KR20030080810A - 아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제 - Google Patents
아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 트롬빈 억제제로 효과가 뛰어난 화합물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, Q, W, X, Y, n 은 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
Q 는 아미노피리도아릴 그룹이고,
W 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C = 5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸 (C = 3∼6), 또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,
X 및 Y 는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8),알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
n 은 0, 1 또는 2 이다.
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고 그 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 과정에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의해 교차결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는 혈액인자 V와 VIII를 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고, 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로 오래 전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규물질을 개발함으로써 혈액응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
그러나, 효과적인 항응혈제로 사용되기 위해서는 트롬빈만 억제하는 선택성이 필수적이다. 그 이유는 인체내에는 트롬빈과 유사한 활성부위 구조를 갖는 세린계 프로테아제가 다양하게 존재하여 선택성이 결여된 트롬빈 억제제는 출혈등의 부작용을 유발하기 때문이다. 일반적으로 트롬빈 억제제의 선택성은 세린계 프로테아제의 대표적 효소인 트립신에 대한 억제 능력으로 비교하여 판단한다. 이러한사정하에 트롬빈을 효과적으로 억제하는 동시에 트립신에 대한 억제활성이 낮은 선택적 트롬빈 억제제를 개발하고자 하는 연구가 광범위하게 이루어 졌다.
한편, 혈전으로 인한 여러 질병의 치료뿐 아니라 예방 차원의 항응혈제의 필요성이 대두됨에 따라 주사제 이외에 사용이 간편한 경구용 트롬빈 억제제를 개발하고자 하는 노력에 연구와 개발의 초점이 모아지고 있는 실정이다.
효과적인 트롬빈 억제제로서 개발된 대표적인 화합물로는 첫째 아릴술포닐알지닌계 화합물인 하기 화학식 A 의 아가트로반 (Argatroban, 해리상수(Ki) = 1.9 nM) 을 들 수 있다 (참조: US4258192 및 US4201863).
[화학식 A]
이 화합물은 트립신 대비 트롬빈 억제 효과가 250배로 보고 되었으며, 이미 1990년 일본에서 주사용 제제로 상품화 되었다 (참조: Biochemistry 1984, 23, 85-90).
또한 트롬빈 억제제로서 벤즈아미딘계 아릴술포닐 화합물인 하기 화학식 B 의 NAPAP(Ki = 6.0 nM)도 개발되었는 데, 이 화합물은 합성이 용이할 뿐만 아니라 효과적인 트롬빈 억제제임에도 불구하고 트립신 대비 트롬빈 억제 효과가 50배 정도 밖에 안된다는 문제점이 있다 (참조: J. Biol. Chem. 1991, 266, 20085-20093).
[화학식 B]
한편 트립신 대비 선택성이 개선된 하기 화학식 C 의 Ro46-6240 화합물(Ki = 0.2 nM)이 강력한 트롬빈 억제제로서 보고되었는데, 이 화합물은 정맥주사용 제제로서의 개발 가능성을 보여 주고 있으나, 혈중 반감기가 짧아서 경구 투여제로서의 개발 가능성은 없다 (참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901).
[화학식 C]
경구투여가 가능하면서 효과적인 트롬빈 억제제로서 개발된 화합물로는 코바스사(Corvas) 에서 개발한 하기 화학식 D 의 CVS-1123(Ki = 1.4 nM)이 있다. 이 화합물은 쥐에서 뿐만 아니라 개 그리고 원숭이에도 경구투여가 가능한 것으로 보고되었으나, 트립신에 대한 선택성이 저조한 것이 큰 단점이다(50배 이하; 참조: WO 9315756 및 WO 9408941).
[화학식 D]
한편, 악조 노벨사(Akzo Nobel)에서 개발된 트롬빈 억제제로서 하기 화학식 E 의 화합물(IC50= 34 nM)은 트립신에 대한 선택성이 저조한 것 (IC50= 4 nM) 이 큰 단점이고 경구흡수가 되지 않는다. (참조: WO 9730073 및 15th EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, 영국 Edinburgh, 1998).
[화학식 E]
이에 본 발명자들은, 트롬빈 억제 활성이 좋고 궁극적으로 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 뛰어나고 경구흡수가 가능한 새로운 화합물을 개발하기 위한 연구를 집중적으로 수행하였고, 그 결과, 상기 정의된 화학식 1 의 화합물이 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체를 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 제공되는 트롬빈 억제제로서 우수한 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
상기 식에서,
Q 는 아미노피리도아릴 그룹이고,
W 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C =5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸 (C = 3∼6),또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,
X 및 Y 는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8), 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 명세서에서 사용되는 알킬(C = 1∼8)은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미하지만, 알킬의 탄소수는 본 기술의 숙련자가 예상할 수 있는 범위로 확대될 수 있다. 또한, 상기 치환기 정의 중에서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보니알킬, 아미노카르보닐알킬 또는 O-알킬옥살릴에서 알킬 부분은 상기에 언급된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이 화합물로 전환되는 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
특히, 프로드럭으로 사용되는 대표적인 형태로는 화학식 1의 화합물에서 카르복스산 그룹이 존재하면 이 그룹의 에스테르 또는 아미드 화합물, 화학식 1의 화합물에서 아민 그룹이 존재하면 이 그룹의 N-알킬카르보닐(=아미드), N-알콕시카르보닐(=카바메이트), N-히드록시, N-알콕시, N-알킬카르보닐옥시 또는 N-옥시드 화합물이 해당된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로 라세미 화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 및 개개의 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서 다음 치환기 정의를 가진 화합물이 바람직하다:
Q 는 아미노피리도아릴 그룹이고,
W 는 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C = 5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸(C = 3∼6), 또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,
X 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8), 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
Y 는 수소, 알킬(C = 1∼8) 또는 시클로알킬(C = 3∼8)이며,
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서 다음 치환기 정의를 가진 화합물이 특히 바람직하다:
Q 는 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-7-일, 1-아미노-2-옥소-이소퀴놀린-6-일 또는 7-아미노-티에노[2,3c]피리딘-2-일이고,
W 는 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C = 5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸(C = 3∼6), 또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,
X 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8), 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,
Y 는 수소 또는 메틸이며,
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다:
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-아미노설포닐)아민;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-메탄설포닐)아민;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-[O-메틸옥살릴])아민;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아민;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-[에톡시카르보닐메탄설포닐])아민;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1,N1-다이메틸)아민;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-시아노메틸)아민;
2-{2-[(1-아미노-2-옥소-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르;
2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노설포닐 아세트산;
2-{2-[(7-아미노티에노[2,3c]피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르.
