KR19990028783A - 활성물질 조절 방출용 층상 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일부 이상이 활성물질 방출을 지연시키거나 저지시키는 커버층을 갖춘 액체 매질에 대한 접촉면을 구비하는 하나 이상의 활성물질 함유 층상 매트릭스를 포함하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제에 있어서, 상기 커버층은 미리 제조된 층상 매트릭스의 접촉면상에 두께 변화도를 갖고서 놓여 있는 하나 이상의 추가 층이거나, 또는 상기 매트릭스는 미리 제조된 층상 커버층의 접촉면상에 두께 변화를 갖고서 놓여 있는 하나 이상의 추가 층이며, 상기 추가 층은 미리 제조된 층상 매트릭스 또는 미리 제조된 층상 커버층에 분말상 또는 입상 재료를 프레스함으로써 가해지는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제에 관한 것이다.

Description

활성물질 조절 방출용 층상 정제

종래의 약제학 기술분야에 있어서, 층상 정제는 강하게 부착되어 있는 평행 또는 동심원상으로 굴곡된 다수의 압축 분말층 또는 입자체 층으로 된 정제이다(참조 문헌 : Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch, 6th edition, Berlin 1986). 예비성형된 코어 및 이를 완전히 에워싸는 재료를 갖추고 분말상 또는 입상 재료를 압축하여 성형한 정제로서의 프레스 코팅된 정제와는 대조적으로, 종래의 층상 정제는 상이한 종류의 입자를 반복 압축하여 1회의 조업 및 정제 프레스로 제조되며, 동일한 프레스가 각 압축단계에서 사용되기 때문에 특징적인 형태를 갖는 층이 얻어진다. 이때문에, 개개의 층의 형태는 자유로이, 즉 상호 독립적으로 선택될 수 없다. 바이플레이너(biplanar) 펀치를 사용하면 임의 각면(facet) 구역의 가장자리 영역을 제외하고는 항상 평행하는 층을 갖는 층상 정제가 얻어진다. 커브형 펀치를 사용하는 경우에는, 처음에 프레스되는 하부층이 양쪽이 볼록한 형상을 갖는 것으로 추정되는데 반해, 상부 또는 제 2 층은 두께가 균일하고 처음에 프레스된 층의 굴곡된 상부 경계면과 평행한다.

1917년도에 층상 정제 및 이의 제조방법이 처음으로 문헌(참조: 미국 특허 제1,248,571호)에 개시되었다. 이는 여러가지의 대상에 대한 조제술로서 사용된다. 한편, 이것에 의해 공간적으로 분리된 형태로 한 정제의 불혼화성 활성물질을 결합할 수 있다. 예를 들면, 한 층은 신속하게 분해되어 재빨리 방출되는 제제의 형태로 활성물질의 초기 투여량을 방출하는데 사용될 수 있는 반면에, 제 2 층은 저지된 형태의 유지량을 포함한다.

최근에는, 활성물질 조절 방출, 특히 영차 방출을 위한 특수 층상 정제가 문헌(참조 : U. Conte et al., J. Controlled Rel. 26, pp. 39-47, 1993)에 기재되어 있다. 이들 층상 정제는 활성물질 함유 팽윤 매트릭스, 및 그 위에 프레스되고 한 측부상의 매트릭스면을 커버하는 하나 이상의 부형제 성분 층으로 구성되어 있다. 불활성 성분의 층은 실질적으로 불활성이고 활성물질에 대해 불침투성을 지닌다. 활성물질 함유 매트릭스는 확산에 의해 액체 매질 중에 활성물질을 방출한다.

