KR20030046314A - 혈관 증식성 질환의 예방 및 치료를 위한 항트롬빈 - Google Patents
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Abstract
항트롬빈, 특히 항트롬빈 III은, 예를 들면, 이식 혈관병, 재협착증, 인-스텐트 재협착증(in-stent restenosis) 및 폐 고혈압과 같은 혈관 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 제제 또는 활성 성분이다.
Description
본 발명은 혈관 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 항트롬빈(AT)의 용도, 특히 항트롬빈 III(AT III)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 상응하는 약제 및 이의 제조방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 혈관 증식성 질환은 바람직하게는 이식 혈관병, 재협착증, 인-스텐트 재협착증(in-stent restenosis) 및 폐 고혈압을 의미한다. 그러나, 본 발명은 또한 환자에게 유해한 혈관 벽의 증식을 포함하는 기타 질환의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
이식 혈관병(TVP)은 이식된 심장 속에서 전체 관상 동맥 혈관층에 영향을 미치는 관상 동맥 심질환의 형태이다. 이는 혈관의 급속한 폐색을 유도할 수 있고 외과 수술 후 첫 해에 심장 이식을 받은 환자가 사망하는 가장 일반적인 원인이다. 유사한 혈관 변화는, 예를 들면, 벌룬 혈관형성술 및 스텐트 이식술 후에 관상 동맥 혈관층에서 관찰되고, 폐 고혈압을 앓고 있는 환자의 폐 혈관층에서 관찰된다.
면역학 메카니즘과 비면역학 메카니즘에 의해 야기된 만성 내피 세포 손상은 심장이식 후 관상 동맥 근내막 증식(TVP)의 원인이 되는 것으로 생각되며, 결국 전체 관상 동맥 혈관 시스템내에서 평활근 세포가 이동되고 증식된다[참조: Circulation 1997; 96: 2069]. 면역 억제, 거부 반응의 치료, 기관 보존 및 중요한 감염 관리 영역에서의 뚜렷한 진보에도 불구하고, 이식술 후 이식 혈관병의 발생 및 중증도는 감소되지 않는다. 이러한 사실은 당해 질환의 발병기전에서 아직 알려지지 않은 요인이 존재함을 나타낸다. 이식된 심장의 혈관층에서 혈전증 및 섬유소 침착이 발생하는 혈관내 응고 항진이, 염증성/면역학적 손상과 함께, 이러한 병리학적 상태에서 내막 증식에 기여한다는 증거가 존재한다. 예를 들면, 심장 이식을 받은 환자의 지혈 시스템의 잠재적인 활성화를 보장할 수 있다[참조: Circulation 1997; 96: 2302, Blood 2001; 97: 1079]. 그러나, 이와 관련하여 아직 공지되지 않은 다수의 가능한 인자 및 이의 상호 작용이 이식을 받은 환자의 응고 활성의 가능한 원인으로서 간주되어야 한다. 따라서, 예를 들면, 혈관층에서의 국소 응고 활성은, 예를 들면, 조직 인자, 트롬빈, 섬유소, 혈소판 유도된 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 및 평활근 세포의 이동 및 증식을 유도하는 인자들과 같은 다수의 아테롬성 매개물의 방출을 통해 발생할 수 있으며, 따라서 근내막 증식 공정에 중요할 수 있다[참조: Crit. Care Med. 2001; 29: 134, Int. Care Med. 2000; 26: 704, Circulation 1997; 96: 4232].
그러나, 이식 혈관병은 이식 수술시에 심장에 대한 특별한 문제가 없다. 혈관 벽의 동일한 증식은 또한 기타 기관, 특히 폐, 신장, 간 및 췌장의 이식 후 발현되고, 이러한 경우에도 이식의 함수 및 생존율이 제한된다. 따라서, 근내막 증식은 신체의 공여 기관에 대한 면역학적/염증성 반응인 것으로 보인다. 따라서, TVP의 성공적인 예방 및 치료는 이식 거부의 예방에 의해 성취되어야 한다.
이식 혈관병과 관련하여 기재된 혈관벽의 유해한 증식은 또한 1차 및 2차 폐 고혈압의 병리학적 상태에 영향을 주며, 그러한 혈관내 증식 변화는 또한 벌룬 혈관형성술 또는 스텐트 이식술 후 재협착증이 발현된 환자들에게서 관찰된다.
