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KR20010023001A - 관절염 치료용 아그레카나제 및 기질 메탈로프로테나제의 신규 억제제 - Google Patents

관절염 치료용 아그레카나제 및 기질 메탈로프로테나제의 신규 억제제 Download PDF

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KR20010023001A
KR20010023001A KR1020007001609A KR20007001609A KR20010023001A KR 20010023001 A KR20010023001 A KR 20010023001A KR 1020007001609 A KR1020007001609 A KR 1020007001609A KR 20007001609 A KR20007001609 A KR 20007001609A KR 20010023001 A KR20010023001 A KR 20010023001A
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KR
South Korea
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hydroxy
phenyl
indanyl
methyl
butanediamide
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Withdrawn
Application number
KR1020007001609A
Other languages
English (en)
Inventor
웬큉 야오
칼 피. 데시코
Original Assignee
블레어 큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 아그레카나제를 비롯한 메탈로프로테나제 및 종양 괴사 인자의 생성을 억제하는 신규 분자에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 조직 분해에 관여하는 메탈로프로테나제 억제제 및 종양 괴사 인자 방출 억제제이다. 본 발명은 또한 그 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 염증성 질환 치료를 위해 그 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

관절염 치료용 아그레카나제 및 기질 메탈로프로테나제의 신규 억제제{Novel Inhibitors of Aggrecanase and Matrix Metalloproteinases for The Treatment of Arthritis}
현재, 메탈로프로테나제(MP)는 프로테오글리칸 및 콜라겐을 비롯한 결합 조직의 조절되지 않는 분해에 있어 중요한 역할을 하여, 결국 세포외 기질(matrix)의 흡수를 초래한다는 구체적인 증거가 있다. 이는 많은 병리학적 질병, 예를 들어 류머티스성 관절염 및 골관절염, 각막, 표피 또는 위 궤양화; 종양 전이 또는 침윤; 치근막 질환 및 골(骨) 질환의 특징이다. 상기 분해 효소는 통상 MP와 불활성 복합체를 형성하는 특이적 억제제, 예를 들어 알파-2-고분자글로불린 및 TIMP(메탈로프로테나제의 조직 억제제)의 작용을 통해 그의 합성 수준은 물론 세포외 활성 수준에서 빈틈없이 조절된다.
골관절염 및 류마티스성 관절염(각각 OA 및 RA로 표시)은 연골 표면의 국소적 침식을 특징으로 하는 관절 연골의 파괴적 질환이다. 예를 들어, OA 환자의 대퇴두(大腿頭)로부터의 관절 연골은 대조군에 비해 방사성 동위원소로 표지된 황산염의 도입이 감소했다는 연구 결과가 밝혀졌는 데, 이는 OA에서의 연골 분해 속도가 증가하였다는 것을 시사하는 것이다[Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434]. 포유동물 세포에는 4 종류의 단백질 분해 효소, 즉 세린, 시스테인, 아스파르트산 및 메탈로프로테나제가 있다. OA 및 PA 환자에서의 관절 연골의 세포외 기질 분해에 대한 원인은 메탈로프로테나제라는 것이 유효한 증거에 의해 입증되었다. OA 환자 연골에서 콜라게나제 및 스트로멜리신의 활성 증가가 발견되었는데, 그 활성은 병변의 심도와 서로 관련되어 있다[Mankin et al. Arthritis Rhenum. 21, 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rhenum. 26, 1983, 63-68 및 Ibid. 27, 1984, 305-312]. 또한, 아그레카나제(최근에 동정된 것으로 메탈로프로테나제 효소 활성 지님)는 OA 및 PA 환자에서 발견되는 것으로서, 프로테오글리칸의 특이적 절단 생성물을 제공하는 것으로 입증되었다[Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-1222].
따라서, 메탈로프로테나제(MP)는 포유동물의 연골 및 뼈의 파괴에 있어 주요 효소로서 관련되어 있다. 그러한 질환의 병인은 MP 억제제를 투여하여 유익한 방식으로 조절될 수 있는 것으로 여겨지며, 이 목적을 위해 많은 화합물이 제안되었다(문헌 [Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 24, 175-184, AP, San Diego, 1980] 참조).
본 명세서에는 아그레카나제 및 다른 메탈로프로테나제를 억제하는 신규 분자가 기재되어 있다. 이들 신규 분자는 연골 보호용 치료제로서 제공되었다. 이들 신규 분자로 아그레카나제 및 다른 메탈로프로테나제를 억제시키면 이들 효소에 의한 연골의 분해를 막아 골관절염 및 류마티스성 관절염의 병리학적 질병을 경감시킨다.
종양 괴사 인자(TNF)는 세포와 결합된 시토킨으로서, 26 kD 전구체형에서 17kD 활성형으로 프로세싱된다. TNF는 사람 및 동물에서 염증, 열, 및 급성 감염 및 쇽 동안 관찰되는 것과 유사한 급성기 반응(acute phase response)의 1차 조절자인 것으로 밝혀졌다. 과량의 TNF는 죽음에까지 이르게 하는 것으로 밝혀졌다. 현재, 특이적 항체를 사용하여 TNF의 효과를 봉쇄하면 류마티스성 관절염 [Feldman et al., 1994, 344, 1105] 및 인슐린 비의존성 당뇨병[Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-1222] 및 크론병[Macdonald T. et al. Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301] 등의 자가면역 질환을 비롯한 여러 상황에서 유익할 수 있다는 무시못할 증거가 있다.
따라서, TNF의 생성을 억제하는 화합물은 염증성 질환의 치료에 있어 치료적 중요성이 있다. 최근, 기질 메탈로프로테나제 또는 메탈로프로테나제류(후에, TNF-컨버타아제(TNF-C)로 공지됨)는 물론 다른 MP도 그 불활성형에서 활성형으로 절단될 수 있는 것으로 밝혀졌다[Gearing et al Nature, 1994, 370, 555]. 본 명세서에는 이 전환을 억제하고 그에 따라 세포로부터 활성 TNF-α가 분비되는 것을 억제하는 신규 분자가 기재되어 있다. 이 신규 분자는 그에 제한되지 않으나, 패혈성, 혈행동태적 쇽, 패혈증, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 크론병, 염증성 장 질환, 마이코박테리아 감염, 뇌막염, 건선, 울혈성 심부전증, 섬유증, 악액질, 이식편 거부 반응, 암, 맥관형성과 관련된 질환, 피부 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 방사능증, 산소과잉 폐포 손상, HIV 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 비롯한 여러 질환에 대한 치료적 조절을 기초로 하는 메카니즘의 수단을 제공한다.
TNF의 과잉 생성은 MMP로 매개되는 조직 분해도 특징으로 하는 다수 질환에서 두드러지기 때문에, MMP 및 TNF의 생성 모두를 억제하는 화합물은 두 메카니즘이 관련된 질환에서도 특별한 장점이 있다.
히드록사메이트 및 카르복실레이트 기재 MMP 억제제가 개시되어 있는 다수의 특허가 있다.
국제 공개 제92/213260호에는 기질 메탈로프로테나제로 매개되는 질환의 억제제로서 하기 식의 N-카르복시알킬펩티딜 화합물(식 중, AA는 아미노산임)이 기재되어 있다.
국제 공개 제90/05716호에는 하기 식의 히드록삼산 기재 콜라게나제 억제제가 개시되어 있다.
국제 공개 제92/13831호에는 콜라게나제 활성이 있는 하기 식의 히드록삼산 관련 화합물이 기재되어 있다.
