KR20000075539A

KR20000075539A - 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법 및 이를 위한조성물

Info

Publication number: KR20000075539A
Application number: KR1019997007598A
Authority: KR
Inventors: 칼슨수잔이.; 폰더데브라엘.; 몬탈토마이클비.; 도날렉마가렛에이치.; 벤슨존디.; 보러데이비드에이.; 디오다토데이비드브이.
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈; 앤 제이. 로베르슨; 더 유니버시티 오브 테네시 리써치 코포레이션
Priority date: 1997-02-21
Filing date: 1998-02-19
Publication date: 2000-12-15
Anticipated expiration: 2018-02-19
Also published as: US6080787A; AR011160A1; KR100439166B1; JP2011137015A; IL150490A

Abstract

사실상 콜레스테롤을 함유하지 않는 장쇄 다중불포화 지방산(PUFA), 예를 들면, 아라키돈산(AA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 함유하는 장용 분유 및 이러한 장용 조성물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 보다 특히, 본 발명은 n-6 및 n-3 장쇄 PUFA, 인지질 및/또는 콜린을 제공하는 조성물을 투여하여 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 난황 지질로부터의 조성물은 이들이 n-6 및 n-3 장쇄 PUFA를 함유하고 주로 포스파티딜콜린 형태이므로 특히 바람직하다. 이는 상승 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 또한, 개선된 기관 감각 수용성 및 안정성 특성을 제공하는 이러한 조성물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

Description

괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법 및 이를 위한 조성물{Methods and compositions for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis}

본 발명은 일반적으로 장쇄 다중불포화 지방산(PUFA)을 함유하는 장용(enteral) 분유 및 이러한 장용 조성물을 제조하는 방법 및 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 콜레스테롤을 사실상 함유하지 않는 장쇄 PUFA 아라키돈산(AA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 제공하며 난황 지질로부터 유도될 수 있는 장용 조성물에 관한 것이다. 난황으로부터 제공된 장쇄 PUFA는 주로 인지질의 형태이다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 개선된 기관 감각 수용성 및 안정성 특성을 제공한다. 이러한 조성물을 장에 투여함으로써 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시킬 수 있다.

장용 분유 또는 조성물에서 장쇄 PUFA는 각종 문헌에 논의되었다. 예를 들면, 미국 특허 4,670,285("Clandinin")는 유아용 분유에 사용하기에 적합한 특정 지방 블렌드를 기술한다. 보다 구체적으로, Clandinin의 지방 블렌드는 하나 이상의 C₂₀또는 C₂₂n-6 지방산 및 C₂₀또는 C₂₂n-3 지방산을 함유한다. 이들 지방산은 지방 블렌드를 먹은 유아에서 야기되는 유해한 효과를 피하기 위해 특정의 제한 양으로 존재해야 한다고 기술한다. C₂₀또는 C₂₂n-6 지방산은 생성물 중에서 모든 지방산의 약 0.13 내지 5.6중량%의 총량으로 존재한다. C₂₀또는 C₂₂n-3 지방산은 존재하는 경우 생성물 중에서 모든 지방산의 약 0.013 내지 3.33중량%의 총량으로 포함된다. Clandinin은 n-6 및 n-3 지방산을 공급하기 위해 난지질의 사용을 기술한다. 그러나, Clandinin에 의해 사용된 난지질은 또한 높은 수준의 콜레스테롤을 함유한다. 또한, 이러한 문헌은 난황 지질 75 내지 95중량부의 사용을 교시하며 오일 중의 나머지 성분은 코코넛 오일 또는 두유이다. 지방산에 대하여 Clandinin에 의해 사용된 명명법을 본원에서 사용할 것이다.

WO 93/20717는 자극 이하의 양의 유리 장쇄 (C₁₆-C₂₂) 지방산 및 트리글리세라이드를 함유하는 유아용 분유를 기술한다. 이러한 특허원은 또한 유아용 분유에서 이러한 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들면, 에틸 에스테르를 제공함으로써 유아의 장 상피를 손상시키는 유리 지방산의 경향을 사실상 제거시키고, 지방산 잔기의 흡수 및 처리를 가능케 한다고 기술한다.

미국 특허 4,918,063(Lichtenberger)는 궤양 및 염증성 장 질환의 예방 또는 치료를 위해 인지질 및 중성 지질의 독특한 혼합물을 함유하는 조성물을 기술한다. 이러한 특허는 포화 또는 불포화 트리글리세라이드 및/또는 스테롤과 함께 포화 또는 불포화 인지질의 혼합물을 기술하며 실험상의 동물 모델에서 궤양 보호 효능을 제공한다. 이러한 특허는 또한 활성을 증진시키기 위해 다가 양이온 또는 산화방지제를 지질 혼합물에 포함시키는 것을 교시한다.

국제 공보 WO 96/10922(Kohn 등)은 아라키돈산 및 도코사헥사에노산이 인지질의 형태로 지방 혼합물에 존재함을 특징으로 하는 유아용 분유에 대한 지방 혼합물을 기술한다.

유럽 특허원 0 376 628 B1(Tomarelli)는 단독 팔미트산 오일 공급원으로서 랜덤화된 팜 오일 또는 랜덤화된 팔몰레인 오일을 이용하는 모든 식물성 오일 지방 조성물을 기술한다. 또한, 모든 식물성 오일 지방 조성물이 특히 미숙아(pre-term infants)(또는 저체중아: low birth weight infants)에 대한 유아용 분유에 사용하기에 적합하다고 기술한다. Tomarelli 특허원의 미숙아용 지방 조성물은 랜덤화된 팔미트산 오일, 라우르산 오일, 올레산 오일 및 리놀레산 오일과 함께 중쇄 트리글리세라이드(MCT)를 포함하다.

상기 논의된 문헌의 기여도가 대단할 지라도, 영양에 적합한 농도로 장쇄 PUFA의 공급원으로서 난 인지질을 함유하는 유아용 분유에 대한 요구가 여전히 존재한다. 또한, 분유가 허용되는 기관 감각 수용성 특성을 제공하는 난 인지질을 함유하는 장용 분유를 제조하는 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 이러한 조성물은 장쇄 PUFA가 적절한 신경 발달 및 시력 발달 달성에 요구되는 성숙아(term infants) 및/또는 미숙아에 대한 유아용 분유에서 특정한 용도를 갖는다. 또한, 장에 대한 보호 효과를 가질 수 있다.

괴사성 소장 결장염(NEC)는 체중이 약 1500g 미만인 신생아에서 심각한 문제가 된다. 거의 30년 간의 연구에도 불구하고, NEC의 정확한 병인학 및 병태생리학은 명확하지 않다. NEC는 장관 기종 및 수반된 소화관 구조의 허혈성 괴사에 의해 특징화되는 생명에 위협적인 질환으로 종종 장의 천공을 초래한다. NEC에 걸린 미숙아는 열적 불안정성, 혼수상태, 위 체강, 구토, 복부 팽창, 배변시 육안 혈 또는 잠혈 및 장관 기종의 방사선 흔적, 문맥내의 공기 또는 복강 기종의 임상적 증상을 나타낸다. 무호흡, 쇼크 및 경화증이 빠르게 나타나고 사망이 통상적이다.

