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KR102858945B1 - 신규한 퀴놀린 유도체 - Google Patents

신규한 퀴놀린 유도체

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Publication number
KR102858945B1
KR102858945B1 KR1020207034351A KR20207034351A KR102858945B1 KR 102858945 B1 KR102858945 B1 KR 102858945B1 KR 1020207034351 A KR1020207034351 A KR 1020207034351A KR 20207034351 A KR20207034351 A KR 20207034351A KR 102858945 B1 KR102858945 B1 KR 102858945B1
Authority
KR
South Korea
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alkyl
group
hydrogen
compound
alkoxy
Prior art date
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Application number
KR1020207034351A
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English (en)
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KR20210006401A (ko
Inventor
발터 휩쉬
닐스 그리베노브
한스-게오르크 슈바르츠
다니엘 쿨케
클라우디아 뵘
키르슈텐 뵈른겐
베른트 알리크
웨이 좡
이링 하이슬러
토마스 일크
요하네스 쾨베를링
아델린 쾰러
닐스 린드너
울리히 괴어겐스
클라우디아 벨츠
마이케 힝크
Original Assignee
엘랑코 애니멀 헬스 게엄베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘랑코 애니멀 헬스 게엄베하 filed Critical 엘랑코 애니멀 헬스 게엄베하
Publication of KR20210006401A publication Critical patent/KR20210006401A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102858945B1 publication Critical patent/KR102858945B1/ko
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Abstract

본 발명은 신규한 퀴놀린 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:

식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 본원에서 정의된 바와 같음,
상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 단일 작용제로서 또는 기타 활성 성분과의 조합으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 조합물 및 질환, 특히 연충 감염의 치료, 방제 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.

