KR102900997B1

KR102900997B1 - 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제

Info

Publication number: KR102900997B1
Application number: KR1020190164354A
Authority: KR
Inventors: 김휘; 조혁준; 임호택; 김용일
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2019-12-11
Filing date: 2019-12-11
Publication date: 2025-12-22
Anticipated expiration: 2039-12-11
Also published as: KR20210074428A

Abstract

본 발명은 저용량의 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하며, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 클로르탈리돈의 용출속도를 개선하고, 타정 시 편차를 줄이기 위한 흐름성을 개선함과 동시에 좋은 타정성을 갖는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제를 개시한다.

Description

암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제{PHARMACEUTICAL COMPLEX FORMULATION COMPRISING AMLODIPINE, LOSARTAN AND CHLORTHALIDONE}

본 발명은 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

고혈압의 90~95% 정도는 원인 질환이 발견되지 않는 본태성(일차성) 고혈압이다. 본태성 고혈압이 생기는 근본원인은 명확하지 않으나, 심박출량(심장이 한번 수축할 때마다 뿜어대는 혈액량)의 증가나 말초 혈관저항의 증가에 의한 것으로 알려져 있다. 고혈압과 관련된 위험인자로는 음주, 흡연, 고령, 운동부족, 비만, 짜게 먹는 식습관, 스트레스 등 심리적 및 환경적 요인 등이 있다. 가족적인 성향이 있어서 부모가 모두 고혈압 환자인 경우는 자녀의 80%가 향후 고혈압 환자가 될 수 있으며, 부모 중 한쪽이 고혈압 환자이면 자녀의 25~50%가 고혈압 환자가 될 수 있다.

고혈압 치료의 최대 목표는 적정 혈압을 유지함으로써 고혈압에 의해 발생하는 장기의 손상을 막는 것이다. 따라서 약물 복용만큼 생활습관의 개선이 중요하다. 고혈압 환자는 혈압을 140/90 mmHg 미만으로 조절하는 것을 목표로 한다. 당뇨병이 있거나 신장질환이 있으면 목표 혈압을 130/80 mmHg 미만으로 한다.

고혈압을 치료하면 뇌졸중, 심장 혈관 질환에 의한 사망률을 감소시킬 수 있다. 고혈압 환자의 혈압을 조절하면 뇌졸중을 35~40%, 심근경색을 20~25%, 심부전을 50% 이상 감소시킬 수 있다. 수축기 혈압을 5 mmHg만 낮추어도 뇌졸중의 사망률을 14%, 관상동맥 질환의 사망률을 9%, 총 사망률을 7% 낮출 수 있다. 또한 혈압의 조절은 치매와도 관계가 있어서 고혈압 환자의 혈압을 잘 조절하면 치매의 발생 위험을 줄일 수 있다.

이와 같이 고혈압 환자에게 있어 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준히 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용 투여하는 것이 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하게 할 수 있다. 또한, 병용투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.

고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물은 약물의 작용 메커니즘에 따라 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분되며 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE(Angiotension converting enzyme) 억제제, 앤지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.

암로디핀(amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(-2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 이 중 암로디핀 베실레이트염은 노바스크(Novasc®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 베실레이트염보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트염이 아모디핀(Amodipin®)이라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 암로디핀은 칼슘 채널을 차단하여 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심혈관계 질환의 치료에 사용된다.

로자탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 특히, 로자탄 칼슘이 코자(Cozaar®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 로자탄은 혈관수축 물질인 앤지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하는데 사용된다. 또한, 허혈성 말초 순환장애, 심근허혈(협심증)을 치료하고, 심근경색 후 심부전의 진행을 예방하며, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다.

서로 다른 작용 메커니즘을 가진 암로디핀 및 로자탄의 복합제제는 기존의 단일 제제보다 고혈압 및 심혈관계질환의 예방 또는 치료에 더욱 뛰어난 효과를 나타내고, 각각 사용되는 약물의 부작용을 감소시키며 환자의 순응도를 높이는 장점이 있다. 상기 복합제제는 국내특허 제1160151호 및 제1232296호 등에 개시되어 있으며, 현재 아모잘탄(Amosartan®)이라는 상품명으로 판매되고 있다.

클로르탈리돈(Chlorthalidone)은 벤젠술폰아마이드-2-클로로-5-(2,3-다이히드로-1-히드록시-3-옥소-1H-아이소인돌-1-일)의 일반명으로, 하이그로톤(Hygroton®)이라는 상품명으로 현재 판매되고 있다.

