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KR20070116642A - 피페리디닐 치환 사이클로헥산-1,4-디아민 - Google Patents

피페리디닐 치환 사이클로헥산-1,4-디아민 Download PDF

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KR20070116642A
KR20070116642A KR1020077024214A KR20077024214A KR20070116642A KR 20070116642 A KR20070116642 A KR 20070116642A KR 1020077024214 A KR1020077024214 A KR 1020077024214A KR 20077024214 A KR20077024214 A KR 20077024214A KR 20070116642 A KR20070116642 A KR 20070116642A
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KR
South Korea
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alkyl
group
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020077024214A
Other languages
English (en)
Inventor
조지 치우
쉥지안 리
피터 제이. 콘놀리
버지니아 엘. 푸리토
징춘 리우
스티븐 에이. 미들턴
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20070116642A publication Critical patent/KR20070116642A/ko
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Abstract

본 발명은 양성 전립선비대 및 하부 요로 증상의 치료를 위한 α1a/α1d 아드레날린수용체 조정자로서 화학식 (I)의 피페리딘 치환 사이클로헥산-1,4-디아민 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 신규한 화합물을 제조하는 신규한 방법 및 의약으로서의 신규한 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

피페리디닐 치환 사이클로헥산-1,4-디아민{PIPERIDINYL SUBSTITUTED CYCLOHEXANE-1,4-DIAMINES}
관련된 출원에 대한 전후-참조
본 발명은 2005년 3월 22일 출원된 미국 가출원 번호 제 60/664302호의 이익을 청구하고, 이는 그의 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물, 더욱 특히, 양성 전립선비대 및/또는 하부 요로 증상의 치료를 위한 선택성 α1a/α1d 아드레날린수용체 조정자로서 신규한 피페리딘 치환 사이클로헥산-1,4-디아민에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 신규한 화합물을 제조하는 신규한 방법, α1a/α1d 아드레날린수용체 조정자로서 이들 화합물의 용도, 및 의약으로서 신규한 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.
관련 기술
노르에피네프린 및 에피네프린이 이를 통해 그들의 생물학적 활성을 행사하 는 아드레날린수용체 (AR)는 많은 치료적으로 중요한 약물을 위한 표적이다. α1-AR은 평활근 수축의 조절에서 주요한 역할을 하고, 혈압, 코 울혈, 전립선 기능, 및 다른 프로세스의 조절에서 중요하다 (Harrison et al., Trends Pharmacol Sci; 1991; 62-67). α1-AR은 원래 약리적 프로파일링에 의해 두개의 서브타입, α1a 및 α1b로 분류되었다 (Morrow and Creese, Mol. Pharmacol; 1986; 29: 231-330; Minneman et al., Mol. Pharmacol; 1988; 33:509-514). 다른 α1-AR 서브타입을 코딩한 3개의 유전자 (α1a,α1b 및 α1d)는 인간을 포함하는, 다수의 종에 대하여 복제되었다 (Schwinn et al., J. Biol Chem; 1990; 265: 8183-8189; Ramarao et al., J. Biol Chem; 1992; 267: 21936-21945; Bruno et al., Biochem Biophys Res Commun; 1991; 179: 1485-1490). 이들 3개의 복제된 α1-AR은 일련의 길항제 화합물의 상대적인 결합 친화도에 기초하여 서로 가장 잘 분화되었다. α1a- 및 α1b-AR가 약리적으로 정의된 α1a- 및 α1b-AR에 대응한다는 일반적인 동의가 있으며, α1d-AR의 기능적 역할은 이것이 특정한 혈관의 수축을 매개하는 것으로 나타남에도 덜 분명하다 (Goetz et al., Eur J Pharmacol; 1991; 272:R5-R6). 다른 AR과 같이, α1-AR은 G-단백질 공역 수용체 초과 (super family)의 원이고, 대부분의 세포에서 모든 α1-AR 서브타입의 활성에 대한 주요 기능적 반응은 세포내 Ca2 +의 증가이다.
양성 전립선 비대 (BPH)는 전립선의 비악성 비대이고, 이는 중장년 남성 인 구의 많은 부분에서 하부 요로 증상 (LUTS)의 원인이다. 증상, 예를 들어, 힘주기, 배뇨지연, 적하, 약뇨, 및 불완전 배출은 배뇨 또는 폐쇄 증상으로 분류된다. 폐쇄 증상은 팽창된 전립선의 물리적 크기로부터 요도상에 가해지는 압력 (정적 성분) 및 전립선 기질 및 방광목의 평활근의 증가된 긴장 (tone) (동적 성분)에 주로 기인한다 (Caine, J Urol; 1986; 136: 1-4). BPH와 연관된 자극성 또는 저장 증상은 빈도, 긴박성, 야뇨증, 배뇨장애, 및 작열감이다. 환자는 이들 증상이 폐쇄 증상보다 더욱 장애가 된다고 느낀다. 방광 배출로 폐쇄에 기인하여, 소변 흐름이 감소함에 따라 방광 기저 주변 벽은 두꺼워지고, 과다활동성이 된다.
기능 연구는 전립성 평활근 긴장이 α1-AR을 통해 유지되고, 이들 수용체는 폐쇄의 동적 성분을 매개한다는 것을 확립하였다. α1-AR 길항제는 BPH와 연관된 폐쇄 증상을 치료하는데 성공적으로 사용되었다 (Jardin et al., Scientific Communications Int; 1998; pp 559-632). 더욱이, α1a-AR 서브타입은 인간 전립선 평활근중 α1-AR의 다수를 포함하고, 이 조직에서 수축을 매개하는 것으로 보여졌다. 항고혈압약으로 원래 도입된, α1-AR 길항제는 BPH의 관리에서 점점 더 중요해졌다. α1-AR 길항제는 전립선 및 하부 요로에서 평활근 긴장을 감소시키고, 그렇게 하여 방광 배출로를 이완시키고, 요류를 증가시킨다. 비선택성 α1-차단제의 주요한 단점은 그들의 역효과 프로필, 특히 현기증, 체위성 저혈압, 무력증, 및 때때로 실신을 유도하는 혈관확장이다. 이러한 이유로, 혈관 긴장도를 유지하는 책임이 있는 α1-AR를 반작용화시키지 않고 하부 요로에서 α1-AR을 차단하는 것이 바람직할 것이다.
다수의 인자가 하부 요로 증상에 포함될 수 있다. 방광의 아드레날린성 자극은 수축-매개 α1-AR을 능가하여 우세한 β-AR에 기인하여, 이완을 유도한다. 방광 수축은 주로 무스카린 수용체에 의해 매개된다. 일부 조사는 α1-AR로부터의 기여가 방광 배출로 폐쇄 또는 다른 이상에 의한 과다활동성 방광을 증가시킨다는 것을 나타내었다 (Perlberg et al., Urology; 1982; 20:524-527); Restorick and Mundy, Br J Urol; 1989; 63: 32-35). 그러나, 다른 조사는 일반 및 비대 방광 사이에 배출로 폐쇄에 기인한 α1-AR 수용체 기능에서의 변화가 없음을 발견하였다 (Smith and Chappie, Neurolog Urodyn; 1994; 12: 414-415). 인간 방광에서 어느 α1-AR이 우세한지는 불분명하게 남았다. 한 조사는 방광의 둥근 천정부 (dome), 기저, 및 삼각에서 α1a 서브타입 mRNA의 우세함을 보고하였다 (Walden et al., J Urol; 1997; 157: 414-415). 다른 조사는 α1d 서브타입이 α1-AR의 66%로 mRNA 및 단백질 레벨로 존재하지만, α1b 서브타입의 흔적이 없이, α1a 서브타입이 전체의 34%로 존재한다는 것을 발견하였다 (Malloy et al., J Urol; 1998; 160: 937-943). α1a-AR 서브타입만 선택적으로 반작용시키는 약물은 BPH의 자극성 증상에 대한 효과가 거의 없는 것으로 나타났다. α1a 서브타입-선택성 화합물인 Ro-70004는 이들 증상의 치료에서 열악한 효능을 갖는 것으로 발견되었을 때, 임상 연구에서 중단되었다는 것이 보고되었다 (Blue et al., Abstract 5th International Consultation on BPH (June 25-28) 2000). α1d-AR는 자극성 증상을 매개하는데 포함될 수 있으나; 이들 α1d-AR의 위치가 알려져 있지 않다 (Piascik and Perez, J Pharmacol Exp Ther; 2001; 298: 403-410).
조사는 고양이에게서 방광으로의 교감 및 신체 유출에 대한 α1 길항제의 중추신경계 (CNS) 억제 효과를 나타내었다 (Danuser and Thor, J Urol; 1995; 153: 1308-1312; Ramage and Wyllie, Eur J Pharmacol; 1995; 294: 645-650). 수막강내 투여된 독사조신 (doxazosin)은 일반 래트 및 방광 비대를 가진 래트 모두에서 배뇨 압력을 감소시키고, 이차로 배출로 폐쇄를 야기하였다 (Ishizuka et al., Br J Pharmacol; 1996; 117:962-966). 이들 효과는 척수 및 신경절에서 부교감신경 작용의 감소에 기인할 수 있다. 다른 조사는 자발적 고혈압 래트를 사용하였고, 이는 과활동성 방광을 가져, 정상 배뇨의 회복을 유도하는, 오직 수막강내에만 제공되는 α1-AR 길항작용을 나타낸다 (Persson et al., Am J Physiol; 1998; 275: R1366-1373, Steers et al. 1999; Exp Physiol; 84:137-147). 방광 근처에서 동맥내 투여된 길항제, 또는 말초 노르아드레날린성 신경의 절제는 이들 동물에서 방광 과작용에 효과가 없고, 이는 척수중 α1-AR이 방광 작용을 조절함을 나타낸다. 척수 α1-AR은 인간에서도 BPH 증상의 약리적 치료에 대한 중요한 표적일 수 있다. 모든 3개 의 α1-AR 서브타입 mRNA는 인간 척수를 통해 발견되었으나, α1d 서브타입 mRNA는 다른 서브타입의 레벨의 두배로 존재하고, 특히, 배쪽 엉치 운동신경 및 자율 부교감 경로에서이다 (Stafford-Smith et al., Mol Brain Res; 1998; 63:234-261). BPH 증상을 감소시키는, CNS에서 α1d-AR의 약리적 차단에 대한 임상적인 장점이 있을 수 있다.
CNS 및 방광에서 α1d-AR의 길항작용은 BPH의 자극성 또는 충만 (filling) 증상을 감소시키고, 환자 증상지수를 개선하는데 중요한 작용일 수 있다. 탐술로신 (Flomax®, Yamanuchi 및 Boehringer Ingelheim)은 α1-AR 길항제이고, 이는 약 α1b 서브타입을 능가하는, α1a 및 α1d 서브타입에 대하여 약 15배 선택적이다. BPH 환자를 탐술로신으로 한 많은 임상 시험은 폐쇄 및 자극성 증상 모두에서 개선을 나타내었지만, 심장혈관 및 발기기능 장애 부작용이 관찰되었다 (Abrams et al. Br J Urol; 1995; 76:325-336; Chappie et al., Eur Urol; 1996; 29:155-167; Lepor, Urology; 1998; 51:892-900). 비선택성 α1 길항제로 치료된 환자는 또한 폐쇄 및 자극성 증상 모두에서 개선되었지만, 혈관 부작용의 위험이 더 크다. 일반적으로, α1a 서브타입은 동맥중 mRNA 및 단백질 레벨에서 우세하지만, 모든 3개의 서브타입은 정맥에서 발견된다. α1a에서 중요한 특정한 혈관상 (vessel bed)은 내장 및 심장 동맥에서 주로 발견되지만, α1d 서브타입은 대동맥에서 발견되는 우세한 서브타 입이다. 혈관구조에서 α1-AR 서브타입은 나이에 따라 변화하는 것으로 발견되었다. 유동맥의 수축은 α1a 및 α1b 서브타입 모두에 의해 매개된다. 유동맥중 α1 수용체의 수는 나이에 따라 배가 되지만; α1b 서브타입은 α1a 서브타입보다 더 큰 범위로 증가한다 (Raudner et al., Circulation; 1999; 100:2336-2343). α1b 서브타입은 연로한 환자에서 혈관 긴장도에 더 큰 역할을 할 수 있다. 이는 α1a 및 α1d-선택성 길항제기 연로한 BPH 환자에서 혈관구조에 대한 효과를 덜 갖고, 비선택성 α1 길항제에서 나타난 것보다 더 적은 심장혈관 부작용을 야기하지만, 폐쇄 및 자극성 증상으로부터의 경감을 제공하는 것을 제시한다.