Description

신규한 퀴놀린 유도체
본 발명은 본원에서 기재되고 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 신규한 퀴놀린 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 단일 작용제로서 또는 기타 활성 성분과의 조합으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 조합물, 및 동물 및 인간에서 질환의 방제, 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 방제, 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 그러한 화합물을 함유하는 제형 및 동물 및 인간에서 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 방제, 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 포괄한다.
모든 상업적 구충제에 대한 내성의 발생은 수의학적 의약 분야에서 점점 문제가 되는 것으로 보인다. 선충류의 방제를 다루기 위한 구충제의 광범위한 이용은 고도로 내성인 충체 집단의 유의한 선택을 초래했다. 그러므로, 모든 구충 약물 부류에 대한 내성의 확산은 소, 염소, 양 및 말에서 효과적인 충체 방제를 위협한다. 게다가, 현재 오로지 마크로시클릭 락톤의 이용에 의존하는, 개에서의 심장사상충 질환의 성공적인 예방은, 미국의 일부 지역에 대해 - 특히 심장사상충 감염 문제가 심각한 지역에서 다중 마크로시클릭 락톤의 효능의 상실이 기재된 바와 같이 위험한 상황이다. 최종적으로, Lower Mississippi Delta 에서 효능 사례의 의심되는 현장 상실으로부터의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 유충을 이용한 실험 감염 연구는 마크로시클릭 락톤 내성의 존재의 인 비보 (in vivo) 확인을 제공했다.
구충제에 대한 인간 연충의 내성은 현재 드물어 보이지만, 이전에 언급된 바와 같은 수의학 분야에서의 구충제 내성의 확산이 인간 연충증의 치료에서도 고려될 필요가 있다. 사상충증에 대한 지속적인 저용량 치료는 고도 내성 유전자형을 초래할 수 있고, 이미 특정 구충제 (예를 들어 프라지콴텔, 벤즈이미다졸 및 니클로사미드) 에 대해 내성이 기재된 바 있다.
그러므로, 새로운 분자 작용 방식을 갖는 내성-파괴 구충제가 긴급히 요구된다.
본 발명의 목적은, 바람직하게는 치료되는 유기체에 대한 임의의 유해 독성 효과 없이, 동물 및 인간에서 연충 감염의 방제, 치료 및/또는 예방을 위해, 특히 상대적으로 낮은 투여량에서, 광범위한 연충에 대해 만족스러운 또는 개선된 구충 활성을 갖는, 의학, 특히 수의학 분야에서 구충제로서 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
특정 퀴놀린 카르복사미드가 JP2008-214323A 에서 심상성 여드름, 피부염 등과 같은 피부 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 작용제로서 기재되어 있다.
WO2017103851 은 퀴놀린-3-카르복사미드를 아테롬성동맥경화증, 건선, 부비동염, 및 뒤시엔느 근육 이영양증을 치료하는데 유용한 H-PGDS 저해제로서 개시한다.
WO2018087036 은 퀴놀린-3-카르복사미드를 의학, 특히 수의학 분야에서의 구충제로서 개시한다.
그러나, 최신 기술은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 본 발명의 일반식 (I) 의 신규한 퀴놀린 유도체를 기재하지 않는다.
본 발명의 화합물은 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 선충류의 Slo-1 칼슘-게이티드 칼륨 채널과 효과적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. 이 상호작용은 특히 위장 선충, 자유 생활 선충, 및 필라리아의 마비/저해를 달성함으로써 특성분석되고, 이에 대해 데이터가 생물학적 실험 섹션에 제공된다. 그러므로 본 발명의 화합물은 위장 및 장외 연충 감염, 특히, 필라리아를 포함하는, 위장 및 장외 선충 감염의 방제, 치료 및/또는 예방을 위한 구충제로서 사용될 수 있다.
제 1 양태에 따르면, 본 발명은 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
식에서:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
R 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, -S-C1-C4-할로게노알킬, -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이거나, 또는
X, Y 는 함께 -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- 및 -SO2-O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리원을 형성하고,
R1 은 수소, 시아노, -CHO, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C6-할로게노시클로알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C3-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, -NH-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2, NH2-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-NH-C1-C4-알킬-, (C1-C4-알킬)2N-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-C(O)-, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬-C(O)-, C1-C4-알콕시-C(O)-, 벤질옥시-C(O)-, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-C(O)-, -SO2-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬;
페닐-C1-C4-알킬 (이는 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환됨);
헤테로시클릴-C1-C4-알킬 (여기에서 헤테로시클릴 치환기는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨)
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R7 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하거나,
또는 R7 및 R8 은, 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
R9 는 수소, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R10 및 R11 은, 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7, R8, R10 및 R11 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고, 여기에서 X 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7 및 R8 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고;
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
정의
용어 "치환된" 은 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용된다.
용어 "임의로 치환된" 은 치환기의 수가 0 과 동일하거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 수소 원자를 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적인 치환기의 수가, 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3 인 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "하나 이상" 은, 예를 들어 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 더 특히 1 또는 2" 를 의미한다.
본원에 사용된 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자 또는 황 원자에 결합된 산소 원자를 나타낸다.
용어 "고리 치환기" 는 고리 상에서 이용가능한 수소 원자를 대체하는 방향족 또는 비방향족 고리에 부착된 치환기를 의미한다.
복합 치환기가 1개 초과의 부분, 예를 들어 (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)- 로 구성되는 경우, 주어진 부분의 위치가 상기 복합 치환기의 임의의 적합한 위치에 존재하는 것이 가능하며, 즉 C1-C4-알콕시 부분은 상기 (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)- 기의 C1-C4-알킬 부분의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 복합 치환기의 시작 또는 말단에서의 하이픈은 분자의 나머지 부분에 대한 상기 복합 치환기의 부착 지점을 나타낸다. 탄소 원자 및 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 고리가 치환기로 치환되는 경우, 상기 고리의 임의의 적합한 위치에서 결합될 상기 치환기가 적합한 탄소 원자 및/또는 적합한 헤테로원자에 결합되는 것이 가능하다.
본원에 사용된, 각각의 치환기가 분자의 나머지 부분에 연결되는 위치는 도시된 구조에서 상기 치환기 내의 해시 기호 (#) 또는 파선으로 도시될 수 있다.
용어 "포함하는" 은 명세서에서 사용되는 경우에 "이루어지는" 을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은" 으로 지칭되는 경우, 그것은 그것이 본문 내 임의의 곳에서 언급될 수 있다는 것을 의미한다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "C1-C4-알킬" 은 1, 2, 3, 또는 4 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기이다.
용어 "C1-C4-히드록시알킬" 은 선형 또는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기 (여기에서 용어 "C1-C4-알킬" 은 위에서 정의되고, 여기에서 1 또는 2 개의 수소 원자는 히드록시 기로 대체된다), 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미한다.
용어 "-NH(C1-C4-알킬)" 또는 "-N(C1-C4-알킬)2" 은 선형 또는 분지형, 포화, 일가 기 (여기에서 용어 "C1-C4-알킬" 은 위에서 정의된 바와 같다), 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 N,N-디에틸아미노 기를 의미한다.
용어 "-S-C1-C4-알킬", "-S(O)-C1-C4-알킬" 또는 "-SO2-C1-C4-알킬" 은 선형 또는 분지형, 포화 기 (여기에서 용어 "C1-C4-알킬" 은 위에서 정의된 바와 같다), 예를 들어 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소부틸술파닐 또는 tert-부틸술파닐 기, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소부틸술피닐 또는 tert-부틸술피닐 기, 또는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소부틸술포닐 또는 tert-부틸술포닐 기를 의미한다.
용어 "C1-C4-할로게노알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가, 동일하게 또는 상이하게, 할로겐 원자로 대체되는 선형 또는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기 (여기에서 용어 "C1-C4-알킬" 은 위에서 정의된 바와 같다) 를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이다. 더욱 특히, 모든 상기 할로겐 원자는 불소 원자이다 ("C1-C4-플루오로알킬"). 상기 C1-C4-할로게노알킬 기는, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
용어 "C1-C4-알콕시" 는 식 (C1-C4-알킬)-O- 의 선형 또는 분지형, 포화, 일가 기 (여기에서 용어 "C1-C4-알킬" 위에서 정의되고 바와 같음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다.
용어 "C1-C4-할로게노알콕시" 는 하나 이상의 수소 원자가, 동일하게 또는 상이하게, 할로겐 원자로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은, 선형 또는 분지형, 포화, 일가 C1-C4-알콕시 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이다. 상기 C1-C4-할로게노알콕시 기는, 예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
용어 "C2-C4-알케닐" 은 하나의 이중 결합을 함유하고, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 일가 탄화수소 기를 의미한다. 상기 C2-C4-알케닐 기는, 예를 들어, 에테닐 (또는 "비닐"), 프로프-2-엔-1-일 (또는 "알릴"), 프로프-1-엔-1-일, 부트-3-에닐, 부트-2-에닐, 부트-1-에닐, 프로프-1-엔-2-일 (또는 "이소프로페닐"), 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐 또는 1-메틸프로프-1-에닐 기이다. 특히, 상기 기는 알릴이다.
용어 "C2-C4-알키닐" 은 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 일가 탄화수소 기를 의미한다. 상기 C2-C4-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 "프로파르길"), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 또는 1-메틸프로프-2-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 일가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다 ("C3-C6-시클로알킬"). 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다.
용어 "C3-C6-할로게노시클로알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가, 동일하게 또는 상이하게, 할로겐 원자로 대체되는 포화, 일가, 모노시클릭 탄화수소 고리 (여기에서 용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 위에서 정의된 바와 같다) 를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 불소 또는 염소 원자이다. 상기 C3-C6-할로게노시클로알킬 기는 예를 들어, 하나 또는 둘의 불소 또는 염소 원자로 대체된 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 1-플루오로-시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 1-클로로시클로프로필, 2-클로로시클로프로필, 2,2-디클로로시클로프로필, 2,3-디클로로시클로프로필, 2-플루오로-2-클로로시클로프로필 및 2-플루오로-3-클로로시클로프로필 기이다.
용어 "벤조-C5-C6-시클로알킬" 은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 일가, 모노시클릭 탄화수소 고리 ("C5-C6-시클로알킬") 가 페닐 고리에 어닐레이트되어 있는 일가, 바이시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 벤조-C5-C6-시클로알킬 기는 예를 들어, 바이시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 인단 (즉 2,3-디히드로-1H-인덴) 또는 테트랄린 (즉 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌) 기이다.
용어 "스피로시클로알킬" 은 두 개의 고리가 하나의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 포화, 일가 바이시클릭 탄화수소 기를 의미하며, 여기에서 상기 바이시클릭 탄화수소 기는 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 개의 탄소 원자를 함유하며, 상기 스피로시클로알킬 기는 분자의 나머지에 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 임의의 하나를 통해 부착되는 것이 가능하다. 상기 스피로시클로알킬 기는, 예를 들어, 스피로[2.2]펜틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 스피로[3.6]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.6]운데실 또는 스피로[5.5]운데실이다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 시리즈 N, O 및 S 로부터의 하나 또는 둘의 동일한 또는 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는, 총 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 고리 원자 ("4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬" 기), 특히 4, 5 또는 6 개의 고리 원자 ("4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬" 기) 를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클을 의미하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 분자의 나머지에 탄소 원자 또는, 존재하는 경우에, 질소 원자 중 임의의 하나를 통해 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알킬 기는, 그에 제한되지 않고, 예를 들어, 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐 또는 티에타닐, 예를 들어; 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 옥솔라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐 또는 1,2,4-트리아졸리디닐, 예를 들어; 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 또는 1,2-옥사지나닐, 예를 들어; 또는 7-원 고리, 예컨대 아제파닐, 1,4-디아제파닐 또는 1,4-옥사제파닐, 예를 들어; 또는 바이시클릭 7-원 고리, 예컨대 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄, 예를 들어; 또는 바이시클릭 8-원 고리, 예컨대 5,6-디히드로-4H-푸로[2,3-c]피롤 또는 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 예를 들어; 또는 바이시클릭 9-원 고리, 예컨대 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘, 1,3-디히드로-이소인돌, 2,3-디히드로-인돌 또는 3,9-디옥사-7-아자바이시클로[3.3.1]노난, 예를 들어; 또는 바이시클릭 10-원 고리, 예컨대 데카히드로퀴놀린 또는 3,4-디히드로이소퀴놀린이다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬" 은 두 개의 고리가 하나의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는, 총 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하며, "헤테로스피로시클로알킬" 은 시리즈: N, O, S 로부터의 하나 또는 둘의 동일한 또는 상이한 고리 헤테로원자를 함유한다; 상기 헤테로스피로시클로알킬 기는 분자의 나머지에 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 임의의 하나, 또는, 존재하는 경우에, 질소 원자를 통해 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로스피로시클로알킬 기는, 예를 들어, 아자스피로[2.3]헥실, 아자-스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 옥사아자스피로[2.5]옥틸, 아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[5.5]운데실, 또는 추가의 상동 스카폴드 중 하나 예컨대 스피로[3.4]-, 스피로[4.4]-, 스피로[2.4]-, 스피로[2.5]-, 스피로[2.6]-, 스피로[3.5]-, 스피로[3.6]-, 스피로[4.5]- 및 스피로[4.6]- 이다.
용어 "6- 또는 10-원 아릴" 은 6 또는 10 개의 탄소 고리 원자를 갖는 일가, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 적어도 하나의 고리 헤테로원자 및 임의로 시리즈: N, O 및/또는 S 로부터의 1, 2 또는 3 개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자 (원자가에 의해 허용되는 경우에) 를 통해 결합되는, 5, 6, 9 또는 10 개의 고리 원자 ("5- 내지 10-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 고리 원자 ("5- 내지 6-원 헤테로아릴" 기) 를 갖는 일가, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 의미한다.
상기 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대, 예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴; 또는 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대, 예를 들어, 피리디닐, 디히드로피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐일 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 의미한다. 특히, 용어 "4- 내지 6-원 헤테로시클릴" 은 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 의미한다.
일반적으로, 다르게 언급되지 않으면, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그것의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 분자의 나머지에 대한 연결 지점과 관련하여 호변이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적 비제한적 예로서, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
예를 들어 "C1-C4-알킬", "C1-C4-할로게노알킬", "C1-C4-히드록시알킬", "C1-C4-알콕시" 또는 "C1-C4-할로게노알콕시" 의 정의의 문맥에서, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C4" 는 1 내지 4 개의 유한 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
추가로, 본원에서 사용되는 바와 같은, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬" 또는 C3-C6-할로게노시클로알킬의 정의의 문맥에서, 본문에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C3-C6" 은 3 내지 6 개의 유한 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
값의 범위가 제시되는 경우, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위 범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C4" 는 C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, 및 C3-C4 를 포괄한다;
"C2-C6" 은 C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 을 포괄한다;
"C3-C4" 는 C3, C4, 및 C3-C4 를 포괄한다;
"C3-C10" 은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10 을 포괄한다;
"C3-C8" 은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8 을 포괄한다;
"C3-C6" 은 C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 을 포괄한다;
"C4-C8" 은 C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8 을 포괄한다;
"C4-C7" 은 C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 및 C6-C7 을 포괄한다;
"C4-C6" 은 C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 을 포괄한다;
"C5-C10" 은 C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10 을 포괄한다;
"C6-C10" 은 C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10 을 포괄한다.
본원에서 사용되는, 용어 "이탈기" 는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 의미한다. 특히, 그러한 이탈기는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, (메틸술포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)-술포닐]옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸-페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시.
옥소 치환기는 본 발명의 문맥에서 이중 결합을 통해 탄소 원자에 결합되는 산소 원자를 의미한다.
일반식 (I) 의 화합물은 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 본 발명은 그러므로 일반식 (I) 의 화합물의 하나 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물을 포함한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체" 는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1종 이상의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "일반식 (I) 의 화합물의 동위원소 변형체" 는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1종 이상의 비천연 비율을 나타내는 일반식 (I) 의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율" 은 그의 천연 존재비보다 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이 문맥에서 적용될 동위원소의 천연 존재비는 "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998 에 기재된다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I 를 포함한다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 일반식 (I) 의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물"). 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C 가 혼입된 일반식 (I) 의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 18F 또는 11C 는 일반식 (I) 의 화합물 내로 혼입될 수 있다. 일반식 (I) 의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 일반식 (I) 의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정법 분석에 사용될 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것들에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체로, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D2O 로부터의 중수소는 직접적으로 화합물 내로 또는 이러한 화합물을 합성하는 데 유용한 시약 내로 혼입될 수 있다. 중수소 기체는 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는 데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속 경로이다. 중수소 기체의 존재 하에 금속 촉매 (즉 Pd, Pt, 및 Rh) 는 중수소를 탄화수소를 함유하는 관능기 내의 수소로 직접적으로 교환하는 데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은 회사 예컨대 예를 들어 C/D/N Isotopes (캐나다 퀘벡); Cambridge Isotope Laboratories Inc. (미국 매사추세츠주 앤도버); 및 CombiPhos Catalysts, Inc. (미국 뉴저지주 프린스턴) 로부터 상업적으로 입수가능하다.
용어 "일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물" 은 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 중수소 원자(들)에 의해 대체되고 일반식 (I) 의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015% 보다 더 높은 일반식 (I) 의 화합물로서 정의된다. 특히, 일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물에서 일반식 (I) 의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비에 비의존적인 것으로 이해된다.
