KR20010013101A - 인간 시상하부 기능 변경의 신경화학적 개시제로서의19-노르-콜란 스테로이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 개인의 시상하부 기능을 변경하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 인간 보메로페린, 즉 19-노르 콜란 스테로이드 또는 보메로페린을 함유하는 제약 조성물을 보메로페린이 특정의 신경상피세포 수용체에 결합하도록 비강 투여하는 것을 포함한다. 스테로이드 또는 스테로이드류는 바람직하게는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 다른 구현예는 상기 스테로이드류를 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
Description
정의
"감정"은 일시적인 기분 상태이다. 통상의 부정적인 감정은 신경 과민, 긴장, 수치심, 근심, 흥분, 성냄, 분노 등의 기분이다. "무드 (mood)"는 죄의식, 슬픔, 절망, 자괴감, 자책감, 비탄, 불행 등과 같이 보다 지속적인 기분 상태이다. "성격 특성"은 보다 영구적인 개인의 개성이다. 통상의 부정적인 성격 특성은 예민, 낙담, 비난, 완고함, 분개, 가혹함, 소심함, 나태 등이 있다.
"19-노르-콜란 스테로이드"는 13-위치에서 메틸화되고 17-위치에서 알킬화된 (C4 이상) (불포화기 포함) 4원 고리 스테로이드 구조를 특징으로 하는 지방족 폴리시클릭 탄화수소이다. 19-노르 화합물은 일반적으로 C-19에서는 발견되는 C-10 상에서의 메틸 또는 다른 탄소 함유 치환체가 부족하다. 콜렌은 통상적으로 하나이상의 이중결합을 갖는 것을 의미하는 것으로 이해되는 콜란의 아족이다.
"화학수용체"는 입체 특이적인 방식으로 특정 리간드(들)에 결합하는 "화학감각의" 신경상피 세포의 표면에 나타나는 수용체 분자이다. 이러한 특이적인 결합은 구심성 신경 자극을 개시하는 신호전달 (signal transduction)을 개시한다. 화학수용체는 특히 미뢰, 후각 상피 및 서비골 조직에서 발견된다.
본원에서 사용되는 용어 "19-노르-콜렌 스테로이드"는 A-고리에 적어도 하나의 이중결합이 있고, 13-위치에서 메틸화되고, 17-위치에서 알킬화되며 (C4 이상) (불포화기 포함), 3-위치에 옥소, 히드록실 또는 알콕시, 에스테르, 벤조에이트, 사이피오네이트, 술페이트 또는 글루쿠로나이드와 같은 히드록실 유도체가 있는 4원 고리 스테로이드 구조를 갖는 지방족 폴리시클릭 탄화수소이다. 19-노르 화합물은 일반적으로 C-19가 발견되지 않는 C-10 상에서 메틸 또는 다른 탄소 함유 치환체가 부족하다.
하기 구조는 콜란 및 콜렌 스테로이드에 일반적인 4원 고리 스테로이드 구조를 나타낸다. 기 및 치환체의 위치를 나타낼 때, 하기의 번호 체계를 사용할 수 있다:
"성적 이형 (sexually dimorphic)"은 동일한 종의 수컷 및 암컷 사이에서 약제의 효과 또는 약제에 대한 반응성의 차이를 의미한다.
약물의 "유효량"은 약물을 필요로 하는 개인에 투여할 경우 목적하는 생리학적 및(또는) 심리학적 효과를 일으키는 범위의 양 및(또는) 농도이다. 본 발명에 있어서, 치료를 원하는 개인은 시상하부에 의해 정상적으로 조절되는 생리학적 특성 또는 행동학적 특성이 있으며, 시상하부의 기능 또는 특성에 영향을 미치는 것이 바람직한 대상이다. 제공된 약물의 유효량은 영향을 받는 기능, 목적하는 효과, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 투여되는 스테로이드가 용액으로서 대상의 안면 피부에 적용되는 경우, 유효 농도는 1 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖, 바람직하게는 10 내지 50 ㎍/㎖이고, 가장 바람직하게는 20 내지 30 ㎍/㎖이다. 스테로이드를 직접 VNO에 도입할 경우, 유효량은 약 1 pg 내지 약 1 ng, 보다 바람직하게는 약 10 pg 내지 약 50 pg이다. 스테로이드를 연고, 크림 또는 에어로졸 등에 의해 비강 경로로 투여한 경우, 유효량은 약 100 pg 내지 약 100 ㎍, 바람직하게는 약 1 ng 내지 약 10 ㎍이다. 몇몇 약물은 몇몇 경로에 의해 투여되는 경우 효과적이지만, 다른 경로에 의해 투여된 경우에는 효과적이지 않을 수 있음을 이해하여야 한다.
"시상하부"는 시신경 교차, 결절 회백질, 누두부, 및 유두체를 포함하여 시상하부 열구 아래의 제3 뇌실의 복벽으로 이루어지며, 뇌실 바닥을 형성하는 구조를 포함하는 간뇌의 일부이다. 시상하부는 자율신경계를 조절하고, 소위 파이트 앤드 플라이트 (fight and flight) 반응, 성적 자극, 수분 균형, 당 및 지방 대사, 공복, 체온 조절, 내분비 호르몬 분비 등과 같은 몇몇 생리적 및 행동학적 기능을 억제한다. 또한, 시상하부는 혈압을 조절하는 바소프레신, 및 분만 및 젖 분비를 유도하는 옥시토신의 공급원이다. 모든 시상하부 기능은 본원에 기재된 보메로페린 요법에 의해 변경시킬 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "리간드"는 수용체 세포의 표면에 나타난 수용체 분자에 특이적으로 결합하는 것을 화학 신호로 하여 작용하여 세포 표면을 통해 신호전달을 개시하는 분자이다. 리간드의 화학감각 수용체에 대한 결합은 측정 가능하다. 서비골 신경상피 또는 후각 신경상피와 같은 화학감각 조직은 적어도 하나의 세포 표면 수용체를 나타내는(display) 다수의 신경수용체 세포를 함유한다. 대부분의 수용체 분자는 동일한 리간드 특이성을 갖는다. 따라서, 조직이 특이성을 갖는 리간드에 노출될 경우 (예를 들면, VNO의 보메로페린에 대한 노출), 잠재적인 세포 표면 수용체에서의 총체적인 변경을 측정할 수 있다.
본원에서 사용된, "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-부틸 등을 의미한다. 본원에서 사용된 "알콕시"는 통상적인 의미로 -OR기 (여기서, R은 본원에서 정의된 알킬임)를 의미하는 것으로 사용된다.
"페로몬"은 분비 및 말초의 화학수용을 통해 동일 종의 구성원 간의 교신을 위한 화학적 수단을 제공하는 물질이다. 포유류들은 보통 코의 서비골 기관에 있는 수용체에 의해 페로몬을 탐지한다. 보통, 페로몬은 발생, 번식 및 관련된 행동에 영향을 미친다. "보메로페린"은 페로몬을 포함하는 더 일반적인 말이고, 화학감각의 전달자로 기능하고, 특정 서비골 신경상피 수용체에 결합하고, 생리학상 또는 행동학적 효과를 유도하는 특정 공급원으로부터의 물질을 설명한다. "보메로페린"의 생리학적인 효과는 서비골 기관을 통해 매개된다.
1 피코그램 (pg)은 0.001 나노그램 (ng)과 동일하다. 1 ng은 0.001 마이크로그램 (㎍)과 동일하다. 1 ㎍은 0.001 mg과 동일하다.
본 발명은 특정 19-노르-콜란 스테로이드에 관한 것이다.
상기 군 중에서 19-노르-콜란의 아군이 신규한 것으로 생각된다. 본원에서는 특정 화합물의 합성을 도식으로 설명한다.
