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KR102903389B1 - 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제 - Google Patents

신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제

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KR102903389B1
KR102903389B1 KR1020220163830A KR20220163830A KR102903389B1 KR 102903389 B1 KR102903389 B1 KR 102903389B1 KR 1020220163830 A KR1020220163830 A KR 1020220163830A KR 20220163830 A KR20220163830 A KR 20220163830A KR 102903389 B1 KR102903389 B1 KR 102903389B1
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levodopa
entacapone
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박은희
백형근
이은희
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주식회사한국파마
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Abstract

본 발명은 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 코어부와 코팅층으로 이루어지고, 레보도파, 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 엔타카폰을 유효성분으로 코어부에 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제이다.

Description

신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제{FILM COATED TABLET FOR PREVENTION OR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제에 관한 것이다.
현대의학이 발전하고 생활수준이 향상됨에 따라 영양상태가 개선되고 건강수준이 향상되었다. 이에 힘입어 인간의 평균수명은 지난 반세기 동안 거의 두 배나 연장되었으며, 이로 인해 노령인구의 급격한 증가와 사회의 고도화에 따른 노인성 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 발병률이 급격하게 증가하고 있다.
신경퇴행성 질환은 뉴런이 정상적으로 자신을 재생하거나 대체하지 않아 손상된 뉴런을 대체할 수 없을 경우에 발생하고, 신경 세포의 점진적 퇴행 및/또는 사멸은 종종 운동 (예를 들어, 운동실조) 또는 정신 기능 (예를 들어, 치매)에 문제를 초래한다.
많은 신경퇴행성 질환은 아직까지도 획기적인 치료제가 개발되어 있지 않고 있고, 현재 치료 불가능한 것으로 간주되고 있기 때문에, 치료 못지않게 예방도 중요한 부분이다.
이러한 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물은 도파민과 같은 뇌신경전달물질의 농도를 회복시키는 것을 목표로 하며, 이를 위해, 뇌신경전달물질의 전구체 물질, 이의 전환을 돕는 효소, 또는 이들을 병용하여 투여하는 방법 등이 사용된다.
예를 들면, 레보도파((-)-L-알파-아미노-베타-(3,4-디하이드록시벤젠)프로판산)는 파킨슨병(Parkinson's disease; PD)의 치료에서 통상적으로 사용되는 약물로서, 도파민의 투여는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않기 때문에 효과가 없지만, 전구체인 레보도파는 혈액-뇌 장벽을 통과하고 뇌에서 도파민으로 전환되어 오랫동안 그리고 여전히 PD 치료를 위한 첫 번째 약물로 선택된다. 레보도파 혈장 농도의 변동이 PD 증상의 변동에 상응한다는 것은 잘 알려져 있다.
한편, 이러한 레보도파와 함께 방향족 아미노산 디카복실라제(AADC) 억제제, 예를 들면, 카르비도파((-)-L-알파-하이드라지노-알파-메틸-베타-(3,4-디하이드록시벤젠)프로피온산) 일수화물) 또는 벤세라지드 하이드로클로라이드(N-DL-세릴)-N'-(2,3,4-트리하이드록시-벤질)하이드라진 하이드로클로라이드)와의 병용이 사용되기도 한다. 참고로, 레보도파와 카르비도파와의 병용물은, 상표명 SINEMET®, DUODOPA® 및 PARCOPA® 등으로 시판되고 있고, 레보도파와 벤세라지드 하이드로클로라이드와의 병용물은 MADOPAR® 등으로 시판되고 있다.
