KR20020016815A - 벤조퓨란 유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 벤조퓨란 유도체:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서 R 및 R'는 청구항 제 1항에서의 의미를 갖는다.) 및 이의 염은 약제 합성에서 중간 생성물로 사용하기에 적합하다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 벤조퓨란 유도체:
(단, 상기 식에서
R은 1-피페라지닐, 4-R1-피페라지닐 또는 L이고,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, N,N-디(3차-부틸옥시카르보닐)아미노카르보닐, -CH=C(R5R6), 벤조퓨란-2-일-C ≡C-, -C(Hal)3, -CO-C(Hal)3, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,
L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R1, R4는 각각 상호 독립적으로 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,
R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R5, R6는 각각 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)
및 이의 염에 관한 것이다.
유사한 화합물이 DE 43 33 254 및 DE 195 14 567에 개시되어 있다.
본 발명은 특히 약제 합성에 중간체로서 사용할 수 있으며, 약제 제조에 직접 사용할 수도 있는 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 약제 제조용 중간체로서 중요하며, 이와 동시에 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 예를 들어 중추 신경계에 효과를 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 벤조퓨란 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R, R', L, Q 및 Q'는 달리 언급이 없는 한 화학식 I 내지 V에서의 의미를 갖는다.
상기 화학식에서 A는 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다. A는 메틸 또는 에틸, 또한 프로필 또는 이소프로필이고, 추가적으로 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이다. 라디칼 Ph는 페닐이다.
화학식 I, II, V, VI 및 VII의 화합물에서, L, Q 및 Q'는 Cl, Br, I 또는 예를 들어 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은 변형된 반응성 OH가 바람직하다.
"아미노 보호기"라는 표현은 일반적으로 공지되어 있으며, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적합하면서도, 분자의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 실시된 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기이다. 전형적인 아미노 보호기로는 특히, 비치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련의 반응)이 끝난 후에는 제거되므로, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나, 탄소수 1-20, 바람직하게는 1-8을 가지는 것이 바람직하다. "아실기"라는 표현은 본 방법 및 본 화합물과 관련하여 가장 넓은 의미로 해석되어야 한다. 이러한 표현은 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유래한 아실기, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시카르보닐), 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시카르보닐", "Z"로도 불림), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC(9-플루오레닐메톡시카르보닐)와 같은 아르알킬옥시카르보닐; Mtr(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐)과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr이고, 또한 CBZ 또는 Fmoc도 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 입체 이성질체 형태가 가능하다. 화학식 I에는 이들 형태가 모두 포함된다.
본 발명은 또한 청구항 제 1항에 따른 화학식 I의 벤조 퓨란 유도체 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은
a) 화학식 I의 화합물
(단, 상기 식에서,
R이 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이고,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일 카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]-옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이다.)을 제조하기 위하여,
하기 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서 R은 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이고,
Q는 Cl, Br, I 또는 유리되거나 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R1은 청구항 제 1항의 의미를 갖는다.)
을 하기 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일, 4-R4-피페라진-1-일, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일이고,
R2, R3및 R4는 청구항 제 1항의 의미를 갖는다.)
과 반응시키거나,
b) 화학식 I의 화합물
(단, 상기 식에서,
R이 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이고,
R'는 -CH=C(R5R6), 벤조퓨란-2-일-C ≡C-, -C(Hal)3또는 -CO-C(Hal)3이고,
R1, R5및 R6는 청구항 제 1항의 의미를 갖는다.)을 제조하기 위하여,
i) 하기 화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R이 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이다.)을 하기 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R'는 -CH=C(R5R6), 벤조퓨란-2-일-C ≡C-, -C(Hal)3또는 -CO-C(Hal)3이고,
Q'는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R5및 R6는 청구항 제 1항의 의미를 갖는다.)
