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KR102813346B1 - 신규의 카테콜 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

신규의 카테콜 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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KR102813346B1
KR102813346B1 KR1020190086063A KR20190086063A KR102813346B1 KR 102813346 B1 KR102813346 B1 KR 102813346B1 KR 1020190086063 A KR1020190086063 A KR 1020190086063A KR 20190086063 A KR20190086063 A KR 20190086063A KR 102813346 B1 KR102813346 B1 KR 102813346B1
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methoxyphenyl
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ethyl
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한신
이재형
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(주)헥사파마텍
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Abstract

본 발명은 알킬아미노로 치환된 알킬 모이어티 및/또는 N-알킬-치환된 티오펜-(티오)카르복스아미드 모이어티를 갖는 신규의 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

신규의 카테콜 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물{Novel catechol derivatives or salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 신규의 카테콜 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 알킬아미노로 치환된 알킬 모이어티 및/또는 N-알킬-치환된 티오펜-(티오)카르복스아미드 모이어티를 갖는 신규의 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 자가포식 유도능을 갖는다.
자가포식(autophagy)은 오토파고사이토시스(autophagocytosis)로도 지칭되며, 불필요하거나 불완전하게 기능하는(dysfunctional) 세포 구성성분을 분해하는(disassembles) 자연적인 조절 메커니즘이다. 자가포식은 세포 구성성분의 면밀한(orderly) 분해 및 재활용을 가능하게 한다. 이 과정에서, 표적 세포질 구성성분은 오토파고좀(autophagosome)으로 알려져 있는 이중-막 소낭(double-membraned vesicle) 내에서 세포내의 나머지 성분들로부터 분리된다. 오토파고좀은 이후 라이소좀과 융합하고, 내용물들은 분해되어 재활용된다. 세가지 형태의 자가포식이 일반적으로 언급된다: 거대자가포식(macroautophagy), 미세자가포식(microautophagy), 및 샤페론-매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy, CMA). 질병에 있어서, 자가포식은 스트레스에 대한 적응 반응으로서 생존(survival)을 증가시키는 것으로 관찰되어 왔으나, 반면에 다른 경우에는 세포 사멸과 이환율(morbidity)을 증가시키는 것으로 나타났다. 극단적인 기아의 경우, 세포 구성성분의 파괴는 세포 에너지 수준을 유지함으로써 세포 생존을 촉진한다.
한편, 자가포식이 저하될 경우, 변성 단백질(misfolded protein)의 축적 등에 의해 다양한 질환이 발생하게 된다. 예를 들어, 자가포식을 유도할 경우, 헌팅턴병 (Huntington's disease; HD), 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 프리온병/인간 광우병(Prion disease), 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(루게릭병) 등의 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있다는 것이 알려진 바 있다(대한민국 특허등록 제10-1731908호 등). 또한, 자가포식을 유도할 경우, 간섬유화증, 간경변증, 간염, 지방간 등의 간질환을 치료할 수 있다는 것이 알려진 바 있다(대한민국 특허공개 제10-2017-0022790호 등). 또한, 자가포식을 유도할 경우, 당뇨병, 고지혈증, 비만, 염증 등의 대사성 질환을 치료할 수 있다는 것이 알려진 바 있다(대한민국 특허공개 제10-2018-0007307호). 이외에도, 자가포식을 유도할 경우, 패혈증(sepsis)과 관련된 과도한 면역 반응을 억제할 수 있다는 것이 알려져 있다(대한민국 특허공개 제10-2012-0131401호 등).
따라서, 자가포식을 효과적으로 유도할 수 있는 물질은 자가포식과 관련된 다양한 질환, 예를 들어, 퇴행성 뇌질환, 간질환, 대사성 질환, 패혈증 등을 비롯한 다양한 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명자들은 알킬아미노로 치환된 알킬 모이어티 및/또는 N-알킬-치환된 티오펜-(티오)카르복스아미드 모이어티를 갖는 특정 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 현저하게 우수한 자가포식 유도활성을 가짐으로써, 자가포식과 연관된 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 신규의 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 자가포식-연관 질환의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 자가포식-연관 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 알킬아미노로 치환된 알킬 모이어티 및/또는 N-알킬-치환된 티오펜-(티오)카르복스아미드 모이어티를 갖는 특정 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 현저하게 우수한 자가포식 유도활성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 퇴행성 뇌질환, 간질환, 대사성 질환, 패혈증 등을 포함하는 자가포식과 연관된 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 카테콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈액뇌 장벽(blood brain barrier)을 투과할 수 있을 분자 구조 즉, 알킬-치환된 아민 모이어티를 가짐으로써, 뇌혈류 관련 질환의 치료제, 예를 들어 헌팅턴병(Huntington's disease; HD), 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 프리온병/인간 광우병(Prion disease), 다발성 경화증, 루게릭병과 같은 퇴행성 뇌질환의 치료의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 시험예 2의 간 손상 모델에서 경구 투여에 의한 간 기능 개선 활성 평가 방법을 요약한 것이다.
도 2는 시험예 3의 간 손상 모델에서 경구 투여에 의한 간 기능 개선 활성 평가 방법을 요약한 것이다.
도 3은 시험예 3에서 얻어진 조직 표본에 대하여 헤마톡실린&에오신(H&E) 염색을 시행하여 얻어진 결과를 나타낸다. 스케일 바: 좌측 검정실선 100 μm, 우측 검정실선 100 μm.
도 4는 시험예 3에서 얻어진 조직 표본에 대하여 마손 삼색(Masson's Trichrome) 염색을 시행하여 얻어진 결과를 나타낸다. 스케일 바: 좌측 검정실선 100 μm, 우측 검정실선 100 μm.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '하이드록시'는 -OH로서 정의되고, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-뷰톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '할로겐'은 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
또한, 용어 '아미노'는 -NH2로서 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 모노- 혹은 다이-알킬로 치환된 아미노를 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬아미노는 모노- 혹은 다이-C1-6 알킬로 치환된 아미노를 포함한다.
