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KR20020000844A - 1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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KR20020000844A
KR20020000844A KR1020010036982A KR20010036982A KR20020000844A KR 20020000844 A KR20020000844 A KR 20020000844A KR 1020010036982 A KR1020010036982 A KR 1020010036982A KR 20010036982 A KR20010036982 A KR 20010036982A KR 20020000844 A KR20020000844 A KR 20020000844A
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솔로 골드스뗑
끌로드 구일롱노
이브 샤르똥
브리앙 록하르
피에르 레스따지
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모니크 까레트
르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
p는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
R1과 R2는 수소 원자, 알킬기, 아릴기 및 아릴알킬기로부터 선택된 기를 나타내거나, R1+R2은 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 시스템을 형성하고,
X는 산소 원자, 황 원자, 기 -CH=CH-, 메틸렌, 화학식 -HC=N-O-의 기 및 화학식 -O-CH2-CH=CH-의 기로부터 선택된 기를 나타내며, 이러한 기에서, 산소 원자는 화학식(I)의 화합물의 Y 잔기에 결합되어 있고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)-A 및 -C(S)-A로부터 선택된 기를 나타내고,
A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 NR3R4(여기서, R3와 R4는 수소 원자, 알킬, 아릴 및 아릴알킬기로부터 선택된 기를 나타내거나,R3+R4는 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 모노시클릭 또는 비시클릭 (C3-C10) 시스템을 형성함)로부터 선택된 기를 나타낸다.

Description

1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW 1,1- AND 1,2-DISUBSTITUTED CYCLOPROPANE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 타입 α4β2의 중추 니코틴 수용체와의 특이적 상호작용으로 인해 뇌 노화와 관련된 신경병리학, 기분 장애, 동통 및 담배 금단의 치료에 적용된다는 점에서 약리학적으로 특히 가치가 있다.
출생시의 증가된 예상 평균 수명으로 인한 인구의 노령화는 연령 관련된 신경병리학, 특히 알츠하이머병의 발생률을 크게 증가시켰다. 뇌 노화, 특히 연령 관련된 신경병리학의 주요한 임상적 징후는 치매로 이어질 수 있는 기억 및 인식 기능 장애이다. 다양한 신경전달물질 중에서 아세틸콜린이 기억 기능에서 중요한 역할을 하고, 특정 신경변성 질병의 경우 또는 뇌 노화에서 부적절한 활성화가 존재하는 경우 콜린작용성 뉴런 경로가 대규모로 파괴된다는 것은 널리 입증되어 있다. 이러한 이유로, 다수의 치료법은 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 신경전달물질의 파괴를 방지하려 하거나, 결손 신경전달물질에 대한 대용물질을 제공하고자 하였다. 후자의 경우, 제시된 콜린작용성 효능제는 무스카린 타입이었고, 이들은 시냅스후 M1 수용체에 대해 특이적이다.
알츠하이머병과 관련된 콜린작용성 장애가 무스카린 수용체를 함유하는 뉴런 보다 니코틴 수용체를 함유하는 뉴런에 악영향을 미치는 것으로 최근 밝혀졌다 (Schroder et al., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). 더욱이, 다수의 실험은 니코틴이 기억력 촉진 특성을 지니며 (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992,16, 181-191), 이러한 특성이 주의력 및 경계력 (Psychopharmacol., 1995,118, 195-205)에 대한 것 만큼이나 기억 기능 (Psychopharmacol., 1996,123, 88-97)에 대해 발휘됨을 입증하였다. 또한, 니코틴은 글루타메이트와 같은 흥분독성(excitotoxic) 물질에 대해 신경보호 효과를 나타낸다 (Brain Res., 1994,644, 181-187).
이러한 모든 결과는 흡연자들에게서의 알츠하이머병 및 파킨슨병의 낮은 발생률을 밝혀낸 유행병학적 실험과 아마 연관될 수 있다. 또한, 몇몇 실험은 우울증, 불안 또는 정신분열증의 상태와 같은 기분 장애를 치료하는 데에 있어서의 니코틴의 가치를 밝혀내었다. 최종적으로, 니코틴이 진통 특성을 지닌다는 것이 밝혀졌다. 니코틴의 모든 치료적 특성 및 다른 니코틴성 물질에 대해 기술된 특성은 말초 수용체(근육 및 신경절)와는 구조적으로 및 약리학적으로 상이한 중추 수용체와 관련된 활성을 기초로 한다. 타입 α4β2의 중추 수용체는 중추 신경계에 가장많이 존재하고, 니코틴의 대부분의 치료 효과에 관련되어 있다 (Life Sci., 1995,56, 545-570)
다수의 문헌[예: Synlett., 1999,7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985,28(12), 1953-1957 및 1980, 23(3), 339-341; 1970,13(5), 820-826; 1972,15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987,109(13), 4036-4046] 또는 몇몇 특허 또는 특허 출원[예: DE 36 08 727, EP 124 208 또는 WO 94/10158]에는 1,1- 또는 1,2-이치환된 시클로프로판 잔기를 함유하는 화합물이 기재되고 청구되어 있다. 이러한 문헌중 어느 것도 이러한 화합물이 니코틴 수용체, 더욱 특히 타입 α4β2의 중추 니코틴 수용체에 대해 특이적인 약리학적 활성을 지닌다는 것을 기재하거나 제시하지 못했고, 이는 본 출원인에 의해 기술된 화합물의 신규한 특성이다. 결과적으로, 본원에 청구된 생성물의 특이적이고 놀라운 특성은 종래 기술에서는 예측되지 않았다.
본 발명은 니코틴 수용체, 더욱 특히 타입 α4β2의 중추 니코틴 수용체에 대해 특이적인 약리학적 활성을 지닌 화합물을 제공하고, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 데에 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 신규하며, 중추 수용체 서브-타입 α4β2의 강력하고 선택적인 니코틴 리간드를 나타낸다. 결과적으로, 이러한 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 및 전두엽성 및 피질하성 치매와 같은 신경변성 질병 및 뇌 노화와 관련된 기억력 장애를 치료하고, 또한 기분 장애, 뚜렛(Tourette) 증후군, 과다활동 동반성 주의력 결핍 증후군, 담배 금단 및 동통을 치료하는 데에 사용된다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
p는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으면서 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임)로부터 선택된 기를 나타내거나, R1+R2은 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 10원의 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 시스템을 형성하고,
X는 산소 원자, 황 원자, 기 -CH=CH-, 메틸렌, 화학식 -HC=N-O-의 기 및 화학식 -O-CH2-CH=CH-의 기로부터 선택된 기를 나타내며, 이러한 기에서, 산소 원자는 화학식(I)의 화합물의 Y 잔기에 결합되어 있고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임), 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임), -C(O)-A 및 -C(S)-A로부터 선택된 기를 나타내고,
A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임), 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임) 및 NR3R4(여기서, R3와 R4는 동일하거나 상이할 수 있으면서 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임)로부터 선택된 기를 나타내거나, R3+R4는 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 모노시클릭 또는 비시클릭 (C3-C10) 시스템을 형성함)로부터 선택된 기를 나타내고,
단,화학식(I)의 1,1-이치환된 화합물의 경우,
- X가 메틸렌기를 나타내고, n이 0 이고, Y가 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬기, 벤질기, 페닐에틸기를 나타내거나 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 또는 5원 내지 7원의 포화 카르보시클릭 시스템을 형성하는 경우, p는 0 이외의 정수이고,
- X가 메틸렌기를 나타내고, n이 0 이고, Y가 아세틸기를 나타내고, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬기, 페닐기, 벤질기를 나타내거나 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딜기 또는 모르폴리노기를 형성하는 경우, p는 0 이외의 정수이고,
- * p와 n이 각각 1 이고, X가 산소 원자를 나타내고, Y가 p-니트로벤조일, p-아미노벤조일, p-클로로페닐아미노카르보닐 및 아세틸로부터 선택된 기를 나타내는 경우,
또는 * p가 0 이고, n이 1 이고, X가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y가 선형 또는 분지된 (C3-C4)알킬기에 의해 3-위치에서 치환된 2-퀴놀릴기 또는 페닐기를 나타내는 경우, R1과 R2는 동시에 메틸기를 나타내지 않고,
- n이 1 이고, p가 0 이고, X가 산소 원자를 나타내는 경우, Y는 1,2-벤지속사졸-3-일기를 나타내지 않으며,
화학식(I)의 1,2-이치환된 화합물의 경우,
- p와 n이 각각 0 이고, X-Y가 함께 페녹시기(메톡시, 디메틸아미노, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환됨), 페닐술파닐기, 벤질옥시기, 벤질기 또는 2-페닐에틸기를 나타내는 경우, R1과 R2는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고,
- p와 n이 각각 0 이고, X-Y가 함께 페녹시기(염소 원자 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨), 페닐술파닐기 또는 벤질기를 나타내는 경우, R1과 R2는 동시에 메틸기를 나타내지 않고,
또한, 단, 화학식(I)의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
- (1-벤질시클로프로필)메탄아민,
- (1-벤질시클로프로필)-N,N-디메틸메탄아민,
- 2-(페녹시시클로프로필)메탄아민,
- 2-(페녹시메틸)-시클로프로판아민,
- (N,N-디메틸)-2-(아세톡시메틸)-시클로프로판메탄아민,
- N-{2-[2-(벤질옥시)에틸]시클로프로필}-N,N-디메틸아민.
아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐기를 의미하며, 이러한 각각의 기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C2-C7)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기 및 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환된다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 12원의 모노시클릭 방향족 또는 비시클릭 시스템을 의미하며, 비시클릭 시스템의 경우, 고리 중의 하나는 방향족 특성을 지니고, 나머지 고리는 방향족이거나 부분적으로 수소화될 수 있고, 이러한 각각의 기는 아릴기에 대해 상기 정의한 치환기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환된다.
일반적으로, 1,1-이치환된 화합물 및 1,2-이치환된 화합물은 각각 잔기에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, t-부틸아민 등이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n이 0 내지 2의 정수인 화합물이다.
유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 p가 0 내지 1의 정수인 화합물이다.
본 발명에 따라 바람직한 치환기 R1과 R2는 수소 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명에 따라 바람직한 치환기 X는 산소 원자이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 Y는 -C(O)NR3R4(여기서, R3와 R4는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같음), 아세틸, -C(O)-헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(알킬 잔기는 선형 또는 분지형임) 및 헤테로아릴로부터 선택된 기이다. 유리하게는, Y의 정의에 있어서 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜기이다.
본 발명의 유리한 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(IA)에 상응하는 화학식(I)의 1,1-이치환된 화합물이다:
상기 식에서, n, p, X, Y, R1및 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 유리한 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식(IB)에 상응하는 화학식(I)의 1,2-이치환된 화합물이다:
상기 식에서, n, p, X, Y, R1및 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같다.
특히 유리한 방식에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(IB)의 화합물이며, 여기서, p는 0 또는 1 이고, n은 0 또는 1 이고, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, X는 산소 원자를 나타내고, Y는 페닐-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임), 피리딜 및 -C(O)-A(여기서, A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노를 나타내며, 이중에서 알킬 잔기(들)은 선형 또는 분지형임)로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 매우 유리한 방식에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은화학식(IA)의 화합물이며, 여기서, p는 0 또는 1 이고, n은 0 내지 3의 정수이고, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내거나 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 라디칼을 형성하고, X는 산소 원자, 황 원자 또는 기 -CH=CH-를 나타내고, Y는 페닐(히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), 피리딜, 피리딜-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임) (이러한 각각의 기 중의 피리딜 라디칼은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨) 및 -C(O)-A(여기서, A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 모노(C1-C6)알킬아미노, 선형 또는 분지된 디(C1-C6)알킬아미노 및 피리딜로부터 선택된 기를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타낸다.
