화학치료용 약물의 일반적인 그룹에 속한다. 젬시타빈은 세포 단계 특이성을 나타내어, 주로 DNA 합성을 하는 세포들을 죽이고, G1/S-단계 근처에서 세포의 발달을 차단한다.
젬시타빈은 시토신의 합성 글루코시드 유사체로서, 화학적으로는 4-아미노-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-피리미딘-2(1H)-온 또는 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘(β 아이소머)로 기재된다. 젬시타빈 HCl은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112007052456418-PAT00001
젬자(Gemzar®)는 멸균된 동결건조 분말인 만니톨(200 mg 또는 1g, 각각) 및 소듐 아세테이트(12.5 mg 또는 62.5 mg, 각각)와 함께 제제화된 젬시타빈 HCl 200 mg 또는 1 g(유리 염기로 계산됨)을 포함하는 멸균된 형태의 히드로클로라이드 염으로 바이알에 및 정맥 내 용도로만 공급된다. 염산 및/또는 소듐 히드록시드가 pH 조절을 위해 첨가될 수 있다.
미국특허 제4,808,614호("'614 특허")는 하기 반응식 1에서 개괄적으로 설명되는, 합성에 의해 젬시타빈을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
<반응식 1>
Figure 112007052456418-PAT00002
D-글리세르알데히드 케탈 2는 활성화된 아연의 존재 하에서 브로모디플루오로아세트산 에틸 에스테르(BrCF2COOEt)와 반응하여, 3-R 아이소머(isomer)와 3-S 아이소머의 혼합물인 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 3을 제공한다. 3-R 아이소머 대 3-S 아이소머의 비율은 약 3:1이다. 3-R 아이소머는 목표로 하는 에리트로(erythro)(3-R) 리보스 구조를 제조하는데 필요한 입체화학을 갖고 있고, 및 크로마토그래피에 의해 3-S 아이소머로부터 분리될 수 있다.
그 결과 생성되는 생성물은 Dowex 50W-X12와 같은 산성 이온 교환 수지에 의한 처리에 의해 고리화되어, 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리트로-펜탄산-γ-락톤 4를 생성한다. 락톤의 히드록시기는 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS) 보호기로 보호되어, 보호된 락톤인 3,5-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-데속시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 5를 생성하고, 이 생성물은 환원되어 3,5-비스-(터트-부틸디메틸실릴)-2-데속시-2,2-디플루오로리보스 6을 생성한다.
탄수화물의 1번 위치는 이탈기 도입에 의해 활성화되는데, 예를 들면 화합물 6과 메탄술포닐 클로라이드를 반응시켜 3,5-비스-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-메탄술포닐옥시-2-데속시-2,2-디플루오로리보스 7을 수득함으로써 형성되는 메탄술포닐옥시(메실레이트)로 활성화된다. 트리플루오로메탄술포닐옥시 트리메틸실란(트리메틸실릴 트리플레이트)과 같은 반응 개시제의 존재 하에서, 화합물 7과 N,O-비스-(트리메틸실릴)-시토신 8을 반응시킴으로써, 기본 고리와 탄수화물이 커플링된다. 보호기의 제거와 크로마토그래피 정제로 유리 염기 상태의 젬시타빈을 얻는다.
미국특허 제4,526,988호는 알킬 3-디옥솔라닐-2,2-디플루오로-3-히드록시-프로피오네이트를 약한 산성 이온 교환 수지로 가수분해시킴으로써 고리화 반응이 수행되는 유사한 제조 방법을 기술하고 있다. 또한, Hert et al ., J. Org . Chem . 53, 2406(1998)을 참고한다.
미국특허 제4,965,374호("'374 특허")는 하기 식의 3,5-디벤조일 리보 보호된 락톤 중간체로부터 젬시타빈을 제조하는 방법을 기술하고 있는데:
Figure 112007052456418-PAT00003
목표로 하는 에리트로 아이소머는 에리트로 아이소머와 트레오(threo) 아이소머 혼합물로부터 결정 형태로 분리될 수 있다. '374 특허에서 기술된 제조 방법이 반응식 2에서 개괄적으로 약술되어 있다.
<반응식 2>
Figure 112007052456418-PAT00004
화합물 3의 3-히드록시기는 3차 아민 또는 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에서, 벤조일 클로라이드, 벤조일 브로마이트, 벤조일 시아니드, 벤조일 아지드 등(예를 들면, X = Cl, Br, CN, 또는 N3인 PhCOX)과의 반응에 의해 벤조일 보호기로 에스테르화되어, 에틸 2,2-디플루오로-3-벤조일옥시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 9를 제공한다.
9의 이소알킬리덴 보호기는 예를 들면 에탄올에서 진한 황산과 같은 강산을 사용함으로써 선택적으로 제거되어, 에틸-2,2-디플루오로-3-벤조일옥시-4,5-디히드록시펜타노에이트 9A를 생성한다. 생성물은 락톤 10으로 고리화되고, 락톤은 디벤조에이트 에스테르로 변환되어 에리트로 아이소머와 트레오 아이소머의 혼합물인 락톤 2-데옥시-2,2-디플루오로펜토푸라노스-1-울로스-3,5-디벤조이트 11을 생성한다. '374 특허는 혼합물로부터 에리트로 아이소머의 적어도 일 부분을 선택적인 침전에 의해 분리하는 단계를 기술하고 있다. 또한, Chou et al ., Synthesis, 565-570 (1992)를 참조한다.