이후 반응식에서 사용되는 약호와 실시예 등에서 사용된 시약에 대한 약어를 설명하면 다음과 같다:
PG:보호 그룹
Boc:t-부톡시카르보닐
Alloc: 알릴옥시카르보닐
Me:메틸
Ph:페닐
DMF: 디메틸포름아미드
THF : 테트라하이드로푸란
TEA : 트리에틸아민
DIPEA : 디이소프로필에틸아민
EDC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBt : 하이드록시벤조트리아졸
MeOH : 메탄올
EA: 에틸 아세테이트
AN: 아세토니트릴
LDA:리튬 디이소프로필아미드
본 발명에서 합성한 화합물을 몇 가지의 대표적인 카테고리로 나누어 아래의 반응식에 나타내었다.
반응식 1은 화학식 1 로 표시된 화합물의 합성을 역합성적인 방법으로 예시하고 있다. 화학식 1 의 화합물은 화학식 2 의 화합물에서 한 단계 또는 2-3 단계의 단위 반응을 거쳐 합성 할 수 있다. 여기서 나타낸 프라임화(예: W', X', Y')된 그룹의 표시는 프라임화되지 않은(예: W, X, Y) 그룹으로 변환 가능한 전구그룹(precursor functional group)의 일반적인 표시이다. 예를 들어 Boc 그룹이 붙어 있는 아민 그룹은 아민 그룹의 전구그룹 형태로 볼수 있다. 그러나, 보호기만을 전구그룹이라 칭하는 것은 아니며 알킬화, 아실화, 술폰화 등을 통하여 얻어지는 모든 그룹을 표시한다. 화합물(2)는 화합물(3)과 아민(5)과 반응하여 얻을 수 있다. 화합물(3) 중 R이 수소인 화합물은 화합물(6)을 가수분해하여 얻는다. 이들 반응에는 보호 그룹의 상호전환(interconversion)을 포함하여, 알킬화, 아실화, 설폰화 등의 반응이 사용될 수 있다. 화합물(6)은 화합물(7)과 화합물(8)을 아미드화 반응을 통하여 얻게 된다.
반응식 1 에서 나타낸 아민(5)은 아래에 나타낸 화합물(5a, 5b, 5c)이다. 이들은 하기에 나타낸 바 그대로 사용되기도 하였고, 경우에 따라서는 프로드럭 형태로 변형되기도 한다. 이들의 구체적 형태는 실험 부분에서 상세히 기술하였다.
이들 화합물(5a, 5b, 5c) 중에서 화합물(5a, 5b)는 논문이나 특허에 기술되어 있는 방법으로 합성한 다음, 아릴아미노 그룹을 보호화하여 사용하였다.
상기 화합물(5c)의 합성은 본 연구과정에서 직접 연구 합성하였는데, 그 구체적인 합성 방법은 아래에 도시하였다. 즉, 티오펜-3-알데히드를 말론산과 반응하여 화합물(10)을 얻고, 이를 아지드화 반응을 통하여 중간체(11)를 합성하였다. 중간체(11)를 디페닐에테르에서 낮은 온도 (∼80 ℃)로 가열하여 이소시아네이트(그림에 나타내지 않았음)를 얻고, 높은 온도(∼260 ℃)에서 다시 가열하여 화합물(12)를 얻었다. 화합물(12)를 트리페닐포스핀-브롬 콤플렉스로 처리하여 브로모화합물(13)을 얻고, 다시 LDA 및 DMF와 반응하여 알데히드(14)를 얻었다. 화합물(14)를 NaBH4로 환원하여 알코올화합물(15)을 얻고 이를 프탈이미드와 미쯔노부 반응을 통해 화합물(16)을 얻었다. 화합물(16)을 히드라진으로 처리하여 탈 보호화하여 화합물(18)을 얻고, 이를 다시 Boc 그룹으로 보호화하여 화합물(19)을 얻었다. 화합물(19)을 가수분해하여 카르복스산(20)을 얻고 이를 커티어스 전위반응(Curtius Rearrangement)를 거친 다음 알릴알콜을 반응시켜 화합물(21)을 얻었다. 화합물(21)은 트리플루오르 아세트 산으로 처리하여 화합물(5c)을 얻었다.
아미노 그룹의 커플링 반응을 위해 사용될 수 있는 공지의 커플링 시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 이소부틸클로로포메이트 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것이 아니다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 공지의 화합물들에 비해 트롬빈에 대한 선택이 뛰어나며 경구투여에 의해서도 가능성이 있는 트롬빈 억제제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 0.001mg 내지 10mg 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용한다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바림직하다. 고체투여 형태에는 본 발명에 따른 일반식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 커다란 특징 중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구형 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다. 따라서, 기존의 트롬빈 억제제와는 달리 경구용 제제로서 효과적으로 사용될 수 있다는 점에서 더욱 유용하다.
한편, 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈 효과 및 혈전용해 효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 화합물은 혈전 용해제 및 혈소판활성 억제제 중에서 선택된 1 종 이상의 성분과 동시에 투여를 할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 티피에이(t-PA), 유로키나아제(Urokinase), 스트렙토키나아제 (Streptokinase) 등이 포함될 수 있으며, 혈소판활성 억제제는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrogel), 7E3 단일항체 등이 포함된다.
