KR20060051371A

KR20060051371A - 이미다조피란 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20060051371A
Application number: KR1020050086659A
Authority: KR
Inventors: 준조 오테라; 아키히로 오리타
Original assignee: 다이소 가부시키가이샤
Priority date: 2004-09-17
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2006-05-19
Also published as: US20060063929A1; US7115736B2; EP1650211B1; EP1650211A1

Abstract

본 발명은 디니트로이미다졸 및 2,3-에폭시-1-프로판올을 시작 물질로 사용하여 5 단계를 거침으로써, 하기 화학식의 이미다조피란 유도체를 제조하는 신규의 방법에 관한 것이다:

[식 중, R¹은 할로겐 원자, 수소 원자, C₁ 내지 C₃ 알킬기, 아릴기, 또는 C₁ 내지 C₃ 알킬기로 치환된 아릴기이다].

이미다조피란, 디니트로이미다졸, 2,3-에폭시-1-프로판올

Description

이미다조피란 유도체의 제조방법{A PROCESS FOR PREPARING FOR IMIDAZOPYRAN DERIVATIVES}

본 발명은 이미다조피란 유도체의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 (9A) 의 이미다조피란 유도체는, 예를 들면, 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 등에 대한 항균 활성을 보유한, 하기 화학식을 갖는 PA-824의 중간체로서 유용하다:

.

이미다조피란 유도체의 제조방법은 공지되어 있으며, 하기 반응식 1로 나타낸다 (WO 97/01562 참조).

이 방법에 따르면, 글리시돌 및 t-부틸디메틸실릴 에테르로부터 시작하여 수득된 화합물 (B) 를 2,4-디니트로이미다졸과 반응시키고, 이로써 생성된 실록시 알 코올 (C) 의 히드록시기를 디히드로피란으로 보호화시킨 후에, 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르 화합물 (D) 를 탈실릴화 및 고리화시켜 이미다조피란 골격 (E) 를 형성시킨 다음, THP 기를 제거함으로써 이미다조피란 유도체 (F) 를 수득한다.

(반응식 1)

그러나, 상기 공지된 방법에 따르면, 일단 글리시돌 t-부틸디메틸실릴 에테르 (B) 를 글리시돌 (A) 로부터 제조하여 분리한 후에, 이 화합물을 디니트로이미다졸과 반응시켜야 하므로 절차가 까다롭다. 화합물 (A) 로부터 화합물 (C) 의 수율은 50 % 미만이고, 화합물 (C) 로부터 화합물 (F) 의 수율은 46 %이다.

본 발명자는 이러한 문제점을 해결하기 위해 광범위하게 연구한 결과, 2,3-에폭시-1-프로판올 및 디니트로이미다졸을 시작 물질로 사용하여 이미다조피란 유도체를 효과적으로 제조하는 방법을 밝혀내었다. 이로써 본 발명이 완성되었다.

즉, 본 발명은 하기에 나타낸 이미다조피란 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 중간체 및 하기에 나타낸 바와 같은 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명과 관련된 반응 과정을 하기 반응식 2로서 나타내었다:

(반응식 2)

[식 중, R¹은 할로겐 원자, 수소 원자, C₁ 내지 C₃ 알킬기, 아릴기, 또는 아릴기로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬기이고; R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 C₁ 내지 C₆ 알킬기, 아릴기, 또는 아릴기로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬기이며; R⁵는 아릴기, 또는 아릴 기로 치환된 C₂ 내지 C₄ 알케닐기이고; X는 할로겐 원자이며; Y는 할로겐 원자, 히드록실기 또는 알콕시기이다].

본 발명에 따르면, 공지된 방법에 비해 보다 효과적으로 이미다조피란 유도체가 제조된다.

또한, 본 발명에 따르면, 단계 I 내지 단계 II의 과정 및 단계 III 내지 단계 V의 과정이 각각, 원 포트 (one pot) 방법으로 수행된다. 그러므로, 이와 같이 반응을 수행하면, 각 반응을 한 단계씩 수행하는 것에 비해서 방법 상 절차가 단순해지고 수율이 놀랍도록 증가한다.