수성 매질 중에서 매트릭스를 팽윤시키는 것은 매트릭스의 점진적인 활성물질 고갈 및 동시에 일어나는 확산경로연장으로 인해 활성물질을 방출하는 동안에 방출속도가 감소되지 않으나, 영차 과정에 의해 유지되는 것을 보장하기 위해서이다. 이러한 팽윤현상에 의해, 건조상태와 비교하여 매트릭스면이 실질적으로 확대된다. 그러나, 상기 층상 정제의 실제 방출특성에 관한 공지된 데이터에 의하면, 가장 실용적인 경우의 팽윤 효과는 초기 방출속도를 유지하기에 충분하지 않다는 것이다. 한편, 팽윤 매트릭스가 수성 매질 중에서 극도로 팽윤되도록 제형화되는 경우, 정제의 응집력이 불충분함은 거의 불가피하며, 분해되어 “투여량 덤핑”, 즉 잔존하는 활성물질이 갑자기 방출된다.

층상 정제 이외의 투여 형태에 있어서, 방출속도를 조절하도록 액체 방출 매질에 대한 매트릭스 접촉면을 연속적으로 확대시키는 디자인 원리가 다른 방법으로 실현되었다. WO 94/0747의 공보에는 적어도 기본적으로 다수의 위치에서 두께가 다르고 액체 매질 중에서 부식될 수 있는 재료로 된 엔벨로프(envelope)의 용도에 관하여 기술되어 있다. 이 엔벨로프는 종래의 코팅 또는 필름 코팅 방법에 의해 제조된 코팅된 고체 약물(코팅 정제 및 캡슐)의 형태에 속하는 고안물로 디자인된다. 활성물질이 방출하는 동안에, 엔벨로프는 부식되고, 이러한 과정은 엔벨로프가 처음으로 가장 얇은 위치에서 종료되며, 연속 또는 비연속 방법으로 진행한다. 엔벨로프의 표면상의 확대가 감소되는데 반해, 방출 매질에 대한 코어의 접촉면은 증가된다.

WO 94/0747호의 공보에는 코팅으로 커버된 정제가 기재되어 있다. 그러나, 계면확대효과를 이용하는데 요구되는 코팅의 두께 변화도에 대한 가능한 선택적 제조방법에 대해서는 개시되어 있지 않다. 제조방법으로서 언급되어 있는 종래의 코팅 방법에 의해서는 불가피하게 특정 코어 형상과 함께 두께가 약간 불균일하게 된다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐이 코팅되는 경우, 필름 두께가 에지 및 작은 곡률반경을 갖는 위치에서 평균 이하이다. 실시예 1 및 4에서, 종래의 코팅 방법에 의해서는 고르게 변화되지 않아서 불균일한 두께가 얻어진다. 또한, 이러한 코팅 방법(유동층 및 코팅 팬 방법이 언급됨)은 코어의 연속표면확대에 필요한 부식성 엔벨로프의 두께 변화도가 선택적 방법으로 이루어질 수 있도록 행해질 수 없는 것으로 추정된다.

두께 변화도가 있는 부식성 코팅을 갖는 투여 형태에 대한 적절한 제조방법이 존재하지 않는 것을 고려하면, 코어 및 코팅으로 이루어진 디자인 원리에 더 이상 의존하지 않는 택일적인 해결책이 필요하다.

독일 특허출원 제P 43 41 442.7호의 공보에는 주로 도면에 관하여 기술되었지만 상술한 효과를 얻기 위한 두께 변화도가 투여 형태를 대략 평행층으로 배열함으로써 실현될 수 있으나, 양호한 실시형태, 예를 들면 공출품 또는 함께 접착되어 있는 다수의 프레스 조각의 형태에 관해서는 전혀 시사되어 있지 않다. 프레스 제품을 활성물질 함유 매트릭스 또는 부식성 부형제 층에 사용하는 경우, 층들이 그 자체에 의해 접착되지 않으면 접착촉진보조제를 사용해야 하는 것을 제외하고는, 생산기술, 즉 프레스 제품을 효과적으로 조합하거나 결합하여, 예를 들면 층상 정제의 경우에서와 같이 투여 형태를 형성하는데 어떤 종류의 적절한 제조방법 또는 디바이스의 디자인이 사용되어야 하는 가에 관해서는 유용한 내용이 전혀 개시되어 있지 않다.