그런 다음, 화합물 11은 환원되어 2-데속시-2,2-디플루오로펜토푸라노스-디벤조에이트 12의 α 아노머(anomer)와 β 아노머의 혼합물을 제공하고, 이 혼합물은 메탄술포닐 클로라이드로 활성화되어 메실레이트의 아노머 혼합물인 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-3,5-디-O-벤조일-1-O-메탄술포네이트 13을 제공하고, 이것은 N,O-비스(트리메틸실릴)-시토신 8과 커플링하여 α-아노머와 β-아노머의 혼합물(α/β 아노머 비율이 약 1:1)인 디벤조에이트 에스테르로서 실릴-보호된 뉴클레오시드 14를 제공한다. 에스테르기와 실릴 보호기의 제거는 β-아노머(젬시타빈)와 α-아노머의 혼합물(α/β 아노머 비율이 약 1:1)을 제공한다. '374 특허는 아노머 혼합물의 염, 예를 들면 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드 염을 형성하고, 선택적으로 침전시켜 α/β 비율이 1:4인 염으로써 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘을 수득함으로써, β-아노머(젬시타빈)를 선택적으로 분리하는 단계를 기술하고 있다. 또한, '374 특허는 약간 염기성인 수성 용액에서 β-아노머를 유리 염기 형태로 선택적으로 침전시키는 단계를 기술하고 있다. 그와 같은 한 방법은 뜨거운 산성 물(pH가 2.5-5.0으로 조절됨)에 상기 α/β가 1/1인 아노머 혼합물을 녹이고, 일단 혼합물이 실질적으로 녹으면, pH를 7.0-9.0으로 높이고 용액을 냉각시켜 결정을 석출하고, 여과에 의해 분리하는 단계를 포함하고 있다.
알킬술포네이트 중간체의 아노머 혼합물 13을 분리하는 방법이 또한 기술되어 있다. 미국특허 제5,256,797호와 미국특허 제4,526,988호는 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-1-알킬술포네이트의 아노머를 분리하는 방법을 기술하고 있고, 미국특허 제5,256,798호는 α-아노머가 많은 리보푸라노실 술포네이트를 수득하는 방법을 기술하고 있다.
젬시타빈 제조에 유용할 수 있는 다른 중간체들이 개시되어 있다. 예를 들면, 미국특허 제5,480,992호는 2,2-디플루오로리보실 아지드의 아노머 혼합물과, 예를 들면 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-3,5-디-O-벤조일-1-O-β-메탄술포네이트를 리튬 아지드와 같은 아지드 친핵자(nucleophile)와 반응시켜 아지드를 수득함으로써 제조될 수 있는 상응하는 아민 중간체를 개시하고 있다. 아지드 의 환원은 상응하는 아민을 생성하고, 이 아민은 합성에 의해 뉴클레오시드로 전환될 수 있다. 또한, 미국특허 제5,541,345호와 미국특허 제5,594,155호를 참조한다.
다른 공지된 중간체는 예를 들면, 1-알킬술포닐-2,2-디플루오로-3-카바모일 리보스 및 관련된 뉴클레오시드 중간체(미국특허 제5,521,294호), 트리틸기가 붙은 중간체(미국특허 제5,559,222호), 2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-리보-펜토피라노스(미국특허 제5,602,262호), 2-치환된-3,3-디플루오로푸란 중간체(미국특허 제5,633,367호), 및 α,α-디플루오로-β-히드록시 티올 에스테르(미국특허 제5,756,775호와 미국특허 제5,912,366호)를 포함한다.
젬시타빈 제조, 특히 상업적인 규모에서 좋지 못한 수득률을 초래하는 경향이 있는 아이소머의 제조와 분리를 필요로 하는 제조 방법에 있어서 본질적인 문제점이 있다. 따라서, 젬시타빈의 제조, 특히 상업적인 규모에서 젬시타빈의 제조를 용이하게 하는, 젬시타빈 및 그의 중간체의 개선된 제조 방법에 대한 필요성이 있게 된다. 본원 발명은 본원 명세서에서 제공되는 발명의 상세한 설명에서 명백한 바와 같이, 그와 같은 제조 방법 및 중간체를 제공한다.
본원 발명의 간단한 요약
본원 발명은 젬시타빈 제조에 유용한 중간체 화합물, 그와 같은 중간체의 제 조 방법, 및 그와 같은 중간체로부터 젬시타빈을 제조하는 방법을 제공한다. 본원 발명의 대표적인 중간체는 하기 식 15의, 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 유도체를 포함하는데:
Figure 112007052456418-PAT00005
상기에서 R1은 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; R2와 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; 및 R4는 C1-C4 알킬이다. 본원 발명의 대표적인 중간체는 또한 하기 식 16과 16A의 3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 유도체를 포함하는데:
Figure 112007052456418-PAT00006
상기에서 R1은 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; X는 O 또는 S 이고; 및 R5는 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐이다.
본원 발명에 따르면, 젬시타빈은, 식 16의 화합물로부터 쉽게 얻을 수 있는 식 16A의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 본원 발명은 식 15의 화합물로부터 식 16의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
젬시타빈 합성의 전구체로 유용한, 식 16의 D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 유도체의 다이아스테레오머(diastereomer) 혼합물은 바람직하게는, 가수분해 시약으로 산을 사용하여 식 15의 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트의 에리트로 아이소머와 트레오 아이소머의 혼합물을 가수분해하고, 뒤이어 물을 제거하고(바람직하게는 공비 증류(azeotropic distillation)에 의함), 그 결과 생성되는 반응 혼합물을 X와 R5가 본원 명세서에서 정의된 일반식 R5NCX(17)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 바람직하게는, 화합물 17은 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트이다.
또한, 본원 발명은 식 16의 (D-에리트로 및 D-트레오)-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 다이아스테레오머 혼합물로부터 95％ 이상의 순도를 갖는, 하기 식 16A의 D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 선택적으로 분리하는 방법을 제공한다.
Figure 112007052456418-PAT00007
대표적인 방법은 (D-에리트로 및 D-트레오)-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 다이아스테레오머 혼합물을 비-극성 용매와 혼합하는 단계(예를 들면, 다이아스테레오머 혼합물을 녹이기 위함); 상기 혼합물을 냉각시켜 결정화를 촉진하는 단계; 및 예를 들면, 여과에 의해 결정을 포집하는 단계, 및 선택적으로는 상기 결정을 수세하고 및/또는 건조시키는 단계를 포함한다.
