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KR20060054495A - 암로디핀 및 아토르바스타틴의 약학 조성물 - Google Patents

암로디핀 및 아토르바스타틴의 약학 조성물 Download PDF

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KR20060054495A
KR20060054495A KR1020067008620A KR20067008620A KR20060054495A KR 20060054495 A KR20060054495 A KR 20060054495A KR 1020067008620 A KR1020067008620 A KR 1020067008620A KR 20067008620 A KR20067008620 A KR 20067008620A KR 20060054495 A KR20060054495 A KR 20060054495A
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라민 알라니
사다스 울라 칸
토마스 마이클 맥네일
누만 압둘-후세인 무하마드
Original Assignee
워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명에 따라, (a) 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 과립 및 5이상의 pH를 형성하는 알칼리화제를 포함하는 담체를 포함하는 제 1 성분 ; 및 (b) 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 5 이상의 pH를 형성하 는 알칼리화제를 제외한 담체를 포함하는 제 2 성분의 두 성분을 포함하고, 상기 두 성분이 조합되어 고체 투여 형을 위한 최종 조성물을 형성하는 약학 조성물 및 이 조성물을 제조하기 위한 방법, 이러한 조성물을 포함하는 키트, 및 치료적으로 유효한 양의 약학 조성물을 사용하여 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압 및 고지질 혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증, 및 심장 위험의 증상을 치료하기 위한 방법이 제 공된다.

Description

암로디핀 및 아토르바스타틴의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF AMLODIPINE AND ATORVASTATIN}
본 발명은 본원에 수반된 도 1 내지 18을 참조하면서 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명되며, 아래에 도면의 간단한 설명이 주어졌다.
도 1은 암로디핀 5-mg 및 아토르바스타틴 10-mg 정제들의 동시 투여(●로 표시) 및 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제의 투여(○로 표시) 후의 평균 암로디핀 혈장 농도-시간 프로필을 도시한 것이다. 도 1에서 위 및 아래 도면은 각각 선형 및 세미-대수의 플롯이다.
도 2는 암로디핀 5-mg 및 아토르바스타틴 10-mg 정제들의 동시 투여(●로 표시) 및 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제의 투여(○로 표시) 후의 아토르바스타틴 혈장 농도-시간 프로필을 도시한 것이다. 도 2에서 위 및 아래도면은 각각 선형과 세미-대수의 플롯이다.
도 3은 암로디핀 5-mg 및 아토르바스타틴 10-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제의 투여(시험)에 따르는 각 피실험자의 암로디핀 최고 농도(Cmax)이다. 각각의 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 4는 암로디핀 5-mg 및 아토르바스타틴 10-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각 피실험자의 암로디핀 AUC(0-∞) 값이다. 각 피실험자의 값과 평균값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 5는 암로디핀 5-mg 및 아토르바스타틴 10-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각 피실험자의 아토르바스타틴 최고 농도(Cmax) 값이다. 각 피실험자의 값과 평균값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 6은 암로디핀 5-mg 및 아토르바스타틴 10-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각 피실험자의 아토르바스타틴 AUC(0-∞) 값이다. 각 피실험자의 값과 평균 수치는 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 7은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 40-mg 정제들의 동시 투여(●로 표시) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제의 투여(○로 표시) 후의 평균 암로디핀 혈장 농도-시간 프로필이다. 도 7에서 위 및 아래 도면은 각각 선형 및 세미-대수의 플롯이다.
도 8은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 40-mg 정제들의 동시 투여(●로 표시) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제의 투여(○로 표시) 후의 평균 아토르바스타틴 혈장 농도-시간 프로필이다. 도 8에서 위 및 아래 도면은 각각 선형 및 세미-대수의 플롯이다.
도 9는 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각 피실험자의 암로디핀 최고 농도(Cmax)를 도시한 것이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 10은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각 피실험자의 암로디핀 AUC(0-∞)수치이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 11은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각각의 아토르바스타틴 최고 농도(Cmax)를 도시한 것이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 12는 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각각의 아토르바스타틴 AUC(0-∞)수치이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 13은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 2 x 40-mg 정제들의 동시 투여(●로 표시) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제의 투여(○로 표시) 후의 암로디핀 혈장 농도-시간 프로필이다. 도 13에서 위 및 아래 도면은 각각 선형 및 세미-대수의 플롯이다.
도 14는 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 2 x 40-mg 정제들의 동시 투여(●로 표시) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제의 투여(○로 표시) 후의 아토르바스타틴 혈장 농도-시간 프로필이다. 도 14에서 위 및 아래 도면은 각각 선형 및 세미-대수의 플롯이다.
도 15는 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 2 x 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각각의 암로디핀 최고 농도(Cmax)를 도시한 것이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 16은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 2 x 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각각의 암로디핀 AUC(0-∞)수치이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 17는 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 2 x 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각각의 아토르바스타틴 최고 농도(Cmax) 값이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
도 18은 암로디핀 10-mg 및 아토르바스타틴 2 x 40-mg 정제들의 동시 투여(기준) 및 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제의 투여(시험) 후의 각각의 아토르바스타틴 AUC(0-∞)수치이다. 각 피실험자의 값과 평균 값은 원과 삼각형으로 각각 나타내어진다.
본 발명은 암로디핀 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 아토르바스타틴 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 이 조성물의 제조 방법, 이 조성물을 함유하는 키트(kit), 및 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압증 및 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증으로 고통 받는 인간을 포함한 환자를 치료하고 심장 위험(cardiac risk)의 증상을 보이는 인간을 포함한 환자를 치료하는데 상기 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 에이(HMG-CoA)에서 메발로네이트로의 전환이 콜레스테롤 생합성 과정에 있어 초기의 속도를 한정하는 단계이다. 이 단계는 HMG-CoA 환원효소에 의하여 촉매되어진다. 스타틴(Statins)은 HMG-CoA 환원효소가 이러한 전환을 촉매하는 것을 억제한다. 이와같이 스타틴(Statins)은 유력한 지질 강하제이다.
본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시된, 아토르바스타틴 칼슘은 현재 등록상표 리피토(Lipitor)로 시판되고 있으며, [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄 산 칼슘 염(2:1) 트리하이드레이트의 화학명과 하기의 구조식을 가진다.
Figure 112006031384661-PAT00001
아토르바스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적이고, 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소의 억제제이다. 이와 같이, 아토르바스타틴 칼슘은 유력한 지질강하 화합물이고, 따라서 저지질 및/혹은 저콜레스테롤 물질로서 유용하다.
본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 4,681,893호는 트랜스 (±) -5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드를 비롯한 특정 트랜스-6-[2-(3-혹은 4-카르복사미도-치환된-피롤-1-일)알킬]-4-하이드록시-피란-2-온을 개시한다.
본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 5,273,995 호는 트랜스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드의 링-개열 산의 R 형을 가지는 에난티오머, 즉, 아토르바스타틴인 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄 산을 개시한다.
본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,998,633; 및 6,087,511 호는 아토르바스타틴 제조를 위한 다양한 방법 및 결정적 중간체를 개시한다.
아토르바스타틴 칼슘의 결정체 형은 본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 5,969,156 호 및 제 6,121,461 호에 개시되었다.