그러나, 혈전의 치료 및 예방을 목적으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1. Boc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OH : 화합물 [3a]
Boc-D-(디페닐메틸)알라닌-OH (3.01g, 8.82밀리몰), 프롤린 메틸에스테르 하이드로클로라이드 (1.75g, 1.2당량), EDC(2.54g, 1.5당량), HOBt(1.79g, 1.5당량)를 약 40mL의 디메틸포름아미드에 녹이고 0℃를 유지한 다음 TEA (4.92mL, 4.0eq)를 가해준후 하루동안 상온에서 교반하였다. 저압에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 후 통상적인 방법으로 추출-건조-농축 하였다. 관 크로마토그래피 (30% 에틸아세테이트/헥산)를 사용하여 분리-정제하여 화합물 [6a]를 3.88g(수율: 97%)을 옅은 노란색의 오일로 수득하였다.
위에서 얻은 화합물을 혼합용매 (THF:MeOH:H2O = 3:2:1) 50mL에 녹이고 리튬하이드록사이드 (0.51g, 1.4당량)를 가해주고 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 6N HCl(2.2mL)로 중화한후 저압에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 후 통상적인 방법으로 추출-건조-농축 하였다. 표제 화합물[3a] 3.76g을 하얀 분말로 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30-7.15 (m, 10H), 5.12 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.81 (m, 1H),1.53 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
제조예 2. Alloc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OH (화합물[3b])의 합성
Boc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OMe (3a) (1.43g, 3.16 밀리몰)을 3몰 염산 에틸아세테이트에 녹인후 상온에서 2시간 30분동안 교반하였다. 이를 감압 농축하여 D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OMe 1.23g을 정량적으로 수득하였다.
위에서 얻은 화합물을 디클로로메탄 10 mL에 녹이고 Na2CO3(610mg, 2.3당량), 물 (3ml)을 가한 후 0℃로 냉각했다. 이 용액에 알릴 클로로포메이트 (0.37ml, 1.1당량)을 가하고 상온에서 2시간 40분동안 교반하였다. 이 용액에 디클로로메탄 50ml를 가하고 1N HCl (30ml), 포화 NaHCO3(30ml)로 세척하고 통상적인 방법으로 건조-농축하여 Alloc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OMe 1.38g을 정량적으로 수득하였다.
위에서 얻은 화합물을 혼합용매 (THF:MeOH:H2O = 3:2:1) 20mL에 녹이고 리튬하이드록사이드 (0.28g, 2.2당량)를 가해주고 하루동안 상온에서 교반하였다. 1N HCl(6.5mL)로 중화한후 저압에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 후 통상적인 방법으로 추출-건조-농축하여 표제 화합물 Alloc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OH (3b)1.31g을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.38-7.15 (m,10H), 5.82-5.74 (m, 1H), 5.23 (d, 2H), 5.15-5.12 (m, 2H), 4.51-4.29 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)
제조예 3 및 4. 화합물 [5a], [5b] 합성
논문 및 특허(J.B.M.Rewinkle et al./ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 685-690; Hendrickson,J.B.;Rodriguez,C.; J.Org.Chem. 1983,48(19),3344.)를 따라 합성하였으나, 필요에 따라 조금씩 합성방법을 변형하여 사용하였다.
화합물[5a](제조예 3):
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.30 (s, 18H)
화합물[5b](제조예 4):
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.30 (s, 18H)
제조예 5. (2-아미노메틸-티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-카르밤산 알릴 에스테르(화합물[5c])의 합성
5-1) 3-[티오펜-3-일]아크릴산(화합물 [10])의 합성
티오펜-3-알데히드 [9] (50g, 0.446 몰)와 말론산 (92.8g, 2 당량)을 피리딘(200 mL) 에 잘 녹인 후, 피페리딘(4.5 mL)를 가하고 약 95-100 ℃로 22 시간 가열하였다. 온도를 145 ℃ 로 올려서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 감압증류하여 대부분의 피리딘을 제거하고, 노란색의 잔류물을 ∼2N-HCl( 150 mL) 에 넣고, 에틸아세테이트로 두번 추출 하였다 (300 mL, 200 mL). 추출물을 묽은염산(100 mLx2)으로 두번 씻고, 탈수(무수 황산나트륨), 여과(실리카 + 셀라이트 패드)-감압농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 트리츄레이션(trituration) 하여 64.1 g(93.2 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.77 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.27 (d, 1H)
5-2) 3-[티오펜-3-일]아크릴로일 아지드(화합물 [11])의 합성
3-[티오펜-3-일]아크릴산 [10] (64.0g, 0.415몰)과 트리에틸아민(69.4 mL, 1.2 당량)을 아세톤 (1 L)에 녹이고, 아이스-염화나트륨 베스에서 0 ℃ 이하로 맞추었다. 여기에 에틸클로로포름에이트(51.6 mL, 1.3 당량)-아세톤(300 mL)용액을 적가하였다 (90 분 소요). 10 분간 추가 교반 후, 소디움 아지드(40.5g, 1.5 당량)-물(130 mL) 용액을 적가하였다(40분 소요). 추가적으로 1.5 시간 교반후, 6 L 의 얼음물에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (2 L)로 씻은 다음, 질소 가스를 통과시켜 3 일 동안 잘 말려서 64.9 g (87.3 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.79 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.32 (d, 1H)
5-3) 티에노[2,3-c]피리딘-7-올(화합물 [12])의 합성
3-[티오펜-3-일]아크릴산 아지드 [11] (32.4g, 0.181몰)을 1.5 L의 디페닐에테르에 녹이고 천천히 가열하여 105 ℃ 까지 3시간 동안 가열하였다. 여기에 트리-n-부틸 아민 (25.9 mL, 0.6 당량)을 가하고, 258 ℃(환류 온도) 에서 19 시간 가열하였다. 식힌 다음, 생성된 고체를 여과하고, 헥산과 에테르로 씻고 말려서, 19.1 g(69.4 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 12.35 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H)
5-4) 7-브로모-티에노[2,3-c]피리딘(화합물 [13])의 합성
트리페닐포스핀(33g, 0.12 몰)을 디클로로메탄 100mL에 녹인후 얼음물 베스로 냉각하였다. 여기에 브롬(5.9mL, 0.15몰)을 천천히 적가하였다. 적가후 감압하에 용매를 제거한후 모노클로로 벤젠(60mL)을 가하여 용해시키고 여기에 히드록시 피리디노티오펜(14.5g 0.096몰)을 가한다음 반응액을 140 ℃ 까지 가열하여 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 얼음물(200g)에 부운후 2 노르말 가성소다용액을 넣어 pH를 10으로 맞추고 에틸아세테이트(300mL)로 추출하였다. 실리카젤 컬럼을 사용하여 정제한후 건조하여 표제 화합물 (16g, 수율60%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H),7.47 (d, 1H)
5-5) (7-브로모-티에노[2,3-c]피리딘)-2-일-메탄올(화합물 [15])의 합성
디이소트로필아민(9.5mL)을 테트라히드로퓨란 100mL에 녹인후 드라이아이스 베스에서 -30 ℃로 냉각하였다. 여기에 n-부틸아민 (25mL,2.5M 핵산용액)을 적가하고 30분간 교반하였다. 여기에 반응식 5-4)에서 얻은 7-브로모 피리디노티오펜 [13] (11.6g, 0.05몰)을 테트라히드로퓨란 20mL에 녹인 용액을 가하고 -78 ℃까지 냉각한후 30분간 교반한다음 디메틸포름알데히드(6.0mL)을 적가하고 30분 교반하였다. 반응액을 얼음으로 냉각한 1 노르말 염산액에 천천히 부운다음 에틸아세테이트(300mL)로 추출하고 통상의 방법으로 건조 농축하였다. 여기서 얻은 고체를 다시 메탄올(100mL)과 테트라히드로퓨란(100mL) 혼합용액에 용해시킨후 -20 ℃로 냉각한다음 소디움보로히드리드(2.4g)을 가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음으로 냉각한 1 노르말 염산액에 천천히 부운다음 에틸아세테이트(300mL)로 추출하고 통상의 방법으로 건조 농축하여 90%의 수율로 표제 화합물(12.8g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.24 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.00 (s, 2H)