과 반응시키거나,
ii) 하기 화학식 Va의 화합물:
(단, 상기 식에서
R 및 R'는 i)에서의 의미를 갖는다.)을 고리화하거나,
c) 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서, R이 1-피페라지닐 라디칼이다.)을 아미노 보호기를 도입하여 화학식 I의 다른 화합물(단, 상기 식에서 R은 4-R1-피페라지닐 라디칼이고, R1은 아미노 보호기이다.)로 전환시키거나,
d) 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서, R은 4-R1-피페라지닐기이고, R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)을 벤질 또는 아미노 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서 R1이 1-피페라지닐이다.)로 전환시키거나,
e) 화학식 I의 화합물에서 라디칼 R을 예를 들어,
i) Br 원자를 OH로 대체하거나,
ii) OH기를 에스테르화하거나,
iii) Br 원자를 R1이 벤질 또는 아미노 보호기인 4-R1-피페라지닐기로 대체하여, 다른 라디칼 R로 전환시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 이의 염중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
이와 달리, 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart과 같은 표준 작업서)에 개시된 바와 같은 공지된 방법으로, 즉 상기 반응에 적합한 공지된 반응 조건하에서 제조한다. 이러한 반응에서, 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수도 있다.
필요한 경우에 출발 물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 계속 반응시켜 동일 반응계에서 화학식Ⅰ의 화합물을 얻을 수도 있다.
화학식 II의 화합물에서, 라디칼 Q는 Cr 또는 Br이 바람직하다; 그러나, I, OH 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시, 1- 또는 2-나프탈렌술포닐옥시)와 같은 변형된 반응성 OH기도 가능하다. 화학식 II의 화합물에서, 라디칼 R은 Br 또는 4-벤질피페라지닐이 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 몇가지가 알려져 있다; 공지되지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물은 아민의 알킬화에 관한 문헌에 공지된 바와 같은 방법에 따라 반응시킨다. 이 성분들은, 적당하다면, 폐쇄 튜브 또는 오토클레이브에서 용매 없이도 서로 융합될 수 있다.
그러나, 불활성 용매의 존재 하에 이 화합물들을 반응시킬 수도 있다.
바람직한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 이황화탄소; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류 및 선택적으로 상기 용매들의 상호 혼합물 또는 물과의 혼합물이 있다.
예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘)의 약산의 다른 염과 같은 산결합제를 첨가하거나, 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 반응 시간은 사용되는 조건에 따라 수분 내지 14일, 반응 온도는 0 내지 150°, 일반적으로는 20 내지 130℃가 가능하다.
화학식 V의 화합물에서, 라디칼 Q'는 Cl 또는 Br이 바람직하다; 그러나, I, OH 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시 또는 1- 또는 2-나프탈렌술포닐옥시)와 같은 변형된 반응성 OH기도 가능하다.
화학식 IV의 화합물에서, 라디칼 R은 Br 또는 4-벤질피페라지닐이 바람직하다.
화학식 IV의 화합물은 페놀의 알킬화에 관한 문헌에 공지된 바와 같은 방법에 따라 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
화학식 VI의 화합물은 일부가 공지되어 있다; 공지되어 있지 않은 화합물은 공지 화합물과 유사하게 용이하게 제조할 수 있다. 고리화는 일반적으로 공지된 방법에 따라 실시한다.
사용되는 보호기에 따라, 예를 들면, 강산, 바람직하기는 TFA(트리플루오로아세트산) 또는 과염소산을 사용하거나, 염산 또는 황산과 같은 다른 무기강산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 화학식 I의 화합물에서 아미노 보호기를 제거한다. 추가적으로 불활성 용매를 사용하는 것도 가능하나, 반드시 필요한 것은 아니다. 적절한 불활성 용매로는, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 등의 유기 용매가 바람직하며, 메탄올, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 알코올, 및 물도 바람직하다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 가능하다. TFA는 다른 용매를 추가로 사용하지 않고 과량을 사용하는 것이 바람직하며, 과염소산은 아세트산 및 70% 과염소산이 9:1의 비율로 혼합된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 0 내지 약 50°인 것이 적절하다; 15 내지 30°에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
BOC기는 예를 들어, 15 내지 30°의 온도에서 디클로로메탄중의 TFA 또는 디옥산중의 약 3 내지 5N 염산을 사용하여 제거하는 것이 바람직하다.