아토르바스타틴 칼슘의 안정적인 경구 제형은 미국 특허 제 5,686,104 호 및 제 6,126,971 호에 개시되었다.
암로디핀 및 관련된 디하이드로피리딘 화합물은 유력한 항-국소빈혈 및 항고혈압제로서, 본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 4,572,909 호에 개시되었다. 본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 4,879,303 호는 암로디핀 벤젠설포네이트 염(또한 암로디핀 베실레이트라 명명함)을 개시한다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 유력한 지속성 칼슘 채널 차단제이다. 이와같이, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트 및 암로디핀의 다른 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 항고혈압제 및 항국소빈혈제로서 유용성을 가진다. 암로디핀 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 울혈성 심부전(congestive heart failur) 치료에 유용성을 가진 것으로 미국 특허 제 5,155,120 호에 개시되었다. 암로디핀 베실레이트는 현재 등록상표 노바스크(Norvasc)로 시판되고 있다. 암로디핀은 하기의 구조식을 가진다:
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동맥경화증은 관상동맥, 경동맥 및 측동맥을 포함한 동맥의 내막에서 불규칙적으로 분배된 지질 침착을 특징으로 하는 증상이다. 동맥경화증의 관상 심장 질환(이하 "CHD"라 함)은 심혈관 사고로 인한 사망의 53%를 차지한다. CHD는 매년 전 미국 심혈관 건강증진 지출의 거의 ½(약 5백-6백억 달러) 및 매년 전체 국가 의료 예산의 6%를 차지한다. 특히 흡연, 비만, 및 운동 부족 같은 이차적 위험 요소의 개선과 식생화 개선 및 약물치료에 의한 이상지질혈증 치료의 시도에도 불구하고, CHD는 미국에서 가장 일반적 사망 원인으로 남아있다.
혈중 콜레스테롤 및 혈중 지질의 높은 수치는 동맥경화의 징후에 포함되는 상태이다. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제제가 인간의 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 수치를 낮추는데 효율적인 것은 잘 알려져있다(브라운 및 골드스타인(Brown and Goldstein)의 문헌 [New England Jounal of Medicine, 1981;305(9);515-517] 참조). LDL-C 수치를 낮추는 것이 관상 심장 질환의 예방에 기여하는 것으로 확증되어 있다.(예를 들면, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. 관상 심장 질환을 가진 4444 환자들의 콜레스테롤을 낮추는 무작위 시험: The Scandinavian Simvastatin Survial Studty(4S), Lancet,1994;344;1383-1389; 및 쉐퍼드(Shepherd J) 등의 고콜레스테롤증을 가진 사람의 프라바스타틴에 의한 관상 심장 질환의 예방, New England Journal of Medicine, 1995;333;1301-1307 참조).
협심증은 가슴부위, 종종 전흉부에서 왼쪽 어깨 및 왼쪽 팔의 아래로 번지는 심한 쥐어짜는 듯한 통증이다. 협심증은 종종 심장의 허혈 때문이며 대개 관상 질환에 의하여 야기된다.
현재, 징후적 협심증의 치료는 국가마다 상당히 차이가 있다. 미국에서는 징후적인 안정한 협심증을 나타내는 환자는 대개 외과적 수술 혹은 PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)에 의하여 치료된다. PTCA 혹은 협심증을 치료하기 위하여 고안된 다른 외과적 수술을 경험한 환자들은 자주 재발협착증(restenosis)와 같은 합병증을 경험한다. 이 재발협착증은 혈관성형술로 야기되는 외상에 대한 단기간의 발전적 반응으로서 혹은 이식 혈관과 혈관형성부분 양자에서 동맥경화 과정의 장기간의 진행으로 표명된다.
협심증의 징후적 취급은 대개 하기의 둘 혹은 그 이상의 조합으로서, 많은 약물의 이용을 포함한다 : 베타 차단제, 질산염 및 칼슘 채널 차단제. 전부는 아닐지라도 대부분의 이러한 환자들은 지질 강하제에 의한 치료 또한 필요로 한다. NCEP(The National Cholesterol Education Program)는 관상 동맥 질환이 있는 환자들을 상승된 LDL-C의 적극적인 취급을 요하는 특수한 부류로 인정한다.
암로디핀은 격심한 협심증 환자에서 총 말초 저항(Total Peripheral Resistan ce), 혹은 후부하를 경감하여, 혈압과 임의 운동 수준에서 심근 산소 요구를 줄임으로써 심근 허혈을 예방하는데 도움을 준다. 혈관 경련적 협심증 환자 에 있어서, 암로디핀은 수축을 막고 따라서 심근 산소 공급을 회복하는 것으로 증명되어왔다. 더욱이, 암로디핀은 관상 동맥을 확장시킴으로써 심근 산소 공급을 증가시키는 것 으로 알려져 있다.
고혈압은 대개 고지질혈증과 공존하고, 양자는 최종적으로 불운한 심장 사고를 일으키는 심장 질환으로 발전하는 주요한 위험 요인으로 간주되어 왔다. 이 위험 요인들이 공존하는 것은 잠재적으로 공통의 기작 때문이다. 게다가 고혈압 치료의 환자 순응도는 일반적으로 고지질혈증을 갖는 환자의 순응도보다 우수하다. 따라서, 환자들이 이러한 증상 양자를 치료하기 위한 단일 치료를 거치는 것이 유리할 것이다.
관상 심장 질환은 빈도 및 심각성이 지질 성향, 당뇨의 존재, 및 환자의 성별에 의하여 영향받는 다인성 질환이다. 빈도는 또한 흡연 및 고혈압에 부수하는 좌심실 비대에 의하여 영향을 받는다. 관상 심장 질환의 위험을 크게 줄이기 위해서는, 위험 범위 전체를 처리하는 것이 중요하다. 예를 들어, 고혈압 조정 시험으로도 관상 심장 질환으로 인한 심혈관 사망률의 완전한 표준을 증명하는데 실패하여 왔다. 관상 동맥질환을 가지거나 가지지 않은 환자들에 있어 콜레스테롤 합성 억제제로의 치료는 심혈관 질병률과 사망률의 위험을 줄인다.
프레밍함 심장 연구(The Frmingham Heart Study), 즉, 성인 남녀의 질병 진행 예상 연구는 특정 위험 인자가 관상 심장 질환의 진행을 예상하는 데 이용될 수 있다고 밝혀왔다(윌슨(Wilson) 등의 문헌[AM .J. Cardiol.,1987;59(14);91G-95G]참조). 이 인자들은 나이, 성, 전체 콜레스테롤 수치, 고밀도 지단백(HDL) 수치, 수 축기 혈압, 흡연, 포도당 과민증, 및 심장 확장(심전도, 초음파 심장 진단도 상의 좌심실비대, 혹은 흉부 엑스레이 상의 확장된 심장)을 포함한다. 계산기와 컴퓨터는 쉽게 심혈관 사고의 잠정적인 가능성을 계산할 수 있는 다변수의 기호논리 함수를 이용하여 프로그램될 수 있다. 프레밍함 연구에 참가한 5,209 남녀의 경험에 기초한 이러한 측정으로 다양한 추적 기간에 걸쳐 관상 동맥 질환을 평가할 수 있다. 계획된 사고 비율은 임의적으로 선택된 6년의 기간동안 1%미만에서부터 80%초과까지 다양하다. 그러나, 이러한 비율은 전형적으로 10% 미만이고, 남자에 있어 45%, 여자에 있어 25%를 거의 초과하지 않는다.