5-6) 2-(7-브로모-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(화합물 [16]) 의 합성
트리페닐포스핀(16.5g), 프탈이미드(8.48g)와 제조예 5-5)의 표제 화합물(7-브로모-티에노[2,3-c]피리딘)-2-일-메탄올)을 건조한 테트라히드로퓨란(300mL)에 녹인후 얼음 베스로 0 ℃로 냉각하고 디에틸아조디카르복실레이트(10.8mL)를 적가한다음 얼음베스를 제거하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 갑압하에서 농축하고 실리카젤 컬럼을 통과시켜 분리정제하여 60%의 수율로 표제 화합물 (11.2g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.23 (d, 1H), 7.88 (dd, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.12 (s, 2H)
5-7) 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 [17]) 의 합성
제조예 5-6)의 표제 화합물 (11.6g)을 에탄올(50mL)과 디메틸설폭사이드 (50mL) 혼합용매에 녹인후 1,3-비스디페닐포스피노프로판(3.2g), 팔라듐아세테이트 (1.4g) 및 트리에틸아민(90mL)를 차례로 가한다음 여기에 고무풍선에 가득채운 카르본모녹시드 가스를 공급하면서 80 ℃로 가열하여 5시간동안 교반하였다. 반응종료후 물 400mL을 가한다음 에틸아세테이트(500mL)로 추출하고 실리카젤 컬럼을 통과시켜 분리 정제하여 표제 화합물(6.7g ,70% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 2H), 7.77 (dd, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (q, 2H), 1.47 (t, 3H)
5-8) 2-아미노메틸-티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 [18]) 의 합성
제조예 5-7)의 표제 화합물 (1.7g)을 에탄올(100mL)에 녹인후 히드라진 1 수화물(1.8mL)를 가하고 가열 환류시키면서 6시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 이 때 생성된 고체는 여과하여 제거하였으며 여액은 농축한후 실리카젤 컬럼을 통과시켜 분리 정제하여 표제 화합물(0.98g, 86%수율)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.32(s, 1H), 4.72(Abq, 2H), 4.43(q, 2H), 1.18(t, 3H)
5-9) 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 [19])의 합성
제조예 5-8)의 표제 화합물 (3.5g, 14.8mM)을 디옥산(80mL)과 물(20mL)의 혼합용매에 녹인후 디-t-부틸디카보네이트(4.85g)와 소디움카보네이트(2.35g)를 차례로 가한후 실온에서 4시간 교반하였다. 여기에 물(300mL)를 가한후 에틸아세테이트(300mL)로 추출하고 포화소금물로 세척하여 얻은 유기용매층을 감압농축한후에 실리카젤 컬럼을 통과시켜 분리 정제하여 표제 화합물(3.6g, 68% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.19(s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.59(Abq, 2H), 4.56(q, 2H), 1.48(t, 3H),1.45(s, 9H)
5-10) 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산(화합물 [20])의 합성
제조예 5-9)의 표제 화합물 (3.5g, 10.4mM)을 테트라히드로퓨란(40mL)과 물(10mL)의 혼합용매에 녹인후 리튬히드록사이드 1 수화물(656mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 1 노르말의 염산 수용액(200mL)을 가한후 에틸아세테이트(300mL)로 추출하고 통상의 방법으로 건조 농축하여 표제 화합물(3.2g, 97%수율))을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.57(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.30(s, 1H),5.98(bs, 1H), 4.57(Abq, 2H), 1.37(s, 9H)
5-11) 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-티에노[2,3-c]피리딘-7-알릴옥시카르보닐아민(화합물 [21])의 합성
제조예 5-10)에서 얻은 표제 화합물 1.3g을 벤젠 10ml에 녹이고 트리에틸아민 0.7ml을 가한후 10분간 교반하였다. 여기에 테트라히드로퓨란 10ml과 디페닐포스포릴아지드 1.0ml을 각각 가하고 반응온도를 40℃로 높인후 1시간 교반하고 3시간 동안 가열환류 시켰다. 반응액을 농축하고 실리카겔 컬럼을 통과시켜 정제하여 표제화합물 1.2g을 91%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.59(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.30(s, 1H), 5.98(bs, 1H), 5.31(m, 1H), 4.96(dd,1H), 4.94(dd,1H), 4.65(d,2H), 4.57(Abq, 2H), 1.36(s, 9H)
5-12) 2-아미노메틸-티에노[2,3-c]피리딘-7-알릴옥시카르보닐아민(화합물 [5c])의 합성
제조예 5-11)에서 얻은 표제 화합물 1.2g을 디클로로메탄 10ml에 녹인후 트리플루오로 아세트산 5ml를 가한후 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 반응액을 농축하고 헥산 100ml를 천천히 가한후 교반하여 생성된 고체를 여과하여 건조시켜 표제화합물 800mg을 95%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.57(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.33(s, 1H), 5.94(bs, 1H), 5.28(m, 1H), 4.996(dd,1H), 4.97(dd,1H), 4.66(d,2H), 4.53(Abq, 2H)
제조예 6. [2-(2-{[1-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐-아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸]알릴옥시카르보닐아민(화합물 2-1)
Alloc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OH(4g) 및 화합물(5a)(3.9g)을 디클로메탄(30mL)에 녹인후 얼음물 베스로 0 ℃로 냉각한다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.2g), 하이드록시벤조트리아졸(1.5g) 및 트리에틸아민(3.3mL)를 차례로 가하고 얼음물 베스를 제거하여 반응 온도를 실온으로 높이고 3시간 교반하였다. 여기에 1 노르말 염산용액(200mL)을 가한후 에틸아세테이트(200mL)로 추출하고 포화중조 수용액(200mL)으로 세척한후 통상의 방법으로 건조-농축한다음 실리카젤 컬럼을 통과시켜 분리 정제하여 80%의 수율로 표제화합물(6.1g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (s,1H), 7.67 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.51-5.43 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.75 (dd, 1H), 4.46-4.39 (m, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.29 (s, 18H)
제조예 7. [2-(2-{[1-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐-아미노)-이소퀴놀린-7-일메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸]알릴옥시카르보닐아민 (화합물 2-2)
제조예 6에서 사용한 화합물 [5a] 대신 화합물 [5b] 3.9g을 사용하여 표제 화합물 5.9g을 79%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (s,1H),7.62 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.40-7.19 (m, 10H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 4.87 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.30 (s, 18H)
제조예 8. [2-(2-{[7-(알릴옥시카르보닐아미노)-티에노[2,3-c]-2-일메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸]-t-부톡시카르보닐아민 (화합물 2-3)