비뇨기선택성, 심장혈관-보존 α1-AR 길항제는 현재 판매되는 비선택성 약제, 예를 들어, 테라조신/Hytrin®, 독사조신/Cardura®, 알푸조신/Xatrai®/Uroxatral® 및 약선택성 탐술로신/Flomax®/Harnal®에 필적하는 BPH 증상 경감을, 체위성 저혈압, 현기증, 및 실신의 원하지 않은 부작용 없이, 제공하는 것으로 기대된다. 사정기능장애, 또는 역행사정은 탐술로신을 사용하는 환자의 10-35%에서 발견되는 부작용이다 (Lepor, Urology; 1998; 51:901-906; Andersson and Wyllie, Brit J Urol Int; 2003; 92:876-877). 이 작용은 5-HT1a 수용체에서 탐술로신 길항작용에 기여하였다. 이는 종종 치료의 불연속을 유도한다. 게다가, 비선택성 α1-AR 길항제 및 탐술로신은 PDE 저해제와 함께 사용되는 것은 금기이다. LUTS 및 발기기 능장애 환자 사이에 높은 동반이환이 있기 쉽다. 현재 α1-AR 차단제로 LUTS 치료를 받는 환자는 PDE 저해제를 사용하는 것에서 배제됨을 발견할 것이다. α1a 및 α1d 서브타입에 대하여 선택적이지만, α1b 서브타입의 상대적으로 적은 길항작용을 가진 수용체 서브타입 결합 프로필을 가진 α1-AR 길항제는 BPH의 폐쇄 및 자극성 증상 모두를 효과적으로 치료할 수 있다. 이러한 화합물은 낮은 심장혈관 부작용 프로필을 가지는 경향이 있고, PDE 저해제와 함께 사용된다. 또한 5-HT1a 수용체에서 낮은 결합 작용은 사정 부작용의 발생을 감소시키기 쉽다.
LUTS는 또한 특정 연령의 여성에서 발달한다. 남성에서와 같이, 여성에서의 LUTS는 충만 증상, 예를 들어, 긴박성, 실금 및 야간뇨 (nocturnia), 및 배뇨 증상, 예를 들어, 약뇨, 배뇨지연, 불완전 방광 배출 및 복부 힘주기 모두를 포함한다. 남성 및 여성 모두에서 이러한 이상의 존재는 두 성에서 적어도 일부의 병인론이 유사할 수 있다는 것을 제시한다.
따라서, 이중 선택성 α1a/α1d 아드레날린수용체 길항제, 즉, α1a 또는/및 α1d 아드레날린수용체 모두와 상호작용하지만, α1b 아드레날린수용체와는 상호작용하지 않는 (또는, 적어도 실질적으로 적게 상호작용하는) 화합물을 제공할 필요가 있다. 본 발명의 화합물은 주로 BPH/LUTS 환자에게 더욱 효능있는 약물일 수 있고, 동시에 이들 화합물은 현존하는 의약보다 원하지 않는 부작용을 덜 나타내어야 한다.
본 발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)의 피페리딘 치환 사이클로헥산-1,4-디아민, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 제공한다:
Figure 112007075276334-PCT00001
상기식에서,
R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
(1) 아릴,
(2) 아릴-C1 - 8알킬,
(3) C3 - 8사이클로알킬,
(4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
(5) 헤테로아릴,
(6) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
(7) 헤테로사이클릴, 및
(8) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
여기에서, 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며,
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) C1 - 8알킬(C1 - 8알콕시),
(iv) 할로-C1 - 8알킬,
(v) 할로-C1 - 8알콕시,
(vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
(vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
(viii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
(ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
(x) 시아노,
(xi) 할로겐,
(xii) 하이드록시,
(xiii) 니트로,
(xiv) 아미노상에서 C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
(xv) 아릴-C1 - 8알킬,
(xvi) 아릴-C1 - 8알콕시,
(xvii) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
(xviii) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬;
(xix) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
(xx) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
(xxi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
(xxii) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
(xxiii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
(xxiv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
(xxv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
(xxvi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N,
(xxvii) C3 - 8사이클로알킬,
(xxviii) 아릴,
(xxix) 헤테로아릴, 및
(xxx) 헤테로사이클릴;
R2는 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 임의로 존재하는 치환체를 나타내고,
(1) C1 - 8알킬,
(2) C1 - 8알콕시,
(3) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
(4) 할로-C1 - 8알킬,
(5) 할로-C1 - 8알콕시,
(6) 하이드록시-C1 - 8알킬,
(7) C1 - 8알콕시-카보닐,
(8) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
(9) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
(10) 시아노,
(11) 할로겐,
(12) 하이드록시,
(13) 니트로,
(14) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
(15) 아릴,
(16) 아릴-C1 - 8알킬,
(17) 아릴-C1 - 8알콕시,
(18) C3 - 8사이클로알킬,
(19) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
(20) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시,
(21) 헤테로아릴,
(22) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
(23) 헤테로사이클릴,
(24) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
(25) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
(26) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
(27) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
(28) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
(29) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
(30) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
(31) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
(32) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
(33) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N, 및
(34) C3 - 8사이클로알콕시;
여기에서, 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며,
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
(iv) 할로-C1 - 8알킬,
(v) 할로-C1 - 8알콕시,
(vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
(vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
(viii) C1 - 8알킬-설포닐,
(ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
(x) 시아노,
(xi) 할로겐,
(xii) 하이드록시,
(xiii) 니트로, 및
(xiv) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬; 및
R4 및 R5는 각각 수소로부터 선택되거나, 또는 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, 시아노, 할로겐, 옥소 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 임의로 존재하는 치환체를 나타낸다.
본 발명의 예는 본 출원에서 기술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 것의 치료적 유효량 및 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 예는 본 출원에서 기술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 것을 약제학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 제조된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 예시는 본 출원에서 기술된 화합물의 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 결합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 일면은 α1a/α1d 아드레날린수용체 조정자, 더욱 구체적으로 그의 저해제, 더욱 중요하게는 그의 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 선택성 이중 α1a/α1d 아드레날린 수용체 조정자, 더욱 구체적으로 그의 저해제, 더욱 중요하게 그의 길항제이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 출원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 제형을 방광 및 하부 요로의 수축으로 고통받는 포유류 (인간 포함)에게 특정한 용도에 효과적인 양으로 투여함으로서, 전립선, 방광 및 하부 요로의 다른 기관의 수축을 혈압에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 양성 전립선 비대 (BPH)로 고통받는 환자의 치료 방법이고, 이 방법은 본 출원에서 기술된 화학식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이를 포함하는 제형을 BPH로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 하부요로-증상 (LUTS)의 치료 방법이고, 이는 제한없이, 충만 증상, 긴박성, 실금 및 야뇨증, 및 배뇨 문제, 예를 들어, 약뇨, 배뇨지연, 간헐 (intermittency), 불완전 방광 배출 및 복부 힘주기를 포함하고, 방법은 본 출원에서 기술된 화학식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이를 포함하는 제형을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 이들 화합물의 의약으로서의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 BPH 및/또는 LUTS를 치료하기 위한 약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
여전히, 본 발명의 다른 목적은 BPH 및/또는 LUTS를 치료하는 방법이고, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 5α-리덕타제 약제, 예를 들어, 예를 들어, 피나스테리드 (finasteride) 또는 두라스테리드 (durasteride)의 유효량과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.
여전히, 본 발명의 다른 목적은 BPH 및/또는 LUTS의 치료 방법이고, 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 NK-1 저해제의 치료적 유효량과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은, BPH 및/또는 LUTS를 치료하는 방법을 제공하는 것이고, 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 항-항안드로겐 (anti-antiandrogen), 안드로겐 수용체 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조정자, PDE 저해제, 요실금 약물 (예: 항-무스카린) 또는 5HT-수용체 조정자의 치료적 유효량과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본원에서 기술되고 열거된 모든 화합물은 모든 그의 수화물, 용매화물, 다형체 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물은 그의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 (I)의 피페리딘 치환 사이클로헥산-1,4-디아민 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 제공한다:
Figure 112007075276334-PCT00002
상기식에서,
R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로사이클릴,
여기에서, 각각은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다:
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
(iv) 할로겐.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
(1) 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 아릴:
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
(iv) 할로겐, 및
(2) 헤테로사이클릴.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R2는 수소이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 임의로 나타낸다:
(1) C1 - 8알킬,
(2) C1 - 8알콕시,
(3) 할로-C1 - 8알콕시, 및
(4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R4 및 R5는 모두 수소이다.
본 발명의 일례는 화학식 (Ia)의 화합물에서 선택된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함한다:
Figure 112007075276334-PCT00003
상기식에서,
R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
(1) 아릴,
(2) 아릴-C1 - 8알킬,
(3) C3 - 8사이클로알킬,
(4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
(5) 헤테로아릴,
(6) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
(7) 헤테로사이클릴, 및
(8) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
여기에서, 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며,
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
(iv) 할로-C1 - 8알킬,
(v) 할로-C1 - 8알콕시,
(vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
(vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
(viii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
(ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
(x) 시아노,
(xi) 할로겐,
(xii) 하이드록시,
(xiii) 니트로,
(xiv) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
(xv) 아릴-C1 - 8알킬,
(xvi) 아릴-C1 - 8알콕시,
(xvii) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
(xviii) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬;
(xix) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
(xx) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
(xxi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
(xxii) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
(xxiii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
(xxiv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
(xxv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
(xxvi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N,
(xxvii) C3 - 8사이클로알킬,
(xxviii) 아릴,
(xxix) 헤테로아릴, 및
(xxx) 헤테로사이클릴;
R2는 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 존재하는 치환체이며,
(1) C1 - 8알킬,
(2) C1 - 8알콕시,
(3) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
(4) 할로-C1 - 8알킬,
(5) 할로-C1 - 8알콕시,
(6) 하이드록시-C3 - 8알킬,
(7) C1 - 8알콕시-카보닐,
(8) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
(9) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
(10) 시아노,
(11) 할로겐,
(12) 하이드록시,
(13) 니트로,
(14) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
(15) 아릴,
(16) 아릴-C1 - 8알킬,
(17) 아릴-C1 - 8알콕시,
(18) C3 - 8사이클로알킬,
(19) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
(20) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시,
(21) 헤테로아릴,
(25) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
(26) 헤테로사이클릴,
(27) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
(25) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
(26) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
(27) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
(28) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
(29) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
(30) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
(31) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
(32) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
(33) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N, 및
(34) C3 - 8사이클로알콕시;
여기에서 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다:
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
(iv) 할로-C1 - 8알킬,
(v) 할로-C1 - 8알콕시,
(vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
(vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
(viii) C1 - 8알킬-설포닐,
(ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
(x) 시아노,
(xi) 할로겐,
(xii) 하이드록시,
(xiii) 니트로, 및
(xiv) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬.
본 발명의 일례는 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R1은, 하기로 구성된 그룹에서 선택되고,
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로사이클릴,
여기에서, 각각은 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다:
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
(iv) 할로겐.
본 발명의 일례는 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R1은 하기로 구성된 그룹에서 선택된다:
(1) 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 아릴:
(i) C1 - 8알킬,
(ii) C1 - 8알콕시,
(iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
(iv) 할로겐, 및
(2) 헤테로사이클릴.
본 발명의 일례는 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R2는 수소이다.
