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KR20060129296A - 글리코사미노글리칸(ｇａｇ) 모방체 - Google Patents

글리코사미노글리칸(ｇａｇ) 모방체 Download PDF

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KR20060129296A
KR20060129296A KR1020067014850A KR20067014850A KR20060129296A KR 20060129296 A KR20060129296 A KR 20060129296A KR 1020067014850 A KR1020067014850 A KR 1020067014850A KR 20067014850 A KR20067014850 A KR 20067014850A KR 20060129296 A KR20060129296 A KR 20060129296A
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benzyl
methyl
mixture
formula
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로버트 휴 돈
비토 페로
이안 바이더웨이
시스카 코흐란
존 크루저 페어웨더
에드워드 티모씨 해먼드
토미스라브 캐롤리
카이 핑 리
리공 리우
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프로젠 인더스트리즈 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 GAG의 구조를 모방하도록 고안된 화합물; 그 화합물의 제조 방법; 그 화합물을 포함하는 조성물; 및 포유동물 대상의 항-혈관신생, 항-전이, 항-염증, 항응고, 항혈전증 및/또는 항균성 치료 용도에 관한 것이다.

Description

글리코사미노글리칸(ＧＡＧ) 모방체{GLYCOSAMINOGLYCAN (GAG) MIMETICS}
본 발명은 특정 탄수화물의 구조를 모방한 화합물의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 글리코사미노글리칸(GAG) 모방체의 분야에 관한 것이다.
특이적으로, 본 발명은 GAG의 구조를 모방하도록 고안된 하나 이상의 하전을 띤 기를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 포함하는 조성물, 포유동물의 항혈관신생, 항전이, 항염증, 항응고, 항혈전증 및/또는 항균성 치료를 위한 화합물의 용도 및 조성물에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 이러한 치료제로 치료 가능한 상태를 갖는 포유동물의 치료에 그 화합물 및 그 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.
GAG는 대부분의 동물 세포에서 생성되고 대체로 단백질 코어에 부착된 상태로 발견되는 선형의 다중음이온성 폴리사카라이드이다[참고문헌 1 및 2]. GAG는 (프로테오글리칸으로서) 풍부하게 존재하고 세포에 의해 세포 표면으로 분출되어 세포외 기질(ECM)로 분비된다[참고문헌 3]. GAG, 특히 헤파란 설페이트(HS) 족에 속하는 GAG(HS-GAG)는 다수의 생리학적 프로세스를 매개한다. 예컨대, HS-GAG는 세포 성장 및 발달, 혈관신생, 응고, 암 전이, 세포 부착, 성장 인자의 활성화, 사이토카인 및 케모카인의 결합, 및 박테리아 및 바이러스에 의한 감염에서 주요한 역할을 수행한다[참고문헌 4 내지 6]. 근년에 GAG와 상호작용을 하는 단백질의 목록의 극적인 증가가 있었고 그 목록은 계속 증가하고 있다. 최근의 연구로 세포외 GAG중 특이한 서열이 중요한 단백질에 특이적으로 결합함으로써 중요한 생물학적 프로세스에 영향을 미친다고 알려졌다.
특정 GAG의 구조를 모방한 분자("GAG 모방체"로 언급됨)는 GAG-결합 단백질에 결합할 수 있고 그 생물학적 활성, 예컨대 여러 펜타사카라이드에 의한 AT-III의 활성화[참고문헌 7 및 8] 또는 수크로스 옥타설페이트에 의한 섬유아세포 성장 인자(FGF)의 활성화[참고문헌 9]를 매개한다고 알려져 있다. 유사하게, GAG 모방체는 GAG가 표적 단백질에 결합하는 것을 길항할 수 있고 그렇게 함으로써 그 단백질의 생물학적 기능 또는 질병 기능을 억제할 수 있다고 알려져 있다. 예컨대, HS-결합 혈관신생 성장 인자를 표적으로 하도록 개발된 항암제는 폴리설폰화된 화합물[참고문헌 10], 수라민 및 관련 수라디스타스[참고문헌 11], 및 황산화된 올리고사카라이드[참고문헌 12 및 13]를 포함한다.
본 발명은 GAG-결합 단백질에 결합하여 그 기능을 매개하는 신규한 소분자 GAG 모방체에 관한 것이다. 이 화합물은 하나 이상의 음으로 하전된 기(바람직하게는 설포기)를 포함하여 표적 단백질의 GAG-결합 위치의 양으로 하전된 잔기와 상호작용하고, 또한 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유하여 상기 결합 위치내 및 그 주위의 기타 단백질 잔기와 상호작용한다. 본원에서 언급된 화합물의 중요하고 특 이한 특징은 이들은 보다 적은 설포기를 가지고 황산화된 올리고사카라이드와 같은 상기 다중황산화된 GAG 모방체[참고문헌 12 및 13]보다 작은 분자량이라는 것이다. 또 다른 중요한 특징은 그 구조가 고리 주위에 특이적이고 미리 정의된 배열로 놓인 설포기 및 기타 치환기를 갖는 사이클릭 스카폴드(예컨대, 모노사카라이드)에 근거를 두고 있으므로, 키실레프스키(Kisilevsky)에 의해 기술된 단순하고 무작위적으로 하전된 GAG 모방체[참고문헌 14]와 상당히 차별화된다. 본원에서 기술된 화합물의 HS-결합, 혈관신생 성장 인자에의 결합은 표면 플라스몬 공명(SPR) 용액 친화성 분석을 통해 입증된다. 부가적으로, 화합물은 단순 포진(herpes simplex) 바이러스에 의한 세포의 HS-매개된 감염 및 세포 대 세포 확산을 억제하는 것으로 보여진다.
본 발명의 한 양태는 Ugi 반응[참고문헌 15 및 16]의 이용으로 다양한 GAG 모방체를 제공하는 것이다. 개개의 하전된 구조가 서로에게 또는 다른 작용기에 연결된 방식의 다양함 및 GAG의 다양한 구조적 편차가 있는 GAG를 모방하는 적용 범위가 설명된다. 당업계에 명백한 바와 같이, 사이클릭 스카폴드의 기능화는 Ugi 반응에 국한되지 않는다. 예컨대, 알킬화, 아실화 및 고리 추가와 같은 기타 다수 반응의 이용이 설명된다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 GAG 모방체로서 기능을 갖는 신규의 하전된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 본원 화합물의 제조를 위한 효율적인 합성 경로를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
Figure 112006052291751-PCT00001
상기 식에서,
n은 0 내지 2의 정수이고;
Z는 N, N(O), O, S, S(O), S(O)2, P, P(O), P(O)2, Si, Si(O) 또는 Si(O)2이고;
각각의 X는 독립적으로 C, C(O), N, N(O), O, S, S(O), S(O)2, P, P(O), P(O)2, Si, Si(O) 또는 Si(O)2, 또는 결합이고;
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 결합이거나, 수소; 할로겐; 직쇄, 사이클릭, 분지형, 치환형, 헤테로사이클릭, 헤테로원자 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴; 포스포릴기, 예컨대 포스페이트, 티오포스페이트 -O-P(S)(OH)2, 포스페이트 에스터 -O-P(O)(OR)2, 티오포스테이트 에스터 -O-P(S)(OR)2, 포스포네이트 -O-P(O)OHR, 티오포스포네이트 -O-P(S)OHR, 치환된 포스포네이트 -O-P(O)OR1R2, 치환된 티오포스포네이트 -O-P(S)OR1R2, -O-P(S)(OH)(SH) 및 사이클릭 포 스페이트; 기타 인 함유 화합물, 예컨대 포스포라미다이트 -O-P(OR)-NR1R2 및 포스포라미데이트 -O-P(O)(OR)-NR1R2; 황 함유 기, 예컨대 -O-S(O)(OH), -SH, -SR, -S(→O)-R, S(O)2R, RO-S(O)2 -,-O-SO2NH2, -O-SO2R1R2 또는 설파마이드 -NHSO2NH2; 아미노기, 예컨대 -NHR, -NR1R2, -NHAc, -NHCOR, -NH-O-COR, -NHSO3, -NHSO2R, -N(SO2)R2, 및/또는 아미디노기(예: -NH-C(=NH)NH2) 및/또는 유레이도기(예: -NH-CO-NR1R2) 또는 티오유레이도기(예: -H-C(S)-NH2); 임의의 위치에서 결합되는 구조 I의 또 다른 단위(이때, Z, X 및 R1 내지 R6은 상기에서 정의된 바와 같음); 및 하기 화학식 II의 기에 기초한 하위구조로 구성된 군에서 선택되고,
Figure 112006052291751-PCT00002
상기 식에서,
Y는 결합이거나, 직쇄, 사이클릭, 분지형, 치환형, 헤테로사이클릭, 헤테로원자 치환 또는 비치환된 알킬; 직쇄, 사이클릭, 분지형, 치환형, 헤테로사이클릭, 헤테로원자 치환 또는 비치환된 아실; 및 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 각각의 R7 내지 R11는 독립적으로 화학식 I에 따른 하나 이상의 구조이거나 화학식 II에 따른 구조이며,
단, Z가 O이고 X는 O 또는 단일 결합인 경우, R1 내지 R5는 모두 H 또는 CH2OH가 아니고, Z가 N이고 X가 O 또는 단일 결합인 경우, R1 내지 R6은 모두 H가 아니다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면, 하나 이상의 제 1 양태에 따른 화합물을, 상기 하나 이상의 화합물에 대해 약학적으로나 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 포유동물의 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학 또는 수의학 조성물이 제공된다.
본 발명의 제 3 양태에 따르면, 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 양태에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제 4 양태에 따르면, 하나 이상의 제 1 양태에 따른 화합물의 유효량 또는 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 제 1 양태에 따른 화합물을 합성하는 방법이 제공된다.