여러 저자들에 의해 이러한 질병에 영향을 주는 서로 다른 관찰 및 가정된 인자들이 제공되었다[참조: Nue, Pediatr. Clin. North. Am., April, 1996, 43(2): 409-32]. 다음의 관찰 및 인자를 예로 들 수 있다:

· Flageole et al., Necrotizing Enterocolitis of the Newborn, Review for the Clinician. Union-Med-Can. 1991 Sep-Oct; 120(5): 334-8, suggest the pathogenesis of NEC includes mesenteric ischemia, gastrointestinal immaturity, enteral feedings and even possibly infection;

· Caplan et al., Role of Platelet Activating Factor and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Neonatal Necrotizing Enterocolitis, Journal of Pediatrics, June, 1990, 960-964, report platelet activating factor and tumor necrosis factor-alpha are elevated in patients with NEC;

· Kliegman et al., Clostridia as Pathogens in Neonatal Necrotizing Enterocolitis, The Journal of Pediatrics, August, 1979, 287-289, reports the isolation of Clostridia perfringens from children with neonatal NEC;

· Ostertag et al., Early Enteral Feeding Does Not Affect the Incidence of Necrotizing Enterocolitis, Pediatrics, Vol. 77, No. 3, March 1986, 275-280, reports that dilute, early enteral calories do not adversely affect the incidence of NEC;

· Bell et al., Neonatal Necrotizing Enterocolitis, Annals of Surgery, Vol. 187, January 1978, No. 1, 1-7, suggests the use of combination antimicrobial therapy for the treatment of infants with NEC;

· Eyal et al., Necrotizing Enterocolitis in the Very Low Birth Weight infant: Expressed Breast Milk Feeding Compared with Parenteral Feeding, Archives of Disease in Childhood, 1982, 57, 274-276 reports that the incidence of NEC in low birth weight infants was reduced by delaying the initiation of enteral feeding.

· Finer et al., Vitamin E and Necrotizing Enterocolitis, Pediatrics, Vol. 73, No. 3, March 1984 suggests that administration of vitamin E to reduce the incidence of severe sequelae from retrolental fibroplasia may be associated with an increased incidence of NEC.

· Brown et al., Preventing Necrotizing Enterocolitis in Neonates, JAMA, Nov. 24, 1978, Vol. 240, No. 22, 2452-2454 reports that NEC can be virtually eliminated by the use of a slowly progressive feeding regimen.

· Kosloske, Pathogenesis and Prevention of Necrotizing Enterocolitis: A Hypothesis Based on Personal Observation and a Review of the Literature, Pediatrics, Vol. 74, No. 6, Dec. 1984, 1086-1092, hypothesizes that NEC occurs by the coincidence of two of three pathological events: (1) intestinal ischemia; (2) colonization by pathogenic bacteria; and (3) excess protein substrate in the intestinal lumen.

또한, Kosloske은 NEC가 모유 만을 먹은 유아에서는 희박하다는 것을 보고하였다. 사람에서, 모유는 신생아의 장의 수동 면역화에 중요한 역할을 하며 장내 세균총에서 비피도박테리움(Bifidobacterium)의 성장을 촉진시키는 인자를 함유한다. 또한, 모유의 유익한 장점은 냉동, 저온 살균 또는 저장에 의해 역으로 영향 받지 않는다고 보고한다.

따라서, NEC의 병인학 및 치료에 대한 보다 많은 검토가 필요하며 강렬하고 때때로 치명적인 상태를 치료하고/하거나 이러한 상태의 발병률을 감소시키는 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.

발명의 요지

본 발명은 많은 양태를 갖는다. 제1 양태에서, 본 발명은 C₂₀n-6 지방산, C₂₂n-6 지방산, C₂₀n-3 지방산 및 C₂₂ω-3 지방산의 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 장쇄 PUFA를 투여함을 포함하여, 괴사성 소장 결장염에 걸리기 쉬운 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 아리키돈산인 n-6 지방산의 투여가 효과적인 것으로 밝혀졌다. 투여는 장내 또는 비경구일 수 있다. 보다 바람직하게는, n-6 및 n-3 지방산, 예를 들면, 아라키돈산 및 도코사헥사에노산의 배합물이 함께 사용된다. 장내 투여는 1일 유아 체중 kg 당 n-6 지방산 1.0mg 이상의 수준이다. 보다 바람직한 양태는 약 2:1 내지 약 4:1의 중량비로 n-6 및 n-3 지방산의 배합물을 사용하고 1일 장쇄 n-6 지방산 5.0mg 이상을 투여한다.

본 방법은 아라키돈산 약 1.0 내지 약 60mg/kg/일 및 도코사헥사에노산 약 0.25 내지 약 35mg/kg/일을 유아에게 전달하기에 충분한 양의 아라키돈산 및 도코사헥사에노산을 함유하는 장용 조성물을 공급함으로써 수행할 수 있다. 보다 통상적인 양은 아라키돈산 약 5.0 내지 약 40mg/kg/일 및 도코사헥사에노산 약 1.5 내지 약 20mg/kg/일이다. 바람직하게는, 도코사헥사에노산에 대한 아라키돈산의 중량비는 약 2 내지 약 4이다. 바람직하게는, 장쇄 다중 불포화 지방산은 인지질의 형태, 특히 포스파티딜콜린의 형태이다. 이러한 인지질은 난 레시틴 및 난 포스파타이드에서 높은 농도로 존재한다.

따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 n-6 장쇄 다중 불포화 지방산 1.0mg/일 이상을 제공하기에 충분한 양의 단백질, 탄수화물 및 인지질을 함유하는 장용 영양 조성물을 유아에게 공급함을 포함하여, 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 공급물은 추가로 아라키돈산 및 도코사헥사에노산의 형태로 각각 n-3 장쇄 다중 불포화 지방산 0.5mg/일 이상을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키기에 효과적인 양으로 유아에게 인지질을 투여함을 포함하여, 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 통상적으로, 인지질 약 60 내지 약 2400μmol/kg/일, 바람직하게는 약 200 내지 약 1500μmol/kg/일, 가장 바람직하게는 약 400 내지 약 1000μmol/kg/일을 제공하는 인지질을 투여한다. 인지질의 공급원은 중요하지 않으며, 난 레시틴으로부터 유도된 인지질이 본 발명에 적합하다. 인지질은 또한 지방 유구막을 포함하는 동물성 막으로부터 용이하게 수득할 수 있다. 인지질이 풍부한 또 다른 공급원은 콩 및 기타 종자유를 포함한다. 난 레시틴 인지질을 사용하는 경우, 장내 투여하기에 바람직한 양은 장쇄 n-6 지방산 1.0mg/일 이상을 제공하기에 충분하다. 바람직하게는, 난 인지질은 n-6 지방산의 주요 부분으로서 아라키돈산을 공급하며, 또한 바람직하게는 상기 언급한 비율로 도코사헥사에노산 및/또는 기타 장쇄 n-3 지방산을 공급한다. 이는 상승 효과를 제공할 수 있다. 그러나, 본 발명의 이러한 "인지질" 양태에서 글리세롤 주쇄에 결합된 지방산의 길이 및 포화도는 중요하지 않으며 LCPUFA 이외의 지방산을 본원에서 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키기에 효과적인 양으로 콜린을 유아에게 투여함을 포함하여 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 통상적으로, 콜린 약 60 내지 약 1800μmol/kg/일, 보다 바람직하게는 약 150 내지 약 1200μmol/kg/일을 제공하는 콜린을 투여한다. 콜린의 공급원은 중요하지 않으며, 포스파티딜콜린이 바람직할 수 있으며, 난 레시틴으로부터 유도된 포스파티딜콜린이 본 발명에 사용하기에 적합하다. 콜린 또는 포스파티딜콜린이 풍부한 기타 공급원은 콩 및 기타 종자유를 포함한다. 난 레시틴 콜린을 사용하는 경우, n-6 및/또는 n-3 지방산의 배합물을 투여하여 장쇄 n-6 지방산 1.0mg/일 이상을 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 난 레시틴은 n-6 지방산의 주요 부분으로서 아라키돈산을 공급하며, 또한 바람직하게는 상기 언급한 비율로 도코사헥사에노산 및/또는 기타 장쇄 n-3 지방산을 공급한다. 이는 상승 효과를 제공할 수 있다. 그러나, 인지질 양태에서, 본 발명에 사용된 포스파티딜콜린의 글리세롤 주쇄에 결합된 지방산의 길이 및 포화도는 중요하지 않으며 LCPUFA 이외의 지방산을 본원에서 사용할 수 있다. 또는, 비-인지질 공급원으로부터의 콜린을 사용할 수 있다.