가수소분해에 의하여 제거가 가능한 보호기(예를 들어, CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 적절하게는 탄소와 같은 지지체 상에서 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에서 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이에 적당한 용매에는 상기 용매, 특히, 예를 들어 메탄올, 에탄올과 같은 알코올, 또는 DMF와 같은 아미드 등이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 바의 압력에서 실시하며, 20 내지 30° 및 1 내지 10바가 바람직하다.
화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서, R'가 N,N-디(3차-부틸옥시카르보닐) 아미노카르보닐이다.)은, 보호되지 않은 아미노카르보닐 화합물(단, 상기 식에서, R이 4-R1-피페라지닐 또는 L이고, L이 청구항 제 1항과 같은 의미이고, R1이 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)을 예를 들어 THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서, 예를 들어 디에틸아민과 같은 염기 및 바람직하게는 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하여 (BOC)2O와 반응시켜 얻는 것이 바람직하다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 등량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산을 사용한다. 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 및 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화 또는 탄산 나트륨 또는칼륨)를 사용하여 대응 금속, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제 합성을 위한 중간체로서의 용도에 관한 것이다. 대응하는 약제는 예를 들어 DE 4333254호에 기재되어 있다.
본 발명은 특히 중추 신경계에 효과를 나타내는 약제 합성용 중간체로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이로써는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진 및 이의 염이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진 및 이의 염의 합성에 있어서, 청구항 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서,
R은 Cl, Br, I 또는 4-R1-피페라지닐이고,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일 카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,
R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,
R4는 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,
R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.)의 용도에 관한 것으로, 이는
3-R-6-히드록시벤즈알데히드(단, R은 Cl, Br 또는 I이다.)를 하기 화학식 VI의 화합물:
(단, 상기 식에서,
X는 Cl, Br, I 또는 유리되거나 기능적으로 변형된 OH기이고,
Q는 OH 또는 OR"이고.
R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.)과 반응시켜
하기 화학식 VII의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R은 Cl, Br 또는 I이고,
Q는 상기 의미를 가진다.)을 얻고,
이와 같이 얻어진 화합물에서, Q를 Cl, Br, I 또는 기능적으로 변형된 OH기로 전환시키고,
이와 같이 얻어진 화합물을 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
R'-H
(단, 상기 식에서,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,
R2, R3및 R4는 상기 의미를 가진다.)과 반응시켜
화학식 I의 화합물
(단, 상기 식에서,
R이 Cl, Br 또는 I이고,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,
R4는 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,
R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.)
을 얻고,
이와 같이 얻어진 화학식 I의 화합물에서, 전이 금속 촉매작용 하에 하기 화학식 VIII의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)과 반응시킴으로써 라디칼 R을 다른 라디칼 R로 전환시켜 화학식 I의 화합물
(단, 상기 식에서,
R이 4-R1-피페라지닐이고,
R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,
R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,
R4는 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,
R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.)을 얻고,
이와 같이 얻어진 화학식 I의 화합물을
i) 염기성 가수 분해를 통하여 하기 화학식 IX의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R이 4-R1-피페라지닐이고,
R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.) 및/또는 이의 산 부가염으로 우선 전환시키고, 이어서 암모니아를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R이 4-R1-피페라지닐이고,
R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)
로 전환시키거나,
ii) 암모니아를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
(단, 상기 식에서,
R이 4-R1-피페라지닐이고,
R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)로 직접 전환시키고,
이와 같이 얻어진 화학식 X의 화합물에서 아미노 보호기 R1을 제거하여 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드 또는 산 부가염으로 전환시키고,
5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드를 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌과 반응시켜 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진을 얻고,
이어서 선택적으로 이의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌은 DE 4101686에 개시되어 있다; 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진은 DE 4333254에 개시되어 있다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다.