또한, 이러한 레보도파와 병용 사용되는 또 다른 약물로서, 카테콜-O-메틸 트랜스페라제(COMT)를 들 수 있는데, 대표적으로 엔타카폰(entacapone)을 예시할 수 있다. 엔타카폰은 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N-디에틸-2-프로펜아미드 화합물로서, 레보도파 및 카르비도파 또는 벤세라지드와 병용하여 사용되기도 하며, 독립형(stand-alone) 제형으로서, 예를 들면, 상표명 COMTESS® 및 COMTAN®하에 시판되고, 고정 병용물(레보도파:카르비도파:엔타카폰: 50mg:12.5mg:200mg, 75mg:18.75mg:200mg, 100mg:25mg:200mg, 125mg:31.25mg:200mg, 150mg:37.5mg:200mg 및 200mg:50mg:200mg)로서, 예를 들면, 상표명 STALEVO® 상품명으로 시판되고 있다.
신경퇴행성 질환 예방 또는 치료를 위한 보다 상세한 종래의 기술은 WO 2011/107653 A2(특허문헌 1)에 개시된 것 등을 참조하여 이해할 수 있을 것이다. 이로써, WO 2011/107653 A2 내용 전부는 본 명세서의 내용 전부는 본 명세서의 선행기술문헌으로 전부 인용·합체된다.
WO 2011/107653 A2 (2011.09.09.)
상술한 바와 같이, 현재 파킨슨 병 등의 퇴행성 신경계 질환 치료를 목적으로 레보도파와 벤세라지드, 및 레보도파와 엔타카폰의 병용 투여가 이루어지고 있고, 보다 강력한 효과를 위해 레보도파, 벤세라지드, 및 엔타카폰의 3성분에 대한 병용투여가 필요하다.
그러나, 현재 레보도파와 벤세라지드와 레보도파와 엔타카폰과 같이 2성분에 대한 병용제는 개발되었으나, 3성분에 대한 병용제제는 개발되지 않고 있어, 의사의 3성분 병용 처방에 어려움이 있을 뿐 아니라 환자의 복용 편의성이나 순응도 역시도 높지 않다.
이는, 3성분의 상호 간의 약물 동역학적 간섭현상이 일어날 수 있다는 문제점이 있기 때문이며, 특히 엔타카폰이 낮은 용해율(dissolution rate) 및 낮은 생체이용률(bioavailability)을 갖기 때문에, 용출이나 생체이용률을 맞추는 것이 대단히 어렵다.
이에 따라, 본 발명은 레보도파와 벤세라지드, 및 엔타카폰 3성분의 약물 한번에 경구로 복용함에도 이들 약물 상호간에 약물 동역학적 간섭현상이 최소화될 뿐 아니라, 쉽게 삼킬 수 있어 환자의 복용 편의성이나 순응도가 개선된 제제를 제공하고 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
코어부와 코팅층으로 이루어지고,
레보도파, 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 엔타카폰을 유효성분으로 코어부에 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 레보도파는 50~200㎎ 포함되는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 12.5~50㎎ 포함되는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 엔타카폰는 200㎎ 포함되는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 레보도파의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 20㎛ 이하
2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 50㎛ 이하
3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 150㎛ 이하
또한 본 발명에 있어서, 벤세라지드 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 5㎛ 이하
2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 10㎛ 이하
3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 15㎛ 이하
또한 본 발명에 있어서, 엔타카폰의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 2㎛ 이하
2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 5㎛ 이하
3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 15㎛ 이하
또한 본 발명에 있어서, 상기 코어부는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 가용화제에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 가용화제는 라우릴황산나트륨인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 가용화제는, 전체 조성물 대비, 3~5 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 레보도파 또는 엔타카폰은 부형제, 붕해제, 및 가용화제가 결합제에 의해 함께 과립을 형성하는 과립상인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 벤세라지드는 부형제, 붕해제, 및 활택제와 혼합된 단순 혼합상인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 부형제는 D-만니톨, 또는 미결정셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명 있어서, 상기 결합제는 포비돈인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 코팅층은 코어부 중량 대비, 1~5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 코팅층은 히프로멜로오스계 코팅제로 형성된 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병에서 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 대한민국약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따른 용출시험 조건에 있어서, pH 1.2액에서 레보도파, 및 벤세라지드의 용출률이 마도파®정의 용출률과 동등한 것을 나타내는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 대한민국약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따른 용출시험 조건에 있어서, pH 1.2액에서 엔타카폰의 용출률이 콤탄®정의 용출률과 동등한 것을 나타내는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
본 발명은 레보도파와 벤세라지드, 및 엔타카폰 3성분의 약물 한번에 경구로 복용함에도 이들 약물 상호간에 약물 동역학적 간섭현상이 최소화될 뿐 아니라, 한번에 쉽게 삼킬 수 있어 환자의 복용 편의성이나 순응도가 개선효과가 있다.