바람직한 실시 형태를 위한 상세한 설명
본원 발명은 젬시타빈 제조에 유용한 중간체 화합물, 그와 같은 중간체의 제조 방법, 및 상기 중간체로 젬시타빈을 제조하는 방법을 제공한다. 본원 발명의 대표적인 화합물은 하기 식 15의 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 유도체를 포함하는데:
Figure 112007052456418-PAT00008
상기에서 R1은 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; R2와 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; 및 R4는 C1-C4 알킬이다. 또한, 본원 발명의 대표적인 화합물은 하기 식 16과 16A의 3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 유도체를 포함하는데:
Figure 112007052456418-PAT00009
상기에서 R1은 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; X는 O 또는 S이고; 및 R5는 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐이다.
본원 발명에 따르면, R1은 비치환된 또는 치환된 페닐(예를 들면, 카르보닐과 연결되었을 때 4-클로로벤조일을 형성하는 4-클로로페닐)이 될 수 있는 C1-C5 포화된 알킬 및 C1-C5 불포화된 알킬 치환체, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬(예를 들면, 카르보닐과 연결되었을 때 시나모일을 형성하는 트란스-2-페닐에테 닐)을 포함하고; R2와 R3은 같거나 또는 다르고, 각각 예를 들면 C1-C3 알킬(예를 들면 메틸)을 포함할 수 있고; 및 R4는 C1-C4 알킬(예를 들면, 에틸)을 포함하고; R5는 비치환된 또는 치환된 페닐(예를 들면, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐), 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐을 포함하고; 및 X는 O 또는 S를 포함한다.
본원 발명에 따르면, 젬시타빈은 식 16의 화합물로부터 쉽게 얻을 수 있는 식 16A의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 본원 발명은 식 15의 화합물로부터 식 16의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 실시 형태에서, 본원 발명은 하기 반응식 3에서 기술되는 바와 같이, 식 16A의 화합물을 젬시타빈으로 전환하는 방법을 제공한다. 본원 발명의 대표적인 방법은:
하기 식 16A의 화합물을 환원시켜
Figure 112007052456418-PAT00010
하기 식 19의 락톨을 제조하는 단계;
Figure 112007052456418-PAT00011
상기 히드록시기를 예를 들면 메실레이트와 같은 술포네이트로 전환에 의해 활성화하는 단계;
상기 활성화된 히드록시기(예를 들면, 메실레이트)를 적절하게 보호된 시토신과 반응시켜 보호된 뉴클레오시드를 제조하는 단계;
선택적으로 β-아노머를 분리하는 단계;
보호된 뉴클레오시드를 탈보호하는 단계; 및
선택적으로 β-아노머를 분리하는 단계를 포함하는데, 상기 R1은 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 비치환된 또는 치환된 페닐(예를 들면, 4-클로로페닐), 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬(예를 들면, 카르보닐과 함께 시나모일을 형성하는 트란스-2-페닐에테닐)이고; R5는 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐이고; 및 X는 0 또는 S이다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 젬시타빈 합성의 전구체로 유용한, 식 16의 (D-에리트로 및 D-트레오)-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D- 리보스 유도체의 신규 다이아스테레오머 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 본원 발명에 따르면, 식 16의 화합물은 바람직하게는 산의 존재 하에서 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트의 에리트로 아이소머와 트레오 아이소머의 혼합물을 가수분해하여 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 제조하는 단계, 및 상기 생성물을 X와 R5가 본원 명세서에서 정의된 식 R5NCX(17)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조된다. 선택적으로, 물은 가수분해 단계에서 생성된 반응 혼합물로부터 제거되고, 바람직하게는 공비 증류에 의해 제거된다.
바람직하게는, 화합물 17은 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트이다.
본원 발명의 바람직한 제조 방법은
3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트의 에리트로 아이소머와 트레오 아이소머의 혼합물을 수-혼화성(water-miscible) 용매, 물 및 산의 존재 하에서 가수분해하는 단계;
가수분해 반응이 충분히 완료될 때까지 상기 혼합물을 가열하는 단계;
선택적으로 용액의 부피를 증류에 의해 줄이는 단계;
수-불혼화성(water-immiscible) 용매를 첨가하고, 예를 들면 공비 증류에 의해 적어도 물의 일정 부분을 제거(바람직하게는, 적어도 물의 충분한 부분을 제거)하는 단계;
용매 혼합물을 증류로 제거하여, 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소- D-리보스를 고체로 얻는 단계;
선택적으로 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 유기 용매에서 활성탄(activated carbon)으로 처리하고 상기 활성탄을 제거하는 단계;
선택적으로 염기의 존재 하에서, 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키고, 반응이 충분히 완료될 때까지 혼합하는 단계;및
그 결과 생성되는 3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 생성물을 침전에 의해 수득하는 단계를 포함한다.
대표적인 수-혼화성 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 수-혼화성 용매는 아세토니트릴이다.
대표적인 산은 메탄술폰산, 황산, 트리플루오로아세트산 및 그 등가물, 및 이들의 배합을 포함한다. 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.
수-혼화성 용매, 물 및 산의 대표적인 혼합물은 바람직하게는 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 대표적인 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 비율은 54/1.25/0.3(v/v/v) 또는 160/3.75/0.9(v/v/v)(아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산)를 포함한다.
대표적인 수-불혼화성 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 디에틸벤젠, 및 그 등가물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 수-불 혼화성 용매는 톨루엔이다.
본원 발명에 따르면, 반응에서 바람직하게 사용되는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 예를 들면, 2-클로로에틸 이소티오시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-클로로페닐 이소티오시아네이트, 4-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 4-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 2-(클로로메틸)페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-메틸-페닐 이소시아네이트, 2-클로로-6-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트, 4-(클로로메틸)-페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-3-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로페닐 이소시아네이트, 3-클로로페닐 이소시아네이트, 4-클로로페닐 이소시아네이트, 3-아세틸페닐 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, N-벤젠술포닐 이소시아네이트, p-톨루엔술포닐 이소시아네이트, 및 o-톨루엔술포닐 이소시아네이트로부터 선택된다.