국제 공개 제94/02446호에는 하기 식의 천연 아미노산 유도체인 메탈로프로테나제 억제제가 개시되어 있다.
국제 공개 제95/09841호에는 히드록삼산 유도체이며 시토킨의 억제제인 화합물이 기재되어 있다.
유럽 특허 제574,758 A1호에는 콜라게나제 억제제로서 하기 식의 히드록삼산 유도체가 개시되어 있다.
영국 특허 공개 제2 268 934호 및 국제 공개 제94124140호에는 TNF 생성의 억제제로서 MMP의 히드록사메이트 억제제가 청구되어 있다.
본 발명의 화합물은 MP, 특히 아그레카나제 및 TNF-C의 억제제로 작용하여 연골 손실 및 파괴와, TNF가 관여하는 염증성 질환을 예방한다. 히드록삼산 및 카르복실산과 그 유도체는 숙시네이트 펩티드 유사체에 결합된 시클릭 펩티드 유사체를 함유하므로 이 억제제는 사실상 비펩티드이다. 선택된 분자는 수용성이며 경구적으로 생체내 이용할 수 있다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 아그레카나제 및 TNF-C 등의 메탈로프로테나제의 억제제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 신규 히드록삼산 및 카르복실산 및 그 유도체를 제공한다. 본 발명은 그러한 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 상술한 관절염 및 다른 염증성 질환 환자의 치료에 있어서 상기 화합물을 사용하는 치료 방법도 포함한다.
본 발명은 관절염의 치료를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및(또는) 관절염 및 염증성 질환의 치료를 위한 치료제가 포함된 제약 투여 단위를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 키트도 포함한다.
＜정의＞
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 또는 라세미형으로 단리될 수 있다. 예를 들어, 라세미형을 분할하거나, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성하여 광학적 활성형을 제조하는 방법이 당업계에 잘 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체가 본 명세서에 기재된 화합물에 포함될 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체는 본 발명에 속하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체형으로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체형을 특별히 언급하지 않는 한, 그 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세미형 및 모든 기하 이성질체형이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "치환된"이라 함은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 기로부터 선택된 것으로 치환되지만, 지정된 원자의 정상적인 원자가를 넘지않고, 치환 결과 안정한 화합물이 생성된다는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우에는 원자 상의 수소 2 개가 치환된 것이다.
임의의 변수(예를 들어, Rb)가 한 화합물의 임의의 치환체 또는 구조식에서 1 회 이상 존재한다면, 각 경우마다의 정의는 그 밖의 다른 경우에서의 정의와는 무관하다. 즉, 예를 들어, 한 기가 0 내지 2 개의 R6으로 치환된 것으로 나타내어지는 경우, 그 기는 임의로는 최대 2 개의 R6기로 치환될 수 있으며, R6은 각 경우 독립적으로 R6의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 낳는 경우에만 허용된다.
치환체에 대한 결합이 고리 내의 두 개의 원자를 연결하는 경우, 그 치환체는 고리 상의 어떠한 원자에든지 결합할 수 있다. 특정한 원자에 대한 지적이 없으면서 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 치환체가 열거되는 경우, 그러한 치환체는 그의 어떠한 원자에든지 결합할 수 있다. 치환체 및(또는) 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 낳는 경우에만 허용된다.
본 명세서에 사용된 "H"라 함은 듀테륨 또는 트리튬에 의한 치환을 포함한다. "H"가 지정되지 않고 결합의 일부인 경우에도, 듀테륨 또는 트리튬에 의한 치환을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "C1-10알킬" 또는 "C1-10알킬렌"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기 모두를 포함하는 데, 예로 들 수 있는 것으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이나, 이에 제한되지 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 선형 또는 분지 배열의 탄화수소쇄로서, 그 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 의미하며, 예로 들 수 있는 것은 에테닐, 프로페닐 등이다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 선형 또는 분지 배열의 탄화수소쇄로서, 그 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 의미하며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 등이다.
본 명세서에 사용된 "아릴" 또는 "방향족 잔기"는 페닐 또는 나프틸은 물론 흔히 "헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릭"으로 불리는 화합물도 포함한다.
본 명세서에 사용된 "알킬아릴"이라 함은 알킬 브리지를 거쳐 결합되는 아릴기를 가리킨다.
본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라 함은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고, "카운터이온"이라 함은 작은 음전하 종, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 히드록사이드, 아세테이트 및 술페이트 등이다.
본 명세서에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"라 함은 임의의 안정한 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7- 내지 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭(이들 중 어떠한 것이든지 포화 또는 부분 불포화될 수 있음), 또는 방향족 화합물을 의미한다. 이러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오로레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸(테트랄린)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리계"라 함은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리(방향족)을 의미하는 것으로서, 이들은 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어지며, 상기 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리와 융합된 임의의 비시클릭 고리를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 낳는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서든지 그의 펜던트 기에 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 원자 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 구체적으로 말해, 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 넘는 경우 이들 헤테로원자는 서로 인접해 있지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하인 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 "방향족 헤테로고리계"라 함은 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 0 원자의 총 수는 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예로는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3,-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐퍼이미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐이 있으나, 그에 제한되지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐 또는 이사티노일이 있으나, 그에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "아미노산"이라 함은 염기성 아미노기 및 산성 카르복실기 모두를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 그에 포함되는 것은 천연 아미노산(예를 들어, L-아미노산), 변형된 희귀 아미노산(예를 들어, D-아미노산)은 물론 생물학적으로 유리 또는 조합된 형태로 존재하나 일반적으로는 단백질 내에 존재하지 않는 것으로 공지되어 있는 아미노산이다. 그에 포함되는 것은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Roberts and Vellaccio (1983), The Peptides, 5: 342-429]에 개시되어 있는 것과 같은 변형된 희귀 아미노산이다. 천연 단백질 중에 존재하는 아미노산으로는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 발린이 있으나, 그에 제한되지 않는다. 천연 비단백질 아미노산으로는 아르기노숙신산, 시트룰린, 시스테인 술핀산, 3,4-디히드록시페닐알라닌, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 3-모노요오도티로신, 3,5-디요오도티로신, 3,5,5'-트리요오도티로신 및 3,3',5,5'-테트라요오도티로신이 있으나, 그에 제한되지 않는다. 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 변형 또는 희귀 아미노산으로는 D-아미노산, 히드록시리신, 4-히드록시프롤린, N-Cbz-보호된 아미노산, 2,4-디아미노부티르산, 호모아르기닌, 노르류신, N-메틸아미노부티르산, 나프틸알라닌, 페닐글리신, β-페닐프롤린, tert-류신, 4-아미노시클로헥실알라닌, N-메틸-노르류신, 3,4-데히드로프롤린, N,N-디메틸아미노글리신, N-메틸아미노글리신, 4-아미노피페리딘-4-카르복실산, 6-아미노카프론산, 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복실산, 2-, 3- 및 4-(아미노메틸)-벤조산, 1-아미노시클로펜탄카르복실산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 및 2-벤질-5-아미노펜타노산이 있으나, 그에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "제약상 허용 가능한"이라 함은 사려분별 있는 의사의 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 사람 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데에 적합한, 적당한 유익/위험률에 상응하는 화합물, 물질, 조성물을 가리킨다.