도 1은, 본 발명 실시예 18의 용출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명 실시예 19의 용출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명 실시예 18과 비교예 4의 비교용출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 4는, 본 발명 실시예 19과 비교예 5의 비교용출 프로파일을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은,
코어부와 코팅층으로 이루어지고,
레보도파, 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 엔타카폰을 유효성분으로 코어부에 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제에 관한 것이다.
본 발명의 정제에 있어서, 활성 주성분으로서 레보도파는 50~200㎎, 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 12.5~50㎎, 엔타카폰는 200㎎ 포함될 수 있다.
여기서, 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 용출률 특성을 맞추는 측면에서 레보도파의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것이 바람직할 수 있다.
1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 20㎛ 이하
2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 50㎛ 이하
3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 150㎛ 이하
레보도파의 Tmax는 약 0.7 시간으로 흡수부위는 위(pH1.2)이므로, pH1.2액에서의 용출거동이 중요하다. 실시예에서 후술하겠으나, 실시예 18 및 비교예 4와 실시예 19 및 비교예 5의 레보도파의 in-vitro 용출은 동등 범위이다.
또한, 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 용출률 특성을 맞추는 측면에서 벤세라지드 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것이 바람직할 수 있다.
1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 5㎛ 이하
2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 10㎛ 이하
3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 15㎛ 이하
벤세라지드는 체내에서 분해되어 혈중 농도 확인이 어려운 바, 제네릭의약품 개발 시에 비교용출시험을 통한 동등성 확인이 중요하다. 실시예에서 후술하겠으나, 실시예 18 및 비교예 4와 실시예 19 및 비교예 5의 벤세라지드의 in-vitro 용출은 동등 범위이다.
또한, 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 용출률 특성을 맞추는 측면에서 엔타카폰의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것이 바람직할 수 있다.
1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 2㎛ 이하
2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 5㎛ 이하
3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 15㎛ 이하
엔타카폰의 Tmax는 약 1.7 시간으로 흡수부위는 위(pH1.2)이므로, pH1.2액에서의 용출거동이 중요하다. 실시예에서 후술하겠으나, 실시예 18 및 비교예 4와 실시예 19 및 비교예 5의 레보도파의 in-vitro 용출은 동등 범위이다.
상기 코어부는 약제학적으로 허용되는 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등의 다양한 첨가제를 비제한적으로 포함할 수 있고, 특히, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 가용화제에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함하는 것일 수 있다.
상기 부형제의 비제한적 예시로, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분(전호화 전분, 옥수수 전분 등 포함), 인산칼슘, 인산일수소칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결성셀룰로오스 등을 들 수 있고, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 전분, 인산일수소칼슘 등이 바람직하게 선택될 수 있다.
상기 결합제의 비제한적 예시로, 카르복시메틸셀룰로스, 히프로멜로오스, 알기네이트, 젤라틴, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 자당, 및/또는 아카시아를 들 수 있고, 포비돈이 바람직하게 선택될 수 있다.
상기 붕해제의 비제한적 예시로, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨 등을 들 수 있고, 크로스포비돈이 바람직하게 선택될 수 있다.