크람시(Kramsch) 등의 문헌 [Journal of Human Hypertension,1995;(Suppl.1 ):53-59]은 동맥경화증을 치료하기 위해 암로디핀을 포함한 칼슘 채널 차단제의 이용을 개시한다. 상기 문헌은 더욱이 동맥경화증이 암로디핀 및 지질 강하제의 조합으로 치료될 수 있다는 것을 시사한다. 인간에 대한 실험은 칼슘 채널 차단제가 초기 동맥경화 병변의 치료에 유익한 효과를 갖는다는 것을 보여왔다(예를 들어, 리히틀렌(Lichtlen P.R.) 등의 문헌[Retardat ion of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990;335;1109-1113]; 및 워터스(Waters D.) 등의 문헌[A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary artherosclerosis, Circulation, 1990;82:1940-1953]참조). 미국 특허 제 4,681,893 호는 아토르바스타틴을 포함한 특정 스타틴이 저지혈제이고, 따라서 동맥경화증 치료에 유용하다는 것을 개시한다. 쥬케마(Jukema) 등의 문헌 [Circulation, 1995;(Suppl.1):1-197]은 칼슘 채널 차단제가 지질 강하제(예를 들면, HMG-CoA 환원효소 억제제), 특히 프라바스타틴과의 조합에 의하여 상승적으로 작용함이 분명하다는 것을 개시한다. 오레크하우(Orekhow) 등의 문헌 [Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997;11;350]는 동맥경화증의 치료를 위하여 아토르바스타틴과 조합한 암로디핀의 이용을 개시한다.
국제 특허 공개 공보 제 WO 99/11259 호는 암로디핀 및 아토르바스타틴을 포함하는 치료적 조합을 개시한다. 따라서, 양자 치료를 필요로 하는 환자에게 이 두 약학적 물질을 투여할 수 있는 것이 요망된다. 더욱이, 이 두 물질들을 단일 투여형으로 투여할 수 있는 것이 요망된다.
따라서, 우수한 생체 이용률을 가지는 안정한 투여형을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 또한, 조성물의 조제 및/혹은 이후의 저장 사이에 발생할 수 있는 불순물 및/혹은 분해물의 수준이 낮은 안정한 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명가들은 예상치 않게 암로디핀과 아토르바스타틴이 안정한 단일 투여형으로 제형화될 수 있고, 각각의 치료제가 별도의 투여형으로 투여되었을 때와 동등한 생체이용률을 가지고, 암로디핀과 아토르바스타틴 사이에 알려진 불친화성에도 불구하고 낮은 수준의 불순물 및/혹은 분해물을 함유하는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 양상은,
(a) 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 과립 및 5이상의 pH 를 형성하는 알칼리화제를 함유하는 담체를 포함하는 제 1 성분; 및
(b) 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 5이상의 pH를 형성하는 알 칼리화제를 제외한 담체를 포함하는 제 2 성분의 두 성분을 포함하며, 이 때 상기 두 성분들이 조합되어 고체 투여형을 위한 최종 조성물을 형성하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 두 번째 양상은,
[A] 단계(1)-물에 표면 활성화 물질을 용해시키고 결합제를 부가 및 수화하는 단계;
단계(2)-과립화 장치 내에서 아토르바스타틴 칼슘, 5이상의 pH를 형성하는 알칼리화제, 충전제/희석제, 충전제/희석제/붕해제, 및 붕해제 물질을 혼합하는 단계;
단계(3)-과립화 장치 내에서 단계(1)의 용액으로 단계(2)의 분말 혼합물을 과립화하는 단계; 및
단계(4)-건조 장치 내에서 과립물을 건조하는 단계를 포함하는 아토르바스타틴의 과립화, 및
[B] 단계(1)-암로디핀 베실레이트, 충전제/희석제, 붕해제 물질, 및 윤활제(glidant)를 아토르바스타틴 제형에 부가하는 단계;
단계(2)- 분말 혼합물을 분쇄기에 통과시키는 단계; 및
단계(3)- 혼합기 내에서 분쇄된 분말 혼합물과 활제(lubricating agent)를 혼합하여 균일하게 혼합된 고체 투여형을 위한 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는,최종 제형화를 포함하는, 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 세 번째 양상은 낮은 수준의 분해 산물 및/혹은 불순물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 네 번째 양상은 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압 및 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤증으로 고통받는 사람을 포함하는 환자를 치료하고, 심장 위험의 증상을 나타내는 사람을 포함하는 환자를 치료하는데 상기 약학 조성물을 이용하는 방법이다.
본 발명의 다섯 번째 양상은 용기 및 낮은 수준의 분해 산물 및/혹은 불순물을 가지는 약학조성물을 포함하는 상업적 판매에 적합한 치료 팩키지 혹은 키트에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 포함한다.
암로디핀은 본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 4,572,909 호에 기술된 바에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 현재 등록상표 노바스크(Norvasc)로 시판되는 암로디핀 베실레이트는 본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 4,879,303에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 유력한 지속성 칼슘 채널 차단제이다.
아토르바스타틴은 본원에서 참고하고 있는 미국 특허 제 5,273,995 호 및 제 5,969,156 호에 기술된 바에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염은 현재 등록상표 리피토(Lipitor)로 시판되고 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 지방족 모노- 및 디카르복실 산, 페닐-치환된 알칸 산, 하이드록시 알칸 산, 알칸디온 산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰 산 등과 같은 비독성의 유기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 플루오르산, 인 등과 같은 비독성의 무기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 이러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오아세테이트, 프로피오네이트, 카프리레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 알기네이트 등과 같은 아미노 산의 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 고려될 수 있다.(예를 들면, 베르게(Berge S.M) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts." J. of Pharma . Sci., 1977;66:1]참조).
기술된 염기 화합물의 산 부가 염은 종래의 방식으로 염을 제조하기에 충분한 양의 바람직한 산과 유리 염기형을 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 염기형은 종래의 방식으로 염형을 염기와 접촉시키고 유리 염기를 분리시킴으로써 재생산될 수 있다. 유리 염기형은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 면에서 그들의 각각의 염형과 다르지만, 염은 본 발명의 목적을 위해서는 각 유리 염기와 동등하다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 혹은 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 이용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적당한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인(예를 들면, 베르게 등의 상기 문헌 (1997) 참조)이다.
상기 산성 화합물의 염기 부가 염은 종래 방식으로 염을 생산하기에 충분한 양의 바람직한 염기와 유리 산 형을 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 산 형은 종래 방식으로 염형을 산과 접촉시키고 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 면에서 그들의 각 염형과 다르지만, 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 각 유리 산과 동등하다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태(수화된 형태 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범주 내에 포함될 것이다.