본 명세서에 사용된 "제약상 허용 가능한 염"이라 함은 모화합물을 그의 산 또는 염기염을 제조함으로써 개질시키는 상기된 화합물의 유도체를 가리킨다. 제약상 허용 가능한 염의 예로는 아민 등의 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산염; 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기산염이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용 가능한 염으로는 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄염이 있다. 그와 같은 통상의 무독성 염의 예로는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로 부터 유래된 염, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 있다.
본 발명의 제약상 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모화합물으로부터 통상의 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기형을 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물(일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직함)에서 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 예는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾아 볼 수 있다.
"프로드러그" 및 "프로드러그 유도체"는 이를 포유동물 환자에게 투여하는 경우 생체 내에서 화학식 (Ⅰ)에 따른 활성의 모약물을 방출하는 공유결합된 담체라면 어떠한 것이든지 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 프로드러그는 그 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형체가 통상의 조작에 의해 또는 생체 내에서 모화합물로 절단되는 식으로 변형시켜 제조할 수 있다. 프로드러그는 프로드러그 또는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 포유류 환자에게 투여되는 경우 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴기 각각을 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 결합되어 있는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서의 알콜 및 아민 관능기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체 등이 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"라 함은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로까지 단리되고 효능있는 치료제로 제형화시키는 데 견딜 정도로 충분히 견고한 화합물을 가리킨다.
[1] 본 발명에 의해 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 형태 또는 입체이성질체가 제공된다.
식 중,
R1은 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7, -COR7, -N(OH)COR7, -SN2H2R7, -SONHR7, -CH2CO2H, -PO(OH)2, -PO(OH)NHR7, -CH2SH, -C(O)NHOR7, -CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R4는 수소, (Cl-C5)알킬 및 (Cl-C5)알킬-아릴로부터 선택되고,
R5및 R6은 독립적으로 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R7은 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
A는 SO2, SO 및 CHOH로부터 선택되고,
E는 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
(여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
m은 0 내지 2이며,
n은 0 내지 2이되,
W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N은 2 개 이하이다.
[2] 본 발명은
R1이 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7, -COR7, -N(OH)COR7, -SN2H2R7, -SONHR7, -CH2CO2H, -PO(OH)2, -PO(OH)NHR7, -CH2SH, -C(O)NHOR7, -CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
R2가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3이 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R4가 수소로부터 선택되고,
R5및 R6이 독립적으로 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R7이 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
A가 SO2, SO 및 CHOH로부터 선택되고,
E가 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
(여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
m은 0 내지 2이며,
n은 0 내지 2이되,
W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
R8및 R9가 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9가 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10이 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
Jl, J2, J3및 J4가 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N이 2 개 이하인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
[3] 본 발명의 바람직한 화합물에는
R1이 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
R2가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3이 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R4가 수소로부터 선택되고,
R5및 R6이 독립적으로 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R7이 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
A가 SO2, SO 및 CHOH로부터 선택되고,
E가 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
(여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
m은 0 내지 2이며,
n은 0 내지 2이되,
W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
R8및 R9가 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9가 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10이 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N이 2 개 이하인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
[4] 본 발명에 의해 하기 화학식 (Ⅱ)의 바람직한 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 형태 또는 입체이성질체가 제공된다.
식 중,
R1은 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, 0, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R5는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R7은 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
E는 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
(여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
m은 0 내지 2이며,
n은 0 내지 2이되,
W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N은 2 개 이하이다.
[5] 본 발명의 바람직한 화합물에는
R1이 -C(O)NHOH 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
R2가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3이 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R5가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R7이 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
E가 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
(여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
m은 0 내지 2이며,
n은 0 내지 2이되,
W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
R8및 R9가 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9가 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10이 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N이 2 개 이하인 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 포함된다.
[6] 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 형태 또는 입체이성질체이다.
R1은 -C(O)NHOH 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R5는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N은 2 개 이하이다.
[7] 본 발명에 의해 제공되는 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 형태 또는 입체이성질체이다.
식 중,
R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R5는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
(여기서,
U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택된다.
[8] 본 발명의 가장 바람직한 화합물로는
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-(5-히드록시카르보닐)-펜탄아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메틸-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-프로필-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-헥실-3(S)-프로필-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[(1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-페닐-프로필]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(플루오로-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-tert-부틸아미노술포닐-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[(3-히드록시-4-메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(3-티오펜)이속사졸린]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-벤조푸란)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-테트라졸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(아미노-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시-카르보닐)아미노]페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-히드록시메틸렌)페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,5-디-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-이소프로필-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(p-톨루엔술포닐-아미노)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)페닐]메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-메톡시페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(플루오로-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-니트로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-(메틸술포닐-아미노)-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-트리메틸실릴-프로필)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로피온아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(에틸옥시-카르보닐-아미노)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(프로피온아미도)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(메틸술포닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-아미노-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(메틸술포닐아미노)-페닐)메틸]-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-(5-히드록시카르보닐)-펜탄아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메틸-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-프로필-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-헥실-3(S)-프로필-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-페닐-프로필]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(플루오로-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-tert-부틸아미노술포닐-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[(3-히드록시-4-메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(3-티오펜)이속사졸린]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-벤조푸란)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-테트라졸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(아미노-페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시-카르보닐)아미노]페닐)메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-히드록시메틸렌)페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,5-디-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-이소프로필-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(p-톨루엔술포닐-아미노)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)페닐]메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-메톡시페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-I(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(플루오로-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-니트로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-(메틸술포닐-아미노)-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-트리메틸실릴-프로필)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로피온아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(에틸옥시-카르보닐-아미노)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(프로피온아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(메틸술포닐-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-아미노-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로부탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-히드록시메틸-이소부탄아미드)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-히드록실-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-페닐-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(벤젠 카르복스아미도-1-일)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-시아노-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-페닐-시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로헥산 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-인돌 카르복스아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-푸란 카르복스아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-퀴놀린 카르복스아미도)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸)-3(S)-(3,4,5-트리메톡시 벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸-3-아미노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸-6-아미노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-피리딘 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-메틸술포닐)-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸술포닐-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-시아노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(6-퀴놀린 카르복스아미도)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-에틸,3-메틸-피라졸 5-카르복스아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3-(4-모르폴리노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-클로로-4-메틸술포닐-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-(이미다졸-1-일)벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-티오펜 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-tert-부틸,3-메틸-피라졸 5-카르복스아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-아미노메틸 벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-히드록실-이소부탄아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-시클로펜틸 아세트아미도)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로헥산 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-(4-N-Boc-피페라지닐-1-일)벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-(피페라지닐-1-일)벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-플루오로-6-클로로-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-아미노-시클로헥산 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸티오-아세트아미도)부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메톡시-아세트아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-알릴-시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-n-프로필-시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-알릴-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(8-퀴놀린술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-니트로-벤젠 술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1,4-디-메틸-2-클로로-피라졸-3-술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1,5-디메틸-이소옥사졸 3-술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-이미다졸 3-술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(벤젠 술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1,4-디메틸 피라졸 3-술폰아미도)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸술포닐 벤젠 술폰아미도-1-일)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로헥실아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-프로필아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-페닐메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로펜틸아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로프로필메틸)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(벤질아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-푸란메틸아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-4-메틸페닐)메틸]-3(S)-(3-시아노페닐메틸아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-펜틸아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(비스-시클로프로필메틸아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-티오펜메틸아미노)-부탄디아미드,
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸-프로필아미노)-부탄디아미드, 및
N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 열, 심장혈관적 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
다음 설명에서 (-)는 결합 지점을 상징하는 것이다.