특히 유리한 방식에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 메틸카르바메이트,
2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트,
[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 디메틸카르바메이트,
[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트,
2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 아세테이트,
1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필 아세테이트,
[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 니코티네이트,
N,N-디메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민,
N-메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민,
N,N-디메틸-1-[(3-피리딜메톡시)메틸]시클로프로판아민,
N,N-디메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민,
4-({2-[1-디메틸아미노)시클로프로필]에틸}술파닐)페놀,
(±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 메틸카바메이트,
(±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 메틸카바메이트,
(±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 아세테이트,
(±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 아세테이트,
(±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트,
(±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트,
(±)-시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N,N-디메틸시클로프로판아민,
(±)-트랜스-2-[(벤질옥시)메틸]-N,N-디메틸시클로프로판아민,
(±)-트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필 아세테이트,
1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
N-메틸-1-{[(6-메틸-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드,
N-메틸-1-{[(6-클로로-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드,
N-{1-[(3-플루오로페녹시)메틸]시클로프로필}-N-메틸아민 히드로클로라이드,
3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]프로필 디메틸카르바메이트 푸마레이트,
3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]프로필 메틸카르바메이트 푸마레이트,
N-메틸-1-[(2-피리딜술파닐)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
N-메틸-1-[3-(3-피리딜옥시)프로필]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
N-메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
N-메틸-1-[(Z)-2-(3-피리딜)에테닐]시클로프로판아민 푸마레이트,
[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트,
N,N-디메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로판아민 히드로클로라이드,
3-{[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메톡시}피리딘 푸마레이트,
N-메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민 푸마레이트,
2-[1-(메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드, 및
2-[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트.
바람직한 화합물의 이성질체 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염도 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여, 이 화학식(II)의 화합물을,
알코올 용매중에서 알칼리 금속 시아나이드의 존재하에서 액체 암모니아와 반응시켜서 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고,
이 화학식(III)의 화합물을 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 디할라이드로 처리하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(IV)의 화합물의 1차 아민 작용기를 기 BOC (t-부톡시카르보닐)과 같은 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 보호기 G2에 의해 선택적으로 보호함으로써 하기 화학식(V)의 화합물을 수득한 후,
이 화학식(V)의 화합물을 연속적으로,
염기성 매질중에서 하기 화학식(VIA)의 화합물로 처리한 후,
아민 작용기를 탈보호시키고,
이 화합물을 추가로 처리하지 않아서 하기 화학식(VIIA)의 화합물을 수득하거나, 하기 화학식(VIB)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VIIB)의 화합물을 수득하고,
화학식(VIIA) 및 (VIIB)의 화합물 전체는 하기 화학식(VII)의 화합물을 구성하고, 이 화학식(VII)의 화합물의 히드록시 작용기를 탈보호시킨 후, 이 화합물을,
하기 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
SOCl2와 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(IX)의 화합물을 염기성 매질중에서 하기 화학식(X)의 화합물과 반응시켜서 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나,
n1가 1인 경우, 유기 합성의 통상적인 산화제로 처리하여 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XI)의 화합물을,
하기 화학식(XII)의 히드록실아민으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/c)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(I/c)의 화합물을, Y2가 수소 원자를 나타내는 특정한 경우, 하기 화학식(XIV)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하거나,
위티그(Wittig) 반응 조건하에서 처리한 후, 유기 합성의 통상적인 환원제로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나,
화학식 Ph3P=CH-CO2Et의 화합물로 처리한 후, 유기 합성의 환원제로 환원시켜서 하기 화학식(XV)의 화합물을 수득하고, 이 화합물(XV)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하거나,
n1이 1인 경우, 유기 화학의 통상적인 조건하에서 이들의 상응하는 할로겐화된 유도체로 전환시킨 후, 디메틸 술폭시드의 존재하에서 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜서 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XVI)의 화합물을 통상적인 조건하에서 에스테르로 전환시킨 후, 환원제로 처리하여 하기화학식(XVIIA)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XVIIA)의 화합물을 화학식(XVI) 및 (XVIIA)의 화합물을 생성시키는 동일한 일련의 반응으로 다시 처리하여 하기 화학식(XVIIB)의 화합물을 수득할 수 있고,
화학식(XVIIA)와 (XVIIB)의 화합물 전체는 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 구성하고, 이 화학식(XVIII)의 화합물을,
화학식 Y-L1의 화합물과 반응시켜서 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/g)의 화합물을 수득하거나,
SOCl2와 반응시킨 후, 화학식(X)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 특정 형태인 화학식(I/h)의 화합물을 수득하거나,
산화제로 처리하고, 수득된 알데히드 중간생성물을 화학식(XII)(여기서, Y2는 특히 수소 원자를 나타냄)의 히드록실아민과 반응시킨 후, 원하는 경우, 수득된 화합물을 화학식(XIV)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/i)의 화합물을 수득하거나,
산화제 처리 후에, 위티그 반응 조건하에서 처리한 후, 유기 합성의 통상적인 환원 조건하에서 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/j)의 화합물을 수득하거나,
비극성 용매중에서 Me3Al의 존재하에서 하기 화학식(XIX)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XX)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 환원제로 처리하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XXI)의 화합물을 화학식(VII)의 화합물이 처리되는 전체 반응으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/k)의 화합물을 수득할 수 있거나,
R이 수소 원자를 나타내는 경우, 염화 티오닐과 반응시킨 후, 수성 매질중에서 디아조메탄의 존재하에서 방치시켜서 화학식(XXII)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XXII)의 화합물을 동일한 일련의 반응으로 다시 수 회 처리하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 수득할 수 있고, 이 화학식(XXIII)의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시키고, 가수분해시킨 후, 화학식(VIA)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(XXIV)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(VII)의 화합물이 처리되는 전체 반응으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/l)의 화합물을 수득할 수 있으며,
화학식(I/a) 내지 (I/l)의 화합물 전체는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하고, 이들은 적합한 경우 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 다양한 이성질체로 분리될 수 있고, 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
G는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 히드록시 작용기에 대한 보호기이고,
R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
n1은 0 또는 1 이고,
n2는 2 내지 6의 정수이고,
n3는 3 내지 6의 정수이고,
n4는 (n2-1)(여기서, n2는 상기 정의한 바와 같음)의 값을 지닌 정수를 나타내고,
R1과 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
L1은 유기 합성의 통상적인 이탈기를 나타내고,
R2a는 수소 원자의 의미를 제외하고는 화학식(I)에 대해 정의한 R2와 동일한 의미를 지니고,
X는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
Y는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
Y1은 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임), 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임)를 나타내고,
Y2는 수소 원자를 나타내고,
Y3는 화학식(I)에 대해 정의한 화학식 -C(O)-A 또는 -C(S)-A의 기를 나타내고,
p1은 2 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명자들은 화학식(XI)의 화합물에 있어서, R1과 R2가 각각 메틸기를 나타내는 경우, 알데히드가 부적합하다는 것을 인식하였다.
제조 방법의 한 양태에 따르면, 본 발명의 화학식(IA)의 특정 화합물은 하기 화학식(a1)의 화합물을 출발물질로 하여 수득될 수 있는데,
화학식(a1)의 화합물의 에스테르 작용기 중의 하나를 가수분해시킨 후, 이 화합물을 극성 비양성자성 용매중에서 디페닐포스포릴 아지드 및 메탄올 또는 t-부탄올로 처리하여 하기 화학식(b1)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(b1)의 화합물의 카르바메이트 작용기를 화학식(c1)의 화합물로 처리함으로써 치환시켜서 하기 화학식(d1)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(d1)의 화합물을 환원시켜서 하기화학식(e1)의 화합물 (R10이 메틸기를 나타내는 경우)을 수득하거나, 하기 화학식(e2)의 화합물 (R10이 t-부틸기를 나타내는 경우)를 수득하고, 이 화학식(e2)의 화합물의 카르바메이트기를 유기 합성의 통상적인 조건하에서 탈보호시켜서 하기 화학식(e3)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(e1) 및 (e3)의 화합물을, 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 과정에서 적용되는 반응 중의 어느 하나에 적용시켜서 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/m)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서,
R은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R10은 메틸기 또는 t-부틸기를 나타내고,
R1, n, X 및 Y는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
R20는 사용된 화합물이 화학식(e1)의 화합물인 지 또는 화학식(e3)의 화합물인 지에 따라 메틸기 또는 t-부틸기를 나타낸다.
화학식(II), (VIA), (VIB), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVIII), (a1) 및 (c1)의 화합물은 시판되는 제품이거나, 당업자에게 널리 공지된 유기 합성의 통상적인 방법에 따라 수득된다.
화학식(II)의 1,2-이치환된 화합물은 특히 히드록시알릴 또는 히드록시비닐 화합물을 출발물질로 하여 히드록시 작용기를 유기 합성의 통상적인 보호기로 보호시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 하기 화학식(II/a)의 화합물을 로듐 테트라아세테이트의 존재하에서 화학식 N2CH2CO2R(여기서, R은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타냄)의 화합물과 반응시켜서 예측되는 바와 같이 하기 화학식(II)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서,
G는 보호기이고,
n1은 0 또는 1을 나타낸다.
히드록시 또는 아미노 작용기를 보호하고 탈보호시키기 위한 통상적인 방법에 대해 (화학식(I)의 화합물을 수득하기 위한 일반적 과정에서 정의한 기 G 및 G2), 당업자는 티. 더블유. 그린느(T. W. Greene)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Willey-Interscience, New York, 1981]을 용이하게 참조할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 광학 이성질체인 것으로 이해된다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물의 순수한 거울상이성질체 형태는 거울상이성질체의 혼합물로부터 출발하여 이를 유리될 수 있는 라세미체 분리제와 반응시킴으로써 분리될 수 있으며, 상기 라세미체 분리제는 그 자체로 순수한 거울상이성질체로서 상응하는 부분입체이성질체를 수득할 수 있게 해준다. 그 후, 부분입체이성질체는 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 당업자에게 널리 공지된 분리 기법에 따라 분리된 후, 분리제가 유기 합성의 통상적인기법을 사용하여 제거됨으로써, 순수한 거울상이성질체가 수득된다.
부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 본 발명의 화합물은 크로마토그래피와 같은 통상적인 분리 기법을 사용함으로써 순수한 형태로 단리된다.
몇몇 특정한 경우에 있어서, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 나머지 하나 보다 우세하게 생성되도록 해 줄 수 있다.
니코틴 리간드로서의 약리학적 특성 및 수용체 서브-타입 α4β2에 대한 선택성으로 인해, 본 발명의 화합물은 뇌 노화와 관련된 기억 장애 및 신경변성 질병, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 및 전두엽성 및 피질하성 치매를 치료하고, 기분 장애, 뚜렛 증후군, 담배 금단 및 동통을 치료하는 데에 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성이고 무독성인 부형제 또는 캐리어와 조합된 형태로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는, 더욱 특히 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 경피, 질내, 직장, 비강, 설하, 협측, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 약제 조성물이 언급될 수 있다.
비경구적 주사를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물로는 특히 수성 및 비수성 멸균 용액, 분산액, 현탁액 및 에멀션이 있고, 또한 주사용 용액 또는 분산액을 재구성하기 위한 멸균 분체가 있다.
고체 형태로 경구 투여하기 위한 본 발명에 따른 약제 조성물로는 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 샤쉐(sachet), 젤라틴 캡슐 및 과립이 있고, 액체 형태로 경구, 비강, 협측 또는 안구 투여하기 위한 경우, 특히 에멀션, 용액, 현탁액, 점적액, 시럽 및 에어로졸이 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 약제 조성물은 바람직하게는 좌약이고, 경피 투여를 위한 약제 조성물로는 특히 분체, 에어로졸, 크림, 젤 및 패치가 있다.
상기 언급된 약제 조성물은 본 발명을 예시하는 것일 뿐이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 비활성이고 무독성인 부형제 또는 캐리어로는 희석제, 용매, 방부제, 습윤제, 에멀션화제, 분산제, 팽윤제, 분해제, 지연제, 윤활제, 흡수제, 현탁제, 착색제, 방향제 등이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
유효 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용되는 약제 조성물, 질환의 특성 및 심각성 및 임의의 관련된 치료제의 투여에 따라 달라진다. 용량은 1회 이상의 투여 횟수로 1일 1㎎ 내지 500㎎ 이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 작업 과정에 따라 제조된 생성물이다. 다양한 제조 방법은 본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 합성 중간생성물을 생성시킨다.