하나 이상의 중수소 원자(들)의 일반식 (I) 의 화합물 내로의 선택적 혼입은 분자의 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 대사물에 대한 모 화합물의 비의 변화 또는 형성된 대사물의 양의 변화를 발생시킬 수 있다. 이러한 변화는 특정 치료 이점을 발생시킬 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화된 경우에, 대사 및 대사 스위칭의 감소된 속도가 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련한 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 목적하지 않거나 또는 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀 (Nevirapine): A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; 에파비렌즈 (Efavirenz): A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스의 속도를 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기는 증가된다. 잠재적 임상 이익은 유사한 전신 노출을 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 발생시킬 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (Odanacatib) (K. Kassahun et al., WO2012/112363) 이 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 대사의 감소된 속도가 전신 클리어런스의 속도를 변화시키지 않으면서 약물의 노출을 증가시키는 또 다른 사례가 보고되었다 (예를 들어 로페콕시브 (Rofecoxib): F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르 (Telaprevir): F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 횟수의 투여 또는 보다 낮은 투여량) 을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 대사에 대한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 하나 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 일반식 (I) 의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나 효소 예컨대 예를 들어 시트크롬 P450 을 대사하기 위한 공격 부위인 일반식 (I) 의 화합물의 그러한 위치에 위치한다.
단어의 복수 형태인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조" 는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 하나 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에 라세미 혼합물을, 및 다수의 비대칭 중심의 경우에 부분입체이성질체 혼합물을 발생시킬 수 있다. 특정 경우에, 비대칭이 또한 주어진 결합, 예를 들어, 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재하는 것이 가능하다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 이러한 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 여러 분리 공정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼) 의 사용을 수반한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대, 모두 상용적으로 선택가능한, 많은 다른 것들 중에서, Daicel 에 의해 제조된 것들, 예를 들어, Chiracel OD 및 Chiracel OJ 가 상업적으로 입수가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976) 를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1 개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-산화물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 공-침전물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양이 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물이 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 를 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 내에 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 또는 "광산", 예컨대 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련한 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" 는, 예를 들어, 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우와 유사하게 적용된다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물" 은 여기서 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.
제 1 양태의 제 2 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
R 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, -S-C1-C4-할로게노알킬, -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이거나, 또는
X, Y 는 함께 -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- 및 -SO2-O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리원을 형성하고,
R1 은 수소, 시아노, -CHO, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C6-할로게노시클로알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C3-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, -NH-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2, NH2-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-NH-C1-C4-알킬-, (C1-C4-알킬)2N-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-C(O)-, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬-C(O)-, C1-C4-알콕시-C(O)-, 벤질옥시-C(O)-, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-C(O)-, -SO2-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬;
페닐-C1-C4-알킬 (이는 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환됨);
헤테로시클릴-C1-C4-알킬 (여기에서 헤테로시클릴 치환기는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨)
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소, 또는 C1-C4-알킬이고,
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R7 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R9 는 수소, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7, R8, R10 및 R11 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
여기에서 X 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7 및 R8 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고;
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 제 3 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1 또는 2 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이고,
R1 은 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C3-알킬, 시아노-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R10 은 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고;
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 제 4 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1 또는 2 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y 는 CR7R8 또는 O 이고,
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 제 5 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R1 은 수소 또는 메틸이고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 메틸이고,
R4 는 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 NH2, 바람직하게는 수소, 불소, 염소 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 제 6 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R1 은 수소 또는 메틸이고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 메틸이고,
R4 는 수소, 염소, 불소, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메틸, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 염소, 불소, -OH, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시 및 NH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 제 7 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R1 은 수소 또는 메틸이고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 메틸이고,
R4 는 수소, 염소, 불소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 NH2, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 염소, 불소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 제 8 실시형태에 따르면, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A3 또는 A4 이고
o 는 0 또는 1 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y 는 CR7R8 또는 O 이고,
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, NH2, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
본 발명의 제 1 양태의 추가의 실시형태:
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1 또는 2 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소이고,
X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R10 은 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1 또는 2 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R10 은 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0, 1 또는 2 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소이고,
X, Y 는 CR7R8, O, 및 S 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R10 은 -OH 가 아니고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0 또는 1 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소이고,
X 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y 는 CR7R8 이고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0 또는 1 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
X 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y 는 CR7R8 또는 O 이고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R9 는 C1-C4-알킬이고,
R10 은 수소, -OH 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A1 또는 A2 이고,
o 는 0 또는 1 이고,
R 은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Rp 는 수소이고,
X 는 CR7R8, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y 는 CR7R8 또는 O 이고,
R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
R10 은 수소, -OH 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R11 은 수소이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는
바람직하게는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 상기 본원에서 어딘가에 정의된 바와 같은 기 A1 로부터 선택되고;
바람직하게는, A 는 이며;
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
Rp 는 수소 또는 C1-C4-알킬이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
Rp 는 수소 또는 메틸이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R3 은 수소 또는 메틸이며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, NH2, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R4 는 수소, 염소, 불소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 NH2, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R5 는 수소, 염소, 불소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R6 은 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일이고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐임,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R2 는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐임,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R2 는 에틸이고,
R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
다만, A 가 일 때, R4 는 수소가 아님;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R2 는 3-플루오로아제티딘-1-일이고,
Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐임,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 1 양태의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음과 같은, 상기, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
A 는 A3 또는 A4 이며
식에서
Rp 는 수소, C1-C4-알킬; 바람직하게는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기에서 하기 식에 따른 화합물
은 배제됨;
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
본 발명의 추가의 양태에서 본원에서 어딘가에 기재된 임의의 또는 모든 실시형태에서 X 및/또는 Y 의 정의에서 상기 정의된 바와 같은 "NR9" 는 배제된다.
추가의 양태에서 본 발명은 다음과 같은, 본원에서 임의의 실시형태에서 정의된 바와 같은, 식 (I) 의 화합물을 포괄한다:
R4 는 본원에서 어딘가에 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님.
추가로, 하기 식에 따른 화합물
은 본 발명에서 배제된다.
제 1 양태의 특별한 추가의 실시형태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제 1 양태의 추가의 실시형태" 아래의 상기 실시형태 둘 이상의 조합을 포괄한다.
본 발명은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물의 본 발명의 임의의 실시형태 또는 양태 내의 임의의 하위-조합을 포괄한다.
본 발명은, 하기, 이 문서의 실시예 부분에 개시되어 있는 일반식 (I) 의 화합물을 포괄한다.
일반식 (I) 의 본 발명에 따른 화합물은 본 발명의 실험 섹션 (일반적 절차) 에 제시된 바와 같은 반응식 1-5 에 따라 제조될 수 있다. 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물의 합성 경로를 설명하고, 제한하려는 의도는 아니다. 반응식 1-5 에서 예시된 바와 같은 변환 순서는 다양한 방식으로 수정될 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 이들 반응식에서 예시된 바와 같은 변환 순서는 그러므로 제한하려는 의도는 아니다. 또한, 치환기, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 임의의 것의 상호전환이 예시된 변환 전에 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 수정은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 기타 당업자에게 알려진 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 당업자에게 잘 알려져 있다 (예를 들어 T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999 참조). 구체적인 예는 아래 단락에 기재되어 있다.
제 2 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포괄한다:
일반식 1N 의 중간체 화합물이:
,
[식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, Hal 은 할로겐, 특히 염소 및 브롬임],
일반식 1F 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:
,
[식에서 R2 는 3-플루오로아제티딘임],
일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:
,
[식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 정의된 바와 같고, R2 는 3-플루오로아제티딘임],
그 후 임의로 상기 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 용매화물, 염 및/또는 그러한 염의 용매화물로 전환하는 단계.
제 2 양태의 대안적 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포괄한다
일반식 1T 의 중간체 화합물이:
,
[식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, Hal 은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님];
일반식 1H 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:
,
[식에서 Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이고, 각각의 R 은 개별적으로 H 또는 Me 일 수 있거나 또는 둘 모두의 R 은 피나콜레이트임],
일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:
,
[식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고, Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님],
그 후 임의로 상기 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 용매화물, 염 및/또는 그러한 염의 용매화물로 전환하는 단계.
제 2 양태의 대안적 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포괄한다
일반식 1W 의 중간체 화합물:
,
[식에서 Q, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같으며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님];
일반식 1M 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:
,
[식에서 R1 및 A 는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:
,
[식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 정의된 바와 같으며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님],
그 후 임의로 상기 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 용매화물, 염 및/또는 그러한 염의 용매화물로 전환하는 단계.
제 2 양태의 대안적 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포괄한다
일반식 1N 의 중간체 화합물이:
,
[식에서 Q, A, R1, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, Hal 은 할로겐, 특히 염소 및 브롬임],
일반식 2A 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:
,
[식에서 R2 는 에틸 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이고, Met 는 마그네슘 또는 아연이고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님];
일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:
,
[식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 정의된 바와 같고, R2 는 에틸 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 다만이며, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님],
그 후 임의로 상기 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 용매화물, 염 및/또는 그러한 염의 용매화물로 전환하는 단계.
제 2 양태의 대안적 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포괄한다
일반식 1N 의 중간체 화합물이:
,
[식에서 Q, A, R1, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, Hal 은 할로겐, 특히 염소 및 브롬임],
일반식 2P 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:
,
[식에서 R2 는 에틸 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이고, 각각의 R 은 개별적으로 H 또는 Me 일 수 있거나 또는 둘 모두의 R 은 피나콜레이트이며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님];
일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:
,
[식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 정의된 바와 같고, R2 는 에틸 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이며,
다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님],
그 후 임의로 상기 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 용매화물, 염 및/또는 그러한 염의 용매화물로 전환하는 단계.
제 2 양태의 대안적 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포괄한다
일반식 I-b1 의 중간체 화합물이:
,
[식에서 Q, A, R1, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
촉매, 예컨대 차콜 상의 팔라듐 (palladium on charcoal) 의 존재 하에 수소 (H2) 와 반응하는 것을 허용하여,
일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:
,
[식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 정의된 바와 같고, R2 는 테트라히드로피란-4-일임],
그 후 임의로 상기 화합물을 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 용매화물, 염 및/또는 그러한 염의 용매화물로 전환하는 단계.
제 3 양태에 따르면, 본 발명은, 상기, 일반식 (I) 의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다.
특히, 본 발명은 일반식 (II) 의 중간체 화합물을 포괄한다:
,
식에서
R2 는 -OH 또는 상기 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고,
R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고,
RA 는 H 또는 C1-C4-알킬임,
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물.
제 4 양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 상기 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 일반식 (II) 의 중간체 화합물의 용도를 포괄한다:
,
식에서
R2 는 -OH 또는 상기 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고,
R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 상기 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고,
RA 는 H 또는 C1-C4-알킬임.
본 발명은, 하기, 이 문서의 실시예 부분에 개시되어 있는 중간체 화합물을 포괄한다.
본 발명의 일반식 (I) 의 화합물은, 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해, 본원에서 기재된 바와 같은, 임의의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물의 임의의 염은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 의 화합물은 예측될 수 없었던 가치있는 약리학적 작용 스펙트럼을 입증한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 Slo-1 과 효과적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌고, 그러므로 인간 및 동물에서 질환, 바람직하게는 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염을 방제, 치료 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다. 이 방법은 장애를 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
대안적 양태에서, 이 방법은 장애를 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 이를 필요로 하는 조류, 즉 사육 조류 또는 특히 가금류에게 투여하는 것을 포함한다.
구체적으로 수의학 의약의 분야에서, 본 발명의 화합물은, 온혈 동물에서의 유리한 독성으로, 가축, 사육, 동물원, 실험실, 실험용 및 가정용 동물의 동물 사육 및 축산업에서 발생하는 기생충, 특히 연충을 방제하는 데 적합하다. 이들은 모든 또는 특정한 발달 단계의 기생충, 특히 연충에 대해 활성이다.
농업용 가축은, 예를 들어, 포유동물, 예컨대, 양, 염소, 말, 당나귀, 낙타 버팔로, 토끼, 순록, 다마사슴, 및 특히 소 및 돼지; 또는 가금류, 예컨대 칠면조, 오리, 거위, 및 특히 닭; 또는 예를 들어 수산양식업에서의 어류 또는 갑각류를 포함한다.
가정용 동물은, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 햄스터, 기니 피그, 래트, 마우스, 친칠라, 페릿 또는 특히 개, 고양이; 사육 조류; 파충류; 양서류 또는 관상어를 포함한다.
본 발명은 또한 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 장애는 동물에서 잘 특성분석되었고, 본 발명의 약학적 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료" 는 통상적으로, 예를 들어, 질환 또는 장애, 예컨대 선충 감염의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선할 목적으로 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다. 특히, 및 특히 동물 건강 또는 수의학 분야에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료" 는 예방적, 집단예방적 또는 치유적 치료를 포함한다.
인간 또는 동물에 대해 병원성인 연충은, 예를 들어, 구두충문, 선충류, 오구동물문 및 편형동물문 (예를 들어 단생각, 조충 및 흡충류)을 포함한다.
예시적인 연충은 비제한적으로 하기를 포함한다:
단생강: 예를 들어: 닥틸로기루스 (Dactylogyrus) 종, 기로닥틸루스 (Gyrodactylus) 종, 미크로보트리움 (Microbothrium) 종, 폴리스토마 (Polystoma) 종, 트로글로세팔루스 (Troglocephalus) 종
조충: 의엽조충목으로부터, 예를 들어: 보트리디움 (Bothridium) 종, 디필로보트리움 (Diphyllobothrium) 종, 디플로고노포루스 (Diplogonoporus) 종, 이크티오보트리움 (Ichthyobothrium) 종, 리굴라 (Ligula) 종, 쉬스토세팔루스 (Schistocephalus) 종, 스피로메트라 (Spirometra) 종