클로르탈리돈은 티아지드 계열의 이뇨제로서 신장 원위세뇨관의 Na⁺/Cl^- 동시 수송체를 차단하여, Na⁺와 Cl^-의 재흡수를 억제하고 K⁺의 배설을 증가시켜 뇨에 수분을 저류하게 하는 작용을 한다.

심혈관계 질환을 효과적으로 치료하기 위하여, 서로 다른 메커니즘을 이용하는 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈의 복합제제에 관한 연구가 이루어지고 있다. 일례로, 대한민국 특허등록 제1914930호 및 제1910902호는 암로디핀 및 클로르탈리돈을 포함하는 제1혼합부와 로자탄을 포함하는 제2혼합부를 분리시킨 복합제제를 제시한다. 상기 복합제제는 이층정으로 구현될 수 있으며, 약물간의 상호작용이 최소화 되어 약물의 용출률, 광선 및 열에 대한 유효성분의 안정성이 개선되는 효과를 나타낸다.

고혈압을 비롯한 심혈관계 질환을 효과적으로 치료하기 위하여, 대한민국 특허등록 제1914930호는 단일제제의 상용량을 포함하는 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 복합제를 제시한다. 예를 들어, 시판 중인 아모잘탄플러스^TM정은 상기 암로디핀, 로자탄 칼륨 및 클로르탈리돈을 각각 5/50/12.5mg, 5/100/12.5mg, 또는 5/100/25mg으로 포함한다. 그러나 초기 고혈압 환자에게 단일제제의 상용량을 포함하는 복합제를 투여 시 과도한 혈압강하 및 이에 따른 부작용을 나타낼 우려가 있으며, 초기 고혈압 환자에서의 혈압 조절 목적에 적합하지 못할 수 있다. 따라서, 초기 고혈압 환자에서도 안전하게 투여할 수 있고, 혈압 조절을 개선할 수 있는 저용량 복합제제에 대한 개발이 필요하다.

그러나 저용량의 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 복합제제의 경우 클로르탈리돈 자체의 낮은 용해도 및 투과도 성질로 인해 정제의 붕해가 빠르더라도 용출률이 낮거나 느린 문제점이 존재한다. 또한, 타정 공정시 흐름성이 저하될 뿐만 아니라 높은 타정압이 요구되어 제제의 함량 균일성이 저하될 뿐만 아니라 상층부 및 하층부의 유효 활성 성분의 붕해 속도에 큰 차이가 발생한다.

따라서 고품질의 정제를 제조하기 위해 클로르탈리돈의 용출률의 조절과 함께 타정 공정시의 흐름성 및 타정성의 개선이 필요하다.

대한민국 특허등록 제1160151호 대한민국 특허등록 제1232296호 대한민국 특허등록 제1914930호 대한민국 특허등록 제1910902호

이에 본 발명자들은 상기 제제가 가지는 문제점을 보완하고자 연구하던 중, 저용량의 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄을 포함하는 복합 이층 정제에 있어 새로운 조성을 도입하여 타정 공정시의 흐름성 및 타정성을 개선하고 클로르탈리돈의 용출률을 개선하는 효과를 확인하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 약제학적 복합제제의 제형으로 저용량의 고정용량 복합제를 제공하는데 있다.

본 발명은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 클로르탈리돈(chlorthalidone) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및

로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제를 제공한다.

이때 상기 제1혼합부 내 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제1혼합부의 총량을 기준으로 30 중량% 초과 70 중량% 미만의 함량으로 포함한다.

상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재한다.

구체적으로, 상기 약제학적 복합제제는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1층; 및

로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2층으로 구성된 이층정이다.

특히, 상기 약제학적 복합제제는 저용량의 고정용량 복합제인 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은

a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및

b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및

c) 상기 단계 a) 및 단계 b)에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하되,

상기 a) 단계에서 상기 제1혼합부 내 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 저용량의 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄을 유효 활성 성분으로 포함하는 약제학적 복합제제는 흐름성 및 타정성이 우수하고, 상기 유효 활성 성분, 특히 클로르탈리돈의 용출 특성이 우수하며, 높은 함량 균일성 및 열 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 복합제제는 품질이 우수한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.

도 1은 클로르탈리돈의 용출 그래프로 (a) 패들법, (b) 바스켓법으로 측정한 결과이다.
도 2는 암로디핀의 용출 그래프로 (a) 패들법, (b) 바스켓법으로 측정한 결과이다.
도 3은 로자탄의 용출 그래프로 (a) 패들법, (b) 바스켓법으로 측정한 결과이다.
도 4는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따른 클로르탈리돈의 용출 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따른 암로디핀의 용출 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따른 로자탄의 용출 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.