암로디핀은 디하이드로피리딘 링의 4번 위치에서의 대칭으로 인한 라세믹 화합물이다. R과 S 에난티오머는 아로우스미스(Arrowsmith) 등의 문헌 [J. Med . Ch em.,1986;29:1696]에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 암로디핀의 칼슘 채널 차 단 작용은 실질적으로 S(-) 이성체 및 R(+) 및 S(-)형을 함유하는 라세믹 혼합물로 제한된다[국제 특허 출원 제 PCT/EP94/02697 (WO95/05822) 호 참조]. R(+) 이성체는 칼슘 채널 차단 작용이 거의 혹은 전혀 없다. 그러나, R(+) 이성체는 평활근 세포 이동에 있어 유력한 억제제이다. 따라서, R(+) 이성체는 동맥경화증의 치료 혹은 예방에 유용하다[국제 특허 출원 제 PCT/EP95/00847 (WO95/25722) 호 참조]. 상기에 기초하여, 숙련된 사람은 본 발명의 조합에 이용하기 위하여 R(+) 이성체, S(-) 이성체, 혹은 R(+) 이성체 및 S(-) 이성체의 라세믹 혼합물을 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이다. 고체 형태의 제제는 산제, 정제, 환약, 캡슐제, 카세제, 및 좌제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해 물질, 혹은 캡슐화 물질로서도 작용하는 하나 혹은 그 이상의 물질이 될 수 있다.
예를 들면, 음이온 계면활성제는 도큐세이트 소디움 및 소디움 라우릴 설페이트를 포함한다; 결합제는 아카시아, 카보어(carbomer), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유(제1형), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소디움 알기네이트, 전분, 및 제인을 포함한다; 양이온 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 및 세트리마이드 를 포함한다; 희석제는 탄산 칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유(제 1형), 카올린, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 셀룰로스 분말, 예비젤라틴화 전분, 염화 나트륨, 소르비톨, 전분, 탈크, 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다; 붕해제는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소디움, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소디움, 크로스포비돈, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴아크릴린 포타슘, 셀룰로스 분말, 예비젤라틴화 전분, 소디움 알기네이트, 소디움 전분 글리콜레이트, 및 전분을 포함한다; 향미제는 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 말톨, 멘톨, 및 바닐린을 포함한다; 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 셀룰로스 분말, 전분, 탈크, 및 삼염기성 인산 칼슘을 포함한다; 과립화 물질은 아카시아, 덱스트로스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 및 트라가칸트를 포함한다; 활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 캐스터 오일, 수소화 식물유(제1형), 라이트 미네랄 오일, 루브리탭, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌글리콜, 소디움 벤조에이트, 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 스테아릴 퓨마레이트, 스테아르 산, 탈크, 및 아연 스테아레이트를 포함한다; 비이온화 계면활성제는 글리세릴 모노올레이트, 폴리옥시에틸린 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리비닐 알콜, 및 소르비탄 에스테르를 포함한다; 보존제는 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리마이드, 클로 르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 글리세린, 이미드유레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸알콜, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐 머큐릭 보래이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 소디움 벤조에이트, 소디움 프로피오네이트, 및 티머로살을 포함한다; 용해제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 사이클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 및 스테아르 산을 포함한다; 현탁제는 아카시아, 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소디움, 콜로이드성 이산화규소, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말티톨 용액, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 셀룰로스 분말, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소디움 알기네이트, 소디움 전분 글리콜레이트, 전분, 트라가칸스, 및 크잔탄 검을 포함한다.
산제에서, 담체는 미세하게 나누어진 활성 성분과의 혼합체 내에 미세하게 나누어진 고체이다.
고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 결합 성질을 가지는 담체와 혼합되고 바람직한 형태 및 크기로 압축된다.
산제와 정제는 5% 내지 약 70%의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제화(preparation)"는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 성분을 제형화하는 것을 포함하도록 의도되는데, 이 때 활성 성분은 다른 담체와 함께 혹은 없이 담체에 둘러싸여 담체와 결합한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제, 및 로젠지는 경구 투여를 위해 적당한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단일 투여 형태이다. 단일 투여 형태는 팩키지된 제제일 수 있으며, 팩키지는 충전된 정제, 캡슐제, 및 바이알 혹은 앰플 내의 산제와 같이 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단일 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제, 혹은 로젠지 자체가 될 수 있고, 혹은 적당한 수의 이러한 팩키지된 형태가 될 수 있다.
특별히, 본 발명의 약학적 조성은 다음의 일반적인 과정으로 제조된다:
[A] 아토르바스타틴 과립화는 하기와 같다:
단계 (1)- 폴리소르베이트 80, 소디움 라우릴 설페이트 등 같은 계면활성물질을 물에 용해시키고, 하이드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPMC), 전분 1500, 전분 등과 같은 결합제를 부가시키고 수화시킨다;
단계 (2)- 아토르바스타틴 칼슘을 과립화 장치, 예를 들어, 유동상 제립기/건조기, 고전단 혼합기/제립기, 트윈쉘 혼합기/제립기(twin shell mixer/granula tor), 리본 혼합 제립기(ribbon mixer granulator) 등과 같은 장치 내에서 5이상의 pH를 형성하는 알칼리화제(예를 들어, 탄산칼슘, 탄산이칼슘 및 삼칼슘 등) 및 충전제/희석제(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전분 1551, 소르비톨, 만니톨, 등) 및 충전제/희석제/붕해제(예를 들면, 전분 1551, 전분 1550 등) 및 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 소디움, 소디움 전분 글리콜레이트, 폴리프라스돈, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 등)와 혼합시킨다;
단계 (3)- 단계(2)의 분말 혼합물을 과립화 장치 내에서 단계 (1)의 용액으로 제립시킨다;
단계 (4)- 상기 과립물을 건조 장치, 예를 들어, 유동상 제립기/건조기, 오븐, 콘베이어 벨트 건조기, 마이크로웨이브 건조기 등과 같은 장치 내에서 건조시킨다.
[B] 최종 제형화는 다음과 같다:
단계 (1)- 암로디핀 베실레이트, 충전제/희석제(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전분 1551 등), 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소디움, 소디움 전분 글리콜레이트, 폴리플라스돈, 전분, CMC 등), 윤활제(예를 들어, 이산화규소, 탈크, 스테로텍스, 스테아르 산, 실로이드 등)를 아토르바스타틴 과립에 첨가되고, 분쇄기(예를 들어, 코밀 밀(Comil mill), 프리츠 밀(Fritz mill), 오실레이터 밀(Oscillator mill), 핀 밀(Pin mill) 등)를 통과함으로써 분쇄시킨다;
단계 (2)- 분쇄된 물질을 상기 기술된 혼합기 내에서 활제(예를 들어, 마그네 슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 탈크 등)과 혼합시킨다;그리고
단계 (3)- 혼합된 과립물을 압축 장치 내에서 정제로 압축시킨다.
바람직하게는, 약학 조성물을 제조하는데 이용되는 과립 건조기는 유동상 제립건조기(Fluid Bed Granulator Dryer(FBGD))이다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 약학 물질 이외에, 제형의 용해성 및 생체 이용률을 조절하기 위하여 "생체이용률 조절제"로서 이용되고, 또한 "안정성 강화제"로서 이용되는 알칼리화제를 포함한다. 용어 "생체이용률 조절제"는 활성 약학 물질(들)의 용해성에 영향을 주고, 따라서 상기 물질의 약물동력학적 파라미터를 조절하는데 이용될 수 있는 제형에 이용되는 물질을 의미한다. 용어 "안정성 강화제"는 본 약학 조성물에서 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 안정화 하기 위한 알칼리화제의 이용을 칭한다.