본 발명은 일부 이상이 활성물질 방출을 지연시키거나 저지시키는 커버층을 갖춘 액체 매질에 대한 접촉면을 구비하는 하나 이상의 활성물질 함유 층상 매트릭스를 포함하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제에 관한 것으로, 이 층상 정제는 활성물질 방출량을 지연시키거나 저지시키는 커버층을 적어도 부분적으로 구비하는 액체 매질의 접촉면을 갖는 하나 이상의 활성물질 함유 층상 매트릭스로 구성된다. 상기 층상 정제는 커버층이 층상 매트릭스의 접촉면상에 두께 변화도를 갖고서 놓여져 있고 액체 매질 중에서 부식될 수 있는 분말상 또는 입상 재료를 프레스하여 층상 매트릭스 상에 피복되는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 특히 위장관액 또는 시험 약물에 적합한 액체 중에 조절된 약제학적 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제에 관한 것이다.

도 1a, 1b 및 1c 는 전형적인 층상 정제( a) Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch, b) 및 c) Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 1(ed. H.A. Liebermann et al))를 도시한다.

도 2∼5는 본 발명의 층상 정제 또는 이의 부분에 대한 상이한 실시형태를 나타낸다.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

1 : 활성물질 함유 층상 매트릭스 2 : 활성물질

3 : 접촉면 4 : 커버층

5 : 가장자리 구역 10 : 코어

11 : 셸

따라서, 본 발명의 목적은 상술한 종래 기술의 단점을 나타내지 않는 것으로 공지된 정제 프레스를 이용하여 용이하게 제조될 수 있고 커버층이 액체 매질 중에서의 활성물질의 방출속도를 조절하는 활성물질 함유 층상 매트릭스로 구성되는 활성물질 조절방출용 층상 정제를 제공하는데 있다.

상기 목적은 청구의 범위 중 청구항 1의 특징부에 따른 층상 정제를 형성함으로써 본 발명의 청구항 1의 도입부에 의한 층상 정제에서 달성된다.

본 발명의 층상 정제는 활성물질 함유 층상 매트릭스 및 상기 매트릭스 상에 놓이고 활성물질 방출량을 조절하는 커버층을 구비하는 층상 정제 그룹에 속한다. 이와 같은 당해 기술분야에 공지된 층상 정제와는 대조적으로, 커버층은 두께 변화도를 갖고서 액체 매질 중에서 부식성을 나타내는 분말상 또는 입상 재료를 프레스하여 도포된 하나 이상의 층으로 이루어져 있다.

본 발명의 해결책은 두께 변화도에 의해 조절되는 커버층 재료의 부식에 의해 방출속도를 조절하는 원리를 층상 정제의 부류에 적용한다. 이러한 층상 정제의 활성물질 방출속도는 기하학적 형상, 특히 커버층의 두께 변화도 및 이의 부식속도에 의해 조절된다.

방출 개시시에, 활성물질은 활성물질 함유 매트릭스층의 가장자리 구역으로부터 주변 방출 매질로 확산된다. 커버층은 처음에 확산을 방해한다.

방출이 진행함에 따라, 활성물질 함유 매트릭스층의 가장자리 구역은 활성물질이 없어지게 된다. 방출 매질과의 접촉면에 대한 긴 확산 경로 및 접촉면에서의 농도 변화도의 감소는 방출속도에 대한 불리한 효과를 나타낸다. 그러나, 동시에 보상 효과를 나타낸다. 커버층은 부식되어 이용가능한 방출 매질의 접촉면을 확대시킨다.

두께 변화도가 적절히 선택되는 경우, 따라서 방출속도에 대한 상기 두가지 반대작용은 조정될 수 있으므로 종종 치료법에서 바람직한 영차 반응속도론을 유도한다.

그러나, 두께 변화도는 또한 다른 방법, 예를 들면 활성물질 함유 매트릭스 와 방출 매질사이의 실질적인 접촉면의 확대현상이 방출과정의 종료시에만 실행되도록 선택될 수 있다.