추가적으로 제 1 양태의 화합물에 대해, 달리 특정되지 않으면, 알킬, 아릴 및 기타 치환기는 당업계에서 통용되는 의미에 따라 사용된다. 예컨대, 알킬 및 아릴기는 일반적으로 탄소수가 1 내지 10이다. 부가적으로, R1 내지 R5기중 2개는 서로에게 연결되어 바이사이클릭 구조를 형성하거나, 또는 화학식 I의 사이클릭 구조는 이중 결합을 함유할 수 있는데, 즉 두 개의 인접하는 XR1 내지 XR5 기가 결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표 1 내지 4에서 정의된 바와 같은 화학식 III 내지 VI의 구조를 갖는다.
본 발명이 보다 용이하게 이해되고 실시되기 위해, 하나 이상의 바람직한 양태가 실시예를 통해 기술될 것이다.
하기 약어가 본원에서 사용된다.
GAG 글리코사미노글리칸
HS 헤파란 설페이트
FGF 섬유아세포 성장 인자
aFGF 산성 섬유아세포 성장 인자(또는 FGF-1)
bFGF 염기성 섬유아세포 성장 인자(또는 FGF-2)
VEGF 혈관 내피 성장 인자
SPR 표면 플라스몬 공명
HSV 단순 포진 바이러스
본 발명자들은 GAG 모방체 특성을 갖는 광범위한 화합물이 하기 실시예에서 예시된 바와 같은 다수의 다른 방법들을 사용하여 합성될 수 있음을 발견하였다. 이러한 화합물들은 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 미생물 감염, 응고 또는 혈전증으로부터 유발되는 질병의 예방 또는 치료 용도를 가진다. 이러한 이용은 질병 프로세스를 담당하는 GAG-결합 단백질의 활성을 매개하는 화합물의 능력에 기인한다.
본 발명의 GAG 모방체는, 상기 지시된 바와 같이, Ugi 반응을 포함하여 다수의 다른 경로를 사용하여 합성될 수 있고 일반적으로 공정에서 설폰화를 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제 1 양태에 따른 바람직한 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물 및 하기 표 1 내지 4에 포함된 화합물을 포함한다.
상기 지시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 미생물 감염, 응고 또는 혈전증으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료 용도를 갖는다. 특히 상기 화합물은 인간에서 상기 질병의 치료를 위한 용도를 갖는다. 전형적으로 상기 화합물은 하기 기술된 바와 같이 약학 조성물의 구성성분으로서 투여된다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액상의 형태일 수 있다. 정제는 젤라틴과 같은 고형 담체 또는 보조약 또는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 액상 약학 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물유 또는 식물유, 미네랄 오일 또는 합성 오일과 같은 액상의 담체를 포함한다. 생리 식염수, 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수도 있다. 이러한 조성물 및 제제는 일반적으로 상기 화합물을 최소한 0.1중량% 함유한다.
비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 안구내, 경피, 복강내 및 국소 경로. 국소 투여는 흡입 투여 또는 에어로솔 수단에 의한 투여 뿐 아니라 피부, 안구, 직장, 비강 투여를 포함한다. 정맥, 피부 또는 피하 주사 또는 치료가 필요한 부위에서의 주사를 위해, 활성 성분은 발열원이 없고 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액의 형태일 수 있다. 당업자는 적절한 용액, 예컨대 본원 화합물 또는 그의 유도체의 용액을 용이하게 제조할 수 있다.
하나 이상의 본원 화합물 및 담체 또는 희석제에 부가하여, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로나 수의학적으로 허용가능한 첨가제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 방부제 또는 항산화제 또는 당업자에게 공지된 기타 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이어야 하며 본원 화합물의 효능을 저해해서는 안된다는 것을 당업자는 이해하여야 할 것이다. 임의의 첨가제의 정확한 종류는 조성물의 투여 경로에 의존할 수 있다. 즉, 조성물이 경구 투여되는지 비경구 투여되는지 여부에 따를 수 있다. 완충제에 관하여, 수성 조성물은 전형적으로 이러한 물질을 포함하여, 조성물을 생리학적 pH에 근접하도록, 즉 최소한 pH 약 5.0 내지 8.0의 범위내로 유지시킨다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 화합물에 부가하여 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 원칙적으로 항혈관신생제, 항전이제, 항염제, 항응고제, 항혈전제, 항균제로서의 그 효능으로 선택되나 관련 상태에 대한 그 효능에 따라 선택될 수도 있다.
본 발명에 따른 약학 또는 수의학 조성물은 특정 상태에 필요한 예방학적으로나 치료학적으로 유효한 양으로 개체에 투여된다. 조성물에 의해 투여되는 하나 이상의 화합물의 실질적인 양, 및 투여 빈도 및 기간은 요구되는 치료 또는 예방 상태의 성질 및 경중에 의존한다. 투여량 등 치료 처방은 대상 객체의 보호를 담당하는 의료업자 또는 수의사의 역할 범주내에 있다. 그러나, 전형적으로 인간 대상의 투여를 위한 조성물은 체중 kg당 약 0.01 내지 100mg, 보다 바람직하게는 체중 kg당 약 0.1 내지 10mg의 화합물을 포함한다.
화합물은 조성물중 약학적으로나 수의학적으로 허용가능한 그의 유도체로서 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 화합물의 "유도체"는 염, 금속 이온(예: Mn2+ 및 Zn2+)과의 배위결합 착체, 생체내 가수분해 가능한 에스터와 같은 에스터, 유리산 또는 유리염기, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 포스페이트 또는 설페이트와 같은 산성기를 갖는 화합물은 Na, K, Mg 및 Ca와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 및 트라이에틸아민 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민과 같은 유기 아민과 염을 형성할 수 있다. 또한 아민과 같은 염기성 기를 갖는 화합물이 염산, 인산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 시트르산, 벤조산, 푸말산 또는 타르타르산과 같은 유기산과의 반응으로 염을 형성할 수 있다. 산성기 및 염기성기를 모두 갖는 화합물은 내부에서 자체적으로 염을 형성할 수 있다.
에스터는 화합물에 존재하는 하이드록실기 또는 카복실산기 및 적절한 카복실산 또는 알콜 반응 파트너 사이에서, 당업계에 공지된 기법을 사용하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 생체내 또는 생체외에서 모화합물로 전환될 수 있다. 전형적으로, 모화합물의 하나 이상의 생물학적 활성이 그 화합물의 전구약물 형태에서 억제될 수 있고, 전구약물의 모화합물 또는 그의 대사산물로의 전환에 의해 활성화될 수 있다. 전구약물의 예는 하나 이상의 지질부가 치환기로서 제공되는 글리코리피드 유도체이고, 이는 포스포리파아제 활성을 갖는 효소와의 절단 반응에 의해 화합물의 유리 형태를 유리시킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 생체내에서 제거되어 활성 화합물을 유리하거나 약물의 소실을 저해하는 역할을 할 수 있는 보호기의 사용을 포함한다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있으며 아세테이트 기를 포함한다.
또한 상기 지시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조 용도를 갖는다. 이러한 약제의 제조방법은 당업계에 공지되어 있고 상기 약학 조성물을 제조하는데 사용되는 방법을 포함한다.
본 발명의 범주내에 속하는 화합물은 성장 인자에 결합한다고 밝혀졌다. 특히, 본 화합물은 aFGF, bFGF 및 VEGF에 대해 친화성을 갖는다. 따라서 본 화합물은 인간을 포함하는 포유동물의 치료에 있어 항혈관신생제, 항전이제 및/또는 항염증제로서의 용도를 갖는다. 본 화합물의 용도는 고형 종양의 성장과 관련한 혈관신생과 같은 혈관신생-의존성 질병 및 증식성 망막증의 치료, 및 류머티스 관절염과 같은 염증성 질병 및 질환의 치료를 포함한다. 본 화합물은 또한 성장 인자를 활성화함으로써 심혈관 치료에 사용될 수 있다.
상기 추가적으로 지시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 부가적으로 항응고제 또는 항혈전제로서의 용도를 갖는다. 그러므로 다수의 혈전 및 심혈관 질병, 이러한 질병으로 가장 잘 알려진, 깊은 정맥 혈전증, 폐 색전증, 혈전증 뇌졸중, 말초 동맥 혈전증, 불안정 협심증 또는 심근 경색증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 하전된 아미노산 화합물의 조성물은 경구로 송달될 수 있으므로, 본 화합물은 널리 사용되나 심한 부작용을 갖는 경구 항응고제인 와파린의 좋은 대안이 된다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염을 억제하는 것으로 밝혀졌으므로 많은 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 항바이러스제로서의 용도를 갖는다. 본 발명의 화합물은 특히 부착/도입 수용체로서 HS를 사용하는 병원체(예: HSV, HIV, 덴기(Dengue) 바이러스, 황열 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 C형 간염 바이러스)로 기인하는 감염증의 치료 또는 예방에 적합하다[참고문헌 6]. 유사하게, 본 발명의 화합물은 또한 부착/도입으로서 HS를 이용하는 비바이러스성 미생물 병원체, 예컨대 플라스모디움(말라리아)으로 기인하는 감염증의 치료 또는 예방에 적합하다. 본 발명의 화합물에 의한 HSV-1 및 HSV-2의 세포 대 세포 확산의 억제가 가장 주목할 만하다.
본 발명을 광범위하게 기술하는, 본 화합물의 비제한적인 예, 그 합성 및 그 생물학적 활성은 하기에서 간략히 기술되는 표 및 참고문헌과 함께 제공될 것이다.