본 발명에 따른 복합제제는 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제를 제시한다.

본 발명에 따른 복합제제는 상기 제1혼합부와 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리되어 있다. 즉, 암로디핀과 로자탄을 서로 분리시켜 포함함으로써 암로디핀과 로자탄의 상호 반응을 방지할 수 있어 높은 안정성을 나타낸다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 복합제제는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1층; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2층으로 구성된 이층정일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 이층정 외에도 제1혼합부와 제2혼합부가 물리적으로 분리될 수 있는 다양한 형태(예를 들어, 코어-쉘 구조)로 제조될 수 있다.

본 발명의 복합제제는 제1혼합부(또는 제1층)에 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염이란 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어, 염산염, 브론화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트염 및 캄실레이트염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트염 및 캄실레이트염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 베실레이트염이다. 또한, 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 (S)-암로디핀을 포함한다.

한편, 본 발명의 약제학적 복합제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 예를 들어 부형제(희석제), 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 부형제는 증량을 위해 사용되며, 락토오즈 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 전분, 전호화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 마크로골, 전호화 전분, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

일 구체예에서, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스 및/또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고, 붕해제는 크로스포비돈이며, 활택제는 스테아린산 마그네슘이다.

바람직한 구체예에서, 제1혼합부의 첨가제는 부형제가 미결정 셀룰로오스와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고, 붕해제는 크로스포비돈이며, 활택제는 스테아린산 마그네슘이고, 제2혼합부의 첨가제는 부형제가 미결정 셀룰로오스이고, 붕해제는 크로스포비돈이며, 활택제는 스테아린산 마그네슘이다.

특히, 본 발명에서는 제1혼합부에 특정 첨가제를 소정의 함량으로 사용하여 타정 시 편차를 줄이기 위한 흐름성을 개선함과 동시에 좋은 타정성을 확보함에 따라 유효 활성 성분의 용출 속도를 개선한 우수한 품질을 가지는 정제의 제조를 가능케 한다.

본 발명에서는 이러한 특성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용함에 따라 약제학적 복합제제, 즉 정제의 품질을 향상시킨다.

구체적으로, 본 발명의 약제학적 복합제제는 정제의 질량이 작아 타정시 흐름성이 좋지 못할 경우 타정기에 채워지는 과정에서 큰 편차로 혼합되어 큰 질량의 정제에 비해 제제의 균일성 및 함량이 비교적 높은 영향을 준다. 또한, 높은 타정압으로 타정 공정이 이루어져야 하며, 이 경우 타정은 얇은 기둥으로 이루어진 하펀치에 무리한 영향을 주게 되므로, 낮은 타정압으로도 원하는 경도로의 타정이 가능해야 한다.

이에 흐름성 및 타정성을 향상시키기 위해 첨가제가 첨가될 수 있다. 상기 흐름성 및 타정성 향상을 위한 첨가제의 선정은 유효 활성 성분의 용출률에 영향을 주지 않거나 높일 수 있어야 하며, 붕해 속도 또한 영향을 주지 말아야 한다.

본 발명에서는 상기 첨가제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 선정하였으며, 이를 제1혼합부, 구체적으로 이층정의 상층부에 도입함으로써 작은 질량의 정제 타정시 흐름성을 개선하고, 상층부 내 유효 활성 성분인 클로르탈리돈의 용출률을 개선할뿐만 아니라 낮은 타정압으로도 원하는 수준의 경도(목표경도 10kp)로 타정이 가능함을 확보할 수 있었다.

본 발명에서 제1혼합부에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용함에 따라 목표경도를 10kp에서 다른 부형제 대비 가장 나은 타정압을 가지고, 흐름성이 개선되어 제제의 균일성을 확보하였다.

특히, 유효 활성 성분인 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄과 관련하여, 클로르탈리돈의 용출률을 개선하고, 암로디핀 및 로자탄에 대해선 용출률 저감이 발생하지 않는다. 즉, 상기 클로르탈리돈은 BCS Class Ⅳ 약물로서 낮은 용해도와 낮은 투과도가 특징이며, 상기 클로르탈리돈이 존재하는 제1혼합부에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용함으로서 클로르탈리돈의 습윤성(wetting property)에 의한 용출률의 개선으로 생체 이용률의 개선을 기대할 수 있다.

이러한 효과는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 사용 함량 조절을 통해 보다 극대화할 수 있다.