합성
본 발명의 신규 화합물은 유기 합성 분야의 숙련자에게는 잘 알려져 있는 여러 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기화학 분야에 공지된 방법과 함께 아래에 기재된 방법 및 당업자에게 이해되는 그의 변형 방법을 써서 합성할 수 있다. 바람직한 방법으로는 아래에 기재된 것이 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 도입된 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 이 단락의 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 반응물 및 재료에 적절하고 변형이 수행되기에 적절한 용매 중에서 수행된다. 또한 아래에 기재된 합성 방법의 서술에서, 용매, 반응 온도, 실험 경과 시간 및 처리 절차 등을 비롯한 모든 제시된 반응 조건은 반응에 표준적인 조건으로 선택된 것임이 이해되어야 한다 (이는 당업자라면 쉽게 인식할 수 있는 것이다). 유기 합성 분야의 숙련자라면 분자의 여러 부분에 존재하는 관능기가 제시된 반응물 및 반응과 상용성이 있어야 한다는 것을 이해할 것이다. 반응 조건과 상용성이 있는 치환체에 대한 그러한 제한은 당업자에게 용이하게 인식될 것이며, 그렇다면 대안적인 방법이 사용되어야 한다.
화학식 5의 일련의 화합물은 반응식 1에 개략적으로 나타낸 방법으로 제조한다. 카르복실산 1을 시스-(1S,2R-(-)-1-아미노-2-인다놀과 커플링시켜 아미드 2를 얻었다. 이 아미드 2의 히드록실기를 아세토니드 3으로서 보호한 후 tert-부틸 2-브로모-아세테이트로 알킬화하여 원하는 부분입체이성질체 4를 얻었다. 이 부분입체이성질체 4의 tert-부틸기를 메틸렌 클로라이드 중의 TFA로 처리하여 제거한 후 O-벤질 히드록시 아민과 커플링시키고, 수소첨가를 통해 목표 분자 5를 얻었다.
화학식 5의 화합물은 반응식 2에 개략적으로 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 표준 이반스(Evans) 화학을 사용하여 2-치환 숙신산 10을 제조할 수 있다. 산 6 (X=Cl)을 표준 화학적 방법을 써서 그의 옥사졸리디논 유도체 8로 전환한다. 비대칭적 알킬화를 수행한 후 H2O2/LiOH를 써서 가수분해하여 원하는 산 10을 얻었다. 표준적인 BOP 또는 다른 펩티드 커플링 시약, 예컨데 DCC, EDAC, TBTU 등을 사용하여 일보호된 숙신산을 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인다놀에 커플링시켰다. 그 다음 중간체 11은 반응식 1에 나타낸 목표 화합물 5의 합성에 사용된 것과 유사한 절차에 따라 목표 화합물 5로 전환될 수 있다.
화학식 12의 화합물은 반응식 3에 개략적으로 나타낸 바와 같은 방법으로 제조한다. 중간체 10과 유기 할로겐화물 또는 트리플레이트 (triflate)와의 2음이온 반응을 통해 2,3-이치환 숙시네이트 13을 얻는다. 이 산 13을 시스-(1S, 2R)-(-)-1-아미노-2-인다놀과 커플링시켰다. 반응식 1에서 표적 화합물 5의 합성에 사용된 것과 유사한 절차에 따라서 화학식 12의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 19의 화합물은 반응식 4에 도시한 바와 같이 제조한다. 반응식 3에 기재된 방법을 써서 제조된 중간체 15를 수소첨가하여 화합물 16을 얻었다. 그 다음 화합물 16을 트리플레이트 17로 전환시켰다. 트리플레이트 17를 붕소산 또는 유기주석 화합물과 Pd 촉매 스즈끼 (Suzuki) 또는 스틸 교차 커플링시켜 커플링 생성물 18을 얻었다. 반응식 3에 기재된 표준 화학 방법을 사용하여 생성물 18을 화학식 19의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
화학식 20의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조한다. 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 21은 수소첨가하여 유리 아민 22을 얻을 수 있다. 그 다음 유리 아미노기가 보호되어 술폰아미드, 카르바메이트, 및 아미드 23이 될 수 있다. 이 화합물 23은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 화학적 방법에 따라서 화학식 20의 목표 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
화학식 24의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조한다. 반응식 5에서 제조된 유리 아민 22로부터 출발하여 유리 아미노기를 팔라듐 촉매를 사용한 아릴 아미노화 (Wolfe, J. P.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Tetrahedron, 1996, 52, 7525-7546, Hartwig, J. F. Synlett, 1996, 329)하거나, 또는 치환된 아릴 플루오라이드로의 대체를 통해 추가로 관능화하여 화합물 28을 얻을 수 있다. 위의 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화합물 28은 최종 화합물 24로 쉽게 전환될 수 있다.
화학식 29의 화합물은 반응식 7-9에 나타낸 바와 같이 제조한다.
치환된 시스-1-아미노-2-인다놀 36은 고시 등이 개발한 경로 (Ghosh, A.K.; Kincaid, J. F.; Haske, M.G. Synthesis, 1997, 541-544)를 따라 합성했다. 치환된 인덴 30은 MCPBA를 써서 에폭시드 31로 전환시키거나 또는 자콥센의 고도로 거울상이성질체 선택적인 에폭시드화 촉매 (Jacobsen, E. N.; Zhang, W.; Muci, A.R.; Ecker, J. R.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063-7064)를 써서 광학적으로 순수한 에폭시드 31로 전환시킨다. 에폭시드 31은 NaN3로 처리하여 알코올 32로 전환시킨다. 이 라세미 알코올 32는 문헌 (Ghosh, A. K.: Kincaid, J. F.; Haske, M. G. Synthesis, 1997, 541-544)에 기재된 Lipase PS를 써서 분해한다. 아지드 33을 O(CO2Et)2가 존재하는 상태에서 수소첨가하여 화합물 34을 얻었다. 그 다음 화합물 34를 우선 SOCl2와 혼합한 후 가수분해하여 최종적인 치환된 시스-1-아미노-2-인다놀 36으로 전환시켰다.
이와 다르게는 치환된 시스-1-아미노-2-인다놀 36을 반응식 8에 나타낸 Sharpless, K. B. 등이 최근 개발한 방법에 따라 치환된 인덴 30으로부터 직접제조한다 (Li, G.; Angert, H.H.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813). 화합물 38의 cbz기를 수소첨가를 통해 제거하여 유리 아민 36을 얻었다.
화합물 36은 그 다음엔 유사한 순서에 따라 반응식 9에 나타낸 바와 같이 최종 화합물 29로 쉽게 전환될 수 있다.
화학식 39의 화합물은 반응식 10에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 문헌 (Sudo, A; Saigo, K. Tetrahedron Asymetry, 1996, 7, 2939-2956)에서 개발된 방법에 따라서, 반응식 9에 개략적으로 나타낸 바와 같이 치환된 인다논 40으로부터 라세미 시스-2-아미노-1-인다놀을 쉽게 합성할 수 있다. 인다논은 산성 조건하에서 부틸 니트릴을 써서 옥심 41로 쉽게 전환될 수 있다. 옥심 41을 메탄올 중의 NaBH4로 환원시키면 히드록시 옥심이 얻어질 것이며, 그 다음 이를 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 디아세테이트 42를 얻었다. 그 다음 디아세테이트 42를 보란으로 환원시켜서 라세미 화합물 43을 얻은 후 이것을 직접 사용하거나 또는 타르타르산 등과 공결정화하여 분해함으로써 거울상이성질체로 볼 때 순수한 원하는 아민 43을 얻는다. 반응식 1에 기재된 바와 같은, 목표 화합물 5를 합성하기 위해 사용된 방법과 유사한 화학적 방법을 사용하여 화합물 44를 목표 화합물 39로 쉽게 전환시킬 수 있다.