일반 공정
다이올의 알킬화 및 탈보호를 위한 일반 공정
DMF중 다이올(1당량)을 DMF중 미리 세척한(헥산) NaH(5당량)의 냉각한(0℃), 교반 현탁액에 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 교반을 유지하였다(0℃→실온, 20분). 혼합물을 냉각하고(0℃, 5분) 할로겐화 알킬(2당량)을 계속 교반하면서(0℃, 실온, 오버나이트) 적가하였다. 혼합물을 한번 더 냉각하고(0℃) MeOH(5mL)을 계속 교반하면서 부가하였다(5분). 용매를 증발하고 잔여물을 후처리(EtOAc)하고 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(TLC). 이 잔여물을 공증류하였다(2×10mL MeCN). 조 혼합물 및 MeOH/MeCN(1:1)중 p-TsOH·H2O(50mg)을 환류 가열하였다(1시간). 혼합물을 냉각하고(실온) Et3N(100μL)를 첨가한 후 용매를 증발하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 다이올을 수득하였다.
알콜의 설폰화를 위한 일반 공정
알콜 및 DMF중 SO3·트라이메틸아민(하이드록실기당 2당량)의 혼합물을 가열하였다(60℃, 오버나이트). 냉각한(실온) 반응 혼합물을 MeOH로 처리한 후 Na2CO3(10% 중량/중량)의 첨가로 염기성으로(pH>10 까지) 하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발하고 공증발하였다(H2O). 황산화된 생성물의 탈아실화가 필요하여, 조 생성물을 물에 취하고 1M NaOH를 첨가하였다(아실기당 2당량). 탈보호가 완료된 후 생성물을 다음 단계로 옮겼다. H2O중 조 황산화된 물질을 크기 배제 크로마토그래피 하였다. 순수한 분획을 증발하고 공증발한 후(H2O) 동결건조하여(H2O) 황산화된 생성물을 수득하였다. 필요하여, 동결건조 후 생성물을 이온 교환 수지 컬럼을 통과시켜(AG(등록상표)-50W-X8, Na+ 형, 1×4cm, 탈이온 H2O, 15mL) 생성물을 나트륨염 형태로 균일하게 전환시켰다. 수집한 용액을 증발하고 동결건조하여 무색의 유리 또는 백색의 분말로서 최종 생성물을 수득하였다.
크기 배제 크로마토그래피
크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 바이오-겔(Bio-Gel) P-2, 5×100cm 컬럼에서 1.0M NH4HCO3의 2.8mL/분의 유속으로 실시하여 2.8분 분획(7.8mL)을 수집하였다. TLC(탄화)로 분획의 탄수화물 함량을 분석하고 다이메틸 메틸렌 블루 테스트로 다중하전된 종을 분석한 후, 모세관 전기영동(CE)으로 순도를 분석하고 염이 없다고 간주되는 것을 모아 동결건조하였다.
황산화가 덜 된 부산물 또는 기타 염 불순물(일반적으로 매우 소량이나 자주 검출됨)의 존재시, LH20 SEC 단계(2×95cm, 탈이온수, 1.2mL/분, 바이알당 3.5분)를 적용하여 이들을 완전히 제거하였다.
다이메틸 메틸렌 블루 테스트
글리신 3.04g, NaCl 2.37g를 함유하는 탈이온수 1L중 DMB 16mg을 용해시켜 다이메틸 메틸렌 블루(DMB) 시약을 제조하였다. 0.1M HCl(95ml)를 첨가하여 pH를 3.0으로 조정하였다. 원액을 갈색병에 실온에서 저장하였다(이 용액은 이 조건하에서 최소한 3개월동안 안정하였다).
96-웰 마이크로타이터 플레이트에 웰당 10μL의 분획 용액을 로딩하였다. DMB 원액 55μL를 각 웰에 첨가하였다. 파란색에서 분홍색으로의 즉시 변색되면 이는 다중하전된 종, 즉 황산화된 생성물 분획이 존재함을 지시한다.
NIS 글리코실화를 위한 일반 공정
글리코실 수용자(1당량), 티오글리코사이드 공여자(1.1당량), 갓 활성화된 분말 3Å 분자체 500mg 및 건조 DCM 10mL를 -20℃에서 20분동안 교반한 후 NIS 1.3당량 및 TfOH 1적을 첨가하였다. 반응이 TLC에 의해 종료될 때까지(약 1시간) -20℃에서 계속 교반한 후 Et3N 400μL를 첨가하였다. 실리카겔상 증발(진공중) 및 플래시 크로마토그래피로 글리코실화된 생성물을 수득하였다.
Ugi 4-성분 반응을 위한 일반 공정
MeOH, MeOH-THF(다양한 비율) 또는 CHCl3중 산(1당량), 아민(1당량), 카보닐 화합물(1당량) 및 아이소시아나이드(1당량)의 용액을 반응 바이알에 옮겼다(최종 농도: 0.1 내지 0.5M). D-클루코론산이 산 성분인 경우, 이를 고체로 첨가하였다. 비스-산, 비스-아민, 비스-알데하이드 또는 비스-아이소시아나이드의 경우, 그 양은 0.5당량이었다. 혼합물을 실온 또는 60℃에서 1시간 내지 5일동안 교반하거나 진탕하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 증발하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하거나 고진공하에서 완전히 건조한 후 직접적인 퍼아세 틸화 및 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 하였다.
하이드록실기의 아세틸화를 위한 일반 공정
대응하는 알콜을 DMAP(0.42mol%)를 함유하는 DCM-피리딘(15:1 용적/용적, 0.15M)중에 용해하였다. 아세트산 무수물(하이드록실당 2당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음냉각한 0.5M HCl에 붓고 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 분리하고 차가운 0.5M HCl(×2), 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용액을 여과하고 증발하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc로 구배 용리)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
젬플렌(Zemplen) 탈아세틸화/탈벤조일화를 위한 일반 공정
무수 MeOH중 아세테이트/벤조에이트의 용액(0.1M)을 MeOH중 메톡시 나트륨의 용액(1.35M, 0.2 내지 0.6당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 3시간동안 교반하였다(TLC로 모니터함). 산성 수지 AG(등록상표)-50W-X8(H+ 형)을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 혼합물을 여과하고 수지를 MeOH로 세정하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공중 증발하고 완전히 건조하여 폴리올 생성물을 수득하였다.
수소첨가분해를 경유한 벤질 에스터의 탈보호를 위한 일반 공정
MeOH 또는 EtOH(2mL)중 벤질 에테르-보호된 화합물(0.03mmol)의 용액에 5% Pd/C 또는 활성탄상 20% Pd(OH)2(30mg 또는 초과량)를 첨가하였다. 혼합물을 스위스에 소재하는 뷔시 아게, 우스터(Buchi AG, Uster)사가 제조한 미니클레이브에 넣 고 수소 대기하(50psi) 2 내지 10시간동안 교반하였다. 택일적으로, 혼합물에 수소 기체를 1시간동안 기포공급한 후 수소 1기압하 실온에서 1 내지 5일동안 교반하였다. 반응을 TLC(EtOAc 또는 MeCN-물 10:1)로 모니터하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH 또는 EtOH로 세정하였다. 여과액을 증발하고 고진공하 건조하고, 1H NMR로 확인하고, 동결건조하고 설폰화를 위해 직접 사용하였다.
하이드록실기의 메틸화
건조 폴리올을 아르곤하 무수 DMF(0.04M)중 용해하고 NaH(미네랄 오일중 60% 현탁액, 하이드록실당 1.2당량)과 함께 실온에서 1시간동안 교반하였다. 인도메탄(하이드록실당 1.2당량)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. MeOH를 첨가하고 혼합물을 실리카상 증발하고 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
휘스겐(Huisgen) 고리부가 반응을 위한 일반 공정
황산화된 당 아자이드를 물에 용해하고(0.75M) t-부탄올중 아세틸렌 용액(0.9M, 1당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 황산구리(II) 용액(물중 0.3M, 5mol%) 및 아스코르브산 나트륨 용액(1M, 물중, 20mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 미니진탕기에서 실온에서 밤새 진탕하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 1×18cm, EtOAc-MeOH-H2O 50:2:1, 20:2:1, 10:2:1 순서로 구배 용리)로 정제하여 대응하는 트라이아졸 생성물을 수득하였다.