제1혼합부의 총 중량을 기준으로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 30 중량% 이상, 70 중량% 이하, 구체적으로 30 중량% 초과 70 중량% 미만, 32~68 중량%, 35~65 중량%, 37~62 중량%, 40~60 중량%, 40~50 중량%, 40~45 중량%의 함량으로 사용한다. 그 함량이 상기 범위를 초과할 경우 가속 노출 후 갈라짐이 발생하는 등 정제의 안정성이 저하되고, 상기 범위 미만일 경우 상대적으로 다른 부형제의 사용량이 증가하여 클로르탈리돈의 용출률이 저하될 우려가 있어 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.

또한, 제1혼합부에서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 다른 부형제와의 함량이 조절되어야 한다. 제1혼합부의 총 중량을 기준으로 85 중량% 이하, 84 중량% 이하, 83 중량% 이하로 사용한다. 이때 다른 부형제는 락토오즈 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이며, 바람직하기로는 미결정 셀룰로오스일 수 있다.

보다 바람직하기로, 부형제로서 미결정 셀룰로오스: 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량은 1:0.6~1:5.0, 1:0.7~1:4.5, 1:0.9~1:2.6, 1:0.9~1:1.5의 중량비로 사용한다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 상기 함량 범위로 사용할 경우 정제의 흐름성 및 타정성을 높이고, 클로르탈리돈의 용출률을 개선할 수 있다. 이와 달리 미결정 셀룰로오스의 함량이 상기 범위보다 적을 경우 적으면 타정 작업시 타정 장애가 발생하고, 상기 함량보다 많으면 필요 이상으로 큰 제형이 만들어지는 문제가 발생한다. 따라서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 미결정 셀룰로오스를 전술한 함량 범위로 사용함으로써 품질이 개선된 정제의 제조가 가능해진다.

제1혼합부의 붕해제는 제1혼합부의 총 중량을 기준으로 1~10 중량%, 2~8 중량%, 3~7 중량%의 범위로 사용하고, 제1혼합부의 활택제는 제1혼합부의 총 중량을 기준으로 0.1~5 중량%, 0.5~4 중량%, 0.7~3 중량%의 범위로 사용한다.

한편, 제2혼합부는 로자탄, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 기타 첨가제를 포함한다. 각 조성의 함량은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 공지된 바의 함량 범위를 따른다.

상기 기타 첨가제는 필요에 따라 단위 투여제형의 가공성, 유동성, 안정성 또는 성형성을 개선하는 데 유용한 것으로 제약 분야에 공지된 임의의 첨가제들일 수 있다. 예를 들어, pH조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제, 가용화제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.

상기와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제는 암로디핀, 클로르탈리돈, 및 로자탄을 포함하여 서로 다른 기전의 약제를 사용함으로서 효과적으로 심혈관계 위험도를 감소시킬 수 있다. 그러나, 고혈압과 같은 심혈관계 질환은 다양한 요인에 의해 발생하기 때문에 효능 및 효과를 위해 두 가지 이상의 약제를 병용 시 상호보완적인 작용을 통해 부작용을 줄여줄 수 있는 장점은 있지만, 여전히 부작용이 남아 있고 약제 수의 증가로 인한 순응도 저하 및 비용 증가를 가져온다. 이 문제는 저용량의 고정용량 복합제(fixed-dose combination)로서 해결될 수 있다.

즉, 본 발명의 약제학적 복합제제는 저용량 병용요법으로 약제에 의한 부작용을 방지할 수 있으며, 고정용량 복합제를 사용함으로서 약물 복용의 편의성 때문에 환자의 복약순응도를 개선할 수 있는 저용량의 고정용량 복합제이다.

본 명세서에서 사용된 용어 “저용량”은 의약품의 일일 상용량 대비 더 적은 용량을 의미한다. 일 구체예에서 상기 저용량은 일일 상용량 대비 약 1/6 내지 약 1/2 용량일 수 있다. 일 구체예에서 상기 저용량은 일일 상용량 대비 약 1/5 내지 약 1/2 용량일 수 있다. 일 구체예에서 상기 저용량은 일일 상용량 대비 약 1/4 내지 약 1/2 용량일 수 있다.

일 구체예에 따른 저용량의 고정용량 복합제에서 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유염기 형태로 환산했을 때 약 0.5 내지 5 mg의 양으로, 또는 상기 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위로 포함될 수 있다.

일 구체예에 따른 저용량의 고정용량 복합제에서 클로르탈리돈 자유염기 형태로 환산했을 때 약 1 내지 7 mg의 양으로, 또는 상기 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위로 포함될 수 있다.