관련 출원에 대한 참조
본 발명은 1996년 6월 7일 출원된 미국 특허출원 제08/660,804호의 부분계속 출원이다.
본 발명은 현재 포기된 1991년 1월 7일 출원 미국 특허출원 제07/638,185호의 부분 계속출원으로 1991년 5월 31일 출원된 미국 특허출원 제07/708,936호의 부분계속 출원으로 1992년 6월 24일 출원된 미국 특허출원 제07/903,604호의 부분계속 출원인 1993년 9월 28일 출원 미국 특허출원 제08/127,908호에 관련된 것이다.
본 발명은 미국 특허출원 제07/903,604호의 또 다른 부분계속출원으로 1993년 9월 28일 출원된 미국 특허출원 제08/127,980호, 1993년 6월 15일 출원된 미국 특허출원 제08/077,359호, 및 양수인이 본 출원과 동일하며 계류 중인, 1992년 6월 24일 발명의 명칭 "인간 시상하부 기능 변경의 신경화학적 개시제로서의 에스트렌 스테로이드 및 관련 제약 조성물 및 방법"으로 출원된 미국 특허출원 제07/903,525호 (현재 포기된 1991년 1월 7일 출원된 미국 특허출원 제07/638,743호의 부분 계속출원으로 1991년 5월 31일 출원된 미국 특허출원 제07/707,862호의 부분 계속출원); 및 양수인이 본 출원과 동일하며 계류중인, 미국 특허출원 제07/903,525호의 부분 계속출원인 미국 특허출원 제08/077,140호에도 관련된 것이다. 상기한 미국 특허출원들은 각각 본원에 참고로 도입된다.
본 출원은 발명의 명칭이 "인간 페로몬을 함유하는 방향 조성물"으로 1992년 3월 24일 출원된 미국 특허출원 제07/856,435호에 관련된 것일 수도 있다.
본 발명은 일반적으로 인간 시상하부 기능을 변경시켜 개인의 시상하부에 의해 매개되는 특정한 행동 및 생리학적 현상을 변화시키는 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 생리학적 현상 및 행동의 신경화학적 유효제로서 19-노르-콜란 스테로이드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특정한 화합물, 즉 19-노르-콜란 스테로이드, 특히 본원에서 설명되는 19-노르-콜란 스테로이드 및 관련 화합물, 및 이들 화합물을 인간 보메로페린(vomeropherine)으로 사용하여 시상하부 기능을 변경시키고, 이로인해 불안 경감 등의 특정한 결과적인 행동학적 및 생리학적 현상에 영향을 미치는 방법에 관한 것이다. 19-노르-콜란 스테로이드는 4환 스테로이드 구조, 13 위치의 메틸화 및 17 위치의 알킬화 (C4)를 특징으로 한다. 19-노르-콜렌은 그 중에서 하나 이상의 이중결합을 갖는 것이다.
본원에 참고로 도입되는 문헌 [Ohloff, G. et al., (Helv. Chim. Acta (1983) 66, 192-217)]에서는 몇몇 스테로이드 (안드로스텐)가 여러 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 형태에 따라 달라지는 냄새를 갖는다는 것을 보였다. 이 화합물들 중 일부가 일부 포유류 종에서, 예컨대 5α-안드로스트-16-엔-3-온 및 5α-안드로스트-16-엔-3α-올이 돼지에서 [Melrose, D.R. et al., Br. Vet. J. (1971) 127, 497-502)], 페로몬으로 작용하는 것으로 보고되었다. 수퇘지에서 생산된 이들 16-안드로스텐은 발정기의 암퇘지의 짝짓기 행동을 유도한다 [Claus et al., Experimentia (1979) 35, 1674-1675].
몇몇 연구에서는 일부 종들에서는 특정한 16-안드로스텐 (5α-안드로스트-16-엔-3α-올 및 5α-안드로스트-16-엔-3-온 포함)의 각종 특성, 예컨대 농도, 대사 및 존재 위치가 성에 따라 두 가지 형태임이 확인되었다 [Brooksbank et al., J. Endocr. (1972) 52, 239-251; Claus et al., J. Endocr. (1976) 68, 483-484; Rwan et al., Med. Sci. Res. 91987) 15, 1443-1444). 예를 들면, 5α-안드로스트-16-엔-3α-올 및 5α-안드로스트-16-엔-3-온, 그리고 안드로스타-4,16-디엔-3-온은 남자와 여자의 말초 혈액, 침샘 및 겨드랑이선에서 상이한 농도로 발견되었고[Kwan, T.X. et al., Med. Sci. Res (1987) 15, 1443-1444], 인간 페로몬으로서 선택과 판단에 영향을 미치는 정도까지의 기능이 제안되었다 [상기 문헌; Gower et al., "The Significance of Odorous Sterouds in Axillary Odour", Perfumery, pp. 68-72, Van Toller and Dodd, Eds., Chapman and Hall (1988); Kirk-Smith, D.A. et al., Res. Comm. Psychol. Psychiat. Behav. (1978) 3, 379]. 안드로스테놀 (5α-안드로스트-16-엔-3α-올)은 시판되는 남성용 콜론수 및 여성용 향수에서 페로몬 유사 활성을 보이는 것으로 주장된 바 있다 [남성 및 여성용 Andron, Jovan사 제품]. 일본 특허 공개 제2295916호는 안드로스테놀 및(또는) 그 동족체를 함유한 향수 조성물을 언급하고 있다. 5α-안드로스타디엔-3β-올(및 아마도 3α-올) 역시 인간 겨드랑이선에서 확인된 바 있다 [Gower et al., 상기 문헌 57-60]. 반면, 가설적인 페로몬이 포유동물, 특히 인간의 성적 또는 생식 행동에서 실제 어떠한 역할을 하는지 여부에 대해서는 문헌상 합의된 것이 거의 없다 [Beauchamp, G.X. et al., "The Pheromone Concept in mammalian Chemical Communication: A Critique", Mammalian Olfaction, Reproductive Processes and Behavior, Doty, R.L. Ed., Academic Press, 1976 참조]. 문헌[Gower et al., 상기 문헌] 참조.
일부 포유류 종에 대한 일부 에스트렌 스테로이드의 페로몬성은 문헌에 기재된 바 있다. 문헌 [Michael, R.P. et al., Nature (1968) 218, 746]은 에스트로겐 (특히 에스트라디올)을 수컷 레서스 원숭이의 페로몬계 유인물질로 언급하고 있다. 문헌[Parrot, R.F. Hormones and Behavior (1976) 7, 207-215]에서는 에스트라디올 벤조에이트 주입이 난소를 절제한 쥐에서 짝짓기 행동을 유발하는 것으로 보고하였으며, 레서스 원숭이의 경우에 수컷의 성적 반응 (Phoenix, C.H., Physiol. and Behavior (1976) 16, 305-310) 및 암컷의 성적 반응 (Phoenix, C.H., Hormones and Behavior (1977) 8, 356-362)에 있어 혈액의 에스트라디올 농도의 역할도 설명되었다. 반면에, 페로몬 자체가 포유동물의 생식 행동 및 개인적인 의사소통에서 하등의 역할을 하는지 여부에 대해서는 문헌상 합의된 것이 거의 없다 [Beauchamp, G.X. et al., "포유류의 화학적 교신에서의 페로몬 개념: 비평", Mammalian Olfaction, Reproductive Processes and Behavior, Doty, R.L. Ed., Academic Press, 1976].