실시예 1
(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-브로모벤조퓨란-2-일-메탄온
0.3g의 나트륨 히드리드(파라핀 오일 중의 60% 현탁액)를 10ml의 THF 중에 도입하고, 10ml THF 중의 0.5mL 2,5-디메틸피롤을 적가한다(5분). 50℃에서 1시간동안 교반 후 적색 현탁액을 얻는다. 10ml THF 중의 1.3g의 5-브로모벤조퓨란-2-카르보닐 클로라이드를 25℃에서 적가하고(5분), 이어서 이 혼합물을 2시간동안 교반한다. 100ml의 완전한 탈이온수 및 100ml의 에틸 아세테이트를 첨가한다.
분리된 유기상을 추가적으로 100ml의 물로 2회 세척하고 진공 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 4:1), 잔류 오일로서 700mg의 황색 결정(수율 44%)을 얻었다. m.p. 115-116°.
실시예 2
5-브르모벤조퓨란-2-카르복실산 디에틸아미드
1.3g의 5-브로모벤조퓨란-2-카르보닐 클로라이드, 1mL의 에틸디이소프로필아민 및 30mL의 톨루엔을 혼합하고, 이 갈색 용액을 교반하면서 0.62ml의 디에틸아민을 첨가한다. 약간의 발열 반응이 일어나면서 침전이 형성된다. 5분 후, 이 혼합물을 30ml의 완전한 탈이온수로 처리하고, 이 상을 분리하였다. 유기상을 1.) 20ml의 1N HCl 2.)20ml의 1N NaOH 3.) 20ml의 물로 세척한 후, 20ml의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이어서 진공 하에 용매 성분을 제거하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 용리액 MtB 에테르/헵탄 2:1에 잔류물인 황색 오일이 형성된다. 최종 중량: 1.3g의 무색 결정(수율: 88%), m.p. 79-81°
실시예 3
디-3차-부틸 N-(5-브로모벤조퓨란-2-카르보닐)이미도-디카르보네이트
12g의 5-브로모벤조퓨란-2-카르복사미드, 23.5ml의 BOC2O, 600mg의 DMAP 및 8ml의 트리에틸아민을 100ml의 THF 중에 20℃에서 도입한다. 3시간 후에 흡열 반응으로 맑은 오렌지색 용액이 형성된다. 이를 25℃로 가온하고 100ml의 물 및100ml의 에틸 아세테이트로 처리한다. 유기상을 분리해내고, 100ml의 물 및 100ml의 포화 염화 나트륨 용액으로 두 번 세척한다. 유기상을 농축하여 오일 및 결정(22g/수율 40%) 혼합물을 형성시킨다. 160ml의 에탄올로부터 조생성물을 결정화한 후, 9.0g의 황색 결정을 얻는다. m.p. 138-139°.
실시예 4
5-브로모벤조퓨란-2-카르복실산 디벤질아미드
50ml의 톨루엔 및 7.9g의 디벤질아민의 용액을 10분동안 50-60℃에서 교반하면서 100ml 톨루엔 중의 5.2g의 5-브로모벤조퓨란-2-카르보닐 클로리드에 적가한다. 무색 고체를 얻는다. 적가를 끝낸 후, 이 혼합물을 추가적으로 100-110℃에서 3시간 더 교반한다. 10℃로 냉각시킨 후, 고체 생성물(디벤질암모늄 클로라이드)을 감압여과한다. 이어서, 여과액을 150ml의 물 및 10g의 탄산 나트륨 혼합물로 처리하고 완전히 흔들어준다. 유기상을 분리해내고, 100ml의 물로 다시 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조 및 여과한다. 여과액을 진공하에 로타베이퍼(Rotavapor)로 농축하여 잔사를 얻는다(잔사: 9.5g). 100ml의 메탄올로 재결정한 후 분리하면 6.5g의 생성물(수율 77%)이 얻어진다. m.p. 114-115°.