일 구체예에 따른 저용량의 고정용량 복합제에서 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 로자탄 자유염기 형태로 환산했을 때 약 5 내지 30 mg의 양으로, 또는 상기 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 저용량의 고정용량 복합제에 포함되는 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 각각 암로디핀:클로르탈리돈:로자탄으로서 1 : 1.25~5 : 5~20의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 2.5~5 : 10~20의 범위일 수 있다.

전술한 바의 본 발명의 약제학적 복합제제에서 제1혼합부 및 제2혼합부는 통상의 과립화 방법, 예를 들어 압축과립법에 의해 과립화 후 타정될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 제1혼합부 및 제2혼합부는 롤러압축공정을 거친 과립형태일 수 있다. 이와 같이 압축 과립화된 제1혼합부 및 제2혼합부를 이층정으로 타정하는 경우, 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄이 우수한 용출 양상을 나타낸다.

상술한 본 발명의 약제학적 복합제제는 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 복합제제는 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 c) 상기 단계 a) 및 단계 b)에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하여 제조한다.

이때 타정은 단계 a) 및 단계 b)의 혼합물을 각각 과립화하여 이층정으로 타정함으로써 이층정으로 제조할 수 있다.

또한, 상기 a) 단계에서 상기 제1혼합부 내 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가한다.

이때 제조 공정상에 사용되는 분쇄기는 예를 들면 햄머 밀, 볼 밀, 제트 분쇄기, 콜로이드 밀, 전동메쉬, 오실레이터, 코밀 등을 들 수 있지만, 통상 제약제학적으로 분쇄 할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

분쇄에 연속적으로 사용되는 각 성분의 혼합 장치로서는, 예를 들면 V형 혼합기, 리본형 혼합기, 콘테이너 믹서, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있지만, 통상 제약제학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

타정 장치로서는, 예를 들면 로터리 타정기, 단발 타정기 등을 들 수 있지만, 통상 제약제학적으로 압축 성형물(적합하게는 정제)이 제조되는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

본 발명에 따라 직접 타정법의 단순화된 제조공정을 통해 신속하게 약제학적 복합제제를 제조할 수 있으며, 상기 복합제제의 안정성 또한 뛰어나다. 아울러, 정제의 질량이 작아도 흐름성이 우수하여 적은 타정압으로 타정이 가능하며, 클로르탈리돈의 용출률이 향상되는 효과를 얻을 수 있다.

일 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 클로르탈리돈 타블렛 항의 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수에서 용출 시험시, 15분 이내에 클로르탈리돈의 용출률이 90% 이상이고, 바스켓법에 따라 정제수에서 용출 시험시, 15분 이내에 클로르탈리돈의 용출률이 85% 이상의 수치를 갖는다.

상술한 본 발명의 약제학적 복합제제는 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색과 같은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.

[실시예]

이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

실시예 1, 비교예 1 내지 4: 복합 이층 정제의 제조

하기 표 1의 조성에 따라, 암로디핀 베실레이트, 클로르탈리돈, 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(치환도 11%) 또는 D-만니톨 또는 전호화분녹말 또는 인산수소칼슘 수화물, 크로스포비돈을 240회 혼합 후 compacting 하여 과립을 제조한 후에, 1mm 체를 사용하여 과립을 정립하였다. 이 과립을 스테아린산마그네슘과 180회 혼합하여 상층 혼합부를 제조하였다.

한편, 로자탄칼륨, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈을 240회 혼합 후 compacting 하여 과립을 제조한 후에 1mm 체를 사용하여 과립을 정립하였다. 이 과립을 스테아린산마그네슘 및 적색산화철 180회 혼합하여 하층 혼합부를 제조하였다.

이어서, 타정기(Tablet press; Kilian Synthesis 700, Germany)를 사용하여 상층 혼합부 95.0mg과 하층 혼합부 82.2mg을 2층정으로 타정하여 복합제제를 제조하였다.

Ingredients(mg/T)		실시예1	비교예1	비교예2	비교예3	비교예 4
상층부	암로디핀 베실레이트	3.47	3.47	3.47	3.47	3.47
	클로르탈리돈	6.25	6.25	6.25	6.25	6.25
	미결정 셀룰로오스	39.79	39.79	39.79	39.79	39.79
	저치환도 히드록시프로필셀룰로오스	39.79	-	-	-	-
	D-만니톨	-	39.79	-	-	-
	전호화분녹말	-	-	39.79	-	-
	인산수소칼슘 수화물	-	-	-	39.79	-
	락토오즈 수화물					39.79
	크로스포비돈	4.75	4.75	4.75	4.75	4.75
	스테아린산마그네슘	0.95	0.95	0.95	0.95	0.95
상층부전체(mg/T)		95	95	95	95	95
하층부	로자탄칼륨	25	25	25	25	25
	미결정 셀룰로오스	54	54	54	54	54
	크로스포비돈	2.2	2.2	2.2	2.2	2.2
	스테아린산마그네슘	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
	적색산화철	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
하층부전체(mg/T)		82.2	82.2	82.2	82.2	82.2