본 발명의 한 실시형태는 인간 개인에게서 특수한 행태학적 및 생리학적 반응, 예컨대 부정적 경향, 기분 및 특질의 감소를 가져오는 특정한 19-노르-콜란 및 19-노르-콜렌 스테로이드의 비전신적, 비강 투여에 관련된다. 특히, 비강 투여는 이제까지 잘 알려지지 않았던 신경내분비학적 구조, 흔히 서골비 기관("VNO"; "자콥슨 기관"으로도 알려짐)의 신경화학수용체가 일종 이상의 스테로이드 또는 스테로이드 함유 조성물과 접촉하게 한다. 이 기관은 대부분의 고등 동물-뱀에서부터 인간까지-의 비공을 통해 접근할 수 있으며, 무엇보다도 일부 종들의 페로몬 수용과 관련되어 왔다 [일반적인 것은 Muller-Schwarze ＆ Silverstein, Chemical Signals, Plenum Press, New York, (1980) 참조]. 구개 상부에 위치한 서골비 기관의 신경상피의 액손은 서골비 신경을 형성하며 보호 후각구에 직접적으로 시냅스 연결되며 여기서 피질 매개 유편도 기저 전뇌 및 뇌의 시상하부핵에 간접적인 입력작용을 한다. 말단 신경 뉴런의 원위 액손 역시 VNO에서 신경화학적 수용기 역할을 할 수도 있다 [Stensaas, L.J. et al., J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991) 37, 553]. 이 신경은 시상하부와 직접적으로 시냅스를 통해 연결되어 있다.
존슨, 에이 (Johnson, A) 등은 대부분의 성인에게 서비골 기관이 존재하는 증거에 대하여 문헌 [J. Otolarynaoloav (1985) 14:71-79]에 보고하였으나, 이 기관은 아마도 비기능성인 것으로 결론지었다. 상기 VNO가 기능성 화학감각 수용체임을 암시하는 반대되는 결과가 스텐사스, 엘. (Stensaas, L.) 등의 상기 문헌; 및 모란, 디.티. (Moran, D.T.) 등, 가르시아-벨라스코, 제이. (Garcia-Velasco, J.) 및 엠. 몬드라곤 (M. Mondragon); 몬디블로크, 엘. (MontiBloch, L.) 및 비. 그로서 (B. Grosser)의 문헌 [J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39]에 보고되어 있다.
인간 보메로페린 및 페로몬을 확인하고 합성하며, 시상하부 기능에 영향을 미치는 제약 조성물 및 사용 방법을 개발하는 것이 바람직하다는 것은 분명하다. 본 발명은 인간 피험자에게 비강 투여할 경우, 특정 신경화학 물질 리간드, 특히 19-노르-콜란 스테로이드, 19-노르-콜렌 스테로이드 및 관련 화합물, 또는 19-노르-콜란, 19-노르-콜렌 또는 관련 화합물을 함유하는 제약 조성물이 임의의 비강 신경상피 세포의 화학수용체에 결합하며, 이러한 결합이 개인의 시상하부 기능의 변경을 초래하는 일련의 신경생리학적 반응을 발생시킨다는 예기치 못한 발견에 관한 것이다. 적절하게 투여되었을 경우, 이러한 화합물의 시상하부에 대한 특정한 효과가 자율신경계의 기능 및 불안, 월경전 스트레스, 공포, 호전성, 공복감, 혈압을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 행동학적 현상 또는 생리학적 현상 및 시상하부에 의해 정상적으로 조절되는 기타 행동학적 및 생리학적인 기능에 영향을 미친다 [오토 아펜젤러 (Otto Appenzeller)의 문헌 (The Autonomic Neryous System. An Introduction of Basic and Clinical Concepts (1990); 로너, 피.아이. (Rorner, P.I.)의 문헌 (Central nervous control of autonomic cardiovascular function) 및 레비 엔.엠. (Levy N.M.) 및 마틴, 피.제이. (Martin P.J.의 문헌 (Neural control of the heart) (이들 문헌은 미국 워싱톤 소재의 Americal Physiological society가 1979년 출판한 "Handbook of Physiology Section 2: Cardiovascular System - the heart, Vol. I"에 있음); 피쉬맨, 에이.피. (Fishman, A.P.) 등의 문헌 (Handbook of Physiology Section 3: Respiratory System. Vol. II. Control of Breathing; 1986년 미국 메릴랜드주 베데스다 소재의 Americal Physiological Society가 출판함) 참조].
몇몇 경우에는, 19-노르-콜란 스테로이드 또는 관련 화합물을 단독으로 투여하고, 몇몇 경우에는 19-노르-콜란 스테로이드 및(또는) 관련 화합물의 조합물을 투여하며, 몇몇 경우에는 하나 이상의 19-노르-콜란 스테로이드를 하나 이상의 에스트란 또는 에스트렌 스테로이드, 안드로스탄, 또는 안드로스텐 스테로이드 또는 관련 화합물과 함께 공동 투여한다.
도 1 및 도 2는 남성 및 여성 VNO 각각의, 스테로이드 E2/NC2, E1/NC2, E2/NC3, E1/NC3, 메틸화 E2/NC2, 메틸화 E2/NC3, E8/NC3 (도표)의 EVG 증폭을 제시하고 있다.
＜발명의 요약＞
따라서, 본 발명의 목적은 인간의 보메로페린 또는 페로몬을 포함하고, 개인에게 비강 투여하기에 적당한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 조성물을 사용하여 개인의 시상하부 기능을 변경시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 사용하여 시상하부에 의해 정상적으로 조절되는 개인의 생리학적 및 행동학적 기능에 영향을 주는 방법을 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 하기 이점을 갖는 시상하부의 기능을 변경시키는 방법을 제공하는 것이다: 1) 환제 또는 바늘 없이, 즉 비침입적으로 비강 통로 및 서비골 기관에서의 화학수용체로 직접 투여; 2) 순환계를 통하지 않고, 신경계를 통한 약물 작용의 양상 (따라서, 뇌의 혈액 장벽을 고려하지 않고 뇌 기능이 영향받을 수 있음); 3) 시상하부에 영향을 주는 직접적인 수단 (페로몬 수용체와 시상하부 사이에 하나의 시냅스 연결만이 있음); 4) 매우 특이한 약물 효과를 제공하여, 원치않는 부작용의 가능성을 크게 줄임 (이는 감각 신경이 뇌의 특정 위치에 위치하기 때문). 본 발명의 또 다른 목적, 이점 및 새로운 특성이 하기에서 부분적으로 설명되며, 일부는 하기 시험에 따라 당업계의 숙련자들에게는 명백하거나 또는 본 발명의 실행으로 알게될 것이다.
본 발명의 목적은 개인에게 비강 투여하기에 적당한 제약 조성물을 제공함으로써 달성된다. 이 조성물은 제약상 허용되는 담체 및 하기 화학식의 콜란 스테로이드를 포함한다.
상기 식 중,
P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피온옥시, α- 또는 β-저급 아세톡시, α- 또는 β-저급 아실옥시, 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;
"a", "b", "c", "d", "e", "f", "g", "h", "i", "j", "m", "s" 및 "n"은 선택적인 이중결합을 위한 자리이고, "k"는 삼중결합을 형성하기 위해 "j"와 함께 존재하거나 존재하지 않을 수 있고;
P2는 히드록시, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이거나, 또는 P2는 존재하지 않고;
P3은 옥소, 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로이고;
P4는 메틸 또는 에틸이고;
P5및 P7각각은 독립적으로 수소, 메틸 또는 할로이고;
P6은 수소 또는 메틸이고;
R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 할로이거나 존재하지 않거나, 또는 함께 =CH2를 형성하고, q는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 1이다.