제조예 6에서 사용한 화합물 [5a] 대신 화합물 [5c] 3.7g을 사용하여 표제 화합물을 78%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.57(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.40-7.19 (m, 10H), 7.33(s, 1H), 5.94(bs, 1H), 5.28(m, 1H), 4.996(dd,1H), 4.97(dd,1H), 4.87 (dd, 1H), 4.66(d,2H), 4.53(Abq, 2H) 4.87 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.30 (s,18H)
제조예 9. 2-(2-{[1-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐-아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르(화합물 2-4)의 합성
[2-(2-{[1-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐-아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸]알릴옥시카르보닐아민 (3.95g)을 디클로로메탄(50mL) 및 디메틸포름알데히드(50mL)의 혼합용매에 녹인후 페닐실란 (0.8mL)과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(0.18g)을 차례로 가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 실리카젤 컬럼을 통과시켜 분리정제하여 얻은 고체 350mg을 분취한후 디클로로메탄 (20ml)에 용해하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민(0.13mL)과 에틸브로모아세테이트(0.65mL)를 차례로 가한후 10시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 실리카젤 컬럼으로 분리 정제하여 70%의 수율로 표제 화합물 (280mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75(s,1H), 7.64(m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.17 (m, 10H), 4.83 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.91(q, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H),2.74(Abq, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.23(t,3H), 1.30 (s, 18H)
제조예 10. 1-(2-메탄설포닐아미노-3,3-디페닐-프로피오닐)-피로리딘-2-카르복실산 (1-N,N'-디-t-부톡시카르보닐-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-아미드(화합물 2-5)의 합성
제조예 9와 유사한 방법으로 시행하였으며 제조예 9에서 사용한 에틸브로모아세테이트 대신 메탄술포닐클로라이드(0.21mL)를 사용하여 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73(s,1H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.18 (m, 10H), 4.83 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 1H),1.30 (s, 18H)
제조예 11. (2-{2-[(1-N,N'-디-t-부톡시카르보닐-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-1-벤즈히드릴-2-옥소-에틸아미노)-아세트산(화합물 2-6)의 합성
제조예 9의 표제 화합물(140mg)을 테트라히드로퓨란(4mL)과 물(1mL)의 혼합용매에 녹인후 리튬히드록사이드 1 수화물(20mg)을 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 여기에 4 노르말의 염산 에탄올 용액을 천천히 가하여 pH를 3으로 맞추고 감압하에 증류하고 건조하여 표제 화합물 (수율: 정량적)을 수득하였고 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75(s,1H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.17 (m, 10H), 4.85 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.74(Abq, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.32 (s, 18H)
실시예 1. (2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르: 2 트리플루오로아세트산염(화합물 1-1)의 합성
제조예 9의 표제 화합물 (105mg)을 트리플루오로아세트산(3mL)과 디클로로메탄(7mL)의 혼합용액에 녹인후 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻은 농축액을 HPLC로 분리정제하고 여기서 얻은 분취액을 동결 건조하여 75%의 수율로 표제 화합물(80mg)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.96 (br s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.18 (m, 10H), 7.14 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.46 (ABq, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.45 (ABq, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.07 (t, 3H)
실시예 2.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르: 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-2)
제조예 7의 표제 화합물 173mg을 제조예 9와 동일한 방법으로 얻은 화합물 106mg(61% 수율)을 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 67mg을 94%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.71 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 10H), 4.78 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.01 (t, 3H)
실시예 3.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-3)
제조예 7의 표제 화합물 299mg을 제조예 9와 동일한 방법으로 얻은 화합물 185mg(64% 수율)을 제조예 11과 실시예 1의 방법을 연속적으로 실시하여 표제 화합물 100mg을 87%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.72 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 10H), 4.93 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.31 (m, 1H)
실시예 4.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-4)
제조예 11에서 합성한 화합물 85mg을 실시예 1에서 사용한 제조예 9의 표제 화합물 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 실시하여 표제 화합물 72mg(80% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.00 (br s, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52-7.19 (m, 10H), 7.17 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.45 (ABq, 2H), 4.39 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.45 (ABq, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.29 (m, 1H)
실시예 5.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-아미노설포닐)아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-5)
제조예 6에서 얻어진 화합물 150mg으로부터 제조예 9와 유사한 방법(에틸브로모 아세테이트 대신 클로로 설폰아미드(0.3ml)를 사용)을 사용하여 얻은 화합물 140mg(82% 수율)을 실시예 1과 유사한 방법(실시예 1에서 사용한 제조예 9의 표제 화합물 대신 사용)을 실시하여 표제 화합물 120mg을 84%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.03 (br s, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.34-7.18 (m, 10H), 6.56 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.40 (ABq, 2H), 4.32 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)