실시예 및 제조 방법에 설명된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도법(적외선, 핵자기 공명, 질량 분광법 등)에 따라 결정되었다.
융점은 현미경하에서 코플러(Kofler) 열판 또는 열판을 사용하여 결정되었다. 화합물이 염의 형태인 경우, 주어진 융점 및 원소 미세분석은 화합물의 염 형태를 나타낸다.
제조 방법 A :(±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로판올 히드로클로라이드
단계 1 : 2-(비닐옥시)테트라히드로-2 H -피란
2-(2-클로로에톡시)-테트라히드로-2H-피란 1.52mol, 분체로 환원된 수산화 나트륨 93g 및 테트라부틸암모늄 모노설페이트 25g의 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 50℃ 및 20 torr에서 증류시킨다. 그 후, 증류물을 황산 나트륨으로 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : 에틸 2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로판카르복실레이트
에테르 200㎖ 중의 단계 1에서 수득한 화합물 0.75mol의 용액에 로듐 아세테이트 1.5g을 첨가한 후, 6시간에 걸쳐서, 에테르 50㎖ 중의 에틸 디아조아세테이트 93g의 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시킨 후, 50 내지 90℃ 및 0.5 torr에서 증류시킨다. 수득한 잔류물을 80 내지 84℃ 및 0.2 torr에서 재증류시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
단계 3 : 2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로판카르복사미드
오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 화합물 0.25mol, 시안화 나트륨 2g,2N의 메탄올 중의 암모니아 용액 300㎖ 및 액체 암모니아 80㎖의 용액을 65℃에서 5일간 가열한 후, 농축 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/포화 탄산 칼륨 용액의 혼합물 중에 용해시키고, 셀라이트(Celite)상에서 여과시킨 후, 통상적인 방식으로 처리한다. 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 석유 에테르 중에서 분쇄시키고, 여과시키고, 세정하고, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
단계 4 : 2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로필아민
물 800㎖ 중의 수산화 나트륨 2.2mol의 냉각된 용액에 염소 33g을 첨가한 후, 단계 3에서 수득한 화합물 52g을 첨가한다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 탄산 칼륨으로 포화시킨다. 에테르로 추출한 후, 조합된 유기상을 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
단계 5 : t -부틸 2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로필카르바메이트
트리에틸아민 0.65mol을 디클로로메탄 300㎖ 중의 단계 4에서 수득한 화합물 0.25mol의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 250㎖ 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 0.3mol을 1시간에 걸쳐 첨가한다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시킨 후, 포화 탄산 나트륨 용액 200㎖를 첨가한다. 분리시킨 후, 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 감압하에서 농축시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 95/5)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 생성물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 단리한다.
단계 6: 시스 -t -부틸 N -메틸-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로필]-카르바메이트 및 트랜스 -t -부틸 N -메틸-[2-테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로필]카르바메이트
디메틸포름아미드 20㎖ 중의 단계 5에서 수득한 화합물 26g을 디메틸포름아미드 250㎖ 중의 수소화 나트륨 4.4g의 0℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 요오드화 메틸 15.6g을 15분에 걸쳐 첨가한다. 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르/포화 탄산 나트륨 용액의 혼합물 중에 용해시킨다. 그 후, 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 농축시킨다. 실리카겔(시클로헥산/테트라히드로푸란)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물의 트랜스 이성질체 및 시스 이성질체를 순서대로 단리한다.
단계 7 : 시스- N,N -디메틸-2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로판아민
톨루엔 중의 65% Red-Al 46㎖를 테트라히드로푸란 75㎖ 중의 이전 단계에서 수득한 시스 이성질체 7.5g의 0℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 증류수 100㎖로 가수분해시킨다. 에테르로 추출한 후, 조합된 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 8 : (±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로판올 히드로클로라이드
4N의 디옥산 중의 염화수소산 용액 6㎖를 비활성 분위기하에서 에테르 30㎖ 중의 단계 7에서 수득한 화합물 1.8g에 첨가한다. 주위 온도에서 16시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜서, 표제 화합물을 단리한다.
융점 : 160-162℃
제조 방법 B : (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로판올 히드로클로라이드
단계 1 : 트랜스- N,N -디메틸-2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로판아미드
기질로서 제조 방법 A의 단계 6에서 수득한 트랜스 이성질체를 사용하여, 제조 방법 A의 단계 7의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
단계 2 : (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로판올 히드로클로라이드
기질로서 실시예 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 제조 방법 A의 단계 8의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다. 이 생성물은 아세토니트릴로부터 재결정화된다.
융점 : 118-120℃
제조 방법 C : (±)-트랜스-메틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로필 (메틸)카르바메이트
단계 1 : 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로판카르복실레이트
에틸 디아조아세테이트 31.2g을 푸시(push)-주사기를 이용하여 에테르 150㎖중의 알릴 벤질 에테르 0.3mol의 용액에 첨가한다. 16시간 동안 교반시킨 후, 에틸 디아조아세테이트 31.2g을 다시 첨가한다. 24시간 후, 혼합물을 여과시킨다. 유기상을 포화 NaHCO3용액으로 세척한 후, 통상적인 방식으로 처리한다. 실리카겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득한다.
단계 2 : 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로판카르복실산
에탄올 500㎖ 중의 단계 1에서 수득한 화합물 0.23mol, 1N 수산화 나트륨 용액 230㎖ 및 디메틸 설폭시드 5㎖의 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후, 농축시킨다. 잔류물을 물/에테르의 혼합물 중에 용해시킨다. 통상적으로 처리한 후, 조합된 유기상을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물의 시스/트랜스 혼합물을 단리하는데, 이들 분획 중 일부는 시스 이성질체가 우세하고, 일부는 트랜스 이성질체가 우세하다.
단계 3 : (±)-트랜스-메틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로필카르바메이트
디페닐포스포릴 아지드 14.7g을 톨루엔 100㎖ 중의 단계 2에서 수득한 생성물의 트랜스 이성질체 11g에 첨가하고, 트리에틸아민 5.4g을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 2시간 30분간 가열시킨 후, 메탄올 2.6g을 첨가한다. 80℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 94/6의 트랜스/시스 부분입체이성질체 비로 단리한다.
단계 4 : (±)-트랜스-메틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로필(메틸)카르바메이트
수소화 나트륨 2.1g을 디메틸포름아미드 150㎖ 중의 단계 3에서 수득한 화합물 10.2g의 0℃로 냉각된 용액에 분획 형태로 첨가한다. 0℃에서 30분간 방치시키고 주위 온도에서 24시간 동안 방치시킨 후, 요오드화 메틸 7.24g을 첨가하고, 72시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척한 후, 10% 염화 리튬 용액으로 세척한다. 통상적으로 처리한 후, 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
제조 방법 D : (±)-시스-메틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로필(메틸)카르바메이트
단계 1 : (±)-시스-메틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로필카르바메이트
기질로서 제조 방법 C의 단계 2에서 수득한 시스 이성질체를 사용하여, 제조 방법 C의 단계 3의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다. 이 생성물은 77/23의 시스/트랜스 부분입체이성질체 비로 단리된다.
단계 2 : (±)-시스-메틸 2-[(벤질옥시)메틸]시클로프로필(메틸)카르바메이트
기질로서 단계 1에서 수득한 생성물을 사용하여, 제조 방법 C의 단계 4의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
제조 방법 E : 트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로판올 히드로클로라이드
단계 1 : N,N -디메틸-2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로판카르복사미드
디메틸아민 6.1g을 -15℃에서 2M의 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 용액 70㎖와 톨루엔 250㎖에 첨가한다. 20분 후, 혼합물을 주위 온도가 되게 한 후, 1시간 30분 후, 톨루엔 75㎖ 중의 제조 방법 A의 단계 2에서 수득한 화합물 26.3g을 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열한 후, 빙욕중에서 냉각시키고; 0.5N 염화수소산 270㎖를 첨가하고, 혼합물을 여과시키고 분리시킨다. 조합된 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 감압하에서 농축시켜서, 표제 생성물을 80/20의 트랜스/시스 부분입체이성질체 비로 수득한다.
단계 2 : 트랜스 -N,N -디메틸- N -{[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)시클로프로필]메틸}아민
에테르 50㎖ 중의 단계 1에서 수득한 화합물 14g을 에테르 120㎖ 중의 AlLiH43.1g의 현탁액에 서서히 첨가한다. 환류하에서 16시간 동안 방치시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 가수분해시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 99/1의 트랜스/시스 부분입체이성질체 비로 단리한다.
단계 3 : 트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로판올 히드로클로라이드
기질로서 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하고 에탄올을 반응 혼합물에 첨가하면서, 제조 방법 A의 단계 8의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 93-96℃
제조 방법 F : [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄올
단계 1 : 1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산
1N 수산화 나트륨 용액 1.45ℓ를 메탄올 2.5ℓ 중의 메틸 1,1-시클로프로판디카르복실레이트 1.45㎖의 5℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 4일간 교반시킨 후, 혼합물을 3/4으로 농축시키고, 에테르로 추출한 후, 통상적인 방식으로 처리하여, 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : 메틸 1-[(메톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실레이트
디페닐포스포릴 아지드 300g을 톨루엔 1.09ℓ와 트리에틸아민 153㎖ 중의 단계 1에서 수득한 화합물 1.09mol의 80℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 반응은 뚜렷하게 발열성이다. 모든 기체 방출이 멈춘 경우, 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 메탄올 66.3㎖를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 재가열한다. 냉각시키고 통상적으로 처리한 후, 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 3 : 메틸 1-[(메톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로판카르복실레이트
수소화 나트륨 24.7g을, 무수 디메틸포름아미드 1.7ℓ 중의 단계 2에서 수득한 화합물 99.7g의 5℃로 냉각된 용액에 분획 형태로 첨가한다. 5℃에서 15분 및주위 온도에서 3시간 동안 방치시킨 후, 요오드화 메틸 38.2㎖를 적하한다. 20시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 에테르 중에 용해시킨 후, 통상적인 방식으로 처리한다. 실리카겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 4 : [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄올
테트라히드로푸란 350㎖ 중에 용해시킨 단계 3에서 수득한 화합물 44g을, 30분에 걸쳐, 테트라히드로푸란 1.05ℓ 중의 LiAlH444g의 용액에 첨가한다. 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 물 44㎖, 4N 수산화 나트륨 용액 44㎖ 및 물 132㎖를 순서대로 첨가한다. 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜서, 표제 화합물을 단리한다.
융점 : < 50℃
제조 방법 G : 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로판올 히드로클로라이드
단계 1 : 1-히드록시- N,N -디메틸시클로프로판카르복사미드
트리메틸실릴 클로라이드 17.1㎖를 디클로로메탄 120㎖와 피리딘 10.5㎖ 중의 1-히드록시-시클로프로판카르복실산 6g의 용액에 적하한다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10방울의 디메틸포름아미드를 첨가한 후, 염화 옥살릴 5.4㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후; 피리딘 10㎖ 중의 디메틸아민 2.4g의 용액을 첨가한다. 20시간 동안 계속 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 120㎖ 중의 시트르산 14g을 첨가한다. 1시간 동안 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 1N 염화수소산 용액으로 세척한 후, NaHCO3포화 용액으로 세척한 후, NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 통상적으로 방식으로 처리하고, 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로판올 히드로클로라이드
에테르 20㎖ 중의 단계 1에서 수득한 화합물 1.5g을 에테르 30㎖ 중의 AlLiH40.9g의 용액에 서서히 첨가한다. 5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음으로 가수분해시킨다. 수성상을 분리시키고, 탄산 칼륨으로 포화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르 25㎖과 4N의 디옥산 중의 염화수소산 용액 2㎖ 중에 용해시킨다. 침전물을 여과시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
제조 방법 H : 2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에탄올 히드로클로라이드
단계 1 : 1-(클로로메틸)- N,N -디메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드
에테르성 HCl 80㎖를 에테르 240㎖ 중의 제조 방법 F의 화합물 1.84g의 용액에 첨가한다. 수득된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세정하고, 건조시킨 후, 염화 티오닐 32㎖가 적하된 톨루엔 320㎖로 희석시킨다. 60℃에서 3시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과시키고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 198℃
단계 2 : [1-(디메틸아미노)시클로프로필]아세토니트릴
단계 1에서 수득한 화합물 30.3g을 디메틸 설폭시드 400㎖ 중의 시안화 나트륨 43g과 요오드화 칼륨 3.5g의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 후, 10% 탄산 나트륨 수용액 490㎖과 염화 나트륨을 순서대로 첨가한다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기상을 통상적으로 처리한 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 3 : 메틸[1-(디메틸아미노)시클로프로필]아세테이트
무수 메탄올 230㎖ 중의 단계 2에서 수득한 화합물 14.5g의 5℃로 냉각된 용액에, 2N 무수 메탄올성 HCl 40㎖과 기체 HCl을 포화될 때까지 순서대로 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 탄산 나트륨 용액 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 통상적으로 처리한 후, 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 95/5)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 4 : 2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에탄올 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 200㎖ 중에 용해시킨 단계 3에서 수득한 화합물 10.2g을 테트라히드로푸란 300㎖ 중의 AlLiH45g의 용액에 서서히 첨가한다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 물 10.7㎖, 4N 수산화 나트륨 10.7㎖ 및 물 32.1㎖를 순서대로 첨가한다. 여과시키고 감압하에서 농축시킨 후, 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 95/5)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리하고, 디옥산 중의 염화수소산 용액으로 처리하여 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시킨다.
제조 방법 I : t -부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
단계 1 : 메틸 1-[( t -부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실레이트
디페닐포스포릴 아지드 152g이 첨가된 톨루엔 550㎖ 중의 1-(메톡시카르보닐)시클로프로판 카르복실산 80g과 트리에틸아민 78㎖의 용액을 80℃에서 가열한다. 기체 방출이 멈춘 후, 온도를 50℃가 되게 하고, t-부탄올 61g을 첨가한다. 80℃에서 7시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3용액, 1N 염화수소산 용액 및 NaHCO3용액으로 순서대로 세척한다. 건조시키고 유기상을 증발시킨 후, 잔류물을 시클로헥산 300㎖ 중에 용해시키킨 후, 농축 건조시킨다. 수득된 잔류물을 펜탄중에서 분쇄시키고, 여과시킨 후, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : 메틸 1-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로판카르복실레이트
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 제조 방법 F의 단계 3의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
단계 3 : t -부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
2M의 테트라히드로푸란 중의 수소화붕소 리튬 용액 100㎖를 테트라히드로푸란 100㎖ 중의 단계 2에서 수득한 화합물 23g의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반시키고 8시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 가수분해시키고, 에테르로 희석시키고, 분리하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 95/5)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
제조 방법 J : 1-(2-클로로에틸)- N,N -디메틸시클로프로판아민
기질로서 제조 방법 H의 화합물을 사용하여, 제조 방법 H의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
제조 방법 K : t -부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필카르바메이트
기질로서 제조 방법 I의 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 제조 방법 I의 단계 3의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 80-82℃
제조 방법 L : 3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-1-프로판올
단계 1 : t -부틸 1-포르밀시클로프로필(메틸)카르바메이트
디클로로메탄 25㎖ 중의 디메틸 설폭시드 8.3g의 용액을 -60℃에서 디클로로메탄 110㎖ 중의 염화 옥살릴 6.2g의 용액에 첨가한다. 20분 후, 디클로로메탄 중에 희석된 제조 방법 I의 화합물 8.9g을 반응 혼합물에 첨가하고, 최종적으로, 30분간 반응시킨 후, 트리에틸아민 20㎖을 반응 혼합물에 첨가한다. 주위 온도로 복귀된 후, 물 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 통상적으로 처리한다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제생성물을 단리한다.
단계 2 : 에틸 3-{1-[( t -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로필}-2-프로페노에이트
단계 1에서 수득한 생성물 1.15g과 디클로로메탄 30㎖ 중의 (에톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 2.01g을 환류하에서 20시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축시킨 후, 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 52℃
단계 3 : 에틸 3-{1-[( t -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로필}-프로파노에이트
에탄올 200㎖ 중에 용해시킨 단계 2에서 수득한 생성물 8.0g을 10% 탄소상 팔라듐 1.0g의 존재하에서 20℃ 및 5 bar에서 4시간 동안 수소화시킨다. 여과시키고 농축 건조시킨 후, 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리한다 (액체).
단계 4 : 3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-1-프로판올
테트라히드로푸란 100㎖ 중에 용해시킨 단계 3에서 수득한 생성물 8.5g을 테트라히드로푸란 200㎖ 중에 현탁시킨 수소화 리튬 알루미늄 6.9g에 첨가한다. 16시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 연속적으로 물 6.9㎖, 4N 수산화 나트륨 용액 6.9㎖ 및 물 20.7㎖로 가수분해시킨다. 통상적으로 처리한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다 (액체).
제조 방법 M : t -부틸 1-(브로모메틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
트리페닐포스핀 7.9g과 테트라브로모메탄 9.9g을 20℃에서 에테르 100㎖ 중의 제조 방법 I의 화합물 4g의 용액에 순서대로 첨가한다. 24시간 동안 교반시키고, 여과 및 농축 건조시킨 후, 실리카겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 62-64℃
제조 방법 N : t -부틸(2E)-3-(3-피리딜)-2-프로페노에이트
에테르성 HCl을 pH가 산성이 될 때까지 에테르 300㎖ 중의 (2E)-3-(3-피리딜)-2-프로펜산 45g의 용액에 첨가한다. 수득된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 그 후, 생성물을 염화 티오닐 600㎖ 중에 용해시키고, 환류하에서 2시간 동안 가열한 후, 감압하에서 농축시키고, 연속적으로 톨루엔과 에테르 중에 용해시킨다. 그 후, 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 1ℓ로 희석시키고, 5℃에서 교반시키고, 테트라히드로푸란 2.5ℓ 중의 칼륨 t-부탄올레이트 67g을 첨가한다. 5℃에서 3시간 및 20℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 통상적으로 처리하여, 감압하에서 증발시킨 후 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 오일
제조 방법 O : 트리페닐-(3-피리딜메틸)포스포늄 클로라이드
트리페닐포스핀 13.1g을 디메틸포름아미드 120㎖ 중의 염화 3-피콜릴 히드로클로라이드 8.2g의 용액에 첨가한다. 5분간 교반시킨 후, 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 환류하에서 30분간 가열한 후, 5℃로 냉각시킨다. 수득된 결정을 여과시키고, 디메틸포름아미드로 세정한 후, 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 315-318℃
제조 방법 P : [1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메탄올
단계 1 : 1-(1-피롤리디닐)시클로프로판카르보니트릴
메탄올 65㎖ 중의 한 방울의 트리메틸실릴 클로라이드와 67.8g의 [(1-에톡시-시클로프로필)옥시]트리메틸실란을 함유하는 혼합물을 메탄올 260㎖ 중에 용해시킨 피롤리딘 클로라이드 62.6g과 시안화 칼륨 28.7g에 첨가한다. 20℃에서 20분간 교반시키고, 50℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 다시 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : 1-(1-피롤리딜)시클로프로판카르복사미드
5시간 동안, 기체 HCl의 스트림을 20℃에서 메탄올 100㎖ 중에 용해시킨 단계 1에서 수득한 생성물 5.2g을 함유하는 혼합물을 통해 버블링시킨다. 혼합물을 농축 건조시키고, 탄산 나트륨 수용액 20㎖와 디클로로메탄 20㎖ 중에 용해시킨다. 통상적으로 처리한 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 62℃
단계 3 : 에틸 1-(1-피롤리디닐)시클로프로판카르복실레이트
트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 11.4g과 디클로로메탄 40㎖를 함유하는 용액을 단계 2에서 수득한 생성물 1.54g, 인산 수소 이나트륨 10g 및 디클로로메탄 120㎖를 함유하는 현탁액에 0℃에서 적가한다. 20℃에서 20시간 동안 방치시킨 후, 10% 탄산 나트륨 수용액 40㎖를 첨가한다. 혼합물을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 조합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조시킨다. 잔류물을 1N 수성 염화수소산 중에 용해시키고, 생성된 용액을 20℃에서 3시간 동안 방치시킨다. 혼합물을 탄산 나트륨으로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 조합된 디클로로메탄 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 95/5)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 4 : [1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메탄올
단계 3에서 수득한 생성물 20.5g과 테트라히드로푸란 100㎖를 5분에 걸쳐서 수소화 알루미늄 리튬 8.57g과 테트라히드로푸란 400㎖를 함유하는 현탁액에 붓는다. 혼합물을 환류하에서 가열하고, 5℃로 냉각시키고, 물 9㎖, 4N 수산화 나트륨 용액 9㎖ 및 물 27㎖를 연속 첨가하여 가수분해시킨다. 알루미늄 화합물을 여과시키고, 테트라히드로푸란으로 세정한다. 조합된 여과물을 농축 건조시켜서, 표제 생성물을 수득한다 (액체).
제조 방법 Q : t -부틸 1-(2-히드록시에틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
단계 1 : t -부틸 1-(브로모메틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
트리페닐포스핀 100.1g과 테트라브로모메탄 125.5g을 순서대로 에테르 1.25ℓ 중의 제조 방법 I의 생성물 50.7g을 함유하는 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반시키고, 불용성 물질을 여과시키고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 53℃
단계 2 : t -부틸 1-(시아노메틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
디메틸 설폭시드 264㎖ 중의 단계 1의 생성물 26.4g, 시안화 칼륨 1.26g 및 요오드화 칼륨 2.6g을 함유하는 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물 중의 10% 탄산 나트륨 400㎖를 첨가한다. 에테르로 추출하고 통상적으로 처리한 후, 잔류물을 감압하에서 증발시켜서 표제 생성물을 단리한다.
단계 3 : 메틸 [1-(메틸아미노)시클로프로필]아세테이트
4N 메탄올성 HCl 89㎖를 메탄올 450㎖ 중에 용해시킨 단계 2에서 수득한 생성물 22.2g을 함유하는 용액에 첨가한다. 기체 HCl 200g을 40℃ 보다 낮은 온도에서 버블링시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 방치시킨 후, 농축 건조시키고; 잔류물을 10% 탄산 나트륨 80㎖ 중에 용해시킨다. 통상적으로 처리한 후, 실리카겔(CH2Cl2/에탄올 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 4 : 메틸 {1-[ t -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로필}아세테이트
디-t-부틸 디카르보네이트 17.5g과 디클로로메탄 120㎖를 함유하는 용액을 디클로로메탄 120㎖ 중의 단계 3에서 수득한 생성물 9.5g과 (3-디메틸아미노)피리딘 0.88g을 함유하는 용액에 5℃에서 적가한다. 5℃에서 2시간 및 20℃에서 2시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 염화 암모늄 수용액으로 세척한 후, 10% 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척한다. 통상적으로 처리한 후, 감압하에서 증발시켜서 표제 생성물을 수득한다.
단계 5 : t -부틸 1-(2-히드록시에틸)시클로프로필(메틸)카르바메이트
20분에 걸쳐서, 테트라히드로푸란 중의 2M 수소화붕소 리튬 20㎖를 단계 4에서 수득한 생성물 4.86g과 테트라히드로푸란 20㎖를 함유하는 혼합물내로 20℃에서 붓는다. 주위 온도에서 20시간 및 환류하에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 물 8㎖와 10% 탄산 나트륨 수용액 4㎖를 함유하는 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다. 수성상을 에테르로 수 회 추출한다. 통상적으로 처리한 후, 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2/테트라히드로푸란 : 98/2)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다 (액체).