유사한 순서에 따라 화합물 36을 반응식 9에서처럼 최종 화합물 29로 쉽게 전환시킬 수 있다.
화합물 39의 화합물은 반응식 10에서 보인 바와 같이 합성할 수 있다. 문헌 (Sudo, A., Saigo, K., Tetrahedron Asymetry, 1996, 7, 2939-2956)에서 개발된 방법을 따라서 반응식 9에 개략적으로 나타낸 바와 같은 치환된 인다논 40으로부터 라세미 시스-2-아미노-1-인다놀을 쉽게 합성할 수 있다. 이 인다논은 부틸 니트릴을 산성 조건에서 사용하여 옥심 41로 쉽게 전환시킬 수 있다. 메탄올 중에서 옥심 41의 NaBH4를 사용한 환원 결과 히드록시 옥심을 얻을 수 있으며, 그 다음 히드록시 옥심을 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 디아세테이트 42를 얻었다. 이 물질 42를 보란 환원을 통해 라세미 화합물 43을 얻으며, 이 물질을 직접 사용하거나 또는 타르타르산 등과 공결정화하여 분해함으로써 원하는 에난티오머적으로 순수한 아민 43을 얻을 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 목표 화합물 5의 합성에 사용되는 것과 유사한 방식으로, 화합물 44를 목표 화합물 39로 쉽게 전환시킬 수 있다.
본 발명은 아그레카나제(aggrecanase)를 비롯한 메탈로프로테나제 (metalloproteinase) 및 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)를 억제하는 신규 분자, 그를 함유하는 제약 제제 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 조직 분해에 관여하는 메탈로프로테나제 억제제 및 종양 괴사 인자 방출 억제제이다.
실시예에 사용된 약자는 다음과 같은 뜻을 지닌다.
"1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회를 의미한다. "℃"는 섭씨도, "eq"는 등가량을, "g"은 그램을, "mg"는 밀리그램을, "ml"은 밀리리터를 "1H"는 양성자를, "h"는 시(時)를, "M"은 몰 농도를, "min"은 분을 "MHz"는 메가헤르쯔를, "MS"는 질량분광법, "NMR"은 핵자기공명 분광법, "rt"는 실온, "tlc"는 박막 크로마토그래피, "v/v"는 부피비, "R"과 "S"는 당업자라면 잘 알고 있는 입체화학적 표기이다.
실시예 1: N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-부탄디아미드:
(a) N1-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-이소부틸-3-(tert-부톡시카르보닐)프로판아미드:
무수 DMF 4.0 ml 중의 2R-이소부틸 3-(tert-부톡시카르보닐)프로피온산 500 mg (2.17 mmol)과 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인단올 323.9 mg (2.17 mmol)의 교반 냉각 (0 ℃) 용액에 TBTU 731.4 mg과 디이소프로필에틸 아민 1.19 ml를 차례로 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온했다. 1 시간 후 반응 혼합물을 15 ml 10% 시트르산 및 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추가 추출했다. 합한 유기 용액을 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 이 용액을 감압하에서 여과 및 농축하여 백색 고체 0.685 g (수율 87 %)을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 362, 실측치 362
(b) N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-이소부틸-3-(히드록시카르보닐)프로판아미드:
메틸렌 클로라이드 4.5 ml와 물 0.5 ml 중에 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-이소부틸-3-(tert-부톡시카르보닐)프로판아미드 0.635 g의 용액에 TFA 5.0 ml를 적가했다. 반응물을 50 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액 혼합물을 농축하고 톨루엔 (3 x 15 ml)과 공증발시켜 건조했다. 생성된 물질을 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 306, 계산치 306.
(c) N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-부탄디아미드:
DMF 6.4 ml 중의 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-이소부틸-3-(히드록시카르보닐)프로판아미드 501.0 mg의 냉각 (℃) 용액에 O-벤질 히드록시아민-HCl 786.5 mg 및 TBTU 684.6 mg을 첨가한 후, 에틸 디이소프로필아민 1.71 ml를 첨가했다. 반응물을 15 분 동안 0 ℃에서 교반시키고, 실온으로 가온했다. 4 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/5 % 시트르산에 붓고, 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출했다. 한데 합한 유기 용액을 5 % 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 이 용액을 여과 및 농축하여 원하는 생성물 647 mg을 백색 고체로서 얻었다.
메탄올 20 ml 중에 상기 생성물 중 323.5 mg을 용해시킨 후 5 % Pd/BaSO4500 mg을 첨가했다. 이 혼합물을 50 psi H2에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 원하는 히드록삼산 110 mg을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 321, 계산치 321.
실시예 2: N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-(3-프로피온산)-부탄디아미드:
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 절차대로 커플링제로서 TBTU를 써서 2R-이소부틸 3S-(tert-부톡시카르보닐) 5-벤족시카르보닐 펜탄산을 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인단올과 커플링시켰다. tert-부틸 보호기를 제거하는 것은 실시예 1에 설명된 바와 같이 TFA로 처리하여 수행했다. 그 다음 TBTU를 커플링제로 하여 O-벤질 히드록시아민-HCl과 커플링시켰다. 생성된 물질을 수소첨가하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 393, 계산치 393.
실시예 3: N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메틸-부탄디아미드:
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 절차대로 커플링제로서 TBTU를 써서 2R-헥실 3S-(tert-부톡시카르보닐) 부탄산을 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인단올과 커플링시켰다. tert-부틸 보호기를 제거하는 것은 실시예 1에 설명된 바와 같이 TFA로 처리하여 수행했다. 그 다음 TBTU 또는 BOP를 커플링제로 하여 O-벤질 히드록시아민-HCl과 커플링시켰다. 생성된 물질을 수소첨가하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 335, 계산치 335.
실시예 4: N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-프로필-부탄디아미드:
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 절차대로 커플링제로서 TBTU를 써서 2R-이소부틸 3S-(tert-부톡시카르보닐) 헥산산을 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인단올과 커플링시켰다. tert-부틸 보호기를 제거하는 것은 실시예 1에 설명된 바와 같이 TFA로 처리하여 수행했다. 그 다음 TBTU 또는 BOP를 커플링제로 하여 O-벤질 히드록시아민-HCl과 커플링시켰다. 생성된 물질을 수소첨가하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 363, 계산치 363.
실시예 5: N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-헥실-3(S)-프로필-부탄디아미드:
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 절차대로 커플링제로서 TBTU를 써서 2R-헥실 3S-(tert-부톡시카르보닐) 헥산산을 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인단올과 커플링시켰다. tert-부틸 보호기를 제거하는 것은 실시예 1에 설명된 바와 같이 TFA로 처리하여 수행했다. 그 다음 TBTU 또는 BOP를 커플링제로 하여 O-벤질 히드록시아민-HCl과 커플링시켰다. 생성된 물질을 수소첨가하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 391, 계산치 391.