바람직하게는, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트, 페닐술포닐 이소시아네이트, 또는 4-클로로페닐 이소티오시아네이트를 포함한다.
반응에서 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는 트리에틸 아민, 하나 이상의 루티딘, 모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2-(디메틸아미노)-피리딘, 4-(디메틸아미노)-피리딘, 및 그 등가물, 및 이들의 배합을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 염기는 4-(디메틸아미노)-피리딘이다.
또한, 본원 발명은 식 16의 (D-에리트로 및 D-트레오)-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 다이아스테레오머 혼합물로부터 95％ 이상의 순도로 하기 식 16A의
Figure 112007052456418-PAT00012
D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노스-1-옥소-D-리보스를 선택적으로 분리하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:
상기 다이아스테레오머 혼합물을 비-극성 용매와 혼합하여 상기 다이아스테레오머 혼합물의 적어도 일 부분을 녹이는 단계;
상기 혼합물을 충분히 냉각시켜 결정화하고, 예를 들면 여과에 의해 결정의 적어도 일 부분을 분리하는 단계, 및 선택적으로 상기 결정을 수세하고 및/또는 건조시키는 단계를 포함한다.
침전을 위해, 및/또는 수세를 위해 사용될 수 있는 대표적인 비-극성 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 디에틸벤젠, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 페트롤 에테르(petrol ether), 및 그 등가 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 침전을 위해 사용되는 바람직한 용매는 톨루엔이고, 수세를 위해 사용되는 바람직한 용매는 톨루엔 및 헥산 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본원 발명의 대표적인 제조 방법이 반응식 3에서 도시된다.
<반응식 3>
Figure 112007052456418-PAT00013
반응식 3에 따르면, 젬시타빈은 하기의 단계를 수행함으로써, 식 16A의 D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스로부터 수득될 수 있는데:
화합물 16A를 적절한 환원제로 유기 용매에서 환원시켜 식 19의 락톨 중간체를 얻는 단계;
식 19의 락톨 중간체를 염기의 존재 하에서 메탄술포닐 클로라이드(MsCl)와 반응시켜 식 20의 술포네이트 중간체를 얻는 단계;
바람직하게는 실온에서 촉매를 사용하고 유기 용매에서, 화합물 20을 비스(트리메틸실릴)-N-아세틸시토신 8과 커플링시켜 3,5-이보호된(diprotected)-N-1-트리메틸실릴아세틸-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 21의 α-아노머와 β-아노머의 혼합물을 얻는 단계;
선택적으로 식 21의 β-아노머를 침전시켜 두 개의 아이소머가 분리되도록 하여 β-아이소머가 분리되도록 하는(예를 들면, 침전에 의함) 단계; 및
보호기(예를 들면, 가수분해에 의함)를 제거하여, 젬시타빈을 얻는 단계; 및 선택적으로 젬시타빈의 β-아노머를 분리하는 단계에 의해 얻을 수 있다.
본원 발명에 따르면, 예를 들면 반응식 3에서 도시된 바와 같이, 일반식 16A를 갖는 출발 물질 D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스들(예를 들면, 3-시나모일옥시-5-(N-p-톨루엔술포닐)카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 3-시나모일옥시-5-(N-벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로페닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 및 3-(4-클로로벤조일옥시)-5-(N-4-클로로페닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로- 1-옥소-D-리보스)중 어느 하나를 사용하는 제조 방법은 젬시타빈을 수득하는 통상적인 제조 방법에 비해 더 유익한데, 왜냐하면 본원 발명은 더 적은 합성 단게를 필요로 하는 제조 방법을 제공하고, 또한 에리트로 아이소머 16A는 고순도와 높은 수득률로 얻어지기 때문이다.
반응식 3에서 도시된 바와 같이, 락톤 16A의 환원은 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 및 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드, 또는 그 등가물, 또는 이들의 배합과 같은 소정의 적절한 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 반응식 3에서 설명된 바와 같이, 환원 반응은 바람직하게는 특히 상업적인 규모의 생산을 위해, 저 분자량 및 상대적으로 높은 환원 용량(reduction capacity)(분자 1 개당 4 개의 이용가능한 수소 원자) 때문에, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행된다. 또한, 환원 반응은 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드가 분자량 및 환원을 위해 이용가능한 1 개의 수소 원자만 포함하고 있음에도 불구하고, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다(예를 들면, 미국특허 제4,808,614호와 Chou et al., Synthesis, 565-570(1992)에서 개시된 바에 따름).
반응식 3에서 도시된 바와 같이, 커플링 반응은 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 하나 이상의 자일렌, 및 그 등가물, 및 그 혼합물을 포함할 수 있는 소정의 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 커플링 반응은 1,2-디클로로에탄에서 수행된다. 선택적으 로, 커플링 반응은 예를 들면 트리메틸실릴 트리플레이트(Me3SiOTf)와 같은 적절한 촉매제를 사용하여 용이하게 할 수 있다.
반응식 3에서 도시된 바와 같이, 보호기의 제거는 예를 들면, 메탄올에서 암모니아와 같은 염기성 가수분해를 포함할 수 있는 소정의 적절한 조건을 사용함으로써 수행될 수 있다.
<실시예 1>
이 실시예는 3-시나모일옥시-5-(N-p-톨루엔술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 제조를 설명한다.
