KR20070057884A - 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 비-흡수 및 흡수용품 - Google Patents
외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 비-흡수 및 흡수용품 Download PDFInfo
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Abstract
그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 비-흡수 및 흡수 용품이 개시된다. 비-흡수 및 흡수 용품은 유효량의 화학식 I의 전구체 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[식중, R1은 화학식 II 및 화학식 III으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
그람 양성 세균, 황색 포도상구균, 외분비단백질 억제제, 비-흡수 용품, 탐폰 어플리케이터, 흡수 용품, 질 탐폰
Description
본 발명은 비-흡수 또는 흡수 용품과 관련된 여성의 질 내 또는 질 주변에서의 외분비단백질(exoprotein) 생산의 억제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 전구체 화합물을 비-흡수 또는 흡수 용품 내로 또는 비-흡수 또는 흡수 용품 상에 혼입시켜, 사용 시, 전구체 화합물이 질 내 또는 질 주변에서 효소 활성에 의해 가수분해되어 세균으로부터의 외분비단백질 생산을 감소시키는 활성 종이 생산되도록 하는 것에 관한 것이다.
질 배설물의 흡수를 위한 일회용 흡수 용품, 예컨대 질 탐폰이 널리 사용된다. 전형적으로 이러한 일회용 용품은 의도된 소비자 용도에 의해 전형적으로 지시되는 원하는 형태로 성형된 흡수제의 압축된 덩어리를 갖는다. 질 탐폰 분야에서, 기구는 여성의 월경 기간 동안에 일반적으로 배출되는 체액의 흡수를 위해 질 내로 삽입되도록 의도된다.
여성의 신체에는 질 및 생리학적으로 관련된 영역을 건강한 상태로 유지시키는 복잡한 과정이 존재한다. 초경과 폐경 연령 사이의 여성에서, 정상적인 질은 다양한 미생물에 대한 생태계를 제공한다. 세균은 질에 존재하는 우세한 유형의 미생물이고, 대부분의 여성에는 질액 1 그램 당 약 109 개의 세균이 서식한다. 질의 세균총은 호기성 및 혐기성 세균 모두로 이루어진다. 더욱 통상적으로 단리되는 세균은 락토바실루스(Lactobacillus) 종, 코리네박테리아(Corynebacteria) 종, 가드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 포도상구균(Staphylococcus) 종, 펩토코쿠스(Peptococcus) 종, 호기성 및 혐기성 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종, 및 박테로이데스(Bacteroides) 종이다. 때때로 질로부터 단리된 기타 미생물로는 효모 (칸디다 알비칸스(Candida albicans)), 원생동물 (트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)), 마이코플라스마 (마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis)), 클라미디아 (클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)), 및 바이러스 (단순 헤르페스(Herpes simplex))가 포함된다. 이러한 후자의 생물들은 일반적으로 질염 또는 성병과 관련되지만, 이들은 증상을 야기하지 않으면서 적은 수로 존재할 수 있다.
생리학적, 사회적 및 특이체질적 인자들이 질 내에 존재하는 세균의 양 및 종에 영향을 미친다. 생리학적 인자에는 연령, 월경 주기 일자 및 임신이 포함된다. 예를 들어, 월경 주기 전반에 걸쳐 질 내에 존재하는 미생물에는 락토바실루스, 코리네박테리움, 우레아플라스마 및 마이코플라스마가 포함될 수 있다. 미생물의 수 및 미생물의 유형은 개인별로 독특하다. 사회적 및 특이체질적 인자에는 산아 제한 방법, 성 행위, 전신성 질환 (예를 들어, 당뇨병) 및 약물처치가 포함된다.
질에서 생산된 세균성 단백질 및 대사 산물들은 다른 미생물 및 인간 숙주에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 월경 주기 사이의 질은 pH가 약 3.8 내지 약 4.5 범위인 중간 정도의 산성이다. 이러한 pH 범위는 정상 세균총의 유지에 가장 유리한 조건으로 일반적으로 간주된다. 이러한 pH에서, 균형잡힌 생태의 수많은 종의 미생물이 질에 서식한다. 이러한 미생물들은 감염에 대한 보호 및 내성을 제공하는데 있어서 이로운 역할을 하고, 질에 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus)과 같은 일부 종의 세균이 머무르지 못하게 한다. 낮은 pH는 락토바실루스의 성장 및 이들의 산성 생성물의 생산에 따른 결과이다. 질 내의 미생물은 다른 세균 종에 대한 살균제 및 과산화수소와 같은 항균 화합물을 또한 생산할 수 있다. 한 예는 다른 락토바실루스 종에 대한 락토바실루스의 박테리오신 유사 생성물인 락토신이다.
질에서 생산된 일부 미생물 생성물들은 인간 숙주에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 황색 포도상구균은 장독소, 독성 쇼크 증후군 독소-1 (TSST-1: Toxic Shock Syndrome Toxin-1), 및 에스테라제(esterase) 및 아미다제(amidase)와 같은 효소가 포함되는 다양한 외분비단백질을 생산하여 이의 주위환경 내로 분비할 수 있다. 숙주의 혈류 내로 흡수되는 경우, TSST-1은 비-면역 인간에게 독성 쇼크 증후군(TSS)을 일으킬 수 있다.
황색 포도상구균은 월경 연령의 건강한 여성의 약 16％의 질에서 발견된다. 황색 포도상구균의 모든 균주가 TSST-1을 생산할 수 있지는 않다. 이러한 여성의 약 25％에 TSST-1을 생산하는 황색 포도상구균이 서식할 것이다. TSST-1 및 일부 포도상구균 장독소는 인간에서 TSS를 야기시키는 것으로 확인되었다.
독성 쇼크 증후군의 증상에는 열, 설사, 구토 및 발진에 이은 급격한 혈압 저하가 일반적으로 포함된다. 병에 걸린 사람의 약 6％에서는 다발성 기관 부전이 발생한다. 황색 포도상구균은 질강 내로의 미생물의 침입의 결과로서 독성 쇼크 증후군을 개시시키지 않는다. 황색 포도상구균이 성장 및 증식함에 따라, 이는 TSST-1을 생산할 수 있다. 혈류로 들어간 후에만, TSST-1이 전신적으로 작용하여 독성 쇼크 증후군에 기인한 증상들을 일으킨다.
월경액의 pH는 약 7.3이다. 월경 동안, 질의 pH는 중성 쪽으로 이동하고, 약간 알칼리성이 될 수 있다. 이러한 변화는 산성 환경에 의해 성장이 억제되는 미생물들이 증식하도록 한다. 예를 들어, 황색 포도상구균은 월경 주기 사이에 수집된 질 면봉채집물로부터 보다는 월경 동안의 질 면봉채집물로부터 보다 빈번하게 단리된다.
황색 포도상구균이 질과 같이 정상적인 미생물 집단이 서식하는 인체의 영역에 존재할 때, 건강한 생태계에 필요한 정상적인 미생물총의 구성원을 해치지 않으면서 황색 포도상구균 세균을 근절시키는 것이 어려울 수 있다. 전형적으로, 황색 포도상구균을 사멸시키는 항생제는 정상적인 질 미생물총에 대한 이의 영향으로 인해 질 내로 삽입되는 제품에서의 사용에 선택되지 않는다. 완전한 근절에 대한 별법은 독소를 생산하는 세균의 능력을 방지하거나 또는 실질적으로 감소시키도록 디자인된 기술이다.
1종 이상의 정균, 살균 및/또는 해독 화합물을 질 제품 내로 혼입시킴으로써 병원성 미생물 및 월경에 의해 발생하는 독성 쇼크 증후군을 감소시키거나 또는 제거하려는 수많은 시도들이 있어 왔다. 예를 들어, 질에서 발견되는 독소를 해독하기 위하여 L-아스코르브산이 월경용 탐폰에 적용되었다. 또다른 이들은 다가 지방족 알콜의 모노에스테르 및 디에스테르, 예컨대 글리세롤 모노라우레이트를 살균 화합물로서 혼입시켰다 (예를 들어, 미국 특허 제5,679,369호 참조). 또다른 이들은 기타 비이온성 계면활성제, 예컨대 알킬 에테르, 알킬 아민 및 알킬 아미드를 해독 화합물로서 도입시켰다 (예를 들어, 미국 특허 제5,685,872호, 제5,618,554호 및 제5,612,045호 참조).
상기의 기존의 시도 중 일부와 관련된 한 중요한 문제는 사용된 화합물이 비-흡수 또는 흡수 용품 내로의 혼입 동안 및 추가적인 제작 공정 동안 매우 휘발성일 수 있다는 것이다. 특히, 일부 방향족 화합물, 테르펜, 및 이소프레노이드와 같은 화합물이 고온 제작 단계 동안 비-흡수 또는 흡수 제품으로부터 완전히 휘발된다는 것이 발견되었다. 또한, 일부 화합물에는 소비자에 의한 사용 전에 보관되는 동안의 휘발성 문제가 있을 수 있다.
따라서, 질 영역에서 발견되는 천연 세균총에 실질적으로 해롭지 않으면서 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질, 예컨대 TSST-1의 생산을 효과적으로 억제하는 억제성 화합물을 포함하는 비-흡수 또는 흡수 제품과 같은 개인 위생 제품이 지속적으로 요구된다. 추가적으로, 이러한 억제성 화합물은 효능에 역효과를 가질 수 있고 질에 또한 존재할 수 있는 리파제, 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소의 존재 하에서도 활성을 유지할 필요가 있다. 효과적인 억제제를 소비자에게 전달하 기 위해 화합물의 휘발성이 낮고 제작, 보관 및 운송되는 동안 제품 내에 화합물이 잔존하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는 비-흡수 제품 및 흡수 용품에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 1종 이상의 방향족 화합물을 1종 이상의 제2화합물에 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 연결시킴으로써 형성된 1종 이상의 전구체 화합물이 혼입된, 질 탐폰 또는 비-흡수 기재, 예컨대 탐폰 어플리케이터에 관한 것이다. 일단 질 내로 도입되면, 이러한 전구체 화합물이 천연 질 세균총에 의해 생산된 효소에 의해 가수분해되어, 질 내에 존재하는 세균총에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있는 활성 종이 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구체 화합물 자체 또한 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 외분비단백질 억제제에 관한 것이다. 외분비단백질 억제제는 질 내로의 삽입에 적절하고 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물이 상부에 침착된 비-흡수 기재를 포함하고, 이때 전구체 화합물은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있다:
[식중, R1은 
및 
으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또한 본 발명은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 탐폰 어플리케이터에 관한 것이다. 탐폰 어플리케이터는 질 내로의 삽입에 적절하고 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물이 상부에 침착된 비-흡수 재료를 포함하고, 이때 전구체 화합물은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있다:
[식중, R1은 및 
으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또한 본 발명은 여성의 질 내에 및 질 주변에 위치한 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 관주욕(douche) 제형에 관한 것이다. 관주욕 제형은 제약상 허용가능한 캐리어(carrier) 및 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물을 포함하는 질 세정 제형을 포함하고, 이때 전구체 화합물은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있고, 질 세정 제형은 여성의 질에서의 사용에 적절하다:
[식중, R1은 
및 
으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이 고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또한 본 발명은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 흡수 용품에 관한 것이다. 흡수 용품은 질 내로의 삽입에 적절하고, 흡수성 구조물 및 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물을 포함하고, 이때 전구체 화합물은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있다:
[식중, R1은 
및 
으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또한 본 발명은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 질 탐폰에 관한 것이다. 질 탐폰은 흡수성 탐폰 재료 및 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물을 포함하고, 이때 전구체 화합물은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있다:
[식중, R1은 
및 
으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
하기에서 본 발명의 다른 특징 및 장점이 부분적으로 명백할 것이고 부분적 으로 지적될 것이다.
일반적으로 본 발명은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있는 활성 종이 생산되는 전구체 화합물을 포함하는 비-흡수 또는 흡수 용품에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 종 및 제2화합물이 생산되도록 일단 질의 내부에서는 효소 작용에 의해 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 아미드 결합에 의해 방향족 화합물을 제2화합물에 연결시킴으로써 형성된 전구체 화합물을 포함하는 비-흡수 제품 또는 흡수 용품에 관한 것이다. 활성 종은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질, 예컨대 TSST-1의 생산을 실질적으로 억제하는 것으로 확인되었다. 전형적으로, 전구체 화합물 자체 또한 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있다. 추가적으로, 전구체 화합물은 예를 들어, 미레쓰-3 미리스테이트, 글리세롤 모노라우레이트, 및/또는 라우레쓰-4와 같은 계면활성제와 조합되어 사용되어 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 실질적으로 억제할 수 있다.
본 발명은 탐폰 어플리케이터와 관련하여 상세하게 기술될 것이지만, 당업자는 다른 비-흡수 용품, 기구, 및/또는 제품, 예컨대 비-흡수성 실금자용 기구, 배리어 산아 제한 기구, 비-흡수성 피임 기구, 및 관주욕 기구에 본 발명을 적용가능하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 숙어 "비-흡수 용품"은 생리혈, 혈액 산물 등과 같은 유체를 밀어내는 실질적으로 소수성인 재료로부터 형성된 외부층을 포함하는 기재 또는 기구를 일반적으로 지칭한다. 본 발명의 비-흡수 용품의 구축에 적절한 재료로는, 예를 들어, 고무, 플라스틱 및 마분지가 포함된다.