실시예 6: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-히드록시-페닐)메틸]-부탄디아미드:
(a) N1-(2R-히드록시-1S-인다닐)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로판아미드의 제조:
무수 DMF 200 ml 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 10 g (39.1 mmol)과 (1S,2R)-(-) 시스-1-아미노-2-인단올 7 g (46.92 mmol)의 교반 냉각 (0 ℃) 용액에 BOP 고체 17.3 g과 디에틸이소프로필아민 20 ml를 차례로 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온했다. 5 시간 후 반응 혼합물을 10% 시트르산 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추가 추출했다. 합한 유기 용액을 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 이 용액을 감압하에서 여과 및 농축하여 원하는 생성물 15.1 g을 백색 고체로 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 388, 실측치 388
(b) N1-(1S,2R-N,O-디메틸 아세토니드-인다닐)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로판아미드:
메틸렌 클로라이드 300 ml 중의 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로판아미드 15.1 g과 PPTS 1.14 g의 교반 냉각 (0 ℃) 용액에 2-메톡시 프로펜 30 ml를 서서히 첨가했다. 이 용액을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반시켰다. 이 반응을 포화 NaHCO350 ml를 첨가하여 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 용액을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 이 용액을 여과 및 농축했다. 조 물질을 플래시 컬럼 (에틸 아세테이트/ 헥산 = 40 : 60)으로 정제하여 원하는 생성물 15.3 g을 백색 고체로 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 428, 실측치 428
(c) N1-(1S,2R-N,O-디메틸 아세토니드-인다닐)-2R-(4-벤질옥시-페닐메틸)-3-(tert-부톡시카르보닐)-프로판아미드:
THF 20 ml 중의 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로판아미드 3.0 g (7.0 mmol)의 교반 냉각 (-78 ℃) 용액에 THF 중에 LDA를 용해시켜 새로 제조된 냉각 (-78 ℃) LDA (7.0 mmol)를 적가했다. 1.0 시간 후, THF 3.0 ml 중의 tert-부틸 2-브로모아세테이트 용액 1.14 ml (7.7 mmol)를 적가했다. 생성된 용액을 4.0 시간 동안 -78 ℃에서 인큐베이션시켰다. 이 반응을 10 % 시트르산을 첨가하여 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출했다. 한데 합한 유기 용액을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 이 용액을 여과 및 농축했다. 조 물질을 플래시 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산 = 15-25 : 85- 75)로 정제하여 원하는 생성물 2.8 g (수율 71 %)을 백색 고체로 얻었으며, 다른 부분입체 이성질체를 0.1 g 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 : 542, 실측치 542.
(d) N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-벤질옥시-페닐메틸)-3-(히드록시-카르보닐)프로판아미드:
메틸렌 클로라이드 7.6 ml 및 물 0.4 ml 중의 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-벤질옥시-페닐메틸)-3-(tert-부톡시카르보닐)-프로판아미드 1.13 g의 용액에 TFA 8.0 ml를 적가했다. 이 반응물을 50 분 동안 실온에서 교반시켰다. 용액 혼합물을 본래 부피의 절반으로 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 톨루엔 (3 x 15 ml)로 공증발시켜 건조하고, 다음 단계에 적접 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 446, 실측치 446.
(e) N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-벤질옥시-페닐메틸)-3-(N-히드록시아미노카르보닐)프로판아미드:
DMF 1.2 ml 중의 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-벤질옥시-페닐메틸)-3-(히드록시-카르보닐)프로판아미드 104 mg의 냉각 (0 ℃) 용액에 O-벤질 히드록시아민-HCl 112 mg 및 TBTU 78.8 mg을 첨가하고, 에틸디이소프로필아민 0.24 ml를 첨가했다. 반응물을 15 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 실온으로 가온했다. 2 시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세티이트/5 % 시트르산에 붓고, 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출했다. 한데 합한 유기 용액을 5 % 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 농축하여 원하는 생성물 105 mg을 얻었다.
이 생성물 105 mg을 메탄올 6 ml 중에 용해시킨 용액에 5 % Pd/BaSO460 mg을 첨가했다. 이 혼합물을 4 시간 동안 50 psi H2하에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 원하는 히드록삼산 47 mg을 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS (M+H)+: 이론치 371, 실측치 371.
실시예 7: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 385, 실측치 385.
실시예 8: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록 시-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 355, 실측치 355.
실시예 9: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-페닐-프로필]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 383, 실측치 383.
실시예 10: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 461, 실측치 461.
실시예 11: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 461, 실측치 461.
실시예 12: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 371, 실측치 371.
실시예 13: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(플루오 로-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 373, 실측치 373.
실시예 14: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 379, 실측치 379.
실시예 15: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6에 기재된 방법으로 제조하여 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 385, 실측치 385.
실시예 16: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
(a) N-(1S,2R-N,O-디메틸 아세토니드-인다닐)-2R-(4-페닐)페닐메틸-3-(tert-부톡시카르보닐)프로판아미드:
메탄올 20 ml 중의 N-(1S,2R-N,O-디메틸 아세토니드-인다닐)-2R-(4-벤질옥 시-페닐메틸)-3-(tert-부톡시카르보닐)프로판아미드 2.6 g에 5 % Pd/C 300 mg을 첨가했다. 이 혼합물을 17 시간 동안 50 psi H2하에서 진탕시켰다. 이 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 원하는 생성물 2.0 g을 얻었다.
메틸렌 클로라이드 9.0 ml 중의 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-히드록시-페닐메틸)-3-(tert-부톡시카르보닐)프로판아미드 1.2 g과 PhN(tf)20.95 g의 냉각 (0 ℃) 용액에 Et3N 0.77 ml를 적가했다. 0 ℃에서 45 분 후에, 반응 혼합물을 에틸 에테르 (60 ml) 중에 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 조 물질을 플래스 컬럼을 통해 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 써서 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다.
톨루엔 1.4 ml와 0.35 M Na2CO31.4 ml 중의 상기 물질 192.0 mg 및 PPh322 mg의 용액에 Pd(Ac)2의 촉매량 (6.0 mg)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 60 ℃에서 교반시킨 후, 벤젠 붕소산 44 mg을 고체로서 첨가했다. 이 반응물을 70 ℃에서 가열했다. 4 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조했다. 조 물질을 헥산 중의 15 % 에틸 아세테이트로 정제하여 원하는 생성물 127.1 mg을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 431, 실측치 431.
(b) N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-페닐)페닐-메틸-3-(N-히드록시아미노카르보닐)프로판아미드
실시예 1의 합성에 사용된 방법을 따라서, 상기 N-(1S,2R-N,O-디메틸 아세토니드-인다닐)-2R-(4-페닐)페닐메틸-3-(tert-부톡시카르보닐)프로판아미드를 TFA로 처리한 후 히드록실아민과 커플링시켜 N-(2R-히드록시-1S-인다닐)-2R-(4-페닐)-페닐메틸-3-(N-히드록시아미노카르보닐)-프로판아미드를 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 431.2, 실측치 431.2.
실시예 17: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-tert-부틸아미노술포닐-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 566, 실측치 566.
실시예 18: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 461, 실측치 461.
실시예 19: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 499, 실측치 499.
실시예 20: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[(3-히드록시 -4-메톡시페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 6의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 401, 실측치 401.
실시예 21: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(3-티오펜)이속사졸린]메틸]부탄디아미드:
실시예 6의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 429, 실측치 429.
실시예 22: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 465.5, 실측치 465.5.
실시예 23: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-벤조푸란)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 471, 실측치 471.
실시예 24: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 445, 실측치 445.