원엽조충목으로부터, 예를 들어: 안디라 (Andyra) 종, 아노플로세팔라 (Anoplocephala) 종, 아비텔리나 (Avitellina) 종, 베르티엘라 (Bertiella) 종, 시토타에니아 (Cittotaenia) 종, 다바이네아 (Davainea) 종, 디오르키스 (Diorchis) 종, 디플로필리디움 (Diplopylidium) 종, 디필리디움 (Dipylidium) 종, 에키노코쿠스 (Echinococcus) 종, 에키노코틸레 (Echinocotyle) 종, 에키놀레피스 (Echinolepis) 종, 히다티게라 (Hydatigera) 종, 히메놀레피스 (Hymenolepis) 종, 조이에욱시엘라 (Joyeuxiella) 종, 메소세스토이데스 (Mesocestoides) 종, 모니에지아 (Moniezia) 종, 파라플로세팔라 (Paranoplocephala) 종, 라일리에티나 (Raillietina) 종, 스틸레시아 (Stilesia) 종, 타에니아 (Taenia) 종, 티사니에지아 (Thysaniezia) 종, 티사노소마 (Thysanosoma) 종
흡충류: 이생강으로부터, 예를 들어: 오우스트로빌하르지아 (Austrobilharzia) 종, 브라킬라이마 (Brachylaima) 종, 칼리코포론 (Calicophoron) 종, 카타트로피스 (Catatropis) 종, 클로노르키스 (Clonorchis) 종 콜리리클룸 (Collyriclum) 종, 코틸로포론 (Cotylophoron) 종, 시클로코엘룸 (Cyclocoelum) 종, 디크로코엘리움 (Dicrocoelium) 종, 디플로스토뭄 (Diplostomum) 종, 에키노카스무스 (Echinochasmus) 종, 에키노파리피움 (Echinoparyphium) 종, 에키노스토마 (Echinostoma) 종, 유리트레마 (Eurytrema) 종, 파시올라 (Fasciola) 종, 파시올리데스 (Fasciolides) 종, 파시올롭시스 (Fasciolopsis) 종, 피스코에데리우스 (Fischoederius) 종, 가스트로틸라쿠스 (Gastrothylacus) 종, 기간토빌하르지아 (Gigantobilharzia) 종, 기간토코틸레 (Gigantocotyle) 종, 헤테로피에스 (Heterophyes) 종, 히포데라에움 (Hypoderaeum) 종, 류코클로리디움 (Leucochloridium) 종, 메타고니무스 (Metagonimus) 종, 메토르키스 (Metorchis) 종, 나노피에투스 (Nanophyetus) 종, 노토코틸루스 (Notocotylus) 종, 오피스토르키스 (Opisthorchis) 종, 오르니토빌하르지아 (Ornithobilharzia) 종, 파라고니무스 (Paragonimus) 종, 파람피스토뭄 (Paramphistomum) 종, 플라기오르키스 (Plagiorchis) 종, 포스토디플로스토뭄 (Posthodiplostomum) 종, 프로스토고니무스 (Prosthogonimus) 종, 쉬스토소마 (Schistosoma) 종, 트리코빌하르지아 (Trichobilharzia) 종, 트로글로트레마 (Troglotrema) 종, 티플로코엘룸 (Typhlocoelum) 종
선충류: 선모충목으로부터, 예를 들어: 카필라리아 (Capillaria) 종, 유콜레우스 (Eucoleus) 종, 파라카필라리아 (Paracapillaria) 종, 트리키넬라 (Trichinella) 종, 트리코모소이데스 (Trichomosoides) 종, 트리쿠리스 (Trichuris) 종
참선충목으로부터, 예를 들어: 미크로네마 (Micronema) 종, 파라스트롱길로이데스 (Parastrongyloides) 종, 스트롱길로이데스 (Strongyloides) 종
간선충목으로부터, 예를 들어: 아엘루로스트롱길루스 (Aelurostrongylus) 종, 아미도스토뭄 (Amidostomum) 종, 안실로스토마 (Ancylostoma) 종, 안지오스트롱길루스 (Angiostrongylus) 종, 브론코네마 (Bronchonema) 종, 부노스토뭄 (Bunostomum) 종, 카베르티아 (Chabertia) 종, 쿠페리아 (Cooperia) 종, 쿠페리오이데스 (Cooperioides) 종, 크레노소마 (Crenosoma) 종, 시아토스토뭄 (Cyathostomum) 종, 시클로코세르쿠스 (Cyclococercus) 종, 시클로돈토스토뭄 (Cyclodontostomum) 종, 실리코시클루스 (Cylicocyclus) 종, 실리코스테파누스 (Cylicostephanus) 종, 실린드로파링스 (Cylindropharynx) 종, 시스토카울루스 (Cystocaulus) 종, 딕티오카울루스 (Dictyocaulus) 종, 엘라포스트롱길루스 (Elaphostrongylus) 종, 필라로이데스 (Filaroides) 종, 글로보세팔루스 (Globocephalus) 종, 그라피디움 (Graphidium) 종, 기알로세팔루스 (Gyalocephalus) 종, 헤몬쿠스 (Haemonchus) 종, 헬리그모소모이데스 (Heligmosomoides) 종, 히오스트롱길루스 (Hyostrongylus) 종, 마르스할라기아 (Marshallagia) 종, 메타스트롱길루스 (Metastrongylus) 종, 무엘레리우스 (Muellerius) 종, 네카토르 (Necator) 종, 네마토디루스 (Nematodirus) 종, 네오스트롱길루스 (Neostrongylus) 종, 니포스트롱길루스 (Nippostrongylus) 종, 오벨리스코이데스 (Obeliscoides) 종, 오에소파고돈투스 (Oesophagodontus) 종, 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum) 종, 올룰라누스 (Ollulanus) 종; 오르니토스트롱길루스 (Ornithostrongylus) 종, 오슬레루스 (Oslerus) 종, 오스테르타기아 (Ostertagia) 종, 파라쿠페리아 (Paracooperia) 종, 파라크레노소마 (Paracrenosoma) 종, 파라필라로이데스 (Parafilaroides) 종, 파렐라포스트롱길루스 (Parelaphostrongylus) 종, 뉴모카울루스 (Pneumocaulus) 종, 뉴모스트롱길루스 (Pneumostrongylus) 종, 포테리오스토뭄 (Poteriostomum) 종, 프로토스트롱길루스 (Protostrongylus) 종, 스피코카울루스 (Spicocaulus) 종, 스테파누루스 (Stephanurus) 종, 스트롱길루스 (Strongylus) 종, 신가무스 (Syngamus) 종, 텔라도르사기아 (Teladorsagia) 종, 트리코네마 (Trichonema) 종, 트리코스트롱길루스 (Trichostrongylus) 종, 트리오돈토포루스 (Triodontophorus) 종, 트로글로스트롱길루스 (Troglostrongylus) 종, 운시나리아 (Uncinaria) 종
선미선충목으로부터, 예를 들어: 아칸토케일로네마 (Acanthocheilonema) 종, 아니사키스 (Anisakis) 종, 아스카리디아 (Ascaridia) 종; 아스카리스 (Ascaris) 종, 아스카롭스 (Ascarops) 종, 아스피쿨루리스 (Aspiculuris) 종, 바일리사스카리스 (Baylisascaris) 종, 브루기아 (Brugia) 종, 세르코피티필라리아 (Cercopithifilaria) 종, 크라시카우다 (Crassicauda) 종, 디페탈로네마 (Dipetalonema) 종, 디로필라리아 (Dirofilaria) 종, 드라쿤쿨루스 (Dracunculus) 종; 드라스키아 (Draschia) 종, 엔테로비우스 (Enterobius) 종, 필라리아 (Filaria) 종, 그나토스토마 (Gnathostoma) 종, 공길로네마 (Gongylonema) 종, 하브로네마 (Habronema) 종, 헤테라키스 (Heterakis) 종; 리토모소이데스 (Litomosoides) 종, 로아 (Loa) 종, 온코세르카 (Onchocerca) 종, 옥시우리스 (Oxyuris) 종, 파라브로네마 (Parabronema) 종, 파라필라리아 (Parafilaria) 종, 파라스카리스 (Parascaris) 종, 파살루루스 (Passalurus) 종, 피살로프테라 (Physaloptera) 종, 프로브스트마이리아 (Probstmayria) 종, 슈도필라리아 (Pseudofilaria) 종, 세타리아 (Setaria) 종, 스크즈라비네마 (Skjrabinema) 종, 스피로세르카 (Spirocerca) 종, 스테파노필라리아 (Stephanofilaria) 종, 스트롱길루리스 (Strongyluris) 종, 시파시아 (Syphacia) 종, 텔라지아 (Thelazia) 종, 톡사스카리스 (Toxascaris) 종, 톡소카라 (Toxocara) 종, 부케레리아 (Wuchereria) 종
구두충문: 올리가칸토린키다 (Oligacanthorhynchida) 목으로부터, 예를 들어: 마크라칸토린쿠스 (Macracanthorhynchus) 종, 프로스테노르키스 (Prosthenorchis) 종; 모닐리포르미다 (Moniliformida)로부터, 예를 들어: 모닐리포르미스 (Moniliformis) 종
폴리모르피다 (Polymorphida) 목으로부터, 예를 들어: 필리콜리스 (Filicollis) 종; 에키노린키다 (Echinorhynchida)로부터, 예를 들어: 아칸토세팔루스 (Acanthocephalus) 종, 에키노린쿠스 (Echinorhynchus) 종, 렙토린코이데스 (Leptorhynchoides) 종
오구동물문: 포로세팔리다 (Porocephalida) 목으로부터, 예를 들어: 링구아툴라 (Linguatula) 종
본 발명의 화합물은 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 요법 및 방지, 즉 예방에 사용될 수 있다.
동물 기생충, 특히 연충을 방제하기 위한 본 발명의 화합물을 사용함으로써, 보다 경제적이고 보다 단순한 동물 관리가 가능해지고 보다 나은 동물 웰빙이 달성가능하도록, 질병, 사망 사례 및 성능 감소 (고기, 우유, 울, 가죽, 알, 꿀 등의 경우에) 를 감소 또는 방지하는 것이 의도된다.
동물 건강 분야와 관련하여 본원에 사용된 용어 "방제" 또는 "방제하는" 은, 본 발명의 화합물이 무해 수준으로 기생충으로 감염된 동물에서의 각각의 기생충의 발생률을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 의미한다. 보다 구체적으로, 본원에 사용된 "방제하는" 은, 본 발명의 화합물이 각각의 기생충을 사멸시키거나, 그의 성장을 억제하거나, 또는 그의 증식을 억제하는 데 효과적이라는 것을 의미한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 활성은 Slo-1 이온 채널과 그의 상호작용에 의해 설명될 수 있다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 치료 또는 예방 방법에서의, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 바람직하게는 약제의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물의 유효량을 사용하여 질환, 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 항내부기생충제로서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 구충제로서 사용하기 위한, 특히 살선충제, 살편형동물제, 살구두동물제, 또는 살오구동물제로서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물, 및 하나 이상의 부형제, 특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)을 포함하는 약학적 조성물, 특히 수의학적 제형을 포괄한다. 적절한 투여 형태로 그러한 약학적 조성물을 제조하기 위한 관습적 절차가 이용될 수 있다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물을, 하나 이상의 부형제, 특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)과 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물, 특히 수의학적 제형의 제조 방법을 포괄한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같은, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 혼합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물, 특히 수의학적 제형을 사용하여 질환, 특히 연충 감염, 특히 위장 및 장외 연충 감염, 더욱 특히 위장 및 장외 선충 감염의 치료 또는 예방 방법을 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 적어도 하나를, 관습적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물, 특히 수의학적 제형, 및 상기 목적을 위한 그의 용도를 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물이 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다. 이러한 투여는 예방적으로, 집단예방적으로 또는 치유적으로 수행될 수 있다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 것으로 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅에 의함), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 츄어블제 (예를 들어 연질 츄어블제), 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 폼, 스팟-온, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 약학적으로 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 실시될 수 있다. 약학적으로 적합한 부형제는 특히, 하기를 포함한다:
ㆍ 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, Avicel®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, Di-Cafos®),
ㆍ 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
ㆍ 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
ㆍ 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
ㆍ 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, Lanette®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, Span®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, Tween®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, Cremophor®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, Pluronic®),
ㆍ 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
ㆍ 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
ㆍ 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
ㆍ 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, Carbopol®); 알기네이트, 젤라틴),
ㆍ 붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, Explotab®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, AcDiSol®)),
ㆍ 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, Aerosil®)),
ㆍ 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, Kollidon®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, Eudragit®)),
ㆍ 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
ㆍ 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, Eudragit®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, Kollidon®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
ㆍ 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
ㆍ 침투 증진제,
ㆍ 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
ㆍ 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
ㆍ 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
ㆍ 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 게다가 적어도 하나 본 발명에 따른 화합물을, 관습적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제(들)과 함께 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은, 특히 내부- 및/또는 외부기생충 감염의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 하나의 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물 및 적어도 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 약학적 조합물, 특히 약제를 포괄한다.
본 발명에서 용어 "내부기생충" 은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 특히 연충을 지칭한다. 본 발명에서의 용어 "외부기생충" 은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 특히 절지동물, 특히 곤충 또는 진드기를 지칭한다.
특히, 본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조합물, 특히 수의학적 조합물을 포괄한다:
ㆍ 하나 이상의 제 1 활성 성분, 특히 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물, 및
ㆍ 하나 이상의 추가의 활성 성분, 특히 하나 이상의 내부- 및/또는 외부기생충 살충제.
본 발명에서의 용어 "조합물" 은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합물이 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트인 것이 가능하다.
본 발명에서의 "고정 조합물" 은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 예를 들어, 제 1 활성 성분, 예컨대 하나 이상의 본 발명의 일반식 (I) 의 화합물, 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여물로 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물" 의 한 예는 제 1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제형으로 존재하는 약학적 조성물이다. "고정 조합물" 의 또다른 예는 제 1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합물로 존재하지 않고 하나의 단위로 존재하는 약학적 조합물이다.
본 발명에서의 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트" 는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제 1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제 1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분이 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 단독 약학적 작용제로서, 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 하나 이상의 다른 약학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 약학적 조합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 기지의 외부기생충 살충제 및/또는 내부기생충 살충제와 조합될 수 있다.
그의 일반 명칭에 의해 본원에 명시된 다른 또는 추가의 활성 성분은 공지되어 있고, 예를 들어, Pesticide Manual ("The Pesticide Manual" 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) 에 기재되어 있거나 인터넷 (예를 들어 http://www.alanwood.net/pesticides) 에서 검색될 수 있다. 분류는 이 특허 출원의 출원 시점에서의 현행 IRAC Mode of Action Classification Scheme 에 기초한다.
외부기생충 살충제 및/또는 내부기생충 살충제의 예는 살곤충제, 살진드기제 및 살선충제이고, 특히 하기를 포함한다:
(1) 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 억제제, 예컨대, 예를 들어, 카르바메이트, 예를 들어 알라니카르브, 알디카르브, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 부토카르복심, 부톡시카르복심, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보술판, 에티오펜카르브, 페노부카르브, 포르메타네이트, 푸라티오카르브, 이소프로카르브, 메티오카르브, 메토밀, 메톨카르브, 옥사밀, 피리미카르브, 프로폭수르, 티오디카르브, 티오파녹스, 트리아자메이트, 트리메타카르브, XMC 및 크실릴카르브; 또는 유기포스페이트, 예를 들어 아세페이트, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 카두사포스, 클로르에톡시포스, 클로르펜빈포스, 클로르메포스, 클로르피리포스-메틸, 쿠마포스, 시아노포스, 디메톤-S-메틸, 디아지논, 디클로르보스/DDVP, 디크로토포스, 디메토에이트, 디메틸빈포스, 디술포톤, EPN, 에티온, 에토프로포스, 팜푸르, 페나미포스, 페니트로티온, 펜티온, 포스티아제이트, 헵테노포스, 이미시아포스, 이소펜포스, 이소프로필 O-(메톡시아미노티오포스포릴) 살리실레이트, 이속사티온, 말라티온, 메카르밤, 메타미도포스, 메티다티온, 메빈포스, 모노크로토포스, 날레드, 오메토에이트, 옥시데메톤-메틸, 파라티온-메틸, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 폭심, 피리미포스-메틸, 프로페노포스, 프로페탐포스, 프로티오포스, 피라클로포스, 피리다펜티온, 퀴날포스, 술포텝, 테부피림포스, 테메포스, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티오메톤, 트리아조포스, 트리클로르폰 및 바미도티온.
(2) GABA-게이팅 클로라이드 채널 차단제, 예컨대, 예를 들어, 시클로디엔-유기염소, 예를 들어 클로르단 및 엔도술판 또는 페닐피라졸 (피프롤), 예를 들어 에티프롤 및 피프로닐.
(3) 나트륨 채널 조정제, 예컨대, 예를 들어, 피레트로이드, 예를 들어 아크리나트린, 알레트린, d-시스-트랜스 알레트린, d-트랜스 알레트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오알레트린 s-시클로펜테닐 이성질체, 비오레스메트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 감마-시할로트린, 시페르메트린, 알파-시페르메트린, 베타-시페르메트린, 세타-시페르메트린, 제타-시페르메트린, 시페노트린 [(1R)-트랜스-이성질체], 델타메트린, 엠펜트린 [(EZ)-(1R)-이성질체], 에스펜발레레이트, 에토펜프록스, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 플루메트린, 타우-플루발리네이트, 할펜프록스, 이미프로트린, 카데트린, 몸플루오로트린, 페르메트린, 페노트린 [(1R)-트랜스-이성질체], 프랄레트린, 피레트린 (피레트룸), 레스메트린, 실라플루오펜, 테플루트린, 테트라메트린, 테트라메트린 [(1R)-이성질체)], 트랄로메트린 및 트랜스플루트린 또는 DDT 또는 메톡시클로르.
(4) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 경쟁적 조정제, 예컨대, 예를 들어, 네오니코티노이드, 예를 들어 아세타미프리드, 클로티아니딘, 디노테푸란, 이미다클로프리드, 니텐피람, 티아클로프리드 및 티아메톡삼 또는 니코틴 또는 술폭사플로르 또는 플루피라디푸론.
(5) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 알로스테릭 조정제, 예컨대, 예를 들어, 스피노신, 예를 들어 스피네토람 및 스피노사드.
(6) 글루타메이트-게이팅 클로라이드 채널 (GluCl) 알로스테릭 조정제, 예컨대, 예를 들어, 아베르멕틴/밀베마이신, 예를 들어 아바멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, 레피멕틴 및 밀베멕틴.
(7) 유충 호르몬 모방체, 예컨대, 예를 들어, 유충 호르몬 유사체, 예를 들어 히드로프렌, 키노프렌 및 메토프렌 또는 페녹시카르브 또는 피리프록시펜.
(9) 현음 기관의 조정제, 예컨대, 예를 들어 피메트로진 또는 플로니카미드.
(10) 응애 성장 억제제, 예컨대, 예를 들어 클로펜테진, 헥시티아족스 및 디플로비다진 또는 에톡사졸.
(12) 미토콘드리아 ATP 신타제의 억제제, 예컨대, ATP 교란제 예컨대, 예를 들어, 디아펜티우론 또는 유기주석 화합물, 예를 들어 아조시클로틴, 시헥사틴 및 펜부타틴 옥시드 또는 프로파르기트 또는 테트라디폰.
(13) 양성자 구배의 교란을 통한 산화성 인산화의 탈커플링제, 예컨대, 예를 들어, 클로르페나피르, DNOC 및 술플루라미드.
(14) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 채널 차단제, 예컨대, 예를 들어, 벤술탑, 카르탑 히드로클로라이드, 티오시클람, 및 티오술탑-소듐.
(15) 제 0 형 키틴 생합성 억제제, 예컨대, 예를 들어, 비스트리플루론, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 노비플루무론, 테플루벤주론 및 트리플루무론.
(16) 제 1 형 키틴 생합성 억제제, 예를 들어 부프로페진.
(17) 탈피 교란제 (특히 파리목, 즉, 쌍시류에 대한 것), 예컨대, 예를 들어, 시로마진.
(18) 엑디손 수용체 효능제, 예컨대, 예를 들어, 크로마페노지드, 할로페노지드, 메톡시페노지드 및 테부페노지드.
(19) 옥토파민 수용체 효능제, 예컨대, 예를 들어, 아미트라즈.
(20) 미토콘드리아 복합체 III 전자 수송 억제제, 예컨대, 예를 들어, 히드라메틸논 또는 아세퀴노실 또는 플루아크리피림.
(21) 미토콘드리아 복합체 I 전자 수송 억제제, 예컨대, 예를 들어 METI 살진드기제의 군으로부터의 것, 예를 들어 페나자퀸, 펜피록시메이트, 피리미디펜, 피리다벤, 테부펜피라드 및 톨펜피라드 또는 로테논 (Derris).
(22) 전압-의존성 나트륨 채널 차단제, 예컨대, 예를 들어 인독사카르브 또는 메타플루미존.
(23) 아세틸 CoA 카르복실라제의 억제제, 예컨대, 예를 들어, 테트론산 및 테트람산 유도체, 예를 들어 스피로디클로펜, 스피로메시펜 및 스피로테트라마트.
(25) 미토콘드리아 복합체 II 전자 수송 억제제, 예컨대, 예를 들어, 베타-케토니트릴 유도체, 예를 들어 시에노피라펜 및 시플루메토펜 및 카르복스아닐리드, 예컨대, 예를 들어, 피플루부미드.
(28) 리아노딘 수용체 조정제, 예컨대, 예를 들어, 디아미드, 예를 들어 클로란트라닐리프롤, 시안트라닐리프롤 및 플루벤디아미드,