본 발명은 우수한 자가포식 유도능을 갖는 화합물 또는 이의 염, 즉 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112019072988581-pat00001
식 중,
Y는 O 또는 S이고,
(1) Y는 O일 때,
R1은 수소; 또는 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기이고,
R2는 C1∼C6 알킬기이고,
R3는 수소이고, R4는 (4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기; C1∼C6 알킬기; 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기; 질소-함유 사이클릭 고리로 치환된 C1∼C4 알킬기(단, 상기 질소-함유 사이클릭 고리는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된다); 또는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐기이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고, 상기 피페라진 고리는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환되고,
(2) Y는 S일 때,
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소; C1∼C6 알킬기; 또는 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기이고,
R3는 수소이고, R4는 C1∼C6 알킬기; 또는 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고, 상기 피페라진 고리는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Y는 O일 수 있다. Y가 O일 때, 바람직하게는 R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기일 수 있다. 또한, 상기 질소-함유 사이클릭 고리는 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘, 또는 피롤리딘일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, Y는 O이고, R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기이고, R3가 수소이고, R4가 (4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기; 이소프로필기; 디메틸아미노에틸기; 디에틸아미노에틸기; 디이소프로필아미노에틸기; C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 모르포리노에틸기; C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디노에틸기; C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피롤리디노에틸기; 또는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, Y는 O이고, R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기이고, R3가 수소이고, R4가 (4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또다른 구현에에서, Y는 O이고, R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기이고, R3 및 R4는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Y는 S일 수 있다. Y가 S일 때, 바람직하게는 R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, Y는 S이고, R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기이고, R3는 수소이고, R4는 이소프로필기; 또는 디이소프로필아미노에틸기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, Y는 S이고, R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고, R2는 메틸기이고, R3 및 R4는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
N-이소프로필-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-이소프로필-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
N-이소프로필-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드;
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(4-모르폴리노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(1-피롤리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(4-(1-메틸)피페리디닐)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(2-(1-메틸)피롤리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-(2-(2-(1-메틸)피롤리디노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
N-((S)-2-(1-에틸)피롤리디노메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염; 및
N-((S)-2-(1-에틸)피롤리디노메틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염.
특히 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 염산염); 또는 N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 염산염)일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있으며, 예를 들어 산부가염의 형태일 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 알킬-치환된 아민 모이어티를 가지고 있으므로, 종래의 화합물(예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2017-0022790호에 개시된 화합물)과 달리, 염산염과 같은 산부가염이 형태로 쉽게 단리할 수 있다. 즉, 산부가염 형태의 본 발명의 화합물은 종래의 화합물(예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2017-0022790호에 개시된 화합물)과 달리, 컬럼 크로마토그래피 공정을 수행하지 않고, 산/염기 반응마무리 공정(acid/base work-up processes)에 의해 쉽게 제조할 수 있으며 또한 규모확대(scale-up) 공정에 쉽게 적용될 수 있다. 또한, 산부가염 형태의 본 발명의 화합물은 물에 대한 용해도가 우수하므로, 제제화가 용이하며 경구 투여시 우수한 생체이용율을 제공할 수 있다. 상기 산부가염은 통상의 무기산 또는 유기산으로부터 얻어질 수 있으며, 예를 들어 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 아세트산염, 젖산염, 구연산염, 타르타르산염, 숙신산염, 말레산염, 말론산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카린산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 파모산염(pamoate) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 산부가염은 통상의 용매, 예를 들어 물, 알코올, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 또는 이들의 혼합용액 중에서 상기 화학식 1의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 탄소를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R) 또는 (S) 등의 광학 이성질체 또는 라세믹체(RS)로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R) 또는 (S) 등의 광학 이성질체 또는 라세믹체(RS)를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 치환기에 따라 시스(cis) 또는 트란스(trans) 구조의 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 시스 및 트란스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 달리 표기하지 않는 한, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 무수물, 수화물, 또는 용매화물 형태일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 무정형 또는 결정형의 형태일 수 있으며, 이들은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 상기 수화물 또는 용매화물은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여 물 또는 유기용매를 화학양론적 혹은 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
예를 들어, Y가 O인 화학식 1의 화합물(즉, 화학식 1a의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물을 사용하여 아실화하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 커플링하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112019072988581-pat00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하고, Z는 할로겐이고, R6 및 R7은 수소이거나 혹은 이들이 결합된 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 형성한다.
상기 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물은 공지 화합물로서 상업적으로 구입 가능하다. 상기 아실화 반응은 아실화제인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC], 디시클로헥실카르보디이미드[dicyclohexylcarbodiimide, DCC], 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole, CDI], N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, EEDQ] 등의 아실화제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 아실화 반응은 또한 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스포러스 클로라이드 등을 상기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 아실 클로라이드를 제조한 후, 상기 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써, 수행될 수 있다. 상기 아실화 반응은 디클로로메탄 등의 통상의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 커플링 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 및 탄산나트륨 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물의 몰비는 1 : 2 내지 2 : 1의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 1 : 1의 비율일 수 있다. 상기 커플링 반응은 물, C1∼C4 알코올, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다.
또한, 예를 들어, Y가 S인 화학식 1의 화합물(즉, 화학식 1b의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물에 대하여 티오아미드화 반응을 수행하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 6의 화합물을 화학식 3의 화합물과 커플링하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 2>
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, Z, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 2에서, 화학식 2의 화합물은 반응식 1에서 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 상기 티오아미드화 반응은 화학식 2의 화합물을 P4S10, 비스(트리시클로헥실주석)설파이드 또는 로신 시약(Lawesson's Reagent) 등과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 티오아미드화 반응은 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 커플링 반응은 반응식 1에 기술된 바에 따라, 화학식 2의 화합물 대신 화학식 6의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 예를 들어, Y가 S인 화학식 1의 화합물(즉, 화학식 1b의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1a의 화합물에 대하여 티오아미드화 반응을 수행하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 3>
상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 3에서, 화학식 1a의 화합물은 반응식 1에서 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 또한, 상기 티오아미드화 반응은 반응식 2에 기술된 바에 따라, 화학식 2의 화합물 대신 화학식 1a의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 카테콜 유도체 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 자가포식 유도능을 가짐으로써, 퇴행성 뇌질환, 간질환, 대사성 질환, 패혈증 등을 포함하는 자가포식과 연관된 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 자가포식의 유도를 위한 약학 조성물을 포함한다.