전형적으로, 탐폰 어플리케이터는 외부 튜브를 포함하고, 이는 바람직하게는 중공 튜브의 형태이다. 튜브는 종이, 보드지, 마분지, 플라스틱, 열가소성 필름, 수성 코팅물 또는 이들의 조합물로부터 형성된다. 종이, 보드지 또는 마분지가 사용된 경우, 이를 방수성이게 하는 왁스 또는 수-불용성 중합체로 코팅될 수 있다. 적절한 플라스틱 재료로는 폴리올레핀, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌 및 저밀도 폴리프로필렌이 포함된다. 외부 튜브는 정상적인 질 압력 하에서의 붕괴를 방지하도록 충분한 강도 및 강성을 가져야 한다. 또한 외부 튜브는 세로방향의 솔기를 갖는 실리더형 형상으로 성형될 수 있거나, 또는 나선형으로 또는 회선형으로 권취될 수 있다. 외부 튜브의 직경은 약 10㎜ 내지 약 20㎜로 비교적 작다.
외부 튜브는 공간 분리된 제1말단 및 제2말단을 갖는다. 외부 튜브는 2개 이상의 별도의 층으로부터 형성되고, 이들은 동일하거나 상이한 보드(board) 중량으로 구축될 수 있다. 층들은 상이한 재료, 예를 들어, 보드지 및 필름으로부터 제조될 수 있거나, 또는 성질이 상이한, 예를 들어, 보드 중량이 상이한 유사한 재료로부터 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 바깥쪽 층은 약 0.06㎜의 코팅된 얇은 보드지로부터 또는 두께가 약 0.01㎜인 필름 재료로부터 형성될 수 있는 반면, 1개 이상의 내부 층은 보드 중량이 더 높은 코팅되지 않은 재료로부터 형성될 수 있다. 바깥쪽 층은 수-분해성 또는 수-분산성인 고광택의 코팅지로 구성될 수 있다. 별법적으로, 바깥쪽 층은 상이한 마감재, 예컨대 반-광택 또는 새틴(satin) 마감재를 가질 수 있다. 외부 튜브 상의 코팅물은 다양한 재료로부터 선택될 수 있다. 적절한 코팅물로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 폴리클로라이드 알콜이 포함된다. 바깥쪽 층은 또한 윤활처리되거나 또는 첨가제를 함유할 수 있다. 적절한 윤활제 및 첨가제로는 탐폰 어플리케이터에서 통상적으로 사용되는 임의의 제약상 허용되는 윤활제 또는 첨가제가 포함된다. 이같은 윤활제 및 첨가제로는 유기 화합물, 장쇄 지방족 기, 예컨대 지방산의 유도체, 예를 들어, 스테아르아미드 및 올레아미드가 포함된다.
탐폰 어플리케이터의 구축에 사용된 종이는 보드 중량/층이 연(連) 당 약 20 파운드 내지 약 200 파운드 사이, 적절하게는 연 당 약 25 파운드 내지 약 100 파운드 사이, 더욱 적절하게는 연 당 약 30 파운드 내지 약 50 파운드이어야 한다. "연"은 치수가 24 인치 (609.6㎜) × 36 인치 (914.4㎜) × 500 시트인 재료로 정의된다. 각각의 보드지 층의 두께는 약 0.4㎜ 미만, 적절하게는 약 0.04㎜ 내지 약 0.2㎜, 더욱 적절하게는 약 0.05㎜ 내지 약 0.16㎜이어야 한다. 전형적으로, 바깥쪽 층은 안쪽의 보드지 층(들)보다 얇을 것이다.
층들 중 하나가 열가소성 필름으로부터 제조되는 경우, 이는 폴리에틸렌일 수 있다. 적절한 폴리에틸렌 필름은 매끄러움(slip) 성질이 높고, 밀도가 낮다. 열가소성 필름은 약 0.1㎜ 미만, 적절하게는 약 0.010㎜ 내지 약 0.050㎜, 더욱 적절하게는 약 0.012㎜ 내지 약 0.040㎜로 얇아야 한다. 다른 종류의 필름 또한 사용될 수 있다. 이같은 필름에는 지방족 및 방향족 에테르의 군으로부터 선택된 셀룰로스 에테르; 에틸셀룰로스가 필수 기본 성분인 필름, 또는 메틸 셀룰로스의 필름; 가요성의 고도로 가소화된 셀룰로스 아세테이트, 포르메이트 및 유사한 기타 알킬 에스테르; 비닐 비닐리덴 클로라이드 또는 고무 히드로클로라이드, 예를 들어, 플리오필름(Pliofilm).TM., 또는 비닐라이트 수지가 포함된다.
열가소성 필름은 투명하거나 불투명할 수 있다. 필름은 외부 튜브의 전체 길이에 걸쳐 이어지거나, 또는 이의 일부를 따라서만 연장될 수 있다. 필름은 외부 튜브의 바깥쪽 층 상에 있거나, 또는 내부 층 중 하나에 있을 수 있다.
외부 튜브의 층들은 접착제, 예컨대 풀에 의해, 또는 열, 압력, 초음파 등에 의해 함께 유지될 수 있다. 접착제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 물에 함침될 때 외부 튜브가 신속하게 쪼개질 것이라는 환경적인 이유로 수용성 접착제가 바람직하다. 이같은 함침은 변기에 버려 물을 내림으로써 외부 튜브가 폐기될 때 발생할 것이다.
외부 튜브는 흡수성 월경용 탐폰이 수납되도록 크기가 정해지고 형상화된다. 외부 튜브의 내경은 전형적인 크기의 탐폰이 수용되도록 크기가 정해진다. 일반적으로, 외부 튜브의 내경은 약 0.75 인치 (약 19㎜) 미만, 더욱 적절하게는 약 0.625 인치 (약 16㎜) 미만이다. 탐폰의 외경은 다양하지만, 여성이 사용하는 대부분의 탐폰의 외경은 약 0.75 인치 (약 19㎜) 미만이다.
외부 튜브의 바깥쪽 표면은 실질적으로 부드러워야 하고, 이는 탐폰 어플리케이터를 여성의 질 내로 삽입하는 것을 용이하게 할 것이다. 바깥쪽 층의 표면이 부드럽고/부드럽거나 매끄러운 경우, 외부 튜브는 여성의 질의 내부 조직이 찰과상을 입도록 하지 않으면서 여성의 질 내로 쉽게 미끄러져들어갈 것이다. 외부 튜브를 코팅하여 이에 높은 매끄러움 특징을 제공할 수 있다. 왁스, 폴리에틸렌, 왁스와 폴리에틸렌의 배합물, 셀로판 및 점토는 편안한 삽입을 용이하게 하기 위해 바깥쪽 층에 적용될 수 있는 대표적인 코팅물이다. 외부 튜브는 중심부의 세로축 상에 형성된 직선형의 긴 실린더형 튜브일 수 있다. 외부 튜브를 궁형(弓形) 형상으로 성형하는 것이 또한 가능하다. 궁형 또는 곡선형 형상은 외부 튜브를 여성의 질 내로 삽입할 때 편안함을 제공하는 것을 보조할 수 있다. 곡선형 탐폰 어플리케이터와 함께, 탐폰의 형상이 여성의 질의 만곡에 더 잘 맞을 수 있기 때문에 일부 여성이 사용하기가 또다시 더욱 편안할 수 있는 곡선형 탐폰을 사용하는 것이 가능하다.
삽입 팁이 외부 튜브의 제1말단 상에 통합적으로 형성되어 이로부터 외부로 확장된다. 삽입 팁은 외부 튜브를 편안한 방식으로 여성의 질 내로 삽입하는 것을 용이하게 하도록 디자인된다. 삽입 팁은 얇은 가요성 재료 또는 막으로 제조되어야 하고, 이는 탐폰 어플리케이터를 여성의 질 내로 삽입하는 기간 동안 질액의 급속한 흡수를 저지한다. 삽입 팁은 종이, 보드지 또는 필름 재료로 구축될 수 있다. 외부 튜브에 2개의 층만이 있는 경우, 삽입 팁은 보드 중량이 더 낮은 층으로 형성되어야 한다. 보드 중량이 더 낮은 층은 일반적으로 더 얇은 층이다. 얇고, 연성이며 가요성이기 때문에, 필름 재료가 바람직하다. 삽입 팁을 위한 적절한 재료로는 저밀도 폴리에틸렌, 가소화 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리우레탄으로 코팅된 얇은 본디드(bonded) 부직포 층이 포함된다. 삽입 팁은 질액의 임의의 실질적인 흡수를 억제하는 코팅물 또는 함침물을 또한 함유할 수 있다. 코팅물은 오일, 왁스, 또는 허용가능한 유기 화합물일 수 있다. 별법적으로, 삽입 팁은 자가-윤활성일 수 있다. 이같은 재료는 마찰 계수가 낮은 외부 표면을 본질적으로 제공하는 중합체로 제조될 수 있다. 전형적인 이러한 유형의 중합체는 불소화되고, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 불소화 에틸렌-프로필렌 (FEP) 및 폴리에틸렌옥시드 (PEO)이다.
삽입 팁의 외경은 외부 튜브의 외경과 대략 동일하거나 더 작아야 한다. 직경이 외부 튜브의 직경보다 작은 경우, 삽입 동안 여성이 바깥쪽 층의 말단을 느낄 수 없도록 그 차이가 작아야 한다는 것을 주지하여야 한다. 일반적으로, 삽입 팁의 직경은 외부 튜브의 직경보다 작다. 삽입 팁은 원형, 반구형 또는 원추형으로 형상화될 수 있다. 기타 노즈(nose) 또는 돔(dome)-형 형상이 또한 사용될 수 있다. 삽입 팁의 원형 형상은 탐폰의 전방향 말단이 커버되지 않은 경우에서와 같은 질벽에서의 찰과성 작용을 나타내는 것을 방지한다.
삽입 팁은 외부 튜브를 형성하는 층들 중 1개 이상으로부터 형성되고, 원한다면 1개를 초과하는 층으로부터 형성될 수 있으며, 단 두께가 더 얇아야 한다. 삽입 팁은 외부 튜브가 구축된 층의 수보다 적어도 1개 더 적은 층으로부터 형성될 수 있다. 삽입 팁의 두께는 팁이 연성이고 가요성인 것을 확실히 하도록 외부 튜브의 두께보다 작다. 삽입 팁의 두께는 외부 튜브의 두께의 약 50％ 미만, 적절하게는 외부 튜브의 두께의 약 75％ 미만, 더욱 적절하게는 외부 튜브의 두께의 약 80％ 미만이어야 한다.
삽입 팁은 복수 개의 연성 및 가요성 화판(petal)을 가질 수 있고, 이는 돔-형상의 노즈를 형성하도록 배열된다. 화판들은 좁은 슬롯에 의해 분리된다. 화판은 바깥쪽으로 방사형으로 구부려지거나 굽혀져, 내부 튜브에 의해 탐폰이 전방향으로 밀어질 때 탐폰이 통과하여 나갈 수 있는 확대된 출구를 제공할 수 있다. 홀수 또는 짝수의 화판이 사용될 수 있지만, 탐폰이 방출된 후에 외부 튜브가 무너지거나 납작해지는 것을 홀수의 화판이 방지할 것이기 때문에, 3, 5, 7 등과 같은 홀수의 화판이 존재한다. 외부 튜브가 무너지는 것을 방지함으로써, 탐폰 어플리케이터가 사용자의 질로부터 제거될 때 질 조직이 집히지 않을 것을 안심할 수 있다. 예를 들어, 삽입 팁은 원형 말단의 긴, 대략적으로 끝이 잘린 형상을 각각 갖고, 각각 길이가 약 7/16 인치 (약 11.1㎜)인 5개의 화판을 함유할 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 탐폰 어플리케이터는 내부 튜브를 포함한다. 내부 튜브는, 외부 튜브와 마찬가지로, 종이, 보드지, 마분지, 플라스틱, 필름, 수성 코팅물 또는 이의 조합물로부터 구축된, 나선형으로 권취되거나, 회선형으로 권취되거나 또는 세로방향으로 꿰매진 중공 튜브일 수 있다. 또한 내부 튜브는 재료를 그 자체 상에 겹침으로써 중공 튜브로 성형될 수 있다. 내부 튜브는 외부 튜브와 동일한 재료로 구축될 수 있거나, 또는 상이한 재료로 제조될 수 있다. 또한, 내부 튜브는 2개 이상의 겹이 있는 적층체로서 구축될 수 있고, 이는 실린더형 튜브로 나선형으로 권취되거나, 회선형으로 권취되거나 또는 세로방향으로 꿰매진다. 최종 튜브가 일정한 두께의 벽을 가질 것이기 때문에 권취된 튜브 또는 세로방향으로 꿰매진 튜브 모두 바람직하다. 그러나, 일부 제조업자들은 내부 튜브를 고체 스틱으로 구축하거나 또는 일부 다른 독특한 형상을 사용하는 것을 선호할 수 있다. 내부 튜브는 내부 튜브가 외부 튜브 내로 이동하는 것을 용이하게 하기 위해 사용자의 검지가 놓일 수 있는 원거리 또는 자유 말단을 또한 갖는다. 이에 의해 원거리 말단은 검지에 대한 자리로서 작용한다. 내부 튜브의 원거리 말단 상에 확대된 고리 또는 플랜지(flange)를 형성시켜 더 큰 접촉 표면을 제공하는 것이 또한 가능한다.