본 발명과 관련된 상기 과정을 각 단계의 라인을 따라서 설명한다.

(단계 I)

플루오라이드 염 존재하에 화학식 (1) 의 디니트로이미다졸과 화학식 (2) 의 2,3-에폭시-1-프로판올을 반응시킴으로써, 화학식 (3) 의 디올 화합물을 제조한다.

화학식 (1) 의 화합물에서 R¹은 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 염소 원자, 브롬 원자, 수소 원자 및 벤질기를 포함하고, 특히 바람직하게는 수소 원자를 포함한다. 예를 들면, 2,4-디니트로이미다졸은 상용화된 4-니트로이미다졸을 발연 아질산과 같은 니트로화제로 니트로화시킴으로써 쉽게 제조된다.

한편, 화학식 (2) 의 화합물은 3-클로로-1,2-프로판디올을 염기로 처리함으 로써 쉽게 제조된다.

플루오라이드 염은 알칼리 금속 플루오라이드 및 알칼리 토금속 플루오라이드, 특히 바람직하게는 세슘 플루오라이드를 포함한다. 세슘 플루오라이드를 사용하는 경우, 그 양은 0.01 내지 0.5 몰 당량, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.3 몰 당량이다.

필요하다면 용매가 사용되지만, 용매 부재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

반응 온도는 바람직하게는 -10 내지 50 ℃, 특히 바람직하게는 10 내지 35 ℃이다. 반응은 통상의 압력 내지 1 MPa 범위에서 수행된다. 반응은 시작 물질(들)이 고갈될 때까지, 일반적으로는 3 시간 내지 24 시간 동안 계속된다.

생성된 화합물 (3) 은 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있지만, 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제 및 분리할 수도 있다.

(단계 II)

그 다음, 염기 존재하에 화학식 (3) 의 디올 화합물과 실릴 할라이드를 반응시킴으로써, 화학식 (5) 의 실록시 알코올 유도체를 제조한다.

화학식 (4) 의 화합물의 예는, R², R³ 및 R⁴가 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 페닐기, 벤질기, 페네틸기 등, 및 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 및 페닐기인 것이다. 실릴 할라이드 (4), 구체적으로는 실릴 클로라이드의 양은 반응성 및 후처리의 관점에서 1 몰 당량 초과, 바람직하게는 1.1 내지 1.8 몰 당량이다.

본원에서 사용되는 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔 (DBU) 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 세슘 등; 및 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등을 포함한다. 이들 중에서도, 이미다졸이 바람직하다. 염기의 양은 1 몰 당량 초과, 특히 바람직하게는 2 내지 5 몰 당량이다.

또한, 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 공촉매가 공동으로 존재할 수 있는데, 그 양은 1 몰% 내지 20 몰%이다.

반응은 화합물 (3) 을 용매로 희석시킨 상태에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 화합물 (3) 및 (4) 를 용해시킬 수 있고, 상기 물질들과 반응하지 않는 것이면, 제한되지 않는다. 용매는 바람직하게는 탄화수소계 용매, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔 등; 염소화 용매, 예컨대 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 등; 니트릴계 용매, 예컨대 아세토니트릴 등; 에테르계 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 및 특히 바람직하게는 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.

반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 초과, 보다 바람직하게는 20 내지 40 ℃이다.

이로써 수득된 화합물 (5) 는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법 으로 정제 및 분리할 수 있다.

(단계 III)

화학식 (5) 의 화합물과 화학식 (6) 의 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 (7) 의 디니트로이미다졸 유도체를 제조한다.

화학식 (6) 의 화합물은 카르복실산, 카르복실산 할라이드 및 카르복실산 알킬 에스테르로 예시된다. 화학식 (6) 에서 R⁵는 C₆ 내지 C₁₀ 아릴기, 예컨대 페닐기, 및 C₆ 내지 C₁₀ 아릴기로 치환된 C₂ 내지 C₄ 알케닐기, 예컨대 2-페닐에테닐기를 의미한다. 화합물 (6) 의 양은 1 몰 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.8 몰 당량이다.