실시예 5
5-(4-벤질피페라진-1-일)브로모벤조퓨란-2-카르복실산 디벤질아미드
40ml의 톨루엔 중의 0.06mg의 Pd2DBA3 및 0.007g의 2-디시클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노비페닐을 25℃에서 20분동안 질소하에 교반하였다. 이어서, 1.58g의 5-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란-2-카르복실산 디벤질아미드, 0.98g의 1-벤질피페라진 및 1.43g의 나트륨 3차-부틸레이트를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 150ml의 물 및 5ml의 37% 염산 혼합물 중에 교반한다. 반응 혼합물을 1.5g의 탄산 나트륨으로 중화하고, 이 상을 100ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 결합된 유기상을 5g의 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과액을 진공중에 농축하여 수지성 잔사를 얻는다(1.8g의 조 생성물). 조생성물을 100ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 활성탄으로 정화하여 여과한다. 25ml의 2몰 에탄올 염산을 첨가하여, 염산으로서 피페라진 생성물을 침전시키고, 이 결정을 10ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 하에 40℃에서 건조한다. 최종 중량: 1.5g/수율 53%, m.p. 196-198°
실시예 6
시스/트란스-1,2-디(5-브로모벤조퓨란)-2-일에텐
A) 디에테르의 제조
5-브로모살리실알데히드를 Cl-CH2-CH=CH-CH2-Cl과 반응시켜 상기 화합물을 얻는다.
B) 고리화하여 디벤조퓨란 유도체를 얻는다.
실시예 7
2,2'-에틴디일-비스-5-브로모벤조퓨란
A) 디에테르의 제조
5-브로모살리실알데히드와 Cl-CH2-CC-CH2-Cl과의 반응.
B)디에테르의 고리화.
Claims (6)
- 하기 화학식 I의 벤조퓨란 유도체:[화학식 I](단, 상기 식에서R은 1-피페라지닐, 4-R1-피페라지닐 또는 L이고,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, N,N-디(3차-부틸옥시카르보닐)아미노카르보닐, -CH=C(R5R6), 벤조퓨란-2-일-C ≡C-, -C(Hal)3, -CO-C(Hal)3, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,R1, R4는 각각 상호 독립적으로 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,R5, R6는 각각 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)및 이의 염.
- 제 1항에 따른 하기 화학식으로 표시되는 화합물:a) (5-브로모벤조퓨란-2-일)-(2,5-디메틸피롤일)메탄온;b) (4-벤질피페라진-1-일)-[5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조퓨란-2-일]메탄온;c) [5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조퓨란-2-일]-(1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일메탄온;d) [5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조퓨란-2-일]-(3,4-디히드로-1H-프탈라진-2-일)메탄온;e) 5-브로모-2-(2-메틸프로페닐)벤조퓨란,및 이의 염.
- a) 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서,R이 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이고,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]-옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이다.)을 제조하기 위하여,하기 화학식 II의 화합물:[화학식 II](단, 상기 식에서 R은 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이고,Q는 Cl, Br, I 또는 유리되거나 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,R1은 제 1항의 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 III의 화합물:[화학식 III]R'-H(단, 상기 식에서,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일, 4-R4-피페라진-1-일, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일이고,R2, R3및 R4는 제1항의 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,b) 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서,R이 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이고,R'는 -CH=C(R5R6), 벤조퓨란-2-일-C ≡C-, -C(Hal)3또는 -CO-C(Hal)3이고,R1, R5및 R6는 제1항의 의미를 갖는다.)을 제조하기 위하여,i) 하기 화학식 IV의 화합물:[화학식 IV](단, 상기 식에서,R이 Cl, Br, I, 1-피페라지닐 또는 4-R1-피페라지닐이다.)을 하기 화학식 V의 화합물:[화학식 V]Q'-CH2-CO-R'(단, 상기 식에서,R'는 -CH=C(R5R6), 벤조퓨란-2-일-C ≡C-, -C(Hal)3또는 -CO-C(Hal)3이고,Q'는 Cl, Br, I 또는 유리되거나 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,R5및 R6는 제 1항의 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,ii) 하기 화학식 Va의 화합물:[화학식 Va](단, 상기 식에서R 및 R'는 i)에서의 의미를 갖는다.)을 고리화하거나,c) 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서, R이 1-피페라지닐 라디칼이다.)을 아미노 보호기를 도입하여 화학식 I의 다른 화합물(단, 상기 식에서 R은 4-R1-피페라지닐 라디칼이고, R1은 아미노 보호기이다.)로 전환시키거나,d) 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서, R은 4-R1-피페라지닐기이고, R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)을 벤질 또는 아미노 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서 R1이 1-피페라지닐이다.)로 전환시키거나,e) 화학식 I의 화합물에서 라디칼 R을 예를 들어,i) Br 원자를 OH로 대체하거나,ii) OH기를 에스테르화하거나,iii) Br 원자를 R1이 벤질 또는 아미노 보호기인 4-R1-피페라지닐기로 대체하여 다른 라디칼 R로 전환시키거나,및/또는 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 이의 염중 하나로 전환시키는것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 벤조 퓨란 유도체 및 이의 염의 제조 방법.