실시예 6.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-메탄설포닐)아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-6)
제조예 10에서 합성한 화합물 81mg을 실시예 1에서 사용한 제조예 9의 표제 화합물 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 실시하여 표제 화합물 76mg(78% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38-7.22 (m, 10H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.43 (ABq, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)
실시예 7.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-[O-메틸옥살릴])아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-7)
제조예 6에서 얻어진 화합물 100mg으로부터 제조예 9와 유사한 방법(에틸브로모 아세테이트 대신 메틸 옥살릴 클로라이드(0.34ml)를 사용)을 사용하여 얻은 화합물 90mg(84% 수율)을 실시예 1과 유사한 방법(실시예 1에서 사용한 제조예 9의 표제 화합물 대신 사용)을 실시하여 표제 화합물 88mg을 83%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38-7.23 (m, 10H), 6.91 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.51 (ABq, 2H), 4.33 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.53 (m, 3H)
실시예 8.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-8)
제조예 6의 표제 화합물 372mg을 디클로로메탄(5mL)및 디메틸포름알데히드 (5mL)의 혼합용매에 녹인후 페닐실란(0.07mL)과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (17mg)을 차례로 가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼을 통과시켜 분리정제하여 270mg(82%)의 고체를 얻었다. 이 고체 100mg을 실시예 1의 방법을 실시하여 표제 화합물 73mg을 70%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.94 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.45-7.19 (m, 10H), 5.01 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.72 (m, 2H),1.50 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)
실시예 9.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-[에톡시카보닐메탄설포닐]아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-9)
제조예 6에서 얻어진 화합물 200mg으로부터 제조예 9와 유사한 방법(에틸브로모 아세테이트 대신 에톡시카르보닐메탄설포닐 클로라이드(81mg)를 사용)을 사용하여 얻은 화합물 115mg(47% 수율)을 실시예 1과 유사한 방법을 실시하여 표제 화합물 45mg을 43%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.99 (br s, 2H), 8.59 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.01(dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.99 (t, 3H)
실시예 10.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1,N1-디메틸)아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-10)
제조예 6에서 얻어진 화합물 100mg으로부터 제조예 9와 유사한 방법(에틸브로모 아세테이트 대신 디메틸 설페이트(2당량)를 사용하고 디클로로메탄 대신 디메틸포름아미드를 사용)을 사용하여 얻은 화합물 45mg(44% 수율)을 실시예 1과 유사한 방법을 실시하여 표제 화합물 34mg을 71%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.09 (br s, 2H), 8.76 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.45-7.16 (m, 10H), 5.53(br s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.77 (br s, 6H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
실시예 11.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-시아노메틸)아민: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-11)
제조예 6에서 얻어진 화합물 100mg으로부터 제조예 9와 유사한 방법(에틸브로모 아세테이트 대신 브로모아세토니트릴을 사용)을 사용하여 얻은 화합물 65mg(61% 수율)을 실시예 1과 유사한 방법을 실시하여 표제 화합물 37mg을 55%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.91 (br s, 2H), 8.53 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64(m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.35-7.16 (m, 9H), 4.45 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.37 (m, 1H)
실시예 12.2-{2-[(1-아미노-2-옥소-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-12)
제조예 9의 표제 화합물 185mg을 디클로로메탄 5mL에 녹인 후 메타클로로퍼벤조산 62mg을 가해 실온에서 2일간 교반하였다. 여기에 디클로로메탄 20mL를 가하고 포화소듐설파이트 용액(20mL)과 포화중조 수용액(20mL)으로 세척한 후 통상의 방법으로 건조-농축하여 얻은 고체 188mg을 실시예 1의 방법으로 표제 화합물 59mg을 34%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.10 (br s, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.68-7.18 (m, 11H), 4.81 (d, 1H), 4.46 (ABq, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.45 (ABq, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.07 (t, 3H)
실시예 13.2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노설포닐 아세트산: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-13)
제조예 6에서 얻어진 화합물 120mg으로부터 제조예 9와 유사한 방법(에틸브로모 아세테이트 대신 에톡시카르보닐메탄설포닐 클로라이드를 사용)을 사용하여 얻은 화합물 120mg(57%수율)을 제조예 11과 유사한 방법을 실시하여 70mg의 고체를 얻었다. 이 고체를 실시예 1의 방법을 수행하여 표제 화합물 25mg을 30%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.99 (br s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.36 (t, 2H),7.30-7.20 (m, 5H), 5.01(dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.31 (m, 1H)
실시예 14.2-{2-[(7-아미노티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르: 2 트리플루오로아세트산염 (화합물 1-14)
제조예 9에서 사용한 Alloc-D-(디페닐메틸)알라닌-프롤린-OH 대신 제조예 8의 표제 화합물 450mg을 사용하여 제조예 9와 유사하게 실시하여 얻은 화합물 620mg을 실시예 1과 유사한 방법으로 보호기를 제거하여 표제 화합물 400mg을 87%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.41(d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.18 (m, 10H), 7.14 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.46 (ABq, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.45 (ABq, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.07 (t, 3H)
실험예: 트롬빈 억제제의 생물학적 활성분석
본 발명에 따른 일반식 (1) 의 화합물의 트롬빈 억제효과는 문헌 (참조: Methods in Enzymology V.80 p341-361; Biochemistry 27 p2144-2151,1988))에 기재된 방법에 따라 하기식을 이용하여 해리상수 Ki 값을 결정함으로써 측정한다.