내부 튜브는 외부 튜브 내로 포개져서 이동함으로써 기능한다. 내부 튜브를 외부 튜브 내로 밀면, 탐폰이 삽입 팁에 반해 전방향으로 떠밀린다. 탐폰에 의한 접촉으로 탐폰이 외부 튜브로부터 방출되도록 하기에 충분한 직경으로 화판이 방사형으로 열리게 된다. 탐폰이 여성의 질 내에 적절하게 배치되면, 탐폰 어플리케이터를 회수하여 폐기한다.
탐폰 어플리케이터의 중량은 탐폰의 크기 및 흡수성에 좌우될 것이다. 예를 들어, 더 길고 흡수성이 더 좋은 탐폰은 더 짧고 흡수성이 덜한 탐폰보다 무거울 것이다. 전형적으로, 일반적인 흡수성의 탐폰과 함께 본 발명에서 사용하기에 적절한 어플리케이터의 중량은 약 3.62 g일 것이고; 초흡수성 탐폰 또는 초초흡수성 탐폰과의 사용에 적절한 어플리케이터는 중량이 약 4.12 g일 것이다.
본 발명에 대한 또다른 적절한 비-흡수 용품에는, 예를 들어, 비-흡수성 실금자용 기구, 비-흡수성 피임 기구, 예컨대 배리어 산아 제한 기구, 관주욕 기구(douche)가 포함된다. 본원에서 사용된 "비-흡수성 실금자용 기구"는 소변이 불수의적으로 방광으로부터 요도를 지나 이동하는 것을 완화시키거나 제거하기 위해 여성의 질 내로 삽입되어 팽창되도록 디자인된 기구를 지칭한다. 비-흡수성 소변 실금자용 기구의 팽창은 요도-질 근막 영역 주변에 위치한 근육조직 및 신체 조직에 대한 안정적인 배경(backdrop)을 제공하고, 내부-복압이 증가되는 에피소드 동안 요도가 자신에게 압착되도록 한다. 또한, 질 내에서의 실금자용 기구의 팽창은 요도 괄약근이 원형 단면 형상을 유지하는 것을 보조할 것이다. 적절한 비-흡수성 실금자용 기구의 한 예가 미국 특허 제6,679,831호 (2004년 1월 20일, Zunker, et al.에게 허여됨)에 개시되어 있다.
본 발명에 대한 적절한 비-흡수성 피임 기구, 예컨대 배리어 산아 제한 기구는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,711,235호 (1987년 12월 8일, Willis에게 허여됨)에는 2개 층의 발포 고무 사이에 샌드위치된 탄성 불투과성 재료의 중앙 시트를 갖는 고리를 포함하는 기구가 개시되어 있다. 발포 고무는 정자 및 세균을 질 분비물의 정상적인 산성 pH에 의해 파괴되기에 충분한 시간 동안 질의 오목한 부분 내에 가둬놓는다. 고리는 시트 재료를 4개의 측면이 있는 컵 모양으로 한정짓고, 이때 한쌍의 마주보는 측면들은 안쪽으로 굽혀진 와이어 코어를 포함하고, 또다른 한쌍의 측면 중 하나는 바깥쪽으로 둥글려지고 나머지 하나는 포크 형상을 갖는다. 탄성 불투과성 재료는 전형적으로 네오프렌 비-흡수성 고무 재료이다.
본 발명은 또한 흡수 용품에 관한 것이고, 질 탐폰과 관련하여 본원에서 상세하게 기술될 것이지만, 당업자는 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 억제가 이로운 다른 1회용 흡수 용품 예컨대 생리대, 팬티 라이너, 성인 실금자용 속옷, 흡수성 피임용 스폰지, 기저귀, 상처 드레싱, 의료용 붕대 및 기타 흡수성 탐폰 예컨대 의료용, 치과용, 수술용 및/또는 비강용으로 의도된 것들에 본 발명이 적용가능하다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 숙어 "흡수성 탐폰"은 질 탐폰, 의료용 탐폰, 치과용 탐폰, 수술용 탐폰, 및 비강용 탐폰을 일반적으로 지칭한다. 숙어 "흡수 용품"은 체액을 흡수 및 함유하는 기구를 일반적으로 지칭하고, 더욱 구체적으로는, 피부에 맞대어 또는 피부 근처에, 또는 체강(體腔) 내부에 놓여 신체로부터 배출되는 다양한 유체를 흡수 및 함유하는 기구를 지칭한다. 용어 "일회용"은 한번 사용 후에 세탁되거나 또는 다르게는 흡수 제품으로서 복원 또는 재사용되도록 의도되지 않는 흡수 용품을 기술하도록 본원에서 사용된다. 이같은 일회용 흡수 용품의 예로는 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산 억제가 이로운, 붕대 및 탐폰 예컨대 의료용, 치과용, 수술용 및/또는 비강용으로 의도된 것들이 포함되는 건강 관리 관련 제품; 개인 위생 흡수 제품 예컨대 여성용 위생 제품 (예를 들어, 생리대, 팬티라이너 및 질 탐폰), 기저귀, 배변연습용 팬츠, 실금자용 제품 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명과 함께 사용하기 적절한 질 탐폰은 천연 및 합성 섬유가 포함되는 흡수성 섬유와 같은 흡수성 재료로 전형적으로 제조되고, 질강 내로 쉽게 삽입될 수 있는 크기의 단일 몸체로 압축된다. 적절한 섬유로는, 예를 들어, 셀룰로스 섬유 예컨대 면 및 레이온이 포함된다. 섬유는 100％ 면, 100％ 레이온, 면과 레이온의 블렌드, 또는 탐폰용으로 적절한 것으로 공지된 기타 재료일 수 있다.
질 탐폰은 필요한 흡수능을 제공하는 충분히 큰 몸체의 재료를 가질 수 있도록 긴 실린더형 형태로 전형적으로 제조되지만, 다양한 형상으로 제조될 수 있다. 탐폰은 압축되거나 또는 압축되지 않을 수 있지만, 압축된 유형이 일반적으로 바람직직하다. 탐폰은 흡수성 섬유 및 비흡수성 섬유 모두를 포함하는 다양한 섬유 블렌드로 제조될 수 있고, 이는 커버 또는 싸개 내에 넣어지거나 넣어지지 않을 수 있다. 전형적으로, 커버 또는 싸개는 부직 재료 예컨대 폴리올레핀, 특히 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌으로부터 형성될 수 있다. 적절한 재료는 스펀본드(spunbond) 재료이다. 커버 또는 싸개는 탐폰의 섬유가 여성의 질 내벽과 직접적으로 접촉하지 않는 것을 확실하게 한다는 점에서 이롭다. 이는 탐폰이 제거된 후 질 내에 섬유가 남지 않을 것을 확실하게 한다. 커버는 섬유가 완전하게 둘러싸이고 넣어지도록 탐폰의 원거리 간격의 말단 내로 감싸질 수 있다. 또한 커버 또는 싸개는 열 및/또는 압력에 의해서와 같이 섬유에 이를 결합시키는 것을 보조하는 열-밀봉성 재료로부터 구축될 수 있다. 탐폰의 생산을 위한 적절한 방법 및 재료는 당업자에게 주지되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기에 적절한 탐폰은 커버 또는 싸개를 갖는다. 전형적으로, 커버 또는 싸개가 있는 탐폰의 중량은 탐폰의 흡수성 수준에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 더욱 흡수성인 탐폰은 덜 흡수성인 탐폰보다 무거울 것이다. 전형적으로, 커버 또는 덮개가 있는 일반적인 흡수성의 탐폰의 중량은 약 1.77 g 내지 약 2.67 g, 적절하게는 약 2.22 g일 것이다; 커버 또는 덮개가 있는 초흡수성 탐폰의 무게는 약 2.67 g 내지 약 3.57 g, 적절하게는 약 3.12 g일 것이다; 커버 또는 덮개가 있는 초초흡수성 탐폰의 무게는 약 3.67 g 내지 약 4.97 g, 적절하게는 약 4.32 g일 것이다.
탐폰은 크기가 다양하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 탐폰은 커버 또는 싸개를 갖지 않는다. 전형적으로, 본 발명에 적절한 커버 또는 싸개가 없는 일반적인 흡수성의 탐폰의 무게는 약 1.60 g 내지 약 2.50 g, 적절하게는 약 2.05 g일 것이다; 커버 또는 싸개가 없는 초흡수성 탐폰의 무게는 약 2.49 g 내지 약 3.39 g, 적절하게는 약 2.94 g일 것이다; 커버 또는 싸개가 없는 초초흡수성 탐폰의 무게는 약 3.49 g 내지 약 4.79 g, 적절하게는 약 4.14 g일 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 비-흡수 및 흡수 용품은, 가수 분해시, 그람 양성 세균에 의한 외분비단백질 생산, 특히 황색 포도상구균 세균으로부터의 TSST-1의 생산을 실질적으로 억제할 수 있는 활성 종을 생산하는 유효량의 전구체 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "전구체 화합물"은 질 내부에서 및/또는 질 주변에서 가수분해되어 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질 생산을 억제할 수 있는 활성 종을 생산할 수 있는, 비-흡수 또는 흡수 용품 내로 및/또는 이러한 용품 상에 도입되는 화합물을 의미한다. 전구체 화합물은 방향족 화합물을 제2의 화합물에 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 연결시킴으로써 형성된다. 천연 질 세균총 내에서 발견된 세균에 의해 생산된 효소, 예컨대 리파제, 에스테라제 및/또는 아미다제에 의해 전구체 화합물 내에 함유된 에스테르 또는 아미드 결합이 가수분해되어, 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질 생산을 억제할 수 있는 활성 종이 생성될 수 있다. 생산된 활성 종과 함께, 가수분해 반응으로 활성 종의 기능에 결정적이지 않은 제2의 화합물이 생산된다. 일부 실시양태에서, 제2의 화합물은 인체에서 천연적으로 발생하는 화합물과 동일하거나 유사할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 제2의 화합물이 결정적이지는 않지만, 전구체 화합물은 가수분해시 형성된 제2의 화합물이 질 또는 질 내에 위치한 세균에 실질적으로 해롭지 않도록 디자인되어야 한다.
가수분해 과정 동안, 전구체 화합물은 천천히 활성 종 및 제2의 화합물로 분해되고; 상기 언급된 바와 같이, 전구체 화합물 및 활성 종 모두 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있다. 이러한 성질은 그람 양성 세균에 의한 외분비단백질 생산을 장기간에 걸쳐 지속적으로 억제하도록 하기 때문에 유리하다. 본 발명의 전구체 화합물이 가수분해 전에 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있고; 그후, 전구체 화합물이 가수분해되면, 활성 종이 생산되어, 활성 종이 외분비단백질 생산을 더욱 억제할 수 있다.
본원에 기술되고, 비-흡수 또는 흡수 용품 상에 및/또는 용품 내로의 도입에 적절한 전구체 화합물은, 제조 공정 전반에 걸쳐서 및 저장되는 동안 모두, 비-흡수 또는 흡수 용품의 내부에서 및/또는 용품 상에서 모두 실질적으로 안정적이다. 달리 말하면, 전구체 화합물은 고온의 제작 공정 동안 또는 운송 및 보관 동안 비-흡수 또는 흡수 용품에서 또는 용품 내로부터 쉽게 휘발되어 없어지지 않는다. 소비자에 의한 최종 사용을 위해 비-흡수 또는 흡수 용품 제품 내에 또는 제품 상에 전구체 화합물이 유효량으로 잔존하는 것이 중요하기 때문에 전구체 화합물의 이러한 성질은 매우 바람직하다. 상기 언급된 바와 같이, 과거에는 비-흡수 또는 흡수 용품으로부터의 활성 화합물의 휘발성이 문제였고, 그 결과 활성 화합물이 없는 비-흡수 제품 또는 흡수 용품이 생성될 수 있다.
특정 이론에 제한되지 않고, 본 발명의 전구체 화합물이 증가된 분자량으로 인해 기존의 성분과 비교하여 증가된 양으로 비-흡수 또는 흡수 용품 내에 또는 용품 상에 잔존할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 전구체 화합물의 분자량이 과거에 사용된 일부 활성 성분과 비교하여 일반적으로 더 높지만, 본 발명의 전구체 화합물은 신체 내에서 적절하게 가수분해되어 고도로 바람직한 활성 종, 예컨대 벤질 알콜 및 벤조산이 생산되고, 이들은 그람 양성 세균에 의한 외분비단백질의 생산을 억제하는데 고도로 효과적이다.