본 발명의 일례는 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R3은 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 임의로 존재하는 치환체이다:
(1) C1 - 8알킬,
(2) C1 - 8알콕시,
(3) 할로-C1 - 8알콕시, 및
(4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시.
본 발명의 일례는 화학식 (Ib)의 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함한다:
Figure 112007075276334-PCT00004
여기에서, R1 및 R3은 하기에서 의존적으로 선택된다:
Cpd R1 R3
1 3,4-(OCH3)2-페닐 2-OCH(CH3)2
3 3,4-F2-페닐 2-OCH(CH3)2
5 3,4-(OCH3)2-페닐 2-OCH2CF3
7 3,4-(OCH3)2-페닐 2-사이클로프로폭시
9 5-Cl-2-OCH3-페닐 2-사이클로프로폭시
11 5-Cl-2-F-페닐 2-사이클로프로폭시
13 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 2-OCH2CF3
15 2,4-Cl2-페닐 2-사이클로프로폭시
17 5-Cl-2-OCH3-페닐 2-OCH2CF3
19 5-Cl-2-F-페닐 2-OCH2CF3
21 벤조[1,3]디옥솔-5-일 2-사이클로프로폭시
23 3-OCHF2-페닐 2-OCH2CF3
25 4-OCHF2-페닐 2-OCH2CF3
27 3,4-(OCH3)2-페닐 2-O(CH2)3F
29 3,4-(OCH3)2-페닐 2-OCH2CH(F2)
31 3,4-(OCH3)2-페닐 4-F-2-OCH(CH3)2
33 3,4-(OCH3)2-페닐 5-F-2-OCH(CH3)2
본 발명의 일례는 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R1은 3,4-(OCH3)2-페닐, 3,4-F2-페닐, 5-Cl-2-OCH3-페닐, 5-Cl-2-F-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,4-Cl2-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-OCHF2-페닐 및 4-OCHF2-페닐로부터 선택되고;
R3은 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-사이클로프로폭시, 2-O(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 및 5-F-2-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 화학식 (Ic)의 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함한다:
Figure 112007075276334-PCT00005
여기에서, R1 및 R3은 하기에서 의존적으로 선택된다:
Cpd R1 R3
2 3,4-(OCH3)2-페닐 2-OCH(CH3)2
4 3,4-F2-페닐 2-OCH(CH3)2
6 3,4-(OCH3)2-페닐 2-OCH2CF3
8 3,4-(OCH3)2-페닐 2-사이클로프로폭시
10 5-Cl-2-OCH3-페닐 2-사이클로프로폭시
12 5-Cl-2-F-페닐 2-사이클로프로폭시
14 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 2-OCH2CF3
16 2,4-Cl2-페닐 2-사이클로프로폭시
18 5-Cl-2-OCH3-페닐 2-OCH2CF3
20 5-Cl-2-F-페닐 2-OCH2CF3
22 벤조[1,3]디옥솔-5-일 2-사이클로프로폭시
24 3-OCHF2-페닐 2-OCH2CF3
26 4-OCHF2-페닐 2-OCH2CF3
28 3,4-(OCH3)2-페닐 2-O(CH2)3F
30 3,4-(OCH3)2-페닐 2-OCH2CH(F2)
32 3,4-(OCH3)2-페닐 4-F-2-OCH(CH3)2
34 3,4-(OCH3)2-페닐 5-F-2-OCH(CH3)2
본 발명의 일례는 화학식 (Ic)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하고, 여기에서 R1은 3,4-(OCH3)2-페닐, 3,4-F2-페닐, 5-Cl-2-OCH3-페닐, 5-Cl-2-F-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,4-Cl2-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-OCHF2-페닐 및 4-OCHF2-페닐로부터 선택되고;
R3은 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-사이클로프로폭시, 2-O(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 및 5-F-2-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명의 다른 예는 하기로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함한다:
Figure 112007075276334-PCT00006
Figure 112007075276334-PCT00007
Figure 112007075276334-PCT00008
Figure 112007075276334-PCT00009
Figure 112007075276334-PCT00010
Figure 112007075276334-PCT00011
Figure 112007075276334-PCT00012
Figure 112007075276334-PCT00013
Figure 112007075276334-PCT00014
화합물 형태
용어 "형태 (form)"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 제한없이, 염, 입체이성질체, 토우토머, 결정, 다형체, 무정형, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드럭 또는 대사산물 형태로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 그의 혼합물 모두를 포함한다.
용어 "분리된 형태 (isolated form)"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 본질적으로 순수한 상태, 예를 들어, 제한없이, 에난티오머, 라세미 혼합물, 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스 입체이성질체), 기하 이성질체의 혼합물, 등으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 그의 혼합물 모두를 포함한다.
특정한 화학식 (I)의 화합물이 다양한 입체이성질체 또는 토우토머 형태 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 포함하고, 활성 화합물 본질적으로 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 및 토우토머의 형태인 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약에서의 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 형태'는 "약제학적으로 허용가능한 염"을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염을 포함하고, 이는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 혼합하여 형성될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 운반할 때, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염을 포함할 수 있고, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예: 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염이다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트 (또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트 (clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브로민, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트.
본 발명은 그의 다양한 이성질체 및 혼합물의 화합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 다른 화합물을 의미한다. 이러한 물질은 원자의 동일한 개수 및 종류를 갖지만, 구조가 다르다. 구조적 차이는 구조 (기하 이성질체)에서, 또는 편광판을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에서 있을 수 있다.
용어 "광학 이성질체"는 그들의 기의 공간적 배열만 다른 동일한 구조의 이성질체를 의미한다. 광학 이성질체는 편광판을 다른 방향으로 회전한다. 용어 "광학 작용"은 광학 이성질체가 편광판을 회전하는 정도를 의미한다.
용어 "라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 두개의 에난티오머 종의 등분자 혼합물을 의미하고, 여기에서 각각의 분리된 종은 혼합물이 광학 적용이 없도록 편광판을 반대 방향으로 회전한다.
용어 "에난티오머"는 포개질 수 없는 거울상을 갖는 이성질체를 의미한다. 용어 "디아스테레오머"는 에난티오머가 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "키랄"은 주어진 배치에서, 그의 거울상에 포개질 수 없는 분자를 의미한다. 이는 그들의 거울상에 포개질 수 있는 비키랄 분자와는 대조적이다.
키랄 분자의 두개의 구별되는 거울상 버전은 또한 레보 (왼손), 축약해서 L, 또는 덱스트로 (오른손), 축약해서 D로도 알려져 있으며, 이들이 편광을 회전하는 방식에 따른다. 기호 "R" 및 "S"는 입체이성질체생성적 탄소 원자(들) 주변의 기의 배치를 나타낸다.
키랄 혼합물의 분리된 형태는 하나의 거울상 분자가 실질적으로 없는 형태를 의미한다. 이러한 실질적으로 순수한 형태는 하나의 거울상이 혼합물중 25% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하의 범위로 존재하는 것을 포함한다.
라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머적으로 풍부한 형태의 예는 우선성 (dextrorotatory) 에난티오머를 포함하고, 여기에서 혼합물은 좌선성 (levorotatory) 이성질체가 실질적으로 없다. 본원에서, 실질적으로 없는 (substantially free)은 좌선성 이성질체가 혼합물의 25% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하 또는 하기 화학식에 따른 혼합물의 1% 이하의 범위를 포함할 수 있음을 의미한다:
Figure 112007075276334-PCT00015
유사하게, 라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머적으로 풍부한 형태의 예는 좌선성 에난티오머를 포함하고, 여기에서 혼합물은 우선성 이성질체가 실질적으로 없다. 본문에서, 실질적으로 없다는 것은 우선성 이성질체가 혼합물의 25% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하 또는 하기 화학식에 따른 혼합물의 1% 이하의 범위를 포함할 수 있음을 의미한다:
Figure 112007075276334-PCT00016
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 환, 또는 연결된 비사이클릭 시스템에 관련하여 치환체 원자의 배향이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각 측면상의 치환체 원자 (수소 제외)는 E 또는 Z 배치일 수 있다. "E" 배치에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 관련하여 반대 측면상에 있다. "Z" 배치에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 관련하여 같은 측면상에 있다.
환 시스템에 부착된 치환체 원자 (수소 제외)는 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다. "시스" 배치에서, 치환체는 환의 면에 관련하여 같은 측면상에 있고; "트랜스" 배치에서, 치환체는 환의 면에 관련하여 반대 측면상에 있다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
이성질체 기술어 ("R," "S," "E," 및 "Z")는 코어 분자에 관한 원자 배치를 나타내고, 문헌에서 정의된 대로 사용하도록 의도되었다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 결정, 다형체 또는 무정형 형태를 가질 수 있다. 다수의 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되었다. 게다가, 일부 화합물은 물과 (즉, 수화물), 또는 보통의 유기 용매 (예:, 유기 에스테르, 예를 들어, 에탄올레이트 등)와 용매화물을 형성할 수 있다. 다수의 이러한 용매 화합물은 또한 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도되었다.
화학적 명명법 및 정의
환 시스템으로부터 치환체 변수로 그려진 결합 선은 치환체가 임의의 치환가능한 환 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되었듯이, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 의도되었다 (부가적인 정의는 명세서를 통해 필요한 경우 제공되었다). 본원에서의 정의는 지시된 화학식을 갖는 화학적 용어를 상술할 것이다. 제공된 특정한 화학식은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 용어의 예시로 제공된 것이다. 용어의 그 자체의 정의의 범위는 해당 분야의 숙련자에 의해 포함될 것으로 예상되는 다수의 변이를 포함하는 것으로 의도되었다.
용어 "C1 -8 알킬"은, 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 1-8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로탄소 알킬 라디칼 또는 알킬디일 결합기 (linking group)를 의미하고, 여기에서 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되고, 알킬디일 결합기는 쇄에서 각각의 두개의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3차 부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 등이다. 예는 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬 및 C1 - 4알킬기를 포함한다. 알킬 라디칼 또는 결합기는 종단 (terminal) 탄소 원자를 통해, 또는 쇄내의 탄소 원자를 통해 코어 분자에 부착될 수 있다. 유사하게, 치환체 변수는 가능한 원자가에 의해 허용될 때, 알킬 결합기에 부착될 수 있다.
용어 "C2 - 8알케닐"은 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 하이드로탄소 알킬 또는 알킬디일 라디칼을 의미하고, 이중결합은 알킬 라디칼의 각각의 두개의 인접한 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 원자는 시스 (E) 또는 트랜스 (S) 입체 형태로 이중결합에 대하여 지향될 수 있다. 전형적인 알케닐기는 2-8개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 알릴 (2-프로페닐), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이다. 예는 C2 - 4알케닐기를 포함한다.
용어 "C2 - 8알키닐"은 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로탄소 알킬 또는 알킬디일 라디칼을 의미하며, 삼중결합은 알킬 라디칼의 각각의 두개의 인접한 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 전형적인 알키닐기는 2-8개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 예는 C2 - 4알키닐기를 포함한다.
용어 "C1 - 8알콕시," 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 화학식: -0-C1-8알킬에서와 같이 산소-결합 원자를 통해 부착된 알킬 또는 알킬디일 라디칼을 의미한다. 전형적인 알콕시기는 1-8개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등이다. 알콕시 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 지시된 곳에 추가로 치환될 수 있다. 예는 C1 - 8알콕시 또는 C1 - 4알콕시기를 포함한다.
용어 "C3 - 12사이클로알킬"는 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 단일 환 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분적으로 불포화된, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 하이드로탄소 환 시스템 라디칼을 의미한다.