이 반응에서는, 바람직하게는 탄화수소계 용매, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔 등; 염소화 용매, 예컨대 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 등; 니트릴계 용매, 예컨대 아세토니트릴 등; 에테르계 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 또는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매를 사용할 수 있다.

또한, 화합물 (6) 이 카르복실산 할라이드, 구체적으로 카르복실산 클로라이드일 때는, 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등, 바람직하게는 피리딘과 같은 용매를 사용할 수 있다. 화합물 (6) 이 카르복실산일 때는, 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란이 용매로서 특 히 바람직하다.

화합물 (6) 이 카르복실산일 때는, 축합제를 사용하는 것이 바람직하다. 축합제는 바람직하게는 카르보디이미드 유도체, 특히 바람직하게는 디시클로카르보디이미드이다. 이 반응에서는, 염기를 공동으로 사용할 수 있다. 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, DBU 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 세슘 등; 및 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등을 포함한다. 이들 중에서도, 4-N,N-디메틸아미노피리딘이 바람직하다.

화합물 (6) 이 카르복실산 할라이드, 구체적으로 카르복실산 클로라이드일 때는, 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, DBU 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 세슘 등; 및 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등을 포함한다. 이들 중에서도, 피리딘이 바람직하다. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민을 용매로서 사용할 수 있다.

화합물 (6) 이 카르복실산일 때, 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 초과, 특히 바람직하게는 20 내지 40 ℃이다. 화합물 (6) 이 카르복실산 할라이드, 구체적으로 카르복실산 클로라이드일 때, 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 20 ℃, 특 히 바람직하게는 -5 내지 10 ℃이다.

이로써 수득된 화합물 (7) 은 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있지만, 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제 및 분리할 수도 있다.

디니트로이미다졸 유도체 (7) 은 어떠한 문헌에도 기재되어 있지 않다. R¹은 수소 원자이고; R², R³ 및 R⁴는 메틸기이거나, R² 및 R³는 메틸기이고, R⁴는 t-부틸기이며; R⁵는 페닐기 또는 2-페닐에테닐기인 디니트로이미다졸 유도체 (7) 이 바람직하다.

(단계 IV)

그 다음, 화합물 (7) 과 탈실릴화제를 반응시킴으로써, 화학식 (8) 의 이미다조피란 에스테르 유도체를 제조한다. 탈실릴화제를 반응시킴으로써, 화합물 (7) 의 실릴기를 제거하여 히드록실기를 드러낸 다음, 이 히드록실기로 니트로기에 직접 결합된 탄소 원자를 공격하여 고리화함으로써, 화합물 (8) 을 수득한다.

탈실릴화제는 실릴기를 제거할 수 있는 것이면 제한되지 않으며, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 플루오르화 수소·피리딘 착물, 세슘 플루오라이드 등, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 기질인 화합물 (7) 에 대한 탈실릴화제의 양은 1 몰 당량 초과, 바람직하게는 1.1 내지 2 몰 당량이다.

이 반응에서 사용되는 용매는 바람직하게는 탄화수소계 용매, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔 등; 염소화 용매, 예컨대 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 등; 니트릴계 용매, 예컨대 아세토니트릴 등; 에테르계 용매, 예컨대 디에틸 에 테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란을 포함한다.

반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 초과, 보다 바람직하게는 20 내지 100 ℃이다.

이로써 수득된 화합물 (8) 은 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있지만, 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제 및 분리할 수도 있다.

이미다조피란 에스테르 유도체 (8) 은 어떠한 문헌에도 기재되어 있지 않다. R¹은 수소 원자이고, R⁵는 페닐기 또는 2-페닐에테닐기인 이미다조피란 에스테르 유도체 (8) 이 바람직하다.

(단계 V)

최종적으로, 금속성 촉매 존재하에 화합물 (8) 을 탈보호화시킴으로써, 화학식 (9) 의 이미다조피란 유도체를 제조한다.