실시예 1: PG2038
단계 a: 메틸 3,4,6-트라이-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드
메틸 2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드[참고문헌 17](150mg, 322μmol), 메틸 3,4,6-트라이-O-아세틸-2-O-벤질-1-티오-β-D-갈락토피라노사이드[참고문헌 18](151mg, 354μmol) 및 3Å 분자체 200mg을 NIS 95mg(422μmol)을 사용한 일반 NIS 글리코실화 공정을 거치도록 하였다. 플래시 크로마토그래피(구배 용리 20:80에서 25:75 EtOAc:헥산)로 부분적으로 탈아세틸화된 물질 274mg을 수득하였다. 이 혼합물에 DCM 10mL, 아세트산 무수물 200μL, Et3N 200μL 및 DMAP 2mg을 첨가하고 용액을 1시간동안 교반한 후 증발시키고 플래시 크로마토그래피(구배 용리 25:75에서 30:70 EtOAc:헥산)로 표제 화합물 180mg(66%)을 무색의 유리로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00003
단계 b: 메틸 3,4,6-트라이-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노사이드
펄만(Pearlman) 촉매(20mg) 및 아세트산 20μL를 MeOH 10mL중 메틸 3,4,6-트라이-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드 90mg(106μmol)의 용액에 첨가하였다. 수소 대기를 3 진공 퍼지로 적용하고 현탁액을 3일동안 교반하였다. 여과, 증발 및 PhMe와의 공증발후 잔여물을 플래시 크로마토그래피(구배 용리 100:0에서 100:3 EtOAc:MeOH)하여 표제 화합물 47mg(91%)을 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00004
단계 c: 메틸 2-O-설포-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-설포-β-D-글루코피라노사이드, 4 나트륨 염(PG2038)
상기 다이사카라이드(32.2mg, 0.667mmol)를 표준 설폰화 및 탈아세틸 공정을 거치도록 하여 표제 화합물을 백색의 포말(4.0mg, 7.8%, 96% 순도, CE: 7.18분)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00005
실시예 2: PG2046 및 PG2047
단계 a: 2-아지도-3,4,6-트라이-O-벤조일-2-데옥시-α-D-글루코피라노실-(1→4)-1,6-안하이드로-2-아지도-2-데옥시-3-O-벤질-β-D-글루코피라노스
1,2-DCE(5mL)중 3,4,6-트라이-O-아세틸-2-아지도-2-데옥시-D-글루코피라노실 트라이클로로아세트이미데이트 [참고문헌 19](201mg, 0.453mmol) 및 1,6-안하이드로-2-아지도-3-O-벤질-2-데옥시-β-D-글루코피라노스[참고문헌 20](84mg, 0.302mmol)의 용액을 활성 분자체(3Å 분말 300mg)의 존재하 아르곤 대기중 교반하였다(실온, 30분). 혼합물을 계속 교반하면서(10분) 냉각하고(-20℃) TBDMSOTf(21μL, 0.091mmol)을 적가하고 교반을 유지하였다(-20℃, 10분). Et3N(100μL)를 첨가하고 혼합물을 여과하고 증발하였다. 잔여물을 수성 후처리(EtOAc)하고 플래시 크로마토그래피(10 내지 40% EtOAc/헥산)하여 미황색 오일(130mg)을 수득하였다. 잔여물을 공증발(2×10mL MeCN)한 후 젬플렌 탈아세틸화 일반 공정을 거쳤다. 생성물을 수성 후처리(EtOAc)하여 무색의 오일(98mg)을 수득하였다. 잔여물을 공증발(2×10mL MeCN)하였다. BzCl(210μL, 1.81mmol)을 1,2-DEC(3mL)중 조생성물(0.302mmol, 최대) 및 피리딘(2mL)의 용액에 첨가하고 합한 혼합물을 교반하였다(실온, 오버나이트). 혼합물을 냉각하고(0℃) 계속 교반하면서 MeOH(2mL)를 첨가한 후(0℃→실온, 2분) 용매를 증발 및 공증발(톨루엔)하였다. 잔여물을 수성 후처리(EtOAc) 및 플래시 크로마토그래피(10 내지 30% EtOAc/헥산)하여 두 화합물을 수득하였다.
먼저, 표제 화합물을 무색의 포말(101mg, 46%, 3단계)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00006
다음으로, 2-아지도-3,4,6-트라이-O-벤조일-2-데옥시-β-D-글루코피라노실-(1→4)-1,6-안하이드로-2-아지도-2-데옥시-3-O-벤질-β-D-글루코피라노스를 무색의 오일(27mg, 12%, 3단계)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00007
단계 b: 2-데옥시-2-설파미도-α-D-글루코피라노실-(1→4)-1,6-안하이드로-2-데옥시-2-설파미도-3-O-벤질-β-D-글루코피라노스, 2 나트륨 염(PG2046)
2-아지도-3,4,6-트라이-O-벤조일-2-데옥시-α-D-글루코피라노실-(1→4)-1,6-안하이드로-2-아지도-2-데옥시-3-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드(127μmol), 펄만 촉매(11mg) 및 2:1 MeOH:EtOAc(7mL)중 암모늄 포메이트(300mg)의 혼합물을 아르곤하 65℃로 가열하고 TLC로 종료하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하 고(0.2μm) 증발하였다. 조 아민을 SPE(300mg C18 워터스(Waters) 카트리지, 5:95 MeOH:H2O로 평형, 100:0 MeOH:H2O 구배 용리)로 정제하여 다이아민 53mg(58%)을 수득하였다. 추가 정제 없이, 다이아민에 DMF(5mL), SO3·Me3N(41mg, 295μmol) 및 NaHCO3(40mg, 475μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 1시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 얼음 및 Na2CO3(포화 수용액)으로 급냉하였다. 이 현탁액을 -18℃에서 밤새 저장하고 시료를 여과하였다. 여과액을 증발하였다. 물(1mL) 및 NaOH(250μL, 1M)를 첨가하고 용액을 밤새 교반한 후 직접 SEC 컬럼(일반 공정)에 로드하여 표제 화합물 22mg(3단계 동안 28%)을 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00008
1 용매 억제 신호에 영향을 받음
2 H21에 의해 부분적으로 방해받음
단계 c: 2-데옥시-2-설파미도-α-D-글루코피라노실-(1→4)-1,6-안하이드로-2-데옥시-2-설파미도-β-D-글루코피라노사이드, 2 나트륨 염(PG2047)
정제수(2mL)중 2-데옥시-2-설파미도-α-D-글루코피라노실-(1→4)-1,6-안하이드로-2-데옥시-2-설파미도-3-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드, 2 나트륨 염(12.9mg, 20.8μmol) 및 펄만 촉매(5mg)를 H2 50psi로 밤새 방치하였다. 혼합물을 여과하고 동결건조하여 표제 화합물 10.7mg(98%)을 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00009
실시예 3: PG2039 및 PG2037
단계 a: 메틸 3,4-다이-O-아세틸-2,6-다이-O-벤질-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드
메틸 2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드(287mg; 618μmol), 에틸 3,4-다이-O-아세틸-2,6-O-다이벤질-1-티오-β-D-갈락토피라노사이드[참고문헌 21] 302mg(618μmol) 및 3Å 분자체 700mg에 대해 NIS 181mg(803μmol, 1.3당량)을 사용한 일반 NIS 글리코실화 공정을 거쳤다. 플래시 크로마토그래피(2.5×20cm, 구배 용리 EtOAc:헥산 1:5에서 3:1)하여 표제 화합물을 무색의 검(176mg, 32%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00010
단계 b: 메틸 3,4-다이-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노사이드
표준 탈벤질화 공정에 따라, 메틸 3,4-다이-O-아세틸-2,6-다이-O-벤질-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드(88mg, 98.8μmol)를 탈보호하여 표제 화합물을 무색의 분말(42mg, 97%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00011
단계 c: 메틸 2,6-다이-O-설포-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-설포- β-D-글루코피라노사이드, 5 나트륨 염(PG2039)
표준 설폰화/탈아세틸화 공정에 따라, 메틸 3,4-다이-O-아세틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노사이드 42mg(95.4μmol)을 백색 분말의 표제 화합물(14.8mg, 18%, CE: 6.12분)로 전환하였다.
Figure 112006052291751-PCT00012
단계 d: 메틸 2,6-다이-O-벤질-3,4-다이-O-메틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드
표준 탈아세틸화 및 메틸화 공정에 따라, 메틸 3,4-다이-O-아세틸-2,6-다이-O-벤질-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드(72mg, 80.8μmol)를 무색의 검의 표제 화합물(62.7mg, 93%)로 전환하였다.
Figure 112006052291751-PCT00013
단계 e: 메틸 3,4-다이-O-메틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노사이드
표준 탈벤질화 공정에 따라, 메틸 2,6-다이-O-벤질-3,4-다이-O-메틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-벤질-β-D-글루코피라노사이드(62.7mg, 75.1μmol)를 탈보호하여 표제 화합물을 무색의 검(28mg, 97%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00014
단계 f: 메틸 3,4-다이-O-메틸-2,6-다이-O-설포-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-2,3,6-트라이-O-설포-β-D-글루코피라노사이드, 5 나트륨 염(PG2037)
표준 설폰화 공정에 따라, 메틸 3,4-다이-O-메틸-α-D-갈락토피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노사이드(28mg, 72.8μmol)로부터 표제 화합물(3.2mg, 4.9%)을 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00015
실시예 4: PG2053 및 PG2042
메틸 4-O-알릴-2,3-다이-O-설포-α-L-람노사이드, 2 나트륨 염(PG2053)
메틸 2,3-O-아이소프로필리덴-α-L-람노피라노사이드[참고문헌 22]를 (알릴 브로마이드로) 일반 알킬화 및 탈보호 한 후 일반 설폰화 공정을 거쳐 표제 화합물 을 무색의 분말로 수득하였다. CE tm=10.48분.
Figure 112006052291751-PCT00016
SO3·트라이메틸아민을 감소된 양(1당량)으로 첨가하여, 메틸 4-O-알릴-2-O-설포-α-L-람노사이드, 나트륨 염(PG2042)만을 배타적으로 얻었다. CE tm>25.00분.
Figure 112006052291751-PCT00017
실시예 5: PG2024
메틸 4-O-벤질-2,3-다이-O-설포-α-L-람노사이드, 2 나트륨 염(PG2024)
메틸 2,3-O-아이소프로필리덴-α-L-람노피라노사이드를 (벤질 브로마이드로) 일반 알킬화 및 탈보호 한 후 일반 설폰화 공정을 거쳐 표제 화합물을 무색의 분말로 수득하였다. CE tm=10.82분.
Figure 112006052291751-PCT00018
실시예 6: PG2054
단계 a: 메틸 4-O-벤조일-α-L-람노사이드
DCM(10mL)중 메틸 2,3-O-아이소프로필리덴-α-L-람노피라노사이드(200mg, 920μmol), 벤조일 클로라이드(193mg, 1.38mmol) 및 Et3N(364μL, 2.76mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 얻어진 현탁액(Et3N·HCl 침전물)을 DCM(50mL)으로 희석하고 NaHCO3(포화, 수용액), 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 증발하였다. 잔여물을 1:1 MeCN:H2O 50mL에 취해 p-TsOH(10mg)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 교반하여 반응을 종료하고(TLC, 약 4시간), 증발하고 플래시 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 165mg(2 단계동안 64%)을 무색의 고체로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00019
단계 b: 메틸 4-O-벤조일-2,3-다이-O-설포-α-L-람노사이드, 2 나트륨 염(PG2054)
메틸 4-O-벤조일-α-L-람노사이드를 일반 설폰화 공정을 거쳐 무색의 분말로 표제화합물을 수득하였다. CE tm=11.14분.