용어 "C3 - 12사이클로알킬"은 또한, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C5 - 6사이클로알킬, C5 - 8사이클로알킬, C5 - 12사이클로알킬, C9 - 13사이클로알킬 또는 벤조 융합-C3-12사이클로알킬 환 시스템 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 9H-플루오레닐, 테트라하이드로-나프탈레닐, 아세나프테닐, 아다만타닐 등을 포함한다. 예는 C3 - 8사이클로알킬, C5 - 8사이클로알킬, C3 - 10사이클로알킬 등을 포함한다. C3-12사이클로알킬 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가가 허용될 때, 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 단일 탄소 또는 질소 환 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로사이클릴 라디칼은 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴으로도 나타냄), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 1,3-벤조디옥솔릴 (벤조[1,3]디옥솔릴으로도 나타냄), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐으로도 나타냄) 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가가 허용될 때, 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
환 시스템에 대한 접두어로 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자를 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환하는 것을 의미한다. 예는 1, 2, 3 또는 4 환 원이 질소 원자; 또는 0, 1, 2 또는 3 환 원이 질소 원자이고, 하나의 원이 산소 또는 황 원자인 환을 포함한다. 가능한 원자가로 허용될 때, 두개 이하의 인접한 환 원이 헤테로원자일 수 있고; 여기에서, 예를 들어, 하나의 헤테로원자는 질소이고, 나머지는 N, S 또는 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 하이드로탄소 환 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴 라디칼은 페닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함한다. 아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가가 허용될 때, 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "방향족"은 불포화, 컨쥬게이트된 π 전자시스템을 갖는 사이클로알킬 하이드로탄소 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 치환체기의 일부로 사용될 경우, 환 시스템의 단일 환 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 헤테로방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 하이드로탄소 환 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로아릴 라디칼은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가가 허용될 때, 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-O-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 - 8알콕시-카보닐"은 화학식 -C(O)-O-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 - 8알킬-아미노" 화학식 -NH-C1 - 8알킬 또는 -N(C1 - 8알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 - 8알킬-설포닐"은 화학식 -SO2-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴-C1 - 8알콕시"은 화학식 -O-C1 - 8알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시"는 화학식 -O-C1 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드기를 의미한다.
용어 "할로-C1 - 8알콕시"는 화학식 -O-C1 - 8알킬-(할로)n의 라디칼을 의미하고, 여기에서, 가능한 원자가가 허용될 때 (여기에서, n은 쇄중 탄소 원자의 수에 기초한 가능한 원자가의 양을 나타냄) 하나 이상의 할로겐 원자는 C1 - 8알킬상에서 치환될 수 있고, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함할 수 있다.
용어 "할로-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-(할로)n의 라디칼을 의미하고, 여기에서 가능한 원자가가 허용될 때 (여기에서, n은 쇄중 탄소 원자의 수에 기초한 가능한 원자가의 양을 나타냄) 하나 이상의 할로겐 원자는 C1 - 8알킬상에서 치환될 수 있고, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "하이드록시-C1 - 8알킬"은 화학식 -C1 - 8알킬-하이드록시의 라디칼을 의미하고, 여기에서 가능한 원자가가 허용될 때, C1 - 8알킬은 하나 이상의 가능한 탄소 쇄 원자를 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 치환할 수 있다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 기능성 라디칼 부분으로 치환된 코어 분자를 의미한다. 가능한 원자가로 허용된 수는 치환체의 양을 제한한다. 치환은 코어 분자에 제한되지 않고, 또한 치환체 라디칼에서도 발생할 수 있으며, 그렇게 하여 치환체 라디칼은 결합기가 된다.
용어 "독립적으로 선택된"은 치환체 가변 기의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 의미하고, 여기에서 선택된 치환체는 같거나 또는 다를 수 있다.
용어 "의존적으로 선택된 (dependency selected)"은 구조적 변수의 지시된 병용에서 상술된 하나 이상의 치환체를 의미한다.
치료 용도
α1a 및 α1d 수용체에 특이적으로 결합하는 본 발명의 화합물의 능력은 이들이 BPH 치료에 유용하도록 한다. α1a 및 α1d 수용체에 친화도를 나타내는 화합물의 결합 특이성을 다른 유형의 알파 수용체에 대한 결합 친화도에 대하여 비교하였다.
본 발명의 일면은 α1a 및/또는 α1d 아드레날린 수용체의 하나, 또는 모두의 작용에 대한 IC50 (50% 억제 농도)를 약 25μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 0.5 μM 이하, 약 0.25 μM 이하, 또는 약 0.1 μM 이하의 범위로 갖는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 다수의 α1a 및/또는 α1d 아드레날린수용체 매개 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한, 이중 선택성 α1a/α1d 아드레날린 수용체 길항제를 포함한다.
이중 선택성 α1a/α1d 아드레날린수용체 길항제로서 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유용성은 본원에 개시된 방법에 따라 결정될 수 있다. 이러한 용도의 범위는 양성 전립선비대 및/또는 하부 요로 증상의 치료를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 용도의 일면은 표지 (marker)로서 인스턴트 화합물의 용도를 포함하고, 여기에서 화합물은 리간드, 예를 들어, 방사성리간드 (중수소, 삼중수소 등으로부터 선택됨)로 표지된다.
본 발명은 추가적으로, 이러한 치료, 개선, 또는 예방을 필요로 하는 대상에서, α1a 및/또는 α1d 아드레날린수용체 매개 장애 또는 질병의 치료, 개선, 또는 예방 방법에 관한 것이고, 대상에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태 또는 조성물의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 일면에서, 추가로, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서 양성 전립선 비대를 치료하는 것을 포함하고, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 일면은 추가로, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서 하부 요로 증상을 치료하는 것을 포함하고, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 다른 측면은 추가로, 대상에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물을 약의 형태로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약으로서의 용도를 포함한다.
따라서, 본 발명은 임의의 상기 방법에서 언급된 임의의 질병, 장애 또는 이상의 치료를 위한 약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함한다.
용어 "α1a 및/또는 α1d 아드레날린수용체 매개 장애 또는 질병"은 장애 또는 질병, 예를 들어, 제한없이, 혈압에 영향을 주거나, 또는 주지 않는 전립선, 방광 및 하부 요로의 다른 기관의 수축을 의미한다. 이러한 용도의 범위는 BPH 및/또는 LUTS의 치료를 포함한다.
용어 "LUTS"는 장애 또는 질병, 예를 들어, 제한 없이, 충만 증상, 긴박성, 실금 및 야뇨증, 및 배뇨 문제, 예를 들어, 약뇨, 배뇨지연, 간헐 (intermittency), 불완전 방광 배출 및 복부 힘주기를 의미한다.
그것에 의해, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유효량 또는 그의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 α1a 및/또는 α1d 아드레날린수용체 매개 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법을 포함한다.
그것에 의해, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유효량 또는 그의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 BPH 및/또는 LUTS를 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
용어 "환자" 또는 "대상"은 동물, 바람직하게 포유류, 가장 바람직하게 인간을 의미하고, 이는 치료, 예방, 관찰 또는 실험의 환자 또는 대상이다.
용어 "투여"는 본 발명의 방법에 따라 자유롭게 해석되어야 한다. 이러한 방법은 본 발명의 조성물 또는 약의 유효량을 치료 과정 도중 다른 시간에 또는 병용 형태로 동시적으로 치료적 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함한다. 장애 또는 질병이 치료되거나, 개선되거나, 예방되거나 또는 달리 그의 진행이 지연되도록 예방적 투여가 α1a 및/또는 α1d 아드레날린수용체 매개 장애 또는 질병의 증상적 특징의 징후에 앞서 발생할 수 있다. 본 발명의 방법은 추가로 해당 분야의 숙련자에 의해 사용되는 모든 치료 또는 예방 처리 요법 (regimen)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량"은 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하고, 이는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견되며, 이는 치료될 증후군, 장애 또는 질병의 증상을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되기 위한 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg/day - 약 300 mg/kg/day의 범위이다.
용어 "약"은 키나아제 매개 질병, 장애 또는 이상을 치료, 예방 또는 개선하는데 사용하기 위한 제품을 의미한다.
본원에서 기술된 α1a-AR 및 α1d-AR 매개 장애 또는 질병의 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법의 예에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 BPH 및/또는 LUTS 치료제와 병용한 것을 포함하는 병용 제품의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, BPH 및/또는 LUTS로 고통받는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
BPH 및/또는 LUTS 치료제는 인간 테스토스테론 5α-리덕타제 저해제 약제, 또는 5-α 리덕타제 동종효소 2 저해제 약제 (예를 들어, 피나스테리드 또는 두라스테리드 등, 또는 그의 혼합물), NK-1 저해제, 항안드로겐 수용체 작용제, 안드로겐 수용체 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조정자, PDE 저해제, 요실금 약물 (예: 항-무스카린) 또는 5HT-수용체 조정자를 포함한다.
병용 제품을 투여하기 위한 방법과 관련하여, 용어 "유효량"은 증후군, 장애 또는 치료될 질병의 증상을 치료, 개선, 또는 예방하도록 조절된 치료제의 양과 병용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 양을 의미한다.
해당 분야의 숙련자는 인식할 수 있듯이, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 및 치료제의 투여량은 독립적으로 최적화되고 결합되어 상승적 결과를 달성하고, 여기에서 병상 (pathology)은 어느 한쪽의 약제가 단독으로 사용될 때보다 감소된다. 본 발명의 방법에 따르면, 병용의 개별적인 성분은 치료 과정 도중 다른 시간에 별도로, 또는 분리 또는 단일 병용 형태로 동시적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시적 또는 교차적 치료의 모든 이러한 요법을 포함하는 것으로 이해되고, 용어 "투여"는 그에 따라 해석될 것이다.
본 발명이 화학식 (I)의 화합물 및 BPH 치료용 다른 약제의 병용 투여에 관한 것인 경우, 용어 "치료적 유효량" 또는 "예방적으로 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내도록 함께 취해진 약제의 병용의 양을 의미한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 α1a 및 α1d 아드레날린성 수용체에 대한 높은 선택성을 나타낸다. 게다가, 본 발명의 대표적인 화합물은 α1d 수용체에 대하여 낮은 ~ 매우 낮은 친화도를 나타낸다. 그의 결과적으로, 본 발명의 화합물은 원하지 않은 부작용 없이, 요도내압을 낮출 것으로 믿어진다.
이들 화합물은 BHP에서와 같이 이러한 치료가 요구되는, α1a 및 α1d 수용체를 반작용시키기에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한, 본 발명의 치료의 신규한 방법에서 사용되기 위한 적절한 국소적, 경구, 전신적 및 비경구적 제제를 제공하는 목적을 갖는다. 인간 α1a 아드레날린수용체의 특정한 길항작용에서 사용되기 위한 활성 성분으로 본 발명의 화합물을 함유한 조성물은 전신 투여를 위한 통상적인 운반체에서 다양한 치료적 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 공동으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게 이들 조성물은 단위 제형, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구적 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸 (metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 드롭스 (drops), 앰퓰, 자기주사기 또는 좌약이고; 경구적, 비경구적, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여를 위한 것이다.
고체 조성물, 예를 들어, 정제에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예: 통상적인 정제화 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예: 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균일 혼합물을 함유한 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물이 균일하다고 할 때, 이는 조성물이 바로 균등하게 효과적인 단위 제형, 예를 들어, 정제, 환제 및 캡슐로 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물에 걸쳐 고르게 분산된 것을 의미한다. 이러한 고체 예비제제 조성물은 그 후, 본 발명의 활성 성분을 0.1 - 약 500 mg 함유한, 상술한 형태의 단위 제형으로 분할된다.
신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 또는 달리 화합물화되어 지속적인 작용의 장점을 줄 수 있는 제형을 제공한다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 창자층은 두 개의 성분으로 나뉠 수 있다. 이 창자층은 위에서 붕괴되는 것에 저항하고, 내부 성분이 십이지장으로 그대로 통과하도록 하거나, 또는 방출을 지연시키도록 한다. 다양한 물질이 이러한 창자층 또는 코팅으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
경구적 또는 주사 투여를 위해, 본 발명의 신규한 조성물이 포함될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 향이 나는 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들어, 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유로 향이 나는 유제, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 운반체를 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정한 성분을 특정한 양으로 포함하는 제품, 및 특정한 성분을 특정한 양으로 배합한 것으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래한 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도되었다.