또한, 소장 결장염에 걸리기 쉬운 유아에서 나타나는 유익한 효과때문에, 유익한 효과가 성인에서도 나타날 수 있음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태는 성인에서 궤양성 대장염 및 관련 장 질환의 예방 또는 치료에서 상기 조성물의 사용이다. 물론, 투여량은 성인의 증가된 체중 및 당해 분야에 공지된 기타 인자에 근거하여 조절해야 할 것이다.

장용 분유 및 이를 제조하는 방법을 포함하는 본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기술되어 있다. 예를 들면, 본 발명의 또 다른 양태에서, 난황 인지질을 포함하는 장용 분유의 제조 방법은

(a) 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않는 난 포스파티드 건조 분말을 제공하는 단계,

(b) 수성 상으로 인지질 분획을 분산시켜 인지질 분산액을 형성시키는 단계 및

(c) 인지질 분산액을 장용 분유의 또 다른 성분의 슬러리와 배합하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 본 방법에 따라, 수성 상중의 분산액은 약 2 내지 약 15중량%의 난 포스파티드를 제공하며 바람직하게는 난 포스파디드 분말을 약 20 내지 50℃에서 물에 가한다. 이러한 양태는 장용 분유를 상기 방법으로 제조하는 인지질의 형태로 아라키돈산 및 도코사헥사에노산을 함유하는 유아용 분유 제조에 사용할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 지질 블렌드가 중쇄 트리글리세라이드 및 난 인지질을 포함하고, 난 인지질이 지질 블렌드의 약 1 내지 약 40중량%의 수준으로 존재하고, 난 인지질이 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않음을 특징으로 하여, 단백질, 탄수화물 및 지질을 포함하는, 유아에게 공급하기에 적합한 분유를 제공한다. 통상적으로, 난 인지질은 지질 블렌드의 5 내지 30중량%의 수준으로 존재하고 분유는 약 10 내지 약 31mg/100kcal의 농도로 아라키돈산을 포함한다. 보다 바람직하게는, 분유는 또한 약 3 내지 약 16mg/100kcal의 농도로 도코사헥사에노산을 포함하고 아라키돈산 및 도코사헥사에노산은 약 4:1 내지 약 2:1의 비로 존재한다.

일반적인 용어

지방산은 한쪽 말단에 카복실산을 갖는 다양한 길이의 탄화수소 쇄로서 다소 이러한 위치에서 극성 및 친수성을 나타내나, 탄화수소 쇄의 길이에 따라 다양한 정도로 소수성을 나타낸다. 지방산은 탄화수소 쇄의 길이로 분류된다. 예를 들면, 탄소수 약 6 미만의 쇄는 "단쇄"라 하며, 탄소수 약 6 내지 18의 쇄는 "중쇄"라 하며, 탄소수 20 이상의 쇄는 "장쇄"라 한다. 지방산은 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며, 이는 탄화수소 쇄의 "불포화도"를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "장쇄 PUFA"는 2개 이상의 탄소-탄소 이중결합(다중불포화)을 갖는 탄소수 20 이상의 지방산을 의미한다. 지방산에서 이중결합의 수 및 위치는 통상의 명명법으로 지칭한다. 예를 들면, 아라키돈산("AA" 또는 "ARA")은 쇄의 탄소수가 20이고 메틸 말단으로부터 여섯번째 탄소에서 시작되는 4개의 이중 결합을 갖는다. 그 결과, "C₂₀:4 n-6"이라 한다. 유사하게, 도코사헥사에노산("DHA")는 쇄의 탄소수가 22이고 메틸 말단으로부터 세번째 탄소에서 시작되는 6개의 이중 결합을 가져, "C₂₂:6 n-3"이라 한다. 보다 덜 보급된 장쇄 PUFA도 공지되어 있으며, 이의 몇몇을 고딕선으로 나누어 하기 표 I 및 IV에 기재하였다.

"글리세라이드"는 지방산으로 에스테르화된 글리세롤 주쇄를 갖는 복합 지질이다. "트리글리세라이드"(즉, "트리아실글리세롤")은 글리세롤 주쇄 상에 각각 하나의 하이드록실 부위를 갖는 3개의 에스테르화된 지방산을 갖는다. 디- 및 모노-글리세라이드는 각각 2개 및 하나의 에스테르화된 지방산을 갖는다. 포스포글리세라이드(즉, "인지질" 또는 "포스파티드"-모두 교호적으로 사용됨)는 최대 2개의 에스테르화된 지방산을 갖고, 글리세롤 주쇄의 제3 위치는 인산으로 에스테르화되어 "포스파티드산"을 형성하므로 트리글리세라이드와 상이하다. 사실상, 포스파티드산은 통상 알콜과 연합되어 강한 극성 부위를 제공한다. 사실상 통상 발견되는 2개의 이러한 알콜은 콜린 및 에탄올아민이다. "레시틴"은 아미노알콜인, "콜린"과 연합된 포스파티드산으로 또한 "포스파티딜콜린"으로 공지되어 있다. 레시틴은 지방산 성분이 다양하며, 예를 들면, 난 및 콩으로부터 얻을 수 있다. 세팔린(포스파티딜에탄올아민), 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨이 기타 포스포글리세라이드이다.

인지질은 통상 모든 살아 있는 시스템의 막에서 발견된다. 인지질의 전형적인 공급원은 난황 및 두유이다. 인지질은 포유동물의 뇌, 신장, 심장 및 폐로부터 수득할 수 있거나, 지방 유구막으로부터 수득할 수 있다. 또한, 미생물성 기원(단세포 오일), 예를 들면, 특히 인지질의 AA 및 DHA 지방산의 성분에 대하여 조류 및 균류 오일의 공급원을 사용할 수 있다.