바람직한 스테로이드 조성물의 한 유형은 "d"가 이중결합이고, 경우에 따라서 "b"가 이중결합으로 존재하는 스테로이드를 포함한다. 또 다른 바람직한 유형은 "a", "d" 및 "e"가 존재하고, g 또는 h는 경우에 따라서 존재하는 것이다. 이런 경우 "g"가 존재한다면, "n"은 선택적으로 존재한다. 다른 바람직한 유형은 "c" 또는 "s"가 존재하는 것이다.
19-노르-콜란의 신규한 유형은 P3, P6, P5, P7, R' 및 R"이 수소이고; P4는 메틸이고, e, a, d가 존재하고; b, c, f, g, h, i, j, k, n 및 s는 존재하지 않고, q=0이고, P1은 히드록시이고, m은 존재 또는 존재하지 않는 경우의 화합물을 제외한 상기 화학식의 화합물이다.
저급 알킬, 저급 알콕시 등의 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 탄소쇄를 포괄하는 의미를 갖는다.
본 발명의 다른 목적은 개인에게 시상하부 기능 및(또는) 자율 신경 기능을 변경시키는 방법을 제공함으로써 달성된다. 코의 신경상피 세포의 표면 상에 나타난 화학수용체를 위한 리간드가 제공되는데, 여기서 세포는 후각 상피를 제외한 조직의 일부이고; 리간드는 개인의 비강 통로 내로 투여되어서 리간드가 화학수용체와 특이적으로 결합하여 개인의 시상하부 기능을 변경시킨다.
본 출원의 모든 실시 형태는 이들 실시 형태에 기재된 스테로이드 구조물의 기능적 등가물에 관한 것으로, 이를 포함하며, 상기 기능적 등가물을 나타내는 개질된 스테로이드에 관한 것이다.
하기의 도표에서 특히 바람직한 19-노르-콜란을 나타내었다.
＜메틸노르콜란＞
이러한 류의 19-노르콜란은 1 또는 7α 위치에서 메틸기를 사용하여 제조될 수 있다.
1-메틸 유사체의 전구체는 다음과 같이 제조될 수 있다.
출발 물질은 문헌 (Carl Djerassi, G. Rosenkanza, J. Iriarte, J. Berlin, and J. Romo, J. Ammer. Chem. Soc. 1951, 73, 1523)에 따라 제조된다.
7α-메틸 유사체는 상업적으로 시판되는 하기 7α-메틸에스트론으로부터 제조될 수 있다.
알콕시 유도체는 염화메틸렌과 같은 불활성 클로로카본 용매 중에서 상응하는 히드록시 스테로이드를 트리메틸옥소늄 플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 플루오로보레이트 또는 메틸플루오로술포네이트와 같은 알킬화제와 함께 반응시킴으로써 제조된다. 이외에, DMF, DMSO 및 헥사메틸포스포르아미드와 같은 극성 비양성자 용매 중에서 알킬 할라이드, 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트 및 디알킬술페이트와 같은 알킬화제가 NaH, KM 또는 KOBut와 같은 염기, 산화은 또는 산화바륨과 함께 사용될 수 있다.
스테로이드 합성 반응의 일반적인 과정은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 시간 및 온도가 결정되어야 하는 경우, 이들은 통상의 방법에 의해 결정될 수 있다. 필요한 시약을 첨가한 후, 혼합물을 불활성 분위기하에 교반시키고, 분취액을 매시간 제거한다. 분취액을 크로마토그래피로 분석하여 출발물질이 사라지는 것을 모니터링하고, 이때 후처리 과정을 개시한다. 출발물질이 24시간내에 소모되지 않는 경우, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 출발물질이 사라질 때까지 매시간의 분취액을 분석한다. 이 경우 혼합물은 후처리 개시전 냉각시킨다.
생성물의 정제는 당업자에게 공지된 크로마토그래피 및(또는) 결정법으로 수행된다.
제약 조성물 및 사용법
본 발명의 한 실시태양은 인간의 시상하부 기능을 변경시키는 방법이다. 다른 실시태양은 인간의 자율신경계 기능을 변경시키는 것이다. 이들 자율신경계 기능은 심박율, 호흡율, 뇌파 패턴 (알파 피질 활성 백분율), 체온이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다른 실시태양은 개인의 부정적인 감정, 부정적인 무드 또는 부정적인 성격 특성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시태양은 여성의 월경전 스트레스의 치료 방법이다. 이들 모든 실시태양은 특정한 콜란 스테로이드, 콜란 스테로이드의 배합물 및 1종 이상의 콜란 스테로이드 및 1종 이상의 안드로스테인 및(또는) 에스트렌 스테로이드의 배합물을 비전신적으로 비강 투여하여 달성된다.
상기 특정한 투여 방식은 몇몇 중요 경로에서 대체 방식, 예를 들어 섭취 또는 주사와는 구별되고, 이들은 스테로이드 리간드의 비강 투여에 의해 제공된 VNO와의 직접 접촉으로 이루어진다. 본 발명의 방법에서, 적합한 리간드는 환제 또는 주사없이, 즉 비침입적으로 비강 경로 및 코의 서비골 기관내의 화학수용체에 직접 투여된다. 약물 작용은 코, 바람직하게는 VNO내의 신경상피 세포에 의해 나타나는 특정 수용체에 본원에 기술한 리간드가 결합함으로써 매개된다. 또한, 약물 작용 방식은 신경계를 통하는 것이지 순환계를 통하는 것이 아니므로, 뇌 기능은 혈액-뇌 장벽을 고려하지 않고 영향받을 수 있다. 이들 치료법은 페로몬 수용체 및 시상하부 간의 시냅스 결합이 하나만 있기 때문에 신경계를 통하여 시상하부에 영향을 주는 직접적인 방법을 제공한다. 감각 신경이 뇌내의 특정 위치에 향하기 때문에, 이 방법은 매우 특이적 약물 효과를 가지며, 이에 의해 바람직하지 않은 부작용의 가능성을 크게 감소시킨다.
VNO는 화학수용/페로몬 기능과 관련되기 때문에 VNO 접촉은 중요하다. VNO는 코 격벽의 내부 가장자리에서 발견되는 블라인드 관형 게실 한 쌍으로 구성된다. VNO는 신경상피를 함유하고, 이것의 액손은 편도선 및 이로부터 시상하부에 대한 직접 시냅스를 갖는다. VNO의 존재는 태아를 포함하여 대부분의 육상 척추동물내에 잘 남아있다. 그러나, 성인에 있어서 일반적으로 흔적으로 남아있다 (상기 Johnson 등 참조).