효과적이지만 비독성인 화합물의 양이 α1a/α1d 길항제로 사용될 수 있다. 유리하게, 본 발명의 화합물은 일일 2, 3 또는 4회의 단일 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 운반체의 국소적 사용으로, 또는 경피적 경로를 통해 비강내 형태로, 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 경피적 피부 패치의 이들 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 경피적 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 물론 투여량 요법을 통해 간헐적 보다는 계속적으로 될 것이다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 중량, 성 및 병상; 치료될 이상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 그의 특정한 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통의 기술을 가진 내과의 또는 수의사는 이상의 진행을 예방하거나, 대항하거나, 또는 정지시키기에 필요한 약물의 유효량을 바로 결정하고, 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 얻는 범위내에서 약물의 농도를 달성하는 것에서 최적의 정밀함은 표적 부위에 대한 약물의 유효성 (availability)의 동역학에 기초한 요법을 요구한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려하는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 상기 조성물로, 인간 α1a-AR 또는 α1a-AR의 저해가 요구될 때마다 해당 분야에 설립된 투여량 요법에 따라 투여될 수 있다. 이러한 저해는 인간 α1a-AR 또는 α1a-AR의 저해, 인간 α1a-AR 또는 α1a-AR의 선택성 저해, 인간 α1a-AR 또는 α1a-AR의 이중 저해, 또는 인간 α1a-AR 또는 α1a-AR의 선택성, 이중 저해를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 잠재적인 독성을 최소화하면서, 인간 α1a-AR 또는 α1d-AR의 최적 길항작용을 얻기 위해 일상적인 시험으로 정의된 적절한 투여량에서 단독으로 사용될 수 있다.
제품의 일일 투여량은 1일 성인당 약 0.001- 약 3,000 mg의 넓은 범위에 걸쳐 변화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 증상 조절을 위해, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0 및 수 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제의 형태로 바람직하게 제공된다. 약은 전형적으로 활성 성분을 약 0.01 mg - 약 500 mg으로, 바람직하게는 활성 성분을 약 0.001 mg - 3000 mg으로 함유한다.
화학식 (I)의 화합물의 유효량의 예는 1일 체중 1kg당 약 0.001 mg - 약 20 mg의 범위인 투여량 레벨이다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1kg당 약 0.001 - 10 mg이다. 더욱 바람직하게, 범위는 1일 체중 1kg당 약 0.001 mg - 7 mg이다. 화합물은 1일당 1- 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 잠재적인 독성을 최소화하면서, 인간 α1a/α1d 아드레날린성 수용체의 최적의 길항작용을 얻기 위해 일상적인 시험으로 정의된 적절한 투여량에서 단독으로 사용될 수 있다. 또한, BPH의 효과를 경감시키는 다른 약제의 동시 투여 또는 연속투여가 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물이 병용 제품으로 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 및 치료제는 동시 투여되거나, 또는 연속적으로 투여되어, BPH 및/또는 LUTS의 효과가 치료, 개선 또는 예방된다.
따라서, 일구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및 5-α 리덕타제 동종효소 2의 저해제를 포함하는 인간 테스토스테론 5-α 리덕타제 저해제의 투여를 포함한다.
α1a 아드레날린성 수용체 및 테스토스테론 5-α 리덕타제 저해제의 투여량은 결합될 때 원하는 효과를 달성하도록 조절된다. 해당 분야의 숙련자는 인식할 수 있듯이, 5-α 리덕타제 저해제 및 α1a 아드레날린성 수용체 길항제의 투여량은 독립적으로 최적화되고, 결합되어 상승적 결과를 달성할 수 있고, 여기에서 병상은 어느 한쪽의 약제가 단독으로 사용될 경우보다 더 감소된다. 본 발명의 방법에 따라, 배합물의 개별적인 성분은 치료 과정 도중 다른 시간에서 별도로, 또는 분리되거나, 단일 병용 형태로 동시적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 따라서, 동시적 또는 교차적 치료의 모든 이러한 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
인간 테스토스테론 5α-리덕타제 저해제 또는 5-α 리덕타제 동종효소 2 저해제 (예를 들어, 피나스테리드 또는 두라스테리드 등, 또는 그의 혼합물), NK-1 저해제, 항안드로겐 수용체 작용제, 안드로겐 수용체 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조정자, PDE 저해제, 요실금 약물 (예: 항-무스카린) 또는 5HT-수용체 조정자로부터 선택되는 치료제의 유효량은 1일 체중 1kg당 약 0.0002 mg - 약 20 mg의 범위의 투여량 레벨이다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1kg당 약 0.001 - 10 mg이다. 더욱 바람직하게, 범위는 1일 체중 1kg당 약 0.001 mg - 7 mg이다.
양성 전립선 비대 치료를 위해, α1a 아드레날린성 수용체 길항작용을 나타내는 본 발명의 화합물을 5α-리덕타제 동종효소 2 저해제, 예를 들어, 피나스테리드의 치료적 유효량과 결합시켰다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, BPH를 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물의 임의의 것을 BPH 치료에 효과적인 피나스테리드와 병용으로 투여하는 것을 포함한다.
대상에게 투여된 피나스테리드의 투여량은 α1a 길항제와 병용으로 1일 대상당 약 0.01 mg - 1일 대상당 약 50 mg이다. 바람직하게, 병용된 피나스테리드의 투여량은 1일 대상당 약 0.2 mg - 1일 대상당 약 10 mg이고, 더욱 바람직하게, 1일 대상당 약 1 - 약 7 mg이고, 가장 바람직하게는 1일 대상당 약 5 mg이다.
본 발명의 다른 구체예에서, BPH를 치료하는 방법이 제공되었고, 이는 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물의 임의의 것을 항-항안드로겐 약제, 안드로겐 수용체 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조정자, 요실금 약물 (예: 항-무스카린) 또는 5HT-수용체 조정자의 치료적 유효량과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 기술된 치료 방법 및 약제학적 조성물, 의약 또는 약제에서 사용하기 위한 대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 형태는 하기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
N-시스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
3,4-디플루오로-N-시스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
3,4-디플루오로-N-트랜스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
3,4-디메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
3,4-디메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
5-클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-메톡시-벤젠설폰아미드,
5-클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-설폰산 시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-아미드,
5-클로로-2-메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
5-클로로-2-메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
5-클로로-2-플루오로-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
5-클로로-2-플루오로-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
3-디플루오로메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
N-시스-(4-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
N-트랜스-(4-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
N-시스-(4-{4-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
N-시스-{4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
N-시스-{4-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드, 및
N-트랜스-{4-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드.
합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반 합성 도식에 따라 합성될 수 있고, 이후의 특정 합성 실시예에서 더욱 특히 예시되었다. 일반 도식 및 특정 실시예는 예시의 방법으로 제공되었다; 본 발명은 나타낸 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 도식 및 실시예에서 사용되는 다양한 시작 물질을 제조하는 방법은 해당 분야의 숙련자내에서 잘 알려져 있다. 임의의 실시예 반응에서 수득된 수율을 최적화하기 위해 어떤 시도도 없었다. 해당 분야의 숙련자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에서 일상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 법을 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 도중, 중요한 분자의 임의의 곳에서 민감하거나, 또는 반응성 기를 보호할 필요가 있고/있거나 원할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999에 기술된 것들을 사용하여 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 알려진 방법을 사용하여 편리한 연속 단계에서 제거될 수 있다.
합성 경로
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 방법이 입체이성질체의 혼합물을 발생시킬 경우, 이들 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어, 분취 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 에난티오머가 에난티오선택적 (enantiospecific) 합성 또는 분해 (resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-1-타르타르산으로 염을 형성하여 디아스테레오머 쌍을 형성한 후, 분획 결정화 및 유리 염기의 재생성으로 그들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성에 이어, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거로 분해될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 기술에서 사용된 용어는 흔히 사용되며, 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 일부 시약은 화학식으로 나타내었다. 다른 시약은 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있는 약어로 나타내었다. 본원에서 사용될 때, 하기 약어는 지시된 의미를 갖는다:
Cpd 화합물
DCM 디클로로메탄
min/hr(s)/d(s) 분/시간(들)/일(들)
M.P. ℃로 나타낸 융점
MS m/z (M+H+)로 나타낸 질량 스펙트럼
RT/rt/r.t. 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
본 발명의 대표적인 특정 화합물을 예시로 제공한 하기 실시예에 따라 제조할 수 있고, 제한하는 것은 아니다. 임의의 반응에서 수득되는 수율을 최적화하기 위한 어떤 시도도 없었다. 해당 분야의 숙련자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에서 일상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 방법을 알 수 있을 것이다. 해당 분야의 숙련자는 본 발명의 합성 방법에 따라 가능한 시작 물질, 시약, 및 본 방법에서 사용되는 조건만을 다르게 하여 부가적인 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
도식 A
Figure 112007075276334-PCT00017
R3으로 치환된 페닐 화합물 A1 (여기에서, X는 할로겐 원자 또는 다른 적절한 이탈기를 나타냄)을 용매 (예를 들어, 건조 THF 또는 DCM 등)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 용액을 시약 (예를 들어, n-BuLi)으로 -78 ℃에서 단시간 (약 15-30 분)에 걸쳐 처리하였다. R4로 치환된 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 A2 (용매중, 예를 들어, THF 등)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (포화)로 퀀칭하였다. 층을 분리하고 (용매 사용, 예를 들어, DCM) 유기 추출물을 건조시켰다 (예를 들어, K2CO3상에서). 여과시킨 건조 용액을 증발시키고, 조생성물을 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼상에서 AcOEt 또는 AcOEt/헥산 혼합물을 용리액으로 사용)로 정제하여, 치환된 4-페닐-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 A3을 제공하였다.
화합물 A1 시작 물질에 대한 R3 치환체의 하나 이상은 다양한 시약(들) 및 반응 조건을 사용하여 추가적으로 치환될 수 있고, 따라서 본원에서 및 추가적으로 해당 분야의 숙련자에게 나타내어지는 본 발명의 대표적인 다른 화합물의 제조를 가능하게 한다.
Figure 112007075276334-PCT00018
화합물 A3을 용매 (예를 들어, 건조 DCM 등)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 용액을 시약 (예를 들어, 메탄설포닐 클로라이드)으로 30분에 걸쳐 처리한 후, 염기 (예를 들어, Et3N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고, 퀀칭하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 건조시켰다. 여과한 건조 용액을 증발시키고, 조생성물을 수득하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 치환된 4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 A4를 제공하였다.
화합물 A4를 용매 (예를 들어, EtOH 등)에 용해시킨 후, 10% Pt/탄소 및 HOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (50 psi)하에서 실온에서 18시간 동안 진탕시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 건조해지도록 증발시켜, 이를 용매 (예를 들어, DCM 등)에 용해시켰다. 용액을 용매 (예를 들어, TFA 등)로 실온에서 1시간에 걸쳐 처리한 후, 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 수득한 잔류물을 용매 (예를 들어, DCM 등)에 용해시키고, 염기 (예를 들어, 1N NaOH 또는 1N KOH 등)로 약 pH 14가 되도록 처리하였다. 유기층을 건조시키고 (예를 들어, K2CO3상에서), 증발시켜, 치환된 4-페닐-피페리딘 화합물 A5를 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 화합물 A5를 또한 상업적으로 입수할 수 있다.