달걀은 지질의 비교적 풍부한 공급원이다. 난황의 약 33%가 지질이고, 이의 약 67%는 트리글리세라이드이며, 28%는 인지질이고, 나머지는 대부분 콜레스테롤이다(%는 중량%이다). 이들 수치는 대략적이며, 암닭의 식이, 사육 및 상태에 따라 어느 정도 다양할 수 있다. 인지질 분획 중에서, 약 75%는 포스파티딜콜린이고 약 20%는 포스파티딜에탄올아민이다. 콜린 잔기는 결합된 특정 지방산에 따라 약 15 내지 30%의 각각의 인지질 분자를 형성한다. 따라서, 난 인지질의 콜린 함량은 약 10 내지 약 25중량% 또는 전체 난 지질을 기준으로 약 3 내지 약 7중량%로 다양할 수 있다.

조성물

본 발명에서 유용한 조성물은 n-6 및/또는 n-3 장쇄 PUFA를 포함한다. 장쇄 PUFA의 공급원은 중요하지 않다. 장쇄 PUFA의 공지된 공급원은 어유 또는 해수 오일, 난황 지질 및 인지질, 단세포 오일(예: 조류 오일 및 균류 오일)을 포함하며, 몇몇 오일이 보다 높은 양의 특정의 장쇄 PUFA를 달성하기에 다른 것들보다 더 우수하다는 것을 당해 분야에서는 인지하고 있다. 장쇄 PUFA의 기타 식용 반-정제 또는 정제 공급원은 당해 분야의 숙련가들에게는 명백하다. 장쇄 PUFA의 신규한 공급원은 식물성 및 오일-계 식물의 유전학적 처리를 통해 발견할 수 있으며, 이러한 재조합 생성물의 사용도 본 발명에서 숙고한다.

장쇄 PUFA는 유리 지방산의 에스테르, 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드, 레시틴을 포함하는 포스포글리세라이드 및/또는 이의 혼합물의 형태로 조성물에 제공될 수 있다. 인지질, 특히 포스파티딜콜린의 형태로 장쇄 PUFA를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 적어도 기관 감각 수용성 특성 및 콜레스테롤 수준이 허용되도록 가공 처리하는 경우 바람직한 공급원은 아마도 난으로부터 유도된 PUFA와 연합된 인지질 및/또는 포스파티딜콜린의 높은 함량에 기인하여 난황 인지질인 것으로 여겨진다.

콜린 및 포스파티딜콜린일 수 있는 n-6 및/또는 n-3 지방 장쇄 PUFA는 정맥내(즉, 비경구) 용액의 형태로 투여할 수 있다. 정맥내 용액은 바람직하게는 인지질 및/또는 콜린이 비경구 용액의 적절한 1일 흡수치로 존재하는 유효량의 PUFA를 함유할 수 있다. 따라서, 정확한 농도는 예기되는 흡수 용적에 따라 크게 변하며, 수화 또는 영양-계 비경구 생성물에 비해 거환 또는 소-용적의 비경구 생성물 중에서 유의하게는 농도가 더 높다. 비경구 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 비히클 및 부형제, 예를 들면, 완충액 및 보존제 등을 포함한다.

또는, n-6 및/또는 n-3 지방 장쇄 PUFA 및 콜린 및 인지질은 장용 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 장쇄 PUFA, 콜린 또는 인지질을 함유하는 장용 조성물은 활성 성분의 용액 또는 유제의 형태 또는 단백질, 탄수화물, 기타 지방, 미네랄 및 비타민을 포함하는 영양 매트릭스일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 장용 조성물은 보충 또는 완전 영양제를 제공할 수 있다. 장용 조성물에서 장쇄 PUFA의 농도는 투여 모드 및 의도된 목적에 따라 조성물의 약 100(거환 유제의 경우) 내지 0.5중량%(영양 완전 분유의 경우)일 수 있다. 완전 영양 분유에서, 농도는 분유가 투여되어 장쇄 PUFA의 유효량을 전달하기에 충분한 경우 그 이하 일 수도 있다.

본 발명의 특히 바람직한 양태는 미숙아를 포함하는 유아에게 공급하기에 적합한 개선된 완전 영양 분유에 관한 것이다. 이러한 바람직한 조성물은 단백질, 탄수화물 및 지질을 포함하며, 전체 지질의 약 6 내지 약 40중량%는 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않는 난 인지질이다. 용어 "사실상 함유하지 않는다"는 난 인지질의 콜레스테롤 함량이 전체 지질의 0.1중량% 미만, 바람직하게는 0.05중량% 미만임을 의미한다.

당해 분야의 숙련가는 유아용 분유가 무엇을 의미하는지 용이하게 알 수 있을 것이다. 희석되거나 재구성되는 경우, 초기에 농축물 또는 분말의 형태인 경우에, 즉시 섭취할 수 있는 상태로, 통상 유아용 분유는 분유 1ℓ당 단백질 약 10 내지 35g, 분유 1ℓ당 지질 20 내지 50g, 분유 1ℓ당 탄수화물 60 내지 110g 및 기타 각종 성분, 예를 들면, 비타민, 미네랄, 섬유질 및 유화제 등을 함유한다. 유아용 분유의 성분 및 이의 제조 방법에 대한 이해를 돕기 위해, 다음의 미국 특허를 본원에서 참조문헌으로 인용한다: 1) 미국 특허 5,492,899(Masor 등), 2) 미국 특허 5,021,245(Borschel 등), 3) 미국 특허 5,234,702(Katz 등), 4) 미국 특허 5,602,109(Masor 등) 및 5) 미국 특허 4,670,268(Mahmoud). 보다 구체적으로, 본 발명의 이러한 양태는 지질이 중쇄 트리글리세라이드 및 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않는 난 인지질의 블렌드를 포함하는 분유 1ℓ당 지질 약 40 내지 50g을 함유하는 유아용 분유를 제공한다. 통상적으로, 지질 블렌드는 난 인지질 약 1 내지 40중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30중량%를 포함한다. 이러한 양태는 구체적으로는 유아에 유익한 양으로 n-3 지방산 및 n-6 지방산, 인지질 및/또는 콜린으로부터 선택된 장쇄 PUFA를 제공하도록 고안된다.

제조 방법

난황은 트리글리세라이드 및 포스파티드를 둘 다 포함하므로, 트리글리세라이드, 스테롤(예: 콜레스테롤) 및 기타 성분으로부터 포스파티드를 분리하는 방법으로 유기 용매를 사용하여 난황을 가공 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 각종 문헌의 방법은 적어도 실험실적 규모로 이러한 분리에 적합하다. 또는, 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않는 이러한 난 포스파티드는 건조 분말 형태로 시판된다(Pfanstiehl, Inc., Waukegan, IL, Catalog No. P-123).

난 포스파티드를 본 발명의 장용 조성물에 혼입시킨다. 지질 함량으로, 난 포스파티드를 장용 분유에 혼입시키는 것이 오일 상에서 용이한 것으로 여겨진다. 그러나, 이들 지질-지질 분산액이 허용되지 않으며, 난 포스파티드의 수성 분산액의 제조가 개선된 생성물을 제공한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 약 2 내지 15중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 8중량%의 수성 분산액을 냉각 내지 주위 온도(약 20 내지 25℃)에서 제조하여 최상의 결과를 제공하여야 한다. 보다 따듯한 물은 보다 덜 허용되는 기관 감각 수용성 특성을 생성시킨다.