"생체이용률 조절제"는 긍정적 의미, 즉, 그것들의 존재가 제형의 혈중 수치를 강화하는데 기여하는 것으로 사용되거나 혹은 부정적 의미, 즉 그것들의 존재가 제형의 혈중 수치를 억제하는데 기여하는 것으로 사용될 것이다. 따라서, 적당한 양의 적절한 생체이용률 조절제를 사용함으로써 특정한 제형의 생체이용률을 최적화하는 것이 가능하다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 생체이용률 조절제로서 탄산칼슘, 탄산이칼슘, 탄산삼칼슘 등과 같은 알칼리화제를 사용한다.
발명에 따라 제조된 정제에서, 알칼리화제는 긍정적 의미로 작용하고 아토르 바스타틴 성분의 생체이용률을 강화하는데 기여한다. 바람직하게는, 탄산칼슘은 약 1:1 내지 1:4 중량/중량(w/w)의 아토르바스타틴 칼슘 대 탄산칼슘 비율로 이용된다. 가장 바람직한 것은 1:3w/w의 아토르바스타틴 칼슘 대 탄산칼슘 비율이다.
또한, 다른 바람직한 담체는, 본 발명의 약학 조성물에 이용되는 미세결정질 셀룰로스, 전부 1551, 전분 1500, 크로스카르멜로스 소디움, 폴리소르베이트 80, 하이드록시프로필 셀룰로스, 이산화 규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 약 0.25% 내지 약 10% 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 2.5% 내지 약 20% 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염; 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 7% 암로디핀 베실레이트 및 약 10%내지 약 20% 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.
본 발명에 따라서, 하기의 표는 약학 조성물로 이용되는 바람직한 일정한 이중 치료 투약량을 명시한 것이다.
Figure 112006031384661-PAT00003
본 발명은, 상기 기술된 바와 같이 치료 팩키지 혹은 키트 내에 함유된 낮은 수준의 분해 산물 및/혹은 불순물을 가지는 고체 투여형으로 투여될 수 있는, 상술한 활성 성분의 조합을 사용하여 협심증, 동맥 경화증, 복합 고혈압 및 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증과 같은 질병 및 증상을 갖는 환자의 치료와 심장 위험 증상이 있는 환자의 치료에 관한 것이다. 키트는 고체 투약 형태 및 용기를 포함 한다. 전형적으로, 키트는 투약 형태의 투여를 위한 지시서를 포함한다. 용기는 치료계획에 따라 용기로부터 각각의 투여량이 분출될 수 있는 당기술 분야에서 공지된 임의 종래의 형상 혹은 형태, 예를 들어, 종이 상자, 유리 혹은 플라스틱 병, 혹은 블리스터 팩이 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물과 방법은 포유류, 특히 인간에 있어 협심증, 동맥경화증, 그리고 고혈압 및 고지질증 양자의 존재로 특징지어지는 증상의 치료 물질로서의 치료적 이용에 모두 적용된다. 더욱이, 이러한 질병과 증상이 심장병 및 잠정적 심장 증상와 밀접하게 관련되어 있기 때문에, 이 조성물과 방법은 그것들의 항협심증, 항동맥경화증, 항고혈압 및 항고지질증으로서의 작용에 의하여 심장 위험(cardiac risk)의 치료에 유용하다.
여기서 사용된, 용어 "심장 위험"은 장래의 잠정적 심장 사고, 예를 들면, 심근경색, 심장 마비, 심장 결함(cardiac failure), 심허혈을 겪을 가능성을 의미한다. 심장 위험은 상기 기술된 프레밍함 위험성 평가(Framingham Risk Equation)를 이용함으로써 계산된다. 용어 "심장 위험 취급(cardiac risk management)은 장래의 잠정적 심장 사고의 위험이 실질적으로 줄어드는 것을 의미한다.
포유류(예를 들어, 인간)의 동맥경화증의 치료에 있어서 의학적 물질로서 본 발명의 화합물의 유용성은 본원에서 참고하고 있는 국제 특허 출원 공보 제 WO99/11259 호에 기술된 통상의 분석법 및 임상 프로토콜에 따른 본 발명의 화합물의 활성으로 증명된다.
하기 투여량 및 명세서 및 첨부된 청구 범위에 설명되어 있는 그 밖의 다른 투여량은 약 65kg 내지 약 70kg 체중을 가지는 평균적인 인간 환자에 대한 것이다. 숙련된 의사는 환자의 약력 및 질병(예를 들어, 당뇨)의 존재에 기초하여, 65kg 내지 70kg의 범위의 체중을 넘는 환자에 요구되는 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
*일반적으로, 본 발명에 있어서, 암로디핀 베실레이트는 활성형으로서 약 0.5mg 내지 약 20mg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 암로디핀 베실레이트는 활성형으로서 약 5mg 내지 약 10mg의 용량으로 투여된다. 숙련된 사람은 암로디핀 베실레이트의 유리 염기형 혹은 다른 염 형태가 본 발명에 이용될 것이라고 인식할 것이다. 암로디핀 베실레이트의 다른 형태 혹은 유리 염기 형 혹은 다른 염 형태를 위한 투여량의 계산은 포함된 물질 종류의 분자량에 비례하여 단순 비율로서 쉽게 얻어진다.
일반적으로, 본 발명에 있어서, 아토르바스타틴은 활성형으로서 약 0.5mg 내지 약 160mg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 아토르바스타틴은 활성형으로서 약 10mg 내지 약 80mg의 용량으로 투여된다. 숙련된 사람은 아토르바스타틴 칼슘의 유리 산형 혹은 다른 염 형태가 본 발명에 이용될 것이라고 인식할 것이다. 아토르바스타틴 칼슘의 다른 형태 혹은 유리 산형 혹은 다른 염 형태를 위한 투여량의 계산은 포함된 물질 종류의 분자량에 비례하여 단순 비율로서 쉽게 얻어진다.
생체동등성 연구
암로디핀 베실레이트/아토르바스타틴 칼슘 이중 치료 정제를 동시투여된 암 로디핀 베실레이트 및 아토르바스타틴 칼슘 정제와 비교함으로써 단일-투여 생체동등성 연구가 실시되었다.
특별히, 비교는 하기의 투여 계획 사이에서 실시되었다.
(1) 5-mg 암로디핀/10-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제 대 5-mg 암로디핀 및 10-mg 아토르바스타틴 정제
(2) 10-mg 암로디핀/40-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제 대 10-mg 암로디핀 및 40-mg 아토르바스타틴 정제
(3) 10-mg 암로디핀/80-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제 대 10-mg 암로디핀 및 두 개의 40-mg 아토르바스타틴 정제
*모든 경우에, 이중 치료 정제는 각각의 암로디핀 및 아토르바스타틴 정제의 동시 투여 경우와 생체동등하였다. 연구의 세부사항은 실시예 2-4 및 표 1-3에 기술되어 있다.