본원에서 사용되는 금속성 촉매는 바람직하게는 루이스 산성을 갖는 유기 금속성 촉매이다. 티타늄 화합물 및 제 1 주석 화합물이 바람직하고, 티타늄 알콕시드에 속하는 티타늄 테트라이소프로폭시드 및 비스(디부틸클로로틴)옥시드가 특히 바람직하다. 금속성 촉매의 양은 0.005 내지 1.0 몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.7 몰 당량이다.

이 반응에 사용되는 용매는 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로 판올 등; 니트릴계 용매, 예컨대 아세토니트릴 등; 에테르계 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 이들 중에서도 알코올 용매가 바람직하고, 메탄올이 특히 바람직하다.

반응은 바람직하게는 0 ℃ 초과, 보다 바람직하게는 40 내지 100 ℃ 및 가장 바람직하게는 메탄올의 환류점에서 수행된다.

이로써 수득된 화합물 (9) 는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제 및 분리할 수 있다.

(원 포트 방법)

2,3-에폭시-1-프로판올 및 디니트로이미다졸로부터 시작하여 이미다조피란 유도체 (9) 또는 그 중간체를 제조하는 본 발명의 방법에 있어서, 항상 각 단계에서 산물을 분리 및 정제해야 하는 것은 아니다.

즉, 단계 I 내지 단계 II의 과정은 원 포트 내에서 수행할 수 있기 때문에, 단계 I에서의 산물을 분리 및 정제 없이 단계 II의 반응에 연속적으로 사용할 수 있다.

또한, 단계 III 내지 단계 V의 과정도 원 포트 내에서 수행할 수 있기 때문에, 단계 III에서 제조된 산물을 각 산물의 분리 및 정제 없이 단계 IV 및 단계 V의 반응에 연속적으로 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 화합물 (7) 및 (8) 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화 합물 (1) 및 (2) 로부터 시작하여 화합물 (5) 를 제조하는 방법, 화합물 (5) 로부터 시작하여 화합물 (7), (8) 또는 (9) 를 제조하는 방법, 화합물 (7) 로부터 시작하여 화합물 (8) 을 제조하는 방법 및 화합물 (8) 로부터 시작하여 화합물 (9) 를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(광학적으로 활성인 화합물)

본 발명과 관련된 중간체 화합물 (3) 내지 (8), 및 최종 산물 (9) 는 비대칭 탄소를 가지며, 각각 광학적으로 활성인 이성질체가 존재한다. 디니트로이미다졸 유도체 (7), 이미다조피란 에스테르 유도체 (8) 및 이미다조피란 유도체 (9) 의 광학적으로 활성인 이성질체는, 광학적으로 활성인 2,3-에폭시-1-프로판올을 시작 물질로 사용함으로써 라세미화 없이 제조될 수 있다.

실시예

본 발명을 하기 실시예를 통해서 설명할 것이지만, 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

화합물 (5a) 의 합성

세슘 플루오라이드 (15 mg, 0.1 mmol) 를 반응 용기에 넣고, 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 2,4-디니트로이미다졸 (158 mg, 1 mmol) 을 첨가 하고, 여기에 글리시돌 (0.066 ml, 1 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.

박막 크로마토그래피 (TLC) 로 반응의 완료를 확인한 후에, 생성된 디올 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 완전히 용해시켰다. 여기에 이미다졸 (204 mg, 3 mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (6 mg, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 여기에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (301 mg, 2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (5 ml) 으로 반응을 켄칭시켰다. 셀라이트 (Celite) 로 염을 제거한 후에, 에틸 아세테이트 (10 ml × 3) 로 여과액을 추출하였다. 물 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml) 로 유기층을 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발기로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 3/7) 로 정제하여 58 %의 수율로 화합물 (5a) 를 수득하였다.

[실시예 2]

화합물 (7a) 의 합성-1

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (5a) (346 mg, 1 mmol), 벤조산 (147 mg, 1.2 mmol), 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP) (24.4 mg, 0.2 mmol) 을 첨가한 다음, 디클로로메탄 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 완전히 균일하게 만들었다. 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (0.84 ml, 1 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ml) 으로 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml × 3) 로 추출하였다. 물 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml) 로 유기층을 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발기로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 3/7) 로 정제하여 86 %의 수율로 화합물 (7a) 를 수득하였다.