개별적으로, 거대 영양 공급원을 포함하는 탄수화물, 단백질 및 지질 슬러리를 당해 분야에 공지된 바와 같이 제조하며, 이들 슬러리를 약 130 내지 140℃에서 혼합한다. 균질화 직전, 포스파티드 분산액을 나머지 분유와 혼합한다.

특히 바람직한 변형에서, 포스파티드 분산액을 최종 생성물 혼합물에 가하기 전에(균질화 직전), 포스파티드 분산액을 적당한 진공하에 탈기시킨다. 탈기는 임의의 메카니즘에 의해 수행할 수 있으나, 약 15inch Hg에서 분무식 탈기기가 만족스러운 결과를 제공한다. 활성탄 여과 또는 이들 둘 다의 배합 이외에 추가의 단계는 최종 생성물의 기관 감각 수용성 및 후각 특성을 개선시키기 위해 제시될 수 있다(실시예 III 참조).

본 발명에 유용한 비경구 조성물을 제조하기 위해, 통상의 멸균 비경구 제조 기술을 사용할 수 있다. 이러한 경우에서 난 포스파티드를 배제시키고 트리글리세라이드 오일 또는 지방산 에스테르 대신 재조합 또는 단세포 오일 공급원을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 조성물은 유아 및/또는 성인의 영영제로서 유용하다. 장쇄 PUFA, 특히 n-6 및 n-3 지방산, 가장 특히 AA 및 DHA의 첨가는 일반적으로 대립되는 보고서가 문헌에 기술되어 있을 지라도, 유아의 신경 발달 및 시력에 유익한 것으로 여겨진다.

본 발명에 유용한 조성물은 다음 중의 하나 또는 모두를 포함한다:

(a) 통상적으로 인지질 또는 포스파티딜콜린 형태로 n-6 및 n-3 지방산으로부터 선택된 장쇄 PUFA,

(b) 결합된 지방산의 특성 또는 길이에 무관하게 극성 인지질,

(c) 콜린, 바람직하게는 포스파티딜콜린.

예를 들면, 실시예에 상세히 기술된 난 인지질 강화 분유는 보다 높은 수준의 각각의 특정 성분을 제공하며 놀랍게도 NEC에 걸리기 쉬운 유아에서 NEC의 발병률을 사실상 감소시킨다는 것을 발견하였다. 보다 구체적인 양태에서, NEC의 발병률을 감소시키는 방법은 아리키돈산(AA, 20:4 n-6) 또는 보다 바람직하게는 도코사헥사에노산(DHA, 22:6 n-3)과 배합된 AA의 투여를 통해 달성된다.

보다 광범위하게, 본 발명의 이러한 양태는 C₂₀n-6 지방산, C₂₂n-6지방산, C₂₀n-3 지방산 및 C₂₂n-3 지방산으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 장쇄 PUFA를 투여함을 포함하여, 괴사성 소장 결장염에 걸리기 쉬운 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 투여는 n-3 지방산 1.0mg/유아의 체중 kg/일 이상의 수준이다. 보다 바람직한 양태는 약 2:1 내지 약 4:1의 중량비로 n-6 및 n-3 지방산의 배합물을 사용한다.

또한, 유아에게 장쇄 n-6 지방산 1.0mg/일 이상을 제공할 수 있는 양으로 난 인지질을 투여함을 포함하여, 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병을 감소시키는 방법을 기술한다. 바람직하게는 난 인지질은 n-6 지방산의 주요 부분으로서 AA를 공급하며, 바람직하게는 또한 상기 언급한 비율로 DHA 및/또는 기타 장쇄 n-3 지방산을 공급한다.

본 발명의 추가의 양태는 사람에게 인지질, 특히 AA 및 DHA의 트리글리세라이드를 갖는 조성물에 비해 사람에서 지방산 AA 및 DHA의 혈청 수준을 용이하게 증가시키는 AA 및 DHA를 함유하는 인지질을 장에 투여하는 것이다.

본 발명에 따르는 조성물의 투여의 보다 적합한 수치는 유아의 체중 kg당 1일 흡수량 mg으로서이다. 다음의 표 A는 본 발명에 유용한 조성물 각각에 대한 최소, 바람직한 및 이상적인 표적 범위에 대한 기준을 제공한다.

1일 흡수량의 기준(유아의 체중 kg을 기준으로)

성분	최소	바람직한	보다 바람직한	이상적인 표적
AA, mg	1	2 내지 60	5 내지 40	10 내지 30
DHA, mg	0.25	0.5 내지 35	1.5 내지 20	3 내지 15
AA/DHA 비	0.25	0.5 내지 10	1 내지 8	2 내지 4
인지질, μmol	50	60 내지 2400	200 내지 1500	400 내지 1000
콜린, μmol	50	60 내지 1800	150 내지 1200	300 내지 900

본 발명에 유익한 것으로 보여지는 유아 모두가 동일한 용적의 분유를 소모하는 것이 아니므로, 대단히 넓은 범위로 크게 변할 수 있다. 소모량이 더 적은 유아는 각각의 성분을 보다 적게 공급한다. 이상적인 표적 범위는 약 100kcal를 소모하는 것으로 여겨진다. 또한, 콜린 함량을 산정하기 위한 방법에 대하여 논의한다.

표 A로부터 알 수 있는 바와 같이 가장 바람직하게는 AA가 DHA보다 약 2 내지 4배 높다. 또한, 인지질 및 콜린의 최소 수준이 동일하다는 것을 알 수 있다. 포스파티딜콜린으로서 인지질 모두를 제공함으로써 달성가능하다. 콜린 대신 기타의 질소 함유 알콜(예: 에탄올아민, 세린 또는 이노시콜)을 사용하여 전체 인지질에 대한 콜린의 상대량을 감소시킨다.

AA 및/또는 DHA는 개별적으로 단독 성분으로 또는 함께 또는 기타 성분(예: 단백질, 지질, 탄수화물, 비타민 및 미네랄)과 배합하여 투여할 수 있다. 저체중아에 대한 영양제는 비경구(정맥내) 또는 장에 투여할 수 있다. 따라서, 적절한 수준의 장쇄 PUFA는 비경구 영양 용액에 혼입되거나 통상의 저체중아 장용 분유에 가할 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은 저체중아를 위해 고안된 AA 및 DHA를 함유하는 유아용 분유를 장에 투여함으로써 달성된다. 이러한 유아용 분유는 추가로 적절한 수준의 탄수화물 및 단백질 및 적절한 미네랄 및 비타민의 배합물을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 예시적인 유아용 분유는 실시예 II에 보다 상세히 논의될 개질된 시밀락 스페셜 케어(Similac Special Care^R: Ross Products Division of Abbott Laboratories, Columbus, Ohio)이다.

본 발명의 추가의 양태는 사람에게 AA 및 DHA를 인지질의 형태로 함유하는 장용 분유를 투여하는 단계를 포함하여, 사람의 혈청에서 아라키돈산 및 도코사헥사에노산의 혈청 수준을 증가시키는 방법이다.

본 발명자에 의한 최근의 연구는 장쇄 PUFA를 NEC에 걸리기 쉬운 유아에게 투여하면 NEC의 발병률이 감소되고 또한 NEC의 수준 또는 중증도를 감소시킬 수 있다는 것을 가리킨다. 또한, 본 발명자들은 동물성 또는 식물성 공급원으로부터의 인지질의 투여가 NEC에 걸리기 쉬운 유아에서 NEC의 발병률을 감소시키는데 효과적이다는 것을 발견하였다.

