KR20060122925A - 메르캅토아세틸 트리글리신에 대한 리간드 보호 개선 - Google Patents
메르캅토아세틸 트리글리신에 대한 리간드 보호 개선 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 VI의 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적으로, 전달 리간드를 포함하는 용액에 방사선핵종을 부가하는 단계 및 이렇게 얻어진 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방사선핵종으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체 및 본 방법에서의 그 용도, 본 방법을 수행하기 위한 키트 및 본 방법으로부터 얻어지는 제제에 관한 것이다.
메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 방사선핵종, 전달 리간드
Description
본 발명은 방사선핵종으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 나아가, S-보호된 메르캅토아세틸 트리글리신 화합물 및 이 방법에 사용하기 위한 키트, 및 방사선표지된 메르캅토아세틸 트리글리신을 포함하는 제제에 관한 것이다.
Tc-99m으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신(MAG3)은 진단 방사선의약품이다. 이것은 베티아티드(betiatide)(N-[N-[N-[(벤조일티오)아세틸]글리실]글리실]글리신)를 적합한 환원제 및 전달 리간드와 함께 포함하는 동결건조된 분말로서 공급된다. 멸균 나트륨 퍼테크네테이트 Tc-99m과의 재구성 후, 형성되는 Tc-99m 메르티아티드(mertiatide)((이나트륨[N-[N-[N-(메르캅토아세틸)글리실]글리실]글리시나토-(2-)-N,N',N",S']옥소테크네테이트(2-))는 정맥내 투여에 적합하다.
Tc-99m 메르티아티드는 예를 들어, 성인 및 소아의 신부전, 요로폐쇄, 및 결석과 같은 선천성 및 후천성 신장 이상을 진단하는데 사용되는 신장 영상제이다. 이것은 신장 전체 및 신장피질에 대한 신장 기능, 분별 기능, 신장 혈관조영상 및 신장동위원소조영상 곡선에 대한 정보를 제공하는데 있어서의 진단 보조제이다. 이것은 나아가, 반복 투여량이 투여된 이식 후의 신장 기능 연구에 사용된다.
약산성 조건(pH 5-6)에서 99 mTc-메르캅토아세틸 트리글리신(MAG3) 착체를 제조하는 동안, 티올은 벤조일기에 의해 보호되고, 이어서 10분 동안의 끓임 단계 동안에 벤조일기가 제거되어 금속 중심에 대한 배위를 가능하게 한다. 가능한 독성으로 인해, 최종 제제 중에 벤조산을 갖지 않는 것이 보다 간편할 수 있다.
그러므로, 방사선핵종으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 용액을 제조하는 다른 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명을 이끌어낸 연구 중, 메르캅토아세틸 트리글리신 자체를 "보호기"로서 사용하는 것이 가능하다는 것이 발견되었다. Tc-99m 및 MAG3-이량체 모두는 재구성되고 나서, 동시에 환원되어 원하는 생성물을 제공하였다.
본 발명은 따라서, 하기 화학식 VI의 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적으로, 전달 리간드를 포함하는 용액에 방사선핵종을 부가하는 단계 및 이렇게 얻어진 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방사선핵종으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신을 제조하는 방법에 관한 것이다.
방사선표지된 메르캅토아세틸 트리글리신은 용액으로 얻어진다. 바람직한 실시태양에서, 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적인 전달 리간드를 포함하는 용액은 동결건조물로부터의 재구성에 의해 얻어진다.