Figure 112006052291751-PCT00020
실시예 7: PG2041
단계 a: 4,6-O-벤질리덴-1,2-다이하이드로-D-글루칼
MeOH(15mL)중 트라이-O-아세틸-D-글루칼(1.7g, 6.25mmol), AcOH(50μL) 및 Pd(OH)2/C(100mg)의 혼합물을 H2(1기압)하 밤새 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc/헥산)하여 트라이-O-아세틸-1,2-다이하이드로-D-글루칼을 무색의 오일로 수득하였다. 이 잔여물을 공증발(2×10mL MeCN)한 후 젬플렌 탈아세틸화 일반 공정을 거쳐 1,2-다이하이드로-D-글루칼을 무색의 오일(825mg, 89%)로 수득하였다. 이 잔여물을 공증발하였다(2×10mL MeCN).
DMF(5mL)중 1,2-다이하이드로-D-글루칼(495mg, 3.34mmol) 및 α,α-다이메톡시톨루엔(753μL, 5.01mmol)의 용액에 p-TsOH·H2O(50mg)를 첨가하고 합한 혼합물을 교반하였다(60℃, 1시간). Et3N(100μL)을 첨가하고 용매를 증발하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CHCl3)하여 표제 화합물을 무색의 침상(503mg, 64%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00021
단계 b: 3-O-벤질-4,6-다이-O-설포-1,2-다이하이드로-D-글루칼, 2 나트륨 염(PG2041)
4,6-O-벤질리덴-1,2-다이하이드로-D-글루칼을 알킬화(벤질 브로마이드), 탈보호 및 설폰화 일반 공정을 거쳐 표제 화합물을 무색의 분말로 수득하였다. CE tm=15.40분.
Figure 112006052291751-PCT00022
실시예 8: PG2030
단계 a: 1,6-안하이드로-3-O-메틸-β-D-글루코피라노스
p-톨루엔설포닐 클로라이드(790mg, 4.14mmol)를 피리딘(10mL)중 3-O-메틸-D-글루코피라노스(804mg, 4.14mmol)의 차가운(0℃) 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다(0℃→실온, 1.5시간). 그 후 Ac2O(1.5mL, 15mmol) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(50mg)을 첨가하고 계속 교반하였다(실온, 4시간). 그 후 혼합물을 냉각하고(0℃) MeOH(3mL)를 첨가하고 계속 교반한 후(10분) 용매를 증발하였다. 잔여 오일을 용해하고(EtOAc) 후처리하여 토실레이트를 미황색 오일(1.93g)로 수득하였다. EtOH(20mL)중 조 토실레이트(1.93g) 및 NaOH(1.0M의 20mL, 20mmol)의 혼합물을 가열하였다(80℃, 1시간). 혼합물을 아세트산으로 중화하고 용매를 증발하고 공증발(톨루엔)하였다. 조 잔여물을 피리딘(10mL), Ac2O(5mL) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(50mg)으로 처리하고 합한 혼합물을 교반하였다(실온, 오버나이트). 혼합물을 빙수(10mL)로 처리하고 계속 교반한 후(실온, 3시간) 후처리(EtOAc)하였다. 잔여 오일을 플래시 크로마토그래피(20 내지 50% EtOAc/헥산)하여 2,4-다이-O-아세틸-1,6-안하이드로-3-O-메틸-β-D-글루코피라노스 (a) 및 1,2,4-트라이-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-토실-α-D-글루코피라노스 (b) (3:1의 비율)의 분리불가한 혼합물을 미황색 오일(466mg)로 수득하였다. 그 비율은 1H NMR 스펙트럼에서 관찰되는 H-1 및 3-OMe 시그널의 적분으로 결정하였다.
Figure 112006052291751-PCT00023
두 화합물(456mg)의 혼합물을 젬플렌 탈아세틸화 일반법을 거치고 잔여물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물을 무색의 오일(162mg, 33%, 3단계)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00024
단계 b: 1,6-안하이드로-4-O-벤질-3-O-메틸-β-D-글루코피라노스
톨루엔(1.8mL)중 1,6-안하이드로-3-O-메틸-β-D-글루코피라노스(155mg, 0.88mmol) 및 Bu2SnO(241mg, 0.97mmol)의 혼합물을 환류 가열(물의 공비혼합 제거)하여 용액이 원 용적의 절반이 되도록 하였다. 혼합물을 냉각하고(80℃), BnBr(104μL, 0.88mmol) 및 Bu4NBr(567mg, 1.76mmol)을 첨가하고 계속 교반하였다(오버나이트). 혼합물을 계속 교반하면서(10분) MeOH(2mL) 및 H2O(1mL)로 처리한 후 용매를 증발하였다. 잔여물을 후처리(EtOAc)하고 플래시 크로마토그래피(20 내지 60%, EtOAc/헥산) 두 화합물을 수득하였다.
먼저, 표제 화합물을 무색의 오일(94mg, 40%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00025
또한, 1,6-안하이드로-2-O-벤질-3-O-메틸-β-D-글루코피라노스를 무색의 오일(91mg, 39%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00026
단계 c: 1,6-안하이드로-4-O-벤질-3-O-메틸-2-O-설포-β-D-글루코피라노스, 나트륨 염(PG2030)
1,6-안하이드로-4-O-벤질-3-O-메틸-β-D-글루코피라노스(84mg, 0.32mmol)를 일반 공정에 따라 설폰화하고 플래시 크로마토그래피(50/2/1→10/2/1 EtOAc/MeOH/H2O)한 후 SEC하여 표제 화합물을 미황색 분말(70mg, 60%)로 수득하였다. CE tm=5.62분.
Figure 112006052291751-PCT00027
실시예 9: PG2012 및 PG2013
단계 a: N-벤질-N-(사이클로헥실아세트아미도)-1,2,3,4-테트라-O-아세틸-D-글루큐론아마이드
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, D-글루큐론산(0.950g, 4.89mmol) 및 하기 세 가지 시약 각각의 용액: 벤질아민(MeOH중 2M, 2.45mL, 4.89mmol), 포름알데하이드(MeOH중 2M, 2.45mL, 4.89mmol) 및 사이클로헥실아이소시아나이드(MeOH중 1M, 4.89mL, 4.89mmol)를 반응 용기에 넣고 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 제거하고 고진공하에서 건조하여 N-벤질-N-(사이클로헥실아세트아미도)-D-글루큐론아마이드를 황색의 포말로 수득하였다.
아세틸화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 조 Ugi 생성물을 퍼아세틸화하고 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc 2:1에서 1:1로 구배 용리)하여 표제 화합물을 미황색의 포말 1.929g, 66%로 수득하였다(2단계, Rf=0.37, 헥산-EtOAc 1:1). 1H NMR(CDCl3, 400MHz)은 아노머 및 로타머의 존재로 인해 매우 복잡하였다. 스펙트럼은 온도가 55℃로 상승한 후 단순화되지 않았다. 그러나, 100℃의 피리딘-d6중, 각 세트의 로타머가 어느 정도 좀더 단순화된 구조로 유착하므로, 두 아노머는 분명히 관찰되었다(α:β 비 = 69:31).
1H-NMR(피리딘-d6, 400MHz, δ7.22, 100℃): 단지 전형적인 당 프로톤만이 나타났음; 잔여 시그널(아세테이트 싱글렛은 제외)은 복잡하고 넓은 무더기로 나타났음.
Figure 112006052291751-PCT00029
단계 b: N-벤질-N-(사이클로헥실아세트아미도)-1,2,3,4-테트라-O-설포-α-D-글루큐론아마이드, 4 나트륨 염(PG2012) 및 N-벤질-N-(사이클로헥실아세트아미도)-1,2,3-트라이-O-설포-α-D-글루큐론아마이드, 3 나트륨 염(PG2013)
탈아세틸화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 테트라아세테이트(0.441g, 0.747mmol)을 탈아세틸화하여 N-벤질-N-(사이클로헥실아세트아미도)-D-글루큐론아마이드를 미황색의 유리(0.316g, 100%)로 수득하였다.