VNO를 통한 시상하부의 자극은 LH 및 FSH의 방출을 억제할 수 있다. 이것은 전립선암, 조숙 (남성 및 여성), 자궁내막증, 자궁 평활근종, 유방암, 월경전 증상 및 기능 장애적 자궁 출혈의 임상적 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 리간드 물질 또는 그의 황산화, 시피오네이트화, 벤조에이트화, 프로피오네이트화 또는 글루쿠로네이트화 유도체는 직접 투여될 수 있지만, 바람직하게는 조성물로 투여된다. 이들은 액상 투여 형태, 예를 들어 액체, 현탁액제 등, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제조된다. 이외에, 활성 화합물은 크림 또는 연고 조성물로 제조되거나 비강내에 국소적으로 적용될 수 있다. 또한, 보메로페린은 비강내에 전달되는 공기 퍼프 중에 함유된 증기로 투여될 수 있다. 또다른 별법으로, 전달은 실리콘과 같은 합성 중합체 및 젤라틴 및 셀룰로스와 같은 천연 중합체를 사용하여 벌크 또는 현미경적 수준으로 캡슐화하여 이들 제제의 방출을 조절함으로써 일어날 수 있다. 방출율은 확산율을 조절하는데 사용되는 중합계를 적절하게 선택하여 조절될 수 있다 (Langer, R.S. and Peppas, N.A., Biomaterials 2, 201, 1981). 젤라틴 및 셀룰로스와 같은 천연 중합체는 수분 내지 수시간내에 서서히 용해되는 반면 실리콘은 수개월 동안 그대로 남아있다. 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제, 1종 이상의 활성 19-노르-콜란 화합물을 포함하며, 조성물은 또한 1종 이상의 안드로스탄 또는 에스트렌 스테로이드를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 또한, 조성물은 다른 의약 제제, 제약 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
대부분의 반화학적 리간드의 전달 수단은 다른 인간의 피부에 존재하는 천연 페로몬의 흡입이다. 인간 피부상의 콜란 스테로이드의 천연 최대 농도는 2 내지 7 ng/cm2인 것으로 측정된다. 긴밀한 접촉 동안 인간은 천연 스테로이드 700 ng 이하에 노출되는 것으로 측정된다. 이들 화합물은 비교적 비휘발성이므로, 긴밀한 접촉 동안에도 인간은 다른 인간의 피부로부터 천연 스테로이드 0.7 pg 이하를 흡입하는 것으로 측정된다. 흡입된 양으로부터 약 1%만이 서비골 기관의 수용체에 도달한다. 따라서, 천연적으로 생성되는 페로몬에 대해 측정된 최대 천연 노출량은 0.007 pg이다.
물론 투여된 보메로페린의 양은 치료하는 대상, 고통의 심각도, 투여 방법, 투여 회수, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 서비골 기관의 강관으로 직접 전달된 약 10 피코그램 이상의 단일 투여량은 일시적인 자율 반응을 이끌어내는데 유효하다. 비강으로 투여할 경우, 투여량은 약 100 피코그램 내지 약 10 ㎍, 바람직하게는 약 1 ng 내지 약 10 ㎍, 더욱 바람직하게는 약 10 ng 내지 약 1 ㎍이다. 투여 회수는 매시간 투여 내지 매월 투여, 바람직하게는 일일 8회 내지 이틀에 일회, 더욱 바람직하게는 일일 1 내지 3회의 범위이다. 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 1종 이상의 활성 화합물 및 선택적인 제약 보조제를 함유하는 연고는 예를 들어 광유 젤리, 라드 또는 라놀린과 같은 베이스를 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 액화된 제약적으로 투여가능한 조성물은 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 상기된 활성 화합물 및 선택적인 제약 보조제를 용해시키거나 분산시켜서 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 필요할 경우, 투여되는 제약 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질 (예, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레산염 등)를 미량으로 함유할 수도 있다. 상기 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있거나 명백할 것이다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Ed., 1975]을 참조). 어떤 경우에도, 투여되는 조성물 또는 제제는 치료하는 대상의 증상을 경감시키기에 유효한 양의 1종 이상의 활성 화합물(들)을 함유할 것이다.
에어로졸 투여에 있어서, 활성 성분은 계면활성제 및 추진약과 함께 미분된 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 통상 활성 성분은 0.001 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.004 내지 0.10 중량%이다.
물론, 계면활성제는 무독성이어야 하고, 바람직하게는 추진약 중에서 가용성이어야 한다. 대표적인 계면활성제로는 지방족 다가 알콜 또는 그의 시클릭 무수물 (예, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 소르비톨 및 소르비톨로부터 유도된 헥시톨 무수물 ("Spans"란 상품명으로 시판되는 소르비탄 에스테르))와 탄소수 6 내지 22의 지방산 (예, 카프로산, 옥타노산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 올레스테아르산 및 올레산)의 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이들 에스테르들의 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유도체들이 있다. 혼합되거나 천연 글리세라이드와 같은 혼합된 에스테르를 사용할 수도 있다. 바람직한 계면활성제는 올레산염 또는 소르비탄이고, 이는 "알라셀 (Arlacel) C" (소르비탄 세스퀴올레에이트), "스판 (Span) 80" (소르비탄 모노올레에이트) 및 "스판 85" (소르비탄 트리올레에이트)란 상품명으로 시판되고 있다. 계면활성제는 조성물의 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.25 내지 5 중량%로 구성될 수 있다.
조성물의 잔량은 보통 추진약이다. 액화 추진약는 통상 실온에서 기체이고, 가압하여 압축된다. 적합한 액화 추진약들 가운데는 부탄 및 프로판과 같은 탄소수 5 이하의 저급 알칸, "프레온 (Freon)"이란 상품명으로 시판되는 불소화 또는 염화불소화된 알칸이 있다. 또한 이들의 혼합물도 사용할 수 있다.
에어로졸제의 제조시, 적합한 밸브를 갖춘 용기를 미분된 활성 성분 및 계면활성제를 함유하는 적절한 추진약으로 채운다. 따라서, 상기 성분들은 밸브의 작용에 의해 방출될 때까지 승압에서 유지된다.
또 다른 투여 수단은 휘발성 액체 조성물을 개인의 피부, 바람직하게는 안면 피부에 국소 도포하는 것이다. 조성물은 일반적으로 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜을 함유할 것이다. 또한 취기제를 조성물에 포함시킬 수도 있다.
감정, 무드 및 성격 특성의 측정
질문서를 사용하여 감정, 무드 및 성격 특성과 관련한 기분 상태를 일반적으로 측정하였다. 예를 들어, 기분 상태에 관한 몇 개의 형용사로 이루어진 질문서를 개인에게 나누어줄 수 있다. 개인은 형용사로 묘사된 자신의 기분 상태를 평가하고 감정의 강도를 점수 기준으로 등급을 매긴다. 연관된 형용사들의 모음 및 각 형용사에 대한 대상자 평가의 통계학적 분석은 다양한 기분 상태의 측정을 위한 기초를 제공한다.
이외에, 기분 상태를 거짓말 탐지에 사용된 것 (갈바니 피부 반응, 맥박수 등)과 같은, 자율신경계의 변화로 측정할 수도 있다. 이는 문헌 [Cabanac, M. Annual Review of Physiology (1975) 37:415; Hardy, J.D., "Body Temperature Regulation", Chapter 59, pp. 1417. In: Medical Physiology. Vol, II Ed.: VB Mountcastle (1980); Wolfram Bouscein, Electrodermal Activity (Plenum Press 1992)]에서 알 수 있다. 또한, 얼굴 표정 및 몸의 자세와 같은 비음성적 신호도 평가할 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하고자 함이다.
실시예에서 사용된 약어들은 다음와 같다.
aq. = 수성; RT. = 실온; PE = 광유 에테르 (b.p. 50 내지 70℃); DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; THF = 테트라히드로푸란.
＜실시예 1＞
19,21-비스노르콜라-1,3,5(10),17Z-테트라엔-3-일 메틸 에테르, 2:
아세톤 50 ㎖ 중에 19,21-비스노르콜라-1,3,5(10),17Z-테트라엔-3β-올 1.000 g (1, 3.2208 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 0.67 g (4.8 밀리몰)을 가하고, 생성된 현탁액을 습기를 제거하면서 가열하여 환류시켰다. 디메틸술페이트 0.76 ㎖ (8.0 밀리몰)을 가하고, 반응을 22시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 5%(중량/중량) 수산화나트륨 50 ㎖에 부어넣고 에테르 50 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 50 ㎖로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 에테르 25 ㎖로 세척하고, 여액을 모아 감압 하에 농축하였다. 활성탄으로 중간 처리하면서 95% 에탄올로 잔류하는 갈색 고체를 결정화하여 광택의 백색의 작은판을 753.1 ㎎ (2.321 밀리몰, 72%) (융점: 80.5-82℃) 얻었고, TLC에서 확인된 바로는 균질하였다(실리카겔 상에서 10% 에틸아세테이트/헥산; 생성물 Rf 0.69; 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸에스테르 Rf 0.66).