상기 활택제의 비제한적 예시로, 탈크, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체의 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 콜로이드성 이산화규소 또는/및 스테아르산 마그네슘이 바람직하게 선택될 수 있다.
상기 가용화제의 비제한적 예시로, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있고, 라우릴황산나트륨이 바람직하게 선택될 수 있다.
상기 가용화제는, 당해 기술의 통상의 기술자가 적이 조절할 수 있는 것이지만, 전체 조성물 대비, 3~5 중량% 포함하는 것이, 벤세라지드의 용출 특성 측면에서 바람직할 수 있다.
특히 본 발명의 필름코팅정제는, 레보도파 또는 엔타카폰은 부형제, 붕해제, 및 가용화제가 결합제에 의해 함께 과립을 형성하는 과립상이고, 벤세라지드는 부형제, 붕해제, 및 활택제와 혼합된 단순 혼합상인 것인 형태로 설계된 것일 수 있다.
이는, 3성분 복합제에 있어서, 레보도파와 엔타카폰의 사용 비중이 높으므로, 이에 따라 타정을 위한 혼합물의 유동성은 레보도파와 엔타카폰 원료의 유동성에 영향을 보다 크게 받게 되기 때문에, 혼합물의 유동성을 개선하기 위해 레보도파와 엔타카폰을 과립화하는 것이 바람직하다.
또한, 벤세라지드는 수분에 취약한 특성이 있으므로, 결합액에 의한 습식과립 공정을 피하고 후혼합 공정에 투입하는 것이 제제공정 측면에서나 활성 주성분 안정성 저하 방지 측면에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 필름코팅정제는 코팅층을 코어부 중량 대비, 1~5 중량%로 포함하는 것일 수 있다. 상술한 바와 같이, 벤세라지드는 수분에 대한 안정성이 취약하므로 나정 상태보다는 방습성 코팅층을 구비하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 벤세라지드의 안정성을 개선하기 위해 유계코팅(정제수+에탄올)을 진행하는 것이 보다 바람직하며, 또한 빠른 작업 및 건조시간을 고려하여 코어부(나정) 중량부 대비 1~5% 범위 이내인 것이 바람직할 수 있다.
여기서, 상기 코팅층은 약제학적으로 널리 사용되는 코팅제를 비제한적으로 사용할 수 있으나, 방습성이 우수한 히프로멜로오스계나 PVP계 코팅제로 형성하는 것이 보다 바람직할 수 있다.
상기 신경퇴행성 질환의 예는 파킨슨병 ("PD"), 알츠하이머병 ("AD") 및 헌팅턴병 ("HD") 등을 포함한다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 설명을 위한 것일 뿐이며, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
하기 표 1 내지 표 3과 같이 원료를 칭량하고, 하기 표 4 내지 표 12와 같은 공정으로 각각 정제를 제조하였다.
단, 실시예14와 실시예15는 조성 및 제조방법은 동일하지만, 실시예14는 크로스포비돈 XL-10을 사용하였으며, 실시예15 내지 19는 크로스포비돈 Ultra 규격을 사용하였다.