설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 테트롤(0.257g, 0.608mmol)을 설폰화 하였다(황 삼산화물 피리딘 착체를 사용, 60℃, 19시간). 잔여물을 톨루엔과 공증발하고 플래시 크로마토그래피(2.5×20cm, EtOAc, MeCN, MeCN-Et3N(10:1), MeCN-Et3N-H2O(110:2:11)로 용리)로 정제하였다. TLC 및 CE에 의해 분획을 두 부분으로 나누었다. 보다 덜 극성인 부분을 플래시 크로마토그래피, LH20(×2) 및 이온 교환 크로마토그래피로 재정제하고 동결건조하여 트라이설페이트 PG2013을 백색의 솜털형 분말(19.3mg, 4.4%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00030
극성 부분을 LH20 컬럼(×2) 및 이온 교환 컬럼으로 정제한 후 동결건조하여 테트라설페이트 PG2012를 유백색의 분말(7.6mg, 1.5%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00031
실시예 10: PG2064
단계 a: 2-(N-아세틸-N-사이클로헥실)아미노-N-(메틸 2,3,4-트라이-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노스-6-일)아세트아마이드
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, 하기 4가지 시약 각각의 용액: 아세트산(MeOH중 2M, 60μL, 119μmol), 사이클로헥실아민(MeOH중 2M, 60μL, 119μmol), 포름알데하이드(MeOH중 2M, 60μL, 119μmol) 및 메틸 2,3,4-트라이-O-벤질-6-데옥시-6-아이소시아노-α-D-만노피라노사이드(CHCl3중 0.721M, 150μL, 108μmol)를 4mL 시약 바이알에 넣고 혼합물을 60℃에서 19시간동안 교반하였다. 휘발성 물질 을 감압하 제거하고 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc 4:1에서 1:4로 구배 용리)하여 표제 화합물을 무색의 검, 42mg, 60%(Rf=0.49, EtOAc)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00032
단계 b: 2-(N-아세틸-N-사이클로헥실)아미노-N-(메틸 6-데옥시-2,3,4-트라이-O-설포-α-D-만노피라노스-6-일)아세트아마이드, 3 나트륨 염(PG2064)
벤질 에테르의 탈보호에 관한 일반 공정에 따라, MeOH(2mL)중 상기 트라이벤질 에테르(42mg, 0.065mmol), 활성탄상 20% 팔라듐(22mg)의 혼합물을 수소 대기 50psi하 10시간동안 교반하였다. 일반 후처리로 트라이올 중간체를 무색의 검으로 수득하였다. 설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 트라이올을 설폰화하고(황 삼산화물 트라이메틸아민 착체, 60℃, 19시간) 조 생성물을 증발하였다. 잔여물을 연속적인 SEC(바이오 겔 P-2 이후 LH20)를 통해 정제하였다. 순수한 생성물을 이온 교환 컬럼을 통과시켜 나트륨 염으로 전환한 후 동결건조하여 표제 화합물을 백색의 솜털형 분말로 수득하였다(3.1mg, 7.0%, 2 단계).
Figure 112006052291751-PCT00033
실시예 11: PG2068
단계 a
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, 모노메틸 숙시네이트(15.7mg, 0.119mmol) 및 하기 3가지 시약 각각의 용액: 에틸아민(MeOH중 2M, 60μL, 119μmol), 포름알데하이드(MeOH중 2M, 60μL, 119μmol) 및 메틸 2,3,4-트라이-O-벤질-6-데옥시-6-아이소시아노-α-D-만노피라노사이드(CHCl3중 0.721M, 150μL, 108μmol)을 2mL 시료 바이알에 넣고 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하 제거하고 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc 1:1에서 1:4로 구배 용리한 후 EtOAc)하여 순수한 생성물을 무색의 검(46.8mg, 65%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00034
단계 b(PG2068)
벤질 에테르의 탈보호에 관한 일반 공정에 따라, MeOH(3mL)중 상기 트라이벤질 에테르(46.8mg, 0.0706mmol), 활성탄상 20% 팔라듐(30mg)의 혼합물을 수소 대기 50psi하 2시간동안 교반하였다. 일반 후처리로 트라이올 중간체를 무색의 검으로 수득하였다. 설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 트라이올을 설폰화하였다(황 삼산화물 트라이메틸아민 착체, 60℃, 19시간). 잔여물을 1M NaOH(3mL, 0.16M)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압하 농축하였다. 잔여물을 연속적인 SEC(바이오-겔 P-2 이후 LH20)를 거쳐 정제하였다. 순수한 생성물을 이온 교환 컬럼을 통과시켜 나트륨 염으로 전환하여 PG2068을 백색의 분말(4.9mg, 9.8%, 2 단계)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00035
실시예 12: PG2075
단계 a
3-클로로페닐아세트산(223mg, 1.307mmol)을 MeCN(3mL)에 용해하였다. 암모니아 용액(28%, 0.26mL, 3.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 잠시 저어주고 진공 증발하였다. 잔여물을 MeCN(3mL)에 현탁하고 여과하고 백색의 고체를 MeCN으로 세척하고 동결건조하여 암모늄 3-클로로페닐아세테이트(0.195g, 80%)를 수득하였다.
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, 상기 암모늄 염(22.5mg, 0.120mmol) 및 하기 2가지 시약 각각의 용액: 포름알데하이드(MeOH중 2M, 60μL, 119μmol) 및 2-아이소시아노에틸 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노사이드(CHCl3중 0.762M, 157μL, 120μmol)을 2mL 시료 바이알에 넣고 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하 제거하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색의 검(34.8mg, 37%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00036
단계 b(PG2075)
벤질 에테르의 탈보호에 관한 일반 공정에 따라, MeOH(2mL)중 상기 테트라벤질 에테르(34.8mg, 0.0439mmol), 활성탄상 20% 팔라듐(26mg)을 수소 대기 50psi하 2시간동안 교반하였다. 일반 후처리로 테트롤 중간체를 무색의 검으로 수득하였다. 설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 테트롤을 설폰화하였다. 잔여물을 SEC(바이오-겔 P-2)를 통해 정제하였다. 순수한 생성물을 이온 교환 컬럼을 통과시켜 나트륨 염으로 전환하고 동결건조하여 PG2075를 백색의 솜털형 분말(10.6mg, 28%, 2 단계).
Figure 112006052291751-PCT00037
실시예 13: PG2014
단계 a
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, 2-(벤질 3,4,6-트라이-O-벤질-α-D-만노피라노사이드-2-일)아세트산(50mg, 0.0835mmol) 및 하기 3가지 시약 각각의 용액: 벤질아민(MeOH중 2M, 41.8μL, 0.0835mmol), 포름알데하이드(MeOH중 2M, 41.8μL, 0.835mmol) 및 2-아이소시아노에틸 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노사이드(MeOH중 0.415M, 201.4μL, 0.0835mmol)를 2mL 시료 바이알에 넣고 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하였다. 일반 후처리로 생성물을 무색의 검(38.9mg, 36%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00038
단계 b(PG2014)
벤질 에테르의 탈보호에 관한 일반 공정에 따라, EtOH(4mL)중 상기 옥타벤질 에테르(35MG, 0.0267mmol) 및 활성탄상 20% 팔라듐(10mg)의 혼합물을 수소 대기 50psi하 2시간동안 교반하였다. 일반 후처리로 옥톨 중간체를 무색의 검으로 수득하였다. 설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 옥톨을 설폰화하였다(황 삼산화물 트라이메틸아민 착체, 60℃, 19시간). 잔여물을 SEC(바이오-겔 P-2)를 거쳐 정제하였다. 순수한 생성물을 이온 교환 컬럼을 통과시켜 나트륨 염으로 전환하여 PG2014를 백색의 분말(16.6mg, 44%, 2 단계)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00039
실시예 14: PG2016
단계 a
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, 트란스-1,4-다이아미노사이클로헥산(6.3mg, 0.055mmol) 및 하기 3가지 시약 각각의 용액: 2-(메틸 2,3,4-트라이-O-벤질 α-D-만노피라노사이드-6-일)아세트산(MeOH중 0.91M, 121μL, 0.11mmol), 포름알데하이드(MeOH중 2M, 55μM, 0.11mmol) 및 사이클로헥실아이소시아나이드(MeOH중 1M, 110μM, 0.11mmol)을 2mL 시료 바이알에 넣고 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하 제거하고 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc 2:1에서 1:4로 구배 용리)하여 생성물을 무색의 검, 33.0mg, 43%(Rf=0.24, DCM-MeOH 95:5 또는 Rf=0.48, MeCN-EtOAc 1:1)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00040
단계 b(PG2016)
벤질 에테르의 탈보호에 관한 일반 공정에 따라, MeOH(2.8mL)중 상기 헥사벤질 에테르(33mg, 0.0235mmol) 및 활성탄상 20% 팔라듐(65mg)의 혼합물을 수소 대기 1기압하 5일동안 교반하였다. 일반 후처리로 헥솔 중간체를 무색의 검으로 수득하였다. 설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 헥솔을 설폰화하였다. 잔여물을 연속적인 컬럼 크로마토그래피(바이오-겔 P-2상 SEC 후 이온 교환 컬럼)로 정제하여 PG2016을 백색의 분말(12.2mg, 35%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00041
실시예 15: PG2015
단계 a
Ugi 반응에 관한 일반 공정에 따라, 3,3-다이메틸글루타르산(7.1mg, 0.0443mmol) 및 하기 3가지 시약 각각의 용액: 3-아미노프로필 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노사이드(MeOH중 0.642M, 138μL, 0.0886mmol), 포름알데하이드(MeOH중 2M, 44.3μL, 0.0886mmol) 및 사이클로헥실아이소시아나이드(MeOH중 1M, 88.6μL, 0.0886mmol)을 2mL 시료 바이알에 넣고 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하 제거하고 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc 2:1에서 1:4로 구배 용리)하여 생성물을 무색의 검, 32.3mg, 46%(Rf=0.45, 헥산-EtOAc 1:3)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00042
단계 b(PG2015)
벤질 에테르의 탈보호에 관한 일반 공정에 따라, MeOH(2.8mL)중 상기 헥사벤질 에테르(32.3mg, 0.0202mmol), 활성탄상 20% 팔라듐(41mg)을 수소 대기 1기압하 5일동안 교반하였다. 일반 후처리로 옥톨 중간체를 무색의 검으로 수득하였다. 설폰화에 관한 일반 공정에 따라, 상기 옥톨을 설폰화하였다. 잔여물을 SEC(바이오-겔 P-2)를 거쳐 정제하여 PG2015를 백색의 분말(12.6mg, 37%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00043