＜실시예 2＞
19,21-비스노르콜라-2,5(10),17Z-트리엔-3-일 메틸 에테르, 3:
무수 THF 13 ㎖ 중의 19,21-비스노르콜라-1,3,5-(10),17Z-테트라엔-3-일 메틸 에테르 450 ㎎ (2, 1.387 밀리몰) 및 t-부탄올 4.60 g (62.1 밀리몰)의 용액을 무수 암모니아 약 50 ㎖에 가한 후, 작은 리튬선 조각 0.20 g (29 ㎎-원자)을 가하였다.
반응을 7시간 동안 계속한 후 메탄올 1.6 ㎖을 가하고, 암모니아가 밤새 비등되도록 방치하였다. 물 40 ㎖을 가하고, 혼합물을 에테르 40 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 40 ㎖로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 셀라이트 503을 통해 여과하였다. 잔류물을 에테르 10 ㎖로 세척하고, 여액을 모아 감압하에 농축하였다. 생성된 백색의 작은판을 플래쉬 여과(헥산-1% 에틸아세테이트/헥산-2% 에틸아세테이트/헥산)한 후, 95% 에탄올로 재결정화하여 광택의 미세한 백색 작은 판을 329.7 ㎎ (1.010 밀리몰, 73%, 융점: 76-77℃) 얻었고, TLC(1% 에틸아세테이트/헥산)는 이것이 목적하는 버치 생성물 (Rf 0.15) 및 출발 물질 (Rf 0.09)의 혼합물임을 보여주었다.
＜실시예 3＞
19,21-비스노르콜라-4,17Z-디엔-3-온, 4:
아세톤 35 ㎖ 중의 조 19,21-비스노르콜라-2,5-(10),17Z-트리엔-3-일 메틸 에테르 130 ㎎ (3, 0.3981 밀리몰)의 용액에 메탄올 1.3 ㎖ 및 진한 염산(12.1 M) 1.3 ㎖을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 1.33 g 및 물 10 ㎖을 가하고, 혼합물을 염화메틸렌 5 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 5 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 503을 통해 여과하였다. 잔류물을 염화메틸렌 5 ㎖로 세척하고, 여액을 모아 감압 하에 농축하였다. 생성된 황색 시럽을 예비 TLC (알루미나 GF 상에서 10% 에틸아세테이트/헥산)하여서 담황색인 수지 293 ㎎ (93.7 μ몰, 24%)를 얻었고, TLC에서 확인된 바로는 균질하였다 (실리카겔 상에서 10% 에틸아세테이트/헥산; 생성물 Rf 0.1; 에스트라-4,16-디엔-3-온, Rf 0.1).
＜실시예 4＞
19,21-비스노르콜라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 메틸 에테르, 6:
아세톤 25 ㎖ 중의 19,21-비스노르콜라-1,3,5-(10)-트리엔-3-올 460.0 ㎎ (5, 1.472 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 0.31 g (2.2 밀리몰)을 가하고, 현탁액을 습기를 제거하면서 가열하여 환류시켰다. 디메틸술페이트 0.34 ㎖ (3.6 밀리몰)을 가하고, 반응을 20시간 동안 계속하였다. 혼합물을 5%(중량/중량) 수산화나트륨 25 ㎖에 부어넣고 에테르 25 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 25 ㎖로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 에테르 10 ㎖로 세척하고, 여액을 모아 감압 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 시럽을 0.43 g (1.3 밀리몰, 89%) 얻었다(실리카겔 상에서 10% 에틸아세테이트/헥산).
＜실시예 5＞
19,21-비스노르콜라-2,5-(10)-디엔-3-일 메틸 에테르, 7:
무수 THF 10 ㎖ 중의 19,21-비스노르콜라-1,3,5-(10)-트리엔-3-일 메틸 에테르 0.36 g (6, 1.1 밀리몰) 및 t-부탄올 3.68 g (49.6 밀리몰)의 용액을 무수 암모니아 약 35 ㎖에 가한 후, 작은 리튬선 조각 0.16 g (23 ㎎-원자)을 가하였다. 반응을 8시간 동안 진행시킨 후, 메탄올 1.3 ㎖로 퀀칭시켰다. 암모니아가 밤새 비등되도록 방치한 후, 물 30 ㎖을 가하고, 혼합물을 에테르 30 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 30 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트 503을 통해 여과하였다. 잔류물을 에테르 25 ㎖로 세척하고, 여액을 모아 감압하에 농축하여 무색의 시럽 0.33 g (1.0 밀리몰, 94%)를 얻었고, TLC에서 확인된 바로는 균질하였다(실리카겔 상에서 5% 에틸아세테이트/헥산; Rf 0.69; 출발물질, Rf 0.56, 0.49).
＜실시예 6＞
19,21-비스노르콜-4-엔-3-온, 8
아세톤 7.2 ml 중의 19,21-비스노르콜라-2,5(10)-디엔-3-일 메틸 에테르 0.27 g (7, 0.82 mmol)의 용액에 메탄올 2.3 ml 및 12.1 M의 진한 HCl 2.3 ml을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 2.75 g 및 물 20 ml을 첨가하고, 10 ml의 염화메틸렌을 사용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 10 ml로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 503을 통하여 여과하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10 ml로 세척하고, 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 예비 TLC (알루미나 GF 상의 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하여 담황색 시럽 125.6 mg (0.3994 mmol, 49%)을 수득하고, TLC(실리카겔 상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; 생성물 Rf0.39; 에스트라-4,16-디엔-3-온 Rf0-34) 결과 균일하였다.
＜실시예 7＞
전기생리학적 연구
하기 전기생리학적 연구는 19세 내지 29세의 임상적으로 정상인 남녀 지원자에 대해 수행하였다. 어떤 마취제도 사용하지 않았고, 임신한 여성은 제외하였다.
자극 및 기록 장치는 문헌 [Monti-Bloch, L. and Grosser, B.l. (1991) "Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium," J. Steroid Biochem, Molec, Biol, 39:573-582]에 기술된 "다기능성 미니프로브"로 구성된다. 기록 전극은 테플론(Teflon)으로 절연된 작은 (0.1 mm) 은제 와이어에 부착된 0.3 mm 은제 공이고, 전극의 표면은 먼저 처리되어 염화은 경계면을 생성시키고, 이어서 젤라틴으로 피복된 것이다. 전극은 전극의 끝이 약 2 mm 정도 돌출되도록 작은 직경의 테플론 카테테르 (직경 5 mm) 내에 위치된다. 테플론 카테테르의 길이는 10 cm이고, 화학감각의 자극의 분리된 펄스를 수반하는 연속적인 공기 스트림을 전달하는 다채널 전달 시스템용의 말단 신장부를 구성한다. 공기 스트림은 먼저 작은 챔버를 통과하고, 희석제 중의 보메로페린 또는 올팍턴트를 함유하는 용액 또는 희석제 단독 용액을 통하여 발포된다. 솔레노이드는 챔버로부터 챔버를 우회하는 경로로 공기 스트림을 신속하게 새방향으로 돌리도록 하기 위해 사용된다. 이것은 공기 스트림 중에 자극원의 분리된 펄스를 생성시킨다. 직경 2 mm의 제2의 외부 테플론 튜브는 카테테르-전극 장치를 둘러싸고, 그의 중심 단부는 연속적인 3 ml/s의 흡입력을 제공하는 흡입기에 연결된다. 외부 흡입관의 동심원상 배열은 방출된 화학감각의 자극이 소위 "미니필드" (직경 약 1 mm) 영역에 위치할 수 있게 하고, 물질이 의도하는 자극 부위 외부 영역으로 또는 호흡계 내로 확산되는 것을 방지한다. 전체 자극 및 기록 장치는 VNo 내의 신경감각의 상피조직 상에 또는 후각 또는 호흡 상피조직의 표면에 배치된다.