Figure 112007075276334-PCT00019
화합물 A5, R5로 치환된 (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 A6, 환원제 (예를 들어, NaBH(OAc)3 등), 촉매량의 산 (예를 들어, HOAc 등)이 있거나, 또는 없이, 및 건조 용매 (예를 들어, 무수 DCM 등)을 실온에서 함께 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 화합물 A6이 더이상 검출되지 않을 때까지 (TLC 및/또는 LCMS 사용) 교반하였다. 혼합물을 용매 (예를 들어, AcOEt 등)로 희석시키고, 이어서 세척하고 (물, NaHCO3 또는 NH4Cl (포화) 등으로), 건조시켰다 (예를 들어, Na2SO4상에서). 여과한 건조 용액을 증발시키고, 회전 증발기를 사용하여 잔류물을 생성시키고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A7을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (물결모양 결합 선으로 나타냄)로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00020
화합물 A7을 용매 (예를 들어, DCM 등)에 실온에서 용해시킨 후, 산 (예를 들어, TFA 등)으로 교반시켰다. 혼합물을 약 30분 - 약 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 증발시켜, 잔류물을 생성시키고, 이를 용매 (예를 들 어, DCM 등)와 혼합시킨 후, 약 pH 14가 되도록 염기 (예를 들어, 1N NaOH 또는 1N KOH 등)로 처리하였다. 수성층을 분리하고, 추출하여 (용매 사용, 예를 들어, DCM 등), 결합된 유기 추출물을 건조시켜 (예를 들어, K2CO3 또는 Na2SO4 등의 위에서) 화합물 A8을 조생성물로 제공하고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 A8 및 R1으로 치환된 설포닐 클로라이드 화합물 A9를 용매 (예를 들어, DCM 등)에 용해시켰다. 순한 염기, 예를 들어, K2CO3을 첨가하여 노르스름한 탁한 용액을 형성하였다. 용액을 실온에서, 화합물 A8이 더 이상 검출되지 않을 때까지 (TLC 및/또는 LCMS 사용) 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 화합물 A10의 용액을 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00021
화합물 A7, 화합물 A8 또는 화합물 A10을 위한 치환체는 다양한 반응 물질, 시약(들) 및 조건을 사용하여 탈보호 전 또는 후에 추가로 치환될 수 있고, 따라서, 해당 분야의 숙련자에 의해 본 발명의 대표적인 다른 화합물의 제조를 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A10의 -NHSO2-R1의 NH 부분은 화합물 A11을 제공 하는, 받을 수 있는 반응기를 갖는 R2 치환체로 알킬화 또는 다른 유사한 치환 반응에 의해 추가로 치환될 수 있다.
Figure 112007075276334-PCT00022
화합물 A11 이성질체, 즉, 화합물 A12 및 화합물 A13을 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 분취 TLC (용리액 혼합물 사용, 예를 들어, 5% MeOH/DCM 등)를 통해 분리시킬 수 있다. 시스 이성질체, 예를 들어, 화합물 A11은 덜 극성이고, 트랜스 이성질체, 예를 들어, 화합물 A12은 극성이다.
실시예 1
N-시스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 (Cpd 1)
N-트랜스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 (Cpd 2)
Figure 112007075276334-PCT00023
(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 1b (1.54 g, 7.21 mmol), NaBH(OAc)3 (64.45 g, 21.0 mmol) 및 HOAc (0.3 mL)를 CH2Cl2 (100 mL)중 4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘 화합물 1a (1.32 g, 6.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 2일간 교반한 후, 반응을 MeOH로 퀀칭하였다. 혼합물을 증발시키고, 수득한 잔류물을 CH2Cl2로 재용해시키고, 10% 수성 Na2CO3 및 염수를 사용하여 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, {4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 1c를 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로 제공하였다 (MS 416; 노르스름한 오일; 1.19 g, 48% 수율).
Figure 112007075276334-PCT00024
TFA (2 mL)를 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL)중 화합물 1c (200 mg, 0.480mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증발시켜, 수득한 조생성물 4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민 화합물 1d (시스/트랜스 이성질체 혼합물, MS 316)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007075276334-PCT00025
3,4-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 화합물 1e (113 mg, 0.480 mmol) 및 10% Na2CO3 (10 mL)의 수용액을 CH2Cl2 (25 mL)중 화합물 1d의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 증발시켜 N-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 화합물 1f를 시스/트랜스 이성질체 혼합물로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00026
화합물 1f 혼합물을 분취 TLC를 통해 분리하여, 화합물 1 (MS 516, M.P. 221℃, 59 mg, 24%) 및 화합물 2 (MS 516, M.P. 208 ℃, 138 mg, 56%)를 제공하고, 이들을 각각 푸마레이트 염으로 변환시켰다.
화합물 1:
Figure 112007075276334-PCT00027
실시예 2
N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 (Cpd 7)
N-트랜스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}- 3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 (Cpd 8)
Figure 112007075276334-PCT00028
4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 2a (0.67 g, 2.42 mmol), 톨루엔-4-설폰산 2-클로로-에틸 에스테르 화합물 2b (1.13 g, 4.84 mmol), Cs2CO3 (1.60 g, 4.84 mmol) 및 DMF (20 mL)의 용액을 가열하고, 50℃에서 밤새 교반하였다 (18 시간). 과량의 DMF를 감압하에서 제거하고, 백색 잔류물을 AcOEt (100 mL)와 혼합하여, 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 건조 용액을 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 25% AcOEt/헥산)로 정제하여, 4-[2-(2-클로로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 2c (0.78 g, 95%)를 무색의 끈적한 오일로 제공하였다. LC-MS (3.943 분) m/z 362.1 (M+Na+).
Figure 112007075276334-PCT00029
화합물 2c (0.78 g, 2.3 mmol)를 무수 THF (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 교반하고, tert-BuOK (1.03 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 수득한 노란색의 맑은 용액을 0℃에서 0.5시간 동안, 그 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (25% AcOEt/헥산을 용리액으로 사용)로 반응 완료를 확인하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 과량의 THF를 회전 증발기에서 제거하였다. 남은 수용액을 AcOEt로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 4-(2-비닐옥시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 2d를 무색의 오일로 제공하였다. LC-MS (3.863 분) m/z 326.1 (M+Na+).
Figure 112007075276334-PCT00030
1,2-디클로로에탄 (DCE)(20 mL)을 -40℃로 냉각시키고, 교반하였다. ZnEt2 (14 mL, 1.0 M 헥산)을 교반하면서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 백색 연기가 더 이상 발생하지 않을 때까지 교반하였다. DCE중 화합물 2d의 용액 (30 mL)을 첨가하고, 용액이 거의 무색이고 투명해질 때까지 수 분간 교반하였다. 클로로-아이오도-메탄 (ICH2Cl)(1.63 mL, 22 mmol)을 적가하고, 혼합물을 8시간 동안 온도가 -40℃에서 -15℃로 가도록 교반하였다. 백색의 탁한 혼합물을 AcOEt (100 mL)로 희석시키고, -40℃로 냉각시켜, NH4Cl (포화, 30 mL)을 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 건조 용액을 증발시키고, 생성물을 플 래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10 % AcOEt/헥산)로 정제하여 4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 2e (0.488 g, 68.6%)를 제공하였다. LC-MS (4.291 분) m/z 262.2 (M+H+1-56).
Figure 112007075276334-PCT00031
화합물 2e (0.48 g, 1.5 mmol)을 DCM에 용해시키고, TFA 및 촉매량의 물로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 생성시키고, 이를 DCM과 혼합하여, 1N NaOH로 pH 14가 되도록 처리하였다. 유기층을 K2CO3상에서 건조시키고, 증발시켜, 4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘 화합물 2f (0.233 g)를 노르스름한 오일로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007075276334-PCT00032
화합물 2f (0.233 g, 1.1 mmol), 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 Ib (0.26 g, 1.2 mmol), NaBH(OAc)3 (0.70 g, 3.4 mmol), HOAc (2 방 울) 및 무수 DCM (30 mL)을 함께 첨가하였다. 혼합물은 백색 슬러리를 형성하였고, 질소 분위기하에서 슬러리가 노르스름한 용액이 될 때까지 교반하였다. TLC로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석시키고 (80 mL), 이어서 NH4Cl (포화), 1N NaOH 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 건조 용액을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 생성시키고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100% AcOEt)로 정제하여, {4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 2g (0.325 g, 수율 71%)을 백색의 끈적한 오일로 제공하였다. LC-MS (2.863 분) m/z 415.2 (M+H+).
Figure 112007075276334-PCT00033
TFA (0.5 mL)를 DCM중 화합물 2g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 생성시키고, 이를 DCM와 혼합하여 1N NaOH로 pH 14가 되도록 처리하였다. 유기층을 K2CO3상에서 건조시키고, 증발시켜, 4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민 화합물 2h (0.234 g, 99.6%)를 무색의 끈적한 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (2.356 분), m/z 315.1 (M+H+).
Figure 112007075276334-PCT00034
화합물 2h (0.030 g, 0.096 mmol) 및 3,4-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 화합물 1e (0.034 g, 0.143 mmol)를 DCM (3 mL)에 용해시켰다. 혼합물은 노르스름한 용액을 형성하였고, K2CO3 (0.040 g)를 첨가하여 노르스름한 탁한 용액을 형성하였다. 용액을 실온에서 TLC (5% MeOH/DCM) 및 LC-MS가 반응 완료를 확인할 때까지 교반한 후, 여과하여 N-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 화합물 2i의 용액을 시스/트랜스 이성질체 혼합물로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00035
화합물 2i 용액을 여과하고, 이성질체를 분취 TLC (용리액 혼합물 5% MeOH/DCM 사용)를 통해 분리하였다.
시스 이성질체 화합물 7 (덜 극성인 TLC 점으로부터)을 노르스름한 오일로 분리하였다 (0.023 g).
Figure 112007075276334-PCT00036
트랜스 이성질체 화합물 8 (극성인 TLC 점으로부터)을 노르스름한 오일로 분리하였다 (0.012 g).
Figure 112007075276334-PCT00037
실시예 2의 순서에 따라, 적절한 시작 물질, 시약 및 용매를 치환하여 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 명칭 MS Ret.
9 5-클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-메톡시-벤젠설폰아미드 519 2.998
10 5-클로로-N-트랜스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-메톡시-벤젠설폰아미드 519 2.97
11 5-클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤젠설폰아미드 507 3.008
12 5-클로로-N-트랜스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤젠설폰아미드 507 3.18
15 2,4-디클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 523 3.099
16 2,4-디클로로-N-트랜스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 523 3.088
21 벤조[1,3]디옥솔-5-설폰산 시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-아미드 499 2.843
22 벤조[1,3]디옥솔-5-설폰산 트랜스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-아미드 499 2.825
실시예 3
3,4-디메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 (Cpd 5)
3,4-디메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 (Cpd 6)
Figure 112007075276334-PCT00038
물 (400 mL)중 2-피페리딘-4-일-페놀 화합물 3a (5.00 g, 19.37 mmol)의 하이드로브로마이드 염의 용액을 NaHCO3을 첨가하여 pH 8이 되도록 염기성으로 만들었 다. THF (80 mL)중 O(Boc)2 (4.22 g, 19.36 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 (500 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 2a (4.56 g, 85%)를 백색 분말로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00039
Figure 112007075276334-PCT00040
DMF (15 mL)중 화합물 2a (200 mg, 0.721 mmol), 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 화합물 3b (303 mg, 0.793 mmol) 및 Cs2CO3 (294 mg, 0.901 mmol)의 현탁액을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt (100 mL)로 희석시킨 후, 물로 10회 세척하고, 건조시켰다. 생성물 4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 3c를 쇼트 컬럼 크로마토그래피 (213 mg, 82.2%)를 통해 끈적한 오일로 수득하였다.
Figure 112007075276334-PCT00041
Figure 112007075276334-PCT00042
CH2Cl2 (5 mL)중 화합물 3c의 용액 (267 mg, 0.742 mmol)을 TFA (2 mL)로 0℃에서 3시간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 수득한 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 재용해시킨 후, 10 % Na2CO3을 사용하여 세척하고, 건조시켰다. 건조시킨 용액을 증발시켜, 4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민 화합물 3d를 옅은 노란색의 오일로 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (MS 259).
Figure 112007075276334-PCT00043
Ti[OCH(CH3)2]4 (0.33 ml, 1.1 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 1b (158 mg, 0.74 mmol)를 CH2Cl2중 화합물 3d의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, NaBH4 (220 mg, 5.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, MeOH를 첨가하여, 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 증발시키고, 수득한 분말 잔류물을 CH2Cl2를 사용하여 추출하 고, 여과시켰다. 여과액중 용매를 증발시키고, 크로마토그래피를 통해 정제하여 (4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 3e (281 mg, 83%, 백색 고체)을 이성질체의 시스/트랜스 혼합물로 제공하였다 (MS 456).