가장 유리하게는, 본 발명의 층상 정제는 또한 활성물질 방출을 조절하는 커버층을 형성하는 분말상 또는 입상 재료가 활성물질 함유 매트릭스층의 양측부에 압축되도록 형성될 수 있다. 이때문에 특히 선택적으로 결합된 층의 두께 변화도에 의해 외관이 종래의 삼층 정제와는 다른 삼층 정제가 얻어진다. 이 경우에는, 방출속도에 대한 커버층의 조절 영향력은 단층으로만 된 커버층의 경우보다 훨씬 더 큰데, 왜냐하면 매트릭스층과 액체 매질 사이의 접촉영역에서 퍼텐셜이 크게 증가되기 때문이다.

층상 정제가 조절된 방법으로 방출되는 2개 이상의 활성물질로 구성되는 경우, 또한 층이 하나 이상인 활성물질 함유 매트릭스를 제공하는 것이 유리하거나 필요할 것이다. 이것에 의해 상이한 속도로 매트릭스층을 통해 확산하는 활성물질의 경우에도 소정 속도로 방출을 행할 수 있다. 이와 관련하여, 활성물질이 하나이든 하나 이상이든지 간에 상이한 방출속도가 실현될 수 있다. 예를 들면, 한 활성물질의 양은 초기 투여량에서 보아 비교적 빠르게 방출될 수 있고, 또 다른 활성물질의 양은 유지량에서 보아 지연된 방법으로 활성물질 함유 매트릭스층으로부터 방출될 수 있다.

두 층이 두께 변화도를 갖도록 활성물질 함유 매트릭스층의 외형과 커버층의 외형을 조정하는 것이 생산제조에 유리하며, 이때 두께 변화도의 방향은 서로 상보된다. 이러한 구조에 의해 종래의 층상 정제의 바이플레이너 또는 양쪽이 볼록한 전체 형태가 얻어진다. 한편, 이렇게 하여 층상 정제는 모든 추가 처리(코팅, 피니싱 등) 또는 테스팅용 표준 기계에서 처리될 수 있으며, 또 다른 한편으로는, 매트릭스층의 형태에 의해 두께 변화도를 미리 결정할 수 있다. 매우 간단한 정제 프레스가 사용될 수 있도록 이것이 처음에 프레스되기 때문에, 커버층이 특수 프레스에 의해 프레스되는 경우에 비교적 확실한 종래의 압축 몰드가 하기의 극도의 임계단계시에 사용될 수 있다.

양쪽이 볼록한 전체 외형을 가정하면, 본 발명의 층상 정제는 반드시 후속 코팅 과정시의 중합체 필름 또는 당 함유 코트를 갖출 수 있다. 이러한 방법에 있어서, 불쾌한 냄새 또는 역겨운 맛이 나는 활성물질은 차단될 수 있으며, 정제 코팅시에 마크된 정제, 제조된 장용(enteric) 코팅 및 기타 통상적인 대상물이 실현될 수 있다.

본 발명에 따르면, 하기 단계의 조합하여 본 발명의 층상 정제의 제조방법으로서 주어진다. 처음에는, 이미 얻어진 프레스 조각이 하기의 커버층의 원하는 두께 변화도와 상보적인 두께 변화도를 갖도록, 활성물질 함유 매트릭스층은 종래의 편심 또는 회전 프레스, 바람직하게는 특수 펀치를 이용하여 제조된다. 상이한 펀치이외에도, 특수 정제 제조기는 커버층용 분말상 또는 입상 재료를 사용하여 압축시키는데 사용된다. 이러한 특수 기계는 프레스 조각을 수용하여 이것을 다이 개구로 정확히 삽입할 수 있어야 하고, 그 다음에 이 개구는 커버층 재료로 채워질 수 있으며, 두 성분은 압축될 수 있다. 층상 정제용 프레스는 이것을 수행할 수 없으나, 현대의 특수 코팅 정제 압축기는 근래 얼마동안 제공되어 왔다. 이는 진공하에서 프레스 제품을 수용하고 이것을 다이 오리피스로 이송하는 트랜스퍼 엘리먼트를 구비한다. 이러한 기계는 미리 제조된 프레스 제품을 수용하여 이동시킴과 동시에 정밀도 때문에 본 발명의 층상 정제의 제조에 특히 적합하다.