일렉트로-보메로나소그램 (EVG):
기록은 조용한 실내에서 환자를 반듯이 드러눕게 한 상태로 실시하고, 다기능성 미니프로브는 처음에 비전정내에 배치된 코 견인기를 사용하여 비강 내에 고정된다. 대조 및 기저 전극은 둘 모두 미간 상에 위치한 은제 디스크 (8 mm)로 구성된다.
VNO, 또는 서비골로의 입구는 코 구멍 및 비전정을 먼저 팽창시킴으로써 확인된다. 할로겐 조명이 구비된 6배의 쌍안 확대경을 사용하여 테플론 카테테르의 단부 및 기록 전극 장치를 VNo 개구부에 도입하여 서비골 통로 내에 깊이 약 1 mm로 고정시킨다. 기록 전극의 최적의 배치는 시험 물질에 반응하여 적합한 탈분극을 시험한 후에 신호를 발생한다.
기록 전극으로부터의 전기적 신호는 DC 증폭기로 전송되고, 디지털 신호로 변환되어 컴퓨터 모니터링된 후 저장된다. 신호의 피크 대 피크 진폭을 측정하고, 탈분극파 아래의 면적을 적분하여, 컴퓨터 스크린 상 및 디지털 오실로스코프 상의 신호 모두를 연속적으로 모니터링한다. 호흡 운동에 의해 생성된 물질은 인두 종결부로 입 호흡을 실시하도록 시험 대상을 훈련함으로써 제거한다. 농도 25 내지 800 fmole의 보메로페린의 시료를 300 밀리초 내지 1초 동안 연속적인 공기 스트림 으로 전달된다. 일반적으로, 3 내지 5분의 간격을 통하여 각각의 일련의 짧은 시험 펄스를 분리하였다. 모든 시험 자극을 보유하는 라인의 부품은 테플론, 유리 또는 스테인레스 스틸로 제조되고, 각각 사용 전에 조심스럽게 세정하고 멸균된다. 활성은 국제 10120 시스템의 위치 Cz-Al 및 Tz-Al에 배치된 표준 전기적 뇌 그래프 (EEG) 전극을 사용하여 기록하고; 기저 전극은 유양 돌기 상에 배치하였다. 피부 온도 (ST)는 오른쪽 귓볼에 배치된 작은 (1.0 mm) 써미스터 프로브로 기록하였다. 호흡율 (RF)는 아랫쪽 흉곽 주위에 배치된 조정가능한 스트레인 게이지로 측정하였다. 모든 전기적 신호는 DC 증폭되고, 디지털화되어 (MP-100, Biopac systems), 컴퓨터를 사용하여 연속적으로 모니터하였다.
통계적 분석:
EVG, 피크 대 피크 변화 및 다른 파라미터의 빈도 변화를 측정하고, 통계적으로 분석하였다. 결과의 유의성은 연상 t-시험 또는 변수의 분석 (ANOVA)를 사용하여 결정하였다. 남성(도 1) 및 여성(도 2)의 VNO에서 시험된 EVG 진폭에 대한 결과는 스테로이드 E2/NC2, E1/NC2, E2/NC3, E1/NC3, 메틸화 E2/NC2, 메틸화 E2/NC3 및 E8/NC3에 대해 도시하였다.
보메로페린의 반사 효과:
VNO의 보메로페린 자극에 대한 중추 신경계 (CNS) 반사 반응을 측정하기 위해서 연구를 수행하였다. 보메로페린에 의해 유도된 성적 이형인 국소 반응은 때때로 남성 및 여성 시험 대상의 자율 반응에서 거울상을 보인다.
피질 활성은 200 fmole의 보메로페린을 함유하는 공기 펄스 (300 ms 내지 1초)의 VNO에 적용하는 동안 남성 및 여성 시험 대상에서 Cz 및 Tz로부터 기록되었다. 또한, 코 격막의 호흡 상피에 국소 마취제 (2% 리도케인)의 적용이 EVG를 차단하거나 감소시키지 않기 때문에 EVG가 삼차신경의 통각기 말단과 회합하지 않는다는 예비 증거가 있다 [Monti-Bloch, L. and Grosser, B.l. (1991) "Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium," J. Steroid Biochem, Molec, Biol, 39:573-582]. 또한, 시험 대상은 자극 과정의 결과로서 통증에 대한 감각을 느끼지 못하였다.
＜실시예 8＞
대조 물질에 대하여 14종의 상이한 물질을 시험하였다. 모든 물질은 번호로 코드화한 2 ml의 유리 병에서 프로필렌 글리콜로 희석시켰다. 용매 (프로필렌 글리콜)을 대조용으로 사용하였다.
공기로 운반되는 물질을 미니프로브를 사용하여 2초의 펄스로 서비골 기관 (VNO)으로 운반하였다. 여러 매개 변수인 일렉트로보메로그램 (Electrovomero- gram, EVG), 호흡율 (RF), 심장 박동수 (ECG), 피부전기적 활성 (EDA), 체온 (BT), 일렉트로미오그램 (electromyogram, EMG), 및 두정 (EEG-V) 및 일시적 영역 (EEG-T)으로부터의 일렉트로엔세팔로그램 (electroencephalogram)을 기록하였다.
결과의 요약을 표 I에 나타내었다. 각각의 번호는 표의 상부 줄에 나타낸 매개변수들에 대하여 여성 또는 남성에서 효과를 갖는 것으로 밝혀진 화합물을 나타낸다 (남성 및 여성에서 상응하는 화합물에 상당하는 각각의 번호에 대해서는 화합물 번호를 참조하기 바람).
| EVG | RF | CF | BT | EMG | EEG-V | EEG-T | |||||||
| F | M | F | M | F | M | F | M | F | M | F | M | F | M |
| 6 | 1 | 5 | 2 | 8 | 11 | - | 4 | 8 | 4 | 3 | 8 | 2 | 10 |
| 5 | 2 | 4 | - | 9 | 12 | - | 1 | - | - | 11 | 10 | 6 | 11 |
| 3 | 3 | - | - | 10 | - | - | 2 | - | - | - | 11 | 10 | 7 |
| 7 | 7 | - | - | 11 | - | - | 3 | - | - | - | - | 11 | - |
| 2 | - | - | - | - | - | - | 7 | - | - | - | - | - | - |
연구된 화합물은 비스노르콜라헥사엔올을 제외하고는 성별 이형 효과를 나타내었다. 입체이성질체인 비스노르콜라디엔-α-올 및 비스노르콜라디엔-β-올 (화합물 10 및 2)는 또한 성 특이적인 남성 및 여성에서의 특이적 효과를 가진다.
남성에 있어서, 유효 물질은 VNO에서 효과를 나타내며 이어서 호흡, 심장박동수, 근육 톤을 온건하게 감소시키며 체온 및 뇌의 베타파를 약간 증가시킨다. 여성에 있어서, 호흡 및 뇌의 베타파가 증가되었고 심장박동수는 감소하였다.