상기 자가포식과 연관된 질환은 자가포식의 유도를 통하여 예방, 개선, 또는 치료될 수 있는 다양한 질환을 제한 없이 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병, 다발성 경화증, 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 퇴행성 뇌질환; 간섬유화증, 간경변증, 간염, 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환; 당뇨병, 고지혈증, 비만, 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사성 질환; 또는 패혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 외용 액제, 외용 현탁제, 외용 에멀젼, 겔제(연고제 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 흡입, 정맥내, 복강내, 피하, 뇌혈관(intracerebroventricular) 주사, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사 (local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 카테콜 유도체 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100mg/kg per day, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 상태, 체중, 감수성, 질병의 정도, 투여경로, 투여기간 등에 따라 변경될 수 있다. 투여 방법에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량%의 범위로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 자가포식을 유도하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병, 다발성 경화증, 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 퇴행성 뇌질환; 간섬유화증, 간경변증, 간염, 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환; 당뇨병, 고지혈증, 비만, 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사성 질환; 또는 패혈증의 예방 또는 치료방법을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 자가포식 유도를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병, 다발성 경화증, 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 퇴행성 뇌질환; 간섬유화증, 간경변증, 간염, 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환; 당뇨병, 고지혈증, 비만, 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사성 질환; 또는 패혈증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 분석은 브루커 (Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였으며, 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 (Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다. 특별한 언급이 없으면, 모든 출발 물질은 시판되고 있는 것을 구입한 것이며, 추가 정제 없이 사용한 것이다. 모든 반응 및 크로마토그래피 분획은 250nm 실리카 겔 평판 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하였으며, 자외선 또는 요오드 (I2) 염색으로 시각화하였다.
실시예 1: N-(4- 메틸피페라지노 )-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2- 카르복스아미드 염산염의 제조
5-브로모티오펜-2-카르복실산(6.21 g), 디클로로메탄(30 ml), 및 디메틸포름아미드(0.25 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드(2.64 ml)를 상기 혼합물에 가하고, 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 디클로로메탄(45 ml)을 가하고, 0∼10℃로 냉각한 다음, K2CO3 (4.62 g)을 가하고, 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 N-메틸피페라진(3.30 ml)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제수(45 ml)로 세척하고, 세척액을 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하였다. 추출액을 상기 반응 혼합물과 합하였다. 얻어진 혼합물을 정제수(30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하여, 중간체인 N-(4-메틸피페라지노)-5-브로모-티오펜-2-카르복스아미드 8.66 g을 제조하였다(수율: 100%).
상기 N-(4-메틸피페라지노)-5-브로모-티오펜-2-카르복스아미드(8.66 g)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.48 g) 및 1,2-디메톡시에탄(51 ml)을 가하였다. 탄산나트륨(9.36 g)을 정제수(51 ml)에 용해한 용액을 가하고, 30분간 실온에서 교반한 다음, (4-히드록시-3-메톡시페닐)-(테트라메틸-1,3-옥사)보롤란(8.25 g)을 에탄올(51 ml)에 용해한 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 불용물을 에탄올(40 ml)로 세척한 다음, 세척액을 상기 여액과 합한 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 정제수(200 ml) 및 6N 염산(10 ml)을 가하고, 교반하여 용해하였다. 얻어진 용액을 클로로포름 100 ml 및 50 ml로 각각 세척하고, 수산화나트륨 약 3.0 g을 사용하여 pH 8~9로 조절하고, 클로로포름 100 ml 및 50 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하였다. 얻어진 농축물에 아세톤(30 ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(5 ml)으로 세척하고, 30℃에서 3시간 동안 진공 건조하여 N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 8.68 g를 수득하였다(수율: 87.0%). 건조된 고체 1.50 g을 메탄올(10 ml) 및 클로로포름(3 ml)의 혼합용매에 용해한 후, 2N 염산 에탄올 용액(1.5 ml)을 가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축물에 아세톤(10 ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(5 ml)으로 세척하고, 진공건조하여 표제 화합물 1.52 g을 제조하였다(수율: 91.6%, 전체 수율: 80.0%).
TLC Rf = 0.20 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.46 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.72 ~ 4.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70 ~ 3.48 (m, 4H), 3.30~3.20(m, 2H), 2.99 (s, 3H)
실시예 2: N-(4- 메틸피페라지노 )-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3- 메톡시페 닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드(3.32 g), 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 염산염(1.72 g) 및 톨루엔(50 ml)의 혼합물에 수산화나트륨(0.80 g)을 가하고, 약 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 정제수(50 ml)를 가하고, 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 1N 염산(50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하고, 수산화나트륨 약 2.0 g을 사용하여 pH 7~8로 조절한 다음, 디클로로메탄 50 ml 및 30 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하여 조 생성물인 N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 4.0 g을 수득하였다(수율: 89.5%). 얻어진 잔사에 4N 염산 에탄올 용액(6.0 ml) 및 아세톤(60 ml)을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(5 ml)으로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물 4.08 g을 제조하였다(수율: 87.4%, 전체 수율 78.2%).
TLC Rf = 0.21 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.50 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.4Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.72 ~ 4.60 (m, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.70 ~ 3.60 (m, 6H), 3.50~3.38 (m, 4H), 3.30~3.20(m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
실시예 3: N-(4- 메틸피페라지노 )-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2- 티오카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 N-(4-메틸피페라지노)-5-브로모-티오펜-2-카르복스아미드(2.92 g), 톨루엔(15 ml) 및 테트라히드로퓨란(15 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 로신 시약(4.25 g)을 가하고, 약 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 불용물을 여과하였다. 얻어진 여액에 에틸 아세테이트(200 ml)를 가한 후, 정제수(200 ml)와 2N 염산(25 ml)의 혼합용매 및 정제수(200 ml)와 2N 염산(15 ml)의 혼합용매로 각각 추출하였다. 추출액을 합하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 세척하고, 수산화나트륨 약 4.3 g을 사용하여 pH 9~10으로 조절한 다음, 클로로포름 100 ml, 50 ml 및 50 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하여 중간체인 N-(4-메틸피페라지노)-5-브로모-티오펜-2-티오카르복스아미드 2.47g을 제조하였다(수율: 80.0%).