실시예 I

난황 포스파티드를 수득하고(Pfanstiehl, Inc., Waukegan, IL, Catalog No. P-123) 다음의 실시예에 사용한다. 이러한 난 포스파티드의 지방산 및 콜레스테롤 프로파일은 표 I에 나타내었다. 모든 n-3 및 모든 n-6 "장쇄" PUFA의 합을 또한 나타내었다.

당해 분야의 숙련가는 난황 지질에 함유된 각종 지방산의 특정 수준이 암닭의 사육, 식이 및 연령에 따라 다양하다는 것을 인지할 것이다. 또한, 실시예에서 사용된 포스파티드를 제조하기 위해 Pfanstiehl에 의해 사용된 정확한 방법은 영양 분야에서 극히 유용한 지방산 프로파일을 가공 처리하면서 극히 낮은 수준의 콜레스테롤을 함유하는 물질을 제공한다.

실시예 II

본 실시예에서, "실험용" 및 "대조" 유아용 분유를 실시예 I의 난 포스파티딜을 사용하거나 사용하지 않으면서 각각 제조한다. 대조 조성물은 시밀락 스페셜 케어(Ross Products Division of Abbott Laboratories, Columbus, Ohio)이고 다음의 성분 목록을 사용하여 제조하여 하기 표 II 내지 IV에 나타낸 조성을 갖는 분유를 제공한다:

물(Kosher), 탈지유, 가수분해된 옥수수 전분, 락토즈, 분별화된 코코넛 오일(중쇄 트리글리세라이드), 유장 단백질 농축물, 두유, 코코넛 오일, 3염기성 인산칼슘, 칼륨 시트레이트, 나트륨 시트레이트, 염화마그네슘, 아스코르브산, 모노- 및 디글리세라이드, 콩 레시틴, 탄산칼슘, 카라게난, 염화콜린, 황산제1철, m-이노시톨, 타우린, 니아신아미드, L-카르니틴, 알파-토코페롤 아세테이트, 황산아연, 칼슘 판토테네이트, 염화칼륨, 황산제1구리, 리보플라빈 및 비타민 A 팔리테이트, 티아민 클로라이드 하이드로클로라이드, 피리독신 하이드로클로라이드, 비오틴, 폴산, 황산망간, 필로퀴논, 비타민 D₃, 나트륨 셀레나이트 및 시아노코발아민.

일반적으로, 단백질, 탄수화물, 지질, 비타민 및 미네랄 슬러리를 따로 제조하고, 이들을 일반적으로는 유아용 분유의 제조와 관련하여 상기 기술한 미국 특허에 교시된 바와 같이 균질화 전에 혼합한다.

실험용 분유에서, 실시예 I의 난 포스파티드를 제조 동안 분유에 혼입시킨다. 우선, 난 포스파티드를 25℃에서 물에 분산시켜 8% 분산액을 만든다. 균질화 직전에, 포스파티드 분산액을 단백질, 탄수화물, 비타민, 미네랄 및 기타 지질 슬러리와 배합하여 하기 표 II 내지 IV에 나타낸 조성을 갖는 "실험용" 분유를 제공한다. 각각의 성분의 양은 당해 분야에서 유체 1온스당 표준 20kcal 보다 더 높거나 더 낮은 칼로리를 갖는 유아용 분유를 제조하는 것으로 널리 공지된 "/ℓ" 기준 및 "/kcal" 기준 둘 다로 나타내었다.

다음의 표 III은 대조 및 실험용 생성물에 사용된 지질 함량(변량)을 나타낸다. 2개의 분유는 동일한 지질 총량을 가지나, 원칙적으로는 중쇄 트리글리세라이드의 부분에 대한 난 인지질의 변화에서 상이하다. 이러한 치환은 추가의 장쇄 PUFA와 함께 유의하게는 보다 높은 인지질 및 콜린의 수준을 제공한다.

표 IV는 대조 및 실험용 분유에 대한 복합 지방산 프로파일을 나타낸다. 이는 난 레시틴 및 시밀락 스페셜 케어 분유의 지방산 성분의 합을 나타낸다.

난 포스파티드의 포함은 장쇄 n-3 지방산으로서 전체 지질 블렌드의 0.21중량% 및 장쇄 n-6 지방산으로서 전체 지질 블렌드의 0.48중량%를 초래한다. 보다 구체적으로는, 전체 지방 블렌드의 0.14중량%는 DHA이고 전체 지질 블렌드의 0.41중량%는 AA이다. 유아 1kg에 대하여 100kcal/kg/일의 투여를 기준으로, 이러한 분유는 1일 AA 약 22mg 및 DHA 약 7mg을 제공한다. 물론, 이는 본 발명 내에서 하나의 가능한 양태의 비율이다.

실시예 III

본 실험에서, 난 인지질의 사용과 관련된 기관 감각 수용성 결함을 감소시키기 위한 시도로 공정 변형을 평가한다. 본 발명에 유용한 난 인지질의 분리는 종종 유아용 분유에 사용하기에 다소 부적절한 기관 감각 수용성 특성을 갖는 난 포스파티드를 제공한다. 이는 유아 또는 케어 제공자에게 부적절하지 않는 생성물을 추가로 제공하기 위해 개선될 수 있다. 이러한 최종 생성물로의 개선 방법은 하기에 기술한다.

지방 블렌드의 6중량%가 각종 방법을 사용하여 예비 처리된 난 인지질인 것을 제외하고는 실시예 II와 유사한 다수의 영영 분유를 제조한다. 난 인지질을 실시예 II에 기술된 오일 블렌드의 부분 또는 물의 부분에 분산시킨다. 오일 분산액은 허용되지 않으며 약 95℃로 가열한 후에도 사용할 수 없다. 주위 온도 내지 가온에서 물로의 인지질의 분산은 용이하게 수행되며 수 분산액을 형성시키는 바람직한 방법이다.

3중량% 인지질 분산액%의 마스터 배취를 90℃ 물에서 인지질을 약 1시간 동안 블렌딩시켜 제조한다. 이러한 분산액의 부분을 (1) 탈기기에만 통과시키거나 (2) 탄소 여과기에만 통과시키거나 (3) 탈기기와 탄소 여과기 모두에 통과시키거나 (4)처리하지 않는다.

활성탄 여과기는 활성탄 80g을 함유하고 탈기기는 적당한 진공(15inch Hg)에서 작동시킨다. 배취 부분을 여과기에 3회 통과시키고 탈기기에 1회 통과시킨다. 여과기와 탈기기 모두를 사용하는 경우, 부분을 우선 여과기에 통과시킨 다음 탈기기에 통과시킨다. 처리된 부분을 각각의 영양 분유에 가하여 균질화시키고 샘플을 팩키징한다.

샘플을 초기에 훈련된 평가가의 패널에 의해 "풍미 기록"(기관 감각 수용성 특성)에 대하여 평가한다. 패널의 결과를 표 V에 나타내었다.