시험예 1 : 타정성 및 흐름성 비교

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 최종 혼합물에 목표 경도 10kp의 경도로 생산 시의 타정압과, 밀도를 측정하고, Hausner ratio(탭밀도/벌크 밀도)를 구했다. 얻어진 결과를 하기 표에 나타내었다.

	실시예1	비교예1	비교예2	비교예3	비교예 4
	(저치환도 히드록시프로필셀룰로오스)	(D-만니톨)	(전호화분녹말)	(인산수소칼슘 수화물)	(락토오즈 수화물)
타정압(kgf/cm²) (목표경도:10kp)	280	310	340	400	350
Bluk density	0.46	0.52	0.55	0.6	0.64
Tap density	0.61	0.72	0.72	0.83	0.85
Hausner ratio	1.33	1.39	1.32	1.37	1.33

상기 표 2를 보면, 목표경도를 10kp로 설정하고 10kp의 경도로 생산 시의 타정압을 측정 했을 때, 실시예 1의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 정제 제조시 가장 낮은 타정압인 280 kgf/cm²을 보였고, D-만니톨, 전호화 분녹말, 인산수소칼슘 수화물 및 락토오즈 수화물을 각각 포함하는 정제의 경우 이 보다 높은 수치의 타정압을 나타내었다.

타정압이 낮다는 것은 결국 목표 경도의 정제를 생산하기 위해 비교적 작은 힘을 가하여도 목표 경도를 얻을 수 있음을 의미하며, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 정제 대비 다른 조성을 사용하는 경우 흐름성은 비슷하지만, 타정성이 낮음을 알 수 있다.

시험예 2 : 붕해 시간 비교

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 정제에 대한 붕해 시간을 측정하였고, 얻어진 결과를 하기 표에 나타내었다.

	실시예1	비교예1	비교예2	비교예3	비교예 4
	(저치환도 히드록시 프로필셀룰로오스)	(D-만니톨)	(전호화분녹말)	(인산수소칼슘 수화물)	(락토오즈 수화물)
붕해시간 (상층부)	7분 15초	7분 26초	8분 3초	7분 11초	7분 20초
붕해시간 (하층부)	13분 8초	14분 11초	17분 46초	21분 25초	18분 02초

상기 표 3을 보면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 정제의 상층의 경우 암로디핀과 클로르탈리돈의 붕해 시간이 약 7분에서 8분 사이로 비슷한 결과를 나타내었다. 그러나, 로자탄을 포함하는 하층부의 경우 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 실시예 1의 정제의 경우 다른 비교예 1 내지 4의 정제 대비 그 시간이 크게 단축됨을 알 수 있다.

이러한 결과는 상층부에 사용된 부형제의 종류에 따라 시험예 1에서 확인한 서로 다른 수준의 타정압이 인가됨에 따라 붕해 시간의 차이를 가져오는 것으로 해석될 수 있다.

시험예 3 : 용출 패턴 비교

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 정제에 대한 용출률을 측정하였다.

가. 패들법 용출 분석

[용출 조건]

- 장치: 미국 약전(USP) 클로르탈리돈 타블렛 항의 용출 시험항목의 용출시험법 제2법의 장치 (패들법)

- 시험액: 정제수, 900 mL

- 용출 온도: 37 ℃

- 회전수: 75 rpm

- 검체 채취 시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 45분

[분석 조건]

- 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 254 nm)

- 칼럼: 액체크로마토그래프용 옥타데실 실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼 (150 x 4,6 nm, 3 μm)

- 이동상: 완충액 : 아세토니트릴 = 61 : 39

(완충액의 제조방법: 10 mM 헥산설폰산나트륨수화물/0.05%(v/v) 인산: 1-헥산설폰산나트륨수화물(1-hexansulfonic acid sodium salt monohydrate) 2.06g을 취하여 1L 플라스크에 넣고, 인산 0.5 mL을 주의하여 첨가하였다. 정제수를 넣어 녹이고 희석한 후, 잘 섞어주었다.)