상기 N-(4-메틸피페라지노)-5-브로모-티오펜-2-티오카르복스아미드(2.47 g)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.04 g) 및 1,2-디메톡시에탄(15 ml)을 가하였다. 탄산나트륨(2.81 g)을 정제수(15 ml)에 용해한 용액을 가하고, 30분간 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물에 (4-히드록시-3-메톡시페닐)-(테트라메틸-1,3-옥사)보롤란(2.48 g)을 에탄올(15 ml)에 용해한 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여액을 에탄올(15 ml)로 세척한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 정제수(60 ml) 및 6N 염산(3.0 ml)을 가하고, 교반하여 용해하였다. 얻어진 용액을 클로로포름 30 ml 및 15 ml로 각각 세척하고, 수산화나트륨 약 1.0g을 사용하여 용액의 pH를 pH 8~9로 조절한 후, 클로로포름 30 ml 및 50 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하였다. 얻어진 농축물에 아세톤(10 ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체(즉, N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드)를 분리하였다. 얻어진 고체를 메탄올(50 ml) 및 클로로포름(15 ml)의 혼합용매에 용해한 후, 2N 염산 에탄올 용액(5.0 ml)을 가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축물에 아세톤(50 ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(5 ml)으로 세척하고, 진공건조하여 표제 화합물 2.49 g을 제조하였다(수율: 80.0%).
TLC Rf = 0.33 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.30 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.21~7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.20 ~ 5.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 ~ 3.65(m, 4H), 3.32 ~ 3.25(m, 2H), 3.00 (s, 3H)
실시예 4: N-(4- 메틸피페라지노 )-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3- 메톡시페닐 )티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드(4.0 g), 톨루엔(15 ml) 및 테트라히드로퓨란(15 ml)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 로신 시약(4.04 g)을 가하고, 약 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 불용물을 여과하였다. 얻어진 여액에 클로로포름(100 ml)를 가한 후, 정제수(60 ml) 및 2N 염산(40 ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하고, 클로로포름(30 ml)으로 세척하고, 수산화나트륨 약 4.4g을 사용하여 pH 8~9로 조절한 다음, 클로로포름 100 ml, 50 ml 및 50 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하였다. 얻어진 잔사에 4N 염산 에탄올 용액(6.0 ml) 및 아세톤(60 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(5 ml)으로 세척하고, 진공건조하여 표제 화합물 4.0 g을 제조하였다(수율: 83.0%).
TLC Rf = 0.29 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.35 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.25 ~ 5.15 (m, 2H), 4.41 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85 ~ 3.75 (m, 2H), 3.66 (t, 4H, J = 4.8Hz), 3.50 ~ 3.35(m, 6H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 7.2Hz)
실시예 5: N-(2-( 디이소프로필아미노 )에틸)-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 2-(디이소프로필아미노)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 80.0%).
TLC Rf = 0.23 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.70 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.85 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.73 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.38 (t, 2H, J = 6.4Hz), 1.47 ~ 1.42 (m, 12H)
실시예 6: N-(2-( 디이소프로필아미노 )에틸)-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 5와 동일한 방법으로 얻어진 중간체인 N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-브로모-티오펜-2-카르복스아미드(4.00 g)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.39 g) 및 1,2-디메톡시에탄(20 ml)을 가하였다. 탄산나트륨(3.80 g)을 정제수(20 ml)에 용해한 용액을 가하고, 30분간 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물에 (4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)-(테트라메틸-1,3-옥사)보롤란(4.19 g)을 에탄올(20 ml)에 용해한 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여액을 에탄올(40 ml)로 세척한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 2N 염산(70 ml)을 가하고, 교반하여 용해하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 세척하고, 수산화나트륨 약 6.0g을 사용하여 용액의 pH를 pH 8~9로 조절하고, 디클로로메탄 100 ml 및 50 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하였다. 얻어진 농축물에 2N 염산 에탄올 용액(1.0 ml)을 가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축물에 아세톤(60 ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(5 ml)으로 세척하고, 진공건조하여 표제 화합물 5.53 g을 제조하였다(수율: 83.0%).
TLC Rf = 0.15 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.66 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.48 ~ 3.36 (m, 6H), 1.45 (dd, 12H, J = 2.4Hz, 6.4Hz), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
실시예 7: N-(2-( 디이소프로필아미노 )에틸)-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 5와 동일한 방법으로 제조한 N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용하여, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 75.0%).
TLC Rf = 0.30 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.58 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.18 ~ 7.08(m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.81 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.96 (s, 3H), 3.38 (t, 2H, J = 6.4Hz), 1.45 ~ 1.38 (m, 12H)
실시예 8: N-(2-( 디이소프로필아미노 )에틸)-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 6과 동일한 방법으로 제조한 N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용하여, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 80.0%).
TLC Rf = 0.25 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 ~ 7.25(m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.96 (s, 3H), 3.83 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.63 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.45 ~ 3.33 (m, 6H), 1.42 (dd, 12H, J = 2.4Hz, 6.4Hz), 1.38 (t, 6H, J = 7.2Hz)
실시예 9: N-이소프로필-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3- 메톡시페닐 )티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 73.0%).
TLC Rf = 0.20 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.68 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.20 (p, 1H, J = 6.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.46~3.37 (m, 4H), 1.41 (t, 6H, J = 7.2Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.8Hz)
실시예 10: N-이소프로필-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3- 메톡시페닐 )티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 9와 동일한 방법으로 제조한 N-이소프로필-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용하여, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 70.0%).
TLC Rf = 0.26 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30~7.25 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.80 (p, 1H, J = 6.8Hz), 4.38 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.45 ~ 3.35 (m, 4H), 1.39 (t, 6H, J = 7.2Hz), 1.33 (d, 6H, J = 6.8Hz)
실시예 11: N-이소프로필-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2- 티오카르복스아미드의 제조
N-메틸피페라진 대신 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 중간체인 N-이소프로필-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 3.5 g(수율: 85.0%)을 얻었다. 여기에 톨루엔(50 ml)을 가하여 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 로신 시약(5.0 g)을 가하고, 약 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 불용물을 여과하였다. 얻어진 여과액을 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/3, v/v)로 정제한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 농축물을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매(1/3 (v/v), 10 ml) 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 얻어진 고체를 헥산(5 ml)으로 세척하고, 40℃에서 5시간 동안 건조하여 표제 화합물 2.4 g을 제조하였다(수율: 65.0%).