순서 공정명 실시예1 실시예2
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
옥수수전분 50.3mg
D-만니톨 74mg
크로스카멜로오스나트륨 16.7mg
콜로이드성이산화규소 0.2 mg
포비돈 7.8mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
옥수수전분 50mg
D-만니톨 54mg
크로스카멜로오스나트륨 31.4mg
콜로이드성이산화규소 0.2 mg
포비돈 7.8mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 11.8mg		 정제수
포비돈 11.8mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 3mg		 정제수
라우릴황산나트륨 3mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 48mg
미결정셀룰로오스 25mg
크로스카멜로오스나트륨 16.8mg
콜로이드성이산화규소 5.9mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 36mg
미결정셀룰로오스 37.5mg
크로스카멜로오스나트륨 32.6mg
콜로이드성이산화규소 5.9mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 7.5mg		 공정8
스테아르산마그네슘 10mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10
공정11		 공정10
공정11
순서 공정명 실시예3 실시예4
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
인산일수소칼슘 50mg
D-만니톨 54mg
크로스카멜로오스나트륨 31.4mg
콜로이드성이산화규소 0.2 mg
포비돈 7.8mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
옥수수전분 45mg
D-만니톨 74.4mg
크로스카멜로오스나트륨 11.7mg
콜로이드성이산화규소 0.2 mg
포비돈 5.3mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 11.8mg		 정제수
포비돈 8.2mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 3mg		 정제수
라우릴황산나트륨 3mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 36mg
미결정셀룰로오스 37.5mg
크로스카멜로오스나트륨 32.6mg
콜로이드성이산화규소 5.9mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 49.6mg
미결정셀룰로오스 50mg
크로스카멜로오스나트륨 12.3mg
콜로이드성이산화규소 5.8mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 10mg		 공정8
스테아르산마그네슘 6mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10
공정11		 공정10
공정11
순서 공정명 실시예5 실시예6
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
옥수수전분 45mg
인산일수소칼슘 45mg
D-만니톨 74.4mg
크로스포비돈 12mg
콜로이드성이산화규소 0.2 mg
포비돈 7.3mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
옥수수전분 45mg
D-만니톨 90mg
크로스포비돈 18mg
포비돈 3mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 11.5mg		 정제수
포비돈 17mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 3mg		 정제수
라우릴황산나트륨 6mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 49.6mg
미결정셀룰로오스 46mg
크로스포비돈 12mg
콜로이드성이산화규소 5.8mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 60mg
미결정셀룰로오스 42mg
크로스카멜로오스나트륨 12mg
콜로이드성이산화규소 6mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 10mg		 공정8
스테아르산마그네슘 7.5mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10
공정11		 공정10
공정11
순서 공정명 실시예7 실시예8
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg엔타카폰 200mg
D-만니톨 95mg
크로스포비돈 10mg
포비돈 3mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
옥수수전분 50.3mg
D-만니톨 73mg
크로스카멜로오스나트륨 16.5mg
콜로이드성이산화규소 0.1 mg
포비돈 7.5mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 17mg		 정제수
포비돈 11.8mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 6mg		 정제수
라우릴황산나트륨 6mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 65mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 26mg
콜로이드성이산화규소 6mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 49mg
미결정셀룰로오스 25mg
크로스카멜로오스나트륨 17mg
콜로이드성이산화규소 2.9mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 7.5mg		 공정8
스테아르산마그네슘 7.5mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수 에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10공정11 공정10
공정11
순서 공정명 실시예9 실시예10
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 74.4mg
옥수수전분 45mg
크로스포비돈 24mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 60mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 9.5mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 3mg		 정제수
포비돈 4mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 6mg		 정제수
라우릴황산나트륨 6mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 49.6mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스카멜로오스나트륨 13.5mg
콜로이드성이산화규소 6mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 100mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 6mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 18mg		 공정8