본 발명 방법에서 사용하기 위한 방사선핵종은 메르티아티드 착체에 결합될 수 있는 임의의 방사선핵종일 수 있으며, 방사선진단 또는 방사선치료 목적에 적합하고, 바람직하게는 테크네튬-99m이다. 테크네튬-99m은 진단 적용분야에서 가장 바람직한 방사성 표지이기 때문에, 테크네튬-99m이 바람직한 방사선핵종이다. 이것은 낮은 에너지(140 KeV) 방사선을 방출하며, 이는 표준적인 방사선-측정 장치와 조합되어 사용되기에 매우 적합하다. 뿐만 아니라, 이것은 저렴하고, 반감기가 약 6시간에 불과하고, 더불어서 분해 동안 베타 입자를 방출하지 않기 때문에, 밀리큐리 당 방사선량이 매우 낮다. 이들 특성들로 인해, Tc-99m은 핵 의학 도구로서 이상적이다. 적합하게는, 테크네튬은 99 mTc-퍼테크네테이트로서 부가된다.
환원제는 제일주석 염, 바람직하게는 염화제일주석이다. 다른 예들은 Fe(III)-, Sb(III)-, Mo(III)- 및 W(III)-염들이다. 전달 리간드는 적합하게는, 나트륨 타르트레이트, 글리신, 시트레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 말레이트, 락테이트, 피로포스페이트, 글루코헵토네이트로부터 선택된다. 이들 중 타르트레이트가 바람직하다.
Tc-99m 착체는, 용액이 5-60분 동안, 바람직하게는 약 10분 동안, 80-120℃로, 바람직하게는 100℃로 가열되는 경우에만 형성된다는 것이 발견되었다.
본 발명 방법은 벤조일 보호기를 사용하지 않는다.
본 발명은 나아가, 화학식 VI에 따른 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체 및 본 방법에서의 그 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 VI에 따른 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적으로 전달 리간드를 포함하는, 방사선표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 착체를 제조하기 위한 키트를 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 본 키트는 동결건조된 형태로 하기를 포함한다:
0.05 mg MAG3-이량체
0.14 mg 염화주석 (II). 2 aq
17.2 mg 이나트륨 타르트레이트. 2 aq.
본 키트는, 더 우수한 안정성 및 더 긴 저장 기간을 가능하게 하기 때문에, 동결건조된 형태로 존재한다.
그의 추가적인 측면에서, 본 발명은 방사선핵종으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 제제에 관한 것이며, 이는 본 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 메르캅토아세틸 트리글리신은 벤조일 보호기로 보호되지 않기 때문에, 얻어지는 제제는 주사제의 일부로서 벤조산을 함유하지 않는 반면, 생리학적으로 허용되는 pH에서 제형화된다(환자에게 주사하기 전에 중화시킬 필요가 없음).
본 제제는 나아가, 통상의 구성성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적합한 환원제가 필요하다. 실제 제제는 염화제일주석을 함유할 수 있는 반면, 이나트륨 타르트레이트는 Tc(V) 산화 상태 안정제로서 작용할 수 있으며, 동시에 리간드 를 전달한다. 얻어지는 생성물은 동일하거나 더 높은 방사화학적 순도 및 안정성, 그리고 동일하거나 더 긴 저장 기간을 갖는다.
본 발명은 아래 도면들을 참고하고 있는 하기 실시예들에서 예시될 것이다:
도 1은 MAG3 이량체 전구체의 lH-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 2는 MAG3 이량체 전구체의 13C-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 MAG3 이량체의 13C-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 MAG3 이량체의 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 MAG3 이량체의 HPLC 프로파일을 보여준다.
도 6은 MAG3 이량체 및 그 단량체를 공-주입함으로써 얻어지는 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 7은 (1) 표지 후의 공식 제품 테크네스캔 MAG3(Technescan MAG3) 및 (2) 유효성분으로서 본 이량체를 함유하는 표지된 "습윤" 제제에 대해 얻어진 HPLC 크로마토그램들 중 2가지 예를 보여준다.