TLC Rf = 0.35 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.53 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.4Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.80 (p, 1H, J = 6.8Hz), 3.92 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6.8Hz)
실시예 12: N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 2-(디에틸아미노)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 34.8%).
TLC Rf = 0.13 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.71 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.38 ~ 3.34 (m, 4H), 1.38 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 13: N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
수산화나트륨(0.96 g)을 정제수(10 ml) 및 테트라히드로퓨란(50 ml)의 혼합용매에 용해시켰다. 얻어진 용액에 실시예 12와 동일한 방법으로 제조한 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드(2.21 g)을 가한 다음, 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 염산염(0.99 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 층분리하여 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축한 후, 1N 염산(20 ml)으로 추출하였다. 추출물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하고, 수산화나트륨 약 0.9 g을 사용하여 pH 8~9로 조절한 다음, 디클로로메탄 50 ml 및 30 ml로 각각 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하여 조 생성물인 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 수득하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(15 ml)을 가하여 용해한 후 1N 염산 에테르 용액(15 ml)를 가하고 10분 동안 가열한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(50 ml)을 가하여 실온에서 30분 동안 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 여과하고, 아세톤(5 ml)으로 세척한 후, 진공 건조하여 표제 화합물 2.20 g을 제조하였다(수율: 73.3%).
TLC Rf = 0.23 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 ~ 3.35 (m, 10H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.39 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 14: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 2-(디메틸아미노)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 64.5%).
TLC Rf = 0.12 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.01 (s, 6H)
실시예 15: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 대신 실시예 14와 동일한 방법으로 제조한 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 54.7%).
TLC Rf = 0.34 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.77 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 ~ 3.35 (m, 6H), 3.01 (s, 6H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
실시예 16: N-(2-(4-모르폴리노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 16.8%).
TLC Rf = 0.32 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.71 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.14 ~ 4.09(m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 ~ 3.77 (m, 4H), 3.74 ~ 3.69 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.28 ~ 3.23 (m, 2H)
실시예 17: N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 52.7%).
TLC Rf = 0.15 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 ~ 3.67 (m, 2H), 3.38 ~ 3.35 (m, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.03 ~ 1.95 (m, 2H), 1.92 ~ 1.77 (m, 3H), 1.63 ~ 1.52 (m, 1H)
실시예 18: N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 대신 실시예 17과 동일한 방법으로 제조한 N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 82.6%).
TLC Rf = 0.27 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.42(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 ~ 3.67 (m, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.52 ~ 3.35 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), 2.03 ~ 1.95 (m, 2H), 1.91 ~ 1.79 (m, 3H), 1.62 ~ 1.55 (m, 1H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 19: N-(2-(1-피롤리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 20.9%).
TLC Rf = 0.08 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85 ~ 3.78 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.22 ~ 3.15 (m, 2H), 2.28 ~ 2.13 (m, 2H), 2.13 ~ 2.00 (m, 2H)
실시예 20: N-((4-(디메틸아미노) 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 4-(아미노메틸)-N,N-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 48.4%).
TLC Rf = 0.37 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.80 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.08 ~ 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 ~ 3.75 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.05 ~ 1.94 (m, 4H)
실시예 21: N-((4-(디메틸아미노) 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 대신 실시예 20과 동일한 방법으로 제조한 N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 72.3%).
TLC Rf = 0.44 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.08 ~ 4.02 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82 ~ 3.75 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.99 (s, 6H), 2.04 ~ 1.94 (m, 4H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
실시예 22: N-(4-(1- 메틸 ) 피페리디닐 )-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 4-아미노-1-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 63.4%).
TLC Rf = 0.20 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.71 ~ 7.67 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.18 ~ 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 ~ 3.57 (m, 2H), 3.25 ~ 3.14 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.31 ~ 2.24 (m, 2H), 1.98 ~ 1.87 (m, 2H)
실시예 23: N-(2-(2-(1- 메틸 ) 피롤리디노 )에틸)-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 2-(2-아미노에틸)-1-메틸-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 55.6%).
TLC Rf = 0.16 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.64 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.73 ~ 3.66 (m, 1H), 3.53 ~ 3.48 (m, 2H), 3.41 ~ 3.35 (m, 1H), 3.23 ~ 3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.57 ~ 2.47 (m, 1H), 2.35 ~ 2.25 (m, 1H), 2.25 ~ 2.04 (m, 2H), 1.92 ~ 1.80 (m, 2H)
실시예 24: N-(2-(2-(1- 메틸 ) 피롤리디노 )에틸)-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 대신 실시예 23과 동일한 방법으로 제조한 N-(2-(2-(1-메틸)피롤리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 60.9%).
TLC Rf = 0.12 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.48 ~ 3.51 (m, 3H), 3.43 ~ 3.15 (m, 5H), 3.10 ~ 3.00 (m, 1H), 2.79 (d, 3H, J = 4.8Hz), 2.40 ~ 2.35 (m, 1H), 2.22 ~ 2.13 (m, 1H), 2.07 ~ 1.80 (m, 3H), 1.72 ~ 1.63 (m, 1H), 1.27 (t, 6H, J = 7.2Hz)
실시예 25: N-((S)-2-(1-에틸) 피롤리디노메틸 )-5-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-메틸피페라진 대신 (S)-2-(아미노메틸)-1-에틸-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 42.1%).
TLC Rf = 0.29 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.97 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.72 ~ 3.65 (m, 1H), 3.65 ~ 3.53 (m, 2H), 3.48 ~ 3.38 (m, 2H), 3.15 ~ 3.05 (m, 2H), 2.18 ~ 2.08 (m, 1H), 2.03 ~ 1.93 (m, 1H), 1.93 ~ 1.76 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 26: N-((S)-2-(1-에틸) 피롤리디노메틸 )-5-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 -3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염의 제조
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 대신 실시예 25와 동일한 방법으로 제조한 N-((S)-2-(1-에틸)피롤리디노메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 37.6%).