스테아르산마그네슘 7.5mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10
공정11		 공정10
공정11
순서 공정명 실시예11 실시예12
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 60mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 13mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 60mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 13mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 7mg		 정제수
포비돈 7mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 6mg		 정제수
라우릴황산나트륨 6mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 100mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 100mg
미결정셀룰로오스 34mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 7.5mg		 공정8
스테아르산마그네슘 8.5mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10
공정11		 공정10
공정11
순서 공정명 실시예13 실시예14
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 60mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 13mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 60mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 13mg
3 1차결합액 제조 정제수
포비돈 7mg		 정제수
포비돈 7mg
4 2차결합액 제조 정제수
라우릴황산나트륨 12mg		 정제수
라우릴황산나트륨 20mg
5 연합 공정2+공정3+공정4 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5 공정5
7 정립 공정6 공정6
8 2차혼합 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 100mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg		 공정7
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 100mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg
9 후혼합 공정8
스테아르산마그네슘 8.5mg		 공정8
스테아르산마그네슘 8.5mg
10 타정 공정9 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10
공정11		 공정10
공정11
순서 공정명 실시예15
1 원료칭량 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg엔타카폰 200mg
D-만니톨 60mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 13mg
3 1차결합액 제조 정제수 포비돈 7mg
4 2차결합액 제조 정제수 라우릴황산나트륨 20mg
5 연합 공정2+공정3+공정4
6 건조 공정5
7 정립 공정6
8 2차혼합 공정7염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 100mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg
9 후혼합 공정8스테아르산마그네슘 8.5mg
10 타정 공정9
11 필름코팅액 제조 정제수 에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
12 필름코팅 공정10공정11
순서 공정명 실시예16 실시예17
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 80mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 12mg
라우릴황산나트륨 12mg		 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 80mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 5mg
라우릴황산나트륨 5mg
3 연합 정제수
공정2		 정제수
공정2
4 건조 공정3 공정3
5 정립 공정4 공정4
6 2차혼합 공정5
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 80mg
미결정셀룰로오스 34mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg		 공정5
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 80mg
미결정셀룰로오스 35mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg
7 후혼합 공정6
스테아르산마그네슘 8.5mg		 공정6
스테아르산마그네슘 8.5mg
8 타정 공정7 공정7
9 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg
10 필름코팅 공정8
공정9		 공정8
공정9
순서 공정명 실시예18 실시예19
1 원료칭량 각 원료 각 원료
2 1차혼합 레보도파 100mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 80mg
크로스포비돈 12mg
포비돈 7.4mg
라우릴황산나트륨 20mg		 레보도파 200mg
엔타카폰 200mg
D-만니톨 120mg
크로스포비돈 18mg
포비돈 7.5mg
라우릴황산나트륨 30mg
3 연합 정제수
공정2		 정제수
공정2
4 건조 공정3 공정3
5 정립 공정4 공정4
6 2차혼합 공정5
염산벤세라지드 28.5mg
D-만니톨 80mg
미결정셀룰로오스 32.5mg
크로스포비돈 24mg
콜로이드성이산화규소 7mg		 공정5
염산벤세라지드 57mg
D-만니톨 120mg
미결정셀룰로오스 52.5mg
크로스포비돈 36mg
콜로이드성이산화규소 11mg
7 후혼합 공정6
스테아르산마그네슘 8.5mg		 공정6
스테아르산마그네슘 13mg
8 타정 공정7 공정7
9 필름코팅액 제조 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 18mg		 정제수
에탄올
오파드라이 03B630036 26mg
10 필름코팅 공정8
공정9		 공정8
공정9
정제의 물성 측정( 붕해 , 경도, 타정장애 등)
상기 제조된 실시예들의 물성을 측정하였고, 결과는 하기 표 13 내지 표 15와 같았다.
실시예1 내지 4를 통해, 본 발명의 적절한 부형제를 스크리닝 하고자 하였다.
실시예1 내지 3의 경우, 타정장애는 발생하지 않았으나, 붕해지연(실시예1)이 발생하였으며, 실시예1 내지 4를 통해, 부형제인 미결정셀룰로오스와 D-만니톨 투입량이 증량될수록 붕해 지연 문제가 개선됨을 확인하였다.
이에 따라, 부형제인 옥수수전분과 인산일수소칼슘은 붕해 단축에 미치는 영향이 미미하다고 판단하였다.
한편, 실시예5~7을 통해, 본 발명의 적절한 붕해제를 스크리닝 하고자 하였다.
붕해제로 크로스포비돈을 사용 시 붕해 지연 문제 개선이 가능함을 확인였다.
실시예8~11을 통해, 본 발명의 첨가제 조성물 중 가장 많은 투입비율을 차지하고 있는 부형제인 D-만니톨의 적절한 사용비율을 탐색하고자 하였다.