안정성 연구
25°C/60% 상대습도(RH)에서 24개월간 약학 조성물을 저장한 후, 아토르바스타틴으로부터의 총 불순물 및/혹은 분해물은 2.0% 이상이어서는 안된다. 또한, 하기의 특정한 불순물 및/혹은 분해물은 0.5% 이상이어서는 안된다.
5-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-β,δ-디하이드록시-3-(1-메틸에틸)-2-옥소-4-페닐-3-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄 산;
(2R-트랜스)-5-(4-플로오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라하 이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드; 및 3-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-2-(2-메틸-1-옥소프로필)-N,3-디페닐-2-옥시란카르복스아미드.
25°C/60% 상대습도(RH)에서 24개월간 약학조성물을 저장한 후, 암로디핀으로부터의 총 불순물 및/혹은 분해물은 2.0%이상이어서는 안된다. 또한, 하기의 특정한 불순물 및/혹은 분해물은 1.0%이상이어서는 안된다.
2-(2-아미노-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실 산 3-에틸에스테르 5-메틸에스테르; 및
6-(2-클로로-페닐)-8-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-1,4-벤족사진-5,7-디카르복실 산 5-에틸에스테르 7-메틸에스테르.
40°C/75% 상대습도(RH)에서 저장된 아토르바스타틴/암로디핀 이중 치료 정제의 안정성이 평가되었다. 특별히, 하기의 조합이 평가되었다;
(1) 5 mg 암로디핀/10 mg 아토르바스타틴
(2) 10 mg 암로디핀/40 mg 아토르바스타틴
(3) 10 mg 암로디핀/80 m 아토르바스타틴
표 4는 40°C/75% 상대습도(RH)에서 3개월 동안 저장한 후에 시판 중인 등록상표 리피토(아토르바스타틴 칼슘) 정제와 비교하여 상기 이중 치료 정제의 분해산물을 분석한 결과를 보여준다. 모든 경우에 있어, 이중 치료 정제의 총 분해산물은 등록상표 리피토 정제와 동등하거나 혹은 더 우수하였다.
40°C/75% 상대습도(RH)에서 3개월 동안 촉진되는 연구가, 25°C/60% 상대습 도(RH)에서 24개월간 제약의 저장 수명(shelf life)의 안정성을 예측하기 위한 표준 절차에 해당된다.
상기 결과는 본 발명의 약학 조성물이 안정할 뿐만 아니라 각각의 투여형으로 치료물질을 투여하는 것과 동등한 생체이용률을 가지는 것을 보여준다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 약학 조성물을 제조 및 이용함에 있어서본 발명자의 바람직한 방법을 예시한 것이다.
Figure 112006031384661-PAT00004
Figure 112006031384661-PAT00005
Figure 112006031384661-PAT00006
Figure 112006031384661-PAT00007
[실시예]
실시예 1
아토르바스타틴 칼슘/ 암로디핀 베실레이트 이중 치료 정제의 제조를 위한
일반적인 과정
[A] 아토르바스타틴 과립화
단계 1. - 50°C 의 정제수에 폴리솔베이트 80을 용해시키고 하이드록시프 로필 셀룰로스를 부가 및 수화시켰다. 용액을 냉각시키기 위해 실온에 방치시켰 다.
단계 2. - 유동상 제립기/건조기(FBG/D) 혹은 고전단 혼합기/제립기속에서 아토르바스타틴 칼슘, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 전분 1500, 및 크로스카멜 로스 소디움을 혼합시켰다.
단계 3. - 단계 2의 분말 혼합물을 단계 1의 용액과 FBG/D 혹은 고전단 혼합기/제립기 속에서 과립화하였다.
단계 4. - FBG/D 혹은 다른 건조 장치 내에서 2.0% 이하의 수분 함유량 (건조시 손실량, LOD)까지 과립을 건조시켰다.
[B] 최종 제형화
단계 1. - 암로디핀 베실레이트, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소디움, 및 이산화규소를 단계 [A]의 아토르바스타틴 과립물에 첨가하였다.
단계 2. - 분말 혼합물을 분쇄기(예를 들어, 크로밀 밀(Cromil mill))에 통과시켰다.
단계 3. - 마그네슘 스테아레이트를 단계 2의 분쇄된 분말 혼합기에 첨가하고 빈 혼합기(bin blender), V-혼합기(V-blender), 리본 혼합기(ribbon blender) 등 중의 어느 하나 안에서 혼합시켰다.
* 단계 4. - 최종적으로 혼합된 과립을 정제화 장치를 이용해서 정제로 압착하였다.
하기 표 5는 암로디핀베실레이트/아토르바스타틴 이중 치료 정제 코어의 제형을 예시한 것이다.
Figure 112006031384661-PAT00008
실시예 2
5- MG 암로디핀 /10- MG 아토르바스타틴 이중 치료 정제와 5- MG 암로디핀 및 10- MG 아토르바스타틴 정제의 동시 투여를 비교하는
단일-투여 생체동등성 연구
프로토콜 : 무작위의, 단일-투여의, 2-방법 교차실험이 36명의 건강한 지원자들에 실행되었다. 각 피실험자는 1일 및 15일에 전날 밤의 단식 후, 5-mg 암로디핀/10-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제와 개별 정제의 동시 투여를 받았다.
혈액 샘플은 각각의 투여 전과 투여 후 168시간 동안 연속적으로 수집되었다. 혈장 샘플은 분석 전에 수집되었고 -70°C에 냉동 저장되었다. 혈장 암로디핀 및 아토르바스타틴 농도는 검증된 방법으로 분석되었다. 약물동력학적 파라미터 값은 비컴파트먼트 방법(noncompartmental method)에 의해 농도-시간 프로필로 평가되었다. 대수-변환된 최고 농도(Cmax) 및 AUC값의 ANOVA(변이분석:analysis of variance)의 결과가 최소 제곱 평균 값의 비율로 90% 신뢰구간에서 계산되는데 이용되었다. 암로디핀과 아토르바스타틴 최고 농도(Cmax) 및 AUC값의 비율에 대한 신뢰구간이 대수-변환된 데이터에 기초하여 80% 내지 125%의 범위에 있는 경우 생체동등성은 신뢰성이 있을 것이다.
이번 실험에서 평가된 이중 치료 정제의 분석 시험 및 함량 균일화는 암로디핀 부분이 표시된 항의 94% 임을 나타내었다. 아토르바스타틴 부분은 시판 중인 암로디핀 정제 및 아토르바스타틴 정제가 기준 처치에서 동시투여 될 때 95% 내지 105 %의 범위에 있었음을 보여준다. 따라서, 생체동등성은 시험 처치에 대한 암로디핀 최고 농도(Cmax) 및 AUC값을 0.94로 나눔으로써 재-평가되었다. 양 분석의 결과가 제시되어져 있다.
결과 : 실험을 취소하기 전에 각각의 정제 처치만 받은 한 피실험자와 실험을 완료한 35명의 피실험자로부터 얻은 데이터가 평가에 이용되었다. 평균 혈장 농도는 도 1 및 2에 도해되어 있다. 약물동력학적 파라미터 값은 표 1에 요약되어 있다. 개개의 최고 농도(Cmax) 및 AUC값은 도 3 및 4에 도해되어 있다.