휘발성이 감소되고 제작, 운송 및 저장 전반에 걸쳐 비-흡수 또는 흡수 용품 내에 및/또는 용품 상에 잔존할 수 있는 것에 더하여, 본원에 기술된 전구체 화합물은, 신체 내에서 생산된 가수분해된 활성 종 및 제2의 화합물과 함께, 질에서 발견되는 상당한 양의 천연 발생 세균을 사멸시키지 않는다. 천연 세균총이 건강한 질을 유지하는데 필요하므로 질 내에 및 질 주변에 위치한 세균을 완전하게 또는 실질적으로 완전하게 비-특이적으로 사멸시키는 것은 숙주에 매우 해로울 수 있기 때문에 이러한 성질은 중요하다. 질 내의 모든 미생물을 비-특이적으로 사멸시키는 항균제 또는 항바이러스제와는 대조적으로, 전구체 화합물 및 질강 내에서 및 주변에서 생산된 가수분해된 화합물은 제품 내로 혼입된 농도에서 세균에 대한 실질적인 사멸 효과를 갖지 않지만; 가수분해에 의해 생산된 활성 종은 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 실질적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 전구체 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
[식중, R1은 
이고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기술된 히드로카르빌 잔기는 예를 들어 히드록실 기와 같은 다양한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 잔기 모두를 포함한다. 추가적으로, 히드로카르빌 잔기에는 헤테로 원자가 개입되거나 개입되지 않을 수 있다. 히드로카르빌 잔기에 개입될 수 있는 헤테로 원자로는, 예를 들어, 산소, 질소 및 황이 포함된다.한 실시양태에서, R5는 1 내지 15개의 탄소 원자, 더욱 적절하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화된, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이다.
에스테르 결합을 갖고, 본 발명의 상기 기술된 실시양태에 적절한 일부 특정 전구체 화합물을 하기 표 1에서 확인할 수 있다.
| 화합물 | 화학식 |
| 벤질 (s)-(-) 락테이트 |
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| 벤질 에틸 말로네이트 |
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| 벤질 라우레이트 |
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| 벤질 벤조에이트 |
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| 벤질 파라벤 |
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| 벤질 살리실레이트 |
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| 페녹시-에틸 파라벤 |
|
상기 화합물을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원에서 언급된 바와 같이, 질 세균총에서 발견된 황색 포도상구균과 같은 세균에 의해 생산된 에스테라제와 같은 효소는 월경액에서 천연 발생하는 효소와 함께 본원에 기술된 전구체 화합물을 가수분해하여 활성 종 및 제2의 화합물을 생산할 수 있다. 예를 들어, 에스테라제 효소는 상기 기술된 전구체 화합물의 에스테르 결합과 반응하여 활성 종 벤질 알콜 및 탄화수소를 형성시킬 수 있다. 벤질 알콜은 그람 양성 세균을 실질적으로 제거하지 않으면서 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질을 실질적으로 억제하는 것으로 발견되었다.
또다른 실시양태에서, 전구체 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
[식중, R1은 
이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
아미노산은 아미노기 및 카르복실산기를 함유하는 유기 화합물이다. R6에 사용될 수 있는 적절한 아미노산은 인체에서 천연적으로 발견되는 모든 20종의 아미노산이다. 더욱 특히, 본 발명에서 사용하기에 적절한 아미노산에는, 예를 들어, 발린, 류신, 시스테인 및 이의 조합물이 포함된다.
이러한 실시양태에 적절한 화합물을 하기 표 2에서 확인할 수 있다.
| 화합물 | 화학식 |
| N-벤조일-DL-발린 |
|
| N-벤조일-DL-류신 |
|
| N-벤조일-DL-시스테인 |
|
본원에 기술된 상기 화합물을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 질 세균총에서 발견된 황색 포도상구균과 같은 세균에 의해 생산된 아미다제와 같은 효소는 월경액에서 천연 발생하는 효소와 함께 아미노산을 함유하는 전구체 화합물을 가수분해할 수 있다. 예를 들어, 아미다제 효소는 전구체 화합물과 반응하여 이러한 실시양태의 화합물의 아미드 결합을 절단하여, 벤조산 및 아미노산을 방출시킬 수 있다. 상기 논의된 벤질 알콜과 같이, 벤조산은 천연 발생 세균총을 실질적으로 제거하지 않으면서 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질을 실질적으로 억제하는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따르면, 비-흡수 또는 흡수 용품은, 전구체 화합물의 가수분해 시, 충분한 양의 활성 작용제가 생산되어 비-흡수 또는 흡수 용품이 황색 포도상구균 세균에 노출되었을 때 TSST-1과 같은 외분비단백질의 형성이 실질적으로 억제되도록 유효량의 전구체 화합물을 포함한다. 황색 포도상구균의 존재 하에서의 TSST-1 생산을 억제하는 것에 대한 잠재적인 억제제, 예컨대 벤질 알콜 또는 벤조산의 유효성을 테스트하기 위한 여러가지 방법이 당업계에 공지되어 있다. 한 이같은 바람직한 방법이 실시예 1에 기재된다. 본원에 기재된 방법에 따라 테스트될 때, 바람직하게는, 전구체 화합물의 가수분해로부터 생산된 활성 종은 황색포도상구균에 의한 TSST-1의 형성을 적어도 약 40％, 더욱 바람직하게는 적어도 약 50％, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 60％, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 70％, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 80％, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 90％, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 95％ 감소시킨다. 추가적으로, 상기 언급된 바와 같이, 전구체 화합물 또한 일부 실시양태에서 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제할 수 있다. 실시예 1에 기재된 테스트 절차를 또한 사용하여 전구체 화합물에 의한 억제량을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구체 화합물은 TSST-1 형성을 적어도 약 50％, 바람직하게는 적어도 약 80％ 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 비-흡수 또는 흡수 제품은, 사용 시, 본원에서 논의된 바와 같은 전구체 화합물 및/또는 이로부터 질 내 또는 질 주변에서 생산된 활성 종이 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 실질적으로 억제할 수 있도록 적절한 양의 전구체 화합물을 포함한다. 일반적으로, 비-흡수 제품은 약 0.15％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이고, 흡수 용품은 약 0.15％ (흡수 구조물의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (흡수 구조물의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다. 이러한 백분율은 "함침량(add on) 중량 백분율"로 통상적으로 지칭된다. 바람직한 실시양태에서, 비-흡수 제품은 약 0.17％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 1.7％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이고, 흡수 제품은 약 0.17％ (흡수 구조물의 중량 기준) 내지 약 1.7％ (흡수 구조물의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다.
한 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 탐폰 어플리케이터는, 사용 시, 본원에서 논의된 바와 같은 전구체 화합물 및/또는 이로부터 질 내 또는 질 주변에서 생산된 활성 종이 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 실질적으로 억제할 수 있도록 적절한 양의 전구체 화합물을 포함한다. 일반적으로, 탐폰 어플리케이터는 약 0.15％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 탐폰 어플리케이터는 약 0.17％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 1.7％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다.
또다른 특정 실시양태에서, 커버 또는 싸개 재료가 없는 본원에 기술된 바와 같은 질 탐폰은, 사용 시, 본원에서 논의된 바와 같은 전구체 화합물 및/또는 이로부터 질 내 또는 질 주변에서 생산된 활성 종이 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 실질적으로 억제할 수 있도록 적절한 양의 전구체 화합물을 포함한다. 일반적으로, 커버 또는 싸개 재료가 없는 질 탐폰은 약 0.15％ (흡수성 탐폰 재료의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (흡수성 탐폰 재료의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 질 탐폰은 약 0.17％ (흡수성 탐폰 재료의 중량 기준) 내지 약 1.7％ (흡수성 탐폰 재료의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다.
또다른 실시양태에서, 사용 시, 본원에서 논의된 바와 같은 전구체 화합물 및/또는 이로부터 질 내 또는 질 주변에서 생산된 활성 종이 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 실질적으로 억제할 수 있도록 적절한 양의 전구체 화합물을 포함하는, 커버 또는 싸개 재료를 갖는 본원에 기술된 바와 같은 질 탐폰이 제공된다. 전구체 화합물은 질 탐폰의 흡수성 기재 내로 또는 흡수성 기재 상에 도입되는 것과 대조적으로 커버 또는 싸개 내로 또는 커버 또는 싸개 상에 직접 도입된다. 바람직한 실시양태에서, 질 탐폰의 커버 또는 싸개 재료는 약 2.6％ (커버 또는 싸개 재료의 중량 기준) 내지 약 35.0％ (커버 또는 싸개 재료의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다. 더욱 바람직하게는, 질 탐폰의 커버 또는 싸개 재료는 약 2.95％ (커버 또는 싸개 재료의 중량 기준) 내지 약 29.5％ (커버 또는 싸개 재료의 중량 기준)의 전구체 화합물을 포함할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본원에 기술된 전구체 화합물은 이로운 세균총을 실질적으로 제거하지 않으면서 TSST-1과 같은 외분비단백질의 생산을 더욱 감소시키기 위해 1가지 이상의 계면활성제와 조합되어 비-흡수 용품 또는 흡수 제품 내로 및/또는 비-흡수 용품 또는 흡수 제품 상에 도입될 수 있다. 전구체 화합물과 조합되어 사용된 계면활성제는 윤활제 및/또는 연화제로서 또한 작용하여 제품 성능을 더욱 개선시킬 수 있다. 질 탐폰과 조합되어 사용되는 경우, 계면활성제는 "건조 탐폰"의 제거를 추가로 보조할 수 있다. 탐폰 어플리케이터 또는 질 탐폰이 포함되는 한 실시양태에서, 적절한 계면활성제는 미레쓰-3-미리스테이트이고, 이는 Kraft Chemical Corp. (Melrose Park, Illinois)에서 세티올(CETIOL) 1414로 시판한다. 본 발명에 적절한 기타 계면활성제에는, 예를 들어, 글리세롤 모노라우레이트 및 라우레쓰-4가 포함된다.
본 발명에 따르면, 비-흡수 또는 흡수 제품은, 사용 시, 계면활성제가 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 추가로 억제할 수 있도록 충분한 양의 계면활성제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 비-흡수 제품은 약 0.4％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 1.1％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 계면활성제를 포함할 것이다. 한 특정 실시양태에서, 비-흡수 제품은 약 0.75％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 계면활성제를 포함하는 탐폰 어플리케이터이다. 일반적으로, 흡수 용품은 약 0.4％ (흡수 구조물의 중량 기준) 내지 약 1.1％ (흡수 구조물의 중량 기준)의 계면활성제를 포함할 것이다. 한 특정 실시양태에서, 흡수 제품은 커버가 있는 질 탐폰이고, 약 0.75％ (커버를 포함한 전체 탐폰의 중량 기준)의 계면활성제를 포함할 것이다.
또다른 실시양태에서, 계면활성 성분은 질 탐폰의 흡수성 기재 내로 또는 흡수성 기재 상에 도입되는 것과 대조적으로 커버 또는 싸개 재료 내로 또는 커버 또는 싸개 재료 상에 직접 도입될 수 있다. 전형적으로, 질 탐폰의 커버 또는 싸개 재료는 약 13％ (커버 재료의 중량 기준)의 계면활성제를 포함할 것이다.