- 컬럼온도: 45 ℃

- 유량: 1.3 mL/분

- 주입량: 10 μm

나. 바스켓법 용출 분석

[용출 조건]

- 대한약전 용출시험 제1법에 따른 장치 (바스켓법)

- 시험액 : 정제수, 900 mL

- 용출 온도 : 37.5℃

- 회전 속도 : 75 rpm

- 검체 채취 시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 45분

[분석 조건]

- 검출기 : 자외선흡광광도계 (측정파장 : 254nm)

- 칼럼 : 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼 (150 x 4,6 nm, 3 μm)

- 유속 : 1.3 ml/min

- 컬럼온도 : 45℃

- Injection volume : 10 ul

- 이동상 : 이동상: 완충액 : 아세토니트릴 = 61 : 39

(완충액의 제조방법: 10 mM 헥산설폰산나트륨수화물/0.05%(v/v) 인산: 1-헥산설폰산나트륨수화물 (1-hexansulfonic acid sodium salt monohydrate) 2.06g을 취하여 1L 플라스크에 넣고, 인산 0.5 mL을 주의하여 첨가하였다. 이어 정제수를 넣어 녹이고 희석한 후, 잘 섞어주었다.)

도 1은 클로르탈리돈의 용출 그래프로 (a) 패들법, (b) 바스켓법으로 측정한 수치이고, 도 2는 암로디핀의 용출 그래프로 (a) 패들법, (b) 바스켓법으로 측정한 수치이고, 도 3은 로자탄의 용출 그래프로 (a) 패들법, (b) 바스켓법으로 측정한 수치이다.

도 1(a)을 보면, 클로르탈리돈의 경우 패들법으로 측정한 용출 패턴은 부형제의 종류에 따라 큰 차이를 보이지 않았으나, 도 1(b)의 바스켓법으로 측정한 결과를 보면 주성분인 클로르탈리돈의 용출이 부형제의 종류에 따라 용출이 영향을 받는 것을 알 수 있다.

패들법의 경우 지속적으로 패들의 영향을 받으므로 용출률 차이는 없지만 바스켓 시험의 경우, 바스켓에서 빠져나오기 이전까지의 짧은 시간만 영향을 받으므로 주성분인 클로르탈리돈의 wetting property를 판별하기에 더 적합한 시험으로 판단된다. 도 1(b)를 보면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 클로르탈리돈의 빠르고 높은 용출률을 확보하는데 유리함을 알 수 있다. 상기 클로르탈리돈은 BCS Class Ⅳ 약물로서 낮은 용해도와 낮은 투과도를 가짐으로, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 의해 이의 문제점을 개선시켜 클로르탈리돈의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다.

도 2의 암로디핀과, 도 3의 로자탄의 용출 그래프를 보면, 패들법 및 바스켓법 모두 유사한 경향을 보였으며, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 사용에 따라 용출 특성에 큰 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

실시예 2 내지 6: 복합 이층 정제의 제조

하기 표 4의 조성으로 복합 이층 정제를 제조하였다.

각 비율별 조성으로 암로디핀 베실레이트, 클로르탈리돈, 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈을 240회 혼합 후 compacting 하여 과립을 제조한 후에, 1mm 체를 사용하여 과립을 정립하였다. 이 과립을 스테아린산마그네슘과 180회 혼합하여 상층 혼합부를 제조하였다.

또한 로자탄칼륨, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈을 240회 혼합 후 compacting 하여 과립을 제조한 후에 1mm 체를 사용하여 과립을 정립하였다. 이 과립을 스테아린산마그네슘 및 적색산화철과 180회 혼합하여 하층 혼합부를 제조하였다.

Ingredients (mg/T)		실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
Ingredients (mg/T)		(L-HPC 30%)	(L-HPC 40%)	(L-HPC 50%)	(L-HPC 60%)	(L-HPC 70%)
상층부	암로디핀 베실레이트	3.47	3.47	3.47	3.47	3.47
	클로르탈리돈	6.25	6.25	6.25	6.25	6.25
	미결정 셀룰로오스	51.08	41.58	32.08	22.58	13.08
	저치환도 히드록시프로필셀룰로오스	28.5	38	47.5	57	66.5
	크로스포비돈	4.75	4.75	4.75	4.75	4.75
	스테아린산마그네슘	0.95	0.95	0.95	0.95	0.95
상층부전체(mg/T)		95	95	95	95	95
하층부	로자탄칼륨	25	25	25	25	25
	미결정 셀룰로오스	54	54	54	54	54
	크로스포비돈	2.2	2.2	2.2	2.2	2.2
	스테아린산마그네슘	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
	적색산화철	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
하층부전체(mg/T)		82.2	82.2	82.2	82.2	82.2

시험예 4 : 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 함량에 따른 용출 패턴 비교

실시예 2 내지 6에서 제조한 복합 이층 정제의 용출 패턴을 바스켓법에 의해 측정하였고, 그 결과를 하기 도 4 내지 도 6에 나타내었다.