제조 방법 R : 2-[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]에탄올
단계 1 : t -부틸 1-(브로모메틸)시클로프로필카르바메이트
기질로서 제조 방법 K의 생성물을 사용하여, 제조 방법 M의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 96℃
단계 2 : t -부틸 1-(시아노메틸)시클로프로필카르바메이트
기질로서 상기 수득된 생성물을 사용하여, 제조 방법 H의 단계 2의 과정에따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 89℃
단계 3 : 메틸 [1-(아미노)시클로프로필]아세테이트
기질로서 상기 수득된 생성물을 사용하여, 제조 방법 H의 단계 3의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
단계 4 : 메틸 [1-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)시클로프로필]아세테이트
톨루엔 30㎖ 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 1.29g과 숙신산 무수물 1g을 함유하는 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열한 후, 트리에틸아민 2.8㎖를 첨가한다. 환류하에서 20시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 농축 건조시킨다. 그 후, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시킨 후, 감압하에서 증발시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 5 : 2-[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]에탄올
기질로서 상기 수득된 생성물을 사용하여, 제조 방법 L의 단계 4의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다 (액체).
제조 방법 S : t -부틸 메틸-[1-(2-옥소에틸)시클로프로필]카르바메이트
기질로서 제조 방법 Q의 생성물을 사용하여, 제조 방법 L의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 93℃
실시예 1 : (±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 아세테이트 히드로클로라이드
염화 아세틸 0.22g이 첨가된, 아세트산 4㎖ 중의 제조 방법 A의 화합물 0.28g의 비활성 분위기하에 있는 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 디옥산 10㎖ 중에 용해시키고, 다시 농축 건조시킨다. 결정화가 일어날 때까지 조작을 반복한다. 수득된 결정을 에테르 10㎖ 중에 희석시키고, 여과시키고, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 비결정성
원소 미세분석:
C H N Cl
계산치(%) 46.11 7.90 7.68 19.44
실측치(%) 46.01 7.70 7.48 19.63
실시예 2: (±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
아세토니트릴 30㎖ 중의 제조 방법 A의 화합물 0.4g과 메틸 이소시아네이트 0.25g의 용액을 80℃에서 8시간 동안 가열한 후, 증발시킨다. 잔류물을 물/에테르의 혼합물 중에 용해시키고, 탄산 칼륨으로 포화시킨다. 유기상을 통상적으로 방식으로 처리하고, 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 97/3)상에서 크로마토그래피한다. 수득된 화합물을 통상적인 방식으로 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시킨다. 수득된 생성물은 에테르 중의 5% 아세토니트릴의 혼합물로부터 결정화된다.
융점: 105-110℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 41.65 7.89 13.88 17.56
실측치(%) 41.68 7.88 13.93 18.25
실시예 3 : (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 B의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 148-150℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 46.80 7.85 7.80 19.83
실측치(%) 46.67 7.82 7.50 19.97
실시예 4 : (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 B의 화합물을 사용하여, 실시예 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 158-160℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 42.60 7.81 14.19 17.96
실측치(%) 42.54 7.69 13.97 18.09
실시예 5 : (±)- 트랜스 -2-[(벤질옥시)메틸]- N,N -디메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드
톨루엔 중의 65% Red-Al60㎖가 첨가된, 테트라히드로푸란 140㎖ 중의 제조 방법 C의 화합물 7g의 5℃로 냉각된 용액을 5℃에서 2시간 및 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 가수분해시킨다. 그 후, 용액을 에테르로 희석시키고, 여과시키고, 분리시키고, 유기상을 농축시킨다. 잔류물을 통상적인 방식으로 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 118-120℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 64.59 8.34 5.79 14.66
실측치(%) 64.14 8.46 5.78 14.54
실시예 6 : (±)-시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N,N-디메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 D의 화합물을 사용하여, 실시예 5의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 90-92℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 64.59 8.34 5.79 14.66
실측치(%) 64.35 8.07 5.84 14.84
실시예 7 : (±)-트랜스-[2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트 히드로클로라이드
단계 1:(±)-트랜스-[2-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄올 히드로클로라이드
나트륨 1.2g을 응축된 액체 암모니아 200㎖ 중의 실시예 5의 화합물 4g의 용액에 일부분씩 첨가한다. 3시간 후, 에테르 100㎖와 에탄올 5㎖를 순서대로 첨가한다. 16시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 증발시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리하고, 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시킨다.
융점 : 88-90℃
단계 2 : (±)- 트랜스 -[2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 144-146℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 49.61 8.33 7.23 18.31
실측치(%) 49.58 8.34 7.11 18.09
실시예 8 : (±)-시스-[2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트 히드로클로라이드
단계 1 : (±)-시스-[2-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄올 히드로클로라이드
기질로서 실시예 6의 화합물을 사용하여, 실시예 7의 단계 1의 과정에 따라표제 생성물을 수득한다.
융점 : 112-114℃
단계 2 : (±)-시스-[2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 108-110℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 49.61 8.33 7.23 18.31
실측치(%) 49.37 8.34 7.16 18.24
실시예 9 : (±)-트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 E의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 100-105℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 49.61 8.33 7.23 18.31
실측치(%) 49.32 8.37 7.11 18.26
실시예 10 : [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 F의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제생성물을 수득한다.
융점 : 100-102℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 49.61 8.33 7.23 18.31
실측치(%) 49.27 8.37 7.16 18.28
실시예 11 : [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드
피리딘 20㎖ 중의 제조 방법 F의 화합물 2.1g의 비활성 분위기하에 있는 용액에, 디메틸카르바모일 클로라이드 1.95g을 첨가한 후, 주위 온도에서 48시간 동안 방치시킨 후, 동일한 양의 시약을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한 후, 증발시킨다. 잔류물을 디옥산 중에 용해시킨 후, 다시 농축시키고, 에테르 중에 용해시키고, NaHCO3용액으로 세척한다. 유기상을 0.1N HCl 용액으로 추출하고, 수성상을 탄산 나트륨으로 알칼리성이 되게 한 후, 에테르로 추출한다. 유기상을 통상적인 방식으로 처리하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로메탄/테트라히드로푸란 : 90/10)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리하고, 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시킨다.
융점 : 166-168℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 48.54 8.60 12.58 15.92
실측치(%) 48.55 8.53 12.22 15.61
실시예 12 : 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 G의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 166-170℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 49.61 8.33 7.23 18.31
실측치(%) 49.52 8.46 7.21 18.88
실시예 13 : 2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 아세테이트 히드로클로라이드
기질로서 제조 방법 H의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 79-81℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 51.16 8.78 6.63 16.78
실측치(%) 51.05 8.60 6.90 16.94
실시예 14 : 2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트
수소화 나트륨 0.4g이 첨가된, 테트라히드로푸란 25㎖ 중의 제조 방법 H의 화합물 1.3g의 5℃의 용액을 5℃에서 10분간, 주위 온도에서 1시간 동안 및 40℃에서 2시간 동안 교반시키고, 최종적으로 5℃가 되게 한다. 그 후, 디메틸카르바모일 클로라이드 1.2g을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안, 주위온도에서 1시간 동안 및 40℃에서 7시간 동안 교반시키고, 최종적으로 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리하고, 통상적으로 방식으로 이것의 푸마레이트 형태로 전환시킨다.
융점 : 148-149℃
원소 미세분석 :
C H N
계산치(%) 53.15 7.65 8.86
실측치(%) 52.71 7.52 8.56
실시예 15 : 2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 메틸카르바메이트 푸마레이트
메틸 이소시아네이트 0.63g을 에테르 26㎖ 중의 제조 방법 H의 화합물 1.3g의 5℃로 냉각된 용액에 첨가한 후, 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 메틸 이소시아네이트의 첨가를 3회 반복하면서, 4시간의 환류 시간을 번갈아 적용한다. 반응이 멈춘 후, 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 95/5)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리하고, 통상적인 과정에 따라 이것의 푸마레이트 형태로 전환시킨다.
융점 : 118-119℃
원소 미세분석 :
C H N
계산치(%) 51.65 7.33 9.27
실측치(%) 51.67 7.38 9.08
실시예 16 : [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 니코티네이트 히드로클로라이드
피리딘 15㎖ 중의 니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드 0.9g, 제조 방법 F의 화합물 0.76g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.06g의 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르와 포화 NaHCO3용액의 혼합물 중에 용해시킨다. 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 농축시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리하고, 통상적인 방식으로 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시킨다.
융점 : > 130℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 45.01 6.61 8.75 22.14
실측치(%) 45.06 6.70 8.61 21.03
실시예 17 : N,N -디메틸-1-[(3-피리딜메톡시)메틸]시클로프로판아민 히드로클로라이드
수소화 나트륨 1.32g을 디메틸포름아미드 55㎖ 중의 제조 방법 F의 화합물 3.4g의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 30분간 방치시킨 후, 주위 온도가 되게 한 후, 0℃로 냉각시키고; 염화 3-피콜릴 0.036mol을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후 50℃에서 5시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 포화 탄산 나트륨 용액 중에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통상적인 방식으로 처리하고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 97.5/2.5)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리하고, 통상적인 방식으로 이것의 히드로클로라이드로 전환시킨다.
융점 : 205-210℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 51.62 7.22 10.03 25.40
실측치(%) 51.72 7.22 9.78 25.46
실시예 18 : N -메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 N-메틸-{1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로필}카르바메이트
디에틸 아조디카르복실레이트 4.7㎖를 테트라히드로푸란 80㎖ 중의 트리페닐포스핀 7.9g의 0℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 45분 후, 반응 혼합물을 주위 온도가 되게 하고, 테트라히드로푸란 40㎖ 중에 현탁시킨 3-히드록시피리딘 2.9g과 제조 방법 I의 화합물 4g을 첨가한다. 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 1N 염화수소산 100㎖를 첨가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 고형의 탄산 칼륨을 첨가하여 알칼리성이 되게 하고, 에테르로 재추출한다. 조합된 유기상을 통상적인 방식으로 처리한 후, 증발시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : N -메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 히드로클로라이드
디옥산 3㎖ 중의 단계 1에서 수득한 화합물 0.32g과 디옥산 중의 4N 염화수소산 3㎖를 함유하는 용액을 주위 온도 및 감압하에서 교반시킨 후, 에테르로 희석시킨다. 그 후, 액체상을 분리시키고, 잔류물을 에탄올 25㎖ 중에 용해시킨다. 용액을 2㎖로 농축시킨 후, 에테르 20㎖로 희석시키고, 교반시키고; 형성된 침전물을 여과시키고, 세정하고, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 152-155℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 46.82 6.52 10.92 27.64
실측치(%) 46.83 6.48 10.68 27.68
실시예 19 : N,N -디메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 히드로클로라이드
물 1.2㎖로 희석시킨 실시예 18의 화합물 1.07g을 포름산 1.38g, 물 중의 37% 포름알데히드 1.12㎖ 및 증류수 0.15㎖의 0℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각시키고, 4N 수산화 나트륨 용액 10㎖를 첨가한다. 혼합물을 물로 추출한다. 유기상을 통상적인 방식으로 처리하고, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 재농축시킨 후, 디옥산 중의 에테르 20㎖와 4N 염화수소산 4㎖ 용액으로 희석시킨다. 혼합물을 20분간 교반시키고, 여과시키고, 에테르로 세정하고, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 215-220℃
실시예 20 : N,N -디메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
디메틸 설폭시드 5㎖ 중의 3-히드록시피리딘 나트륨염 0.58g과 제조 방법 J의 화합물 0.46g을 함유하는 용액을 환류하에서 16시간 동안 가열한 후, 주위 온도가 되게 하고, 에테르/포화 탄산 나트륨 용액의 혼합물 중에 용해시킨다. 분리시킨 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 1N 수산화 나트륨 용액으로 세척한 후, 10% 염화 리튬 용액으로 세척한다. 농축시킨 후, 잔류물을 에테르 20㎖ 중에 용해시키고, 통상적인 방식으로 표제 생성물의 디히드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 173-175℃
원소 미세분석 :
C H N Cl
계산치(%) 50.75 7.31 11.34 24.97
실측치(%) 50.76 7.28 9.72 24.37
실시예 21 : 4-({2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸}설파닐)페놀 히드로클로라이드
90% 4-히드록시티오페놀 0.4g, 디메틸포름아미드 10㎖ 중의 제조 방법 J의 화합물 0.46g 및 탄산 칼륨 0.7g을 함유하는 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 후, 에테르로 희석시킨다. 혼합물을 1N 염화수소산 15㎖를 첨가하여 산성화시킨 후, 분리시킨다. 유기상을 1N 염화수소산 15㎖로 재추출하고, 유성상을 알칼리성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 아세틸화된 상 및 이의 농축물을 건조시킨 후, 수득된 잔류물은 표제 생성물에 상응하며, 통상적인 방식으로 이것의 히드로클로라이드 형태로 전환시킨다.