추가적으로, 본원에 기술된 전구체 화합물은 이로운 세균총을 실질적으로 제거하지 않으면서 TSST-1과 같은 외분비단백질의 생산을 더욱 감소시키기 위해 1가지 이상의 제2작용제와 조합되어 비-흡수 또는 흡수 제품 내로 및/또는 비-흡수 또는 흡수 제품 상에 도입될 수 있다. 본 발명에서 유용한 제2작용제의 적절한 예로는 C8-C18 지방산을 지방족 알콜에 연결시키는 에테르, 에스테르, 아미드, 글리코시드, 또는 아민 결합을 갖는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 작용제가 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 전구체 화합물은 하기 화학식의 에스테르 화합물과 조합되어 사용될 수 있다:
[식중 R27은 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 선형 또는 분지형 알케닐이고, R28은 알콜, 다가 알콜 및 에톡실화 알콜로 구성되는 군으로부터 선택된다]. 본원에서 사용된 용어 "다가"는 화합물 내에 2개 이상의 히드록실 (OH) 기가 존재하는 것을 지칭한다. 적절한 화합물로는 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 디라우레이트, 미레쓰-3-미리스테이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 전구체 화합물은 하기 화학식의 에테르 화합물과 조합되어 사용될 수 있다:
[식중 R10은 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 선형 또는 분지형 알케닐이고, R11은 알콜, 에톡실화 알콜, 폴리알콕실화 술페이트 염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다]. 적절한 화합물로는 라우레쓰-3, 라우레쓰-4, 라우레쓰-5, PPG-5 라우릴 에테르, 1-0-도데실-rac-글리세롤, 소듐 라우레쓰 술페이트, 포타슘 라우레쓰 술페이트, 디소듐 라우레쓰 (3) 술포숙시네이트, 디포타슘 라우레쓰 (3) 술포숙시네이트, 및 폴리에틸렌 옥시드 (2) 소르비탈 에테르가 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 전구체 화합물은 알킬 폴리글리코시드 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 전구체 화합물과 조합하여 사용하기에 적절한 알킬 폴리글리코시드로는 하기 화학식의 알킬 폴리글리코시드가 포함된다:
[식중 Z는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 당류이고, n은 1 내지 6의 정수이며, R14는 약 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기이다]. 글루코폰(Glucopon) 220, 225, 425, 600, 및 625 (모두 Henkel Corporation (Ambler, Pennsylvania)로부터 시판됨) 및 TL 2141 (ICI Surfactants (Wilmington, Delaware)로부터 시판됨)이 본 발명의 전구체 화합물과 조합하여 사용하기에 적절한 알킬 폴리글리코시드이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 전구체 화합물은 하기 화학식의 아미드 함유 화합물과 조합되어 사용될 수 있다:
[식중 카르보닐 탄소를 포함한 R17은 8 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 또는 에스테르 기, 에테르 기, 아민 기, 히드록실 기, 카르복실 기, 카르복실 염, 술포네이트 기, 술포네이트 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 기로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택된다]. 본원에 기술된 전구체 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 아미드 화합물로는 소듐 라우릴 사르코시네이트, 라우르아미드 모노에탄올아미드, 라우르아미드 디에탄올아미드, 라우르아미도프로필 디메틸아민, 디소듐 라우르아미도 모노에탄올아미드 술포숙시네이트, 및 디소듐 라우로암포디아세테이트가 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 전구체 화합물은 하기 화학식의 아민 화합물과 조합되어 사용될 수 있다:
[식중 R20은 약 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 및 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖고, 히드록실, 카르복실, 카르복실 염, 및 이미다졸린으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환 잔기를 가질 수 있는 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택된다]. 본원에 기술된 전구체 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 아민 화합물로는 트리에탄올아미드 라우레쓰 술페이트, 라우르아민, 라우르아미노 프로피온산, 소듐 라우르이미노디프로피온산, 라우릴 히드록시에틸 이미다졸린 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 아민 화합물은 하기 화학식의 아민 염일 수 있다:
[식중 R23은 아민과 회합된 음이온성 잔기이고, 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 유도되고, R24, R25, 및 R26은 수소, 및 1 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖고, 히드록실, 카르복실, 카르복실 염, 및 이미다졸린으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환 잔기를 가질 수 있는 알킬 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]. R24, R25, 및 R26은 포화 또는 불포화될 수 있다. 아민 염의 예시적인 바람직한 화합물은 TEA 라우레쓰 술페이트이다.
TSST-1의 생산을 더욱 감소시키기 위해 비-흡수 제품에 첨가되는 본원에 기술된 제2화합물의 양은 약 0.15％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 제2화합물인 것으로 발견되었다. 더욱 적절하게는, 비-흡수 제품은 약 0.17％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 1.7％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 제2화합물을 포함한다.
TSST-1의 생산을 더욱 감소시키기 위해 흡수 용품에 첨가되는 본원에 기술된 제2화합물의 양은 약 0.15％ (흡수 구조물의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (흡수 구조물의 중량 기준)의 제2화합물인 것으로 발견되었다. 더욱 적절하게는, 흡수 제품은 약 0.17％ (흡수 구조물의 중량 기준) 내지 약 1.7％ (흡수 구조물의 중량 기준)의 제2화합물을 포함한다.
화학작용제를 원하는 비-흡수 기재에 도포하기 위한 통상적인 방법을 사용하여 전구체 화합물을 비-흡수 기재에 도포할 수 있다. 예를 들어, 비-흡수 용품을 전구체 화합물을 함유하는 액체 욕조 내로 직접 침지시킬 수 있고, 그 후, 필요하다면, 공기 건조시켜 임의의 휘발성 용매를 제거할 수 있다. 별법적으로, 본 발명의 비-흡수 용품에 본 발명의 억제성 화합물을 분무하거나 또는 다른 방식으로 코팅할 수 있다.
원하는 도포에 유용한, 예컨대 흡수 제품 내로의 흡수를 용이하게 하기 위한 1가지 이상의 제약상 허용가능하고 상용성인 캐리어 재료가 추가적으로 전구체 화합물에 사용될 수 있다. 비-흡수 또는 흡수 용품에서 사용된 전구체 화합물이 캐리어에 공-용해 또는 현탁될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 캐리어 재료로는 연고, 로션, 크림, 고약, 에어로졸, 좌약, 젤 등을 위한 기초물질로서 화장품 및 의료 업계에서의 사용에 대해 주지된 것들이 포함된다. 예를 들어, 한 적절한 캐리어는 세티올이다. 추가적으로, 상기 논의된 바와 같이, 세티올은 윤활제 및 연화제 모두로서 또한 작용할 수 있다. 기타 적절한 캐리어 재료로는 물, 다양한 알콜, 및 기타 유기 용매가 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 전구체 화합물은 다양한 제형 예컨대 현재 시판되는 관주욕 제형 또는 더욱 높은 점도의 관주욕 기구 내의 것들 내로 배합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 전구체 화합물은 질을 관주 세정하여 질 감염을 방지하는데 사용되는 제형 내에 혼입될 수 있다. 추가적으로, 전구체 화합물은 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 예컨대 크레모포스(Cremophos) RH60, 트윈(Tween) 20 등과 배합될 수 있다. 본 발명의 제형은 방부제를 또한 함유할 수 있다. 더욱 양호한 점도를 부여할 수 있는 화합물, 예컨대 프로필렌 글리콜을 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 일반적으로, 투여 후 비교적 긴 시간 동안 질 내에 잔존하는 경향이 있는 제형을 생성시키기 위해 더 높은 점도의 제형이 바람직하다.
전구체 화합물이 제약상 허용가능한 캐리어를 포함하는 제형 내로 혼입되는 경우, 제형은 전형적으로 적어도 약 0.01％ (중량/부피), 바람직하게는 적어도 약 0.4％ (중량/부피)의 전구체 화합물 (제형의 전체 중량 기준)을 함유한다. 일반적으로, 제형은 약 0.3％(중량/부피) 이하의 전구체 화합물을 함유한다. 질 세정 용도에서 사용하기에 특히 적절한 제형은 적어도 약 0.2 mM/ℓ 내지 약 50 mM/ℓ, 적절하게는 약 0.3 mM/ℓ 내지 약 30 mM/ℓ, 더욱 적절하게는 약 1.0 mM/ℓ 내지 약 15 mM/ℓ의 전구체 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 전구체 화합물은 임의의 적절한 형태의 흡수 용품으로 제조 및 도포될 수 있지만, 바람직하게는 수용액, 로션, 밤(balm), 젤, 고약, 연고, 볼루스, 좌약 등이 비제한적으로 포함되는 형태로 제조된다.
전구체 화합물을 화학 작용제를 원하는 흡수 용품에 도포하기 위한 통상적인 방법을 사용하여 흡수 용품에 도포할 수 있다. 예를 들어, 별도의 싸개가 없는 단일 탐폰에 원하는 농도의 전구체 화합물을 분무할 수 있고, 그 후, 필요하다면 공기 건조시켜 임의의 휘발성 용매를 제거할 수 있다. 압축 탐폰에 대해서는, 압축 전에 임의의 화합물을 탐폰에 함침시키는 것이 일반적으로 바람직하다. 탐폰 재료 상에 및/또는 탐폰 재료 내로 혼입되는 경우의 전구체 화합물은 일시적(fugitive)이거나, 느슨하게 부착되거나, 결합되거나 또는 이들이 조합된 것일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "일시적"은 조성물이 탐폰 물질을 관통하여 이동할 수 있음을 의미한다.
일반적으로, 탐폰의 전체적인 흡수체에 전구체 화합물을 함침시킬 필요는 없다. 경제적으로 및 기능적으로 모두 최적인 결과는 사용 동안 가장 효과적일 수 있는 탐폰 또는 기타 흡수 제품의 외부 표면 상에 또는 그 주변에 전구체 화합물을 농축시킴으로써 수득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 부가 성분이 당업계에 구축된 방식으로, 그리고 정상적인 질 세균총을 변화시키지 않을 농도로 본 발명의 전구체 화합물에 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 병용 요법을 위한 추가적인 상용성의 제약상 활성인 물질, 예컨대 보조성 선택적 항균제, 항산화제, 구충제, 항가려움제, 수렴제, 국소 마취제, 또는 소염제를 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 전구체 화합물은 생리혈 또는 기타 질 분비물과의 접촉 시 분해, 붕해, 파열 또는 다른 방식으로 파손되어 성분을 분비하는 쉘(shell)형 재료 내에 마이크로캡슐화될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 캡슐화 재료는 체액성 분비물로 습윤화되어 전구체 화합물의 방출이 야기될 때까지 전구체 화합물의 휘발을 지연시킨다. 이같은 캡슐화는 제작 및 저장 후 제품 내에 존재하는 전구체 화합물의 양을 상당히 증가시킨다. 적절한 마이크로캡슐화 쉘 재료는 당업계에 공지되어 있고, 셀룰로스계 중합체성 재료 (예를 들어, 에틸 셀룰로스), 탄수화물계 재료 (예를 들어, 양이온성 전분 및 당) 및 이들로부터 유도된 재료 (예를 들어, 덱스트린 및 시클로덱스트린) 뿐만 아니라 인간 조직과 상용성인 기타 재료가 포함된다.
마이크로캡슐화 쉘 두께는 다양할 수 있고, 캡슐화된 전구체 화합물이 캡슐화 재료의 박층으로 커버되도록 일반적으로 제조되고, 상기 층은 단층 또는 더 두꺼운 적층일 수 있거나, 또는 복합 층일 수 있다. 마이크로캡슐화 층은 제품의 취급 또는 운송 동안 쉘의 균열 또는 파손을 견디기에 충분히 두꺼워야 한다. 마이크로캡슐화 층은 저장, 운송 또는 착용 동안의 대기 조건으로부터의 습도가 마이크로캡슐화 층의 파손을 야기하여 전구체 화합물이 방출되도록 하지 않도록 구축되어야 한다.
비-흡수 또는 흡수 용품에 직접 도포된 마이크로캡슐화된 제형 또는 성분은 사용 동안 피부 또는 점막 상에서 사용자가 캡슐화된 쉘을 느낄 수 없도록 하는 크기이어야 한다. 전형적으로, 캡슐의 직경은 약 25 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 10 ㎛ 이하이다. 이러한 크기에서, 제형이 피부에 접촉되었을 때 "모래같은(gritty)" 또는 "따끔따끔한(scratchy)" 느낌이 없다.
하기 실시예에 의해 본 발명이 예시되고, 이는 단지 예시를 위한 것이고, 본 발명의 범주 또는 본 발명이 실행될 수 있는 방식을 한정하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
1
본 실시예에서는, 황색 포도상구균의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 다양한 테스트 화합물의 효과를 결정하였다. 원하는 농도 (중량％ (중량/부피)로 나타냄)의 테스트 화합물을 원추형 무균 50 ㎖ 폴리프로필렌 튜브 (Sarstedt, Inc. (Newton, North Carolina)) 내의 10 ㎖의 성장 배지 내에 넣었다.
성장 배지는 37g의 뇌 심장 침출물 브로쓰 (BHI: brain heart infusion broth) (Difco Laboratories (Cockeysville, Maryland))를 880 ㎖의 증류수에 용해시키고 브로쓰를 제조업자의 지시에 따라 멸균함으로써 제조하였다. BHI에 100 ㎖ 소 태아 혈청 (FBS) (Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri))을 보충하였다. 염화마그네슘의 6수화물 (Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri))의 0.021M 무균 용액 10 ㎖를 BHI-FBS 혼합물에 첨가하였다. L-글루타민 (Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri))의 0.027M 멸균 용액 10 ㎖를 또한 BHI-FBS 혼합물에 첨가하였다.
테스트될 화합물에는 N-벤조일-DL-류신 (Sigma B-1504) 및 N-벤조일-DL-발린 (Sigma B- 6500)이 포함되었다. 테스트 화합물은 고체로 제공되었다. 고체를 상 기 기술된 바와 같이 제조된 BHI에 용해시켰다. 테스트 화합물을 원하는 최종 농도를 수득하는데 필요한 양으로 성장 배지에 첨가하였다. 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트) (Kraft Chemical Corp. (Melrose Park, Illinois))가 일부 분석법에서 10mM 농도로 성장 배지에 포함되었다.