TLC Rf = 0.24 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.82 ~ 3.72 (m, 1H), 3.67 ~ 3.50 (m, 4H), 3.48 ~ 3.40 (m, 2H), 3.40 ~ 3.18 (m, 4H), 3.18 ~ 3.03 (m, 2H), 2.18 ~ 2.08 (m, 1H), 2.03 ~ 1.93 (m, 1H), 1.93 ~ 1.75 (m, 2H), 1.45 ~ 1.35 (m, 9H)
시험예 1: 자가포식 ( autophagy ) 유도 활성
본 발명의 화합물의 자가포식 유도 활성을 Hela 세포(한국세포주은행)에서 자가포식 검출 키트(Autophagy Detection Kit (ab139484), Abcam사)를 사용하여 제조자 지침에 따라 측정하였다. 구체적으로, 96-웰 플레이트의 각 웰에 10% 우태혈청(fetal bovine serum, FBS)을 포함하는 EBSS(Earle's Balanced Salt Solution, WELGENE (LB 002-03)) 100 μL를 넣고, Hela 세포를 웰당 1 X 104 cells를 가하고, 37℃, CO2 인큐베이터에서 밤새 배양하여 안정화시켰다. 10% FBS를 포함하는 EBSS에 실시예에서 제조한 물질(시험물질)을 10 nM 또는 100 nM의 농도로 첨가하여 얻어진 배지(media)로 상기 안정화된 세포를 함유하는 각 웰의 배지를 교체하였다. 또한, 양성 대조물질로서 라파마이신(Rapamycin)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켜 웰당 500 nM의 농도로 처리하였다. 상기 처리 후 37℃, CO2 인큐베이터에서 4시간 또는 24시간 동안 배양하고, 1X assay buffer(제공된 10X assay buffer에 9 mL의 증류수를 첨가하여 제조)로 2회 세척하였다. 5% 우태혈청, 1 μL/ml의 Green detection reagent 및 1 μL/ml의 Nuclear stain을 포함하는 EBSS를 웰당 100 μL씩 가하고, 37℃, CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하고, 1X assay buffer로 2회 세척한 다음, 마이크로플레이트 리더(Microplate Reader, Cytation 3)를 사용하여 488 nm에서 흡광도를 측정하였다. 상기 시험은 4회 반복하였다.
상기와 같이 시험물질(100 nM) 및 양성 대조물질(라파마이신: 500 nM)을 Hela 세포에 처리하고 4시간 동안 배양하였을 때의 흡광도 값은 하기 표 1과 같다. 또한, 상기와 같이 시험물질(10 nM, 100 nM) 및 양성 대조물질(라파마이신: 500 nM)을 Hela 세포에 처리하고 24시간 동안 배양하였을 때의 흡광도 값은 하기 표 2과 같다.
흡광도 (4시간 동안 배양)
시험물질(농도) 흡광도(at 488 nm)
실시예 1 (100 nM) 1321.2
실시예 2 (100 nM) 1460.5
실시예 3 (100 nM) 1193.8
실시예 4 (100 nM) 1580.6
실시예 5 (100 nM) 1348.0
실시예 6 (100 nM) 1670.5
실시예 7 (100 nM) 1325.5
실시예 8 (100 nM) 1315.2
실시예 9 (100 nM) 1320.2
실시예 10 (100 nM) 1390.0
실시예 11 (100 nM) 1268.4
라파마이신 (500 nM) 1306.2
흡광도 (24시간 동안 배양)
시험물질 흡광도(at 488 nm)
10 nM 100 nM
실시예 1 1617.3 1660.3
실시예 2 1829.3 1866.3
실시예 3 1576.3 1754.3
실시예 4 1691.3 1618.3
실시예 5 1557.3 1618.3
실시예 6 1784.6 1893.7
실시예 7 1598.5 1605.5
실시예 8 1586.3 1612.3
실시예 9 1594.0 1951.7
실시예 10 1729.3 1882.3
실시예 11 1459.7 1731.0
라파마이신 (500 nM) 1594.2
상기 표 1의 결과로부터, 시험물질 처리 후 4시간 동안 배양하였을 때, 본 발명에 따른 화합물은 양성 대조약물인 라파마이신에 비하여, 1/5 농도에서도 동등 이상의 자가포식 유도 활성을 나타냄을 알 수 있다. 특히, 표 2의 결과로부터, 시험물질 처리 후 24시간 동안 배양하였을 때, 본 발명에 따른 화합물은 양성 대조약물인 라파마이신에 비하여, 1/50 및 1/5의 농도에서도 더욱 우수한 자가포식 유도 활성(즉, 적어도 5배 이상)을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 현저히 우수한 자가포식 유도 활성을 나타냄으로써, 퇴행성 뇌질환, 간질환, 대사성 질환, 패혈증 등을 포함하는 자가포식과 연관된 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
시험예 2: 간 손상 모델에서 경구 투여에 의한 간 기능 개선 활성 평가 (1)
DMN(Dimethylnitrosamine)으로 유발한 간 손상 수컷 SD 랫드에 본 발명에 따른 화합물을 3주 반복 경구 투여하여, 간 기능 개선 활성을 평가하였다. 구체적으로, 7주령의 수컷 SD 랫드(㈜오리엔트바이오, 대한민국)를 실온에서 7일간 실험실 환경에 적응시킨 후 일반증상을 관찰하여 건강한 동물만을 실험에 사용하였다. 랫드를 정상 대조군, DMN 투여군 및 본 발명에 따른 화합물(실시예 2, 5, 6, 9, 10, 20 및 21의 화합물)에 DMN을 투여한 그룹으로 총 9그룹으로 나누었다(n=5). DMN은 정제수에 용해시켜 10 mg/kg의 용량으로 주당 3일간 연속(3회/주, 4주간) 복강 투여하였다. 간 손상 유발 1주차 유발 종료 3일 후에 채혈을 실시하고 혈청으로 간 수치(ALT : Alanine Transaminase 및 AST : Aspartate Transaminase)를 확인하여 유발정도를 확인한 다음 본 발명의 화합물들을 1주차 유발 4일 후부터 DMN 투여기간 동안 3주간 투여하였다. 본 발명에 따른 화합물들 7종은 정제수 또는 옥수수 기름에 녹여 25 mg/kg 용량으로 1일 1회 총 3주간, 경구용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 채혈은 Day 0 (1 주차 유발물질 투여 종료 3일 후)와 시험물질 투여 후 Day 7, 14 및 21에 실시하였다. 채혈한 혈액은 혈액응고촉진제(clot activator)가 들어있는 진공채혈관(vacutainer tube)에 주입하고 약 20 분간 상온에 방치하여 응고시킨 후, 10 분간 원심 분리하여 혈청을 얻은 후 혈액생화학적 검사를 실시하였다. 상기 실험방법을 요약하면 도 1과 같다.