융점 : 193-195℃
실시예 22 : 1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로필카르바메이트
기질로서 제조 방법 K의 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 112-114℃
단계 2 : 1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 120-122℃
실시예 23 : N -메틸-1-{[(6-메틸-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 메틸(1-{[(6-메틸-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로필)카르바메이트
기질로서 제조 방법 I의 화합물과 6-메틸-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 18의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 62-64℃
단계 2 : N -메틸--{[(6-메틸-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 172-175℃
실시예 24 : N -메틸-1-{[(6-클로로-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 메틸(1-{[(6-클로로-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로필)카르바메이트
기질로서 제조 방법 I의 화합물과 2-클로로-5-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 18의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 70-72℃
단계 2 : N -메틸-1{[(6-클로로-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 120-122℃
실시예 25 : N-{1-[(3-플루오로페녹시)메틸]시클로프로필}-N-메틸아민 히드로클로라이드
단계 1 : t-부틸 메틸(1-{[(6-메틸-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로필)카르바메이트
기질로서 제조 방법 I의 화합물과 3-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 18의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
단계 2 : N -{1-[3-플루오로페녹시)메틸]시클로프로필}-N-메틸아민 히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 98-100℃
실시예 26 : 3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]프로필 디메틸카르바메이트 푸마레이트
기질로서 제조 방법 L에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 11의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 110-111℃
실시예 27 : 3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]프로필 메틸카르바메이트 푸마레이트
기질로서 제조 방법 L에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 15의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 150-151℃
실시예 28 : N -메틸-1-[(2-피리딜설파닐)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 메틸{1-[2-피리딜설파닐)메틸]시클로프로필}카르바메이트
탄산 칼륨 1.75g을 디메틸포름아미드 25㎖ 중의 2-메르캅토피리딘 1.33g과 제조 방법 M의 화합물 2.65g의 용액에 첨가한다. 20℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 중에 용해시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 62-64℃
단계 2 : N -메틸-1-[(2-피리딜설파닐)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 174-178℃
실시예 29 : N -메틸-1-[3-(3-피리딜옥시)프로필]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 메틸{1-[3-(3-피리딜옥시)프로필]시클로프로필}카르바메이트
기질로서 제조 방법 I의 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
단계 2 : N -메틸-1-[3-(3-피리딜옥시)프로필]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
기질로서 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 118-120℃
실시예 30 : N -메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
단계 1 : t -부틸 메틸{1-[( Z )-2-(3-피리딜)에테닐]시클로프로필}카르바메이트
제조 방법 O에서 수득한 생성물 24.7g을 디메틸 설폭시드 100㎖ 중의 칼륨 t-부탄올레이트 6.5g을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 디메틸 설폭시드 20㎖ 중의 제조 방법 L의 단계 1에서 수득한 생성물 5.5g을 첨가한다. 1시간 30분간 반응시킨 후, 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물 120㎖를 첨가한다. 유기상을 1N 염화수소산으로 추출한 후, 통상적인 방식으로 처리한다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : t -부틸 메틸{1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로필}카르바메이트
메탄올 120㎖ 중에 용해시킨 단계 1에서 수득한 생성물 5.1g을 10% 탄소상 팔라듐 1g의 존재하에서 수소화시킨다 (20℃, 1bar, 3시간). 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세정하고; 농축 건조시키고, 45℃ 및 0.5 torr에서 건조시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
단계 3 : N -메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드
디옥산 중의 4N 염화수소산 20㎖를 디옥산 20㎖ 중의 단계 2에서 수득한 생성물 4.4g을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 20℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 에테르 20㎖를 첨가한다. 결정화를 관찰한다. 결정을 여과시키고, 에테르를 세척하고, 50℃ 및 0.5 torr에서 건조시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 202-205℃
실시예 31 : N -메틸-1-[( Z )-2-(3-피리딜)에테닐]시클로프로판아민 푸마레이트
디옥산 중의 4N 염화수소산 12㎖를 디옥산 12㎖ 중에 용해시킨 실시예 30의 단계 1에서 수득한 생성물 2.3g을 함유하는 혼합물에 첨가하고; 20℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 에테르 30㎖를 첨가하고, 20℃에서 16시간 동안 계속 교반시킨다. 침전물이 형성되면, 상층에 있는 상을 분리시킨다. 잔류물을 탄산 나트륨 수용액 중에 용해시킨 후, 에테르로 수 회 추출한다. 조합된 에테르상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 에탄올 중에 용해시킨 푸마르산 1.2g을 첨가하여, 형성된 결정을 여과시키고 에테르로 세정한 후 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 116-118℃
실시예 32 : [1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트
수소화 나트륨 0.62g을 테트라히드로푸란 40㎖ 중의 제조 방법 P의 생성물 1.98g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 5℃에서 20분간, 20℃에서 1시간 동안 및 40℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 5℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 10㎖ 중에 용해시킨 디메틸카르바모일 클로라이드 1.8g을 첨가한다. 30분 후, 반응 혼합물을20시간 동안 주위 온도가 되게 한 후, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 통상적인 방식으로 처리한다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리시키고, 푸마르산 0.95g을 첨가하여 푸마레이트로 전환시킨다.
융점 : 123-124℃
실시예 33 : N,N -디메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]클로로프로판아민 히드로클로라이드
실시예 30의 화합물 1.5g을 10% 탄산 나트륨 수용액 중에 용해시킨 후; 혼합물을 에테르로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 포르몰 1.17㎖와 포름산 1.43g을 5℃에서 수득된 잔류물에 첨가한 후, 물 0.15㎖를 첨가한다. 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열하고, 5℃로 냉각시킨 후, 4N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성이 되게 한다. 에테르로 추출한 후, 수성상을 증발시켜서, 잔류물을 수득하고, 이를 에테르 20㎖와 디옥산/4N 염화수소산 3㎖의 혼합물 중에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 에테르 50㎖로 희석시키고, 20시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 건조시켜서, 표제 생성물을 단리한다.
융점 : 200-203℃
실시예 34 : 3-{[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메톡시}피리딘 푸마레이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 15.2g을 -15℃에서 트리페닐포스핀 19.7g과 테트라히드로푸란 300㎖를 함유하는 혼합물내로 적가한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고; 테트라히드로푸란 25㎖ 중에 용해시킨 3-히드록시피리딘 4.95g을소량의 분획씩 첨가한 후, 테트라히드로푸란 25㎖ 중에 용해시킨 제조 방법 P의 화합물 7.06g을 소량의 분획씩 첨가한다. -20℃에서 20시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 시클로헥산을 잔류물에 첨가한다. 여과시키고 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔(톨루엔/에탄올: 85/15)상에서 크로마토그래피하여, 표제 생성물을 단리하고, 푸마르산의 에탄올성 용액으로 처리하여 이것의 푸마레이트 형태로 전환시킨다.
융점 : 118-120℃
실시예 35 : N -메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민 푸마레이트
단계 1 : t -부틸 메틸{1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로필}카르바메이트
테트라히드로푸란 25㎖ 중의 트리페닐포스핀 1.7g과 3-히드록시피리딘 0.6g의 용액에, 연속적으로 제조 방법 Q의 화합물 1.3g과 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.35g을 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 농축시킨 후, 에테르 중에 용해시키고, 1N 염화수소산으로 추출한다. 통상적으로 처리한 후, 유기상을 감압하에서 증발시킨다. 실리카겔(디클로로메탄/테트라히드로푸란 : 97/3)상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리한다.
단계 2 : N -메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민 푸마레이트
디옥산 5㎖ 중에 용해시킨 단계 1에서 수득한 생성물 1.2g과 디옥산 중의 4N 염화수소산 4㎖의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 후, 에테르 10㎖를 첨가한다. 형성된 침전물을 분리시키고, 물 15㎖ 중에 용해시키고, 탄산 칼륨을 첨가하여 알칼리성이 되게 한다. 그 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 통상적으로 처리하여, 감압하에서 농축시킨 후 표제 생성물을 단리하고, 푸마르산의 에탄올성 용액으로 처리하여 이것의 푸마레이트 형태로 전환시킨다.
융점 : 110-112℃
실시예 36 : 2-[1-(메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드
단계 1 : 2-{1-[( t -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로필}에틸 디메틸카르바메이트
기질로서 제조 방법 Q의 화합물을 사용하여, 실시예 11의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
단계 2 : 2-[1-(메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드
기질로서 이전 단계에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 104-108℃
실시예 37 : 2-[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트
기질로서 제조 방법 R의 화합물을 사용하여, 실시예 36의 과정에 따라 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 108-110℃
본 발명의 화합물의 약리학적 실험
실시예 38 : 시끈가오리(torpedo fish)의 전기 기관의 니코틴 수용체에 대한 [ 125 I]-α-분가로톡신의 결합의 전위(displacement)
문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,271; 624-631]에 설명된 방법에 따라 수행되는 본 실험은 "근육" 타입의 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 평가하기 위한 것이다.
시끈가오리의 전기 기관의 막(1 내지 5㎍/㎖)을 크렙스(Krebs) 완충액(Tris-HCl 50mM, KCl 5mM, MgCl21mM, CaCl22mM, NaCl 100mM, pH 7.4) 중에서 [125I]-α-분가로톡신(S.A.: 7.4 TBq/mmol: 0.2nM)의 존재하에서 일련의 농도(0.01 내지 10μM)의 본 발명의 각각의 화합물 (DMSO 중의 10mM 원액으로부터 출발하여 희석됨)의 존재하에서 0.01% BSA와 함께 인큐베이션시킨다 (1시간, 22℃); 최종 부피: 500㎕. 특이적이지 않은 결합은 α-분가로톡신(1μM)의 존재하에서 막을 인큐베이션시킴으로써 결정한다.
결과는 10μM의 농도 이하에서는 본 발명의 화합물은 "근육" 타입의 니코틴 수용체에 대해 현저한 친화성을 지니지 않는 것으로 나타난다.
실시예 39 : IMR32 세포의 니코틴 수용체에 대한 [ 3 H]-에피바티딘의 결합의 전위
문헌[Molec. Pharmacol., 1995,48; 280-287]에 설명된 기법에 따라 수행된 본 실험은 "신경절" 타입의 니코틴 수용체(American Soc. Neuroscience, 2000,26,138)에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정하기 위한 것이다.
IMR-32 신경모세포종 세포의 막(250㎍/㎖)을 포스페이트 완충액(Na2HPO420mM, pH 7.4) 중에서 일련의 농도(0.01 내지 10μM)의 본 발명의 각각의 화합물(DMSO 중의 10mM 원액으로부터 출발하여 희석됨) 및 (±)-[3H]-에피바티딘(S.A.: 2464 GBq/mmol: 1.5nM)의 존재하에서 인큐베이션시킨다 (2시간, 20℃); 최종 부피: 250㎕. 특이적이지 않은 결합은 300μM의 (-)니코틴의 존재하에서 막을 인큐베이션시킴으로써 결정한다.
결과는 10μM 이하에서는 본 발명의 화합물이 "신경절" 타입의 니코틴 수용체에 대해 현저한 친화성을 지니지 않는 것으로 나타난다.
실시예 40 : 래트 뇌의 무스카린성 수용체에 대한 [ 3 H]-옥소트레모린-M의 결합의 전위
문헌[Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001,363, 429-438]에 설명된 방법에 따라 수행되는 본 실험은 무스카린성 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정하기 위한 것이다.