테스트 화합물을 함유하는 성장 배지의 튜브의 접종에 대비하여, 접종 브로쓰를 하기와 같이 제조하였다: 황색 포도상구균 MN8을 트립신작용성(tryptic) 대두 한천 플레이트 (TSA; Difco Laboratories (Cockeysville, Maryland)) 상에 스트리킹(streaking)하고, 35℃에서 인큐베이션하였다. 본 실시예에서의 테스트 생물은 Pat Schlievert 박사 (Department of Microbiology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota)로부터 수득하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 3 내지 5개의 개별적인 콜로니들을 멸균 접종 루프로 집어 내어, 10 ㎖의 성장 배지에 접종하였다. 접종된 성장 배지의 튜브를 35℃에서 대기 공기에서 인큐베이션하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 배양물을 인큐베이터로부터 제거하여 S/P 브랜드 와류 혼합기 상에서 잘 혼합하였다. 10 ㎖의 성장 배지를 함유하는 제2의 튜브에 0.5 ㎖의 상기 기술된 24시간 배양물을 접종하고, 35℃에서 대기 공기에서 인큐베이션하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 배양물을 인큐베이터로부터 제거하고, S/P 브랜드 와류 혼합기 상에서 잘 혼합하였다. 배양액의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Tek Instruments (Winooski, Vermont), Model EL309)에서 결정하였다. 10 ㎖의 성장 배지에서 5 × 106 CFU/㎖를 제공하는데 필요한 접 종물의 양을 기존에 제조된 표준 곡선을 사용하여 결정하였다.
본 실시예에는 변동 농도의 테스트 화합물을 포함하는 성장 배지의 튜브, 변동 농도의 테스트 화합물 및 세티올 1414E를 포함하는 성장 배지의 튜브, 및 테스트 화합물이 없는 성장 배지의 튜브 (대조군)가 포함되었다. 각각의 튜브에 상기 기술된 바와 같이 결정된 양의 접종물을 접종하였다. 튜브를 발포체 플러그 (Jaece Industries의 IDENTI-PLUG 플라스틱 발포체 플러그, VWR Scientific Products (South Plainfield, New Jersey)로부터 구입)로 막았다. 튜브를 35℃에서 5부피％의 CO2를 함유하는 대기 공기에서 인큐베이션하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 튜브를 인큐베이터로부터 제거하고, 황색 포도상구균의 콜로니 형성 단위의 수에 대해 배양액을 분석하고, 하기 기술되는 바와 같이 TSST-1 분석용으로 배양액을 제조하였다.
인큐베이션 후 ㎖ 당 콜로니 형성 단위의 수를 표준 플레이트 계수 절차를 사용하여 결정하였다. TSST-1 분석에 대비하여, 배양액 브로쓰를 2500 rpm으로 2-10℃에서 15분 동안 원심분리하고, 이어서 상층액을 0.2 ㎛ 세공 크기의 FISHERBRAND 0.45㎛ MCE 필터를 통해 필터 멸균시켰다. 생성된 유체를 FISHERBRAND 12×75㎜ 폴리스티렌 배양 튜브 (Fisher Scientific (Pittsburgh, Pennsylvania))에서 -70℃에서 냉동시켰다.
㎖ 당 TSST-1의 양을 비-경쟁적 샌드위치 효소 결합 면역흡착 분석법 (ELISA)에 의해 결정하였다. 사용된 방법은 하기와 같았다: TSST-1 (#TT-606), 토 끼 폴리클로날 항-TSST-1 IgG (LTI-101), 양고추냉이 과산화효소에 접합된 토끼 폴리클로날 항-TSST-1 IgG (#LTC-101), 및 항-TSST-1이 없는 것으로 확인된 정상 토끼 혈청 (NRS) (#NRS-10)의 4가지 시약을 Toxin Technology, Inc. (Sarasota, Florida)로부터 구입하였다. 폴리클로날 토끼 항-TSST-1 IgG의 10 ㎍/㎖ 용액을 포스페이트 완충 염수 (PBS) (pH 7.4)에서 제조하였다. PBS는 0.016 M NaH2PO4, 0.004 M NaH2PO4-H2O, 0.003 M KCl 및 0.137 M NaCl (모두 Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri))로부터 입수가능)로부터 제조하였다. 100 ㎕의 폴리클로날 토끼 항-TSST-1 IgG 용액을 폴리스티렌 마이크로플레이트 (Nunc-Denmark, 카탈로그 번호 #439454)의 내부 웰 내로 피펫팅하였다. 플레이트를 덮고 실온에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 건조될 때까지 배수시켜 결합되지 않은 항-독소를 제거하였다.
TSST-1을 0.05％ (부피/부피) 트윈(Tween)-20을 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS) (pH 7.4) (PBS-트윈) (Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri)) 및 1％ (부피/부피) NRS로 10 ng/㎖로 희석하고, 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 테스트 샘플을 1％ NRS (부피/부피)와 합치고, 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 배양액 및 TSST-1 기준 표준물의 샘플을 삼중으로 분석하였다.
PBS 내의 카제인의 나트륨 염 (Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri))의 1％ (중량/부피) 용액 100 ㎕를 폴리스티렌 마이크로플레이트의 내부 웰 내로 피펫팅하였다. 플레이트를 덮고 35℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBS-트윈으로 3회 세척하여 결합되지 않은 BSA를 제거하였다. NRS로 처리된 TSST-1 기준 표준물 (10 ng/㎖), NRS로 처리된 테스트 샘플, 및 시약 대조군을 200 ㎕ 부피로 플레이트의 제1열 및 제7열 상의 각각의 웰에 피펫팅하였다. 100 ㎕의 PBS-트윈을 나머지 웰에 첨가하였다. 그 후, TSST-1 기준 표준물 및 테스트 샘플을 100 ㎕를 웰에서 웰로 이동시켜 PBS-트윈에서 연속적으로 5회 희석시켰다. 반복 흡인 및 압착(expression)에 의해 이동 전에 샘플을 혼합하였다. 테스트 샘플 및 TSST-1 기준 표준물의 샘플을 3중으로 분석하였다. 그 후, 1.5시간 동안 35℃에서 인큐베이션하고, PBS-T로 5회 및 증류수로 3회 세척하여, 결합되지 않은 독소를 제거하였다. 양고추냉이 과산화효소에 접합된 토끼 폴리클로날 항-TSST-1 IgG를 제조업자의 지시에 따라 희석하고, 접합체 대조군 웰인 웰 A-1을 제외하고 각각의 미량역가 웰에 50 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 35℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 PBS-트윈으로 5회 및 증류수로 3회 세척하였다. 세척 후, 웰을 시트레이트 버퍼 (pH 5.5) 11 ㎖ 내의 30％ 과산화수소 5 ㎕ 및 o-페닐렌디아민 5 ㎎ (양쪽 모두 Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri)로부터 입수가능)로 구성된 양고추냉이 과산화효소 기질 버퍼 100 ㎕로 처리하였다. 시트레이트 버퍼는 0.012 M 무수 시트르산 및 0.026 M 2염기성 인산나트륨 (양쪽 모두 Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri)로부터 입수가능)으로부터 제조하였다. 플레이트를 15분 동안 35℃에서 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 5％ 황산 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각 웰에서의 색 반응의 강도를 Bio-Tek 모델 EL309 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 평가하였다 (OD 490 nm). 테스트 샘플 내의 TSST-1 농도를 각각의 분석 절차 동안 유도된 기준 독소 회귀 등식으로부터 결정하였다. TSST-1 생산 억제에서의 화합물의 효능이 하기 표3에 제시된다.
| 아미노산 함유 화합물 | 테스트 화합물의 양 (중량％) | 세티올 1414E | CFU/㎖ | ELISA: TSST-1 ng/㎖ (％ 억제) |
| 없음 | 없음 | 2.63E+0.8 | 178.4 (N/A) | |
| N-벤조일-DL-류신 | 0.25％ (중량/부피) | 없음 | 2.69E+0.8 | 14.6 (92.8％) |
| N-벤조일-DL-발린 | 0.20％ (중량/부피) | 없음 | 1.61E+0.8 | 25.1 (79％) |
| 없음 | 10 mM | 1.75E+0.8 | 53.1 (60％) | |
| N-벤조일-DL-류신 | 0.25％ (중량/부피) | 10 mM | 2.23E+0.8 | 7.9 (95％) |
| N-벤조일-DL-발린 | 0.20％ (중량/부피) | 10 mM | 2.07E+0.8 | 10.6 (93.2％) |
| N/A = 적용 불가능 | ||||
본 발명에 따라, 표 3의 데이타는 황색 포도상구균 MN8이, 대조군과 비교하여, 아미노산을 함유하는 테스트 화합물의 존재 하에 TSST-1을 덜 생산하였음을 나타낸다. 테스트된 농도에서, 이러한 화합물들은 생산된 독소의 양을 79％ 내지 93％ 감소시켰다. 또한 데이타는 황색 포도상구균 MN8이, 대조군과 비교하여, 세티올 1414E와 조합되었을 때 아미노산을 함유하는 테스트 화합물의 존재하에 TSST-1을 덜 생산하였음을 나타낸다. 테스트된 농도에서, 이러한 화합물들은, 세티올 1414E와 조합되었을 때, 생산된 독소의 양을 93％ 내지 95％ 감소시켰다. 그러나, 생산된 독소의 양이 현저하게 감소되었지만, 황색 포도상구균의 성장에 대한 효과는 존재하더라도 최소였다.
실시예
2
본 실시예에서는, 황색 포도상구균의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 벤질 알콜 (Aldrich 40,283-4) 및 벤질 에틸 말로네이트 (Aldrich 30,069-1) (Sigma Chemical Corporation (St. Louis, Missouri))의 효과를 결정하였다. 실시예 2에서 테스트된 테스트 화합물의 효과는 ％ (부피/부피)로 표시되는 원하는 농도를 실시예 1에 기술된 바와 같은 성장 배지 10 ㎖에 넣음으로써 결정하였다. 그 후, 실시예 1에서와 같이 테스트 화합물을 테스트 및 평가하였고, 단 각각의 테스트를 4중으로 수행하였다. 제시된 결과는 4개의 값의 평균을 나타낸다. 황색 포도상구균 MN8의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 테스트 화합물의 효과가 하기 표 4에 제시된다.
| 화합물 | 테스트 화합물의 양 (％ (부피/부피)) | 세티올 1414E | CFU/㎖ | ELISA: TSST-1 ng/㎖ (％ 억제) |
| 없음 | 없음 | 7.36E+0.8 | 338 (N/A) | |
| 벤질 알콜 | 0.3％ | 없음 | 7.52E+0.8 | 50 (85％) |
| 벤질 에틸 말로네이트 | 0.8％ | 없음 | 3.78E+0.8 | 19 (94％) |
| 없음 | 10 mM | 2.61E+0.8 | 70 (79％) | |
| 벤질 알콜 | 0.3％ | 10 mM | 5.02E+0.8 | 4 (99％) |
| 벤질 에틸 말로네이트 | 0.8％ | 10 mM | 1.51E+0.8 | 6 (98％) |
| N/A = 적용 불가능 | ||||
테스트된 농도에서, 벤질 에틸 말로네이트 및 활성 종인 벤질 알콜의 두 화합물 모두 생산된 독소의 양을 85％ 내지 94％ 감소시켰다. 또한, 데이타는 황색 포도상구균 MN8이, 대조군과 비교하여, 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트)와 조합되었을 때 벤질 알콜 또는 벤질 에틸 말로네이트의 존재 하에 TSST-1을 덜 생산하였음을 나타낸다. 테스트된 농도에서, 이러한 화합물들은, 세티올 1414E와 조합되었을 때, 생산된 독소의 양을 98％ 내지 99％ 감소시켰다.
처리의 통계적 분석은 분산 분석(Analysis of Variance) 환경에서의 최소 제곱 평균(Least Squares Means)에 대한 쌍(pairwise) 비교를 사용하여 수행하였다. 쌍 비교는 표준 T 테스트의 등가물이다. 비교 결과는 세티올만 존재하는 경우의 성장으로 황색 포도상구균의 성장이 세티올의 부재 하에서의 성장 또는 벤질 알콜만 존재하는 경우 또는 벤질 에틸 말로네이트가 세티올과 함께 또는 세티올 없이 존재하는 경우의 성장보다 현저하게 더 많이 억제되었음을 나타냈다. 벤질 에틸 말로네이트 존재 하에서의 성장 및 세티올과 벤질 알콜 또는 벤질 에틸 말로네이트의 조합물의 존재 하에서의 성장으로 세티올만 존재하는 경우의 성장 또는 첨가제가 없는 경우의 성장과 비교하여 독소 생산이 현저하게 저하되었다. 그러나, 생산된 독소의 양이 이러한 조건 하에 현저하게 감소되었지만, 황색 포도상구균의 성장에 대한 효과는 존재하더라도 최소였다.