실시예 16: PG2155
에틸 2,6-다이-O-벤질-3,4-다이-O-설포-β-D-갈락토피라노사이드, 2 나트륨 염(PG2155)
에틸 2,6-다이-O-벤질-3,4-다이-O-설포-β-D-갈락토피라노사이드[참고문헌 23]로부터 일반 설폰화 공정을 거쳐 표제 화합물을 무색의 분말로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00044
실시예 17: PG2163
단계 a: 메틸 4-O-알릴-6-아지도-6-데옥시-2,3-다이-O-아이소프로필리덴-α-D-만노피라노사이드
2,2-다이메톡시프로판(4.7mL, 0.3M)중 메틸 6-아지도-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드(311mg, 1.419mmol) 용액을 (±)-캄포-10-설폰산(16mg, 0.0709mmol, 5mol%)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. TLC로 생성물로 완전히 전환하였음을 확인하였다(Rf=0.40, EtOAc-헥산=17:83). 혼합물을 포화 Na2CO3(수용액)의 첨가로 염기성화하고 진공하 증발하였다. 잔여물을 EtOAc(30mL)로 추출하고 EtOAc 용액을 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 여과 및 증발로 검을 얻고 이를 톨루엔으로 한번 공증발하였다. 최종 무색의 검을 무수 DMF(3.5mL, 0.4M)에 용해하고 NaH(미네랄 오일중 60% 분산, 163mg, 4.257mmol, 3당량)와 함께 1시간동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(360μL, 4.257mmol, 3당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간동안 더 교반하고, 메탄올(1mL)로 처리하고 증발 건조하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(2.5×18cm, EtOAc-헥산 1:10에서 1:6으로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 검(0.281mg, 2단계동안 66%)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00045
단계 b: 메틸 4-O-알릴-6-아지도-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드
메틸 4-O-알릴-6-아지도-6-데옥시-2,3-다이-O-아이소프로필리덴-α-D-만노피라노사이드(56mg, 0.187mmol)를 MeCN-MeOH-H2O(각각 3mL, 3mL 및 0.2mL)에 용해하고 p-톨루엔설폰산 1수화물(7mg, 0.0374mmol, 20mol%)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 트라이에틸아민(0.4mL)을 첨가하였다. 혼합물을 증발하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 1×18cm, EtOAc-헥산 1:6에서 2:1로 용리)로 정제하여 생성물을 무색의 왁스형 고체(34.8mg, 72%)로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00046
단계 c: 메틸 4-O-알릴-6-아지도-2-O-벤질-6-데옥시-2,3-다이-O-설포나토-α-D-만노피라노사이드, 2 나트륨 염(PG2163)
메틸 4-O-알릴-6-아지도-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드를 표준 공정에 따라 설폰화하여 표제 화합물을 백색의 분말, 55mg(89%)을 수득하였다. Rf=0.20(EtOAc-MeOH-H2O=10:2:1)
Figure 112006052291751-PCT00047
실시예 18: PG2160, PG2161 및 PG2173
단계 a: 메틸 6-아지도-6-데옥시-2,3-다이-O-벤질리덴-α-D-만노피라노사이드
메틸 6-아지도-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드(1.011g, 4.61mmol)를 무수 DMF(9mL) 및 아세토나이트릴(9mL)에 용해하였다. 벤즈알데하이드 다이메틸 아세탈(1.38mL, 9.22mmol, 2당량) 및 (±)-캄포-10-설폰산(214mg, 0.922mmol, 20mol%)을 이 순서로 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공하 60℃(외부)에서 밤새 교반하고, 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하였다. 잔여물을 실리카겔에 로드하여 컬럼으로 정제하였다(실리카 2.5×20cm, 헥산-에틸 아세테이트 10:1, 9:1, 7:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1의 순서로 구배 용리). 분획을 두 부분으로 합하였다. 보다 덜 극성인 부분(Rf=0.55 및 0.51, 헥산-EtOAc 3:1)은 4-아세탈의 혼합물이고 극성인 부분은 주로 4-OH 생성물이었다. 혼합물을 합하고 증발하였다. 잔여물을 다이클로로메탄(50mL)에 재용해하고 1M 염화암모늄 용액(50mL)과 교반하였다. 보다 덜 극성인 점들이 천천히 사라지고 극성인 생성물로 전환되었다. 그러나, 그 전환은 40분후에는 더 이상 나아지지 않았다. 따라서 다이클로로메탄 상을 분리하고 0.5M HCl 용액(50mL)과 20분동안 더 교반하였다. TLC는 더 이상 변화를 나타내지 않았 다. DCM 상을 분리하고 염수-1M NaOH로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 건조 DCM을 여과하고 증발하고 잔여물을 실리카 컬럼으로 상기와 같이 정제하여 표제 화합물을 무색의 검상 고체(0.543g, 38%, Rf=0.29, EtOAc-헥산=1:3)으로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00048
단계 b: 메틸 6-아지도-3-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드 및 메틸 6-아지도-2-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드
DMF(7.8mL, 0.1M)중 메틸 6-아지도-6-데옥시-2,3-다이-O-벤질리덴-α-D-만노피라노사이드(240mg, 0.781mmol) 용액을 소듐 시아노보로하이드라이드(589mg, 9.37mmol, 12당량) 및 분자체 3Å(1g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한 후 70℃로 하고 TFA(0.361mL, 4.686mmol, 6당량)를 서서히 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반하고 0℃로 냉각하고 고체 Na2CO3의 첨가로 염기성화하였다. 차가운 혼합물을 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 포화 Na2CO3로 1회 추출하였다. 증발하여 검을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 2.5×18cm, EtOAc-헥산 1:4에서 1:1로 용리)하여 메틸 6-아지도-3-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드(무색의 검, 64mg, 26%, Rf=0.45, EtOAc-헥산=1:1)
Figure 112006052291751-PCT00049
및 메틸 6-아지도-2-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드(무색의 왁스질 고체, 62mg, 26%, Rf=0.27, EtOAc-헥세인=1:1)
Figure 112006052291751-PCT00050
를 수득하였다.
단계 c: 메틸 6-아지도-2-O-벤질-6-데옥시-2,3-다이-O-설포나토-α-D-만노피라노사이드, 2 나트륨 염(PG2160)
표준 공정에 따라 메틸 6-아지도-2-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드를 설폰화하여 표제 화합물을 백색의 분말, 64mg, 59%로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00051
단계 d: 메틸 6-아지도-3-O-벤질-6-데옥시-2,4-다이-O-설포나토-α-D-만노피라노사이드, 2 나트륨 염(PG2161)
표준 공정에 따라 메틸 6-아지도-3-O-벤질-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드(64mg)를 설폰화하고 표제 화합물을 백색의 분말, 58mg, 66%로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00052
단계 e: 메틸 6-[1'-(4-페닐)트라이아졸릴]-2-O-벤질-6-데옥시-2,3-다이-O-설포나토-α-D-만노피라노사이드, 2 나트륨 염(PG2173)
메틸 6-아지도-2-O-벤질-6-데옥시-2,3-다이-O-설포나토-α-D-만노피라노사이드, 2 나트륨 염을 페닐 아세틸렌을 사용한 휘스겐 반응 일반 공정을 거쳐 표제 화합물을 백색의 분말, 6.8mg, 67%, Rf=0.34, EtOAc-MeOH-H2O=10:2:1로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00053
실시예 19: PG2170
알릴 6-아지도-2,3-O-다이설포나토-6-데옥시-4-O-(1-나프틸메틸)-α-D-만노피라노사이드, 2 나트륨 염(2-나프틸메틸 이성체 10%를 함유)(PG2170)
알릴 6-아지도-6-데옥시-α-D-만노피라노사이드로 출발한 PG2163와 유사하게 제조하여, 표제 화합물을 백색의 분말, 87.5mg, 87%, Rf=0.28(메이저), 0.22(마이너), EtOAc-MeOH-H2O=10:2:1로 수득하였다.
Figure 112006052291751-PCT00054
Figure 112006052291751-PCT00055
마이너 이성체의 공급원은 단계 a에서 사용한 1- 및 2-브로모메틸나프틸렌의 상업적인 9:1 혼합물이다.
상기 실시예 1 내지 19에서 설명한 합성을 적절히 변형하여 화합물을 추가적으로 합성하였다. 이러한 추가적인 화합물은 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 시험 결과를 나타내는 표에 포함되었다.
실시예 20
화합물에 대한 생물학적 시험
방법
1. 성장 인자 결합
성장 인자에 대한 리간드의 결합 친화력을 표면 플라스몬 공명(SPR)에 근거한 용액 친화력 분석법을 사용하여 측정하였다. 본 분석의 원리는 센서칩 표면상에 고정된 헤파린이 성장 인자 및 리간드의 평형 용액중 유리 및 결합 성장 인자를 구분하는 것이다. 용액의 주입으로, 유리 성장 인자는 고정된 헤파린에 결합하고, 이는 SPR 반응의 증가로 검출되어 그 농도가 측정된다. 리간드 농도의 함수로서 유리 성장 인자 농도의 감소는 해리 상수 Kd의 계산을 가능하게 한다. 성장 인자에 리간드 결합은 상호작용이 헤파린 결합 위치에서 일어날 때만 검출될 수 있기 때문에 단백질상 다른 위치에서의 비특이적인 결합을 측정할 필요가 없다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 1:1 화학양론은 모든 단백질:리간드 상호작용에 대해 가정되었다.
스트렙타비딘-코팅된 센서칩상 바이오티닐화된 BSA-헤파린의 고정을 통한, 헤파린-코팅된 센서칩의 제조가 기술되었다[참고문헌 24]. 헤파린은 또한 아디프산 다이하이드라자이드 또는 1,4-다이아미노부탄을 사용한 알데하이드 결합을 통해 고정되었다. 각 Kd 측정을 위해, 완충액중 고정 농도의 단백질 및 다양한 농도의 리간드를 함유하는 용액을 제조하였다. FGF-1 및 VEGF에 대한 리간드 결합은 HBS-EP 완충액(10mM HEPES, pH 7.4, 150mM NaCl, 3.0mM EDTA 및 0.005%(용적/용적) 폴리소베이트 20)중 측정하였고, FGF-2에 대한 결합은 0.3M NaCl을 함유한 HBS-EP 완충액중 측정하였다[참고문헌 24]. 주입전, 시료를 4℃로 유지하여 단백질 안정성을 극대화하였다. 각 분석 혼합물에 대해, 50 내지 200μL의 용액을 5 내지 40μL/분으로 주입하고 상대적인 결합 반응을 측정하였다. 모든 표면 결합 시험은 25℃에서 실시하였다. 표면은 4M NaCl 40μL를 40μL/분으로 주입한 후 완충액 40μL를 40μL/분으로 주입하여 재생하였다.