그러나, 동물 실험에서 항응고제인 헤파린으로 처리하면 심장 이식 후 혈관벽의 증식(내막 증식)이 부분적으로만 억제된다[참조: Circulation 1997; 96: 4232]. 이 경우에 항혈전약을 사용함으로써 목적하는 효과가 명백히 나타나지 않는다.
따라서, 현재, 상기의 혈관 증식성 질환에 적합한 보호적 또는 치료적 처리 과정이 이용되지 않는다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 경우에 적합한 처리 과정 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III은 혈관 증식성 질환, 바람직하게는 위에서 언급한 질환, 및 이와 관련된 내막 손상 및 근내막 증식의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 수용자(recipient organism)에 의한 이식 거부를 방지하기 위한 AT III의 용도를 추가로 포함한다.
항트롬빈 III(AT III)은, 트롬빈 이외에도, 칼리크레인(kallikrein)과 같은 기타 프로테아제(protease) 및 혈장 응고 인자 IXa, Xa 및 XIIa를 억제하는 단백질분해효소 억제제(proteinase inhibitor)이다. AT III 이외에도, 기타 항트롬빈 형태, 예를 들면, AT I 내지 AT VI도 구별된다. 항트롬빈은 일반적으로 트롬빈에 대한 혈장 활성을 의미한다.
항트롬빈/항트롬빈 III 및, 예를 들면, 혈장으로부터의 이의 제조방법은 공지되어 있으며 기재되어 있다. 또한, 항트롬빈 III은 시판되며 약국에서 구입할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 항트롬빈 및/또는 항트롬빈 III을 포함하는 약제를 포함한다.
본 발명을 다음 예에 의해 상세하게 설명한다:
AT III의 항증식성 효과 및 혈관 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 적합성은 래트에서의 이소성의 동종이형 심장 이식(heterotopic allogeneic heart transplantation)에 대한 동물 실험에서 입증된다. 이는, 이식 조직이 다음의 사람 심장 이식 조직과 동일한 혈관 병변을 발현시키는 이식 혈관병의 규정된 동물 모델이다. 이러한 방식으로 수득된 결과는 사람에게 상응하게 사용하는 것에 대한 직접적인 결론을 얻을 수 있게 한다.
이식된 래트를 이식한 후 첫 14일만에 500IU/체중 kg의 용량의 항트롬빈 III 또는 위약(placebo)으로 처리한다. 모든 동물은 사이클로스포린으로 표준 면역 억제된다. 이식한 지 120일 후, 이식 혈관병의 중증도는 위약 그룹에 비하여 AT 처리된 동물의 경우에 상당히 낮아진다. 이 경우, 관상 동맥 협착증의 중증도는 HE/엘라스티카(elastica) 염색 후 이식된 심장의 조직 단편에서 측정되며 표준 기록 시스템에 의해 4등급의 중증도로 등급이 매겨진다. 이 경우, 항트롬빈 III은 (내막 증식 없이 혈관이 명백히 보다 많이 존재하는 AT 처리된 이식 조직에서의) 이식 혈관병의 발생 및 (혈관 협착증이 상당히 줄어든 AT 처리된 이식 조직에서의) 혈관벽의 증식도를 모두 감소시킨다.
본 발명에 따라, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III이 혈관 증식성 질환, 바람직하게는 이식 혈관병, 재협착증, 인-스텐트 재협착증 및 폐 고혈압, 및 이와 관련된 내막 손상 및 근내막 증식의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
Claims (6)
- 혈관 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III의 용도.
- 제1항에 있어서, 이식 혈관병의 예방 및/또는 치료를 위한, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III의 용도.
- 제1항에 있어서, 재협착증의 예방 및/또는 치료를 위한, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III의 용도.
- 제1항에 있어서, 인-스텐트 재협착증(in-stent restenosis)의 예방 및/또는 치료를 위한, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III의 용도.
- 제1항에 있어서, 폐 고혈압의 예방 및/또는 치료를 위한, 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III의 용도.
- 항트롬빈, 특히 항트롬빈 III을 포함하는 약제.
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