실시예 25: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 475, 실측치 475.
실시예 26: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-테트라졸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 499, 실측치 499.
실시예 27: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 431, 실측치 431.
실시예 28: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 445, 실측치 445.
실시예 29: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(아미노-페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 370, 실측치 370.
실시예 30: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시-카르보닐)아미노]페닐)메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 504, 실측치 504.
실시예 31: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-히드록시메틸렌)페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 461, 실측치 461.
실시예 32: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 521, 실측치 521.
실시예 33: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디-메톡시-페닐)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 491, 실측치 491.
실시예 34: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,5-디-클로로-페닐)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 499, 실측치 499.
실시예 35: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 499, 실측치 499.
실시예 36: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-이소프로필-페닐)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 473, 실측치 473.
실시예 37: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디클로로-페닐)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 499, 실측치 499.
실시예 38: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 483, 실측치 483.
실시예 39: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(p-톨루엔술포닐-아미노)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 524, 실측치 524.
실시예 40: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드:
DMF 200 ml 중의 Boc-Asp(OBn)-OH 20 g와 K2CO38.9 g의 용액에 CH3I 4.04 ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출했다. 한데 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척했다. 조 물질을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정화하여 원하는 생성물 Boc-Asp(OBn)-OCH319.2 g을 얻었다.
톨루엔 49 ml 중의 화합물 Boc-Asp(OBn)-OCH32.5 g의 냉각 (-78 ℃) 용액에 15 분에 걸쳐 LiHMDS (THF 중의 1.0 M) 용액 15.2 ml를 적가했다. 생성된 용액을 1.0 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 벤질 브로마이드 1.4 ml를 첨가했다. 이 용액을 -50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 10 % 시트르산으로 반응을 중단시키고, 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 물질을 15 % 에틸 아세테이트로 정제하여 원하는 생성물 2.1 g (수율 64 %)을 얻었다.
상기 생성물 1.0 g (2.34 mmol)을 2 시간 동안 32 psi 상태에서 10 % Pd/C 500 mg을 써서 수소첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 잔류물을 얻었다.
커플링제로서 BOP 933 mg을 써서 DMF 중에서 상기 산 678 mg (2.01 mmol)을 시스-2-아미노 인다놀 314 mg과 커플링시켜, 커플링 생성물 N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-4-(tert-부톡시카르보닐)부탄-아미드 867 mg을 얻었다.
THF 4.3 ml 중의 N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-4-(tert-부톡시카르보닐)부탄-아미드 268 mg의 냉각 용액에 LiOH (H2O 중의 2.5 M)용액 0.43 ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 10 % 시트르산으로 반응을 중단시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물 252.1 mg을 백색 고체로서 얻었다.
이 산 (252 mg, 0.555 mmol)을 DMF 중의 BOP 257 mg와 히드록실아민 116 mg으로 처리했다. 조 물질을 RP-HPLC (컬럼 41.5 x 250 mm C18 다이나막스, 구배 : 15 내지 65 % 아세토니트릴, 0.1 % TFA 함유, 25 분 동안, 샘플은 220 nM에서 검출되었음)로 정제하여 원하는 물질인 N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드를 얻었다. ESI -MS (M+H)+: 이론치 470, 실측치 470.
실시예 41: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-페닐]메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 588, 실측치 588.
실시예 42: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-메톡시페닐)페닐]메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 461, 실측치 461.
실시예 43: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-플루오로페닐)-페닐]-메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 449, 실측치 449.
실시예 44: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(플루오 로-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 488, 실측치 488.
실시예 45: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐아미노)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 486, 실측치 486.
실시예 46: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[(4-(3-니트로페닐)페닐]-메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 476, 실측치 476.
실시예 47: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-(메틸술포닐-아미노)-페닐)페닐]-메틸]부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 524, 실측치 524.
실시예 48: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로피온아미도)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 470, 실측치 470.
실시예 49: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(에틸옥시-카르보닐-아미노)부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 458, 실측치 458.
실시예 50: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 486, 실측치 486.
실시예 51: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-(3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(프로피온아미도)부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 458, 실측치 458.
실시예 52: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 452, 실측치 452.
실시예 53: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 455, 실측치 455.
실시예 54: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-(메틸술포닐-아미노)-부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 464, 실측치 464.
실시예 55: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록 시-페닐)메틸]-3(S)-아미노-부탄디아미드:
실시예 40의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 386, 실측치 386.
실시예 56: N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(메틸술포닐아미노)-페닐)메틸]-부탄디아미드:
실시예 16의 방법으로 제조하여 원하는 물질을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 이론치 448, 실측치 448.
다음 표는 본 발명의 대표적인 예를 나타낸다. 각 표에서의 화합물은 그 표의 서두에서의 화학식과 한 쌍이다.
＜표＞

Claims (48)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 형태 또는 입체이성질체.
    ＜화학식 Ⅰ＞
    식 중,
    R1은 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7, -COR7, -N(OH)COR7, -SN2H2R7, -SONHR7, -CH2CO2H, -PO(OH)2, -PO(OH)NHR7, -CH2SH, -C(O)NHOR7, -CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra및 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R4는 수소, (Cl-C5)알킬 및 (Cl-C5)알킬-아릴로부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra및 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R7은 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    A는 SO2, SO 및 CHOH로부터 선택되고,
    E는 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
    (여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
    m은 0 내지 2이며,
    n은 0 내지 2이되,
    W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
    R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
    Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N은 2 개 이하이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7, -COR7, -N(OH)COR7, -SN2H2R7, -SONHR7, -CH2CO2H, -PO(OH)2, -PO(OH)NHR7, -CH2SH, -C(O)NHOR7, -CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    R2가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y은 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3이 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R4가 수소로부터 선택되고,
    R5및 R6이 독립적으로 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R7이 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    A가 SO2, SO 및 CHOH로부터 선택되고,
    E가 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
    (여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
    m은 0 내지 2이며,
    n은 0 내지 2이되,
    W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
    R8및 R9가 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9가 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10이 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
    Jl, J2, J3및 J4가 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N이 2 개 이하인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    R2가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3이 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R4가 수소로부터 선택되고,
    R5및 R6이 독립적으로 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R7이 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    A가 SO2, SO 및 CHOH로부터 선택되고,
    E가 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
    (여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
    m은 0 내지 2이며,
    n은 0 내지 2이되,
    W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
    R8및 R9가 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9가 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10이 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
    Jl, J2, J3및 J4가 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N이 2 개 이하인 화합물.
  4. 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 형태 또는 입체이성질체.
    ＜화학식 Ⅱ＞
    식 중,
    R1은 -CO2H, -C(O)NHOH, -C(O)NHOR7, -SH, -CH2CO2R7및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, 0, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R5는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R7은 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    E는 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
    (여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
    m은 0 내지 2이며,
    n은 0 내지 2이되,
    W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
    R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
    Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N은 2 개 이하이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 -C(O)NHOH 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    R2가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3이 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R5가 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R7이 Cl-C10알킬, 알킬아릴 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    E가 (CR8R9)m-W-(CR8R9)n
    (여기서, W는 부재하거나, CH2, CO, O, S(O)m및 NR1O으로부터 선택될 수 있으며,
    m은 0 내지 2이며,
    n은 0 내지 2이되,
    W가 O, S 또는 NR10인 경우, m은 0이 아니어야 함)이고,
    R8및 R9가 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9가 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10이 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
    Jl, J2, J3및 J4가 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N이 2 개 이하인 화합물.