에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(시나모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트[96％의 순도를 가짐(HPLC에 의함), D-에리트로-아이소머 대 D-트레오-아이소머의 비율이 4.3 대 1, 15.6 g, 0.039 mol], 아세토니트릴(160 ml), CF3COOH(0.9 ml) 및 물(3.75 ml)의 혼합물을 5.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그런 다음, 물/CF3COOH/아세토니트릴의 혼합물(36 ml)을 증류시켜 제거하였고, 톨루엔(36 ml)을 첨가하였다. 남아있는 부분(약 40 ml)을 증류시켜 제거하였고 톨루엔(40 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도가 약 99℃가 되도록 하면서, 이러한 방법을 4회 반복하였다. 에틸 아세테이트(50 ml)와 활성탄(Darco G-60, 1.5g)을 용액에 첨가하였고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과로 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압 하에서 에틸 아세테이트를 제거하였고, 이렇게 얻은 잔류 용액을 질소 하에서 실온까지 냉각시켰다. 그 다음, p-톨루엔술포닐 이소시아네이트(96％ 순도, 8.5 g, 0.0429 mol, 1.1 당량)를 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그 이후에 침전물을 얻었고, 혼합물을 5℃에서 밤새 방치하였다. 여과에 의해 무색의 침전물을 포집하였고, 톨루엔과 n-헥산으로 수세하였고, 60℃에서 밤새 건조시켜, 3-시나모일옥시-5-(N-p-톨루엔술포닐)-카바모일옥시-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 8.5 g을 44.0％의 수득률로 얻었다. mp. 129-131℃. 1H NMR (CDCl3): δ = 2.33 (s, 3H, C6H4 CH 3 ), 4.46 (2 AB-q, 2H, CH2), 4.72 (m, 1H, 4-CH), 5.50 (m, 1H, 3-CH), 6.45 (d, 1H, =CH), 7.34 (d, 2Harom, C6H4CH3), 7.47 (m, 5Harom, C6H5), 7.79 (d, 1H, =CH), 7.91 (d, 2Harom, C6H4CH3), 8.31 (s, 1H, SO2NHCO). 13C NMR(CDCl3) δ = 21.7 (C6H4 CH3), 63.1 (CH2), 68.2 (C-3, J C-F = 30.0, 30.0 Hz), 77.3 (C-4), 111.2 (C-2, J C-F = 256, 256 Hz), 114.6 (=CH), 128.3, 128.5, 129.0, 129.8, 131.3, 133.5, 145.5(Carom), 148.7(CH), 149.7 (OCONHSO2), 162.1 (C-1, J C-F = 30, 30 Hz), 164.8 (OCOCH=CH), 19F NMR[δ = -118.6 (2 AB-q)], 이것은 한 개의 불소만 포함하는 생성물이 주로 존재하고 있음을 나타낸다. AOCI(음)/MS: m/z = 494.24 [M-H+].
<실시예 2>
이 실시예는 3-시나모일옥시-5-(N-벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 제조를 설명한다.
에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(시나모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트[96％의 순도를 가짐(HPLC에 의함), D-에리트로-아이소머 대 D-트레오-아이소머의 비율이 4.3 대 1, 5.2 g, 0.013 mol], 아세토니트릴(54 ml), CF3COOH(0.3 ml) 및 물(1.25 ml)의 혼합물을 5.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그런 다음, 물/CF3COOH/아세토니트릴의 혼합물(13 ml)을 증류시켜 제거하였고, 톨루엔(13 ml)을 첨가하였다. 남아있는 부분(약 14 ml)을 증류시켜 제거하였고 톨루엔(14 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도가 약 99℃가 되도록 하면서, 이러한 방법을 4회 반복하였다. 에틸 아세테이트(20 ml)와 활성탄(Darco G-60, 0.3 g)을 용액에 첨가하였고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과로 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압 하에서 에틸 아세테이트를 제거하였고, 이렇게 얻은 잔류 용액을 질소 하에서 실온까지 냉각시켰다. 그 다음, 벤젠술포닐 이소시아네이트(95％ 순도, 2.6 g, 0.0135 mol, 1.04 당량)를 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과에 의해 무색의 침전물을 포집하였고, 톨루엔과 n-헥산으로 수세하였고, 60℃에서 밤새 건조시켜, 순수한 3-시나모일옥시-5-(N-벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 2.2 g을 35.2％의 수득률로 얻었다. [α]D 25 +51.1°(아세토니트릴에서 C 1); mp. 145-146.5℃. 1H NMR (CDCl3): δ = 4.51 (2 AB-q, 2H, CH2), 4.76 (q, 1H, 4-CH), 5.55 (m, 1H, 3-CH), 6.49 (d, 1H, =CH), 7.47 (m, 3Harom), 7.60 (m, 4Harom), 7.71 (t, 1Harom), 7.83 (d, 1H, =CH), 8.08 (d, 2Harom), 8.30 (s, 1H, SO2NHCO). 13C NMR(CDCl3): δ = 63.4 (CH2), 68.3 (C-3, J C-F = 30.0, 30.0 Hz), 77.5 (C-4), 111.4 (C-2, J C-F = 256, 256 Hz), 114.8 (=CH), 128.4, 128.7, 129.2, 129.4, 131.5, 133.6, 134.4, 138.1(Carom), 148.9 (=CH), 149.7 (OCONHSO2), 162.1 (C-1, J C-F = 30, 30 Hz), 165.0 (OCOCH=CH), ESI(음)/MS: m/z=480.1 [M-H]+.
<실시예 3>
이 실시예는 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 제조를 설명한다.