추가의 활성 성분 예컨대, 예를 들어, 아피도피로펜, 아폭솔라너, 아자디라크틴, 벤클로티아즈, 벤족시메이트, 비페나제이트, 브로플라닐리드, 브로모프로필레이트, 키노메티오나트, 클로로프랄레트린, 크리올라이트, 시클라닐리프롤, 시클록사프리드, 시할로디아미드, 디클로로메조티아즈, 디코폴, 엡실론-메토플루트린, 엡실론-몸플루트린, 플로메토퀸, 플루아자인돌리진, 플루엔술폰, 플루페네림, 플루페녹시스트로빈, 플루피프롤, 플루헥사폰, 플루오피람, 플루랄라너, 플룩사메타미드, 푸페노지드, 구아디피르, 헵타플루트린, 이미다클로티즈, 이프로디온, 카파-비펜트린, 카파-테플루트린, 로틸라너, 메페르플루트린, 파이총딩, 피리달릴, 피리플루퀴나존, 피리미노스트로빈, 스피로부디클로펜, 테트라메틸플루트린, 테트라닐리프롤, 테트라클로란트라닐리프롤, 티옥사자펜, 티오플루옥시메이트, 트리플루메조피림 및 아이오도메탄; 추가로 바실루스 피르무스 (Bacillus firmus) 에 기초한 제제 (I-1582, BioNeem, Votivo), 및 또한 하기 화합물: 1-{2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (WO2006/043635 로부터 공지됨) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]-5-플루오로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1(2H)-일}(2-클로로피리딘-4-일)메타논 (WO2003/106457 로부터 공지됨) (CAS 637360-23-7), 2-클로로-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴아미드 (WO2006/003494 로부터 공지됨) (CAS 872999-66-1), 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-8-메톡시-1,8-디아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온 (WO 2010052161 로부터 공지됨) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-8-메톡시-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일 에틸 카르보네이트 (EP2647626 로부터 공지됨) (CAS 1440516-42-6), 4-(부트-2-인-1-일옥시)-6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘 (WO2004/099160 로부터 공지됨) (CAS 792914-58-0), PF1364 (JP2010/018586 로부터 공지됨) (CAS 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-일리덴]-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (WO2012/029672 로부터 공지됨) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-피리딜리덴]-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 (WO2013/144213 로부터 공지됨) (CAS 1461743-15-6), , N-[3-(벤질카르바모일)-4-클로로페닐]-1-메틸-3-(펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (WO2010/051926 로부터 공지됨) (CAS 1226889-14-0), 5-브로모-4-클로로-N-[4-클로로-2-메틸-6-(메틸카르바모일)페닐]-2-(3-클로로-2-피리딜)피라졸-3-카르복사미드 (CN103232431 로부터 공지됨) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-2-메틸-N-(시스-1-옥시도-3-티에타닐)-벤즈아미드, 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-2-메틸-N-(트랜스-1-옥시도-3-티에타닐)-벤즈아미드 및 4-[(5S)-5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-2-메틸-N-(시스-1-옥시도-3-티에타닐)벤즈아미드 (WO 2013/050317 A1 로부터 공지됨) (CAS 1332628-83-7), N-[3-클로로-1-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]-프로판아미드, (+)-N-[3-클로로-1-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]-프로판아미드 및 (-)-N-[3-클로로-1-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]-프로판아미드 (WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1 로부터 공지됨) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-클로로-2-프로펜-1-일]아미노]-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)술피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (CN 101337937 A 로부터 공지됨) (CAS 1105672-77-2), 3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)티옥소메틸]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드, (Liudaibenjiaxuanan, CN 103109816 A 로부터 공지됨) (CAS 1232543-85-9); N-[4-클로로-2-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]-6-메틸페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(플루오로메톡시)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (WO 2012/034403 A1 로부터 공지됨) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-클로로-6-메틸페닐]-3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (WO 2011/085575 A1 로부터 공지됨) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-디클로로-4-[(3,3-디클로로-2-프로펜-1-일)옥시]페녹시]프로폭시]-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-피리미딘 (CN 101337940 A 로부터 공지됨) (CAS 1108184-52-6); (2E)- 및 2(Z)-2-[2-(4-시아노페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴]-N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-히드라진카르복사미드 (CN 101715774 A 로부터 공지됨) (CAS 1232543-85-9); 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐-시클로프로판카르복실 산 에스테르 (CN 103524422 A 로부터 공지됨) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-클로로-2,5-디히드로-2-[[(메톡시카르보닐)[4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복시산 메틸 에스테르 (CN 102391261 A 로부터 공지됨) (CAS 1370358-69-2); 6-데옥시-3-O-에틸-2,4-디-O-메틸-, 1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]카르바메이트]-α-L-만노피라노오스 (US 2014/0275503 A1 로부터 공지됨) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-시클로프로필메톡시-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (CAS 1253850-56-4), (8-안티)-8-(2-시클로프로필메톡시-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (CAS 933798-27-7), (8-신)-8-(2-시클로프로필메톡시-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1 로부터 공지됨) (CAS 934001-66-8), N-[3-클로로-1-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-프로판아미드 (WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1 로부터 공지됨) (CAS 1477919-27-9), N-[4-(아미노티옥소메틸)-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (CN 103265527 A 로부터 공지됨) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-피리미딘 (WO 2013/115391 A1 로부터 공지됨) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-8-메톡시-1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온 (WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1 로부터 공지됨) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-8-메톡시-1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (WO 2014/187846 A1 로부터 공지됨) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,8-디아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일-카르본산 에틸 에스테르 (WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1 로부터 공지됨) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-2(1H)-피리디닐리덴]-2,2,2-트리플루오로-아세타미드 (DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1 로부터 공지됨) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-2(1H)-피리디닐리덴]-2,2,2-트리플루오로-아세타미드, (WO 2016005276 A1 로부터 공지됨) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-2(1H)-피리디닐리덴]-2,2,2-트리플루오로-아세타미드, (CAS 1702305-40-5), 3-엔도-3-[2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-9-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시]-9-아자바이시클로[3.3.1]노난 (WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1 로부터 공지됨) (CAS 1332838-17-1).
알려지지 않은 또는 비-특이적 작용 방식을 갖는 활성 성분, 예를 들어, 펜트리파닐, 페녹사크림, 시클로프렌, 클로로벤질레이트, 클로르디메포름, 플루벤즈이민, 디시클라닐, 아미도플루메트, 퀴노메티오네이트, 트리아라텐, 클로티아조벤, 테트라술, 올레산칼륨, 석유, 메톡사디아존, 고시플루레, 플루텐진, 브로모프로필레이트, 크리올라이트;
다른 부류로부터의 활성 성분, 예를 들어 부타카르브, 디메틸란, 클로에토카르브, 포스포카르브, 피리미포스 (-에틸), 파라티온 (-에틸), 메타크리포스, 이소프로필 o-살리실레이트, 트리클로르폰, 술프로포스, 프로파포스, 세부포스, 피리다티온, 프로토에이트, 디클로펜티온, 데메톤-S-메틸술폰, 이사조포스, 시아노펜포스, 디알리포스, 카르보페노티온, 아우타티오포스, 아롬펜빈포스 (-메틸), 아진포스 (-에틸), 클로르피리포스 (-에틸), 포스메틸란, 아이오도펜포스, 디옥사벤조포스, 포르모티온, 포노포스, 플루피라조포스, 펜술포티온, 에트림포스;
유기염소, 예를 들어 캄페클로르, 린단, 헵타클로르; 또는 페닐피라졸, 예를 들어 아세토프롤, 피라플루프롤, 피리프롤, 바닐리프롤, 시사프로닐; 또는 이속사졸린, 예를 들어 사롤라너, 아폭솔라너, 로틸라너, 플루랄라너;
피레트로이드, 예를 들어 (시스-, 트랜스-), 메토플루트린, 프로플루트린, 플루펜프록스, 플루브로시트리네이트, 푸브펜프록스, 펜플루트린, 프로트리펜부트, 피레스메트린, RU15525, 테랄레트린, 시스-레스메트린, 헵타플루트린, 비오에타노메트린, 비오페르메트린, 펜피리트린, 시스-시페르메트린, 시스-페르메트린, 클로시트린, 시할로트린 (람다-), 클로바포르트린, 또는 할로겐화 탄화수소 화합물 (HCH);
네오니코티노이드, 예를 들어 니티아진;
디클로로메조티아즈, 트리플루메조피림;
마크로시클릭 락톤, 예를 들어 네마덱틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 목시덱틴, 셀라멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴 벤조에이트; 밀베마이신 옥심;
트리프렌, 에포페노난, 디오페놀란;
생물제제, 호르몬 또는 페로몬, 예를 들어 천연 생성물, 예를 들어 투린기엔신, 코들몬 또는 니임 성분;
디니트로페놀, 예를 들어 디노캅, 디노부톤, 비나파크릴;
벤조일우레아, 예를 들어 플루아주론, 펜플루론;
아미딘 유도체, 예를 들어 클로르메부포름, 시미아졸, 데미디트라즈;
비 하이브 (Bee hive) 바로아 살진드기제, 예를 들어 유기 산, 예를 들어 포름산, 옥살산.
동물 건강에 사용하기 위한 특히 관심있는 살곤충제 및 살진드기제의 비제한적 예는 하기이고, 특히 하기를 포함한다 [즉, Mehlhorn et al. Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
절지동물 리간드 게이팅 클로라이드 채널에서의 이펙터: 클로르단, 헵타클로르, 엔도술판, 디엘드린, 브로모시클렌, 톡사펜, 린단, 피프로닐, 피리프롤, 시사프로닐, 아폭솔라너, 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 플룩사메타미드, 브로플라닐리드, 아베르멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 밀베마이신, 목시덱틴, 셀라멕틴;
절지동물 옥토파민성 수용체의 조정제: 아미트라즈, BTS27271, 시미아졸, 데미디트라즈;
절지동물 전압-게이팅 나트륨 채널에서의 이펙터: DDT, 메톡시클로르, 메타플루미존, 인독사카르브, 시네린 I, 시네린 II, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 피레트린 I, 피레트린 II, 알레트린, 알파시페르메트린, 비오알레트린, 베타시플루트린, 시플루트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 에토펜프록스, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 플루메트린, 할펜프록스, 페르메트린, 페노트린, 레스메트린, 타우-플루발리네이트, 테트라메트린;
절지동물 니코틴산 콜린성 시냅스에서의 이펙터 (아세틸콜린 에스테라제, 아세틸콜린 수용체): 브로모프로필레이트, 벤디오카르브, 카르바릴, 메토밀, 프로마실, 프로폭수르, 아자메티포스, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 쿠마포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로르보스, 디크로토포스, 디메토에이트, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 헵테노포스, 말라티온, 날레드, 포스메트, 폭심, 프탈로포스, 프로페탐포스, 테메포스, 테트라클로르빈포스, 트리클로르폰, 이미다클로프리드, 니텐피람, 디노테푸란, 스피노사드, 스피네토람;
절지동물 발생 과정 상의 이펙터: 시로마진, 디시클라닐, 디플루벤주론, 플루아주론, 루페누론, 트리플루무론, 페녹시카르브, 히드로프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 페녹시카르브, 히드로프렌, S-메토프렌, 피리프록시펜.
내부기생충 살충제의 군으로부터의 예시적인 활성 성분은, 본 발명에서의 추가의 또는 다른 활성 성분으로서, 비제한적으로, 구충 활성 화합물 및 항원충 활성 화합물을 포함한다.
하기 살선충, 살흡충 및/또는 살조충 활성 화합물을 비제한적으로 포함하는 구충 활성 화합물:
마크로시클릭 락톤의 부류로부터, 예를 들어: 에프리노멕틴, 아바멕틴, 네마덱틴, 목시덱틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 레피멕틴, 라티덱틴, 밀베멕틴, 이베르멕틴, 에마멕틴, 밀베마이신;
벤즈이미다졸 및 프로벤즈이미다졸의 부류로부터, 예를 들어: 옥시벤다졸, 메벤다졸, 트리클라벤다졸, 티오파네이트, 파르벤다졸, 옥스펜다졸, 네토비민, 펜벤다졸, 페반텔, 티아벤다졸, 시클로벤다졸, 캄벤다졸, 알벤다졸-술폭시드, 알벤다졸, 플루벤다졸;
뎁시펩티드, 바람직하게는 시클릭 뎁시펩티드, 특히 24-원 시클릭 뎁시펩티드의 부류로부터, 예를 들어: 에모뎁시드, PF1022A;
테트라히드로피리미딘의 부류로부터, 예를 들어: 모란텔, 피란텔, 옥산텔;
이미다조티아졸의 부류로부터, 예를 들어: 부타미솔, 레바미솔, 테트라미솔;
아미노페닐아미딘의 부류로부터, 예를 들어: 아미단텔, 탈아실화 아미단텔 (dAMD), 트리벤디미딘;
아미노아세토니트릴의 부류로부터, 예를 들어: 모네판텔;
파라헤르쿠아미드의 부류로부터, 예를 들어: 파라헤르쿠아미드, 데르콴텔;
살리실아닐리드의 부류로부터, 예를 들어: 트리브롬살란, 브로목사니드, 브로티아니드, 클리옥사니드, 클로산텔, 니클로사미드, 옥시클로자니드, 라폭사니드;
치환된 페놀의 부류로부터, 예를 들어: 니트록시닐, 비티오놀, 디소페놀, 헥사클로로펜, 니클로폴란, 메니클로폴란;
유기포스페이트의 부류로부터, 예를 들어: 트리클로르폰, 나프탈로포스, 디클로르보스/DDVP, 크루포메이트, 쿠마포스, 할록손;
피페라지논 / 퀴놀린의 부류로부터, 예를 들어: 프라지콴텔, 엡시프란텔;
피페라진의 부류로부터, 예를 들어: 피페라진, 히드록시진;
테트라시클린의 부류로부터, 예를 들어: 테트라시클린, 클로로테트라시클린, 독시시클린, 옥시테트라시클린, 롤리테트라시클린;
다양한 다른 부류로부터, 예를 들어: 부나미딘, 니리다졸, 레소란텔, 옴팔로틴, 올티프라즈, 니트로스카네이트, 니트록시닐, 옥삼니퀸, 미라산, 미라실, 루칸톤, 하이칸톤, 헤톨린, 에메틴, 디에틸카르바마진, 디클로로펜, 디암페네티드, 클로나제팜, 베페늄, 아모스카네이트, 클로르술론.
하기 활성 성분을 비제한적으로 포함하는 본 발명에서의 항원충 활성 성분:
트리아진의 부류로부터, 예를 들어: 디클라주릴, 포나주릴, 레트라주릴, 톨트라주릴;
폴리에테르 이오노포어의 부류로부터, 예를 들어: 모넨신, 살리노마이신, 마두라미신, 나라신;
마크로시클릭 락톤의 부류로부터, 예를 들어: 밀베마이신, 에리트로마이신;
퀴놀론의 부류로부터, 예를 들어: 엔로플록사신, 프라도플록사신;
퀴닌의 부류로부터, 예를 들어: 클로로퀸;
피리미딘의 부류로부터, 예를 들어: 피리메타민;
술폰아미드의 부류로부터, 예를 들어: 술파퀴녹살린, 트리메토프림, 술파클로진;
티아민의 부류로부터, 예를 들어: 암프롤륨;
린코사미드의 부류로부터, 예를 들어: 클린다마이신;
카르바닐리드의 부류로부터, 예를 들어: 이미도카르브;
니트로푸란의 부류로부터, 예를 들어: 니푸르티목스;
퀴나졸리논 알칼로이드의 부류로부터, 예를 들어: 할로푸기논;
다양한 다른 부류로부터, 예를 들어: 옥삼니퀸, 파로모마이신;
미생물로부터의 백신 또는 항원의 부류로부터, 예를 들어: 바베시아 카니스 로씨 (Babesia canis rossi), 에이메리아 테넬라 (Eimeria tenella), 에이메리아 프라에콕스 (Eimeria praecox), 에이메리아 네카트릭스 (Eimeria necatrix), 에이메리아 미티스 (Eimeria mitis), 에이메리아 막시마 (Eimeria maxima), 에이메리아 브루네티 (Eimeria brunetti), 에이메리아 아세르불리나 (Eimeria acervulina), 바베시아 카니스 보겔리 (Babesia canis vogeli), 리슈마니아 인판툼 (Leishmania infantum), 바베시아 카니스 카니스 (Babesia canis canis), 딕티오카울루스 비비파루스 (Dictyocaulus viviparus).
본 발명에서의 모든 명명된 다른 또는 추가의 활성 성분은, 그의 관능기가 이를 가능하게 하는 경우, 적합한 염기 또는 산과 임의로 염을 형성할 수 있다.
연충 감염의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 알려져 있는 표준 실험실 기술에 기초하여, 동물에서의 상기 확인된 상태의 치료 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 기지의 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 대상체의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏ 체중, 및 바람직하게는 1일에 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 또한, 대상체가 약물을 특정 시간 기간 동안 투여받지 않는 것인 "휴약기"가 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익한 것이 가능하다. 게다가, 대상체가 4주 초과 동안 1회 치료받는 장기-작용 치료를 갖는 것이 가능하다. 단위 투여량이 약 0.5 ㎎ 내지 약 1500 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 것이 가능하고, 1일에 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 ㎎ 일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 의 1일 용량을 유지하는 데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다.
물론 각각의 대상체에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 대상체의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 바람직한 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
실험 섹션
약어 및 두문자어
aq. 수성
atm 표준 대기
DAD 다이오드 어레이 검출기
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ELSD 증발식 광 산란 검출기
ESI 전기분무 이온화
h 시간(들)
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플드 질량 분광분석법
min 분(들)
MTBE 메틸-t.-부틸에테르
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
p. 페이지(들)
Rt 체류 시간
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
이 출원에 기재된 본 발명의 다양한 양태는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예에 의해 설명된다.
본원에서 기재된 실시예 시험 실험은 본 발명을 설명하는 역할을 하고, 본 발명은 제시된 실시예에 한정되지 않는다.
실험 섹션 - 일반적 부분
합성이 실험 섹션에서 기재되어 있지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거, 또는 알려진 화합물이거나 또는 알려진 화합물로부터 알려진 방법에 의해 당업자에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 요구할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 어떤 경우에는, 정제가 필수적이지 않을 수 있다. 어떤 경우에는, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 어떤 경우에는, 적합한 용매를 사용하여 불순물은 교반될 수 있다. 어떤 경우에는, 화합물은 크로마토그래피, 특히 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 프리팩드 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH® 를 Biotage 오토퓨러파이어 (autopurifier) 시스템 (SP4® 또는 Isolera Four®) 및 용리제 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올의 구배와의 조합으로 사용하여 정제될 수 있다. 어떤 경우에는, 화합물은 분취 HPLC 에 의해 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온라인 전기분무 이온화 질량 분광계를 갖춘 Waters 오토퓨러파이어를 적합한 프리팩드 역상 칼럼 및 용리제 예컨대 첨가제 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와의 조합으로 사용하여 정제될 수 있다.
어떤 경우에는, 위에 기재된 바와 같은 정제 방법은 염, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염, 또는, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 암모늄 염의 형태로 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이 유형의 염은 당업자에게 알려진 다양한 방법에 의해, 각각, 그것의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나, 또는 후속적 생물학적 어세이에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리된 및 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등) 가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해서 상기 화합물이 생물학적 어세이에 적용될 수 있는 유리한 형태인 것은 아니라는 것이 이해될 것이다.
분석 및 크로마토그래피 방법
분석 및 분취 액체 크로마토그래피
분석 (UP)LC-MS 를 아래 기재된 상이한 장비를 이용하여 수행했다. 질량 (m/z) 은 음성 모드가 명시되지 않으면 (ESI-) 양성 모드 전자분무 이온화로부터 보고된다.
LC-MS 방법 0:
logP 값의 측정을 EEC 지침 79/831 Annex V.A8 에 따라 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에 의해 역상 칼럼에서 하기 방법, 기구(들)로 수행했다: Agilent 1100 LC 시스템, Agilent MSD 시스템, HTS PAL; Waters IClass Acquity UPLC, SQD2 (MS), PDA (UV).
[a] logP 값을 LC-UV 의 측정에 의해, 산성 범위에서, 용리제로서 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (10% 아세토니트릴 → 95% 아세토니트릴의 선형 구배) 으로 확인한다.
[b] logP 값을 LC-UV 의 측정에 의해, 중성 범위에서, 용리제로서 물 및 아세토니트릴 중 0.001 molar 암모늄 아세테이트 용액 (10% 아세토니트릴 → 95% 아세토니트릴의 선형 구배) 으로 확인한다.
직쇄 알칸-2-온 (3 내지 16 개의 탄소 원자 함유) 으로 알려진 logP 값 (연속적 알카논 사이에서 선형 내삽으로 체류 시간을 사용하여 logP 값의 측정) 으로 보정을 수행했다. 람다-최대-값을 200 ㎚ 내지 400 ㎚ 의 UV-스펙트럼 및 크로마토그래피 신호의 피크 값을 사용하여 확인했다.
M+1 (또는 M+H) 은 질량 분광학에서 전기분무 이온화에 의해 관찰된 바와 같은, 각각 분자 이온 피크, 플러스 또는 마이너스 1 a.m.u. (원자 질량 단위) 을 의미한다 (ESI + 또는 -).
LC-MS 방법 1:
MS 기구 유형: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; HPLC 기구 유형: Agilent Technologies 1260 Infinity; 칼럼: Waters XSelect (C18, 30x2.1㎜, 3.5μ); 유량: 1 ㎖/min; 칼럼 온도: 35℃; 용리제 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 용리제 B: 물 중 0.1% 포름산; 선형 구배: t=0 min 5% A, t=1.6 min 98% A, t=3 min 98% A; 검출: DAD (220-320 ㎚); 검출: MSD (ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 800; 검출: ELSD (PL-ELS 2100): 기체 유량 1.2 ㎖/min, 기체 온도: 70℃, neb: 50℃.
LC-MS 방법 2:
기구 유형: Waters ACQUITY SQD UPLC 시스템; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 ㎜; 용리제 A: 1 ℓ 물 + 0.25 ㎖ 포름산, 용리제 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.25 ㎖ 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ㎖/min; UV-검출: 210 ㎚.
LC-MS 방법 3:
MS 기구 유형: Agilent Technologies LC/MSD SL; HPLC 기구 유형: Agilent Technologies 1100 Series; 칼럼: Waters XSelect (C18, 30x2.1㎜, 3.5μ); 유량: 1 ㎖/min; 칼럼 온도: 25℃, 용리제 A: 물 중 95% 아세토니트릴 + 5% 10 mM 암모늄바이카르보네이트, 용리제 B: 물 중 10 mM 암모늄바이카르보네이트 pH=9.0; 선형 구배: t=0 min 5% A, t=1.6 min 98% A, t=3 min 98% A; 검출: DAD (220-320 ㎚); 검출: MSD (ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 800.
LC-MS 방법 4:
기구 유형: Waters ACQUITY SQD UPLC System; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 ㎜; 용리제 A: 1 ℓ 물 + 0.25 ㎖ 99%ige 포름산, 용리제 B: 1 ℓ 아세토니트릴 + 0.25 ㎖ 99%ige 포름산; 구배: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ㎖/min; UV-검출: 210 ㎚.
LC-MS LC-MS 방법 5:
기구 유형: Waters 로부터의 SQD2 및 Sample Manager 를 갖춘 UPLC, 칼럼: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 ㎜ x 2,1 ㎜, 1,8 ㎛, 용리제 A: 1 ℓ 아세토니트릴 + 1 ㎖ 포름산, 용리제 B: 1 ℓ 물 + 0.9 ㎖ 포름산; 구배 0.0 min 90% B → 1.7 min 5% B → 2.4 min 5% B
DAD A: 210±4 ㎚, 레퍼런스 360±50 ㎚, DAD A: 270±2 ㎚, 레퍼런스 550±50 ㎚ (오직 케톤), MSD, 100-1000 Amu, ES-이온화, 양성 또는 음성.
1 H-NMR 데이타
1H-NMR 데이타를 플로우 셀 (60 ㎕ 부피) 을 갖춘 Bruker Avance 400 으로, 또는 1.7 ㎜ cryo CPTCI 프로브 헤드를 갖춘 Bruker AVIII 400 으로, 또는 5 ㎜ 프로브 헤드를 갖춘 Bruker AVIII 400 (400.13MHz) 으로, 또는 5 ㎜ cryo TCI 프로브 헤드를 갖춘 Bruker AVII 600 (600.13 MHz) 으로, 또는 5 ㎜ cryo CPMNP 프로브 헤드를 갖춘 Bruker AVIII 600 (601.6 MHz) 으로, 또는 5 ㎜ 브로드밴드 헤드 또는 5 ㎜ Prodigy™ 프로브 헤드를 갖춘 Bruker AVIII 500 (500.13MHz) 으로, 또는 Bruker Avance NEO 600 MHz (5 ㎜ TCI cryo 프로브 헤드) 으로, 레퍼런스로서의 테트라메틸실란 (0.0) 및 용매 CD3CN, CDCl3 또는 D6-DMSO 로 확인했다. 대안적 1H- 및 13C-NMR 기구 유형: Bruker DMX300 (1H-NMR: 300 MHz; 13C NMR: 75 MHz), Bruker Avance III 400 (1H-NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz) 또는 Bruker 400 Ultrashield (1H-NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz).
화학적 이동 (δ) 은 백만분율 [ppm] 로 표시된다; 하기 약어가 사용된다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br. = 넓은; 커플링 상수는 헤르츠 [Hz] 로 표시된다.
실험 섹션 - 일반적 절차
식 (I) 의 화합물의 합성을 하기 반응식 (반응식 1, 반응식 2, 반응식 3, 반응식 4 및 반응식 5) 에 따라 또는 그와 유사하게 수행할 수 있다.
반응식 1:
2-할로겐-치환된 아닐린 1A (Hal = 요오드, 브롬, 염소) 은 상업적으로 입수가능하고, 상응하는 알코올 용매에 용해된 (알콕시메틸렌)말로네이트 1B 로, 바람직하게는 비등 조건 하에 (아닐리노메틸렌)말로네이트 1C 로 Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302 에 기재된 바와 같이 또는 임의의 용매 없이 WO 2002004444 에 기재된 바와 같이 순조롭게 전환될 수 있다. 고비등 용매에서, 바람직하게는 디페닐에테르 또는 크실롤에서 고리 닫힘을 수행하여, WO 2013118071 에 기재된 바와 같이 히드록시 퀴놀린 1D 를 획득했다. 히드록시 퀴놀린 1D 는 상응하는 염소 화합물 1E 로 염소화 시약, 바람직하게는 환류 POCl3 으로 WO 2013118071 에 기재된 바와 같이 쉽게 전환될 수 있다.
친핵체 R2H 1F 의 본질에 따라, 클로로 퀴놀린 1E 는 1F 와 염기, 예를 들어 나트륨 에틸레이트, 나트륨 메틸레이트, 칼륨 t-부틸레이트, 트리에틸아민 N,N-디이소프로필 에틸아민, 디아자바이시클로운데칸, 나트륨 하이드라이드, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등의 존재 하에 반응하여 에스테르 중간체 1G 가 수득된다.
금속-유기 시약 2A 및 할로겐에 따라, 할로게노퀴놀린 1E 는 아연 시약과, 필요한 경우에 촉매, 예를 들어 코발트 염의 존재 하에 Tetrahedron Letters 39 (1998), p. 6163-6166 에 기재된 바와 같이, 또는 그리나드 시약 또는 보론산 또는 그의 에스테르 2P (R=H; R = Me 또는 R,R = 피나콜레이트) 와 팔라듐 촉매의 존재 하에 Angew. Chem., 2014, vol. 126, p. 12975 - 12978 또는 European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 147; (2018); p. 238 - 252 에 기재된 바와 같이 반응하여 중간체 1G 가 제공된다.