래트 뇌의 막(250㎍/㎖)을 포스페이트 완충액(Na2HPO420mM, pH 7.4) 중에서 일련의 농도(0.01 내지 10μM)의 본 발명의 각각의 화합물(DMSO 중의 10mM 원액으로부터 출발하여 희석됨) 및 [3H]-옥소트레모린-M(S.A.: 3174 GBq/mmol: 2nM)의 존재하에서 인큐베이션시킨다 (2시간, 20℃); 최종 부피: 250㎕. 특이적이지 않은결합은 아트로핀(1μM)의 존재하에서 막을 인큐베이션시킴으로써 결정한다.
결과는 10μM 이하에서는 본 발명의 화합물이 무스카린성 수용체에 대해 친화성을 지니지 않는 것으로 나타난다. 본 발명의 몇몇 화합물은 약 10μM의 Ki를 지닌다.
실시예 41 : 래트 뇌의 "타입α7" 니코틴 수용체에 대한 [ 125 I]-α-분가로톡신의 결합의 전위
문헌[Molec. Pharmacol., 1986,30; 427-436]에 설명된 방법에 따라 수행되는 본 실험은 타입 α7 중추 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정하기 위한 것이다.
래트 뇌의 막(1000㎍/㎖)을 크렙스 완충액(Tris-HCl 50mM, KCl 5mM, MgCl21mM, CaCl22mM, NaCl 100mM, pH 7.4) 중에서 일련의 농도(0.01 내지 10μM)의 본 발명의 각각의 화합물 (DMSO 중의 10mM 원액으로부터 출발하여 희석됨) 및 [125I]-α-분가로톡신(S.A.: 7.4 TBq/mmol: 1nM)의 존재하에서 0.05% BSA와 함께 인큐베이션시킨다 (5시간, 37℃); 최종 부피: 500㎕. 특이적이지 않은 결합은 α-분가로톡신(1μM)의 존재하에서 막을 인큐베이션시킴으로써 결정한다. α7 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 Ki를 결정함으로써 특징화된다.
결과는 10μM의 농도 이하에서는 대부분의 본 발명의 화합물은 타입 α7 중추 니코틴 수용체에 대해 현저한 친화성을 지니지 않는 것으로 나타난다. 본 발명의 몇몇 화합물은 약 10μM의 Ki를 지닌다.
실시예 42 : 래트 뇌의 "타입α4β2" 니코틴 수용체에 대한 [ 3 H]-시티신의 결합의 전위
문헌[Molec. Pharmacol., 1990,39; 9-12]에 설명된 방법에 따라 수행되는 본 실험은 타입 α4β2 중추 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정하기 위한 것이다.
래트 뇌의 막(250㎍/㎖)을 포스페이트 완충액(Na2HPO420mM, pH 7.4) 중에서 일련의 농도(0.01 내지 10μM)의 본 발명의 각각의 화합물(DMSO 중의 10mM 원액으로부터 출발하여 희석됨) 및 [3H]-시티신(S.A.: 1184 GBq/mmol: 2nM)의 존재하에서 인큐베이션시킨다 (2시간, 20℃); 최종 부피: 250㎕. 특이적이지 않은 결합은 10μM의 (-)니코틴의 존재하에서 막을 인큐베이션시킴으로써 결정한다. 타입 α4β2 중추 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 Ki를 결정함으로써 특징화된다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 10 내지 100nM의 타입 α4β2 중추 니코틴 수용체에 대해 강력한 친화성을 지니는 것으로 나타난다.
이러한 결과, 및 실시예 39 내지 42에서 수득한 결과는 본 발명의 화합물이 타입 α4β2에 대해 특이적인 강력한 중추 니코틴 리간드임을 나타낸다.
실시예 43 : 의식이 있는 위스타 래트에서의 피질내미세투석(microdialysis)에 의한 아세틸콜린의 방출의 생체내 측정
니코틴 및 니코틴 효능제의 전신 투여는 뇌의 다양한 영역에서의 아세틸콜린의 생체내 증가를 일으킨다 (Neurochem. Res., 1996,21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998,351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999,127, 1486-1494). 미세투석 프로브를 수컷 위스타 래트의 정중 전전두엽 피질내에 이식한다. 이러한 프로브가 이식된 지 6일 또는 7일 후, 프로브를 1㎕/분의 유속으로 링거 용액(NaCl 147mM, KCl 2.7mM, CaCl21.2mM, MgCl21mM, 네오스티그민 20nM)으로 관류시키면서 동물이 자유롭게 움직이도록 한다. 동물 처소에서 2시간 방치시킨 후, 시험하려는 생성물을 복강내 루트로 투여한다. 대조 동물의 하나의 그룹에게는 생성물에 대해 사용된 용매를 투여한다. 그 후, 투석물(30㎕)을 4시간 동안 30분 마다 수집하여, 전류측정 검출을 사용하여 HPLC에 의해 아세틸콜린의 피질성 시냅스외 농도를 측정한다. 결과를 아세틸콜린 pg/투석물로 표현하고, 그룹 간의 비교를 2 인자(치료 x 시간)를 사용하는 분석 분석에 의해 수행하면서, 측정을 시간에 따라 반복한다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 0.3 내지 3㎎/㎏ IP의 용량에 대해 용량 의존성 방식으로 아세틸콜린의 피질 방출을 생체내에서 증가시킴(+74% 내지 +138%)을 나타내며, 이는 본 발명의 화합물의 α4β2-효능제 특징을 나타낸다.
실시예 44 : NMRI 마우스에서의 페닐-p-벤조퀴논(PBQ)에 의해 유도된 복부 수축
PBQ의 알코올 용액의 복강내 투여는 마우스에게서 복부 경련을 일으킨다(Proc. Soc. Exp. Biol., 1957,95, 729-731). 경련은 뒷다리의 신전을 동반하는 복부 근조직의 반복 수축을 특징으로 한다. 대부분의 진통제는 이러한 복부 경련을 길항한다 (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968,32, 295-310). t=0분째에, 동물을 칭량하고, 실험하려는 화합물을 IP 루트에 의해 투여한다. 하나의 대조 동물 그룹에게는 화합물에 대해 사용되는 용매를 투여한다. t=30분째에, PBQ(0.2%)의 알코올 용액을 마우스 당 0.25㎖의 부피로 IP 루트에 의해 투여한다. PBQ를 투여한 직후, 동물을 플렉시글라스의 실린더(L=19.5㎝; I.D.=5㎝)에 넣는다. t=35분에서 t=45분까지, 동물의 반응을 관찰하고, 실험자는 동물 당 복부 경련의 전체 횟수를 기록한다. 결과는 시험하려는 화합물의 활성 용량에서의 대조 동물에서 측정된 복부 경련의 횟수의 억제 퍼센트로서 표현된다.
수득되 결과는 3 내지 20㎎/㎏ IP의 활성 용량에 대해 50 내지 80%의 억제를 나타내며, 이는 본 발명의 화합물이 진통 특성을 지님을 보여준다.
실시예 45 : 위스타 래트의 사회적 인식
1982년에 최초로 기술된 (J. Comp. Physiol., 1982,96, 1000-1006) 사회적 인식 시험은 신규한 화합물의 기억인지 작용을 실험하기 위해 다수의 저자(Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989,97, 262-268)에 의해 후속하여 제안되어 왔다. 이 시험은 래트의 후각 기억의 천연적 발현 및 이것의 천연 망각 경향을 기초로 하며, 성체 래트에 의한 어린 동종 동물의 인식에 의해 기억력을 평가해준다. 무작위적으로 취해진 어린 래트(21일령)를 성체 래트가 들어있는 우리에 5분간 넣는다. 비디오 장치를 이용하여, 실험자는성체 래트의 사회적 인식 행동을 관찰하고, 이의 전체 기간을 측정한다. 그 후, 어린 래트를 성체 래트의 우리로부터 꺼내어, 두 번째 도입때까지 원래의 우리에 넣는다. 성체 래트에게 시험하려는 화합물을 투여하고, 2시간 후, 어린 래트를 다시 넣었다 (5분). 그 후, 사회적 인식 행동을 다시 관찰하고, 이의 기간을 측정한다. 평가 기준은 2회의 마주침의 "인식" 시간 사이의 초(second)로 표현된 차(T2-T1) 이다.
수득된 결과는 1 내지 3㎎/㎏ IP 용량에 대해 -31s 내지 -41s의 차(T2-T1)를 타내며, 이는 본 발명의 화합물이 낮은 용량에서도 기억력을 매우 현저하게 향상시킴을 보여준다.
실시예 46 : 위스타 래트의 물체 인식
위스타 래트에서의 물체 인식 시험(Behav. Brain Res., 1988,31, 47-59)은 동물의 자발적 탐색 활동을 기초로 하며, 인간의 경우 에피소드 기억의 특징을 지닌다. 이러한 기억 시험은 노화(Eur. J. Pharmacol., 1997,325, 173-180) 및 콜린작용성 기능장애(Pharm. Biochem. Behav. 1996,53(2), 277-283)에 민감하며, 매우 유사한 형태의 2가지 물체(하나는 익숙하고, 나머지 하나는 새로움)의 탐색에서의 차를 기초로 한다. 시험하기 전에, 동물을 환경(물체가 없는 엔클로저)에 적응시킨다. 첫 번째 회기 도중에, 래트를 2개의 동일한 물체가 들어있는 엔클로저에 넣는다(3분). 탐색 기간을 각각의 물체에 대해 측정한다. 24시간 후, 두 번째 회기(3분) 도중에, 2개의 물체 중 하나를 새로운 물체로 바꿔놓는다. 탐색 기간을 각각의 물체에 대해 측정한다. 평가 기준은 새로운 물체에 대한 탐색 시간과 두번째 회기 도중의 익숙한 물체에 대한 탐색 기간 사이의 초로 표현된 차, 즉, 델타(Delta) 이다. 각각의 회기 60분전에 경구 루트에 의해 캐리어로 사전 처리된 대조 동물은 익숙한 물체와 새로운 물체를 동일한 방식으로 탐색하며, 이는 먼저 도입된 물체를 망각했음을 나타낸다. 기억인식을 촉진시키는 화합물로 처리된 동물은 새로운 물체를 우선적으로 탐색하며, 이는 먼저 도입된 물체를 기억함을 나타낸다.
수득된 결과는 0.3 내지 1㎎/㎏ PO의 용량에 대한 약 6s의 차(델타)를 나타내며, 이는 본 발명의 화합물이 매우 낮은 용량에서도 기억력을 매우 현저하게 향상시킴을 보여준다.