실시예
3
본 실시예에서는, 황색 포도상구균의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 벤질 (s)-(-)-락테이트 (Aldrich 42,484-6) (Sigma Chemical Corporation (St. Louis, Missouri))의 효과를 결정하였다. 테스트 화합물의 효과는 ％ (부피/부피)로 표시되는 원하는 농도를 실시예 1에 기술된 바와 같은 성장 배지 10 ㎖에 넣음으로써 결정하였다. 그 후, 실시예 1에서와 같이 테스트 화합물을 테스트 및 평가하였고, 단 각각의 테스트를 4중으로 수행하였다. 제시된 결과는 4개의 값의 평균을 나타낸다. 황색 포도상구균 MN8의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 테스트 화합물의 효과가 하기 표 5에 제시된다.
| 화합물 | 테스트 화합물의 양 (％ (부피/부피)) | 세티올 1414E | CFU/㎖ | ELISA: TSST-1 ng/㎖ (％ 억제) |
| 없음 | 없음 | 4.60E+0.8 | 604 (N/A) | |
| 벤질 (s)- (-)-락테이트 | 0.3％ | 없음 | 4.86E+0.8 | 18 (96.9％) |
| 없음 | 10 mM | 2.48E+0.8 | 61 (89.9％) | |
| 벤질 (s)- (-)-락테이트 | 0.3％ | 10 mM | 1.48E+0.8 | 5 (99.2％) |
| N/A = 적용 불가능 | ||||
테스트된 농도에서, 벤질 (s)-(-)- 락테이트는 생산된 독소의 양을 97％ 감소시켰다. 또한, 데이타는 황색 포도상구균 MN8이, 대조군과 비교하여, 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트)와 조합되었을 때 벤질 (s)-(-)-락테이트의 존재하에 TSST-1을 덜 생산하였음을 나타낸다. 테스트된 농도에서, 벤질 (s)-(-)-락테이트는, 세티올 1414E와 조합되었을 때, 생산된 독소의 양을 99％ 감소시켰다.
처리의 통계적 비교를 실시예 2에 논의된 방법에 의해 수행하였다. 비교 결과는 세티올만 존재하는 경우의 성장 또는 세티올 및 벤질 (s)-(-)-락테이트의 존재 하에서의 성장으로 황색 포도상구균의 성장이 세티올 부재 하의 성장 또는 벤질 (s)-(-)-락테이트만 존재하는 경우의 성장보다 현저하게 더 많이 억제되었음을 나타냈다. 벤질 (s)-(-)-락테이트 존재 하의 성장 및 세티올과 벤질 (s)-(-)-락테이트의 조합물의 존재 하의 성장으로 세티올만 존재하는 경우의 성장 또는 첨가제가 없는 경우의 성장과 비교하여 독소 생산이 현저하게 저하되었다.
실시예
4
본 실시예에서는, 계면활성제 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트)와 조합된 벤질 (s)-(-)-락테이트의 효과를 5×4 체커판 실험 디자인을 사용하여 테스트하였다. 이에 의해 황색 포도상구균의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 2개의 테스트 화합물의 상호작용을 평가하였다.
튜브 20개의 정렬로 5가지 농도의 벤질 (s)-(-)-락테이트 (0.00％, 0.06％, 0.13％, 0.25％, 및 0.50％)를 4가지 농도의 세티올 1414E (10 mM, 5 mM, 2.5 mM, 및 0.0 mM)와 조합하였다. 예를 들어, 튜브 #1은 성장 배지 (실시예 1에서 제조된 것과 같음) 10 ㎖ 내에 0.0 mM 세티올 1414E 및 0.0％ 벤질 (s)-(-)-락테이트 (중량/부피)를 함유하였다. 각각의 튜브 #1-#20은 벤질 (s)-(-)-락테이트 및 세티올의 독특한 조합물을 함유하였다. 실시예 1에서와 같이 용액을 테스트 및 평가하였다. 황색 포도상구균 MN8의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 테스트 화합물의 효과가 하기 표 6에 제시된다.
| 세티올 mM | 벤질 (s)-(-)- 락테이트 ％ (중량/부피) | CFU/㎖ ×107 | TSST-1 ng/㎖ | TSST-1 ng/108 CFU | ％ 감소 |
| 0 | 0 | 15.3 | 390 | 255 | N/A |
| 0 | 0.5 | 20.0 | 49 | 24 | 90％ |
| 0 | 0.25 | 24.6 | 24 | 10 | 96％ |
| 0 | 0.13 | 18.0 | 66 | 37 | 86％ |
| 0 | 0.06 | 18.3 | 124 | 68 | 73％ |
| 2.5 | 0 | 22.5 | 148 | 66 | 74％ |
| 2.5 | 0.5 | 1.5 | 3 | 19 | 93％ |
| 2.5 | 0.25 | 15.4 | 8 | 5 | 98％ |
| 2.5 | 0.13 | 26.2 | 47 | 18 | 93％ |
| 2.5 | 0.06 | 20.4 | 51 | 25 | 90％ |
| 5.0 | 0 | 25.6 | 203 | 79 | 69％ |
| 5.0 | 0.5 | 2.30 | 2 | 7 | 97％ |
| 5.0 | 0.25 | 12.0 | 7 | 6 | 98％ |
| 5.0 | 0.13 | 18.3 | 19 | 11 | 96％ |
| 5.0 | 0.06 | 26.2 | 28 | 11 | 96％ |
| 10.0 | 0 | 17.4 | 57 | 33 | 87％ |
| 10.0 | 0.5 | 6.1 | 2 | 4 | 99％ |
| 10.0 | 0.25 | 14.7 | 8 | 6 | 98％ |
| 10.0 | 0.13 | 20.0 | 16 | 8 | 97％ |
| 10.0 | 0.06 | 22.6 | 41 | 18 | 93％ |
| N/A 적용 불가능 | |||||
모든 농도의 세티올 1414E에서, 벤질 (s)-(-)-락테이트는 TSST-1 생산 억제를 증가시킨다. 효과는 부가적인 것으로 나타난다.
실시예
5
본 실시예에서는, 황색 포도상구균 MN8의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 벤질 라우레이트 (Penta Manufacturing (Fairfield, New Jersey))의 효과를 결정하였다. 테스트 화합물의 효과는 ％ (부피/부피)로 표시되는 원하는 농도를 실시예 1에 기술된 바와 같은 성장 배지 10 ㎖에 넣음으로써 결정하였다. 그 후, 실시예 1에서와 같이 테스트 화합물을 테스트 및 평가하였다. 황색 포도상구균 MN8의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 벤질 라우레이트의 효과가 하기 표 7에 제시된다.
| 화합물 | 테스트 화합물의 양 (％ (부피/부피)) | 세티올 1414E | CFU/㎖ | ELISA: TSST-1 ng/㎖ (％ 억제) |
| 없음 | 없음 | 4.10E+0.8 | 450 (N/A) | |
| 벤질 라우레이트 | 0.4％ | 없음 | 4.05E+0.8 | 225 (62％) |
| 벤질 라우레이트 | 0.6％ | 없음 | 3.80E+0.8 | 55 (91％) |
| 없음 | 10 mM | 2.05E+0.8 | 153 (79％) | |
| 벤질 라우레이트 | 0.4％ | 10 mM | 2.05E+0.8 | 60 (90％) |
| 벤질 라우레이트 | 0.6％ | 10 mM | 3.05E+0.8 | 83 (86％) |
| N/A = 적용 불가능 | ||||
테스트된 농도에서, 벤질 라우레이트는 생산된 독소의 양을 62％ 내지 91％ 감소시켰다. 테스트된 농도에서, 벤질 라우레이트는, 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트)와 조합되었을 때, 생산된 독소의 양을 86％ 내지 90％ 감소시켰다.
실시예
6
본 실시예에서는, 시판 탐폰 (초흡수성 KOTEX, Kimberly-Clark Worldwide, Inc. (Neenah, Wisconsin))을 벤질 알콜로 처리하여, 황색 포도상구균 MN8의 성장 및 TSST-1 생산에 대한 처리된 탐폰의 효과를 결정하였다. 상기 언급된 바와 같이, 시판 탐폰은 약 0.75％ (커버가 있는 전체 탐폰의 중량 기준)의 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트)를 함유할 것이다. 실험에 대비하여, 탐폰의 끈을 절단하여 제거하고, 끈이 있던 쪽의 말단을 아래로 하여 거즈(pledget)를 마개가 있는 무균 50 ㎖ 폴리스티렌 시험관 내에 넣었다.
거즈에 뇌 심장 침출물 브로쓰 (BHI)에 용해된 5가지 농도 (0.0％, 0.3％, 0.15％, 0.075％, 및 0.03％)의 벤질 알콜 5 ㎖를 접종하였다. 탐폰 거즈를 실온에서 1시간 동안 방치하였다.
그 후, 각각의 거즈에 5×106 ± 1×106 CFU/㎖의 황색 포도상구균 MN8을 함유하는 접종 브로쓰 5.5 ㎖를 접종하여, 10.5 ㎖의 최종 부피를 달성하였다. 튜브를 발포체 플러그 (Jaece Industries의 IDENTI-PLUG 플라스틱 발포체 플러그, VWR Scientific Products (South Plainfield, New Jersey)로부터 구입)로 막고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 거즈를 인큐베이터로부터 제거하고, 50 ㎖ 무균 BHI를 함유한 무균 STOMACHER 백 (Seward Ltd. (Norfolk, United Kingdom)) 내에 개별적으로 넣었다. 그 후, 거즈 및 유체를 백에서 스토머킹(stomaching) 또는 블렌딩(blending)하였다. 유체 분취량을 STOMACHER 백으로부터 제거하여, 테스트용 무균 투브 내에 넣었다.
플레이트 계수 샘플은 샘플을 와류시키고, 5 ㎖의 샘플을 회수하여 새로운 무균 50 ㎖ 원심분리 튜브 내에 넣음으로써 제조하였다. 그 후, 샘플을 Virsonic 600 초음파 세포 분쇄기 (Virtis Company (Gardiner, New York))를 사용하여 15초 동안 8％ 출력으로 초음파처리하였다. 모든 샘플이 초음파처리된 후, ㎖ 당 콜로니 형성 단위 (CFU)의 수를 표준 플레이트 계수 절차를 사용하여 결정하였다.
TSST-1의 분석에 대비하여, 배양액 브로쓰를 9000 rpm으로 4℃에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 0.2 ㎛ 세공 크기의 0.45 ㎛ MCE 필터를 통해 실질적으로 필터 멸균시켰다. 생성된 유체를 스크류 마개가 있는 1.5 ㎖ 폴리프로필렌 냉동기 바이알 내에 2개의 1 ㎖ 분취량으로 -70℃에서 냉동시켰다.
㎖ 당 TSST-1의 양은 비-경쟁적 샌드위치 효소 결합 면역흡착 분석법 (ELISA)에 의해 결정하였다. 사용된 방법은 하기와 같았다: TSST-1 (#606), 토끼 폴리클로날 항-TSST-1 IgG (LTI-101), 양고추냉이 과산화효소에 접합된 토끼 폴리클로날 항-TSST-1 IgG (#LTC-101), 및 항-TSST-1이 없는 것으로 확인된 정상 토끼 혈청 (NRS) (#NRS-10)의 4가지 시약을 Toxin Technology, Inc. (Sarasota, Florida)로부터 구입하였다. 62 ㎕의 #LTI-101을 1:100 희석이 205 nm에서 0.4의 흡광도를 제공하도록 희석하고, 이어서 6.5 ㎖의 Na2CO3 버퍼, pH 7.2, 0.5 M 카르보네이트 버퍼, pH 9.6에 첨가하고, 100 ㎕의 용액을 폴리스티렌 마이크로플레이트 (Nunc-Denmark로부터 입수가능, 카탈로그 번호 #439454)의 각각의 내부 웰 내로 피펫팅하였다. 플레이트를 덮고 37℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다.
결합되지 않은 항-독소를 포스페이트 완충 염수 (0.016 M Na2HPO4, Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri)로부터 입수가능), pH 7.2, 및 0.5％ (부피/부피) 트윈 20 (Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri))을 함유하는 0.9％ (중량/부피) NaCl (VWR Scientific Products (South Plainfield, New Jersey))으로 자동 플레이트 세척기에서 4회 세척함으로써 제거하였다. 플레이트를 상기 기술된 Na2CO3 + NaHCO3 버퍼 내의 소 혈청 알부민 (BSA) 분획 V (Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri))의 1％ (중량/부피) 용액 100 ㎕로 처리하였다. 플레이트를 다시 덮고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 BSA를 250 ㎕ PBS-트윈으로의 6회 세척에 의해 제거하였다.