상기와 같이 혈액생화학적 검사를 실시하여 얻어진 혈청 ALT 및 AST 값을 측정한 결과는 하기 표 3 및 표 4와 같다.
그룹 ALT 값 (단위 U/L; 평균)
0 주 1 주 2 주 3 주
정상 대조군 45.64 54.04 53.68 55.00
DMN 투여군 72.58 107.52 124.82 156.26
실시예 2 + DMN 투여군 67.24 101.70 113.22 126.10
실시예 5 + DMN 투여군 68.90 96.60 108.80 111.00
실시예 6 + DMN 투여군 68.02 80.46 98.94 109.80
실시예 9 + DMN 투여군 67.64 103.78 111.80 117.92
실시예 10 + DMN 투여군 67.46 85.06 102.94 102.94
실시예 20 + DMN 투여군 69.80 87.26 104.34 116.14
실시예 21 + DMN 투여군 70.98 98.84 104.54 101.18
그룹 AST 값 (단위 U/L; 평균)
0 주 1 주 2 주 3 주
정상 대조군 109.64 142.88 137.60 142.74
DMN 투여군 140.16 207.10 250.84 301.04
실시예 2 +DMN 투여군 143.32 210.86 223.88 250.76
실시예 5 +DMN 투여군 137.66 187.26 219.66 234.22
실시예 6 +DMN 투여군 141.78 220.86 215.42 249.56
실시예 9 +DMN 투여군 140.64 220.58 241.06 222.50
실시예 10 +DMN 투여군 145.00 202.52 218.60 199.34
실시예 20 +DMN 투여군 136.28 194.88 209.56 229.74
실시예 21 +DMN 투여군 142.10 201.30 208.26 195.10
상기 표 3 및 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, DMN 투여군은 혈청 ALT 값 및 AST 값이 3주 후 각각 약 3배 및 약 2배 증가되었다. 그러나 본 발명의 화합물과 DMN을 동시에 투여한 군들은, 3주 후 ALT 값은 101.18 ~ 126.10 U/L로 DMN 투여군 보다 약 19 ~ 35% 감소하였으며, 3주 후 AST 값은 195.10 ~ 250.76 U/L로 DMN 투여군 보다 약 17 ~ 35% 감소하였다. 따라서 본 발명의 화합물은 간 섬유화를 포함한 간 손상을 효과적으로 개선하는 활성을 가짐을 확인할 수 있다.
시험예 3 : 간 손상 모델에서 경구 투여에 의한 간 기능 개선 활성 평가 (2)
DMN(Dimethylnitrosamine)으로 유발한 간 손상 수컷 SD 랫드에 본 발명에 따른 화합물을 4주 반복 경구 투여하여, 간 기능 개선 활성을 평가하였다. 구체적으로, 7주령의 수컷 SD 랫드(㈜오리엔트바이오, 대한민국)를 실온에서 7일간 실험실 환경에 적응시킨 후 일반증상을 관찰하여 건강한 동물만을 실험에 사용하였다. 랫드를 정상 대조군, DMN 투여군 및 본 발명에 따른 화합물(실시예 21의 화합물)에 DMN을 투여한 그룹으로 총 3그룹으로 나누었다(n=10). DMN은 정제수에 용해시켜 10 mg/kg의 용량으로 주당 3일간 연속(3회/주, 4주간) 복강 투여하였다. 간 손상 유발 4주차 유발 종료 후에 채혈을 실시하고 혈청으로 간 수치(ALT : Alanine Transaminase 및 AST : Aspartate Transaminase)를 확인하여 유발정도를 확인한 다음 본 발명의 화합물을 4주차 유발종료 1일 후부터 4주간 투여하였다. 본 발명에 따른 화합물(실시예 21의 화합물)은 정제수에 녹여 25 mg/kg 용량으로 1일 1회 총 4주간, 경구용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 채혈은 Day 0 (4 주차 유발물질 투여 종료 1일 후)와 시험물질 투여 후 Day 7, 14, 21 및 28에 실시하였다. 채혈한 혈액은 혈액응고촉진제(clot activator)가 들어있는 진공채혈관에 주입하고 약 20 분간 상온에 방치하여 응고시킨 후, 10 분간 원심 분리하여 혈청을 얻은 후 혈액생화학적 검사를 실시하였다. 또한, 마지막 투여 시점에서 24시간 후 부검하여 간 적출 및 고정 후 조직 표본을 제작하였다. 조직 표본으로 슬라이드 제작 후 헤마톡실린&에오신(H&E) 염색을 시행하여 현미경하에서 간조직 손상 및 간조직내 염증세포 침윤을 확인하였다. 또한 마손 삼색(Masson's Trichrome) 염색을 시행하여 현미경으로 간조직내 콜라겐섬유 침착을 확인하였다. 상기 실험방법을 요약하면 도 2와 같다.
상기와 같이 혈액생화학적 검사를 실시하여 얻어진 혈청 ALT 및 AST 값을 측정한 결과는 하기 표 5 및 표 6와 같다.