에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(시나모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트[96％의 순도를 가짐(HPLC에 의함), D-에리트로-아이소머 대 D-트레오-아이소머의 비율이 4.3 대 1, 5.2 g, 0.013 mol], 아세토니트릴(54 ml), CF3COOH(0.3 ml) 및 물(1.25 ml)의 혼합물을 5.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그런 다음, 물/CF3COOH/아세토니트릴의 혼합물(13 ml)을 증류시켜 제거하였고, 톨루엔(13 ml)을 첨가하였다. 남아있는 부분(약 14 ml)을 증류시켜 제거하였고 톨루엔(14 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 약 99℃ 가 되도록 하면서, 이러한 방법을 4회 반복하였다. 얻은 용액에 에틸 아세테이트(20 ml)와 활성탄(Darco G-60, 0.3 g)을 첨가하였고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과로 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압 하에서 에틸 아세테이트를 제거하였고, 이렇게 얻은 잔류 용액을 질소 하에서 실온까지 냉각시켰다. 그 다음, 4-클로로벤젠술포닐 이소시아네이트(97％ 순도, 3.2 g, 0.0143 mol, 1.1 당량)를 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 78 시간 동안 -20℃에서 유지하였다. 여과에 의해 무색의 침전물을 포집하였고, 차가운 톨루엔과 n-헥산으로 수세하였고, 60℃에서 밤새 건조시켜, 순수한 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 3.1 g을 43.6％ 수득률로 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 톨루엔에 녹였고, 용액을 5℃에서 밤새 방치하였다. 여과에 의해 무색의 결정을 포집하여 순수한 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로벤젠술포닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 얻었다; 전체 수득률: 2.0 g(29.9％); [α]D 25 +29.3°(아세토니트릴에서 C 1); mp. 145-147℃. 1H NMR (CDCl3): δ = 4.49 (2 AB-q, 2H, CH2), 4.76 (q, 1H, 4-CH), 5.57 (m, 1H, 3-CH), 6.43 (d, 1H, =CH), 7.41 (m, 3Harom), 7.50 (m, 4Harom), 7.76 (d, 1H, =CH), 7.95 (d, 2Harom), 8.89 (s, 1H, SO2NHCO). 13C NMR(CDCl3): δ = 63.3 (CH2), 68.2 (C-3, J C-F = 30.0, 30.0 Hz), 77.4 (C-4, JC -F=7Hz), 111.3 (C-2, J C-F = 256, 256 Hz), 114.6 (=CH), 128.6, 129.1, 129.5, 129.8, 131.4, 133.4, 136.3, 141.0(Carom), 148.7 (=CH), 149.9 (OCONHSO2), 162.4 (C-1, J C-F = 30, 30 Hz), 165.0 (OCOCH=CH). 19F NMR 스펙트럼은 한 개의 불소를 포함하는 생성물이 주로 존재함을 나타낸다. APCI(양)/MS: m/z = 516.14[M+H]+.
<실시예 4>
이 실시예는 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로페닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 제조를 설명한다.
에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(시나모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트[96％의 순도를 가짐(HPLC에 의함), D-에리트로-아이소머 대 D-트레오-아이소머의 비율이 4.3 대 1, 5.2 g, 0.013 mol], 아세토니트릴(54 ml), CF3COOH(0.3 ml) 및 물(1.25 ml)의 혼합물을 5.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그런 다음, 물/CF3COOH/아세토니트릴의 혼합물(13 ml)을 증류시켜 제거하였고, 톨루엔(13 ml)을 첨가하였다. 남아있는 부분(약 14 ml)을 증류시켜 제거하였고 톨루엔(14 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도가 약 99℃가 되도록 하면서, 이러한 방법을 4회 반복하였다. 얻은 용액에 에틸 아세테이트(20 ml)와 활성탄(Darco G-60, 0.3 g)을 첨가하였고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과로 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압 하에서 에틸 아세테이트를 제거하였고, 이렇게 얻은 잔류 용액을 질소 하에서 실온까지 냉각시켰다. 4-클로로페닐 이소시아네이트(98％ 순도, 2.48 g, 0.0143 mol, 1.1 당량)와 4-(디메틸아미노)-피리딘(99％ 순도, 0.033 g, 0.0003 mol)을 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 80-90℃에서 6시간 동안 교반하였고, 실온까지 냉각시켰고, 1,3-디(4-클로로페닐)우레아의 무색 결정을 여과에 의해 포집하였다. 에틸 아세테이트(20 ml)와 활성탄(Darco G-60, 0.3 g)을 여과액에 첨가하였고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과로 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압 하에서 여과액으로부터 용매를 제거하여 정제되지 않은 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로페닐카바모일옥시)-2-데옥소-2,2-디플루오로펜토푸라노스-1-울로스 고체 5.64 g을 96％ 수득률로 얻었다. 얻은 고체에 톨루엔(12 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 가열하여 용액을 얻었다. 용액을 5℃에서 밤새 방치하였다. 여과에 의해 무색의 침전물을 포집하였고, 톨루엔과 n-헥산으로 수세하였고, 60℃에서 밤새 건조시켜 순수한 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로페닐)-카바모일옥시-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 2.7 g을 46％ 수득률로 얻었다; [α]D 25 +95.0°(아세토니트릴에서 C 1); mp. 119-121℃. 1H NMR (CDCl3): δ = 4.59 (2 AB-q, 2H, CH2), 4.88 (q, 1H, 4-CH), 5.67 (m, 1H, 3-CH), 6.51 (d, 1H, =CH), 7.14(s, 1H, ArNHCO), 7.32 (m, 4Harom), 7.51 (m, 5Harom), 7.84 (d, 1H, =CH). 13C NMR(CDCl3) δ = 62.3 (CH2), 68.7 (C-3, J C-F = 30.0, 30.0 Hz), 78.4 (C-4, JC-F=6Hz), 111.6 (C-2, J C-F = 256, 256 Hz), 114.8 (=CH), 120.3, 128.6, 129.1, 129.2, 131.5, 133.5, 135.8 (Carom), 148.7 (=CH), 152.3 (OCONHAr), 162.8 (C-1, J C-F = 30, 30 Hz), 165.0 (OCOCH=CH). 19F NMR 스펙트럼은 한 개의 불소를 포함하는 생성물이 주로 존재함을 나타낸다. ESI(음)/MS: m/z=451.44[M-H]+.
<실시예 5>
이 실시예는 3-(4-클로로벤조일옥시)-5-(N-4-클로로페닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 제조를 설명한다.