에스테르 중간체 1G 는 적절한 용매 예컨대 알코올 또는 시클릭 에테르에서 예를 들어 수성 나트륨 히드록시드 또는 리튬 히드록시드를 사용하여 상응하는 산 1S 으로 쉽게 가수분해될 수 있다. 산 1S 는 상업적으로 입수가능한 아민 1M 과 아미드 형성 및 탈수 시약, 예를 들어 N-(3-디메틸아미노-이소-프로필)-N'-에틸-카르보-디이미드-하이드로-클로라이드 (EDC) 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드를 통해 반응하여 아미드 I-a 가 제공될 수 있다. 유사한 합성이 예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567 또는 Chem. Commun. 1999, p. 1847-1848 에 기재되어 있다.
Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 또는 Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695 에 기재된 바와 같이 중간체 카르복사미드 I-a 와 보론산 또는 보론산 에스테르 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me 또는 R,R = 피나콜레이트) 의 스즈키 크로스 커플링 반응은 식 (I) 의 최종 산물을 초래한다.
산 1R 은 상업적으로 입수가능한 아민 1M 과 아미드 형성 및 탈수 시약, 예를 들어 N-(3-디메틸아미노-이소-프로필)-N'-에틸-카르보-디이미드-하이드로-클로라이드 (EDC) 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드를 통해 반응하여 아미드 1N 가 제공될 수 있다. 유사한 합성이, 예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567 또는 Chem. Commun. 1999, p. 1847-1848 에 기재되어 있다. 할로게노 중간체 1N 는 예를 들어 WO 200537826 에서 보고된 바와 같이 팔라듐 촉매의 존재 하에 올레핀 보론산 에스테르 2P (R = Me 또는 R,R = 피나콜레이트) 와 커플링될 수 있다. 올레핀 잔류물은 표준 조건 하에 예를 들어 수소를 이용하여 차콜 상의 팔라듐으로 (I) 로 수소화될 수 있다. 퀴놀린 코어에서 추가의 환원이 일어나는 경우에, 그러한 환원 산물 예를 들어 디히드로퀴놀린 중간체는 적절한 용매 예를 들어 DMSO 및 물 또는 아세토니트릴 및 물의 혼합물에서, 예를 들어 세륨-(IV)-염에 의해 퀴놀론으로 재산화되어 (I) 이 제공될 수 있다.
Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 또는 Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695 에 기재된 바와 같이 에스테르 중간체 1G 와 보론산 또는 보론산 에스테르 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me 또는 R,R = 피나콜레이트) 의 스즈키 크로스 커플링 반응은 에스테르 중간체 1T 를 초래하며, 이는 후속적으로 적절한 용매 예컨대 알코올 또는 시클릭 에테르에서 예를 들어 수성 나트륨 히드록시드 또는 리튬 히드록시드를 사용하여 상응하는 산 1R 으로 가수분해될 수 있다.
반응식 2:
대안적으로, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 또는 Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695 에 기재된 바와 같이 중간체 1D 와 보론산 또는 보론산 에스테르 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me 또는 R,R = 피나콜레이트) 의 스즈키 크로스 커플링 반응은 에스테르 중간체 1I 를 초래한다. 후속적으로, 에스테르 중간체 1I 는 예를 들어 나트륨 히드록시드 또는 리튬 히드록시드로 원활하게 비누화되어 상응하는 카르복시산 1J 을 초래하며, 이는 WO 2013096151 에 기재된 바와 같이 할로겐화 시약, 예를 들어 POCl3 또는 POBr3, 바람직하게는 환류 POCl3 을 사용하여 상응하는 클로로 카르복실 클로라이드 1K 로 쉽게 전환될 수 있다. 중간체 1K 는 가수분해 조건 하에 반응하여 퀴놀린 카르복시산 1L 을 산출하며, 이는 상업적으로 입수가능한 아민 1M 과 아미드 형성 및 탈수 시약, 예를 들어 N-(3-디메틸아미노-이소-프로필)-N'-에틸-카르보-디이미드-하이드로-클로라이드 (EDC) 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드를 통해 조합되어 아미드 1N 가 제공된다. 유사한 합성이 예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567 또는 Chem. Commun. 1999, p. 1847-1848 에 기재되어 있다. Chemical Biology & Drug Design 2015, 85(5), p. 549-564 에 기재된 바와 같이 카르복시산 클로라이드 1K 는 염기성 조건 하에 아민 1M, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민과 조합되므로 중간체 1K 는 아미드 1N 를 직접 형성할 수 있다.
친핵체 R2H 1F 의 본질에 따라, 염기, 예를 들어 나트륨 에틸레이트, 나트륨 메틸레이트, 칼륨 t-부틸레이트, 트리에틸아민 N,N-디이소프로필 에틸아민, 디아자바이시클로운데칸, 나트륨 하이드라이드, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등의 존재 하에 클로로 퀴놀린 1N 은 1F 와 반응하여 식 (I) 의 목표 화합물이 수득된다.
반응식 3:
에스테르 중간체 1Q 는 적절한 용매 예컨대 알코올 또는 시클릭 에테르에서 예를 들어 수성 나트륨 히드록시드 또는 리튬 히드록시드를 사용하여 상응하는 산 1R 로 쉽게 가수분해될 수 있다. 산 1R 은 상업적으로 입수가능한 아민 1M 과 아미드 형성 및 탈수 시약, 예를 들어 N-(3-디메틸아미노-이소-프로필)-N'-에틸-카르보-디이미드-하이드로-클로라이드 (EDC) 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드를 통해 반응하여 아미드 1N 가 제공될 수 있다. 유사한 합성이, 예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567 또는 Chem. Commun. 1999, p. 1847-1848 에 기재되어 있다. 할로겐 중간체 1N 은, 예를 들어 WO 200537826 에서 보고된 바와 같이, 팔라듐 촉매의 존재 하에 올레핀 보론산 에스테르 1P (R = Me 또는 R,R = 피나콜레이트; R21, R22, R23 은 C1-C3알킬이거나 또는 디히드로피라닐 고리를 형성함) 와 커플링될 수 있다. 올레핀 잔류물은 표준 조건 하에 예를 들어 수소를 이용하여 차콜 상의 팔라듐으로 (I) 로 수소화될 수 있다. 추가의 환원이 퀴놀린 코어에서 일어나는 경우에, 그러한 환원 산물 예를 들어 디히드로퀴놀린 중간체는 적절한 용매 예를 들어 DMSO 및 물 또는 아세토니트릴 및 물의 혼합물에서, 예를 들어 세륨-(IV)-염에 의해 퀴놀론으로 재산화되어 (I) 이 제공될 수 있다.
반응식 4:
대안적으로, 클로로퀴놀린 1E 는 염기, 예를 들어 리튬 헥사메틸실라잔, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 tert.-부틸레이트의 존재 하에 기 W-R 2 (R2 가 적어도 하나 수소 원자를 보유하고 W 가 CH-활성화 기 예를 들어 에스테르 또는 시아노 기인 경우에) 로 치환되어 1G 를 초래할 수 있다. 유사한 반응이 예를 들어 Org. Proc. Res. and Dev. 2001, 5, p. 28-36 또는 WO 2013174780 에 기재되어 있다. 에스테르 1G 의 비누화 동안 기 W 는 비누화 및 탈카르복실화 시퀀스에 의해 분할되어 산 1X 를 초래할 수 있다. 산 1X 으로부터 아미드 중간체 I-a 는 위에 기재된 바와 같은 아미드 형성 반응에 의해 쉽게 수득될 수 있다.
반응식 5:
대안적으로, 7-플루오로퀴놀린 1G (R4 = F) 는 상승된 온도에서 알코올, 염기 및 약간의 물로 처리하여 7-알콕시-퀴놀린 카르복시산 1S (R4 = C1-C4-알콕시) 으로 전환될 수 있다.
최종 산물 (I) 은 위에 기재된 바와 같은 동일한 반응에 의해 합성될 수 있다.
위에 기재된 반응식 1 내지 5 에서 Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 명백히 다르게 기재되지 않으면 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
NMR 피크 목록
NMR 피크 형태는 그들이 스펙트럼에서 보이는 바와 같이 언급되며, 가능한 고차 효과는 고려되지 않았다.
선별된 실시예의 1H-NMR 데이타는 1H-NMR 피크 목록의 형태로 기재되어 있다. 각각의 신호 피크에 δ-값이 ppm 단위로 그리고 신호 강도가 둥근 괄호 안에 열거되어 있다. δ-값 - 신호 강도 쌍 사이에 경계기호로서 세미콜론 또는 콤마가 있다.
실시예의 피크 목록은 그러므로 하기 형태를 갖는다:
δ1 (강도1); δ2 (강도2);........; δi (강도i);......; δn (강도n) 또는
δ1 (강도1), δ2 (강도2),........; δi (강도i),......, δn (강도n)
날카로운 신호의 강도는 cm 단위의 NMR 스펙트럼의 인쇄된 예에서 신호의 높이와 상호관련되고, 신호 강도의 실제 관계를 보여준다. 넓은 신호로부터 여러 피크 또는 신호의 중간 및 스펙트럼에서 가장 강렬한 신호와 비교되는 그들의 상대 강도를 볼 수 있다.
1H 스펙트럼에 관한 화학적 이동을 보정하기 위해서, 우리는 테트라메틸실란 및/또는 사용된 용매의 화학적 이동을, 특히 DMSO 에서 측정되는 스펙트럼의 경우에 사용한다. 그러므로 NMR 피크 목록에서, 테트라메틸실란 피크가 나타날 수 있으나 반드시 그런 것을 아니다.
1H-NMR 피크 목록은 고전적 1H-NMR 프린트와 유사하고, 그러므로 통상적으로 고전적 NMR-해석에서 열거되어 있는 모든 피크를 함유한다.
부가적으로 그들은 고전적 1H-NMR 프린트와 같이 용매, 또한 본 발명의 과제인 목표 화합물의 입체이성질체의 신호, 및/또는 불순물의 피크를 보일 수 있다.
용매 및/또는 물의 델타-범위에서 화합물 신호를 보이기 위해서 용매의 통상적 피크, 예를 들어 DMSO-D6 중 DMSO 의 피크 및 물의 피크가 우리의 1H-NMR 피크 목록에서 보여지고, 통상적으로 평균적으로 높은 강도를 갖는다.
목표 화합물의 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 통상적으로 목표 화합물 (예를 들어 순도 >90%) 의 피크보다 평균적으로 더 낮은 강도를 갖는다.
그러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정 제조 공정에서 전형적일 수 있다. 그러므로 그들의 피크는 "부산물-핑거프린트" 를 통해 우리의 제조 공정의 재현을 인식하는 것을 도울 수 있다.
알려진 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 뿐만 아니라 경험적으로 평가된 기대값) 으로 목표 화합물의 피크를 계산하는 전문가는 임의로 부가적 강도 필터를 사용하여 필요에 따라 목표 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 단리는 고전적 1H-NMR 해석에서 관련 피크 선발과 유사할 것이다.
피크 목록과 NMR-데이타 설명의 추가의 세부사항을 Research Disclosure Database Number 564025 의 출판물 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" 에서 찾을 수 있다.
중간체
중간체 1A
4-히드록시-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시산
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중 에틸 8-브로모-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 (5.00 g, 16.89 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Gharat, al. WO/2013/118071), (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산 (3.56 g, 20.26 mmol) 및 칼륨 플루오라이드 (2.94 g, 50.70 mmol) 의 혼합물에 10 min 동안 질소를 살포했다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.77 g, 0.84 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.49 g, 1.69 mmol) 의 첨가 후에, 반응 혼합물에 10 min 동안 질소를 살포하고, 75℃ 에서 18 h 동안 교반했다. 그 후 물 (25 ㎖) 및 리튬 히드록시드 일수화물 (3.54 g, 84 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 물 (35 ㎖) 및 리튬 히드록시드 일수화물 (3.54 g, 84 mmol) 의 첨가 후에, 90℃ 에서 교반을 18 h 동안 지속했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두었다. 활성탄 (2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반했다. 고체를 규조토의 패드로 여과해냈다. 필터 케이크를 수성 나트륨 히드록시드 (1 M; 3x30 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (3x30 ㎖) 으로 세정했다. 여과물을 염산 (1 M; 300 ㎖) 에 서서히 첨가했다. 결과로 생긴 현탁액을 30 min 동안 교반했다. 침전물을 여과해내고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 공기 중에서 건조시켰다. 5.33 g (이론의 99%) 의 표제 화합물이 수득되었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.92 min; m/z = 320 (M+H)+
중간체 2A
4-클로로-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보닐 클로라이드
질소 대기 하에서 4-히드록시-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시산 (5.33 g, 17 mmol) 을 실온에서 인 옥시클로라이드 (8.0 ㎖, 86 mmol) 에 첨가했다. 현탁액을 110℃ 에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두었다. 휘발물을 진공 속에서 40℃ 에서 제거했다. 잔류 흑색 오일을 아르곤 하에 저장하고, 그대로 사용했다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.24 min; m/z = 352 (M+H)+ [상응하는 메틸 에스테르에 대해]
중간체 3A
4-클로로-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
0℃ 에서 아르곤 대기 하에, 건조 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 미정제 4-클로로-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보닐 클로라이드 (17 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 ㎖, 84 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 10 min 동안 교반하고, (S)-크로만-4-아민 하이드로클로라이드 (3.13 g, 17 mmol) 를 일부분씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 74 h 동안 교반했다. 활성탄 (2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반했다. 고체를 규조토의 패드 위에서 여과해냈다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (3x30 ㎖) 으로 세정했다. 0℃ 에서, 여과물을 염산 (1 M; 150 ㎖) 에 서서히 첨가했다. 결과로 생긴 현탁액을 30 min 동안 교반했다. 고체를 여과해내고, 물, 디이소프로필 에테르 및 메틸-tert-부틸 에테르로 세정하고, 공기 중에서 건조시켰다. 5.41 g (이론의 69%) 의 표제 화합물이 수득되었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.21 min; m/z = 469/471 (M+H)+
중간체 4A
에틸 8-브로모-4-[4-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3-카르복실레이트
아르곤 하에 THF (32 ㎖) 중 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (3.2 ㎖, 24 mmol) 의 용액을 -5℃ 에서 비스-(트리메틸실릴)-리튬아미드 (29 ㎖, THF 중 1.0 M 용액, 29 mmol) 로 처리하고, -5 내지 0℃ 에서 10 min 동안 교반했다. 그 후 고체 에틸 8-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 (5.0 g, 15.9 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003 , 1487-1490; Gharat, al. WO/2013/118071) 를 이 온도에서 일부분씩 첨가하고, -5℃ 에서 30 min 동안 교반을 지속했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 45 min 후에 혼합물을 물 (250 ㎖) 및 아세트산 (3.3 ㎖, 58 mmol) 의 교반되는 혼합물에 일부분씩 첨가했다. THF 를 감소된 압력 하에 증발에 의해 제거하고, 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 (100 g) 상에서 시클로헥산 / 에틸아세테이트 (12-17%) 를 사용하여 정제했다.
수율: 5.44 g (98% 순수, 이론의 79%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
중간체 5A
8-브로모-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복시산
에틸 8-브로모-4-[4-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3-카르복실레이트 (845 ㎎, 2.0 mmol) 를 수성 나트륨 히드록시드 (2.4 ㎖, 5 M, 12 mmol) 를 함유하는 이소프로판올 (8 ㎖) 에서 2 d 환류시켰다. 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 50℃ 에서 염산 (3 ㎖, 5 M, 15 mmol) 을 한방울씩 첨가했다. 형성된 현탁액을 주위 온도에서 3h 교반하고, 침전물을 여과해내고, 물 / 이소프로판올 (2:1) 로 세정하고, 진공 속에서 건조시켰다.
수율: 691 ㎎ (이론의 > 100%, 미정제 물질)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
중간체 6A
8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드
DMF / THF (1:3 혼합물, 14 ㎖) 중 8-브로모-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복시산 (690 ㎎, 2.05 mmol) 의 용액을 55℃ 의 오일 바스에 두고, (4S)-크로만-4-아민 하이드로클로라이드 (457 ㎎, 2.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 ㎖, 8.2 mmol) 으로 처리했다. 가열을 제거하고, 에틸아세테이트 (1.9 ㎖, 50 % 함량, 3.3 mmol) 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 용액을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 다시 55℃ 로 데우고, (4S)-크로만-4-아민 하이드로클로라이드 (152 ㎎, 0.82 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖, 2.87 mmol) 을 첨가하고, 가열의 제거 후에 에틸아세테이트 (0.6 ㎖, 50 % 함량, 1.03 mmol) 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 3.5 h 동안 교반을 지속했다. 그 후 물 (80 ㎖) 을 첨가하고, 60°에서 20 min 동안 혼합물을 교반했다. THF 를 감소된 압력 하에 제거하고, 혼합물을 RT 으로 냉각시켰다. 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고, 진공 속에서 건조시켰다.
수율: 748 ㎎ (이론의 78%)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 465 [M]-
중간체 7A
에틸 8-브로모-7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트
2-브로모-3-플루오로아닐린 (24.89 g, 131 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (28.33 g, 131 mmol, 26 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 250℃ 에서 진공 (60 mbar) 하에 6 h 동안 교반을 지속했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두었다. 고체 잔류물을 환류 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 에서 교반했다. 침전물을 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세정했다. 고체를 에탄올 (400 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 의 환류 혼합물에서 교반했다. 뜨거운 현탁액을 여과해냈다. 고체를 에탄올로 세정하고, 공기 중에서 건조시켰다.
수율: 28.60 g (83 mmol, 이론의 63%)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.73 min, m/z = 314/316 (M+H)+
중간체 8A
에틸 8-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
교반되는 인 옥시클로라이드 (38.4 g, 250 mmol, 23 ㎖) 에 에틸 8-브로모-7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 (단계 1) (23.6 g, 75 mmol) 를 첨가했다. 결과로 생긴 현탁액을 80℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, 격렬히 교반되는 얼음 물 (100 ㎖) 에 부었다. 결과로 생긴 혼합물을 2 일 동안 실온에서 정치시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물이 중성이 될 때까지 물로 세정했다. 고체를 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르의 혼합물 (1:1; 1 L) 에서 트리추레이트했다. 고체를 여과해냈다. 여과물을 진공 속에서 25℃ 에서 농축했다. 잔류물과 톨루엔의 동시 증발 후에 21.3 g (64 mmol, 이론의 85%) 의 표제 화합물이 수득되었다.
수율: 21.3 g (64 mmol, 이론의 85%)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18 min, m/z = 332/334 (M+H)+
중간체 9A
에틸 4,8-디브로모-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
건조 디클로로메탄 (1500 ㎖) 중 에틸 8-브로모-7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 2) (60.0 g, 181.2 mmol) 의 교반되는 용액에 0℃ 에서 DMF (6.0 ㎖, 촉매량), 그에 뒤이어 포스포릴 브로마이드 (77.9 g, 271.8 mmol) 를 일부분씩 첨가하고, 0℃ 내지 주위 온도에서 5h 동안 교반을 지속했다. 반응 매스를 얼음처럼 차가운 물에 붓고, 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH 7 로 중화시켰다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 유기 상을 분리했다. 수성 상을 DCM 으로 추출했다. 조합된 유기 상을 감소된 압력 하에 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 페트롤에테르 / 에틸아세테이트, 10:1) 에 의해 정제하여 53.32 g (이론의 77 %) 의 생성물이 산출되었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
중간체 10A
에틸 8-브로모-4-에틸-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
아르곤 하에 탈기된 디옥산 (300 ㎖) 중 에틸 4,8-디브로모-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 (단계 1, 30.0 g, 79.6 mmol) 의 용액에 에틸보론산 (10.6 g, 143 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.22 g, 5.17 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (26.0 g, 171 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 바쓰 온도에서 밤새 교반했다. 물 및 에틸아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 용해시키고, 유기 용매를 감소된 압력 하에 증발시켰다. 수성 상을 DCM 로 여러 번 추출하고, 조합된 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물 (28 g) 을 여러 부분으로 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 상에서 시클로헥산 / 에틸아세테이트 (4 - 18%) 로 정제하여 순수한 물질 (17.56 g) 및 혼합된 분획 (4.79 g) 이 산출되었다. 혼합된 분획을 동일한 조건 하에 크로마토그래피하여 순수한 물질 (1.44 g) 및 혼합된 분획 (1.99 g) 이 산출되었다. 후자를 분취 HPLC (RP 18, 0.1% 수성 포름산 및 아세토니트릴을 이용한 구배) 에 의해 정제하여 더욱 순수한 물질 (1.33 g) 이 산출되었다.
총 수율. 20.33 g (이론의 78%)
LC-MS (방법 4): Rt = 3.55 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
중간체 11A
8-브로모-4-에틸-7-플루오로퀴놀린-3-카르복시산
에탄올 (80 ㎖) 및 THF (80 ㎖) 중 에틸 8-브로모-4-에틸-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 (19.0 g, 58.3 mmol) 의 혼합물을 수성 나트륨 히드록시드 (35 ㎖, 5.0 M, 175 mmol) 로 한방울씩 처리하고, 80℃ 에서 30 min 교반했다. 반응 혼합물을 40°에서 교반 하에 물 (200 ㎖) 및 포름산 (13.2 ㎖) 에 서서히 첨가했다. 침전을 완료하기 위해 유기 용매를 대부분 증발시키고, 염산 (15 ㎖, 5.0 M) 을 첨가했다 (pH 2). 침전물을 여과해내고, 여러 부분의 물로 세정하고, 진공 속에서 건조시켰다.
수율: 17.27 g (95% 순도, 이론의 95%)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
중간체 12A
8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-에틸-7-플루오로퀴놀린-3-카르복사미드
THF (300 ㎖) 중 8-브로모-4-에틸-7-플루오로퀴놀린-3-카르복시산 (17.3 g, 57.9 mmol) 의 현탁액을 60℃ 로 가열하고, (4S)-크로만-4-아민 하이드로클로라이드 (14.0 g, 75.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (40 ㎖, 230 mmol) 으로 처리했다. 교반 하에 에틸아세테이트 (55 ㎖, 50 % 함량, 93 mmol) 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 용액을 한방울씩 첨가하고, 가열을 일시적으로 제거하여 온도를 60 내지 65℃ 에서 유지했다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 60℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, THF 를 감소된 압력 하에 대부분 제거하고, 혼합물을 60℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공 속에서 50℃ 에서 건조시켰다.
수율: 24.0 g (이론의 97 %)
LC-MS (방법 4): Rt = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
중간체 13A
8-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복시산
THF (82 ㎖) 중 에틸 8-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 (Expl. 8A) (11.9 g, 35.7 mmol) 의 혼합물을 실온에서 수성 나트륨 히드록시드 (0.8 ㎖ 물에 희석된 14 ㎖ 45% 나트륨 히드록시드) 로 한방울씩 처리하고, 그에 뒤이어 15 ㎖ 물로 희석했다. 발생한 침전물을 여과해내고, 교반 하에 물 (200 ㎖, T = 40 ℃) 에 서서히 첨가했다. 결과로 생긴 혼합물을 60 ℃ 에서 포름산 (59 ㎖) 으로 처리했다. 침전물을 여과해내고, 여러 부분의 물로 세정하고, 공기 중에서 건조시켰다.
수율: 9.4 g (88% 순도, 이론의 76%)
LC-MS (방법 5): Rt = 0.774 min; m/z = 305.9 (M+H)+
중간체 14A
8-브로모-4-클로로-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-플루오로퀴놀린-3-카르복사미드
건조 톨루엔 (180 ㎖) 중 8-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복시산 (8.56 g, 24.41 mmol) 의 현탁액에 3 방울의 DMF 를 첨가했다. 그 후 티오닐 클로라이드 (4.35 g, 36.62 mmol) 를 10 분 내에 한방울씩 첨가했다. 2 h 동안 90℃ 에서 교반 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감소된 압력 하에 제거했다. 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, (4S)-크로만-4-아민 하이드로클로라이드 (4.53 g, 24.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24.47 g, 189 mmol) 을 첨가한 후에 교반을 18 h 동안 실온에서 지속했다. 용매를 감소된 압력 하에 제거하고, 잔류물을 물 (150 ㎖) 과 디클로로메탄 (150 ㎖) 사이에서 나누었다. 침전물을 여과해내고, 여러 부분의 물로 세정하고, 공기 중에서 건조시켰다.
수율: 10.16 g (이론의 96%)
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 435 (M+H)+
logP (HCOOH) (방법 0) = 3.18
중간체 15A
8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-플루오로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)퀴놀린-3-카르복사미드