- 약제 합성을 위한 중간체로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 중추 신경계에 효과를 나타내는 약제 합성을 위한 중간체로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진 및 이의 염의 합성에 있어서,3-R-6-히드록시벤즈알데히드(단, R은 Cl, Br 또는 I이다.)를 하기 화학식 VI의 화합물:[화학식 VI]X-CH2-CO-Q(단, 상기 식에서,X는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 OH기이고,Q는 OH 또는 OR"이고.R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.)과 반응시켜하기 화학식 VII의 화합물:[화학식 VII](단, 상기 식에서,R은 Cl, Br 또는 I이고,Q는 상기 의미를 가진다.)을 얻고,이와 같이 얻어진 화합물에서, Q를 Cl, Br, I 또는 기능적으로 변형된 OH기로 전환시키고,이와 같이 얻어진 화합물을 하기 화학식 III의 화합물:[화학식 III]R'-H(단, 상기 식에서,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,R2, R3및 R4는 상기 의미를 가진다.)과 반응시켜화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서,R이 Cl, Br 또는 I이고,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,R4는 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.)을 얻고,이와 같이 얻어진 화학식 I의 화합물에서, 전이 금속 촉매작용 하에 하기 화학식 VIII의 화합물:[화학식 VIII]4-R1-피페라진(단, 상기 식에서,R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)과 반응시킴으로써 라디칼 R을 다른 라디칼 R로 전환시켜 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서,R이 4-R1-피페라지닐이고,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,R4는 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.)을 얻고,이와 같이 얻어진 화학식 I의 화합물을i) 염기성 가수 분해를 통하여 하기 화학식 IX의 화합물:[화학식 IX](단, 상기 식에서,R이 4-R1-피페라지닐이고,R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.) 및/또는 이의 산 부가염으로 우선 전환시키고, 이어서 암모니아를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물:[화학식 X](단, 상기 식에서,R이 4-R1-피페라지닐이고,R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)로 전환시키거나,ii) 암모니아를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물:[화학식 X](단, 상기 식에서,R이 4-R1-피페라지닐이고,R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이다.)로 직접 전환시키고,이와 같이 얻어진 화학식 X의 화합물에서 아미노 보호기 R1을 제거하여 5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드 또는 산 부가염으로 전환시키고,5-(1-피페라지닐)벤조퓨란-2-카르복사미드를 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌과 반응시켜 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진을 얻고,이어서 선택적으로 이의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물(단, 상기 식에서,R은 Cl, Br, I 또는 4-R1-피페라지닐이고,R'는 2-R2-5-R3-피롤-1-일카르보닐, 4-R4-피페라진-1-일 카르보닐, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]옥사진-3-일카르보닐 또는 3,4-디히드로벤조-1H-프탈라진-2-일카르보닐이고,R1은 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,R4는 H, 벤질 또는 다른 아미노 보호기이고,R2, R3은 각각 상호 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.) 및 이의 염의 용도.
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