실시예 1
메르캅토아세틸 트리글리신-이량체(MAG3)2 (VI)의 합성 및 특성화
합성 경로
1. 활성 에스테르 V의 합성 및 특성화
건조 디클로로-메탄 30 ml 중의 2.0 g(10.96 mmol) 디티오글리콜산(I) 용액을 빙욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. N-히드록시숙신이미드(II) (2.78 g, 24.2 mmol) 및 4.64 g(24.2 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCl.HCl, IV)를 부가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 0℃에서, 나중에는 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고형 잔류물을 물로 3번 세정하였다. 활성 에스테르를 진공 건조시키고, 처음에는 컬럼 크로마토그래피(용리제인 디클로로메탄 중 10% 메탄올로, 실리카 겔 상에서)에 의해, 마지막으로는 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 49% 수율로, 정제된 생성물(2 g, 5.4 mmol)을 얻었다.
C12H12N2O8S2의 원소 분석:
| 계산값 | 측정값 | |
| C | 3831 | 3830 |
| N | 746 | 744 |
| H | 385 | 321 |
| S | 1716 | 1704 |
도 1은 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다. 해당 화학적 이동은 하기와 같다:
1. 3.90 ppm (s, 4H, S-CH2)
2. 2.84 ppm (s, 8H, CH2)
3. 1.58 ppm, (s, CDCl3으로부터의 H2O)
CDC13, 7.24 ppm
도 2는 13C-NMR 스펙트럼을 보여준다. 해당 화학적 이동은 하기와 같다:
1. 168.76; 165.10 ppm (CO)
2 . 38.70; 25.58 ppm (CH2)
CDCl3, 77.0 ppm
2. MAG3 이량체((MAG)2)의 합성 및 특성화
10 ml의 THF 중 200 mg(0.53 mmol)의 활성 에스테르(V) 용액을 빙욕 상에서 0℃로 냉각시켰다. 1 ml 물 및 1 N 수산화나트륨 1 ml 중의 트리글리신(VI)(201 mg, 1.06 mmol) 현탁액을 상기 용액에 천천히 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 노란색 용액을 수득하였으며, 이를 진공 건조시켜 THF를 제거하였다. 남은 수용액을 침전이 시작될 때까지, 2 N HCl로 산성화시켰다(∀ 3 ml). 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물의 pH가 5가 될 때까지, 물로 여러번 세정하였다. 얻어진 흰색 고형물을 진공 건조시켜 195 mg(0.37 mmol)의 최종 생성물을 얻었다. 수율은 69%이었다. 이 단계는 또한, 수산화나트륨(NaOH) 대신 트리에틸아민(NEt3)으로 수행될 수 있다. 이 경우, 수율은 약간 낮은 59%이다.
3. (MAG3)2의 정제
조생성물을 3.5%의 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액 6 ml 중에 용해시켰다. 2 N 염산을 흰색 침전이 보일 때까지 부가하였다. 고형물을 여과시키고, 여과물의 pH가 5가 될 때까지 물로 여러번 세정하였다. 생성물을 밤새 진공 건조시켰다.
4. (MAG3)2의 특성화
4.1 C16H24N6O10S2의 원소 분석:
| 계산값 | 측정값 | |
| C | 3664 | 3673 |
| N | 1602 | 1599 |
| H | 461 | 478 |
| S | 1223 | 1213 |
4.2 엘만 시험(Ellman's test)
pH 8의 0.1 M 인산 완충액 중의 시스테인 표준 용액으로부터 보정 곡선을 만들었다. 샘플들을 pH 8의 0.1 M 인산 완충액 중에 용해시켜 2 mM 농도를 얻었다. 412 nm에서 흡광도를 측정하고, 유리 티올(SH)의 농도를 보정 곡선으로부터 계산하였다.
2개의 (MAG3)2 배치를 분광광도법에 의해 분석하였다.
| 배치 | 흡광도 | [-SH]mM | % |
| 1 | 8 | 119 | 3 |
| 2 | 14 | 206 | 5 |
4.3 NMR 분광법
4.3.1 13C-NMR 스펙트럼
도 3은 13C-NMR 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동들은 하기와 같다:
4.3.2 1H-NMR 스펙트럼
도 4는 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동들은 하기와 같다:
4.4 HPLC 분석
하기 파라미터들을 사용하였다:
컬럼 하이퍼실 ODS(Hypersil ODS) 10 mm
이동상 A: 물 중 0.1% TFA
B: 아세토니트릴
구배 0-5분 100% A
5-10분 0 내지 10% B
10-20분 10% B
흐름 1 ml/분
검출 UV, 254 nm
그 결과는 도 5에 나타나 있다.