암로디핀 , 표준 분석( Standard Analysis )
암로디핀 Cmax 및 tmax 값에 기초하여, 5-mg 암로디핀/10-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수 비율은 각각의 5-mg 암로디핀 및 10-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 tmax 값의 차이는 대략 40 분이었다. 각 처치의 투여에 따르는 평균 Cmax 값은 거의 동등하였고, Cmax 값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위내에 있었다.
암로디핀 AUC 값에 기초하여, 5-mg 암로디핀/10-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수의 범위는 각각의 5-mg 암로디핀 및 10-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 AUC(0-∞)값은 거의 동등하였고, AUC(0-∞)값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위내에 있었다.
평균 암로디핀 최종 소실 t½값은 평균 약 50 시간으로 유사하였다.
시험 정제에서 암로디핀 함량의 표준화 분석
시험 정제의 투여에 따르는 평균 암로디핀 함량의 표준화된 Cmax 값은 개별 정제의 동시 투여의 경우보다 약 5% 높았다. 표준화된 Cmax 값의 90% 신뢰구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위에 있었다.
시험 정제의 투여에 따르는 평균 암로디핀 함량의 표준화된 AUC(0-∞)값은 개별 정제의 동시 투여의 경우보다 약 4% 높았다. 표준화된 AUC(0-∞)값의 90% 신뢰구간은 80% 내지 125% 생체동등성 범위에 있었다.
아토르바스타틴
아토르바스타틴 Cmax 및 tmax 값에 기초하여, 5-mg 암로디핀/10-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수 비율은 각각의 5-mg 암로디핀 및 10-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 tmax 값의 차이는 대략 30 분이었다. 평균 Cmax 값의 차이는 약 9%이었고, Cmax 값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위 내에 있었다.
아토르바스타틴 AUC 값에 기초하여, 5-mg 암로디핀/10-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수의 범위는 각각의 5-mg 암로디핀 및 10-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 AUC(0-∞)값은 동등하였고, AUC(0-∞)값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위 내에 있었다.
평균 아토르바스타틴 최종 소실 t½값은 평균 약 50 시간으로 유사하였다.
결론: 암로디핀 5-mg/아토르바스타틴 10-mg 이중 치료 정제는 각각의 5-mg 암로디핀 및 10-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여와 생체 동등하였다.
실시예 3
10- MG 암로디핀 /40- MG 아토르바스타틴 이중 치료 정제와 10- MG 암로디핀 및 40- MG 아토르바스타틴 정제의 동시 투여를 비교하는
단일-투여 생체동등성 연구
프로토콜 : 무작위의, 단일-투여, 2-방법 교차실험이 36명의 건강한 지원자들에 실행되었다. 각 피실험자는 1일 및 15일에 전날 밤의 단식 후, 10-mg 암로디핀/40-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제와 각각의 정제의 동시 투여를 받았다.
혈액 샘플은 각각의 투여 전과 투여 후 168시간 동안 연속적으로 수집되었다. 혈장 샘플은 분석 전에 수집되어 -70°C에 냉동 저장되었다. 혈장 암로디핀 및 아토르바스타틴 농도는 검증된 방법으로 분석되었다. 약물동력학적 파라미터 값은 비컴파트먼트 방법에 의해 농도-시간 프로필로 평가되었다. 대수-변환된 Cmax 및 AUC 값의 ANOVA의 결과가 최소 제곱 평균 값의 비율로 90% 신뢰구간에서의 계산에 이용되었다. 암로디핀과 아토르바스타틴 Cmax 및 AUC값의 비율에 대한 신뢰구간이 대수-변환된 데이터에 기초하여, 80% 내지 125% 내에 있는 경우 생체동등성은 신뢰성이 있을 것이다.
결과 : 실험을 완료한 36명의 피실험자로부터 얻은 데이터가 평가되었다. 평균 혈장 농도는 도 5 및 6에 도해되어 있다. 약물동력학적 파라미터 수치는 표 2에 요약되어 있다. 개개의 Cmax 및 AUC값은 도 7 및 8에 도해되어 있다.
암로디핀
암로디핀 Cmax 및 tmax 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/40-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수 비율은 각각의 10-mg 암로디핀 및 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 tmax 값의 차이는 대략 10 분보다 적었고, 평균 Cmax 값의 차이는 9%이었다. Cmax 값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위 내에 있었다.
암로디핀 AUC 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/40-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수의 범위는 각각의 10-mg 암로디핀 및 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 AUC(0-∞)값의 차이는 3%이었고, AUC(0-∞)값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위 내에 있었다.
평균 암로디핀 최종 소실 t½값은 평균 약 51 시간으로 유사하였다.
아토르바스타틴
아토르바스타틴 Cmax 및 tmax 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/40-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수 비율은 각각의 10-mg 암로디핀 및 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 tmax 값의 차이는 30 분 미만이었다. 평균 Cmax 값의 차이는 5%이었고, Cmax 값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위 내에 있었다.
아토르바스타틴 AUC 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/40-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수의 범위는 각각의 10-mg 암로디핀 및 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 AUC(0-∞)값의 차이는 10% 이었고, AUC(0-∞)값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위 내에 있었다.
평균 아토르바스타틴 최종 소실(terminal elimination) t½값은 평균 약 14 시간으로 유사하였다.
결론: 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 40-mg 이중 치료 정제는 각각의 10-mg 암로디핀 및 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여와 생체 동등하였다.
실시예 4
10- MG 암로디핀 /80- MG 아토르바스타틴 이중 치료 정제와 10- MG 암로디핀
및 두 개의 40- MG 아토르바스타틴 정제의 동시 투여를 비교하는
단일-투여 생체동등성 연구
프로토콜 : 무작위의, 단독-투여, 2-방법 교차 실험이 36명의 건강한 지원자들에 실행되었다. 각 피실험자는 1일 및 15일에 전날 밤의 단식 후, 10-mg 암로디핀/80-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제와 개별 정제의 동시 투여를 받았다.
혈액 샘플은 각각의 투여 전과 투여 후168시간 동안 연속적으로 수집되었다. 혈장 샘플은 분석 전에 수집되어 -70°C에 냉동 저장되었다. 혈장 암로디핀 및 아토르바스타틴 농도는 검증된 방법으로 분석되었다. 약물동력학적 파라미터 값은 비컴파트먼트 방법에 의해 농도-시간 프로필로 평가되었다. 대수-변환된 Cmax 및 AUC값의 ANOVA의 결과가 최소 제곱 평균 값의 비율로 90% 신뢰구간에 대한 계산에 이용되었다. 암로디핀과 아토르바스타틴 Cmax 및 AUC값의 비율에 대한 신뢰구간이 대수-변환된 데이터에 기초하여, 80% 내지 125% 내에 있는 경우 생체동등성은 신뢰성이 있을 것이다.
결과 : 실험을 완료한 36명의 피실험자로부터 얻은 데이터가 평가되었다. 평균 혈장 농도는 도 9 및 10에 도해되어 있다. 약물동력학적 파라미터 수치는 표 3에 요약되어 있다. 개개의 Cmax 및 AUC값은 도 11 및 12에 도해되어 있다.