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 8-브로모-4-클로로-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-플루오로퀴놀린-3-카르복사미드 (Expl. 14A) (295 ㎎, 0.677 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (155 ㎎, 1.39 mmol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (310 ㎎, 2.764 mmol) 의 혼합물을 60℃ 에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x10 ㎖) 으로 추출했다. 용매를 건조시키고, 감소된 압력 하에 제거하여, 297 ㎎ (이론의 93%) 의 표제 화합물을 남겼다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.67 min; m/z = 475.9 (M+H)+
logP (HCOOH) (방법 0) = 1.29
중간체 16A
에틸 8-브로모-7-플루오로-4-[4-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3-카르복실레이트
표제 화합물을 에틸 8-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트로부터 제조했다
(실시예 8A) 실시예 4A 에 대해 제시된 절차에 따름.
수율: 이론의 82%
LC-MS (방법 4): Rt = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
중간체 17A
8-브로모-7-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복시산
에틸 8-브로모-7-플루오로-4-[4-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3-카르복실레이트 (중간체 16A) (3.00 g, 6.81 mmol), 메탄올 (15 ㎖) 및 수성 나트륨 히드록시드 (8.2 ㎖, 5 M, 41 mmol) 를 75°바쓰 온도에서 밤새 교반했다. 더 많은 수성 나트륨 히드록시드 (2.7 ㎖, 5 M, 13.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 물 (30 ㎖) 을 첨가하고, 따뜻한 용액을 농축 염산으로 pH 2 로 산성화시켰다. 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고, 진공 속에서 건조시켰다.
수율: 2.3 g (96% 순도, 이론의 88%)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
중간체 18A
8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드
THF (5 ㎖) 중 8-브로모-7-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복시산 (중간체 17A) (300 ㎎, 0.82 mmol) 의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.71 ㎖, 4.1 mmol) 및 HATU (289 ㎎, 1.02 mmol) 를 첨가하고, 용액을 rt 에서 30 min 교반했다. 그 후 (4S)-크로만-4-아민 하이드로클로라이드 (380 ㎎, 2.05 mmol) 를 첨가하고, 교반을 밤새 지속했다. 대부분의 THF 를 감소된 압력 하에 증발시키고, 잔류물을 물/에탄올의 (2:1) 혼합물 (50 ㎖) 에 첨가하고, 아세트산으로 pH 4.5 로 산성화시켰다. 혼합물을 교반하고 at 50° 30 min 동안, 냉각시키고, 침전물을 여과해내고, 물/에탄올 (2:1) 로 세정하고, 진공 속에서 건조시켰다.
수율: 311 ㎎ (이론의 76%)
LC-MS (방법 4): Rt = 2.72 min; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]-
실시예
실시예 1
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
아르곤 하에 두꺼운 벽 용기에 4-클로로-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드 (Expl. 3A) (500 ㎎, 1.07 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (246 ㎎, 1.17 mmol), 칼륨카르보네이트 (295 ㎎, 2.13 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (43.5 ㎎, 53 μmol) 및 디옥산 / 물의 탈기된 5:1 혼합물 (4 ㎖) 을 채웠다. 용기를 캡핑하고, 교반 하에 80℃ 에서 밤새 가열했다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 세정했다. 여과물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물 (650 ㎎) 을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 (50 g) 상에서 시클로헥산/에틸아세테이트 (8 - 40%) 로 정제했다.
수율: 500 ㎎ (이론의 91%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+
실시예 2
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
절차 1:
아르곤 하에 N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드 (Expl. 1) (500 ㎎, 0.97 mmol) 를 에틸 아세테이트/에탄올 (2:1, 15 ㎖) 에 용해시켰다. 촉매, 10% 차콜 상의 팔라듐 (125 ㎎) 을 첨가하고, 아르곤을 수소로 교체하고, 혼합물을 수소의 대기 압력 하에 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공 속에서 농축시켰다. 잔류물 (560 ㎎, 상이한 환원 산물의 미정제 혼합물) 을 DMSO (4.5 ㎖) 에 용해시키고, 암모늄세륨-니트레이트 (물 중 2 M 용액, 1.9 ㎖, 3.8 mmol) 로 처리하여 갈색을 띤 현탁액을 산출했으며, 이를 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 더 많은 DMSO, 아세토니트릴 및 약간의 5 M 포름산을 첨가하여 용해시키고, 분취 HPLC (C18, 구배: 0.1% 수성 포름산 / 아세토니트릴) 를 통해 직접 정제했다. 수율: 175 ㎎ (이론의 31 %). 혼합된 분획 (75 ㎎) 을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 상에서 시클로헥산 / 에틸아세테이트 (5-50%) 로 재정제하여 37 ㎎ (이론의 7 %) 의 제 2 크롭 (crop) 을 산출했다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.80 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
절차 2:
아르곤 하에 플라스크에 8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (Expl. 6A) (850 ㎎, 1.82 mmol), 2,3,5-트리플루오로벤젠 보론산 (160 ㎎, 0.91 mmol), 칼륨카르보네이트 (503 ㎎, 3.64 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (44.6 ㎎, 54.6 μmol) 및 (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 - 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (1:1) (42.9 ㎎, 54.6 μmol) 및 디옥산 / 물의 탈기된 5:1 혼합물 (5.1 ㎖) 을 채웠다. 혼합물을 70℃ 의 예열된 바쓰에서 45 min 동안 교반했다. 그 후 2,3,5-트리플루오로벤젠 보론산 (160 ㎎, 0.91 mmol) 의 또다른 일부분을 첨가하고, 동일한 온도에서 45 min 동안 교반했다. 후자의 공정을 1 회 이상 반복했다. 출발 물질의 소모 후에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, rt 에서 교반하고, 상을 분리했다. 수성 상을 에틸아세테이트로 여러 번 추출하고, 조합된 유기 상을 감소된 압력 하에 건조 및 증발시켰다. 잔류물 (1.15 g) 을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 (100 g) 상에서 시클로헥산 / 에틸아세테이트 (32 - 40%) 로 정제했다.
수율: 833 ㎎ (이론의 88%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
실시예 3
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
표제 화합물을 실시예 4A, 5A, 6A 및 실시예 2, 절차 2 에 기재된 방법과 유사한 방식으로 에틸 8-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 (Expl. 8A) 로부터 제조했다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
실시예 4
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-에틸-7-플루오로-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
아르곤 하에 플라스크에 8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-에틸-7-플루오로퀴놀린-3-카르복사미드 (Expl. 12A) (13.0 g, 30.3 mmol), 2,3,5-트리플루오로벤젠 보론산 (2.67 g, 15.2 mmol), 칼륨카르보네이트 (8.37 g, 60.6 mmol) 및 (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 - 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (1:1) (477 ㎎, 606 μmol) 을 채웠다. 디옥산 / 물의 탈기된 5:1 혼합물 (140 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 두 개 더의 부분의 2,3,5-트리플루오로벤젠 보론산 (2.67 g, 15.2 mmol) 을 1.5 h 내에 첨가하고, 마지막 투입 후에 교반을 1.5 h 동안 지속했다. 그 후 더 많은 2,3,5-트리플루오로벤젠 보론산 (5.33 g, 30.3 mmol) 및 (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 - 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (1:1) (238 ㎎, 303 μmol) 을 첨가하고, 동일한 온도에서 1 h 동안 교반했다. 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, rt 에서 교반하고, 상을 분리??다. 수성 상을 에틸아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기 상을 감소된 압력 하에 건조 및 증발시켰다. 잔류물 (24 g) 을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 상에서 DCM 및 메탄올 (0 - 2%) 로 정제하고, 그 후 제 2 실리카 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 - 에틸아세테이트 (10 - 25%) 로 정제하여 7.63 g 을 산출했다. 남아 있는 혼합된 분획을 분취 HPLC (RP 18, 0.1% 수성 포름산 및 아세토니트릴을 이용한 구배) 에 의해 정제하여 더욱 순수한 물질 (0.75 g) 이 산출되었다.
총 수율: 8.38 g (이론의 58%)
LC-MS (방법 4): Rt = 3.99 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+
실시예 5
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-플루오로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (50 ㎖) 중 8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-플루오로-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (Expl. 15A) (1500 ㎎, 3.163 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (255 ㎎, 0.363 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산 (2200 ㎎, 12.51 mmol), 나트륨 카르보네이트 (5000 ㎎, 47.175 mmol) 및 물 (6.20 ㎖) 의 첨가 후에 교반을 18 h 동안 90℃ 에서 지속했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x100 ㎖) 으로 추출했다. 용매를 감소된 압력 하에 건조 및 제거했다. 분취 HPLC (물 / 아세토니트릴 80:20 → 5:95) 에 의한 정제로 675 ㎎ (이론의 40,6%) 의 표제 화합물이 얻어졌다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.88 min; m/z = 526 (M+H)+
logP (HCOOH) (방법 0) = 1.93
실시예 6
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-플루오로-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
표제 화합물을 실시예 1 과 유사하게 합성했다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+
실시예 7
N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
아르곤 하에 용기에 8-브로모-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-7-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3-카르복사미드 (중간체 18A), (200 ㎎, 0.4 mmol), 2,3,5-트리플루오로벤젠 보론산 (141 ㎎, 0.80 mmol), 세슘플루오라이드 (182 ㎎, 1.21 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (31.4 ㎎, 40.2 μmol) 및 디옥산 / 물의 탈기된 5:1 혼합물 (2 ㎖) 을 채우고, 캡핑하고, 60℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 수성 포름산 (0.48 ㎖, 2.4 mmol) 및 DMSO 로 처리하고, 분취 HPLC (RP 18, 0.1% 수성 포름산 및 아세토니트릴을 이용한 구배) 에 의해 정제했다. 생성물을 에탄올/물 (3:1, 4 ㎖) 에 현탁시키고, 밤새 교반하고, 여과해내고, 에탄올/물 (3:1) 로 세정하고, 진공 속에서 건조시켰다.
수율: 138 ㎎ (이론의 63%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
표 1: 실시예
표 1a: 1 H-NMR 데이타
실험 섹션 - 생물학적 어세이
실시예를 선별된 생물학적 어세이에서 1 회 이상 시험했다. 1 회 초과로 시험될 때, 데이타는 평균 값 또는 중앙 값으로 보고되며,
ㆍ 평균 값은, 또한 산술 평균 값으로 언급되며, 얻어진 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 값을 나타내고,
ㆍ 중앙 값은 오름 또는 내림 순으로 순위매길 때 값의 그룹의 중간 수를 나타낸다. 데이타 세트에서 값의 수가 홀수일 때, 중앙 값은 중간 값이다. 데이타 세트에서 값의 수가 짝수일 때, 중앙 값은 두 개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예를 1 회 이상 합성했다. 1 회 초과로 합성될 때, 생물학적 어세이로부터의 데이타는 하나 이상의 합성 뱃치의 시험으로부터 수득되는 데이타 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 인 비트로 (in vitro) 활성은 하기 어세이에서 입증될 수 있다:
인 비트로 어세이 1: 재조합 C. 엘레간스 세포주에서 C. 엘레간스 Slo-1a - 작용
안정한 C. 엘레간스 CHO 세포주의 생성
CHO 세포주를 ATCC, code ATCC CRL-9096 으로부터 얻었다. C. 엘레간스 Slo-1a (억세션 번호 AAL28102) 를 발현하는 플라스미드 DNA 로 트랜스펙션하기 위해, 트랜스펙션 용액을 세포 배양물에 첨가하기 전에 CHO 세포를 40% 컨플루언스까지 계대했다. 트랜스펙션 용액은 300 ㎕ OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 ㎕ (= 6 ㎍) 의 C. 엘레간스 Slo 1a 유전자를 함유하는 플라스미드 DNA 및 9 ㎕ FugeneHD (Promega, Nr.: E2311) 를 포함했고, 세포에 첨가했고, 그 후 48 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션했다. 트랜스펙션 배지를 부가적 G418 (2 ㎎/㎖, Invitrogen, Nr.: 10131) 을 함유하는 선별 배지로 교환하고, 세포를 384 웰 플레이트 (300 세포/웰) 내로 시딩했다. 몇 주 후에, 남아 있는 살아 남은 세포를 전압 민감성 염료 (막 전위 어세이 키트, Molecular Devices Nr.: R8034) 로 K+ 채널 발현에 관해 시험했다. 양성 세포 클론을 한계 희석 기술에 의해 정제했다. 이를 위해 전압 민감성 염료 어세이에서 가장 높고 가장 강력한 신호를 갖는 클론을 384 웰 플레이트 (0.7 세포/웰) 에서 추가로 서브클로닝 (인큐베이션) 하여 클론 순도를 얻었다. 이는 C. 엘레간스 Slo-1a 를 발현하는 최종 안정한 CHO 세포주를 생성했다.
세포 배양 조건
세포를 10% (v/v) 열 불활성화된 소 태아 혈청 (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 ㎎/㎖, Invitrogen, Nr.: 10131) 을 보충한, MEMalpha 와 Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571) 에서 37 ℃ 및 5% CO2 에서 배양했다. 세포를 Accutase (Sigma, Nr.: A6964) 를 사용하여 떼어냈다.
막 전위 측정
실험실 화합물 시험을 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (MTPs, Greiner, Nr.: 781092) 에서 수행했다. 8000 세포/웰을 384-웰 MTP 상에 플레이팅하고, 20 내지 24 시간 동안 37 ℃ 및 5% CO2 에서 배양했다. 세포 배양 배지의 제거 후에, 세포를 티로드 (150 mM NaCl, 0.3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.8 mM NaH2PO4, 5 mM 글루코오스, 28 mM Hepes, pH 7.4) 로 1 회 세정하고, 그 후 1 h 동안 실온에서 티로드에 희석된 막 전위 어세이 키트의 전압 민감성 염료를 로딩했다.
FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 ㎚, Emm. 565-625 ㎚) 를 사용하여 형광의 측정을 시작한 후에, 시험 화합물을 첨가하고, 그에 뒤이어 KCl 티로드 (최종 어세이 농도: 70 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.8 mM NaH2PO4, 5 mM 글루코오스, 28 mM Hepes, pH 7.4, 전압 민감성 염료를 포함함) 를 첨가했다. 7 분 후에 측정을 완료했다.
통계
곡선 핏팅 및 반-최대 유효 농도 (EC50) 의 계산을 위해 ActivityBase XLfit 소프트웨어 (IDBS) 를 사용하여 데이타를 평가했고, 음성 상용 로그 (pE50) 로서 보고한다.
하기 실시예에서, pE50 > 6.5-7.5 가 발견되었다: 14.
하기 실시예에서, pE50 > 7.5-8.5 가 발견되었다: 5, 13.
하기 실시예에서, pE50 > 8.5 가 발견되었다: 1, 2, 4, 7, 10, 11, 12, 15, 16, 19, 21.
인 비트로 어세이 2: 재조합 디로필라리아 임미티스 세포주에서 디로필라리아 임미티스 Slo-1 - 작용
안정한 디로필라리아 임미티스 Slo-1 CHO 세포주의 생성
CHO 세포주를 ATCC, code ATCC CRL-9096 으로부터 얻었다. 디로필라리아 임미티스 Slo-1 (단백질 서열 JQ730003 에 기초함, 햄스터에 코돈 최적화됨) 을 발현하는 플라스미드 DNA 로 트랜스펙션하기 위해, 트랜스펙션 용액을 세포 배양물에 첨가하기 전에 CHO 세포를 40% 컨플루언스까지 계대했다. 트랜스펙션 용액은 300 ㎕ OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 ㎕ (= 6 ㎍) 의 디로필라리아 임미티스 Slo-1 유전자를 함유하는 플라스미드 DNA 및 9 ㎕ FugeneHD (Promega, Nr.: E2311) 를 포함했고, 세포에 첨가했고, 그 후 48 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션했다. 트랜스펙션 배지를 부가적 G418 (2 ㎎/㎖, Invitrogen, Nr.: 10131) 을 함유하는 선별 배지로 교환하고, 세포를 384 웰 플레이트 (300 세포/웰) 내로 시딩했다. 몇 주 후에, 남아 있는 살아 남은 세포를 전압 민감성 염료 (막 전위 어세이 키트, Molecular Devices Nr.: R8034) 로 K+ 채널 발현에 관해 시험했다. 양성 세포 클론을 한계 희석 기술에 의해 정제했다. 이를 위해 전압 민감성 염료 어세이에서 가장 높고 가장 강력한 신호를 갖는 클론을 384 웰 플레이트 (0.7 세포/웰) 에서 추가로 서브클로닝 (인큐베이션) 하여 클론 순도를 얻었다. 이는 디로필라리아 임미티스 Slo-1 를 발현하는 최종 안정한 CHO 세포주를 생성했다.
세포 배양 조건
세포를 10% (v/v) 열 불활성화된 소 태아 혈청 (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 ㎎/㎖, Invitrogen, Nr.: 10131) 을 보충한 MEMalpha 와 Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571) 에서 37 ℃ 및 5% CO2 에서 배양했다. 세포를 Accutase (Sigma, Nr.: A6964) 를 사용하여 떼어냈다.
막 전위 측정
실험실 화합물 시험을 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (MTPs, Greiner, Nr.: 781092) 에서 수행했다. 8000 세포/웰을 384-웰 MTP 상에 플레이팅하고, 20 내지 24 시간 동안 37 ℃ 및 5% CO2 에서 배양했다. 세포 배양 배지의 제거 후에, 세포를 티로드 (150 mM NaCl, 0.3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.8 mM NaH2PO4, 5 mM 글루코오스, 28 mM Hepes, pH 7.4) 로 1 회 세정하고, 그 후 1 h 동안 실온에서 티로드에 희석된 막 전위 어세이 키트의 전압 민감성 염료를 로딩했다.
FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 ㎚, Emm. 565-625 ㎚) 를 사용하여 형광의 측정을 시작한 후에, 시험 화합물을 첨가하고, 그에 뒤이어 KCl 티로드 (최종 어세이 농도: 70 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.8 mM NaH2PO4, 5 mM 글루코오스, 28 mM Hepes, pH 7.4, 전압 민감성 염료를 포함함) 를 부가했다. 7 분 후에 측정을 완료했다.
통계
곡선 핏팅 및 반-최대 유효 농도 (EC50) 의 계산을 위해 ActivityBase XLfit 소프트웨어 (IDBS) 를 사용하여 데이타를 평가했고, 음성 상용 로그 (pE50) 로서 보고한다.
하기 실시예에서, pE50 >5.3 - 6.5 가 발견되었다: 8, 9, 13, 14, 17, 18, 19.
하기 실시예에서, pE50 >6.5-7.5 가 발견되었다: 1, 10, 12, 15, 20.
하기 실시예에서, pE50 >7.5-8.5 가 발견되었다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 16, 22.
인 비트로 어세이 3: 닙포스트롱질루스 브라실리엔시스 ( Nippostrongylus brasiliensis ) (NIPOBR)
성체 닙포스트롱질루스 브라실리엔시스를 100 U/㎖ 페니실린, 0.1 ㎎/㎖ 스트렙토마이신 및 2.5 ㎍/㎖ 암포테리신 B 를 함유하는 염류 완충제로 세정했다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해시키고, 충체를 배지에서 최종 농도 10 ㎍/㎖ (10 ppm) 각각 1 ㎍/㎖ (1 ppm) 로 인큐베이션했다. 배지의 앨리쿼트를 사용하여 아세틸콜린 에스테라아제 활성을 음성 컨트롤과 비교하여 확인했다. 구충 활성에 관한 판독으로서 아세틸콜린 에스테라아제의 측정 원리는 Rapson et al (1986) 및 Rapson et al (1987) 에서 기재되었다.
하기 실시예에서, 활성 (음성 컨트롤과 비교되는 AChE 의 환원) 은 10 ㎍/㎖ 에서 80% 초과였다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22.
하기 실시예에서, 활성 (음성 컨트롤과 비교되는 AChE 의 환원) 은 1 ㎍/㎖ 에서 80% 초과였다: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22.
인 비트로 어세이 4: 디로필라리아 임미티스 마이크로필라리아 (DIROIM L1)
혈액으로부터 신선하게 정제된, 250 마리 이상의 디로필라리아 임미티스 마이크로필라리아를, 영양분 배지 및 DMSO 중 시험 화합물을 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가했다. 화합물을 농도-응답 어세이에서 듀플리케이트로 시험했다. 시험 화합물에 노출되지 않고 DMSO 에 노출된 유충을 음성 컨트롤로서 사용했다. 72 h 의 화합물과의 인큐베이션 후에 유충을 평가했다. 음성 컨트롤과 비교되는 운동성의 감소로서 효능을 확인했다. 넓은 농도 범위의 평가에 기초하여, 농도-응답 곡선 뿐만 아니라 EC50-값을 계산했다.
하기 실시예에서, EC50 은 < 0.1 ppm 이었다: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22.
인 비트로 어세이 5: 디로필라리아 임미티스 (DIROIM L4)
벡터 (중간체 숙주) 로부터 신선하게 단리된, 10 마리의 디로필라리아 임미티스 3-기 유충을 영양분 배지 및 DMSO 중 시험 화합물을 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가했다. 화합물을 농도-응답 어세이에서 듀플리케이트로 시험했다. 시험 화합물에 노출되지 않고 DMSO 에 노출된 유충을 음성 컨트롤로서 사용했다. 72 h 의 화합물과의 인큐베이션 후에 유충을 평가했다. 이들 72 h 의 인큐베이션 내에 음성 컨트롤에서 유충의 다수는 탈피하여 제 4-기 유충으로 되었다. 음성 컨트롤과 비교되는 운동성의 감소로서 효능을 확인했다. 넓은 농도 범위의 평가에 기초하여, 농도-응답 곡선 뿐만 아니라 EC50-값을 계산했다.
하기 실시예에서, EC50 은 < 0.1 ppm 이었다: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22.
인 비트로 어세이 6: 코오페리아 쿠르티세이 ( Cooperia curticei ) (COOPCU)
용매: 디메틸 술폭시드
활성 화합물의 적합한 제제를 생성하기 위해서, 10 ㎎ 의 활성 화합물을 0.5 ㎖ 용매에 용해시키고, 농축물을 "링게르 용액" 으로 원하는 농도로 희석했다.
대략 40 마리의 선충 유충 (코오페리아 쿠르티세이) 을 화합물 용액을 함유하는 시험 튜브 내로 옮긴다.
5 일 후에 유충 사망률의 백분율을 기록한다. 100 % 효능은 모든 유충이 죽는다는 것을 의미한다; 0% 효능은 유충이 죽지 않는다는 것을 의미한다.
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 20 ppm 의 시용량 (application rate) 에서 90% 의 양호한 활성을 보였다: 1
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 4 ppm 의 시용량에서 100% 의 양호한 활성을 보였다: 2
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 4 ppm 의 시용량에서 90% 의 양호한 활성을 보였다: 1
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 0.8 ppm 의 시용량에서 100% 의 양호한 활성을 보였다: 2
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 0.8 ppm 의 시용량에서 90% 의 양호한 활성을 보였다: 1
인 비트로 어세이 7: 헤몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus) (HAEMCO)
용매: 디메틸 술폭시드
활성 화합물의 적합한 제제를 생성하기 위해서, 10 ㎎ 의 활성 화합물을 0.5 ㎖ 용매에 용해시키고, 농축물을 "링게르 용액" 으로 원하는 농도로 희석했다.
대략 40 마리의 홍색 위충 유충 (헤몬쿠스 콘토르투스) 을 화합물 용액을 함유하는 시험 튜브 내로 옮긴다.
5 일 후에 유충 사망률의 백분율을 기록한다. 100 % 효능은 모든 유충이 죽는다는 것을 의미하며, 0% 효능은 유충이 죽지 않는다는 것을 의미한다.
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 20 ppm 의 시용량에서 90% 의 양호한 활성을 보였다: 2.
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 20 ppm 의 시용량에서 80% 의 양호한 활성을 보였다: 1.
이 시험에서 예를 들어, 하기 제조예로부터의 화합물은 4 ppm 의 시용량에서 90% 의 양호한 활성을 보였다: 2.
제형예
예시적 제형은 10% Transcutol, 10% Cremophor EL 및 80% 등장성 염류 용액 중 활성 물질로 이루어졌다. 첫째로 활성 물질을 Transcutol 에 용해시켰다. Transcutol 에 용해한 후에, Cremophor 및 등장성 염류 용액을 첨가했다. 이들 제형을 하기 인 비보 어세이에서 서비스 (service) 제형으로서 사용했다 .
본 발명에 따른 제형의 예는 하기 제형예 F1 이다. 거기에서, 활성 물질을 Transcutol 에 용해시켜 스톡 용액 A 를 형성한다. 그 후 0.100 ㎖ 의 이 스톡 용액 A 를 취하고, 0.100 ㎖ Cremophor EL 및 0.800 ㎖ 등장성 염류 용액을 첨가했다. 결과로 생긴 액체 제형 (제형예 F1) 은 부피가 1 ㎖ 였다.
스톡 용액 A:
4.0 ㎎ 실시예 2 의 화합물,
0.100 ㎖ Transcutol.
제형예 F1:
0.100 ㎖ 스톡 용액 A,
0.100 ㎖ Cremophor EL, 및
0.800 ㎖ 등장성 염류 용액.
인 비보 어세이
헤몬쿠스 콘토르투스 / 트리코스트롱길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis) / 게르빌
헤몬쿠스 (Haemonchus) 및 / 또는 트리코스트롱길루스 (Trichostrongylus) 로 실험적으로 감염된, 게르빌을 후기 충체잠복기 동안 1 회 시험했다. 시험 화합물을 용액 또는 현탁액으로서 제형화하고, 경구 또는 복강내 시용했다. 양쪽 시용에서 동일한 서비스 제형을 사용했다. 시용 부피는 통상적으로 최대 20 ㎖/㎏ 에 이르렀다. 예를 들어, 40 g 체중의 게르빌을 0.200 ㎖ 의 제형예 F1 의 제형으로 처리했다. 이는 20 ㎎/㎏ 체중의 처리에 상응한다.
효능을 군 마다 감염군 및 플라시보-처리된 대조군에서의 충체 총수와 비교되는 부검 후, 각각, 위 및 소장에서의 충체 총수의 감소로서 확인했다.
하기 실시예를 시험했고, 제시된 처리에서 ≥70% 이상의 활성을 가졌다:
하기 실시예를 시험했고, 제시된 처리에서 ≥80% 이상의 활성을 가졌다:

Claims (19)

  1. 일반식 (I) 의 화합물:

    식에서 :
    A 는 A1 또는 A2 이고,

    o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
    R 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, -S-C1-C4-할로게노알킬, -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이거나, 또는
    X, Y 는 함께 -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- 및 -SO2-O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리원을 형성하고,
    R1 은 수소, 시아노, -CHO, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C6-할로게노시클로알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C3-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, -NH-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2, NH2-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-NH-C1-C4-알킬-, (C1-C4-알킬)2N-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-C(O)-, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬-C(O)-, C1-C4-알콕시-C(O)-, 벤질옥시-C(O)-, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-C(O)-, -SO2-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬;
    페닐-C1-C4-알킬 (이는 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환됨);
    헤테로시클릴-C1-C4-알킬 (여기에서 헤테로시클릴 치환기는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R7 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R8 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하거나,
    또는 R7 및 R8 은, 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
    R9 는 수소, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R11 은 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    또는 R10 및 R11 은, 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7, R8, R10 및 R11 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
    여기에서 X 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7 및 R8 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
    여기에서 하기 식에 따른 화합물

    은 배제됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 A1 또는 A2 이고,

    o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
    R 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, -S-C1-C4-할로게노알킬, -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이거나, 또는
    X, Y 는 함께 -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- 및 -SO2-O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리원을 형성하고,
    R1 은 수소, 시아노, -CHO, -OH, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C6-할로게노시클로알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C3-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, -NH-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2, NH2-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-NH-C1-C4-알킬-, (C1-C4-알킬)2N-C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-C(O)-, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬-C(O)-, C1-C4-알콕시-C(O)-, 벤질옥시-C(O)-, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-C(O)-, -SO2-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬;
    페닐-C1-C4-알킬 (이는 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환됨);
    헤테로시클릴-C1-C4-알킬 (여기에서 헤테로시클릴 치환기는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NO2, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S-C1-C4-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -S(O)-C1-C4-할로게노알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 -SO2-C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3 은 수소, 또는 C1-C4-알킬이고,
    R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R7 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R8 은 수소, -OH, 불소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
    R9 는 수소, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R11 은 수소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7, R8, R10 및 R11 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고, 여기에서 X 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R7 및 R8 중 아무 것도 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
    여기에서 하기 식에 따른 화합물

    은 배제됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 A1 또는 A2 이고,

    o 는 0, 1 또는 2 이고,
    R 은 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    X, Y 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 CR7R8 이고,
    R1 은 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C3-알킬, 시아노-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R6 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
    R9 는 C1-C4-알킬이고,
    R10 은 수소, -OH, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R11 은 수소이고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    여기에서 Y 가 O, S 또는 N-R9 일 때, R10 은 -OH 또는 C1-C4-알콕시가 아니고,
    여기에서 하기 식에 따른 화합물

    은 배제됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 A1 또는 A2 이고,

    o 는 0, 1 또는 2 이고,
    R 은 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Rp 는 수소, C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    X 는 CR7R8, O, S, 및 N-R9 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Y 는 CR7R8 또는 O 이고,
    R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3 은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R6 은 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R7 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R8 은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    또는 R7 및 R8 은 함께 옥소 기 (=O) 를 형성하고,
    R9 는 C1-C4-알킬이고,
    R10 은 수소, -OH 및 C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R11 은 수소이고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    여기에서 하기 식에 따른 화합물

    은 배제됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는


    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R1 은 수소 또는 메틸이고,
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3 은 수소 또는 메틸이고,
    R4 는 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 NH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5 는 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R6 은 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    여기에서 하기 식에 따른 화합물

    은 배제됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는


    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R1 은 수소 또는 메틸이고,
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 에틸 및 3-플루오로아제티딘-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3 은 수소 또는 메틸이고,
    R4 는 수소, 염소, 불소, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5 는 수소, 염소, 불소, -OH, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시 및 NH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R6 은 수소, 불소, 염소, -OH, 시아노, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    여기에서 하기 식에 따른 화합물

    은 배제됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R2 는 테트라히드로-2H-피란-4-일이고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐임,
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R2 는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐임,
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R2 는 에틸이고,
    R4 는 수소, 할로겐, -OH, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -S-C1-C4-알킬, -S(O)-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이며,
    다만, A 가 일 때, R4 는 수소가 아님;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R2 는 3-플루오로아제티딘-1-일이고,
    Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐임,
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R4 는 수소, 할로겐 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  12. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, 불소, 염소, 메톡시 및 이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택됨;
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    일반식 1N 의 중간체 화합물이:

    [식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
    일반식 1F 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:

    [식에서 R2 는 3-플루오로아제티딘임],
    일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:

    [식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, R2 는 3-플루오로아제티딘임],
    또는 일반식 1T 의 중간체 화합물이:

    [식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, Hal 은 할로겐이며,
    다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님];
    일반식 1H 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:

    [식에서 Q 는 2,3,5-트리플루오로페닐이고, 각각의 R 은 개별적으로 H 또는 Me 일 수 있거나 또는 둘 모두의 R 은 피나콜레이트임],
    일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:

    [식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
    또는 일반식 1W 의 중간체 화합물이:

    [식에서 Q, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같으며,
    다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님];
    일반식 1M 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:

    [식에서 R1 및 A 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
    일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:

    [식에서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
    또는 일반식 1N 의 중간체 화합물이:

    [식에서 Q, A, R1, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음],
    일반식 2A 의 화합물과 반응하는 것을 허용하여:

    [식에서 R2 는 에틸, 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이며,
    다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아니며;
    Met 는 마그네슘 또는 아연이고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드임],
    일반식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계:

    [식에서 A, R1, R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고, R2 는 에틸, 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일이며, 다만, R2 가 에틸일 때 및 A 가 일 때 R4 는 수소가 아님].
  14. 일반식 (II) 의 화합물:

    식에서:
    R2 는 -OH 또는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고,
    R3, R4, R5, R6, 및 Q 는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같고,
    RA 는 H 또는 C1-C4-알킬임,
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 연충 감염의 방제, 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  16. 질환의 방제, 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 일반식 (I) 의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 질환은 연충 감염인 화합물.
  18. 질환의 방제, 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 화합물 적어도 하나의 구충 유효량을 이를 필요로 하는 비인간 동물에게 투여함으로써 비인간 동물에서 연충 감염을 방제하는 방법.
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