Ki = [E].[I] / [EI]
[E] : 억제제와 결합하고 있지 않은 효소의 농도
[I] : 효소와 결합하고 있지 않은 억제제의 농도
[EI] : 효소와 억제제 결합물의 농도
해리상수 Ki는 효소와 트롬빈 억제제 화합물의 해리정도를 나타내는 것이므로 해리상수 값이 작을수록 효소에 대한 억제제의 결합성이 큰 것을 의미하며 따라서 억제활성이 큰 것으로 평가될 수 있다. 이러한 해리상수는 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색성을 나타내는 특정 기질과 반응시키고 그 발색정도를 분광도법에 따라 시간의 함수로 측정함으로서 구할 수 있다.
본 발명에서는 트롬빈의 기질로서 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색하는 물질로 크로모자임 TH(Chromozyme TH : Tosyl-Gly-Pro-Arg-4-니트로아닐리드 아세테이트)를 사용한다. 크로모자임 TH가 트롬빈에 의해 가수분해하면 노란색의 파라-니트로아닐리드가 생성된다. 따라서, 생성되는 파라-니트로아닐린의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정함으로써 본발명에 따른 화합물의 트롬빈 억제활성을 측정할 수 있다. 즉, 흡광도의 변화로 부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 이는 곧바로 트롬빈 억제제의 효소활성 억제능력과 연관될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물의 트립신 대비 트롬빈 억제에 대한 선택성을 알아보기 위하여 상기 트롬빈 억제 할성을 측정하는 방법과 동일하게 실시하여 트립신에 대한 일반식 (1) 화합물의 억제효과를 Ki 값으로 측정한 다음 트립신/트롬빈의 비율을 구한다. 이 때, 트립신에 대한 실험방법은 트롬빈과 동일하게 하되, 단 기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알지닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드 (N-benzoyl-Val-Gly-Arg-p-nitroanilide hydrochloride)를 사용한다.
본 발명에 따른 화합물의 혈전형성에 대한 억제 능력을 동물모델에서 측정하였다.
사용한 동물은 엘지화학 기술연구원 실험동물실에서 온도 20-22℃, 12시간 간격의 명암 조건에서 시판 표준사료를 사용하여 사육된, 체중 250-300그램의 웅성 흰쥐 (Sprague Dawley) 이며, 실험 군당 3-4 마리를 사용하였다. 먼저 쥐에 체중 kg당 1.3그람 용량으로 우레탄 (urethane) 을 복강주사 하여 마취하였다. 쥐의 복부를 절개하여 하대정맥 (inferior vena cava) 을 노출시킨 다음, 왼쪽 신정맥 (left renal vein) 바로 아래 부위와 1.6 cm 아래 부위의 정맥에 봉합사를 걸쳐 놓았다. 실시예의 화합물을 왼쪽 대퇴정맥 (left femoral vein) 을 통하여 주입하고 5분 후에 트롬보플라스틴 (thromboplastin)을 역시 대퇴정맥을 통하여 주입하였다. 계속하여, 30초 후에 걸쳐 놓았던 봉합사를 결찰하였다. 봉합사를 결찰한 지 15분후에 정맥을 적출하여 생성된 혈전을 취하여 무게를 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 경구투여시 흡수효과는 다음과 같은 실험 방법에 따라 혈중약물농도를 측정함으로써 결정하였다. 웅성 쥐와 개를 각각 18시간씩 절식시킨 후 실험하였다. 적당한 용해보조제를 사용하여 실시예의 화합물의 1% (10 mg/ml) 용액을 조제한 후 경구로 투여하였다. 정해진 시간 간격에 따라서 혈액을 채취한 후, 메틸렌클로라이드로 액상추출하고, 다시 묽은 염산 용액으로 역추출하여, 고압액체크로마토그라피법 (HPLC)으로 혈중약물농도를 측정하였다.
실험예 1. 트롬빈 저해제의 억제활성
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 활성에 대한 억제 능력을 측정하였다.