(MAG3)2의 디술피드 결합을 환원시킴으로써 얻어지는 단량체, 메르캅토아세틸 트리글리신을 모 화합물과 함께 공-주입하여 도 6에 보여지는 크로마토그램을 얻었다.
실시예 2
제형화 실험
기존의 MAG3 키트에 관해서 키트 제제의 조성을 바꾸지 않기 위해, 염화제일주석을 환원제로서, 그리고 나트륨 타르트레이트를 전달 리간드로서 사용하였다. 60 및 70%의 99 mTc-MAG3 사이에서, 99 mTcO4 - 존재 하에서의 10분 동안의 끓임 단계 후에, 0.5 mg의 MAG3 이량체, 17.1 mg 나트륨 타르트레이트 이수화물 및 0.047 mg Sn(II)Cl2를 함유하는 제제를 얻었다.
표준 테크네스캔 MAG3 제제(참고)는 하기를 함유한다:
1 mg 벤조일메르캅토아세틸 트리글리신(벤조일 MAG3)
0.04 mg 염화주석(II)
16.9 mg 이나트륨 타르트레이트
본 발명 MAG3-이량체 제제는 예를 들어, 하기를 함유한다:
0.05 mg MAG3-이량체
0.14 mg 염화주석(II)
17.2 mg 이나트륨 타르트레이트
도 7은 (1) 표지 후의 공식 제품 테크네스캔 MAG3 및 (2) 유효성분으로서 본 이량체를 함유하는 표지된 "습윤" 제제에 대해 얻어진 HPLC 크로마토그램들 중 2가지 예를 보여준다.
Claims (15)
- 하기 화학식 VI의 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적으로, 전달 리간드를 포함하는 용액에 방사선핵종을 부가하는 단계 및 이렇게 얻어진 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방사선핵종으로 표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 제조 방법.< 화학식 VI >
- 제1항에 있어서, 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적인 전달 리간드를 포함하는 용액이 동결건조물로부터의 재구성에 의해 얻어지는 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 방사선핵종이 테크네튬-99m인 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 테크네튬이 99 mTc-퍼테크네테이트로서 부가되는 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 제일주석 염으로부터 선택되는, 바람직하게는 염화제일주석인 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 전달 리간드가 나트륨 타르트레이트, 글리신, 시트레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 말레이트, 락테이트, 피로포스페이트, 글루코헵토네이트로부터 선택되는 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 80-120℃로, 바람직하게는 100℃로 가열되는 제조 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 5-60분 동안, 바람직하게는 약 10분 동안 가열되는 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 방법에 사용하기 위한, 화학식 VI에 따른 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체.
- 화학식 VI에 따른 메르캅토아세틸 트리글리신 이량체, 환원제 및 임의적으로 전달 리간드를 포함하는, 방사선표지된 메르캅토아세틸 트리글리신 착체 제조용 키트.
- 제10항에 있어서, 환원제가 제일주석 염, 바람직하게는 염화제일주석인 키트.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 전달 리간드가 나트륨 타르트레이트, 글리신, 시트레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 말레이트, 락테이트, 피로포스페이트, 글루코헵토네이트로부터 선택되는 키트.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 0.01-0.10 mg, 바람직하게는 0.05 mg의 MAG3-이량체, 0.05-0.25 mg, 바람직하게는 0.14 mg의 염화주석(II), 10-20 mg, 바람직하게는 17.2 mg의 이나트륨 타르트레이트를 포함하는 키트.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 형태로 존재하는 키트.
- 방사선핵종으로 표지되고, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 방법에 의해 얻어질 수 있는 메르캅토아세틸 트리글리신 제제.
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