난황 인지질을 함유하는 유아용 분유, 기관 감각 수용성 결과

	풍미 기록^*
분산액의 처리	초기 AA	3개월에서의 AAL
탈기기	AA 1 - 2.5	AAL 2.5
탄소 여과기	AA 1.5 - 2	AAL 2.5
탈기기/탄소 여과기	AA 2	AAL 2.5
비처리	AA 2.5 -3	AAL 3

^*풍미 기록 AA = 아리키돈산

AAL = 아리키돈산 링거링(Lingering)

⁺규모 0.5 매우 약함; 1 약함; 1.5 약함 내지 중간; 2 중간;

2.5 중간 내지 강함; 및 3 강함

놀랍게도, 가장 적은 방향 샘플은 탈기기를 통과한 분산액을 함유한다. 탈기기 및 탄소 여과기를 통과한 분산액은 대조(인지질 분산액의 비처리)를 제외하고는 가장 불량한 등급을 갖는다.

실시예 IV

실시예 II 및 III에 따라 제조한 분유를 다음의 연구 동안 유아에게 공급한다[참조: Neonatal Nursery of the University of Tennessee Newborn Center under the direction of Dr. Susan E. Carlson with financial support from Ross Products Divison of Abbott Laboratories (Study AE78), NICHD grant RO1-HD31329, and National Eye Institute grant RO1-EY08770]. 조사 매개변수는 성장, 신경 발달 및 시력을 포함한다. 장쇄 PUFA는 뇌 및 눈의 발달에 생리학적으로 중요한 것으로 여겨지며 임신 말기에서 태아 조직에 빠르게 축적된다. 따라서, 미숙아는 성숙아에 비해 정상 수준의 장쇄 PUFA를 유착할 수 없다.

포함 기준: 이러한 임상 연구에서는 심장, 호흡 기관, 위장 또는 기타 조직의 질병이 없는 1500g 미만(750 내지 1375g)의 저체중아를 대상으로 한다. 유아는 또한 출산시 기절 또는 혈족 불화합성의 임상적 합병증의 병력을 갖지 않는다. 등록된 유아의 산모는 태아에 대한 악영향이 입증된 태아 감염의 의학적 병력을 갖지 않는다. 임산부의 물질 남용은 제외 기준이다. 모든 유아는 생후 7일에 경구 투여를 시작한다.

임상적 연구 동안, 총 120명의 유아를 생후 7일 내에 등록한다. 등록 후 즉시 또 다른 병원으로 옮겨진 한 명의 유아를 제외하고(대조), 모든 유아(n-119)는 동일한 병원 내에 보호된다. 유아를 1 내지 3개의 그룹으로 등록(랜덤, 어림)하고, 이들 중의 2개의 그룹은 이들의 입원 동안 대조 분유를 제공하고, 한 그룹은 실험용 분유(실시예 II 참조)를 제공한다. 입원 동안 사망한 유아는 동일한 처리 그룹으로 할당된 또 다른 유아로 대체한다. 연구 고안이므로, 더 많은 유아에게 대조 분유를 제공한다. 대조 분유를 제공한 전체 수는 실험용 분유를 제공한 수의 2배 이상이다.

결과: 예기치 않은 결과는 괴사성 소장 결장염(NEC)의 발병률이 실험용 그룹에 비해 대조 그룹에서 더 높게 나타났다는 것이다. 표 VI는 처리(대조 대 실험용)에 따른 신생아의 전체 수를 그룹화하고 NEC가 나타난 각각의 그룹에서 신생아의 수를 나타낸다. 복부 팽창, 위 체류, 담즙 토물, 힘 포지티브 변(heme positive stool), 변에서 점막의 존재 및0.5mg/dL에서 C-반응성 단백질의 존재[참조: Pourcyrous et al., "Significance of Serial C-reactive Protein Responses in Neonatal Infection and Other Diseases", Pediatr., 1993, 92:431-435]와 같은 임상적 증후 및 증상이 이러한 질환과 함께 나타나는 경우 NEC가 발병하거나 NEC일 것이라 생각한다. NEC는 대조 유아 중의 15명 및 실험용 그룹 중의 1명에서만 나타났다.

임상 연구의 결과

	대조	실험용
NEC^*	15	1
NEC 부재	70	33
전체	85	34

^*NEC 또는 NEC로 의심됨

Fisher의 정확한 시험(투 데일드: two tailed)을 사용한 이러한 데이타의 통계 분석은 대조 처리 그룹(들)에서 NEC로 확인된 유아의 수가 NEC를 갖는 실험용 처리 그룹에서의 유아의 수 보다 휠씬 많다는 것을 보여준다(p=0.039).

실시예 V

본 실험에서, 영양소의 비경구(정맥내) 투여시 AA 및 DHA의 포함을 평가한다. 비경구 용액은 당해 분야에 공지된 각종 성분을 인지질, 트리글리세라이드 또는 메틸 에스테르의 형태로 공급되는 AA 및 DHA와 함께 함유할 수 있다. AA 및 DHA는 통상의 비경구 비히클 및 부형제와 혼합된 단독 활성 성분일 수 있거나 보다 바람직하게는 AA 및 DHA는 유아의 전체 영양소를 보충하거나 공급하기 위해 의도된 비경구 분유를 포함한다. 통상적인 비경구 영양 용액은 약 2g/kg/일로 제공되는 수준의 지질을 함유한다. 지질 블렌드에서 AA 및 DHA의 수준은 AA 10 내지 30mg/kg/일 및 DHA 3 내지 15mg/kg/일의 투여량으로 제공하는 것이 바람직하다.

실시예 VI

본 실험에서, 실시예 II의 실험용 분유의 난 레시틴을 대조 분유에서 발견되는 것보다 약 10배 더 많은 수준으로 콩 레시틴으로 대체시킨다. 식물성 공급원으로부터 유도되는 또 다른 인지질과 같은 콩 레시틴은 장쇄 다중 불포화 산을 함유하지 않으나, 인지질의 극성 특성 및 이의 장 점막으로의 용이한 혼입성은 장 내막의 보호 효과를 제공하여 실시예 II의 실험용 분유의 결과에 필적하는 결과를 제공할 수 있다. 추가로, 콩 레시틴은 리놀레산(18:2 n-6-AA로의 식이 필수 지방산 전구체) 및 리놀렌산(18:3 n-3-DHA로의 식이 필수 지방산 전구체)을 함유한다.

실시예 VII

본 실험에서, 유아용 분유에서 AA 및 DHA를 함유하는 인지질의 사용을 AA 및 DHA를 함유하는 트리글리세라이드와 비교한다. 실시예 II의 분유를 난 인지질이 필적하는 수준의 AA 및 DHA를 함유하는 단세포 미생물성 트리글리세라이드의 혼합물로 대체된 유사한 유아용 분유와 비교한다.

건강한 성숙아를 임상 평가에 등록하여 장에 투여한 후 AA 및 DHA의 혈청 수준을 측정한다. 인지질 분유를 제공한 유아가 트리글리세라이드 형태로 AA 및 DHA를 함유하는 대조 분유 보다 모유를 먹인 유아에 보다 유사한 AA 및 DHA의 혈청 수준을 달성할 것이라고 여겨진다. 이러한 실험은 AA 및 DHA를 함유하는 인지질이 AA 및 DHA를 함유하는 트리글리세라이드 보다 투여에 바람직한 형태이다라는 것을 입증해 준다. 따라서, 개선된 장용 분유 및 AA 및 DHA 혈청 수준의 증가 방법을 본원에서 예측한다.