마이크로플레이트에 150mM NaCl, 0.1 % PEG 8000 (폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8,000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8)을 140㎕ 씩을 넣는다. 기질용액으로는 크로모자임 TH 를 디메틸설폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 0.5mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 0.5mM 기질용액 20㎕를 마이크로플레이트에 더한다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 억제제 화합물을 디메틸설폭사이드로 10mM 되게 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석시켜 10000nM, 1000nM, 100nM, 10nM, 1nM, 0.1nM, 0.01nM, 0nM 농도로 만든것을 20㎕ 되게 취해 전체 부피가 180㎕가 되도록 하여 마이크로플레이트에 가하였다.
실온에서 반응 용액이 들어있는 마이크로플레이트에 각각 상기 트리스 완충용액에 0.1 NIH Unit 농도로 용해시킨 트롬빈(human thrombin) 20㎕을 가하여 효소 가수분해 반응을 시작하였다. 효소를 가한 순간부터 10분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 381nm 에서의 흡광도의 변화로 모니터하여, 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다. 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 반응시간 초기 30초 이내의 기울기로 부터 초기속도 Vi을 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수 ( 1/Vi ) 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족하는 1차식을 계산해낸 후 그 식의 x 절편으로 부터 효소 반응식을 사용하여 Ki 를 계산해 낼 수 있다. 이 계산에 사용된 Km값은 10μM로 일정효소 농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로써 구한 것이다.
한편, 트립신에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성도 상기 트롬빈의 경우에 대해 설명한 바에 따라 실시하여 측정하였다.
기질로는 엔-벤조일-발린-글리신-알지닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드 (N-benzoyl-Val-Gly-Arg-p-nitroanilide hydro-chloride)의 500μM 용액을 20㎕ 사용하였으며, 억제제는 0 에서 100μM 범위내에서 여러가지 농도를 사용하였다. 또한, 트립신은 0.1 N HCl에 용해시킨 것을 실험 직전에 상기 트리스 완충용액으로 1㎍/㎖ 로 만든 후 20㎕ 을 사용하였다. 트롬빈에 대한 실험과 마찬가지로반응용액의 총 부피는 200㎕로 하고 그밖에도 동일한 방법으로 실험하였으며, Ki 계산에 사용된 Km값도 동일한 방법으로 정하였는데 그 값은 160μM 이었다.
이상 설명한 방법에 따라 트롬빈과 트립신에 대해 측정된 본 발명에 따른 억제제의 각 효소활성 능력을 Ki 값으로 나타내었으며 또한 트롬빈에 대한 선택성은 트립신/트롬빈으로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
실험예 2. 동물에서의 혈전생성 억제효과
시료약물에 의한 정맥 혈전생성 억제효과는 체중 kg당 1mg 용량으로 시료 투여 용적과 동일 용적의 10% HPCD (hydroxy propyl β-cyclodextrin) 용액을 투여한 대조군의 혈전생성 정도와 비교하여 산출하였으며 그 결과는 하기 표 2 에 나타난 바와 같다. 시료약물인 본 발명의 화합물 1-5는 효과적인 혈전생성 억제효과를 보였다.
실험예 3. 약물동력학
본 발명의 화합물들은 동물에서 높은 경구흡수 경향을 보여 주었다. 그 한가지 예로서 본 발명의 화합물 1-5의 결과를 아래의 표 3, 4에 나타내었다. 표 3에서는 이 화합물을 쥐에게 투여했을 때, 위장관으로 흡수되어 투여후 2시간까지 혈중에서 높은 농도로 검출된 결과를 보여주며, 또한 화합물을 개에게 경구로 투여하였을 때는 표 4에서 보듯이 쥐의 투여량에 비해 1/3의 용량임에도 불구하고 흡수된 약물의 혈중농도 최고치는 쥐와 비슷한 약물동력학적 특성을 보여주었다.
상기 실험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노피리도아릴 그룹이 도입된 트롬빈 억제제는 트롬빈에 대한 억제 활성이 우수하고, 트롬빈에 대한 선택성이 우수하며, 경구 흡수율도 매우 탁월하다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체:[화학식 1]상기 식에서,Q 는 아미노피리도아릴 그룹이고,W 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C = 5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸 (C = 3∼6), 또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,X 및 Y 는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8), 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,n 은 0, 1 또는 2 이다.
- 제 1 항에 있어서,Q 는 아미노피리도아릴 그룹이고,W 는 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C = 5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸(C = 3∼6), 또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,X 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8), 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,Y 는 수소, 알킬(C = 1∼8) 또는 시클로알킬(C = 3∼8)이며,n 은 0, 1 또는 2 인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,Q 는 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-7-일, 1-아미노-2-옥소-이소퀴놀린-6-일 또는 7-아미노-티에노[2,3c]피리딘-2-일이고,W 는 알킬(C = 1∼8), 다이아릴메틸(C = 6∼10), 아릴알킬(C = 5∼12), 헤테로아릴(C = 4∼10), 헤테로아릴알킬(C = 5∼11), 다이시클로알킬메틸(C = 3∼6), 또는 시클로알킬(C = 3∼8)을 나타내며,X 는 수소, 알킬(C = 1∼8), 시클로알킬(C = 3∼8), 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 모노알킬아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 메탄설포닐, 아미노설포닐, 및 O-알킬옥살릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고,Y 는 수소 또는 메틸이며,n 은 0, 1 또는 2 인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-아미노설포닐)아민;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-메탄설포닐)아민;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-[O-메틸옥살릴])아민;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아민;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-[에톡시카르보닐메탄설포닐])아민;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1,N1-디메틸)아민;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸(N1-시아노메틸)아민;2-{2-[(1-아미노-2-옥소-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르;2-{2-[(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노설포닐 아세트산; 및2-{2-[(7-아미노티에노[2,3c]피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-(1-디페닐메틸)에틸아미노 아세트산 에틸 에스테르로 구성된 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 프로드럭, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 경구투여형으로 제형화된 조성물.
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2002
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20051228 Patent event code: PE09021S01D |
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Patent event date: 20060309 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20051228 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |