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KR102810837B1 - 혈장 칼리크레인 억제제의 결정성 염 - Google Patents

혈장 칼리크레인 억제제의 결정성 염 Download PDF

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KR102810837B1
KR102810837B1 KR1020217013734A KR20217013734A KR102810837B1 KR 102810837 B1 KR102810837 B1 KR 102810837B1 KR 1020217013734 A KR1020217013734 A KR 1020217013734A KR 20217013734 A KR20217013734 A KR 20217013734A KR 102810837 B1 KR102810837 B1 KR 102810837B1
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바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드
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Abstract

화합물 I의 결정성 염, 이들의 제조 방법, 및 이의 관련 약제학적 제제를 개시한다. 또한 본 발명의 결정성 염을 사용하는 치료 방법을 개시한다.

Description

혈장 칼리크레인 억제제의 결정성 염
관련 출원
본 출원은 2018년 11월 2일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/754,983호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용은 본 명세서에 참조로 통합된다.
세린 프로테아제는 가장 거대하고 가장 광범위하게 연구된 단백질분해 효소 그룹을 구성한다. 생리학적 과정에서 이들의 중요한 역할은 혈액 응고, 섬유소용해, 보체 활성화, 생식, 소화, 및 생리학적으로 활성인 펩타이드의 방출과 같은 다양한 영역에 걸쳐 확대된다. 이러한 활력적인 과정의 다수는 전구체 단백질 또는 펩타이드에서의 단일 펩타이드 결합 또는 소수의 펩타이드 결합의 절단으로 시작된다. 순차적인 제한된 단백질분해 반응 또는 캐스케이드는 혈액 응고, 섬유소용해, 및 보체 활성화에 연루된다. 이들 캐스케이드를 시작하는 생물학적 신호는 제어되고 또한 증폭될 수 있다. 마찬가지로, 제어된 단백질분해는 단일 결합 절단을 통해서 단백질 또는 펩타이드를 차단시키거나 비활성화시킬 수 있다.
칼리크레인(kallikrein)은 세린 프로테아제의 하위 그룹에 속한다. 인간에서, 혈장 칼리크레인(KLKB1)은 공지된 동족체를 갖지 않으며, 반면 조직 칼리크레인-관련 펩티다제(KLK)는 15가지의 밀접하게 관련된 세린 프로테아제의 패밀리를 코딩한다. 혈장 칼리크레인은 응고, 염증, 및 보체 시스템의 내인성 경로에 관련된 다수의 경로에 관여한다.
응고는, 예를 들어, 출혈을 멈추기 위하여, 혈액이 혈괴(clot)를 형성하는 과정이다. 응고의 생리학은, 2가지 별개의 초기 경로를 포함하여 다소 복잡하며, 이들 경로는 혈괴 형성을 야기하는 최종 공통 경로로 수렴한다. 최종 공통 경로에서, 프로트롬빈은 트롬빈으로 전환되고, 이것은 이어서 피브리노겐을 피브린으로 전환시키며, 후자는 지혈 마개(hemostatic plug)를 형성하는 가교된 피브린 중합체의 주된 구성요소이다. 최종 공통 경로의 상류의 2가지 초기 경로 중에서, 하나는 접촉 활성화 또는 내인성 경로로서 알려져 있고, 다른 하나는 조직 인자 또는 외인성 경로로서 알려져 있다.
내인성 경로는 고분자량 키니노겐(HMWK), 프레칼리크레인, 및 FXII(인자 XII; 하게만 인자(Hageman factor))에 의해 콜라겐 상에 일차 복합체의 형성으로 시작한다. 프레칼리크레인은 칼리크레인으로 전환되고, FXII는 활성화되어 FXIIa로 된다. FXIIa는 이후 인자 XI(FXI)를 FXIa로 전환시키고, FXIa는 이어서 인자 IX(FIX)를 활성화시키고, 이것은 이의 보조인자 FVIIIa와 함께 "테나제(tenase)" 복합체를 형성하고, 이 복합체는 인자 X(FX)를 FXa로 활성화시킨다. 이 FXa는 최종 공통 경로 내에서 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 담당한다.
혈장 칼리크레인의 비활성 전구체인 프레칼리크레인은, 간에서 합성되어, HMWK에 결합되어 또는 유리 자이모겐(zymogen)으로 혈장에서 순환한다. 프레칼리크레인은 활성화 인자 XII(FXIIa)에 의해 절단되어 활성화된 혈장 칼리크레인(PK)을 방출한다. 활성화된 혈장 칼리크레인은 아르기닌(선호됨) 및 라이신 다음의 펩타이드 결합을 향한 엔도펩티다제 활성을 나타낸다. PK는 이후 피드백 루프에서 추가의 FXIIa를 발생시키며 이어서 인자 XI(FXI)를 FXIa로 활성화시켜 공통 경로에 연결시킨다. 내인성 경로의 초기 활성화가 소량의 PK를 활성화시키는 소량의 FXIIa를 통해 이루어지지만, 이것은 내인성 경로의 활성화의 정도 및 그에 따라 하류 응고를 제어하는 PK에 의한 FXII의 후속 피드백 활성화이다(Hathaway, W. E., et al. (1965) Blood 26:521-32).
활성화된 혈장 칼리크레인은 또한 HMWK를 절단하여 강력한 혈관확장제 펩타이드 브래디키닌을 방출한다. 또한 다수의 비활성 전구체 단백질을 절단하여, 플라스민(플라스미노겐으로부터 유래) 및 유로키나제(프로유로키나제로부터 유래)와 같은, 활성 생성물을 생성시킬 수 있다. 응고 조절제인 플라스민은, 피브린을 단백질분해적으로 피브린 분해 생성물로 절단하여 과잉의 피브린 형성을 억제한다.
급성 심근경색(MI)을 앓고 있는 환자는 응고항진(혈괴-촉진) 상태에 있는 임상적 증거를 나타낸다. 이 응고항진은 섬유소용해 요법(therpy)을 받고 있는 대상체들에서 역설적으로 추가로 악화된다. 트롬빈-항트롬빈 III(TAT) 수준에 의해 측정되는, 트롬빈의 생성 증가는, 헤파린을 단독으로 받고 있는 대상에서 관찰된 이미 높은 수준과 비교해서 이러한 치료를 받고 있는 환자에서 관찰된다(Hoffmeister, H. M. et al. (1998) Circulation 98:2527-33). 트롬빈의 증가는 플라스민에 의한 FXII의 직접 활성화에 의해 내인성 경로의 플라스민-매개 활성화로부터 초래되는 것으로 제안되었다.
섬유소용해-유도 응고항진은 증가된 비율의 재폐색을 실제로 야기할 뿐만 아니라, 아마도, 적어도 부분적으로, 섬유소용해 치료의 주된 단점인 혈괴(혈전)의 완전한 섬유소용해의 달성을 실패하게 하는 데 관여할 것이다(Keeley, E. C. et al. (2003) Lancet 361: 13-20). 섬유소용해 요법의 또 다른 문제는 수반되는 두개내 출혈 위험의 상승이다(Menon, V. et al. (2004) Chest 126:549S-575S; Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group (1994) Lancet 343:311-22). 따라서, 출혈 위험을 증가시키지 않지만, 새로운 트롬빈의 형성을 억제하는 보조적인 항응고 요법은 매우 유익할 것이다.
혈장 칼리크레인 억제제는 또한 유전성 혈관 부종(HAE)을 치료하는 데 치료적 잠재력을 갖는다. HAE는 11q 염색체 상에 위치한, C1-에스테라제 억제제(C1INH) 유전자 내의 돌연변이로 인해 유발된, 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 희귀 유전 질환이다. HAE는 상 염색체 우성 상태로 유전되지만, 진단된 사례의 1/4은 새로운 돌연변이로 인해 발생한다. HAE는 유럽에서 고아 질환으로 분류되며, 유병률은 50,000명 중 1명으로 추정된다. HAE를 지닌 개체는 얼굴, 후두, 위장관, 사지 또는 생식기의 고통스러운 피하 또는 점막하 부종의 반복적인 급성 발병(attack)을 경험하며, 치료하지 않으면, 최대 5일까지 지속될 수 있다. 공격은 그 빈도, 심각도 및 위치가 다양하며 생명을 위협할 수 있다. 질식 가능성이 있는, 후두 발병이 가장 위험하다. 복부 발병은 특히 고통스럽고, 종종 탐색 적 절차 또는 불필요한 수술을 초래한다. 안면 및 말초 발병은 손상과 쇠약을 유발한다.
HAE에는 다수의 서브타입이 있다. HAE 타입 I은 낮은 수준의 C1-억제제를 생성하는 C1INH 유전자 돌연변이에 의해 정의되는 반면, HAE 타입 II는 정상 수준의 비효과적인 C1 단백질을 생성하는 돌연변이에 의해 정의된다. HAE 타입 III는 인자 XII로 알려진 세린 프로테아제를 코딩하는 F12 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는, 별도의 발병기전(pathogenesis)을 가지고 있다. HAE의 서브타입을 구별하고, HAE를 다른 혈관 부종과 구별하기 위한 진단 기준은, 본 명세서에 참조로 통합되는, 문헌[Ann Allergy Asthma lmmunol 2008; 100(Suppl2): S30-S40 및 J Allergy Clin lmmunol 2004; 114: 629-37]에서 찾을 수 있다.
HAE에 대한 현재 치료는 2가지 주요 타입으로 나뉜다. 안드로겐 및 항섬유소용해제를 포함하는 오래된 비특이적 치료는, 특히 여성에서 심각한 부작용과 관련이 있다. 새로운 치료는 질병의 분자 병리학에 대한 이해를 기반으로 하며, 즉, C1INH는 인간 혈장에서 칼리크레인의 가장 중요한 억제제이고 C1INH 결핍은 칼리크레인-브래디키닌 캐스케이드의 상반되지 않은 활성화를 야기하며, 브래디키닌은 공격의 홀마크인 국소적으로 증가된 혈관 투과성의 가장 중요한 매개자(mediaor)이다. 현재 사용 가능한 모든 표적화된 요법은 정맥 또는 피하 주사로 투여된다. 현재 HAE에 대한 특이적인 표적화된 경구 만성 요법은 없다.
그러므로, 폐색 혈전에서 섬유소용해/혈전증의 균형을 용해로 기울어지게 하여, 재관류를 촉진시키고 또한 응고항진 상태를 약화시킴으로써, 혈전의 재형성 및 혈관의 재폐색을 방지할 수 있는, PK의 억제제를 개발할 필요가 존재한다. 특히, 특이적이고 생체내(in vivo) 사용을 위해 제형화될 수 있는 혈장 칼리크레인 억제제의 생성은 새로운 종류의 치료제로 이어질 수 있다. 따라서, 혈장 칼리크레인 억제제를 제조하고 제형화하기 위한 개선된 조성물 및 방법이 필요하다.
본 발명의 한 양상은 화합물 I의 결정성 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 양상은 화합물 I의 결정성 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상에서, 본 방법은 a) 제1 유기 용매 내의 화합물 I의 유리 염기 혼합물을 제공하는 단계; b) 상기 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 상기 유리 염기 혼합물을 산 및 제2 유기 용매를 포함하는 시약 용액과 조합하는 단계; 및 c) 상기 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물로부터 화합물 I의 염을 결정화하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I의 결정성 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
도 1은 화합물 I·2(HCl)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 화합물 I·2(HCl)의 TG-IR 분석을 보여주는 스펙트럼이다.
도 3은 125, 250, 및 500 mg QD로 화합물 I·2(HCl)의 1일 1회(QD) 경구 투여 후 7일째; 및 350 mg QD로 화합물 I·2(HCl)의 QD 경구 투여 후 14일째에 시간에 따른 화합물 I·2(HCl)의 혈장 농도 프로파일을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I의 결정성 염을 제공한다:
.
화합물 I은, WO 2015/134998 및 미국 특허 출원 공개공보 제2017/0073314 A1호에 기술된, 혈장 칼리크레인의 강력한 억제제이며, 상기 문헌 둘 다의 내용은 본 명세서에 참조로 통합된다.
화합물 I의 결정성 형태는, 고체 상태 특성(예를 들어, 결정성, 흡습성, 융점, 또는 수화), 약제학적 특성(예를 들어, 용해도/용해 속도, 안정성, 또는 호환성)을 비롯한, 결정화 특성(예를 들어, 순도, 수율, 또는 형태학)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 화합물의 물리화학적 특성을 조절/개선하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I의 결정화는 일관되고 예측가능한 순도 수준으로 화합물에 접근할 수 있게 한다. 또한, 결정화로 인한 균일한 입자 크기는 고체 무정형 형태에 비해 고체 결정성 화합물의 가공성을 향상시킨다. 화합물 I의 결정성 형태는 또한 유익한 약동학적 특성을 나타내며; 결정 형태의 균일성은 일관되고 예측가능한 약동학적 프로파일을 초래한다.
특정 실시형태에서, 결정성 염은 하이드로클로라이드 염, 예를 들어, 비스 (하이드로클로라이드) 염이다.
특정 실시형태에서, 결정성 염의 다형체는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다. θ는, 도 단위로 측정된, 회절 각도를 나타낸다. 특정 실시형태에서, XRPD에 사용된 회절계는 회절 각도 θ의 2배로서 회절 각도를 측정한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 회절 패턴은 각도 2θ에 대해 측정된 X-선 강도를 지칭한다.
회절 각 θ, 또는 회절 각 θ의 2 배(2θ)에서의 피크 값은 XRPD 장비 또는 측정이 수행되는 조건으로 인해 경미한 측정 오류를 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, XRPD 패턴에서의 특징적인 피크는 °2θ ± 0.2°의 값을 갖는다. 특정 실시형태에서, XRPD 패턴에서의 특징적인 피크는 °2θ ± 0.1°의 값을 갖는다. 특정 실시형태에서, XRPD 패턴에서의 특징적인 피크는 °2θ ± 0.06°의 값을 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 5.3, 9.0, 및 22.0의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 5.3, 9.0, 및 22.0의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
추가 실시형태에서, 결정성 염은 5.3, 9.0, 19.8, 21.2, 22.0, 및 23.3의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 결정성 염은 5.3, 9.0, 19.8, 21.2, 22.0, 및 23.3의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
또 다른 추가 실시형태에서, 결정성 염은 5.3, 9.0, 14.3, 16.2, 19.8, 21.2, 22.0, 23.3, 24.6, 및 30.3의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 결정성 염은 5.3, 9.0, 14.3, 16.2, 19.8, 21.2, 22.0, 23.3, 24.6, 및 30.3의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 5.28, 8.96, 및 22.01의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 5.28, 8.96, 및 22.01의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
추가 실시형태에서, 결정성 염은 5.28, 8.96, 19.79, 21.16, 22.01, 및 23.31의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 5.28, 8.96, 19.79, 21.16, 22.01, 및 23.31의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
추가 실시형태에서, 결정성 염은 5.28, 8.96, 14.27, 16.18, 19.79, 21.16, 22.01, 23.31, 24.64, 및 30.31의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 5.28, 8.96, 14.27, 16.18, 19.79, 21.16, 22.01, 23.31, 24.64, 및 30.31의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
위에서 설명한 XRPD 패턴에서 뿐만 아니라, 도 1에 나타낸 각 피크의 2 세타 값을 비롯한 상대 강도는, 비록 결정성 형태는 동일하더라도, 특정 조건에서 변경되거나 이동할 수 있다. XRPD 데이터 세트를 비교함으로써, 당업자는 주어진 결정성 형태가 위에 기재되어 있으며 도 1에 나타낸 것과 동일한 결정성 형태인지 여부를 쉽게 결정할 수 있어야 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 1:1의 결정성 염 대 물의 몰비로 물과 착체를 형성한다. 이러한 특정 실시형태에서, 결정 격자는 물 분자를 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 1:2의 결정성 염 대 물의 몰비로 물과 착체를 형성한다. 이러한 특정 실시형태에서, 결정 격자는 물 분자를 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 1:2.5의 결정성 염 대 물의 몰비로 물과 착체를 형성한다. 이러한 특정 실시형태에서, 결정 격자는 물 분자를 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 열 중량-적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은, 90% 초과의 순수한 결정성 다형체를 지칭하며, 이는 상응하는 무정형 화합물 또는 결정성 염의 대안적 다형체를 포함하는, 임의의 다른 화합물을 10% 미만으로 함유함을 의미한다. 바람직하게는, 결정성 다형체는 95% 초과하여 순수하거나, 또는 심지어 98% 초과하여 순수한 것이다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 본 명세서에서 상기한 바와 같은 2 쎄타(°2θ) 값에서 XRPD 패턴에서의 특징적인 피크를 가지며 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 결정성 염 형태는 적어도 90% 순수, 바람직하게는 적어도 95% 순수, 또는 더 바람직하게는 적어도 98% 순수한 것일 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일하고 실질적으로 순수한 XRPD 패턴을 갖는다. 예를 들어, 결정성 염 형태는 적어도 90 % 순수, 바람직하게는 적어도 95% 순수, 또는 더 바람직하게는 적어도 98 % 순수한 것일 수 있다.
결정성 염을 제조하는 방법
특정 실시형태에서, 본 발명은 a) 화합물 I의 유리 염기 혼합물을 제1 유기 용매에 제공하는 단계; b) 상기 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 상기 유리 염기 혼합물을 산 및 제2 유기 용매를 포함하는 시약 용액과 조합하는 단계; 및 c) 상기 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물로부터 화합물 I의 염을 결정화하는 단계를 포함하는, 화합물 I의 결정질 염의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 결정성 염은 염산염, 예를 들어, 비스(하이드로클로라이드) 염이다.
특정 실시형태에서, 제1 유기 용매는 극성 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸에틸케톤, 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 테트라하이드로푸란을 포함한다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 메틸 터트-부틸 에테르이다.
특정 실시형태에서, 제1 유기 용매는 비극성 용매를 추가로 포함한다. 비극성 용매는, 예를 들어, 벤젠, 헵타인, 헥산, 및 톨루엔을 포함한다. 특정 실시형태에서, 비극성 용매는 톨루엔이다.
특정 실시형태에서, 산은 염산이다.
특정 실시형태에서, 제2 유기 용매는 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 물, 또는 이들의 임의의 조합이다. 바람직하게는, 극성 양성자성 용매는 메탄올이다.
특정 실시형태에서, 단계 b)에서 형성된 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물은 용액이다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물은 용액이고, 혼합물로부터 염을 결정화하는 단계는 용액을 과포화시켜 화합물 I이 용액으로부터 침전되도록 유발하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물을 과포화시키는 단계는 반용매(anti-solvent), 예컨대 헵탄, 헥산, 에탄올, 또는 유기 용매와 혼화될 수 있는 또 다른 극성 또는 비극성 액체의 느린 첨가, (용액을 시딩하거나 시딩하지 않으면서) 용액이 냉각되도록 하는 단계, 용액의 부피를 감소시키는 단계, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물을 과포화시키는 단계는 반용매를 첨가하는 단계, 용액을 주위 온도 이하로 냉각시키는 단계, 예를 들어, 용액으로부터 용매를 증발시킴으로써, 용액의 부피를 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 용액이 냉각되도록 하는 단계는 수동적(예를 들어, 용액을 주위 온도에서 유지하는 것) 또는 능동적(예를 들어, 용액을 얼음 욕조 또는 냉동고에서 냉각시키는 것)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 제조 방법은 결정화를 유도하는 단계를 추가로 포함한다. 본 방법은 또한, 예를 들어, 감압 하에서 결정을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 침전 또는 결정화를 유도하는 단계는 2차 핵형성을 포함하며, 여기서 핵형성은 시드 결정 또는 환경(결정화기 벽, 교반 임펠러, 초음파처리 등)과의 상호작용의 존재로 일어난다. 특정 실시형태에서, 결정화를 유도하는 단계는 용액을 화합물 I의 염의 결정성 시드와 함께 시딩하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제조 방법은, 예를 들어, 결정을 여과하거나, 결정으로부터 유체를 디캔팅하거나, 임의의 다른 적합한 분리 기술에 의해, 염 결정을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 제조 방법은 결정을 세척하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 결정을 세척하는 단계는 반용매, 아세토니트릴, 에탄올, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 물, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 액체로 세척하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "반용매"는 염 결정이 불용성, 최소 가용성, 또는 부분 가용성인 용매를 의미한다. 실제로, 염 결정이 용해된 용액에 반용매를 첨가하면 용액 중의 염 결정의 용해도가 감소하여, 염의 침전이 촉진된다. 특정 실시형태에서, 결정은 반용매 및 유기 용매의 조합으로 세척된다. 특정 실시형태에서, 반용매는 물이고, 다른 실시형태에서 이는 헥산 또는 펜탄과 같은 알칸 용매, 또는 벤젠, 톨루엔, 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
특정 실시형태에서, 결정을 세척하는 단계는 화합물 I의 결정성 염을, 상기한 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물로 세척하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 용매 또는 용매 혼합물은 세척 전에 냉각된다.
특정 실시형태에서, 방법은 결정성 염을 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 결정성 염은 상기한 방법에 따라 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 약제학적 조성물을 제공하며, 각각은 본 발명의 하나 이상의 결정성 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 결정성 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 복수의 본 발명의 결정성 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 화합물을 투여하거나 투여용으로 제형화하는 데 이용하는 희석제, 애주번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예는 물, 식염수, 및 오일과 같은 액체; 및 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 유레아 등과 같은 고체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 착향제, 및 착색제를 사용할 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 다른 예는, 본 명세서에 그 전문이 참조로 통합되는E.W. Martin에 의한 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제를 더 포함한다. 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제는 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료에 유용한 작용제일 수 있다. 예를 들어, 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제는 항응고제, 항혈소판제, 또는 혈전용해제일 수 있다.
항응고제는 혈액 성분의 응고를 방지하고 따라서, 예를 들어, 심방세동에서 혈괴 형성을 방지한다. 항응고제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 헤파린, 와파린, 쿠마딘, 다이쿠마롤, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 히루딘, 바이발라루틴, 직접 트롬빈 억제제, 및 인단다이온 유도체를 포함한다.
항혈소판제는 혈소판 응집을 억제하고, 일과성 뇌허혈 발병, 뇌졸중, 또는 심방세동을 경험했던 환자에서 혈전색전 뇌졸중을 예방하는 데 흔히 이용된다. 항혈소판제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 아스피린, 티에노피리딘 유도체, 예컨대, 티클로포딘 및 클로피도그렐, 다이피리다몰, 및 설핀피라존뿐만 아니라, RGD 모방체를 포함한다.
혈전용해제는 뇌졸중, 심근 경색, 및 폐 색전증과 같은 혈전색전 현상을 유발하는 혈괴를 용해시킨다. 혈전용해제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 플라스미노겐, a2-항플라스민, 스트렙토키나제, 안티스트레플라제, TNK, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 및 유로키나제를 포함한다. 조직 플라스미노겐 활성화제는, 천연 tPA 및 재조합 tPA뿐만 아니라, 천연 tPA의 효소 또는 섬유소용해성 활성을 보유하는 tPA의 변형된 형태를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 결정성 염을 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 임의로, 1종 이상의 추가의 약제학적 활성제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방적 또는 치료적 치료를 위해 제형화된 약제학적 조성물을 제공한다.
사용 방법
본 발명은 내인성 경로를 통해서 트롬빈의 형성을 억제하고, 그리하여 새로운 병원성 혈전 형성(혈관 폐색 또는 재폐색)의 위험을 감소시키고 또한 섬유소용해성 섭생(regimen)과 함께 보조 치료로서 제공되는 경우 섬유소용해성-유도 재관류를 개선하는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 및 상태는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 섬유소용해 치료(fibrinolytic treatment) 후 상태, 협심증, 부종, 혈관 부종, 유전성 혈관 부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 심폐 우회술 동안의 혈액 손실, 염증성 장질환, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 알부민 배설 증가, 현성알부민뇨(macroalbuminuria), 및 신장병증을 포함한다.
예를 들어, 혈관 부종 상태를 지닌 환자에서, 소형 폴리펩타이드 PK 억제제 DX-88(에칼란타이드(ecallantide))은 유전성 혈관 부종(HAE)을 지닌 환자에서 부종을 완화시킨다[Williams, A. et al. (2003) Transfus. Apher. Sci. 29:255-8; Schneider, L. et al. (2007) J Allergy Clin Immunol. 120:416-22; 및 Levy, J. H. et al. (2006) Expert Opin. Invest. Drugs 15:1077-90]. 브래디키닌 B2 수용체 길항제인 이카티반트(Icatibant)는 또한 HAE를 치료하는 데 효과적이다[Bork, K. et al. (2007) J. Allergy Clin. Immunol. 119:1497-1503]. 혈장 칼리크레인은 브래디키닌을 생성하기 때문에, 혈장 칼리크레인의 억제는 브래디키닌 생산을 억제할 것으로 예상된다.
예를 들어, 섬유소용해성 치료(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 스트렙토키나제로의 치료)로 초래되는 응고에서, 보다 높은 수준의 혈장 칼리크레인은 섬유소용해를 겪고 있는 환자에서 발견된다[Hoffmeister, H. M. et al. (1998) J. Cardiovasc. Pharmacol. 31:764-72]. 내인성 경로의 플라스민-매개 활성화는 혈장 및 혈액에서 일어나는 것으로 밝혀졌으며, 내인성 경로 성분의 임의의 것이 결여되어 있는 개체로부터의 혈장에서 현저하게 약화되었다[Ewald, G. A. et al. (1995) Circulation 91:28-36].
급성 MI를 앓았었던 개체는 활성화된 혈장 칼리크레인 및 트롬빈의 상승된 수준을 가진 것으로 밝혀졌다. [Hoffmeister, H. M., et al. (1998) Circulation 98:2527-33].
DX-88은 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 뇌부종, 경색 부위, 및 신경학적 결손을 감소시켰다[Storini, C. et al. (2006) J. Pharm. Exp. Ther. 318:849-854]. C1-억제제는 중간대뇌동맥 폐색(middle cerebral artery occlusion: MCAO)의 마우스 모델에서 경색 크기를 감소시켰다[De Simoni, M. G. et al. (2004) Am. J. Pathol. 164:1857-1863; 및 Akita, N. et al. (2003) Neurosurgery 52:395-400). B2 수용체 길항제는 경색 부위, 뇌 팽창 및 호중구 축적을 감소시키는 것으로 밝혀졌고, MCAO 동물 모델에서 신경 보호성이었다[Zausinger, S. et al. (2003) Acta Neurochir. Suppl. 86:205-7; Lumenta, D. B. et al. (2006) Brain Res. 1069:227-34; Ding-Zhou, L. et al. (2003) Br. J Pharmacol. 139:1539-47.]
심폐 우회술(CPB) 동안의 혈액 손실과 관련하여, 칼리크레인-키닌(즉, 접촉) 시스템이 CABG 동안 활성화되는 것으로 밝혀졌다[Wachtfogel, Y. T. (1989) Blood 73:468]. CPB 동안 접촉 시스템의 활성화는 혈장 브래디키닌의 최대 20배 증가를 초래한다[Cugno, M. et al. (2006) Chest 120:1776-82; 및 Campbell, D. J. et al. (2001) Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol. 281:1059-70].
혈장 칼리크레인 억제제 P8720 및 PKSI-527은 또한 관절염의 래트 모델에서 관절 팽윤을 감소시키는 것으로 밝혀졌다[De La Cadena, R. A. et al. (1995) FASEB J. 9:446-52; Fujimori, Y. (1993) Agents Action 39:42-8]. 또한, 관절염의 동물 모델에서의 염증은 접촉 시스템의 활성화에 의해 수반되는 것으로 확인되었다[Blais, C. Jr. et al. (1997) Arthritis Rheum. 40:1327-33].
또한, 혈장 칼리크레인 억제제 P8720은 염증성 장질환(IBD)의 급성 및 만성 래트 모델에서의 염증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다[Stadnicki, A. et al. (1998) FASEB J. 12:325-33; Stadnicki, A. et al. (1996) Dig. Dis. Sci. 41:912-20; and De La Cadena, R. A., et al. (1995) FASEB J. 9:446-52]. 접촉 시스템은 급성 및 만성 장 염증 동안 활성화된다[Sartor, R. B. et al. (1996) Gastroenterology 110:1467-81]. 고분자량 키니노겐에 대한 항체인 B2 수용체 길항제, 또는 키니노겐 수준의 감소가 IBD의 동물 모델에서의 임상병리를 감소시킨 것으로 밝혀졌다[상기 참조; Arai, Y. et al. (1999) Dig. Dis. Sci. 44:845-51; 및 Keith, J. C. et al. (2005) Arthritis Res. Therapy 7:R769-76].
PK 및 FXII의 억제제 및 생리학적 억제제(C1-억제제)인 H-D-Pro-Phe-Arg-클로로메틸케톤(CMK)은 다수의 장기에서의 혈관 투과성을 감소시키고 동물에서의 리포다당류(LPS)- 또는 박테리아-유도 패혈증의 병변을 감소시키는 것으로 밝혀졌다[Liu, D. et al. (2005) Blood 105:2350-5; Persson, K. et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1415-24]. 임상적 개선이 C1-억제제로 치료된 패혈증 환자에서 관찰되었다[Zeerleder, S. et al. (2003) Clin. Diagnost. Lab. Immunol. 10:529-35; Caliezi, C., et al. (2002) Crit. Care Med. 30:1722-8; 및 Marx, G. et al. (1999) Intensive Care Med. 25:1017-20]. 패혈증의 치명적 사례는 더 높은 접촉 활성화도를 나타내는 것으로 확인된다[Martinez-Brotons, F. et al. (1987) Thromb. Haemost. 58:709-713; 및 Kalter, E. S. et al. (1985) J. Infect. Dis. 151:1019-27].
또한 프레PK(prePK) 수준은 당뇨병, 특히 증식성 망막병증을 가진 대상체들에서 더 높으며, 프럭토스아민 수준과 상관이 있는 것으로 밝혀졌다[Gao, B.-B., et al. (2007) Nature Med. 13:181-8; 및 Kedzierska, K. et al. (2005) Archives Med. Res. 36:539-43]. 프레PK는 또한 감각운동적 신경병증을 지닌 사람들에서 가장 높은 것으로 밝혀져 있다[Christie, M. et al. (1984) Thromb. Haemostas. (Stuttgart) 52:221-3]. 프레PK 수준은 당뇨병에서 상승되고 증가된 혈압과 연관된다. 프레PK 수준은 알부민 배설률과 독립적으로 상관이 있고, 현성 알부민뇨를 지니는 당뇨병에서 상승되며, 이것은 프레PK가 진행성 신장병증에 대한 마커일 수 있음을 시사한다[Jaffa, A. A. et al. (2003) Diabetes 52:1215-21]. B1 수용체 길항제는 스트렙타조토신으로 치료된 래트에서 혈장 누설을 감소시키는 것으로 밝혀졌다[Lawson, S. R. et al. (2005) Eur. J. Pharmacol. 514:69-78]. B1 수용체 길항제는 또한 스트렙토조토신-치료된 마우스에서 과혈당증 및 신장 기능장애를 발병하는 것을 예방할 수 있다[Zuccollo, A. et al. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74:586-9].
특정 양상에 있어서, 본 발명은, 약제로서 사용하기 위한 화합물 I의 결정성 염을 제공한다.
특정 양상에 있어서, 본 발명은 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I의 결정성 염을 투여하는 단계를 포함하여, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방한다. 대상체에서 혈장 칼리크레인 활성을 감소시킴으로써, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 치료된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", “치료하는”, 및 “치료”는, 대상체의 질환 또는 상태의 진행을 예방, 중지 또는 지연시키거나, 해당 질환 또는 상태를 제거하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, "치료하다", “치료하는”, 및 “치료”는 대상체의 질환 또는 상태의 진행을 저지 혹은 지연시키거나 또는 이러한 질환 또는 상태를 제거하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, "치료하다", “치료하는”, 및 “치료”는 대상체의 질환 또는 상태의 적어도 하나의 객관적인 징후를 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은 원하는 생물학적 효과를 야기하는 데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 야기하는 데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "억제하다(inhibit)"는 객관적으로 측정가능한 양 또는 정도에 의한 감소를 의미한다. 다양한 실시형태에 있어서 "억제하다"는 관련 대조군에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 95 퍼센트만큼의 감소를 의미한다. 한 실시형태에 있어서 "억제하다"는 100 퍼센트 감소, 즉, 중단 또는 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 다양한 실시형태에 있어서, 대상체는 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소, 또는 비-인간 영장류이다. 한 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
대안적으로, 특정 양상에 있어서, 본 발명은, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료를 위한, 화합물 I의 결정성 염을 제공한다.
대안적으로, 특정 양상에 있어서, 본 발명은, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물 I의 결정성 염의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는, "비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태"는, 혈장 칼리크레인 활성을 감소시키는 것이 바람직한 임의의 질환 또는 상태를 지칭한다. 예를 들어, 칼리크레인의 부적절한 활성화 또는 과활성화의 세팅에 있어서 혈장 칼리크레인 활성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 예로서, 응고항진 상태의 세팅에서 혈장 칼리크레인 활성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 예로서, 혈전의 존재 또는 형성과 관련된 조직 허혈의 세팅에 있어서 혈장 칼리크레인 활성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색, 심부 정맥 혈전증, 섬유소용해 치료 후 상태, 협심증, 부종, 혈관 부종, 유전성 혈관 부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 심폐 우회술 동안의 혈액 손실, 염증성 장질환, 진성 당뇨병, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 알부민 배설 증가, 현성알부민뇨, 및 신장병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 혈관 부종이다.
특정 실시형태에 있어서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 후천성 혈관 부종 또는 유전성 혈관 부종(HAE)이다.
후천성 혈관 부종(AAE)(Caldwell JR, et al. Clin Immunol Immunopathol. 1972;1:39-52)은 C1 억제제(C1-INH)의 후천적 결핍, 인간 보체의 고전적 경로의 과활성화 및 접촉-키닌 시스템의 부적절한 활성화에 의해 방출되는 브라 디 키닌에 의해 매개되는 혈관 부종 증상을 포함하여, 여러 가지 방식으로 특성화된다. AAE는 AAE 타입 1(일반적으로 다른 질병과 관련됨) 및 AAE 타입 II(일반적으로자가 면역 질환과 관련됨)의 2가지 형태로 존재할 수 있다. AAE는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 자가 면역 질환(예를 들어, 항-C1INH 항체의 생산)을 포함하는, 다수의 요인에 의해 또는 C1 INH 내의 후천적 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 또한, 화합물 I의 결정성 염은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 치료의 부작용을 치료하는 데 사용될 수 있다. ACE 억제제는 브래디키닌 분해의 주요 경로를 차단한다. 본 발명의 결정성 염의 사용을 통해 칼리크레인 형성을 억제하면 브래디키닌의 형성이 감소된다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 유전성 혈관 부종(HAE)이다. 특정 실시형태에서, 유전성 혈관 부종은 타입 I 유전성 혈관 부종이다. 대안적으로, 유전성 혈관 부종은 타입 II 유전성 혈관 부종일 수 있다. 대안적으로, 유전성 혈관 부종은 타입 III 유전성 혈관 부종일 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 HAE의 예방적 치료에 사용된다. 다른 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 HAE의 급성 치료에 사용된다.
특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 HAE를 지닌 대상체에서 혈관 부종 발병의 예방 또는 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 HAE를 지닌 대상체에서 혈관 부종 발병의 빈도를 감소시키기 위한 예방적 치료로서 사용된다. 다른 실시형태에서, 화합물 I의 결정성 염은 HAE를 지닌 대상체에서 급성 혈관 부종 발병의 치료에 사용된다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 뇌졸중이다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 재관류 손상이다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 급성 심근경색증이다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 출혈이다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 심폐 우회 동안의 혈액 손실이다.
특정 실시형태에서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 및 증식성 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제형, 투여 경로, 및 투약
본 명세서에 기재된 화합물 I의 결정성 염은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 선택된 투여 경로에 적응된 다양한 형태로, 예를 들어, 경구적으로 또는 비경구적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소, 또는 피하 경로에 의해, 포유동물 숙주, 예컨대, 인간에게 투여될 수 있다. 추가의 투여 경로가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
따라서, 화합물 I의 결정성 염(본 명세서에서 “활성 화합물”로도 지칭됨) 은, 비활성 희석제 또는 흡수가능한 식용 담체와 같은 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 전신에, 예컨대, 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 둘러싸여 있을 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 환자의 식단의 음식과 함께 직접적으로 도입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합될 수 있고 그리고 섭취가능한 정제, 버칼정(buccal tablet), 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는, 물론, 변화될 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여량 형태(unit dosage form)의 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효 투여량 수준이 달성되도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 희석제 및 담체를 함유할 수 있다: 트래거캔트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미료 또는 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리향과 같은 착향제가 첨가될 수 있다. 단위 투여량 형태가 캡슐인 경우, 이것은, 상기 유형의 물질 이외에도, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 달리 고체 단위 투여량 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅되어 있을 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 화합물, 감미료로서의 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 안료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여량 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용가능하여야 하며 이용되는 양에 있어서 실질적으로 비독성이어야만 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 디바이스 내에 도입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액은 물 또는 생리학적으로 허용가능한 수성 용액 중에서, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투약 형태는, 임의로 리포솜 내에 캡슐화된, 멸균성인 주사 또는 주입 용액 또는 분산액의 즉석 제제에 적응되는 활성 화합물을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산제 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균성이고, 유동성이며, 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라서, 위에 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시키고, 뒤이어 필터 여과시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조용의 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법을 포함할 수 있으며, 이는 미리 멸균-여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분에 활성 화합물을 더한 분말을 양산한다.
국소 투여의 경우, 화합물 I의 결정성 염은, 즉, 이들이 액체로 제조되는 경우, 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 조성물 또는 제형으로서 이들을 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분쇄된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 배합물을 포함하며, 여기에 본 발명의 결성성 염이, 임의의 비독성 계면활성제의 보조로, 유효 수준에서 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물제와 같은 애주번트가 주어진 용도를 위하여 특성을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은, 흡수 패드에 적용되거나, 밴드 및 기타 드레싱을 함침시키는데 사용되거나, 또는 펌프-타입 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스터, 지방 알코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 재료와 같은 증점제가 또한 사용자의 피부에 직접 도포하기 위하여, 확산 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하도록 액체 담체와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 결정성 염을 피부에 전달하는 데 사용될 수 있는 피부학적 조성물의 예는, 당업계에 알려져 있다; 예를 들어, Jacquet 등(미국 특허 제4,608,392호; 참조로 본 명세서에 통합됨), Geria(미국 특허 제4,992,478호; 참조로 본 명세서에 통합됨), Smith 등(미국 특허 제4,559,157호; 참조로 본 명세서에 통합됨), 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호; 본 명세서에 참조로 통합됨) 참조.
본 발명의 결정성 염의 유용한 투여량은, 적어도 초기에 동물 모델에서 시험관내(in vitro) 활성 및 생체내(in vivo) 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 기타 동물에서 유효한 투약량의 추론을 위한 방법은, 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(본 명세서에 참조로 통합됨) 참조.
치료에 사용하기 위해 요구되는 화합물 I의 결정성 염의 양은 선택된 특정 결정성 염에 따라서, 뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 속성, 및 환자의 연령과 상태에 따라서 달라질 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 임상의의 재량일 것이다.
그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 약 0.5 내지 약 100 ㎎/수용자의 체중 ㎏/일, 예컨대, 약 3 내지 약 90 ㎎/체중 kg/일, 약 6 내지 약 75㎎/체중 킬로그램/일, 약 10 내지 약 60 ㎎/체중 kg/일 또는 약 15 내지 약 50 ㎎/ 체중 kg/일의 범위 내일 것이다.