앞선 실시예를 통해 부형제인 D-만니톨이 혼합물의 물성 개선에 효과적인 것을 확인하였고, 실시예8 내지 11을 실시하여 D-만니톨을 각각 습식과립부, 직접혼합부, 습식과립부 및 직접혼합부에 분할하여 투입하고, 이의 적정 분할비율을 탐색하고자 하였다.
실시예8의 경우, D-만니톨은 습식과립부와 직접혼합부에 약 6 내지 4 비율로 분할 투입되었는데, 타정장애는 없으나 붕해 지연 확인되었고, 실시예9의 경우, D-만니톨은 직접혼합부에만 전량 투입되었는데, 붕해 단축은 확인되었으나 타정장애 발생하였다.
실시예10 내지 11의 경우, D-만니톨은 습식과립부와 직접혼합부에 각각 약 3 내지 7, 5 대 5 균등분할 비율로 분할 투입되었는데, 타정장애 미확인 및 붕해 단축 확인하였다.
이에 따라, 최종적으로 D-만니톨은 습식과립부와 직접혼합부에 균등 분할하여 투입하는 것으로 제조방법을 설정하였다.
실시예12 내지 15를 통해 투입되는 가용화제인 라우릴황산나트륨의 적정 사용량을 확인하고자 하였는데, 라우릴황산나트륨의 투입비율이 증가하더라도 붕해 및 제제의 용출률이 크게 상향되지는 않음을 확인하였다.
이에 따라, 라우릴황산나트륨은 코어 중량의 3 내지 5 중량비 투입으로 사용비율 설정하였다.
실시예16 내지 18을 통해 습식과립에 투입되는 결합제의 적정 사용량을 확인하고 하였고, D-만니톨은 습식과립부와 직접혼합부에 균등 분할하여 투입하였다.
실시예15~16에서, 결합제인 포비돈을 과량 투입 시 용출률이 저하됨을 확인하였고, 실시예17에서, 결합제인 포비돈을 소량 투입 시 과립부의 결합력이 약하여 미분 발생량이 증가하였고, 타정 시 일부 정제에서 스티킹(Sticking) 현상이 발생하였다.
한편, 실시예18을 통해 결합제의 적정 사용량은 코어부의 1 내지 2 중량비 투입으로 사용비율 설정하였다.
실시예19는 실시예18에서 주성분인 레보도파 및 염산벤세라짓의 투입비율이 증량된 배수처방이고, 레보도파/염산벤세라짓 복합제로 시판중인 마도파정의 주성분 허가용량과 동일하다. 엔타카폰은 식약처 유일한 허가용량인 200mg으로 동일하게 비율이 고정하였다.
비교 용출시험
상기 제조된 실시예들에 대해서 비교 용출시험을 진행하였고, 결과는 표 16 및, 도 1 내지 4와 같았다.
도 1 내지 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 벤세라짓은 pH4.0액 및 pH6.8액 조건에서 분해되는 특성이 있으며, 특히 pH6.8액 조건에서 분해 경향이 매우 크고, 엔타카폰은 낮은 pH와 버퍼가 없는 일반적인 물 조건에서 용해도가 낮아 약물 방출이 지연되는 특성이 있었다.
한편, 비교예5의 엔타카폰은 비교예4의 엔타카폰에 비해 물액 조건에서, 85% 이상의 최대 용출률에 도달하는 경향이 확인되었다.
참고로, 비교예4와 비교예5는 본 개발제품의 활성성분 조성과 가급적 동일 조건으로 평가하기 위해 각각 시판중인 제품(마도파정 125+콤탄정, 마도파정+콤탄정)을 병용 조합하여 용출평가를 진행한 것이다.
엔타카폰은 높은 pH 조건에서 용해도가 높은 특성이 있으며, 마도파정+콤탄정 조합으로 물에 용해 시 마도파정 125+콤탄정 조합에 비해 시험액의 pH가 상승하는 특성이 있었다.
특히, 마도파정 단독으로만 물액에 녹였을 경우, pH 약 7정도로 시험액은 알칼리화되는 특성이 있었다(따라서 실시예19와 비교예5의 엔타카폰 용출거동 평가 시의 조건은 비교예로 사용되는 각 시판제품들의 특성에 따른 한정적인 조건임).
시판제품과 성상 및 크기 비교
실시예 18, 및 19와 시판제품인 마도파®정과 성상 및 크기를 비교하였고, 하기 표 17과 같았다.
제품명 성상 장축 단축 두께 중량 계산된 부피 계산된 부피/중량비
마도파정
(한국로슈)		 원형 12.2 mm 12.2 mm 4.7 mm 550 mg 549.42 0.9989
마도파정 125
(한국로슈)		 원형 10 mm 10 mm 3.8 mm 275 mg 369.137 1.34
실시예 18 장방형 15.7 mm 7.7 mm 5.8 mm 618 mg 627.36 1.015
실시예 19 장방형 18.5 mm 8.9 mm 6.0 mm 891 mg 885.9 0.994
상기 표에서 확인할 수 있듯이, 3가지 성분이 복합되어 일반적으로는 정제의 크기가 많이 커질 수 밖에 었음에도, 시판 중인 2성분 복합제에 비해 부피/중량비에서 큰 차이가 없다.
또한, 단축의 길이는 시판제품 보다 오히려 더 줄여 목넘김은 시판 제품에 비해 더 원활하도록 하였다.

Claims (20)

  1. 코어부와 코팅층으로 이루어지고,
    레보도파, 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 엔타카폰을 유효성분으로 코어부에 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제로서,
    상기 코어부는 레보도파 100~200㎎, 엔타카폰 200㎎, 및 벤세라지드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 28.5~57㎎와 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 가용화제에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함하되,
    상기 레보도파 및 엔타카폰은 부형제, 붕해제, 및 가용화제가 결합제에 의해 함께 과립을 형성하는 과립상이고,
    상기 벤세라지드는 부형제, 붕해제, 및 활택제와 혼합된 단순 혼합상이며,
    상기 부형제는 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 및 인산일수소칼슘에서 선택되는 1종 이상이고,
    상기 결합제는 포비돈이고,
    상기 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스나트륨에서 선택되는 1종 이상이고,
    상기 가용화제는 라우릴황산나트륨이며,
    부형제 100~400㎎, 결합제 1~25㎎, 붕해제 10~80㎎, 가용화제 1~50㎎ 포함하고,
    상기 코팅층은 코어부 중량 대비, 1~5 중량%의 히프로멜로오스계 코팅제로 형성된 것이며,
    대한민국약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따른 용출시험 조건에 있어서, pH 1.2액에서 레보도파, 및 벤세라지드의 용출률이 마도파®정의 용출률과 동등한 것을 나타내는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 레보도파의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제.
    1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 20㎛ 이하
    2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 50㎛ 이하
    3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 150㎛ 이하
  6. 청구항 1에 있어서, 벤세라지드 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제.
    1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 5㎛ 이하
    2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 10㎛ 이하
    3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 15㎛ 이하
  7. 청구항 1에 있어서, 엔타카폰의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제.
    1) 입자 중 하위 10%의 입자의 평균 입도(D10)가 2㎛ 이하
    2) 입자 중 하위 50%의 입자의 평균 입도(D50)가 5㎛ 이하
    3) 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도(D90)가 15㎛ 이하
  8. 삭제
  9. 삭제
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  18. 청구항 1에 있어서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병에서 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제.
  19. 삭제
  20. 청구항 1에 있어서, 대한민국약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따른 용출시험 조건에 있어서, pH 1.2액에서 엔타카폰의 용출률이 콤탄®정의 용출률과 동등한 것을 나타내는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제.
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