본 발명의 조성물 및 방법의 변형 및 또 다른 양태는 상기 기술에 의해 당해 분야의 숙련가들에게는 자명할 것이다. 따라서, 이러한 기술은 단지 예로서 구성되었으며 이를 수행하는 방법을 당해 분야의 숙련가들에게 교시하고자 함이다. 보호 받고자 하는 본 발명의 완전한 범위는 첨부된 청구의 범위에서 한정한다.

Claims

괴사성 소장 결장염에 걸리기 쉬운 유아에게 유효량의 하나 이상의 n-6 다중불포화 지방산을 투여함을 포함하여, 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 하나 이상의 n-6 다중 불포화 지방산이 아라키돈산을 포함하는 방법.
제2항에 있어서, 장에 투여하는 방법.
제2항에 있어서, 비경구적으로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 하나 이상의 n-6 다중 불포화 지방산이 하나 이상의 n-3 다중 불포화 지방산과 배합되어 투여되는 방법.
제5항에 있어서, n-3 다중 불포화 지방산이 도코사헥사에노산을 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 하나 이상의 n-6 다중 불포화 지방산이 아라키돈산을 포함하고, n-3 다중 불포화 지방산이 도코사헥사에노산을 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 유아에게 아라키돈산 약 1.0 내지 약 60mg/kg/일 및 도코사헥사에노산 약 0.25 내지 약 35mg/kg/일을 공급하기에 충분한 양의 아라키돈산 및 도코사헥사에노산을 포함하는 장용 조성물을 투여하는 방법.
제8항에 있어서, 도코사헥사에노산에 대한 아라키돈산의 중량비가 약 2 내지 약 4인 방법.
제5항에 있어서, n-6 다중불포화 지방산 및 n-3 다중불포화 지방산이 난 레시틴, 균류 오일, 조류 오일 및 해수 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 공급원으로부터 독립적으로 선택된 장쇄 지방산인 방법.
제5항에 있어서, n-6 다중불포화 지방산 및 n-3 다중불포화 지방산이 인지질의 형태인 방법.
제4항에 있어서, 비경구 용액이 아라키돈산 20mg/ℓ 이상 및 도코사헥사에노산 10mg/ℓ 이상을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 용액이 아라키돈산 약 20 내지 200mg/ℓ 및 도코사헥사에노산 약 10 내지 50mg/ℓ를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 유아에게 n-6 다중불포화 지방산 2.0mg/kg/일 이상을 제공하기에 충분한 양의 단백질, 탄수화물 및 인지질을 함유하는 장용 영양 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제14항에 있어서, n-3 다중불포화 지방산 0.5mg/kg/일 이상을 추가로 제공하는 방법.
제15항에 있어서, 아라키돈산 2.0mg/kg/일 이상 및 도코사헥사에노산 0.5mg/kg/일 이상을 제공하는 방법.
제16항에 있어서, 장용 조성물이 난 인지질을 포함하는 방법.
괴사성 소장 결장염에 걸리기 쉬운 유아에게 1일 유효량의 인지질을 투여함을 포함하여, 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법.
제18항에 있어서, 인지질 약 60 내지 약 2400μmol/kg/일을 제공하기에 충분한 양의 영양 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 인지질 약 200 내지 약 1500μmol/kg/일을 제공하기에 충분한 양의 영양 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 인지질이 난 레시틴으로부터 유도되는 방법.
제19항에 있어서, 인지질을 아라키돈산 및 도코사헥사에노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다중불포화 지방산과 배합하여 투여하는 방법.
제22항에 있어서, 인지질을 아라키돈산 및 도코사헥사에노산과 배합하여 투여함으로써 인지질 약 200 내지 약 1500μmol/kg/일, 아라키돈산 약 5.0 내지 약 40mg/kg/일 및 도코사헥사에노산 약 1.5 내지 약 20mg/kg/일을 제공하는 방법.
괴사성 소장 결장염에 걸리기 쉬운 유아에게 1일 유효량의 콜린을 투여함을 포함하여, 유아에서 괴사성 소장 결장염의 발병률을 감소시키는 방법.
제24항에 있어서, 콜린 약 60 내지 약 1800μmol/kg/일을 제공하기에 충분한 양의 콜린을 함유하는 영양 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 콜린 약 150 내지 약 1200μmol/kg/일을 제공하기에 충분한 양의 영양 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 콜린이 포스파티딜콜린의 형태인 방법.
제27항에 있어서, 포스파티딜콜린이 난 레시틴으로부터 유도되는 방법.
제25항에 있어서, 콜린을 아라키돈산 및 도코사헥사에노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다중불포화 지방산과 배합하여 투여하는 방법.
제29항에 있어서, 콜린 약 150 내지 약 1200μmol/kg/일, 아라키돈산 약 5.0 내지 약 40mg/kg/일 및 도코사헥사에노산 약 1.5 내지 약 20mg/kg/일을 제공하도록 콜린을 아라키돈산 및 도코사헥사에노산과 배합하여 투여하는 방법.
(a) 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않는 난 포스파티드 건조 분말을 제공하는 단계,

(b) 수성 상으로 인지질 분획을 분산시켜 인지질 분산액을 형성시키는 단계, 및

(c) 인지질 분산액을 장용 분유의 또 다른 성분의 슬러리와 배합하는 단계를 포함하여, 난황 인지질을 포함하는 장용 분유를 제조하는 방법.
제31항에 있어서, 수성 상으로 분산이 약 2 내지 약 15중량%로 난 포스파티드를 제공하는 방법.
제32항에 있어서, 수성 상으로의 분산이 약 20 내지 50℃에서 난 포스파티드 분말을 물에 가함을 포함하는 방법.
(a) 인지질의 2 내지 15중량% 수성 분산액을 형성시키는 단계,

(b) 분산액을 탈기시키는 단계,

(c) 탈기된 분산액을 단백질, 탄수화물, 비타민 및 미네랄의 그룹으로부터 선책된 하나 이상의 성분과 배합하여 장용 분유를 형성시키는 단계, 및

(d) 장용 분유를 균질화시키는 단계를 포함하여, 아라키돈산 및 도코사헥사에노산을 인지질의 형태로 함유하는 개선된 장용 분유.
지질 블렌드가 중쇄 트리글리세라이드 및 난 인지질을 포함하고, 난 인지질이 지질 블렌드의 약 1 내지 약 40중량%의 수준으로 존재하고, 난 인지질이 사실상 콜레스테롤을 함유하지 않음을 특징으로 하는, 단백질, 탄수화물 및 지질을 포함하는 유아에게 제공하기에 적합한 분유.
제35항에 있어서, 난 인지질이 지질 블렌드의 5 내지 30중량%의 수준으로 존재하는 분유.
제35항에 있어서, 약 10 내지 약 31mg/100kcal의 농도로 아라키돈산을 추가로 포함하는 분유.
제37항에 있어서, 약 3 내지 약 16mg/100kcal의 농도로 도코사헥사에노산을 추가로 포함하는 분유.
제38항에 있어서, 아라키돈산 및 도코사헥사에노산이 약 4:1 내지 약 2:1의 비율로 존재하는 분유.