도 4는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따른 클로르탈리돈의 용출 패턴 변화를 보여주는 그래프이고, 도 5는 암로디핀, 도 6은 로자탄을 보여준다.

도 4를 참조하면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따라 클로르탈리돈의 용출률이 달라짐을 알 수 있다. 구체적으로, 실시예 3 내지 실시예 6과 같이 그 함량이 40 중량% 이상일 경우 15분 이후 용출률이 85% 이상으로 나타내었다. 실시예 2 정제의 용출률의 경우 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 사용한 미결정 셀룰로오스를 약 51 중량% 사용하여 다른 실시예 대비 높은 함량으로 사용하였으며, 그 비율이 다른 실시예의 정제 대비 높아 주성분인 클로르탈리돈의 용출률에 영향을 줌을 알 수 있다. 이러한 결과를 통해 클로르탈리돈의 용출률은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량뿐만 아니라 미결정 셀룰로오스와의 함량에도 동시에 영향을 받음을 알 수 있다.

이와 비교하여, 도 5 및 도 6의 암로디핀과 로자탄의 경우 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따라 용출률이 크게 영향을 받지 않는 것으로 확인되었다.

시험예 5 : 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 함량에 따른 성상 비교

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 경우 붕해력이 있어 가속 노출 시 성상의 변화의 가능성이 존재한다. 이에 가속 보관 조건(40℃, 75% 상대습도에서 HDPE(High Density Polyethylene) 병 포장상태) 하에서 초기 대비 1일 보관 이후 정제의 두께 변화를 측정하여 상기 정제의 안정성을 평가하였다.

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
	(L-HPC 30%)	(L-HPC 40%)	(L-HPC 50%)	(L-HPC 60%)	(L-HPC 70%)
	정제의 두께(mm)
Initial	4.4	4.41	3.39	4.4	4.42
가속노출 1일	4.7	4.72	4.77	4.83	층 갈라짐

상기 표 5를 보면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 증가할수록 가속 노출 시 정제의 두께가 증가하는 경향을 나타내었으며, 그 함량이 70 중량%일 경우 가속노출 1일차에 상층부와 하층부 사이에 층이 갈라진 것을 확인 할 수 있었다.

시험예 4 및 시험예 5의 결과를 볼 때, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 상층부의 40~60 중량% 일 때 품질 및 생산성이 우수한 정제를 제조할 수 있었다.

Claims

암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및
로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하고,
상기 제1혼합부 내 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 상기 제1혼합부의 총량을 기준으로 30 내지 70중량%의 함량의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하되,
상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유염기 형태로 환산하여 0.5 내지 5 mg의 양으로 포함하고,
상기 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 클로르탈리돈 자유염기 형태로 환산하여 1 내지 7 mg의 양으로 포함하고,
상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 로자탄 자유염기 형태로 환산하여 5 내지 30 mg의 양으로 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는, 약제학적 복합제제.
삭제
제1항에 있어서,
상기 제1혼합부는 부형제로 락토오즈 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 더욱 포함하는, 약제학적 복합제제.
제4항에 있어서,
상기 부형제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 1:0.6~1:5.0의 함량비로 포함되는, 약제학적 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 복합제제는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1층; 및
로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2층으로 구성된 이층정인, 약제학적 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 복합제제는 미국약전 클로르탈리돈 타블렛 항의 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수에서 용출 시험시, 15분 이내에 클로르탈리돈의 용출률이 90% 이상인, 약제학적 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 복합제제는 대한약전 용출시험 제1법(바스켓법)에 따른 정제수에서 용출 시험시, 15분 이내에 클로르탈리돈의 용출률이 85% 이상인, 약제학적 복합제제.
삭제
삭제
삭제
삭제
a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 제1혼합부를 제조하는 단계; 및
b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및
c) 상기 단계 a) 및 단계 b)에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하되,
상기 a) 단계에서 상기 제1혼합부 내 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 상기 제1혼합부의 총량을 기준으로 30 내지 70중량%의 함량으로 첨가하되,
상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유염기 형태로 환산하여 0.5 내지 5 mg의 양으로 포함되고,
상기 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 클로르탈리돈 자유염기 형태로 환산하여 1 내지 7 mg의 양으로 포함되고,
상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 로자탄 자유염기 형태로 환산하여 5 내지 30 mg의 양으로 포함되는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제의 제조 방법.