에틸 아세테이트(30 ml)에 넣은 에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-히드록시-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트[83％의 순도를 가짐(HPLC에 의함), D-에리트로-아이소머 대 D-트레오-아이소머의 비율이 3.4 대 1, 6.25 g, 0.02 mol], 2,6-루티딘(4.65 ml, 0.04 mol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(1.2 g, 0.01 mol)의 혼합물을 65-70℃까지 가온하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트(25 ml)에 넣은 4-클로로벤조일 클로라이드(3.05 ml, 0.024 mol)의 용액을 이 온도에서 4 시간 동안 적가하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하였고, 2,6-루티딘 히드로클로라이드를 여과하여 제거하였다. 감압하에서 여과액으로부터 에틸 아세테이트를 제거하여 오일로 에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(4-클로로벤조일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 7.6 g을 97％ 수득률로 얻었다. 아세토니트릴(82 ml), CF3COOH(0.5 ml) 및 물(1.9 ml)을 오일에 첨가하였고, 혼합물을 5.5 시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그런 다음 물/CF3COOH/아세토니트릴의 혼합물(20 ml)을 증류시켜 제거하였고, 톨루엔(20 ml)을 첨가하였다. 남아있는 부분(약 20 ml)을 증류시켜 제거하였고 톨루엔(20 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 약 99℃가 되도록 하면서, 이러한 방법을 4회 반복하였다. 얻은 용액에 에틸 아세테이트(20 ml)와 활성탄(Darco G-60, 0.3 g)을 첨가하였고, 혼합물을 0.5시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과로 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압 하에서 여과액으로부터 에틸 아세테이트를 제거하였고, 남은 용액을 질소 하에서 실온까지 냉각시켰다. 그런 다음, 4-클로로페닐 이소시아네이트(98％ 순도, 3.45 g, 0.022 mol, 1.1 당량) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(99％ 순도, 0.050 g, 0.0004 mol)을 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 80-90℃에서 6시간 동안 교반하였고, 실온까지 냉각시켰고, 1,3-디(4-클로로페닐)우레아의 무색 결정을 여과에 의해 포집하였다. 에틸 아세테이트(20 ml)와 활성탄(Darco G-60, 0.4 g)을 여과액에 첨가하였고, 혼합물을 0.5시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 활성탄을 여과에 의해 포집하여 약간 노란색의 여과액을 얻었다. 감압하에서 용매를 제거하였고, 톨루엔(22 ml)을 잔류 오일(11g)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 용액을 얻었다. 얻은 용액을 5℃에서 밤새 방치하였다. 여과에 의해 무색 침전물을 포집하였고, 톨루엔과 n-헥산으로 수세하였고, 60℃에서 밤새 건조시켜 3-(4-클로로벤조일옥시)-5-(N-4-클로로페닐)-카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스 2.75 g을 30.4％ 수득률로 얻었다. [α]D 25 +91.7°(아세토니트릴에서 C 1); mp. 136.5-138.0℃. 1H NMR (CDCl3): δ = 4.58 (2 AB-q, 2H, CH2), 4.90 (q, 1H, 4-CH), 5.70 (m, 1H, 3-CH),7.00 (s, 1H, ArNHCO), 7.28 (m, 4Harom), 7.45 (d, 2Harom), 7.98 (d, 2Harom). 13C NMR(CDCl3) δ = 62.2 (CH2), 69.2 (C-3, J C-F = 30.0, 30.0 Hz), 78.3 (C-4, JC -F=6Hz), 111.4 (C-2, J C-F = 256, 256 Hz), 120.2, 125.7, 129.1, 129.2, 131.5, 135.6, 141.3 (Carom), 152.1 (OCONHAr), 162.5 (C-1, J C-F = 30, 30 Hz), 163.9 (OCOAr). 19F NMR 스펙트럼은 한 개의 불소를 포함하는 생성물이 주로 존재함을 나타낸다. APCI(양)/MS: m/z = 459.6[M+H]+.
본원 명세서에서 인용된 간행물, 특허 출원서, 및 등록 특허를 포함하는 모든 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조문헌으로 통합되어 있는 것처럼 동일한 정도로 참조로 통합되어 있고, 전문으로 설명되어 있다.
본원 발명을 설명하는 문맥에서 용어 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그(the)" 및 유사한 관계어의 사용은 본원 명세서에서 달리 지적되거나 또는 문맥에 명백하게 상반되지 않는다면, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)", 및 포함하는(containing)"은 달리 지적되지 않는다면 개방식 용어(즉, "포함하지만, 제한되는 것은 아님"을 의미)로 해석되어야 한다. 본원 명세서에서 수치 범위의 인용은 본원 명세서에서 달리 지적되지 않는다면, 단순히 그 범위 내에 있는 각각의 독립된 수치를 개별적으로 나타내기 위한 간단한 방법을 위한 것으로 해석되어야 하고, 각각의 독립적인 수치는 개별적으로 본원 명세서에서 인용된 것처럼 명세서에 통합되어 있다. 본원 명세서에서 기술된 모든 방법들은 본원 명세서에서 달리 지적되거나 또는 문맥에 명백하게 상반되지 않는다면, 소정의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원 명세서에서 제공된 실시예 또는 대표적인 용어(예를 들면,"~와 같은")은 달리 청구되지 않는다면, 단순히 본원 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이고, 본원 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본원 명세서의 용어는 본원 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어져서는 안된다.
본원 발명의 실시를 위해 발명자들에게 알려진 최적 형태를 포함하여, 본원 발명의 바람직한 실시 형태가 본원 명세서에서 기술되어 있다. 그러한 바람직한 실시 형태의 변형은 상기 명세서를 읽는 당업자들에게 명백할 것이다. 본원 발명자들은 당업자가 그러한 변형을 적절하게 사용할 것을 기대하고 있으며, 본원 발명자들은 본원 명세서에서 구체적으로 기재된 것보다 발명이 실시되기를 의도하고 있다. 따라서, 본원 발명은 적용되는 법에 의해 허용되는, 첨부된 청구항에서 인용된 발명의 구성 요소의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변형에서 상기-기술된 구성 요소의 조합은 본원 명세서에서 달리 지적되거나 또는 문맥에 명백하게 상반되지 않는다면, 본원 발명에 포함된다.