[실시예 3]

화합물 (7a) 의 합성-2

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (5a) (346 mg, 1 mmol), 및 벤조일 클로라이드 (0.174 ml, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 0 ℃에서 혼합물에 피리딘 (5 ml) 을 적가한 다음, 15 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ml) 으로 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml × 3) 로 추출하였다. 물 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml) 로 유기층을 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발기로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 3/7) 로 정제하여 77 %의 수율로 화합물 (7a) 를 수득하였다.

[실시예 4]

화합물 (7b) 의 합성-1

벤조산 대신 신남산을 사용하여, 반응을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수행함으로써, 화합물 (7b) 를 86 %의 수율로 수득하였다.

[실시예 5]

화합물 (7b) 의 합성-2

벤조일 클로라이드 대신 신나모일 클로라이드를 사용하여, 반응을 실시예 3에서와 동일한 방식으로 수행함으로써, 화합물 (7b) 를 73 %의 수율로 수득하였다.

[실시예 6]

화합물 (8a) 의 합성-1

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (7a) (450 mg, 1 mmol) 를 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 완전히 균일하게 만들었다. 0 ℃에서 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (1.5 ml, 1.5 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ml) 으로 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml × 3) 로 추출 하였다. 물 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml) 로 유기층을 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발기로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 8/2) 로 정제하여 65 %의 수율로 화합물 (8a) 를 수득하였다.

[실시예 7]

화합물 (8b) 의 합성-1

화합물 (7a) 대신 시작 물질로 화합물 (7b) 를 사용하여, 반응을 실시예 6에서와 동일한 방식으로 수행함으로써, 화합물 (8b) 를 65 %의 수율로 수득하였다.

[실시예 8]

화합물 (8b) 의 합성-2

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (5a) (346 mg, 1 mmol), 신남산 (179 mg, 1.2 mmol) 및 DMAP (24.4 mg, 0.2 mmol) 를 첨가한 다음, 디클로로메탄 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 완전히 균일하게 만들었다. 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (0.84 ml, 1 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 여기에 TBAF의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (1.5 ml, 1.5 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ml) 으로 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 진공하에서 증발기로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (10 ml × 3) 로 추출하였다. 물 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml) 로 유기층을 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발기로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 8/2) 로 정제하여 57 %의 수율로 화합물 (8b) 를 수득하였다.

[실시예 9]

화합물 (8b) 의 합성-3

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (5a) (346 mg, 1 mmol), 신남산 (179 mg, 1.2 mmol) 및 DMAP (24.4 mg, 0.2 mmol) 를 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 완전히 균일하게 만들었다. 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (0.84 ml, 1 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 여기에 TBAF의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (1.5 ml, 1.5 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 13 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 ml) 으로 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 진공하에서 증발기로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (10 ml × 3) 로 추출하였다. 물 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml) 로 유기층을 연속 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발기로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 8/2) 로 정제하여 68 %의 수율로 화합물 (8b) 를 수득하였다.

[실시예 10]

화합물 (9a) 의 합성-1

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (8b) (315 mg, 1 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (27 mg, 0.1 mmol) 를 첨가한 다음, 메탄올 (40 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 실리카 겔 크로마토그래피로 반응 혼합물을 흡입 여과시킴으로써, 티타늄 테트라이소프로폭시드를 제거하였다. 여과액을 진공하에서 증발기로 농축시켜 고체 혼합물을 수득하였다. 그 다음, 흡입 여과를 수행하고, 여과지 상 고체 잔류물을 클로로포름으로 세척함으로써, 93 %의 수율로 화합물 (9a) 를 수득하였다.

[실시예 11]

화합물 (9a) 의 합성-2

티타늄 테트라이소프로폭시드 대신 비스(디부틸클로로틴)옥시드 (276 mg, 0.5 mmol) 를 사용하여, 반응을 실시예 10에서와 동일한 방식으로 수행함으로써, 화합물 (9a) 를 77 %의 수율로 수득하였다.