원칙적으로, 제조방법은 또한 역순으로 수행될 수도 있는데, 처음에 커버층을 프레스 조각 형태로 제조한 후에 활성물질 함유 매트릭스층용 분말상 또는 입상 재료를 첨가하여 이것을 압축함으로써 제조된다.

층상 정제와 기타 성분을 결합하여 본 발명의 층상 정제를 다른 투여 형태를 갖는 약물로 제조할 수 있다. 특별한 이점은 위에서 장기간 작용하는 치료 시스템의 결합이다. 이것에 의해 현존하는 데포(depot) 형태보다 훨씬 더 긴 기간에 걸친 조절된 활성물질 방출이 달성될 수 있는데, 위장관의 흡착부에 있어서의 체류시간이 증가하기 때문이다.

층상 정제의 유리한 실시형태는 매트릭스가 하나 이상의 층으로 이루어져 있고, 상기 층 각각은 상이한 재료로 되어 있고/있거나 상이한 활성물질을 포함하고 있다.

매트릭스 자체는 액체 매질 중에서 부식될 수 있거나 부식될 수 없는데, 후자의 경우에는 활성물질이 확산에 의해 방출된다. 매트릭스가 부식되는 경우, 이의 부식속도는 커버층보다 더 느려야 한다.

또한, 활성물질 함유 매트릭스는 두께 변화도 방향이 그 위에 놓인 커버층과 상보적인 두께 변화도를 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 층상 정제는 액체 방출 매질에 대한 접촉면이 상이한 커버층을 갖는 2개의 활성물질 함유 매트릭스를 구비할 수 있으며, 상기 커버층은 상이한 두께 변화도를 갖고서 상이한 부식성을 지닌 재료로 이루어질 수 있다.

하기에서, 본 발명은 첨부도면과 관련하여 예시된 실시예에 의해 더욱 더 상세하게 설명될 것이다.

도 1a은 소위 예비성형된 코어(10) 및 이를 완전히 둘러싸고 분말상 또는 입상 재료를 압축함으로써 형성되는 셸(11)을 갖춘 코팅 정제를 나타낸다. 코어(10) 및/또는 셸(11)은 상이한 활성물질로 이루어질 수 있다. 셸(11)이 활성물질을 포함하지 않는 경우, 프레스 코팅 정제의 지연 작용 형태일 수 있으며, 예를 들면, 셸(11)의 재료는 위장관의 상이한 산성 또는 알칼리성 환경에서 부식된 후, 상이한 장관 구역의 코어로부터 활성물질이 방출된다. 층상 정제(1b)의 층(12∼14)은 유사한 방법으로 도포될 수 있고, 도 1c의 정제의 층(15, 16)이 동일하게 도포될 수 있다.

도 2는 본 발명의 층상 정제의 예를 도시한다. 이는 각면 가장자리(9)를 갖는 바이플레이너 정제 형태를 갖고 있다. 층상 정제는 활성물질(2)을 포함하는 층상 매트릭스(1) 및 활성물질 매트릭스와 매질 사이의 접촉영역을 액체 매질에 나타내는 표면(3)을 구비한다. 표면 또는 접촉영역(3)의 일부는 층상 매트릭스(1) 상에 프레스되고 활성물질 방출을 지연시키거나 저지시키는 커버층(4)을 갖추고 있으며, 두께 변화도를 갖는 부식성 재료로 이루어져 있다.

도 3은 도 1의 본 발명의 층상 정제에 대한 방출 중의 상태를 도시한다. 커버층(4)에 의해 커버되지 않는 활성물질 함유 층상 매트릭스(1)의 가장자리 구역(5)은 활성물질(2)의 방출부를 갖고 있으며, 가장자리 구역은 활성물질이 없어지게 된다. 두께가 작은 위치에서는, 커버층(4)의 부식에 의해 이미 층상 매트릭스에 추가의 접촉면(6)이 형성되었다.

도 4는 활성물질 방출을 완료한 후의 가능 상태를 예시하며, 방출지연커버는 현재 활성물질을 함유하지 않는 층상 매트릭스(7)로부터 완전히 부식되었다.

도 5는 본 발명의 층상 정제에 대한 또 다른 실시형태를 도시한다. 이는 이평면 활성물질 함유 매트릭스층(1) 및 이 위에 프레스된 부식성 재료로 된 2개의 커버층(4, 8)을 구비하는 양쪽이 볼록한 삼층 정제이다.

Claims (13)

1. 일부 이상이 활성물질 방출을 지연시키거나 저지시키는 커버층을 갖춘 액체 매질에 대한 접촉면을 구비하는 하나 이상의 활성물질 함유 층상 매트릭스를 포함하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 조절 방출을 하기 위한 층상 정제에 있어서, 상기 커버층은 미리 제조된 층상 매트릭스의 접촉면상에 두께 변화도를 갖고서 놓여 있는 하나 이상의 추가 층이거나, 또는 상기 매트릭스는 미리 제조된 층상 커버층의 접촉면상에 두께 변화를 갖고서 놓여 있는 하나 이상의 추가 층이며, 상기 추가 층은 미리 제조된 층상 매트릭스 또는 미리 제조된 층상 커버층에 분말상 또는 입상 재료를 프레스함으로써 가해지는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 액체 매질과 접촉하고 있는 층상 매트릭스 영역 크기는 두께 변화도로 인해 상이한 속도로 진행하는 커버층의 부식에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 커버층은 하나 이상의 층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질 함유 매트릭스는 하나 이상의 층으로 이루어져 있고, 상기 각 층은 상이한 재료로 되어 있고/있거나 상이한 활성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
5. 제 4 항에 있어서, 2개의 활성물질 함유 매트릭스를 구비하며, 상기 액체 방출 매질에 대한 이들의 접촉면이 상이한 커버층을 갖추고 있고, 커버층이 상이한 두께 변화를 갖고/갖거나 상이한 부식성 재료로 이루어진 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질 함유 매트릭스층은 두께 변화도 방향이 그 위에 놓인 커버층의 두께 변화도 방향과 상보적인 두께 변화도를 갖는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질 함유 매트릭스층 및/또는 이를 커버하는 커버층은 두께 변화도를 가지며, 상기 두께 변화도는 연속적으로 또는 비연속적으로 이의 한도에 걸쳐서 변화되는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 위에서 장기 체류 시간을 갖는 투여 형태의 성분인 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 필름으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 액체 매질 중에 조절된 활성물질 방출을 하기 위한 층상 정제.
10. 활성물질 함유 매트릭스층을 미리 제조된 프레스 조각 형태로 정제 제조기의 다이에 삽입하고 커버층용 분말상 또는 입상 재료를 첨가하여 층상 정제로 압축하는 것을 특징으로 하는 청구항 1 내지 9의 층상 정제의 제조방법.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 커버층은 미리 제조된 프레스 조각 형태로 정제 제조기의 다이에 삽입되고 활성물질 함유 매트릭스층용 분말상 또는 입상 재료를 첨가하여 층상 정제로 압축되는 것을 특징으로 하는 층상 정제의 제조방법.
12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 청구항 1 내지 9의 층상 정제를 제조하기 위해 진공 트랜스퍼 엘리먼트를 갖춘 회전 정제 프레스를 사용하여 미리 제조된 프레스 조각을 다이에 삽입하는 것을 특징으로 하는 층상 정제의 제조방법.
13. 약물로서의 청구항 1 내지 9의 층상 정제의 용도.