Figure 112007075276334-PCT00044
TFA (3 mL)을 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL)중 화합물 3e (262 mg, 0.573mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 수득한 미정제물 4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실아민 화합물 3f를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112007075276334-PCT00045
3,4-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 화합물 1e (136 mg, 0.573 mmol) 및 10% Na2CO3 (10 mL)의 수용액을 CH2Cl2 (25 mL)중 화합물 3f의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜, 3,4-디메톡시-N-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 화합물 3g를 시스/트랜스 이성질체 혼합물로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00046
화합물 3g 혼합물을 분취 TLC를 통해 분리시켜, 화합물 5 (MS 556, M.P. 201℃ (세미푸마레이트 염의 경우), 180 mg, 56.4%) 및 화합물 6 (MS 556, M.P. 161 ℃ (세미푸마레이트 염의 경우), 137 mg, 42.9%)을 제공하고, 이를 각각 푸마레이트 염으로 변환시켰다. C27H35F3N2O5S·1/2C4H4O4: 이론치 C 56.66, H 6.08, N 4.55; 실험치 C 56.48, H 6.04, N 4.31.
Figure 112007075276334-PCT00047
실시예 3의 순서에 따라, 적절한 시작 물질, 시약 및 용매를 치환하여 하기 화합물을 제조하였다 (푸마레이트 염에 대하여, MS 단위: m/z M+H+; M.P. 단위: ℃):
Cpd 명칭 MS M.P.
3 3,4-디플루오로-N-시스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 492 176
4 3,4-디플루오로-N-트랜스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 492 239
13 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-설폰산 시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-아미드 554 190
14 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-설폰산 트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-아미드 554 146
17 5-클로로-2-메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)- 200 페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 561 200
18 5-클로로-2-메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 561 197
19 5-클로로-2-플루오로-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 549 204
20 5-클로로-2-플루오로-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)- 페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 549 227
23 3-디플루오로메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 562 105
24 3-디플루오로메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 562 169
25 4-디플루오로메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 562 196
26 4-디플루오로메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 562 155
27 N-시스-(4-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 520 225
28 N-트랜스-(4-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 520 142
29 N-시스-(4-{4-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 538 219
30 N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 538 197
실시예 4
N-시스-{4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥 실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 (Cpd 31)
N-트랜스-{4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 (Cpd 32)
Figure 112007075276334-PCT00048
2-브로모-5-플루오로-페놀 화합물 4a (3.0 g, 15.7 mmol), 2-아이오도-프로판 화합물 4b (4.0 g, 23.6 mmol), K2CO3 (3.3 g, 23.6 mmol) 및 DMF (50 mL)를 가열하고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 과량의 DMF를 감압하에서 제거하고, 백색 잔류물을 AcOEt (100 mL)와 혼합하여, 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과시킨 건조 용액을 증발시켜, 1-브로모-4-플루오로-2-이소프로폭시-벤젠 화합물 4c (3.48 g, 95%)를 노르스름한 오일로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00049
화합물 4c (0.75 g, 3.2 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 무색의 맑은 용액을 n-BuLi (1.3 mL, 2.5 M, 3.2 mmol)로 -78 ℃에서 15분에 걸쳐 처리하였다. THF중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 4d (0.96 g, 4.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 노르스름한 혼합물을 -78℃ ~ 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (포화, 5 mL)로 퀀칭하였다. 층을 분리시키고, 유기 추출물을 건조시켰다. 여과시킨 건조 용액을 증발시키고, 조생성물 (1.515 g)을 노르스름한 오일로 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10% AcOEt/헥산)를 통해 정제하여, 4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 4e (0.858 g, 76%)를 무색의 끈적한 오일로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00050
화합물 4e (0.855 g, 2.43 mmol)를 건조 DCM (40 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 무색의 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (0.42 g, 3.64 mmol)로 30분에 걸쳐 처리한 후, Et3N (0.37 g, 3.64 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고, 퀀칭하였다. 층을 분리시키고, 유기 추출물을 건조시켰다. 여과시킨 건조 용액을 증발시키고, 조생성물을 노란색의 오일로 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10% AcOEt/헥산)로 정제하여, 4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 화합물 4f (0.52 g, 64%)를 무색의 오일로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00051
화합물 4f (1.10 g, 3.3 mmol)를 EtOH (100%, 50 mL)에 용해시키고, 10% Pt/탄소 (0.5 g) 및 HOAc (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하의 실온에서 18시간 동안 진탕시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 건조할 때까지 증발시켜 피페리딘 중간체 (1.03 g, 93%)를 무색의 고체로 제공하였다. 피페리딘 중간체 (0.34 g, 1 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고, 용액을 TFA (1 mL)로 실온에서 1시간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 생성시키고, 이를 DCM과 혼합하고, 1N NaOH로 pH 14가 되도록 처리하였다. 유기층을 K2CO3상에서 건조시키고, 증발시켜, 4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘 화합물 4g (0.3 g)을 무색의 오일로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007075276334-PCT00052
화합물 4g (0.3 g, 1.3 mmol), (4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에 스테르 화합물 1b (0.32 g, 1.5 mmol), NaBH(OAc)3 (0.74 g, 3.5 mmol), HOAc (2 방울) 및 무수 DCM (20 mL)을 함께 첨가하였다. 혼합물은 백색 슬러리를 형성하였고, 질소 분위기하에서 슬러리가 노르스름한 용액이 될 때까지 교반하였다. TLC로 반응 완료를 확인하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석시키고 (80 mL), 이어서 NaHCO3 및 NH4Cl (포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 건조 용액을 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 생성시키고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100% AcOEt)로 정제하여, {4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 4h (0.18 g, 32%)를 무색의 오일로 제공하였다. LC-MS (3.245 분) m/z 435.3 (M+H+).
Figure 112007075276334-PCT00053
화합물 4h (0.18 g)를 DCM에 용해시키고, TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 회전 증발기를 사용하여 증발시키고, 잔류물을 생성시키고, 이를 DCM과 혼합시켜, 1N KOH로 pH 14가 되도록 처리하였다. 유기층을 K2CO3상에서 건조시키고, 증발시켜, 4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민 화합물 4i (0.135 g, 97%)를 무색의 오일로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (2.566 분) m/z 335.2 (M+H+).
Figure 112007075276334-PCT00054
화합물 4i (0.060 g, 0.18 mmol) 및 3,4-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 화합물 1e (0.064 g, 0.27 mmol)를 DCM (6 mL)에 용해시켰다. 혼합물은 노르스름한 용액을 형성하였고, K2CO3 (0.050 g)를 첨가하여 노르스름한 탁한 용액을 형성하였다. 용액을 실온에서 TLC (5% MeOH/DCM) 및 LC-MS로 반응 완료를 확인할 때까지 교반한 후, 여과하여 N-{4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 화합물 4j의 용액을 시스/트랜스 이성질체 혼합물로 제공하였다.
Figure 112007075276334-PCT00055
화합물 4j 이성질체를 분취 TLC (용리액 혼합물 5% MeOH/DCM를 사용)로 분리하였다.
시스 이성질체 화합물 31 (덜 극성인 TLC 점으로부터)을 무색의 오일로 분리하였다 (0.042 g, 88%).
Figure 112007075276334-PCT00056
트랜스 이성질체 화합물 32 (극성인 TLC 점으로부터)를 무색의 오일로 분리하였다 (0.028 g).
Figure 112007075276334-PCT00057
실시예 4의 순서에 따라, 적절한 시작 물질, 시약 및 용매를 치환하여 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 명칭 MS Ret.
33 N-시스-{4-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 535 3.151
34 N-트랜스-{4-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드 535 3.119
생물학적 실시예
α 1 - 아드레날린성 수용체 결합 분석
COS 세포 막의 제조
하기 방법을 사용하여 3개의 α1-AR 서브타입 (α1a 서브타입용 유전자은행 접근 번호: AFO 13261; α1b 서브타입용 유전자은행 접근 번호: NM000679; α1d 서브타입용 유전자은행 접근 번호: NM000678)의 하나로 이입된 (transfected) COS-7 세포 (아프리칸 녹색 원숭이 신장 (African Green monkey kidney) SV40-형질변환된 세포)로부터 막을 제조하였다: 10개의 100 mm 조직 배양 플레이트로부터 COS 세포를 5 mL의 TE (트리스-HCl의 50 mM 혼합물, 5mM EDTA, pH 7.4)로 벗겨내었다. 세포 현탁액을 브린크만 폴리트론 (Brinkman Polytron) (8로 고정시킴)으로 10초간 분열 시켰다. 분열된 세포를 1000 x g에서 10분간 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 34,500 x g에서 20분간 4℃에서 원심분리하였다. 막 펠렛을 2 mL 부피의 TNE (50 mM 트리스-HCl, 5mM EDTA 및 150 mM NaCl의 혼합물, pH 7.4에서)에서 부유화하였다. 막 현탁액의 분할량을 -70℃에서 사용할 때까지 저장하였다. BioRad "DC" 단백질 분석 키트를 사용하고, 이 후, 트리톤 X-100으로 막을 가용화하여 단백질 농도를 측정하였다.
방사성- 리간드 결합 분석
시험 화합물의 농도 증가하에 방사성-리간드 결합의 삼배화 측정 (Triplicate determination)을 하였다. 시약을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 웰에 첨가하였다. 각 분석 웰에 140 μL TNE, 25 μL 125I-2-(β-4-하이드록시페닐)에틸아미노메틸테트랄론 (125I-HEAT) (특정 작용 2200Ci/mmol, Dupont-New England Nuclear, 50 pM 최종), 디메틸 설폭시드 (DMSO)중 용해된 10 μL 시험 화합물 (반-로그 증가에서 1 pM - 10 μM, 최종), 및 TNE중 적절한 α1-AR 막 서브타입 현탁액 25 μL (α1a 및 α1b 서브타입에 대하여 0.5 ng/μL, 및 α1d 서브타입에 대하여 13 ng/μL)를 함유시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 웰의 내용물을 유리 필터 (C 형) (GF/C) 막 유니필터 플레이트 (Packard Instruments)를 통해 Packard Filtermate 세포 수확기를 사용하여 여과시켰다. 필터 플레이트를 진공 오븐에서 30분간 4O℃에서 건조시켰다. 25 μL의 Microscint 20 액체 섬광 유체 (Packard Instuments)를 각 웰에 첨가하였다. 방사성의 내용물을 TopCount 마이크로플레이트 섬광 계수기 (Packard Instruments)에서 분석하였다.
데이터 분석
표 1에 나타낸 Ki 값 (nM로 나타냄)을 GraphPad Prism 소프트웨어로 측정하였다.
표 1
Figure 112007075276334-PCT00058
Figure 112007075276334-PCT00059
생체내 모델
마취시킨 개 (canine) 모델에서 전립선 요도내압 (IUP) 및 혈압 (MAP)을 사용하여 시험 화합물이 전립선 평활근 조직을 생체내에서 이완시키는 능력을 평가하였다. 택일적으로, 의식이 있는 개 모델에서 전립선 요도내압 (IUP) 및 혈압 (MAP)을 평가함으로서 시험 화합물이 전립선 평활근 조직을 생체내에서 이완시키는 능력을 평가하였다.
상기의 설명은 그의 예와 함께 본 발명의 원리를 교시하며, 이는 특정한 측면을 강조한 것으로 이해된다. 본 발명의 실습은 하기 청구항 및 그의 동등물의 범위 내에 따르는 보통의 변화, 개조 및 변형의 모두를 포함한다. 그러나, 특정하게 부연되었거나 또는 논의되지 않은 다수의 동등물은 본 발명 및 청구항의 정신 및 범위내에 들며, 포함되는 것으로 의도되었다.