[실시예 12]

화합물 (9a) 의 합성-3

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 화합물 (5a) (346 mg, 1 mmol), 신남산 (179 mg, 1.2 mmol) 및 DMAP (24.4 mg, 0.2 mmol) 를 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 완전히 균일하게 만들었다. 여기에 DCC를 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 여기에 테트라히드로푸란 (1.7 ml) 을 첨가하고, 0 ℃에서 여기에 TBAF의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (1.5 mmol) 을 적가한 다음, 혼합물을 13 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 여기에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (2.84 mg, 0.01 mmol) 및 메탄올 (7 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 실리카 겔 크로마토그래피로 반응 혼합물을 흡입 여과시킴으로써, 티타늄 테트라이소프로폭시드를 제거한 다음, 진공하에서 증발기로 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 9/1) 로 정제하고, 진공하에서 증발기로 농축시켜 고체 혼합물을 수득하였다. 그 다음, 흡입 여과를 수행하고, 여과지 상 고체 잔류물을 클로로포름으로 세척함으로써, 64 %의 수율로 화합물 (9a) 를 수득하였다.

[실시예 13]

화합물 (9a) 의 합성-4

반응 용기를 아르곤 대기하에서 화염 건조시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 (10 ml), 및 t-부틸디메틸실릴 (TBS) 클로라이드 대신 트리이소프로필실릴 (TIPS) 클로라이드를 사용함으로써, 실시예 1 및 2에서와 동일한 방식으로 제조된, 광학적으로 활성인 화합물 (7c) (1.037 g, 2 mmol, 98 %ee) 를 첨가하였다. 0 ℃에서 혼합물에 TBAF의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (2.2 ml, 2.2 mmol) 을 적가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 여기에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (5.7 mg, 0.02 mmol) 및 메탄올 (80 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 환류시켰 다.

TLC로 반응의 완료를 확인한 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 진공하에서 증발기로 농축시킨 다음, 메탄올로부터 결정화시킴으로써, 86 %의 수율로 화합물 (9a) 를 수득하였다.

아세틸화된 화합물 (9a) 를 HPLC (컬럼: CHIRALCEL OD-H, 용리제: 이소프로필 알코올/헥산 = 8/2, 유속: 0.5 ml/분) 로 분석한 결과, 12.7 분의 체류 시간에서 S 이성질체의 단독 피크가 관찰되었다 (R 이성질체의 체류 시간: 14.7 분).

본 발명은 의약 산업 분야, 예를 들면, 미코박테리움 투베르쿨로시스에 대한 항균 활성을 갖는 PA-824에 유용한 중간체 제조방법에 이용된다.

이와 같이 본 발명을 기술하였지만, 이는 다수의 방식으로 변경될 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 변경은 본 발명의 범위에서 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 이러한 모든 변형은 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 이를 하기 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims

하기 화학식 (9) 의 이미다조피란 유도체 제조방법으로서:

[식 중, R¹은 할로겐 원자, 수소 원자, C₁ 내지 C₃ 알킬기, 아릴기, 또는 아릴기로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬기이다],

플루오라이드 염 존재하에, 하기 화학식 (1) 의 디니트로이미다졸을:

[식 중, R¹은 앞서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (2) 의 2,3-에폭시-1-프로판올과 반응시킴으로써:

하기 화학식 (3) 의 디올 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹은 앞서 정의한 바와 동일하다];

염기 존재하에, 이 화합물 (3) 을 하기 화학식 (4) 의 실릴 할라이드와 반응시킴으로써:

[식 중, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 C₁ 내지 C₆ 알킬기, 아릴기, 또는 아릴기로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬기이고; X는 할로겐 원자이다],

하기 화학식 (5) 의 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 앞서 정의한 바와 동일하다];

이 화합물 (5) 를 하기 화학식 (6) 의 화합물과 반응시킴으로써:

[식 중, R⁵는 아릴기, 또는 아릴기로 치환된 C₂ 내지 C₄ 알케닐기이고; Y는 히드록시기, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다],

하기 화학식 (7) 의 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 앞서 정의한 바와 동일하다];

이 화합물 (7) 을 탈실릴화 및 고리화시킴으로써, 하기 화학식 (8) 의 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹ 및 R⁵는 앞서 정의한 바와 동일하다]; 및