Claims (25)

  1. 젬시타빈의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은:
    하기 식 16A의 화합물을 환원시켜
    Figure 112007052456418-PAT00014
    하기 식 19의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112007052456418-PAT00015
    상기 히드록시기를 예를 들면, 술포네이트(메실레이트)로 전환에 의해 활성화하는 단계;
    상기 활성화된 히드록시(메실레이트)를 보호된 시토신과 반응시켜 보호된 뉴클레오시드를 제조하는 단계;
    선택적으로 β-아노머를 분리하는 단계;
    상기 보호된 뉴클레오시드를 탈보호하는 단계; 및
    선택적으로 β-아노머를 분리하는 단계를 포함하고, 상기 식에서 R1은 비치 환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; R5는 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐이고; 및 X는 O 또는 S인 것인 제조 방법.
  2. R1이 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; R2와 R3이 독립적으로 C1-C3 알킬이고; 및 R4가 C1-C4 알킬인, 하기 식 15의
    Figure 112007052456418-PAT00016
    3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트.
  3. R1이 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또는 불포화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; X가 O 또는 S이고; 및 R5가 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐인, 하 기 식 16의
    Figure 112007052456418-PAT00017
    3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스.
  4. 상기 식 16 화합물의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은:
    3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트의 에리트로 아이소머와 트레오 아이소머의 혼합물을 산 존재 하에서 가수분해하여, 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 제조하는 단계; 및
    X가 O 또는 S이고, 및 R5가 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 페닐술포닐, 또는 C1-C5 알킬술포닐인 식 R5NCX(17)의 화합물과 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를, 선택적으로 염기 존재 하에서, 반응시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트가 R1이 비치환된 또는 치환된 C1-C5 포화된 또 는 불포화된 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 C1-C5 포화된 또는 불포화된 아랄킬이고; R2와 R3이 독립적으로 C1-C3 알킬이고; 및 R4가 C1-C4 알킬인 하기 식 15의
    Figure 112007052456418-PAT00018
    화합물인 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 식 15의 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트가 에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(시나모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트 또는 에틸 (D-에리트로 및 D-트레오)-3-(4-클로로벤조일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트인 것인 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 포함하는 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4- 일)프로피오네이트의 에리트로 아이소머와 트레오 아이소머의 혼합물을 수-혼화성(water-miscible) 용매, 물 및 산 존재 하에서 가수분해하는 단계;
    상기 가수분해 반응이 충분히 완료될 때까지 상기 혼합물을 가열하는 단계;
    선택적으로 용액의 부피를 증류에 의해 줄이는 단계;
    수-불혼화성(water-immiscible) 용매를 첨가하고 상기 물을 제거하는 단계;
    상기 용매 혼합물을 증류로 더 제거하여 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 고체로 얻는 단계;
    선택적으로 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 활성탄으로 유기 용매에서 처리하고 상기 활성탄을 제거하는 단계;
    반응이 충분히 완료될 때까지 상기 3-치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스와 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키는 단계; 및
    상기 3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스를 침전시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 수-혼화성 용매가 아세토니트릴, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드(DMF), N,N-디메틸 아세트아미드(DMA), 또는 이들의 혼합물인 것인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수-혼화성 용매가 아세토니트릴인 것인 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 산이 메탄술폰산, 황산, 트리플루오로아세트산, 또는 이들의 배합물인 것인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 산이 트리플루오로아세트산인 것인 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 3-치환된, 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥솔란-4-일)-프로피오네이트가 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물에서 가수분해되는 것인 제조 방법.
  14. 제7항에 있어서, 상기 물이 공비 증류에 의해 제거되는 것인 제조 방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 수-불혼화성 용매가 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 디에틸벤젠, 또는 이들의 혼합물인 것인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수-불혼화성 용매가 톨루엔인 것인 제조 방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 2-클로로에틸 이소티오시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-클로로페닐 이소티오시아네이트, 4-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-아세틸페닐 이소티오시 아네이트, 4-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 2-(클로로메틸)페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-메틸페닐 이소시아네이트, 2-클로로-6-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트, 4-(클로로메틸)-페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-3-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로페닐 이소시아네이트, 3-클로로페닐 이소시아네이트, 4-클로로페닐 이소시아네이트, 3-아세틸페닐 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, N-벤젠술포닐 이소시아네이트, p-톨루엔술포닐 이소시아네이트, 및 o-톨루엔술포닐 이소시아네이트인 것인 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트, 페닐술포닐 이소시아네이트, 또는 4-클로로페닐 이소티오시아네이트인 것인 제조 방법.
  19. 제4항에 있어서, 상기 염기가 트리에틸 아민, 루티딘, 모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2-(디메틸아미노)-피리딘, 4-(디메틸아미노)-피리딘, 또는 이들의 배합물인 것인 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염기가 4-(디메틸아미노)-피리딘인 것인 제조 방법.
  21. 95％ 이상의 순도를 갖는 하기 식 16A의
    Figure 112007052456418-PAT00019
    D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은:
    하기 식 16의 (D-에리트로 및 D-트레오)-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스의 다이아스테레오머 혼합물을 비-극성 용매에 녹이는 단계
    Figure 112007052456418-PAT00020
    ;
    상기 혼합물을 충분히 냉각하여 상기 식 16A 화합물의 결정을 제조하는 단계;
    상기 결정 중 적어도 일 부분을 포집하는 단계;
    선택적으로 상기 결정을 수세하는 단계; 및
    선택적으로 상기 결정을 건조시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 비-극성 용매가 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 디에틸벤젠, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 페트롤 에테르, 또는 이들의 혼합물인 것인 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 비-극성 용매가 톨루엔을 포함하는 것인 제조 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 비-극성 용매가 톨루엔과 n-헥산의 혼합물을 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 3-시나모일옥시-5-(N-p-톨루엔술포닐) 카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 3-시나모일옥시-5-(N-벤젠-술포닐) 카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로벤젠술포닐) 카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스, 3-시나모일옥시-5-(N-4-클로로페닐) 카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-D-리보스, 또는 3-(4-클로로벤조일옥시)-5-(N-4-클로로페닐) 카바모일옥시-2-데옥소-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스인, D-에리트로-3,5-이치환된-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소-D-리보스.
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