실시예 47 : 각각 10㎎의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 위한 약제 조성물
실시예 18의 화합물............................................10g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스.................................10g
밀 전분.......................................................15g
락토오스......................................................90g
마그네슘 스테아레이트..........................................2g
본 발명은 니코틴 수용체, 더욱 특히 타입 α4β2의 중추 니코틴 수용체에 대해 특이적인 약리학적 활성을 지닌 화합물을 제공하며, 이를 이용하여 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 및 전두엽성 및 피질하성 치매와 같은 신경변성 질병 및 뇌 노화와 관련된 기억력 장애를 치료하고, 또한 기분 장애, 뚜렛(Tourette) 증후군, 과다활동 동반성 주의력 결핍 증후군, 담배 금단 및 동통을 치료한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    p는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으면서 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임)로부터 선택된 기를 나타내거나, R1+R2은 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 10원의 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 시스템을 형성하고,
    X는 산소 원자, 황 원자, 기 -CH=CH-, 메틸렌, 화학식 -HC=N-O-의 기 및 화학식 -O-CH2-CH=CH-의 기로부터 선택된 기를 나타내며, 이러한 기에서, 산소 원자는 화학식(I)의 화합물의 Y 잔기에 결합되어 있고,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임), 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임), -C(O)-A 및 -C(S)-A로부터 선택된 기를 나타내고,
    A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임), 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임) 및 NR3R4(여기서, R3와 R4는 동일하거나 상이할 수 있으면서 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형이거나 분지형임)로부터 선택된 기를 나타내거나, R3+R4는 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 모노시클릭 또는 비시클릭 (C3-C10) 시스템을 형성함)로부터 선택된 기를 나타내고,
    단,화학식(I)의 1,1-이치환된 화합물의 경우,
    - X가 메틸렌기를 나타내고, n이 0 이고, Y가 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬기, 벤질기, 페닐에틸기를 나타내거나 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 또는 5원 내지 7원의 포화 카르보시클릭 시스템을 형성하는 경우, p는 0 이외의 정수이고,
    - X가 메틸렌기를 나타내고, n이 0 이고, Y가 아세틸기를 나타내고, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬기, 페닐기, 벤질기를 나타내거나 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딜기 또는 모르폴리노기를 형성하는 경우, p는 0 이외의 정수이고,
    - * p와 n이 각각 1 이고, X가 산소 원자를 나타내고, Y가 p-니트로벤조일, p-아미노벤조일, p-클로로페닐아미노카르보닐 및 아세틸로부터 선택된 기를 나타내는 경우,
    또는 * p가 0 이고, n이 1 이고, X가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y가 선형 또는 분지된 (C3-C4)알킬기에 의해 3-위치에서 치환된 2-퀴놀릴기 또는 페닐기를 나타내는 경우, R1과 R2는 동시에 메틸기를 나타내지 않고,
    - n이 1 이고, p가 0 이고, X가 산소 원자를 나타내는 경우, Y는 1,2-벤지속사졸-3-일기를 나타내지 않으며,
    화학식(I)의 1,2-이치환된 화합물의 경우,
    - p와 n이 각각 0 이고, X-Y가 함께 페녹시기(메톡시, 디메틸아미노, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환됨), 페닐술파닐기, 벤질옥시기, 벤질기 또는 2-페닐에틸기를 나타내는 경우, R1과 R2는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고,
    - p와 n이 각각 0 이고, X-Y가 함께 페녹시기(염소 원자 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨), 페닐술파닐기 또는 벤질기를 나타내는 경우, R1과 R2는 동시에 메틸기를 나타내지 않고,
    또한, 단, 화학식(I)의 화합물은 하기 화합물이 아니며:
    - (1-벤질시클로프로필)메탄아민,
    - (1-벤질시클로프로필)-N,N-디메틸메탄아민,
    - 2-(페녹시시클로프로필)메탄아민,
    - 2-(페녹시메틸)-시클로프로판아민,
    - (N,N-디메틸)-2-(아세톡시메틸)-시클로프로판메탄아민,
    - N-{2-[2-(벤질옥시)에틸]시클로프로필}-N,N-디메틸아민;
    아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐기를 의미하며, 이러한 각각의 기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C2-C7)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기 및 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환되고,
    헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 12원의 모노시클릭 방향족 또는 비시클릭 시스템을 의미하며, 비시클릭 시스템의 경우, 고리 중의 하나는 방향족 특성을 지니고, 나머지 고리는 방향족이거나 부분적으로 수소화될 수 있고, 이러한 각각의 기는 아릴기에 대해 상기 정의한 치환기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환되는 것으로 이해된다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 0 내지 2의 정수임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, X가 산소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, Y가 -C(O)NR3R4(여기서, R3과 R4는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같음), 아세틸, -C(O)-헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임) 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, Y가 피리딜기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(IA)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, n, p, X, Y, R1및 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(IB)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, n, p, X, Y, R1및 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같다.
  9. 제 1항에 있어서, p가 0 내지 1의 정수임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 8항에 있어서, p가 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, X가 산소 원자를 나타내고, Y가 페닐-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임), 피리딜 및 -C(O)-A(여기서, A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 (여기서, 알킬 잔기(들)은 선형 또는 분지형임)를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(IB)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 7항에 있어서, p가 0 또는 1을 나타내고, n이 0 내지 3의 정수이고, R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내거나 이들을 함유하는 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리딜 라디칼을 형성하고, X가 산소 원자, 황 원자 또는 기 -CH=CH-를 나타내고, Y가 페닐(히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), 피리딜, 피리딜-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임) (이러한 각각의 기 중의 피리딜 라디칼은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨) 및 -C(O)-A(여기서, A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 모노(C1-C6)알킬아미노, 선형 또는 분지된 디(C1-C6)알킬아미노 및 피리딜로부터 선택된 기를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(IA)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 메틸카르바메이트,
    2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트,
    [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 디메틸카르바메이트,
    [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트,
    2-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]에틸 아세테이트,
    1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필 아세테이트,
    [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 니코티네이트,
    N,N-디메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민,
    N-메틸-1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민,
    N,N-디메틸-1-[(3-피리딜메톡시)메틸]시클로프로판아민,
    N,N-디메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민,
    4-({2-[1-디메틸아미노)시클로프로필]에틸}술파닐)페놀,
    (±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 메틸카바메이트,
    (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 메틸카바메이트,
    (±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 아세테이트,
    (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필 아세테이트,
    (±)-시스-2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트,
    (±)-트랜스-2-(디메틸아미노)시클로프로필]메틸 아세테이트,
    (±)-시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N,N-디메틸시클로프로판아민,
    (±)-트랜스-2-[(벤질옥시)메틸]-N,N-디메틸시클로프로판아민,
    (±)-트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필 아세테이트,
    1-[(3-피리딜옥시)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
    N-메틸-1-{[(6-메틸-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드,
    N-메틸-1-{[(6-클로로-3-피리딜)옥시]메틸}시클로프로판아민 히드로클로라이드,
    N-{1-[(3-플루오로페녹시)메틸]시클로프로필}-N-메틸아민 히드로클로라이드,
    3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]프로필 디메틸카르바메이트 푸마레이트,
    3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]프로필 메틸카르바메이트 푸마레이트,
    N-메틸-1-[(2-피리딜술파닐)메틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
    N-메틸-1-[3-(3-피리딜옥시)프로필]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
    N-메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로판아민 디히드로클로라이드,
    N-메틸-1-[(Z)-2-(3-피리딜)에테닐]시클로프로판아민 푸마레이트,
    [1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트,
    N,N-디메틸-1-[2-(3-피리딜)에틸]시클로프로판아민 히드로클로라이드,
    3-{[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]메톡시}피리딘 푸마레이트,
    N-메틸-1-[2-(3-피리딜옥시)에틸]시클로프로판아민 푸마레이트,
    2-[1-(메틸아미노)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드, 및
    2-[1-(1-피롤리디닐)시클로프로필]에틸 디메틸카르바메이트 푸마레이트.
  13. 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여, 이 화학식(II)의 화합물을,
    알코올 용매중에서 알칼리 금속 시아나이드의 존재하에서 액체 암모니아와 반응시켜서 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고,
    이 화학식(III)의 화합물을 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 디할라이드로 처리하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(IV)의 화합물의 1차 아민 작용기를 기 BOC (t-부톡시카르보닐)과 같은 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 보호기 G2에 의해 선택적으로 보호함으로써 하기 화학식(V)의 화합물을 수득한 후,
    이 화학식(V)의 화합물을 연속적으로,
    염기성 매질중에서 하기 화학식(VIA)의 화합물로 처리한 후,
    아민 작용기를 탈보호시키고,
    이 화합물을 추가로 처리하지 않아서 하기 화학식(VIIA)의 화합물을 수득하거나, 하기 화학식(VIB)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VIIB)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VIIA) 및 (VIIB)의 화합물 전체는 하기 화학식(VII)의 화합물을 구성하고, 이 화학식(VII)의 화합물의 히드록시 작용기를 탈보호시킨 후, 이 화합물을,
    하기 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
    SOCl2와 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(IX)의 화합물을 염기성 매질중에서 하기 화학식(X)의 화합물과 반응시켜서 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나,
    n1가 1인 경우, 유기 합성의 통상적인 산화제로 처리하여 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XI)의 화합물을,
    하기 화학식(XII)의 히드록실아민으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/c)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(I/c)의 화합물을, Y2가 수소 원자를 나타내는 특정한 경우, 하기 화학식(XIV)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하거나,
    위티그(Wittig) 반응 조건하에서 처리한 후, 유기 합성의 통상적인 환원제로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나,
    화학식 Ph3P=CH-CO2Et의 화합물로 처리한 후, 유기 합성의 환원제로 환원시켜서 하기 화학식(XV)의 화합물을 수득하고, 이 화합물(XV)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하거나,
    n1이 1인 경우, 유기 화학의 통상적인 조건하에서 이들의 상응하는 할로겐화된 유도체로 전환시킨 후, 디메틸 술폭시드의 존재하에서 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜서 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XVI)의 화합물을 통상적인 조건하에서 에스테르로 전환시킨 후, 환원제로 처리하여 하기 화학식(XVIIA)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XVIIA)의 화합물을 화학식(XVI) 및 (XVIIA)의 화합물을 생성시키는 동일한 일련의 반응으로 다시 처리하여 하기 화학식(XVIIB)의 화합물을 수득할 수 있고,
    화학식(XVIIA)와 (XVIIB)의 화합물 전체는 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 구성하고, 이 화학식(XVIII)의 화합물을,
    화학식 Y-L1의 화합물과 반응시켜서 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인화학식(I/g)의 화합물을 수득하거나,
    SOCl2와 반응시킨 후, 화학식(X)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 특정 형태인 화학식(I/h)의 화합물을 수득하거나,
    산화제로 처리하고, 수득된 알데히드 중간생성물을 화학식(XII)(여기서, Y2는 특히 수소 원자를 나타냄)의 히드록실아민과 반응시킨 후, 원하는 경우, 수득된 화합물을 화학식(XIV)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/i)의 화합물을 수득하거나,
    산화제 처리 후에, 위티그 반응 조건하에서 처리한 후, 유기 합성의 통상적인 환원 조건하에서 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/j)의 화합물을 수득하거나,
    비극성 용매중에서 Me3Al의 존재하에서 하기 화학식(XIX)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XX)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 환원제로 처리하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XXI)의 화합물을 화학식(VII)의 화합물이 처리되는 전체 반응으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/k)의 화합물을 수득할 수 있거나,
    R이 수소 원자를 나타내는 경우, 염화 티오닐과 반응시킨 후, 수성 매질중에서 디아조메탄의 존재하에서 방치시켜서 화학식(XXII)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XXII)의 화합물을 동일한 일련의 반응으로 다시 수 회 처리하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 수득할 수 있고, 이 화학식(XXIII)의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시키고, 가수분해시킨 후, 화학식(VIA)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(XXIV)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(VII)의 화합물이 처리되는 전체 반응으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/l)의 화합물을 수득할 수 있으며,
    화학식(I/a) 내지 (I/l)의 화합물 전체는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하고, 이들은 적합한 경우 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 다양한 이성질체로 분리될 수 있고, 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    G는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 히드록시 작용기에 대한 보호기이고,
    R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
    n1은 0 또는 1 이고,
    n2는 2 내지 6의 정수이고,
    n3는 3 내지 6의 정수이고,
    n4는 (n2-1)(여기서, n2는 상기 정의한 바와 같음)의 값을 지닌 정수를 나타내고,
    R1과 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    L1은 유기 합성의 통상적인 이탈기를 나타내고,
    R2a는 수소 원자의 의미를 제외하고는 화학식(I)에 대해 정의한 R2와 동일한 의미를 지니고,
    X는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    Y는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    Y1은 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임), 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형임)를 나타내고,
    Y2는 수소 원자를 나타내고,
    Y3는 화학식(I)에 대해 정의한 화학식 -C(O)-A 또는 -C(S)-A의 기를 나타내고,
    p1은 2 내지 6의 정수를 나타낸다.
  14. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 비활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 캐리어와 조합된 형태로 포함하는 약제 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, α4β2 수용체의 특정한 니코틴 리간드로서 사용하기 위해 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 기억력 장애를 치료하고, 기분 장애, 뚜렛(Tourette) 증후군, 과다활동 동반성 주의력 결핍 증후군, 담배 금단 및 동통을 치료하는 데에 사용하기 위해 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 14항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 또는 전두엽성 및 피질하성 치매와 관련된 기억력 장애를 치료하는 데에 사용하기 위해 제1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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