암로디핀
암로디핀 Cmax 및 tmax 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/80-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수 비율은 각각의 10-mg 암로디핀 및 두 개의 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 tmax 값의 차이는 5분보다 적었고, 평균 Cmax 값의 차이는 2%보다 적었다. Cmax 값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위내에 있었다.
암로디핀 AUC 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/80-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수의 범위는 각각의 10-mg 암로디핀 및 두 개의 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 AUC(0-∞)값의 차이는 2% 보다 적었고, AUC(0-∞)값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위내에 있었다.
평균 암로디핀 최종 소실 t½값은 평균 약 54 시간으로 유사하였다.
아토르바스타틴
아토르바스타틴 Cmax 및 tmax 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/80-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수 비율은 각각의 10-mg 암로디핀 및 두 개의 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 tmax 값의 차이는 30 분보다 적었다. 평균 Cmax 값은 동등하였다. Cmax 값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위내에 있었다.
아토르바스타틴 AUC 값에 기초하여, 10-mg 암로디핀/80-mg 아토르바스타틴 이중 치료 정제의 투여에 따르는 흡수의 범위는 각각의 10-mg 암로디핀 및 두 개의 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여에 따르는 경우와 유사하였다. 평균 AUC(0-∞)값의 차이는 2%이었고, AUC(0-∞)값의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 생체 동등성 범위내에 있었다.
평균 아토르바스타틴 최종 소실 t½값은 평균 약 14 시간으로 유사하였다.
결론: 암로디핀 10-mg/아토르바스타틴 80-mg 이중 치료 정제는 각각의 10-mg 암로디핀 및 두 개의 40-mg 아토르바스타틴 정제의 동시 투여와 생체 동등하였다.
본 발명에 따르면, 암로디핀 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 아토르바스타틴 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 이 조성물의 제조 방법, 및 이 조성물을 함유하는 키트(kit)가 제공된다. 본 발명은 조성물의 조제 및/혹은 이후의 저장 사이에 발생할 수 있는 불순물 및/혹은 분해물의 수준이 낮으면서 우수한 생체 이용률을 가지는 안정한 투여형을 제공하며, 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압 및 고지질 혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증, 및 심장 위험의 증상의 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. (a) 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 과립, 및 5 초과의 pH를 형성하고 탄산칼슘, 탄산이칼슘 및 탄산삼칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 알칼리화제를 포함하는 담체를 포함하는 제 1 성분; 및
    (b) 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 5 초과의 pH를 형성하고 탄산칼슘, 탄산이칼슘 및 탄산삼칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 알칼리화제를 제외한 담체를 포함하는 제 2 성분의 두 성분을 포함하며, 두 성분이 조합되어 고체 투여 형을 위한 최종적인 조성물을 형성하는, 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압증, 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증, 심근경색, 심장마비, 심장결함 및 심허혈을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 성분이 습윤 과립이고, (b) 성분이 건조 분말이고, (a) 성분 중의 알칼리화제가 생체 이용률 조절제 및 안정성 강화제인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (a) 성분 중의 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 대 탄산칼슘의 비가 1:1 내지 1:4 w/w 인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    0.25중량% 내지 10중량% 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 2.5중량% 내지 20중량% 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    0.5 내지 20mg의 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 0.5 내지 160mg 의 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    암로디핀 베실레이트 및 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 5 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 2.5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 10 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 2.5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 20 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 2.5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 40 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 2.5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 80 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 2.5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 5 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 10 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 20 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 40 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 80 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 5 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 5 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 10 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 10 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 10 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 20 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 10 mg;
    활성형 아토르바스타틴 칼슘 40 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 10 mg;
    및 활성형 아토르바스타틴 칼슘 80 mg 및 활성형 암로디핀 베실레이트 10 mg
    으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 일정한 조합물을 포함하는 약학 조성물.
  8. [A] 단계(1)-물 속에서 계면활성제를 용해시키고 결합제를 부가 및 수화시키는 단계;
    단계(2)-과립화 장치 내에서 아토르바스타틴 칼슘, 5 초과의 pH를 형성하고 탄산칼슘, 탄산이칼슘 및 탄산삼칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 알칼리화제, 충전제/희석제, 충전제/희석제/붕해제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    단계(3)-과립화 장치 내에서 단계 (2)로부터의 분말 혼합물을 단계 (1)로부터의 용액으로 과립화시키는 단계; 및
    단계(4)-건조 장치 내에서 상기 과립물을 건조시키는 단계를 포함하는 아토르바스타틴 과립화와,
    [B] 단계(1)-암로디핀 베실레이트, 충전제/희석제, 붕해제, 및 윤활제를 아토르바 스타틴 과립물에 부가하는 단계;
    단계(2)-분말 혼합물을 분쇄기에 통과시키는 단계;
    단계(3)-혼합기 내에서 분쇄된 분말 혼합물 및 활택제를 혼합시켜 고체 투여 형을 위한 균일하게 혼합된 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 최종 제형화를 포함하는,
    약학 조성물의 제조 방법.
  9. 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 25℃/60% 상대 습도에서 24 개월 저장 후에 아토르바스타틴으로부터의 총 2중량% 이하의 불순물 및/혹은 분해물 및 암로디핀으로부터의 총 2중량% 이하의 불순물 및/혹은 분해물을 함유하는 담체를 포함하는, 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압증, 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증, 심근경색, 심장마비, 심장결함 및 심허혈을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  10. 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    25℃/60% 상대습도에서 24개월간 저장 후에
    5-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-β,δ-디하이드록시-3-(1-메틸에틸)-2-옥소-4-페닐-3-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄 산;
    (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라하이드로 -4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드;및 3-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-2-(2-메틸-1-옥소프로필)-N,3-디페닐-2-옥시란카르복스아미드로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물을 0.5중량% 이하로 함유하는 담체를 포함하는, 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압증, 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증, 심근경색, 심장마비, 심장결함 및 심허혈을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    25℃/60% 상대습도에서 24월간 저장 후에
    2-(2-아미노-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실 산 3-에틸에스테르 5-메틸에스테르; 및
    6-(2-클로로-페닐)-8-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5,7-디카르복실 산 5-에틸에스테르 7-메틸에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물을 1.0중량% 이하로 함유하는 담체를 포함하는, 협심증, 동맥경화증, 복합 고혈압증, 고지질혈증 및/혹은 고콜레스테롤혈증, 심근경색, 심장마비, 심장결함 및 심허혈을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    25℃/60% 상대습도에서 24월간 저장 후에 아토르바스타틴으로부터의 총 2.0중량% 이하의 불순물 및/혹은 분해물 및 암로디핀으로부터의 총 2.0중량% 이하의 불순물 및/혹은 분해물을 함유하는 약학 조성물.
  13. 치료적 유효량의 암로디핀 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 유효량의 아토르바스타틴 혹은 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 담체의 단위 투여형 및 25℃/60% 상대습도에서 24개월 간 저장 후에 아토르바스타틴으로부터의 총 2.0중량% 이하의 불순물 및/혹은 분해물 및 암로디핀으로부터의 총 2.0중량% 이하의 불순물 및/혹은 분해물을 포함하는 상기 투여형을 함유하기 위한 용기(container)를 포함하는, 포유류에서 치료 효과를 획득하기 위한 키트(kit).
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