화합물 번호
1. 19,21-비스노르콜라-1,3,5(10),9(11),17(20)-펜타엔-3-올
2. 19,21-비스노르콜라-5(10),16-디엔-3베타-올
3. 19,21-비스노르콜라-1,3,5(10),6,17(20)-펜타엔-3-올
4. 10베타-히드록시-19,21-비스노르콜라-4,16-디엔-3-온
5. 19,21-비스노르콜라-4,17(20)-디엔-3베타-올
6. 프로필렌 글리콜
7. 19,21-비스노르콜라-1,3,5,7,9,17(20)-헥사엔-3-올
8. 19-노르콜라-1,3,5(10),20-테트라엔-3-올
9. 19,21-비스노르콜라-1,3,5(10),7,17(20)-펜타엔-3-올
10. 19,21-비스노르콜라-5(10),16-디엔-3알파-올
11. 3-메톡시-19,21-비스노르콜라-1,3,5(10),16-테트라엔
12. 19,21-비스노르콜라-5(10),16-디엔-3-온
Claims (41)
- 개인에 있어서 비강 투여에 적합한 하기 식의 19-노르-콜란 스테로이드 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.상기 식 중, P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피온옥시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;"a", "b", "c", "d", "e", "f", "g", "h", "i", "j", "m", "s" 및 "n"은 선택적인 이중결합을 위한 위치들이고, "k"는 존재하지 않거나 또는 "j"와 함께 존재하여 삼중결합을 형성할 수 있고;P2는 히드록시, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이거나 없고;P3은 옥소, 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로이고;P4및 P7은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;P5는 수소, 메틸 또는 할로이고;P6은 수소 또는 메틸이고;R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 할로이거나, 존재하지 않거나, 또는 함께 =CH2를 형성하고;q는 0 내지 2의 정수이다.
- 제1항에 있어서, "a", "e" 및 "d"가 이중결합인 조성물.
- 제2항에 있어서, "h"가 이중결합인 조성물.
- 제2항에 있어서, "g"가 이중결합인 조성물.
- 제4항에 있어서, "n"이 이중결합인 조성물.
- 제1항에 있어서, "d"가 이중결합인 조성물.
- 제6항에 있어서, "b"가 이중결합인 조성물.
- 제1항에 있어서, "c"가 이중결합인 조성물.
- 제2항에 있어서, "s"가 이중결합인 조성물.
- 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드가 상기 담체에 용해된 제약 조성물.
- 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 액상 형태인 제약 조성물.
- 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 제약상 허용되는 연고 기재를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드 중 하나의 스테로이드를 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드 중 둘 이상의 스테로이드를 함유하는 제약 조성물.
- 하기 화학식의 19-노르-콜란을 상기 개인의 코 신경상피 세포(상기 세포는 후각 상피가 아닌 조직의 일부임) 표면 상에 제공하고,상기 19-노르-콜란 유도체를 상기 개인의 비강 통로 내에 투여하여 상기 19-노르-콜란 유도체가 수용체와 특이적으로 결합하여 상기 개인의 시상하부 기능을 변경시키는 것을 포함하는 개인의 시상하부 기능을 변경시키는 방법.상기 식중,P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피온옥시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;"a", "b", "c", "d", "e", "f", "g", "h", "i", "j", "m", "s" 및 "n"은 선택적인 이중결합을 위한 위치이고, k는 존재하지 않거나 또는 j와 함께 3중 결합을 형성할 수 있고;P2는 히드록시, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이거나, 또는 존재하지 않으며;P3은 옥소, 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로이고;P4는 메틸 또는 에틸이고;P5및 P7은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 할로이고;P6은 수소 또는 메틸이고;R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 할로이거나 또는 존재하지 않거나, 또는 함께 =CH2를 형성하고;q는 0 내지 2의 정수이다.
- 하기 화학식의 19-노르-콜란을 개인의 코 신경상피 세포(상기 세포는 후각 상피가 아닌 조직의 일부임) 표면 상에 제공하고,상기 19-노르-콜란 유도체를 상기 개인의 비강 통로 내에 투여하여 상기 19-노르-콜란 유도체가 수용체와 특이적으로 결합하여 상기 개인의 시상하부 기능을 변경시키는 것을 포함하는 개인의 자율 기능을 변경시키는 방법.상기 식중,P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피온옥시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;"a", "b", "c", "d", "e", "f", "g", "h", "i", "j", "m", "s" 및 "n"은 선택적인 이중결합을 위한 위치이고, k는 존재하지 않거나 또는 j와 함께 3중 결합을 형성할 수 있고;P2는 히드록시, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이거나, 또는 존재하지 않거나;P3은 옥소, 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로이고;P4는 메틸 또는 에틸이고;P5및 P7은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 할로이고;P6은 수소 또는 메틸이고;R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 할로이거나 또는 존재하지 않거나, 또는 함께 =CH2를 형성하고;q는 0 내지 2의 정수이다.
- 제16항에 있어서, 상기 신경상피 세포가 상기 개인의 서비골 기관 내에 위치하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, "a", "e" 및 "d"가 이중결합인 방법.
- 제18항에 있어서, "h"가 이중결합인 방법.
- 제18항에 있어서, "g"가 이중결합인 방법.
- 제20항에 있어서, "n"이 이중결합인 방법.
- 제17항에 있어서, "d"가 이중결합인 방법.
- 제22항에 있어서, "b"가 이중결합인 방법.
- 제12항에 있어서, "c"가 이중결합인 방법.
- 제18항에 있어서, "s"가 이중결합인 방법.
- 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 상기 19-노르-콜란 유도체의 양이 약 100 피코그램 이상, 약 100 마이크로그램 이하인 방법.
- 제15항에 있어서, 투여되는 상기 19-노르-콜란 유도체의 양이 약 1 나노그램 이상, 약 10 마이크로그램 이하인 방법.
- 제27항에 있어서, 투여되는 상기 19-노르-콜란 유도체의 양이 약 10 나노그램 이상, 약 1 마이크로그램 이하인 방법.
- 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 중에 용해된 상기 콜란 유도체의 제약 조성물을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 제약 조성물이 연고인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 제약 조성물이 액상인 방법.
- 제29항에 있어서, 투여가 에어로졸에 의한 방법.
- 제15 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 콜란 스테로이드를 투여하는 방법.
- 하기 화학식의 19-노르-콜란.상기 식중,P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피온옥시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;"a", "b", "c", "d", "e", "f", "g", "h", "i", "j", "m", "s" 및 "n"은 선택적인 이중결합을 위한 위치이고, "k"는 존재하지 않거나 또는 존재하여 "j"와 함께 삼중결합을 형성할 수 있고;P2는 히드록시, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이거나 존재하지 않고;P3은 옥소, 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로이고;P4는 메틸 또는 에틸이고;P5및 P7은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 할로이고;P6은 수소 또는 메틸이고;R' 및 R"은 독립적으로 수소, 또는 할로이거나, 존재하지 않거나, 함께 =CH2를 형성하고;q는 0 내지 2의 정수이며;단, P3, P6, P5, P7및 R'이 수소이고, P4가 메틸이고, e, a, d 및 i가 존재하고, b, c, f, g, h, j, k, m, n 및 s가 존재하지 않고, q가 0일 때, P1은 히드록시가 아니고; P3, P6, P5, P7, R' 및 R"가 수소이고, P4가 메틸이고, e, a 및 d가 존재하고, b, c, f, g, h, j, k, m, n 및 s가 존재하지 않고, q가 0일 때, P1은 히드록시가 아니다.
- 제34항에 있어서, 19-21-비스노르콜라-2,5(10),17Z-트리에닐 메틸 에테르인 화합물.
- 제34항에 있어서, 19-21-비스노르콜라-4,17Z-디엔-3-온인 화합물.
- 제34항에 있어서, 19-21-비스노르콜라-2,5(10)-디엔-일 메틸에테르인 화합물.
- 제34항에 있어서, 19-21-노르콜-4-엔-3-온인 화합물.
- 제1항에 있어서, q는 1인 조성물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, q는 1인 방법.
- 제34항에 있어서, q는 1인 화합물.
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