본 출원에 걸쳐, 다양한 문헌이 인용되었다. 본원에서 인용된 모든 문헌 및 특허의 개시물은 그들이 본 발명시에서 해당 분야의 상태를 보여주고/보여주거나 본 발명의 설명 및 사용가능성을 제공하기 위해 본원에 참조로서 전적으로 포함되었다. 문헌은 임의의 과학적 또는 특허 문헌, 또는 임의의 미디어 형태에서 가능한 다른 정보를 의미하고, 모든 기록, 전자 또는 인쇄 형태를 포함한다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    Figure 112007075276334-PCT00060
    상기식에서,
    R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    (1) 아릴,
    (2) 아릴-C1 - 8알킬,
    (3) C3 - 8사이클로알킬,
    (4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
    (5) 헤테로아릴,
    (6) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (7) 헤테로사이클릴, 및
    (8) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
    여기에서, 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며,
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
    (iv) 할로-C1 - 8알킬,
    (v) 할로-C1 - 8알콕시,
    (vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
    (vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
    (viii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
    (ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
    (x) 시아노,
    (xi) 할로겐,
    (xii) 하이드록시,
    (xiii) 니트로,
    (xiv) 아미노상에서 C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
    (xv) 아릴-C1 - 8알킬,
    (xvi) 아릴-C1 - 8알콕시,
    (xvii) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (xviii) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬;
    (xix) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
    (xx) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
    (xxi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
    (xxii) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
    (xxiii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
    (xxiv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이 클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
    (xxv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
    (xxvi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N,
    (xxvii) C3 - 8사이클로알킬,
    (xxviii) 아릴,
    (xxix) 헤테로아릴, 및
    (xxx) 헤테로사이클릴;
    R2는 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 임의로 존재하는 치환체를 나타내고,
    (1) C1 - 8알킬,
    (2) C1 - 8알콕시,
    (3) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
    (4) 할로-C1 - 8알킬,
    (5) 할로-C1 - 8알콕시,
    (6) 하이드록시-C1 - 8알킬,
    (7) C1 - 8알콕시-카보닐,
    (8) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
    (9) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
    (10) 시아노,
    (11) 할로겐,
    (12) 하이드록시,
    (13) 니트로,
    (14) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
    (15) 아릴,
    (16) 아릴-C1 - 8알킬,
    (17) 아릴-C1 - 8알콕시,
    (18) C3 - 8사이클로알킬,
    (19) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
    (20) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시,
    (21) 헤테로아릴,
    (22) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (23) 헤테로사이클릴,
    (24) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
    (25) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
    (26) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
    (27) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
    (28) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
    (29) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
    (30) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구 성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
    (31) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
    (32) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
    (33) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N, 및
    (34) C3 - 8사이클로알콕시;
    여기에서, 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며,
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
    (iv) 할로-C1 - 8알킬,
    (v) 할로-C1 - 8알콕시,
    (vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
    (vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
    (viii) C1 - 8알킬-설포닐,
    (ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
    (x) 시아노,
    (xi) 할로겐,
    (xii) 하이드록시,
    (xiii) 니트로, 및
    (xiv) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬; 및
    R4 및 R5는 각각 수소로부터 선택되거나, 또는 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 아미노, C1-8알킬-아미노, 시아노, 할로겐, 옥소 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 임의로 존재하는 치환체를 나타낸다.
  2. R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로사이클릴,
    여기에서, 각각은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다:
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
    (iv) 할로겐.
  3. R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    (1) 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 아릴:
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
    (iv) 할로겐, 및
    (2) 헤테로사이클릴.
  4. R2는 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태.
  5. R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 임의로 존재하는 치환체를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    (1) C1 - 8알킬,
    (2) C1 - 8알콕시,
    (3) 할로-C1 - 8알콕시, 및
    (4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시.
  6. 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    Figure 112007075276334-PCT00061
    상기식에서,
    R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    (1) 아릴,
    (2) 아릴-C1 - 8알킬,
    (3) C3 - 8사이클로알킬,
    (4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
    (5) 헤테로아릴,
    (6) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (7) 헤테로사이클릴, 및
    (8) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
    여기에서, 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며,
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
    (iv) 할로-C1 - 8알킬,
    (v) 할로-C1 - 8알콕시,
    (vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
    (vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
    (viii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
    (ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
    (x) 시아노,
    (xi) 할로겐,
    (xii) 하이드록시,
    (xiii) 니트로,
    (xiv) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
    (xv) 아릴-C1 - 8알킬,
    (xvi) 아릴-C1 - 8알콕시,
    (xvii) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (xviii) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬;
    (xix) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
    (xx) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
    (xxi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
    (xxii) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
    (xxiii) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
    (xxiv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
    (xxv) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
    (xxvi) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N,
    (xxvii) C3 - 8사이클로알킬,
    (xxviii) 아릴,
    (xxix) 헤테로아릴, 및
    (xxx) 헤테로사이클릴;
    R2는 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 임의로 존재하는 치환체이며,
    (1) C1 - 8알킬,
    (2) C1 - 8알콕시,
    (3) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
    (4) 할로-C1 - 8알킬,
    (5) 할로-C1 - 8알콕시,
    (6) 하이드록시-C3 - 8알킬,
    (7) C1 - 8알콕시-카보닐,
    (8) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
    (9) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
    (10) 시아노,
    (11) 할로겐,
    (12) 하이드록시,
    (13) 니트로,
    (14) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬,
    (15) 아릴,
    (16) 아릴-C1 - 8알킬,
    (17) 아릴-C1 - 8알콕시,
    (18) C3 - 8사이클로알킬,
    (19) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알킬,
    (20) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시,
    (21) 헤테로아릴,
    (25) 헤테로아릴-C1 - 8알킬,
    (26) 헤테로사이클릴,
    (27) 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬,
    (25) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C(O),
    (26) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 치환된 S(O),
    (27) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 치환된 SO2,
    (28) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 C(O)N,
    (29) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 SO2N,
    (30) C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 황상에서 치환된 NHSO2,
    (31) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 카보닐상에서 치환된 NHC(O),
    (32) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHSO2N,
    (33) 수소, C1 - 8알킬, C3 - 8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택되는 두개의 치환체로 질소상에서 치환된 NHC(O)N, 및
    (34) C3 - 8사이클로알콕시;
    여기에서 각각의 아릴, C3 - 8사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다:
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬,
    (iv) 할로-C1 - 8알킬,
    (v) 할로-C1 - 8알콕시,
    (vi) 하이드록시-C1 - 8알킬,
    (vii) C1 - 8알콕시-카보닐,
    (viii) C1 - 8알킬-설포닐,
    (ix) C1 - 8알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노,
    (x) 시아노,
    (xi) 할로겐,
    (xii) 하이드록시,
    (xiii) 니트로, 및
    (xiv) C1 - 8알킬로 아미노상에서 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 - 8알킬.
  7. R1은 하기로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로사이클릴,
    여기에서, 각각은 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다:
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
    (iv) 할로겐.
  8. R1은 하기로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    (1) 하기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 아릴:
    (i) C1 - 8알킬,
    (ii) C1 - 8알콕시,
    (iii) 할로-C1 - 8알콕시, 및
    (iv) 할로겐, 및
    (2) 헤테로사이클릴.
  9. R2는 수소인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태.
  10. R3은 하기 (1)-(4) 로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 임의로 존재하는 치환체인 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    (1) C1-8알킬,
    (2) C1-8알콕시,
    (3) 할로-C1-8알콕시, 및
    (4) C3 - 8사이클로알킬-C1 - 8알콕시.
  11. 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    Figure 112007075276334-PCT00062
    상기식에서,
    R1은 3,4-(OCH3)2-페닐, 3,4-F2-페닐, 5-Cl-2-OCH3-페닐, 5-Cl-2-F-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,4-Cl2-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-OCHF2-페닐 및 4-OCHF2-페닐로부터 선택되고;
    R3은 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-사이클로프로폭시, 2-O(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 및 5-F-2-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
  12. 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    Figure 112007075276334-PCT00063
    상기식에서,
    R1은 3,4-(OCH3)2-페닐, 3,4-F2-페닐, 5-Cl-2-OCH3-페닐, 5-Cl-2-F-페닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,4-Cl2-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-OCHF2-페닐 및 4-OCHF2-페닐로부터 선택되고;
    R3은 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-사이클로프로폭시, 2-O(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 및 5-F-2-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
  13. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    N-시스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    3,4-디플루오로-N-시스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
    3,4-디플루오로-N-트랜스-{4-[4-(2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
    3,4-디메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    3,4-디메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}- 3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-메톡시-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-N-시스-{4-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-설폰산 시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-아미드,
    5-클로로-2-메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-2-메톡시-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-2-플루오로-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-2-플루오로-N-트랜스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    3-디플루오로메톡시-N-시스-(4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
    N-시스-(4-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-트랜스-(4-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥 실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-시스-(4-{4-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-일}-사이클로헥실)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-시스-{4-[4-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-시스-{4-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드, 및
    N-트랜스-{4-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드.
  14. 제 1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, α1a/α1d 아드레날린수용체 조정자인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 그의 프로드럭 형태인 화합물.
  16. 제 1항 내지 15항중 어느 한 항에 있어서, 그의 분리된 형태인 화합물.
  17. 제 1항의 화합물인 것을 특징으로 하는 α1a/α1d 아드레날린수용체 조정자.
  18. 제 1항의 화합물인 것을 특징으로 하는 α1a/α1d 아드레날린수용체 길항제.
  19. 제 16항에 있어서, 그의 대사산물인 화합물.
  20. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, 표지 (marker)로 사용하기 위해 리간드로 표지되고, 여기에서 리간드는 중수소 또는 삼중수소로부터 선택되는 방사성 리간드인 화합물.
  21. 제 1항의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제 1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 충분히 혼합하는 단계를 포함하는, 제 21항의 약제학적 조성물의 제조 방법.
  23. α1a 또는 α1d 아드레날린수용체의 하나 또는 두개 모두를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, α1a/α1d 아드레날린수용체 길항제로서 제 1항 내지 19항중 어느 한항의 화합물의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, α1a/α1d 아드레날린수용체 매개 질병의 치료를 위한 약 제학적 조성물, 의약 또는 약제에서 화합물의 용도를 추가로 포함하는 용도.
  25. α1a/α1d 아드레날린수용체 매개 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 16항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. α1a/α1d 아드레날린수용체 매개 질병 치료용 의약으로서 제 1항 내지 16항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 치료를 필요로 하는 환자에게 제 1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α1a/α1d 아드레날린수용체 매개 질병 치료 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 유효량은 1일 체중 1kg당 약 0.001 mg - 약 300 mg 범위인 방법.
  29. 치료를 필요로 하는 환자에게, 제 1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 LUTS의 치료 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 유효량은 1일 체중 1kg당 약 0.001 mg - 약 300 mg 범위인 방법.
  31. 치료를 필요로 하는 환자에게, 제 1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 BPH의 치료 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 유효량은 1일 체중 1kg당 약 0.001 mg - 약 300 mg 범위인 방법.
  33. a) 화학식 A1의 중간체를 화학식 A2의 중간체와 반응시켜 화학식 A3의 중간체를 수득하고:
    b) 화학식 A3의 중간체를 화학식 A4의 중간체로 변형시킨 후, 화학식 A5의 중간체로 변환시키며:
    c) 화학식 A5의 중간체를 화학식 A6의 중간체와 반응시켜 화학식 A7의 중간체를 형성하고:
    d) 화학식 A7의 중간체 화합물을 화학식 A8의 중간체 화합물로 변환시키고, 화학식 A8의 중간체 화합물을 화학식 A9의 중간체 화합물과 반응시켜 화학식 A10의 화합물을 형성하며:
    e) 화학식 A10의 화합물을 화학식 A11의 화합물로 변환시키고:
    f) 임의로 이성질체를 분리하여 화학식 A12 및 A13을 수득하며:
    g) 임의로, 수득한 화합물을 알려져 있는 기능기 변형으로 서로 변환시키고, 적절한 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성할 수 있는 단계를 포함하여, 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007075276334-PCT00064
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    Figure 112007075276334-PCT00069
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