센서그람 데이터를 BIA 측정 소프트웨어(BIA코어(BIAcore))를 사용하여 분석 하였다. 백그라운드 센서그람을 실험 센서그람으로부터 제거하여 특이적인 결합의 커브를 얻고, 연이어 베이스라인을 모든 커브에 대해 0으로 조정하였다. 각 주입에 대한 상대 결합 반응을 하기 수학식을 사용하여 유리 단백질 농도로 변환하였다.
Figure 112006052291751-PCT00056
상기 식에서, r은 상대 결합 반응이고 rm은 최대 결합 반응이다.
주입전 용액중 확립된 결합 평형은 1:1 화학양론인 것으로 추정되었다. 그러므로, 평형은 하기와 같이 표현될 수 있다.
Figure 112006052291751-PCT00057
상기 식에서, P는 성장 인자 단백질, L은 리간드, P·L은 단백질·리간드 착체에 해당한다.
평형 방정식은 하기와 같다.
Figure 112006052291751-PCT00058
또한, 결합 방정식[참고문헌 24]은 하기와 같이 표현될 수 있다.
Figure 112006052291751-PCT00059
Kd 값은 [P] 대 [L]총합의 함수인 결합 방정식을 사용하여 계산되는 고정 값이다. Kd 값이 이중 계산되는 경우, 그 값은 이중 측정치의 평균으로 한다. 상기 성 장 인자에 단단히 결합하는 GAG 모방체는 생체내에서 생물학적 반응을 나타낸다[참고문헌 24].
2. 항바이러스성 분석
두 가지 유형의 단순 포진 바이러스(HSV), 즉 HSV-1 및 HSV-2에 대해, 선택된 화합물을 니베르그(Nyberg) 등에 의해 기술된 바와 같은[참고문헌 25] 바이러스 감염 및 세포-대-세포 확산의 억제에 관한 두 가지 분석법으로 시험하였다. 6-웰 클러스터 플레이트에서 배양한 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(GMK AH1)의 단일층 배양균[참고문헌 26]을 사용하였다. 사용한 바이러스 균주는 단순 포진 바이러스 유형 1(HSV-1) KOS321 균주[참고문헌 27] 및 HSV-2 균주 333[참고문헌 28]이었다.
두 가지 분석 모두 화합물은 200μM에서 시험하였다.
(i) HSV 감염성 분석에서, 화합물을 바이러스와 혼합하고 실온에서 10분동안 배양한 후 혼합물을 세포에 첨가하고 1시간동안 세포상에 유지시켜 세포로의 바이러스 부착/도입을 가능하게 하였다. 그리하여, 이 분석은 대상 화합물이 바이러스 입자에 결합하여 세포로의 부착/도입을 차단하는 역할을 갖는지 여부를 살핀다. 억제는 바이러스 플라크의 감소된 수로 나타난다.
(ii) HSV 확산이라 칭하는 다음 분석에서, 바이러스 부착/도입 단계가 이미 일어난 후 세포로의 화합물 첨가에 의한다. 이 분석은 시험 화합물이 감염된 세포에서 감염되지 않은 세포로의 바이러스 전이(세포-대-세포 확산)를 억제하는 능력을 갖는지 여부 및 추가적으로 화합물이 세포에 들어가서 바이러스 복제를 억제하는 능력을 갖는지 여부를 나타낸다. 바이러스 감염성의 분석에서는 화합물 활성이 떨어지나 바이러스 확산 분석에서는 약간의 활성이 있는 경우, 그 화합물은 세포에 들어가 바이러스 복제 단계를 억제함으로써 기능함을 암시한다. 억제는 바이러스 플라크의 크기의 감소로 나타난다.
결과(표 5 참조)는 대조군에 대한 백분율, 즉 거짓-처리된 대조군(화합물 없이)에 대해 상대적으로 화합물의 존재시 나타나는 바이러스 플라크의 수(감염성 분석) 또는 크기(확산 분석)로 나타난다.
결과
상기 시험의 결과는 표 1 내지 5에 나타낸다.
Figure 112006052291751-PCT00060
Figure 112006052291751-PCT00061
Figure 112006052291751-PCT00062
Figure 112006052291751-PCT00063
Figure 112006052291751-PCT00064
Figure 112006052291751-PCT00065
Figure 112006052291751-PCT00066
Figure 112006052291751-PCT00067
Figure 112006052291751-PCT00068
Figure 112006052291751-PCT00069
Figure 112006052291751-PCT00070
Figure 112006052291751-PCT00071
Figure 112006052291751-PCT00072
Figure 112006052291751-PCT00073
Figure 112006052291751-PCT00074
표 1 내지 4의 결과는 본 발명에 속하는 광범위한 화합물이 GAG-결합 성장 인자에 대해 강한 친화력을 가지므로 그 활성의 조절자로서 작용할 수 있음을 입증한다. 표 5에 나타난 결과는 그 화합물이 진정으로 생체내 활성을 가짐을 증명한다.
상기 양태는 본 발명의 원칙을 단지 예시하고 있을 뿐이고, 여러 변형 및 변화가 당업계에서 용이하게 이루어질 수 있다. 본 발명은 여러 방식 및 기타 양태로 실시 및 실행될 수 있다. 또한 본원에서 사용한 용어는 설명을 목적으로 한 것이므로 제한의 의미로 이해되어서는 안된다.
"포함한다"라는 용어 및 그 용어의 변형(예: "포함하는")은, 문맥상 그 용어의 배타적인 해석이 요구되지 않는 경우라면, 언급한 정수(들)을 포괄한다는 의미이나 그외 기타 정수(들)을 배제하는 것은 아니다.
본원에서 인용한 문헌의 참조는 그 개시내용이 호주에서의 일반 상식을 구성한다는 의미가 아니다.
참고문헌
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Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112006052291751-PCT00075
    상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 CH2, C(O), N, O, S, S(O), S(O)2이거나, 또는 결합이고;
    각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 결합이거나, 수소; 할로겐; 아자이드; 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴옥시 기, -COOH, -S(O)2OH, 포스페이트, 카복실레이트 또는 테트라졸릴로 선택적으로 추가 치환된, C1 내지 C8 알킬 또는 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 정의되는 R 기; -S(O)2OH, -S(O)OH, -S(O)R, S(O)2R, -S(O)2NH2, -S(O)2OR, -S(O)OR; -C(O)R; 포스페이트, 카복실레이트 또는 테트라졸릴; 알킬 또는 아릴 기, -CH2NHC(O)R, -CH2N(C(O)R)2, -CH2OR로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기(식중 R은 상기에서 정의된 바와 같음); 상이한 R1 내지 R5에 연결되어 신규한 사이클릭 기를 형성하는 구조; 및 하기 화학식 II의 기에 기초한 하위구조, 또는 각 단위가 독립적으로 R7 내지 R10에 의해 치환된 "Y" 기를 경유하여 연결된 화학식 II에 따른 제 2 단위를 포함하는 구조로 구성된 군에서 선택되되,
    단, R1이 -CH3, -S(O)2OH 또는 -H인 경우, R2 내지 R5중 하나 이상은 -H 또는 -S(O)2OH가 아니고; 화학식 II의 하위구조가 존재하지 않고 R1 내지 R5중 어느것도 무수 브리지를 형성하지 않는 경우, R1 내지 R5중 두 개 이하가 -S(O)2OH이고 화학식 I의 입체화학은 글루코 또는 갈락토가 아니다:
    화학식 II
    Figure 112006052291751-PCT00076
    상기 식에서,
    Y는 H, R 또는 -C(O)R (식중 R은 상기에서 정의된 바와 같음)이고;
    R7 내지 R11중 하나 또는 두 개의 기는 독립적으로 화학식 I에 따른 구조이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 본원에 기술된 PG2024, PG2037, PG2173, PG2198인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 본원의 표 1 내지 표 4의 화합물중 어느 하나인 화합물.
  4. 하나 이상의 제 1 항에 따른 화합물 및 상기 하나 이상의 화합물에 대해 약학적으로나 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학 또는 수의학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    약학적으로나 수의학적으로 허용가능한 첨가제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 방부제 또는 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이 에스터, 유리 산 또는 염기, 수화물 또는 전구약물로서 존재하는 조성물.
  7. 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 용도.
  9. 하나 이상의 제 1 항에 따른 화합물의 유효량 또는 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관신생, 전이, 염증, 응고, 혈전증 및/또는 미생물 감염으로 유발되는 질병의 예방 또는 치료방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 예방 또는 치료방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    혈관신생으로 유발되는 질병이 증식성 망막증 또는 고형 종양의 성장으로 유발되는 혈관신생인 예방 또는 치료방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    염증에서 유발되는 질병이 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 동종이식 거부 또는 만성 천식인 예방 또는 치료방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    응고 및/또는 혈전증으로 유발되는 질병이 깊은 정맥 혈전증, 폐 색전증, 혈전증 뇌졸중, 말초 동맥 혈전증, 불안정 협심증 또는 심근 경색증인 예방 또는 치료방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    바이러스 감염으로 유발되는 질병이 단순 포진(Herpes Simplex)인 예방 또는 치료방법.
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