그 후, 테스트 샘플을 정상 토끼 혈청 (10％ (부피/부피) 농도)으로 15분 동안 실온에서 처리하였다. TSST-1 기준 표준물 (PBS-트윈에서 2-20 ng/㎖로부터 연속 희석됨) 및 NRS 처리된 테스트 샘플 (생성된 TSST-1 농도가 2-20 ng 사이이도록 PBS-트윈에서 연속 희석됨)을 100 ㎕ 부피로 각각의 웰에 피펫팅하였다. 그 후 샘플을 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 결합되지 않은 독소를 250 ㎕ PBS-트윈으로의 4회 세척에 의해 제거하였다. 양고추냉이 과산화효소에 접합된 토끼 폴리클로날 항-TSST-1 IgG를 제조업자의 지시에 따라 희석하였다. 접합체의 최종 사용 희석도는 TSST-1 기준 표준물의 표준 곡선을 희석되지 않은 접합체, 1:2 희석 접합체, 및 1:4 희석 접합체로 추적함으로써 결정하였다. 기존의 다수의 접합체에 필적하는 결과를 제공하는 희석물을 선택하였다. 100 ㎕ 부피의 이러한 희석물을 각각의 미량역가 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 250 ㎕ PBS-트윈으로 6회 세척하였다. 세척 후, 웰을 0.015 M 시트르산나트륨, pH 4.0, 0.6 mM 2,2'-아지노-비스-(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산) 디암모늄 염 및 0.009％ (부피/부피) 과산화수소 (모두 Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri)로부터 입수가능)으로 구성된 양고추냉이 과산화효소 기질 용액 100 ㎕로 처리하였다. 각 웰에서의 색 반응의 강도를 VersaMax Molecular Devices 마이크로플레이트 판독기 (OD 405 nm) 및 SoftMax Pro 소프트웨어 (모두 Molecular Devices, Inc.로부터 입수가능)를 사용하여 경시적으로 평가하였다. 테스트 샘플 내의 TSST-1 농도는 각각의 분석 절차에 대한 기준 독소 회귀 등식으로부터 유도되었다.
황색 포도상구균에 의한 TSST-1 생산을 억제하는 벤질 알콜의 효능이 하기 표 8에 제시된다.
| 벤질 알콜 함침량 (중량％) | CFU/㎖ (×108) | TSST-1 ng/㎖ (％ 억제) |
| 0* | 8.17 | 2.66 (N/A) |
| 0.03％ | 6.13 | 2.46 (8％) |
| 0.075％ | 2.83 | 2.22 (17％) |
| 0.15％ | 0.5 | 1.33 (50％) |
| N/A = 적용 불가능 * 상기 언급된 바와 같이, 본 실시예에서는 시판 탐폰이 사용된다. 따라서, 본 샘플은 약 0.75％ (커버가 있는 탐폰의 중량 기준)의 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트)를 함유한다. | ||
본 발명에 따라, 데이타는 황색 포도상구균 MN8이 세티올 1414E만을 함유하는 대조군 탐폰과 비교하여 벤질 알콜 및 세티올 1414E (미레쓰-3-미리스테이트) 모두를 함유하는 탐폰의 존재 하에 TSST-1를 덜 생산하였음을 나타낸다. 테스트된 농도에서, 벤질 알콜은 생산된 독소의 양을 8％ 내지 50％ 감소시켰다.
실시예
7
본 실시예에서는, 황색 포도상구균 MN8 세균에 의해 생산된 효소에 의해 야기된 테스트 화합물 분해량을 측정함으로써 다양한 테스트 화합물의 보전에 대한 황색 포도상구균 MN8의 성장의 효과를 결정하였다. 원하는 농도의 테스트 화합물을 500 ㎖ 무균 코닝 플리커(Corning Fleaker) (Fisher Scientific (Pittsbury, Pennsylvania)) 내의 100 ㎖의 성장 배지에 넣었다. 성장 배지 및 접종물은 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
테스트될 화합물에는 0.2％ (부피/부피) 벤질 알콜 (Aldrich 40,283-4), 0.5％ (중량/부피) 벤조산나트륨, 0.3％ (부피/부피) 벤질 (s)-(-)-락테이트 (Aldrich 42,484-6), 0.8％ (부피/부피) 벤질 에틸 말로네이트 (Aldrich 30,069-1), 및 0.3％ (중량/부피) N-벤조일-DL-류신 (Sigma B-1504)이 포함되었다. 테스트 화합물을 원하는 최종 농도를 수득하는데 필요한 양으로 성장 배지에 첨가하였다.
각각의 플리커에 상기 기술된 바와 같이 결정된 양의 접종물을 접종하였다. 플리커를 무균 알루미늄 호일로 막고, 180 rpm의 Lab-Line 궤도 수조 (VWR Scientific Products (McGaw Park, Illinois)에서 입수가능)에서 35℃에서 대기 공기에서 인큐베이션하였다. 3, 6, 9, 및 24시간에 15 ㎖의 샘플을 제거하였다. 배양액의 광학 밀도 (595 nm)를 결정하고, 24시간에 수집된 배양액을 표준 플레이트 계수 절차를 사용하여 황색 포도상구균 MN8의 콜로니 형성 단위의 수에 대해 분석하였다. 테스트된 농도에서, 테스트 화합물은 황색 포도상구균의 성장을 억제하지 않았다.
테스트 화합물의 보전 분석에 대비하여, 배양액을 3000 rpm으로 2-10℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 상층액을 0.45 ㎛ 세공 크기의, 시린지가 없는 AUTOVIAL 5 필터 (Whatman, Inc. (Clifton, New Jersey)로부터 입수가능)를 통해 필터 멸균시켰다. 생성된 유체를 화학 분석을 수행할 때까지 -70℃에서 FISHERBRAND (12㎜×75㎜) 폴리스티렌 배양 튜브 (Fisher Scientific (Pittsburgh, Pennsylvania)) 내에 냉동시켰다.
Agilent Technologies 5973N GC/MS를 사용하여, 3, 6, 9, 및 24시간의 희석되지 않은 용액에 대한 분석을 수행하여 테스트 화합물을 분해하는 황색 포도상구균 MN8의 능력을 평가하였다. 분석을 기초로, 테스트 화합물이 첨가되지 않은 대조군 샘플은 모든 시간 간격에서 아세트산을 대부분 포함하였다. 벤조산 및 벤질 알콜을 함유하는 샘플은 주요 화합물로서 벤조산 및 벤질 알콜을 각각 갖는 것으로 발견되었지만, 시간이 지남에 따라 벤조산 및 벤질 알콜 농도가 감소되었다. 테스트 화합물로서 N-벤조일-DL-류신을 포함하는 샘플은 벤조산을 주요 화합물로 함유하는 것으로 발견되었고, 시간이 지남에 따라 농도가 감소하였다. 테스트 화합물로서 벤질 (s)-(-)-락테이트를 포함하는 샘플은 벤질 알콜을 주요 화합물로 함유하는 것으로 발견되었다. 또한, 벤질 알콜의 농도가 시간이 지남에 따라 증가하였음이 발견되었다. 마지막으로, 테스트 화합물로서 벤질 에틸 말로네이트를 포함하는 샘플은 벤질 알콜을 주요 화합물로 함유하는 것으로 발견되었다. 또한, 벤질 알콜의 농도가 시간이 지남에 따라 증가하였음이 발견되었다.
본 발명에 따라, 상기의 GC/MS 분석은 황색 포도상구균 MN8에 의해 생산된 효소에 의해 전구체 화합물이 분해되어 활성 종이 생산되었음을 나타낸다. 전구체 화합물이 경시적으로 천천히 분해되어 활성 종에 의한 외분비단백질 생산 억제가 장기간 동안 지속되도록 하였음을 또한 알 수 있다.
6시간 및 24시간 샘플의 추가적인 분석을 액체 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 크로마토그래피에 대비하여, 샘플을 물로 10배 희석하였다. 그 후, 희석물을 분리를 달성하기 위한 이온 배제 컬럼을 사용하여 분석하였다. 화합물의 검출은 230 nm에서의 UV 흡수를 통해 수행하였다.
본 발명에 따라, 테스트 화합물의 액체 크로마토그래피 분석은 화합물이 24시간의 기간에 걸쳐 활성 종인 벤조산 및 벤질 알콜으로 분해되었음을 나타냈다. 특히, 0.3％ N-벤조일-DL-류신을 함유한 6시간 및 24시간 샘플은 화합물이 벤조산으로 분해된 증거를 나타냈다. 추가적으로, 벤질 (s)-(-)-락테이트 및 벤질 에틸 말로네이트를 함유한 6시간 및 24시간 샘플은 화합물이 벤질 알콜로 분해된 증거를 나타냈다. 추가로 알 수 있는 바와 같이, 벤질 (s)-(-)-락테이트 및 벤질 에틸 말로네이트를 함유한 24시간 샘플은 6시간 샘플과 비교하여 상승된 수준의 벤질 알콜의 증거를 나타냈다.
상술된 것을 고려하여, 본 발명의 여러 목표가 달성되고 기타 유리한 결과들이 수득된다는 것이 제시될 것이다.
본 발명의 요소 또는 이의 바람직한 실시양태(들)을 소개할 때, 부정관사, 정관사 및 "상기"는 1개 이상의 요소가 존재한다는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "포함하는", "포함되는" 및 "갖는"은 열거된 요소 이외의 추가적인 요소가 존재할 수 있다는 것을 포함하고 의미하도록 의도된다.
본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 상술된 것에서의 다양한 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 기술된 것에 함유되고 첨부된 도면에서 제시된 모든 내용은 실례로서 해석되고 한정적인 의미로 해석되지 않아야 하는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 질 내로의 삽입에 적절한 비-흡수 기재를 포함하는 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질(exoprotein)의 생산을 억제하기 위한 외분비단백질 억제제로서, 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물이 비-흡수 기재 상에 침착되고, 전구체 화합물은 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있는 외분비단백질 억제제:[식중, R1은및으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
- 제1항에 있어서, R5가 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 1가의 포화된, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기인 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, R2는 H 및 OH로 구성되는 군으로부터 선택되고, R3 및 R4는 독립적으로 H인 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, 미레쓰-3-미리스테이트, 글리세롤 모노라우레이트 및 라우레쓰-4로 구성되는 군으로부터 선택된 계면활성제를 더 포함하는 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, 전구체 화합물이 벤질 (s)-(-)-락테이트, 벤질 에틸 말로네이트, 벤질-라우레이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 파라벤, 벤질 살리실레이트 및 페녹시에틸 파라벤으로 구성되는 군으로부터 선택되는 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, 전구체 화합물이 약 0.15％ (비-흡수 기재의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (비-흡수 기재의 중량 기준)의 양으로 존재하는 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, R6이 아미노산이고, 아미노산이 발린, 류신 및 시스테인으 로 구성되는 군으로부터 선택되는 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, 전구체 화합물이 n-벤조일-dl-발린, n-벤조일-dl-류신 및 n-벤조일-dl-시스테인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 외분비단백질 억제제.
- 제1항에 있어서, 비-흡수 기재가 비-흡수성 실금자용 기구, 배리어 산아 제한 기구, 비-흡수성 피임 기구, 탐폰 어플리케이터 및 관주욕 기구로 구성되는 군으로부터 선택되는 외분비단백질 억제제.
- 제9항에 있어서, 외분비단백질 억제제가 질 세정 제형을 포함하는 관주욕 기구이고, 전구체 화합물이 질 세정 제형 내에 약 0.2 mM/ℓ 내지 약 50 mM/ℓ의 양으로 존재하는 외분비단백질 억제제.
- 흡수성 구조물 및 유효량의 하기 화학식의 전구체 화합물을 포함하는 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하기 위한 흡수 용품으로서, 전구체 화합물이 가수분해 시 그람 양성 세균으로부터의 외분비단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 활성 종을 생산할 수 있는 흡수 용품:[식중, R1은및으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7은 -OCH2-이고; X는 0 또는 1이고; R5는 치환 또는 비치환 방향족 고리, 또는 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1가의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기이고; R6은 아미노산, 아미노산의 메틸 에스테르, 및 아미노산의 에틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 H, OH, COOH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다].
- 제11항에 있어서, R5가 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 헤테로 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 1가의 포화된, 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 직쇄 히드로카르빌 잔기인 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, R2는 H 및 OH로 구성되는 군으로부터 선택되고, R3 및 R4는 독립적으로 H인 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, 미레쓰-3-미리스테이트, 글리세롤 모노라우레이트 및 라우레쓰-4로 구성되는 군으로부터 선택된 계면활성제를 더 포함하는 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, 전구체 화합물이 벤질 (s)-(-)-락테이트, 벤질 에틸 말로네이트, 벤질-라우레이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 파라벤, 벤질 살리실레이트 및 페녹시에틸 파라벤으로 구성되는 군으로부터 선택되는 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, 전구체 화합물이 약 0.15％ (흡수성 구조물의 중량 기준) 내지 약 2.0％ (흡수성 구조물의 중량 기준)의 양으로 존재하는 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, R6이 아미노산이고, 아미노산이 발린, 류신 및 시스테인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, 전구체 화합물이 n-벤조일-dl-발린, n-벤조일-dl-류신 및 n-벤조일-dl-시스테인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 흡수 용품.
- 제11항에 있어서, 흡수 용품이 질 탐폰, 생리대, 팬티 라이너, 실금자용 속옷, 피임용 스폰지, 기저귀, 상처 드레싱, 치과용 탐폰, 의료용 탐폰, 수술용 탐폰 및 비강용 탐폰으로 구성되는 군으로부터 선택되는 흡수 용품.
- 제19항에 있어서, 흡수 용품이 흡수성 탐폰 재료 및 커버 재료를 포함하는 질 탐폰을 포함하고, 전구체 화합물이 커버 재료 상에 적어도 약 2.6％ (커버 재료 의 중량 기준) 내지 약 35％ (커버 재료의 중량 기준)의 양으로 존재하는 흡수 용품.
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