금속성 촉매 존재하에, 이 화합물 (8) 을 탈보호화시킴으로써, 상기 이미다조피란 유도체 (9) 를 제조하는 단계를 포함하는, 이미다조피란 유도체 제조방법.
하기 화학식 (5) 의 이미다조피란 유도체 제조방법으로서:

[식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

플루오라이드 염 존재하에, 하기 화학식 (1) 의 디니트로이미다졸을:

[식 중, R¹은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (2) 의 2,3-에폭시-1-프로판올과 반응시킴으로써:

,

하기 화학식 (3) 의 디올 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다]; 및

염기 존재하에, 이 화합물 (3) 을 하기 화학식 (4) 의 실릴 할라이드와 반응시킴으로써:

[식 중, R², R³, R⁴ 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

상기 화합물 (5) 를 제조하는 단계를 포함하는, 이미다조피란 유도체 제조방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 플루오라드 염의 존재 및 용매의 부재하에, 디니트로이미다졸 (1) 및 2,3-에폭시-1-프로판올 (2) 를 반응시키는 화합물 제조방법.
하기 화학식 (7) 의 화합물 제조방법으로서:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (5) 의 화합물을:

[식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (6) 의 화합물과 반응시킴으로써:

[식 중, R⁵ 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

상기 화합물 (7) 을 제조하는 단계를 포함하는 화합물 제조방법.
하기 화학식 (8) 의 이미다조피란 에스테르 유도체 제조방법으로서:

[식 중, R¹ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (5) 의 화합물을:

[식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (6) 의 화합물과 반응시킴으로써:

[식 중, R⁵ 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (7) 의 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다]; 및

이 화합물 (7) 을 탈실릴화 및 고리화시킴으로써, 상기 화합물 (8) 을 제조하는 단계를 포함하는, 이미다조피란 에스테르 유도체 제조방법.
하기 화학식 (9) 의 이미다조피란 유도체 제조방법으로서:

[식 중, R¹은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (5) 의 화합물을:

[식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (6) 의 화합물과 반응시킴으로써:

[식 중, R⁵ 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (7) 의 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다];

이 화합물 (7) 을 탈실릴화 및 고리화시킴으로써, 하기 화학식 (8) 의 화합 물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다]; 및

금속성 촉매 존재하에, 이 화합물 (8) 을 탈보호화시킴으로써, 상기 화합물 (9) 를 제조하는 단계를 포함하는, 이미다조피란 유도체 제조방법.
하기 화학식 (8) 의 이미다조피란 에스테르 유도체 제조방법으로서:

[식 중, R¹ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

하기 화학식 (7) 의 화합물을 탈실릴화 및 고리화시킴으로써:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

상기 화합물 (8)을 제조하는 단계를 포함하는, 이미다조피란 에스테르 유도 체 제조방법.
제 1 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 탈실릴화 및 고리화를 플루오라이드 염 존재하에 수행하는 화합물 제조방법.
하기 화학식 (9) 의 이미다조피란 유도체 제조방법으로서:

[식 중, R¹은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

금속성 촉매 존재하에, 하기 화학식 (8) 의 화합물을 탈보호화시킴으로써:

[식 중, R¹ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다],

상기 화합물 (9) 를 제조하는 단계를 포함하는, 이미다조피란 유도체 제조방법.
제 1 항, 제 6 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 금속성 촉매가 루 이스 산성을 갖는 유기 금속성 촉매인 화합물 제조방법.
제 2 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 각 단계에서의 산물 분리 및 정제 없이 원 포트 (one pot) 내에서 수행하는 화합물 제조방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 시작 물질로서 광학적으로 활성인 이성질체로부터 시작하여, 광학적으로 활성인 이성질체인 최종 산물을 제조하는 화합물 제조방법.
하기 화학식 (7) 의 디니트로이미다졸 유도체 또는 이의 광학적으로 활성인 이성질체:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다].
하기 화학식 (8) 의 이미다조피란 에스테르 유도체 또는 이의 광학적으로 활성인 이성질체:

[식 중, R¹ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다].