그룹 ALT 값 (단위 U/L; 평균)
0 주 1 주 2 주 3 주 4 주
정상 대조군 50.90 51.15 50.09 48.38 48.79
DMN 투여군 254.33 111.02 64.26 63.65 65.60
실시예 21 + DMN 투여군 198.02 92.71 57.61 44.48 48.33
그룹 AST 값 (단위 U/L; 평균)
0 주 1 주 2 주 3 주 4 주
정상 대조군 103.83 99.78 93.96 117.32 117.91
DMN 투여군 339.76 182.01 132.13 143.45 158.68
실시예 21 + DMN 투여군 329.92 158.91 107.61 112.06 110.45
상기 표 5 및 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, DMN 투여군은 혈청 ALT 값 및 AST 값이 4주 후 각각 약 4-5배 및 약 3.2배 증가되었다. 그러나 본 발명의 화합물(실시예 21의 화합물)과 DMN을 동시에 투여한 군들은, 3주 및 4주후의 ALT 값은 각각 44.48 및 48.33 U/L로 DMN 투여군 보다 30% 및 26% 감소하였으며, 3주 및 4주후 AST 값은 112.06 및 110.45 U/L로 DMN 투여군 보다 22% 및 30% 감소하였다. 따라서 본 발명의 화합물은 간 섬유화를 포함한 간 손상을 효과적으로 개선하는 활성을 가짐을 확인할 수 있다.
또한, 상기한 바와 같이 헤마톡실린&에오신(H&E) 염색 및 마손 삼색(Masson's Trichrome) 염색을 시행하여 얻어진 결과는 각각 도 3 및 도 4와 같다. 또한, 도 3의 결과로부터 간조직내 간조직 손상 정도 및 간조직내 염증세포 침윤 정도를 측정하였으며, 또한 도 4의 결과로부터 간조직내 콜라겐섬유 침착 정도를 측정한 결과는 하기 표 7과 같다.
그룹 Degenerative hepatocyte numbers Inflammatory cell numbers Collagen fiber occupied regions
cells/1000 cells cells/mm2 %/mm2
정상 대조군 33.14±3.23 40.29±6.71 2.37±0.37
DMN 투여군 559.88±44.30 188.50±9.90 28.68±1.83
실시예 21 + DMN 투여군 276.00±16.64 85.33±8.41 10.98±1.33
도 3 및 표 7의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 4주간의 DMN 투여로 간조직내 간조직 손상 및 간조직내 염증세포 침윤이 정상군에 비해 약 17배 및 약 5배 증가하였다. 그러나, 본 발명의 화합물(실시예 21의 화합물)과 DMN을 동시에 투여한 군의 간조직내 간조직 손상 및 간조직내 염증세포 침윤은 각각 276.0 cells/1000 cells 및 85.33 cells/mm2으로 DMN 투여군 보다 약 50% 및 55% 완화되었다.
또한, 도 4 및 표 7의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 4주간의 DMN 투여로 간조직내 콜라겐섬유 침착이 정상군에 비해 약 12배 증가하였다. 그러나, 본 발명의 화합물(실시예 21의 화합물)과 DMN을 동시에 투여한 군의 간조직내 콜라겐섬유 침착은 10.98 %/mm2로 DMN 투여군 보다 약 62% 감소하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 간 섬유화를 포함한 간 손상을 효과적으로 개선하는 활성을 가짐을 확인할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112024117886113-pat00031

    식 중,
    Y는 O 또는 S이고,
    (1) Y는 O일 때,
    R1은 수소; 또는 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기이고,
    R2는 C1∼C6 알킬기이고,
    R3는 수소이고, R4는 (4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기; 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기; 질소-함유 사이클릭 고리로 치환된 C1∼C4 알킬기(단, 상기 질소-함유 사이클릭 고리는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘, 또는 피롤리딘이다); 또는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐기이거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고, 상기 피페라진 고리는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환되고,
    (2) Y는 S일 때,
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소; C1∼C6 알킬기; 또는 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기이고,
    R3는 수소이고, R4는 모노 혹은 디-C1∼C5 알킬아미노로 치환된 C1∼C4 알킬기이거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고, 상기 피페라진 고리는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 O이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    Y는 O이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기이고,
    R3가 수소이고,
    R4가 (4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기; 디메틸아미노에틸기; 디에틸아미노에틸기; 디이소프로필아미노에틸기; C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 모르포리노에틸기; C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디노에틸기; C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피롤리디노에틸기; 또는 C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Y는 O이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기이고,
    R3가 수소이고,
    R4가 (4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Y는 O이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기이고,
    R3 및 R4는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Y는 S이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Y는 S이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기이고,
    R3는 수소이고,
    R4는 디이소프로필아미노에틸기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Y는 S이고,
    R1은 수소; 또는 디에틸아미노에틸기이고,
    R2는 메틸기이고,
    R3 및 R4는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1∼C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
    N-(4-메틸피페라지노)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디이소프로필아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
    N-이소프로필-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-이소프로필-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-티오카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(4-모르폴리노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(1-피페리디노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(1-피롤리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(4-(1-메틸)피페리디닐)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(2-(1-메틸)피롤리디노)에틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-(2-(1-메틸)피롤리디노)에틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염;
    N-((S)-2-(1-에틸)피롤리디노메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염; 및
    N-((S)-2-(1-에틸)피롤리디노메틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 염산염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. N-((4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(4-(2-디에틸아미노)에톡시-3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 커플링하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112019072988581-pat00032

    <화학식 2>
    Figure 112019072988581-pat00033

    <화학식 3>
    Figure 112019072988581-pat00034

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z는 할로겐이고, R6 및 R7은 수소이거나 혹은 이들이 결합된 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 형성한다.
  14. 화학식 6의 화합물을 화학식 3의 화합물과 커플링하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    <화학식 1b>
    Figure 112019072988581-pat00035

    <화학식 6>
    Figure 112019072988581-pat00036

    <화학식 3>

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z는 할로겐이고, R6 및 R7은 수소이거나 혹은 이들이 결합된 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 형성한다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물이 화학식 2의 화합물에 대하여 티오아미드화 반응을 수행함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112025501058370-pat00033

    식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Z는 할로겐이다.
  16. 화학식 1a의 화합물에 대하여 티오아미드화 반응을 수행하는 것을 포함하는 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    <화학식 1a>

    <화학식 1b>

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  17. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병, 다발성 경화증, 및 루게릭병으로 이루어진 군으로부터 선택된 퇴행성 뇌질환; 간섬유화증, 간경변증, 간염, 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환; 당뇨병, 고지혈증, 비만, 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사성 질환; 또는 패혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  18. 삭제
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