  6. 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 형태 또는 입체이성질체.
    ＜화학식 Ⅲ＞
    식 중,
    R1은 -C(O)NHOH 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고,
    R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R5는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택되고,
    Jl, J2, J3및 J4는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 고리 내에 N은 2개 이하이다.
  7. 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 형태 또는 입체이성질체.
    ＜화학식 Ⅳ＞
    식 중,
    R2는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R3은 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R5는 식 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za
    (여기서,
    U는 부재하거나, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    X는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Y는 부재하거나, H, O, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Z는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ua는 부재하거나, H, O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa로부터 선택되고,
    Xa는 부재하거나, H, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로부터 선택되고,
    Ya는 부재하거나, H, 0, NRa, S(O)P및 C(O)로부터 선택되고,
    Za는 부재하거나, H, 0 내지 5 개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5 개의 Rc로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택되고,
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고,
    Ra'은 각 경우 독립적으로 H, Cl-4알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Ra'은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    Rb는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)PRa, CF3및 CF2CF3로부터 선택되고,
    RC는 각 경우 독립적으로 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaS(O)2Ra', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R8및 R9는 독립적으로 H, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬, Cl-C8알케닐, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 Cl-C8알킬아릴, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기, 0 내지 5 개의 Rb로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로고리계, 아미노, C1-C8알킬-NR10및 히드록실로부터 선택되거나, 또는
    R8과 R9는 NR10, O 또는 S(O)m으로 단속된 고리를 형성할 수 있고,
    R10은 수소, Cl-C8알킬 및 C1-C8알킬아릴로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-(5-히드록시카르보닐)-펜탄아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메틸-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-프로필-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-헥실-3(S)-프로필-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[(1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-페닐-프로필]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(플루오로-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-tert-부틸아미노술포닐-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[(3-히드록시-4-메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(3-티오펜)이속사졸린]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-벤조푸란)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-테트라졸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(아미노-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시-카르보닐)아미노]페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-히드록시메틸렌)페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,5-디-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-이소프로필-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(p-톨루엔술포닐-아미노)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)페닐]메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-메톡시페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(플루오로-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-니트로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-(메틸술포닐-아미노)-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-트리메틸실릴-프로필)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로피온아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(에틸옥시-카르보닐-아미노)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(프로피온아미도)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(메틸술포닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-아미노-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(메틸술포닐아미노)-페닐)메틸]-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-(5-히드록시카르보닐)-펜탄아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-메틸-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-이소부틸-3(S)-프로필-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-헥실-3(S)-프로필-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-페닐-프로필]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3(벤질옥시)-페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(히드록시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(플루오로-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-tert-부틸아미노술포닐-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[(3-히드록시-4-메톡시-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-(3-티오펜)이속사졸린]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-벤조푸란)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[[3,4-(메틸렌디옥시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-테트라졸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[3-메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(아미노-페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(벤질옥시-카르보닐)아미노]페닐)메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-히드록시메틸렌)페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디-메톡시-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,5-디-클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-이소프로필-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(2,4-디클로로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(p-톨루엔술포닐-아미노)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-페닐메틸-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)페닐]메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-메톡시페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-I(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(플루오로-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(tert-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-니트로페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[[4-(3-(메틸술포닐-아미노)-페닐)페닐]메틸]부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-트리메틸실릴-프로필)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로피온아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(에틸옥시-카르보닐-아미노)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-부틸옥시-카르보닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(프로피온아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(메틸술포닐-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-아미노-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로부탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-히드록시메틸-이소부탄아미드)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-히드록실-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-페닐-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(벤젠 카르복스아미도-1-일)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-시아노-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-페닐-시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로헥산 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-인돌 카르복스아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-푸란 카르복스아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-퀴놀린 카르복스아미도)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸)-3(S)-(3,4,5-트리메톡시 벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸-3-아미노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸-6-아미노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-피리딘 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-메틸술포닐)-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸술포닐-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(3-시아노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(6-퀴놀린 카르복스아미도)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-에틸,3-메틸-피라졸 5-카르복스아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3-(4-모르폴리노-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-클로로-4-메틸술포닐-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-(이미다졸-1-일)벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-티오펜 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-tert-부틸,3-메틸-피라졸 5-카르복스아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-아미노메틸 벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-히드록실-이소부탄아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-시클로펜틸 아세트아미도)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로헥산 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-(4-N-Boc-피페라지닐-1-일)벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-(피페라지닐-1-일)벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-플루오로-6-클로로-벤젠 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-아미노-시클로헥산 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸티오-아세트아미도)부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메톡시-아세트아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-알릴-시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-n-프로필-시클로펜탄 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-알릴-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(8-퀴놀린술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(4-니트로-벤젠 술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1,4-디-메틸-2-클로로-피라졸-3-술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1,5-디메틸-이소옥사졸 3-술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-이미다졸 3-술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(벤젠 술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1,4-디메틸 피라졸 3-술폰아미도)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸술포닐 벤젠 술폰아미도-1-일)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로헥실아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(이소-프로필아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-페닐메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로펜틸아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(시클로프로필메틸)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(벤질아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-푸란메틸아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-4-메틸페닐)메틸]-3(S)-(3-시아노페닐메틸아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2,2-디메틸프로필-아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-펜틸아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(비스-시클로프로필메틸아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-티오펜메틸아미노)-부탄디아미드,
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(2-메틸-프로필아미노)-부탄디아미드, 및
    N1-[2(R)-히드록시-1(S)-인다닐]-N4-히드록시-2(R)-[3-(히드록시-페닐)메틸]-3(S)-(1-메틸-시클로프로판 카르복스아미도-1-일)-부탄디아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제2항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 치료 유효량의 제3항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제4항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제5항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 제6항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 치료 유효량의 제7항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료 유효량의 제8항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  18. 치료 유효량의 제2항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  19. 치료 유효량의 제3항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  20. 치료 유효량의 제4항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  21. 치료 유효량의 제5항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  22. 치료 유효량의 제6항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  23. 치료 유효량의 제7항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  24. 치료 유효량의 제8항의 화합물을 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.
  25. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  26. 치료 유효량의 제2항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  27. 치료 유효량의 제3항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  28. 치료 유효량의 제4항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  29. 치료 유효량의 제5항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  30. 치료 유효량의 제6항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  31. 치료 유효량의 제7항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  32. 치료 유효량의 제8항의 화합물을 MMP 및(또는) TNF 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  33. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  34. 치료 유효량의 제2항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  35. 치료 유효량의 제3항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  36. 치료 유효량의 제4항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  37. 치료 유효량의 제5항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  38. 치료 유효량의 제6항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  39. 치료 유효량의 제7항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  40. 치료 유효량의 제8항의 화합물을 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막염, 치은염, 각막 궤양화, 충실성 종양 성장 및 2차 전이에 의한 종양 침윤, 혈관신생성 녹내장, 다발성 경화증 또는 건선으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  41. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  42. 치료 유효량의 제2항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  43. 치료 유효량의 제3항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  44. 치료 유효량의 제4항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  45. 치료 유효량의 제5항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  46. 치료 유효량의 제6항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  47. 치료 유효량의 제7항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
  48. 치료 유효량의 제8항의 화합물을 열, 심장혈관계 영향, 출혈, 응고, 악액질, 식욕 부진, 알콜 중독, 급성기 반응, 급성 감염, 쇽, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염으로 간주되는 증상 또는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
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