화합물 I의 결정성 염은 편의상, 예를 들어, 단위 투여량 형태 당 활성 화합물을, 예를 들어, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg을 포함하는, 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 50 내지 500 mg, 75 mg 내지 350 mg, 75 mg 내지 300 mg, 75 mg 내지 250 mg, 75 mg 내지 200 mg, 75 mg 내지 175 mg, 75 mg 내지 150 mg, 75 mg 내지 125 mg, 100 mg 내지 750 mg, 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 350 mg, 100 mg 내지 300 mg, 100 mg 내지 250 mg, 100 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 175 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 125 mg, 125 mg 내지 350 mg, 125 mg 내지 300 mg, 125 mg 내지 250 mg, 125 mg 내지 200 mg, 125 mg 내지 175 mg, 125 mg 내지 150 mg, 및 상기 단위 투여량 범위 내에 속하는 그러한 다른 단위 투여량으로 함유하는, 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 한 실시형태에 있어서, 본 발명은 이러한 단위 투여량 형태로 제형화된 화합물 I의 결정성 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 용량은 편의상 1일당 적절한 간격, 예를 들어, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로서 투여되도록 단일 용량 또는 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는, 예를 들어, 다수의 별개의 느슨하게 간격을 둔 투여로 더 분할될 수도 있다.
화합물 I의 결정성 염은 또한 기타 치료제(therapeutic agent), 예를 들어, 허혈, 혈액 손실 또는 재관류 손상을 치료 또는 예방하는 데 유용한 기타 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
기타 전달 시스템은 당업계에 널리 공지된 바와 같은 시간-방출, 지연 방출, 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은, 활성 화합물의 반복 투여를 피하여, 대상체와 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수 가능하며 당업자에게 공지되어 있다. 장기 지속 방출 임플란트의 사용이 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 장기 방출은, 전달 시스템 또는 임플란트가 적어도 30일, 바람직하게는 60일 동안 치료적 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열된 것을 의미한다.
특정 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정성 염은, 안구내 투여, 예를 들어, 안구내 의료 디바이스 내에 혹은 이와 연계하여 직접 주입 또는 삽입하기 위하여 제형화된다.
화합물 I의 결정성 염은 의료 디바이스 내로 침착시키기 위하여 제형화될 수 있으며, 이 디바이스에는 스텐트 이식물, 카테터, 풍선, 바스킷, 또는 체강 내에 전개되거나 영구적으로 이식될 수 있는 기타 디바이스를 포함하는, 다양한 기존 이식물, 스텐트 중 임의의 것이 포함될 수 있다. 특정 예로서, 개입 기법에 의해 치료된 신체의 영역에 본 발명의 결정성 염을 전달할 수 있는 디바이스 및 방법을 구비하는 것이 바람직할 수 있다.
예시적인 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정성 염은, 스텐트와 같은 의료 디바이스 내에 침착되어, 신체의 일부분의 치료를 위하여 치료 부위에 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)를 위한 전달 비히클로서 사용되어 왔다. 정맥내 스텐트는, 일반적으로 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 제4,733,655호(Palmaz), 미국 특허 제4,800,882호(Gianturco), 또는 미국 특허 제4,886,062호(Wiktor)의 것들을 포함한다. 이러한 설계는 금속 스텐트와 중합체 스텐트 둘 다뿐만 아니라, 자체-팽창성 및 풍선-팽창성 스텐트를 포함한다. 스텐트는, 또한 예를 들어, 미국 특허 제5,102,417호(Palmaz), 미국 특허 제5,419,760호(Narciso, Jr.), 미국 특허 제5,429,634호(Narciso, Jr.), 및 국제 특허 출원 WO 91/12779호(메드트로닉사(Medtronic, Inc.)) 및 WO 90/13332호(세다스-시나이 의료센터(Cedars-Sanai Medical Center))에 개시된 바와 같이, 맥관과 접촉하는 부위에 약물을 전달하는데 이용될 수 있다.
용어 "침착된"(deposited)은 활성 화합물이 당업계에 공지된 방법에 의해 디바이스 내로 코팅, 흡수, 배치 또는 달리 혼입된 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 ("매트릭스 타입") 중합체 재료 내에 매립되어 이로부터 방출될 수 있거나, 또는 의료 디바이스를 코팅하거나 포괄하는 ("저장소 타입") 중합체 재료에 의해 둘러싸여 이를 통해서 방출될 수 있다. 후자의 예에서, 화합물은 당업계에 공지된 이러한 재료를 생성하기 위한 수법들 중 하나 이상을 이용해서 중합체 재료 내에 포획될 수 있거나 이러한 중합체 재료에 결합될 수 있다. 다른 제형에 있어서, 화합물은, 코팅의 필요 없이, 예를 들어, 탈착가능한 결합에 의해서 의료 디바이스의 표면에 연결되어 시간 경과에 따라서 방출될 수 있거나, 활동적인 기계적 혹은 화학적 공정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에 있어서, 화합물은 이식 부위에서 화합물을 제공하는 영구적으로 고정화된 형태일 수도 있다.
특정 실시형태에 있어서, 활성 화합물은 의료 디바이스, 예컨대, 스텐트를 위한 생체적합성 코팅의 형성 동안 중합체 조성물과 함께 혼입될 수 있다. 이들 성분으로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균질하고 이식을 위하여 설계된 많은 디바이스를 코팅하는데 유용하다.
중합체는 요구되는 방출 속도 또는 요구되는 중합 안정성 정도에 따라서 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체일 수 있지만, 빈번하게는 생체흡수성 중합체가 이 실시형태를 위하여 바람직하며, 그 이유는, 생체안정성 중합체와 달리, 이것은 이식 후에 오래 존재하지 않아 임의의 부정적인, 만성 국소 반응을 유발하지 않을 것이기 때문이다. 사용될 수 있는 생체흡수성 중합체는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리다이옥산온, 폴리오르쏘에스터, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(d-락트산), 폴리(l-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락타이드)(PLA), 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리다이옥산온(PDS), 폴리포스포에스터, 폴리포스포에스터우레탄, 폴리(아미노산), 사이아노아크릴레이트, 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스터)(예컨대, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 바이오분자, 예컨대, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교 결합된 또는 양친매성 블록 공중합체, 및 당업계에 공지된 기타 적합한 생체흡수성 중합체를 포함한다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스터와 같은 비교적 낮은 만성 조직 반응을 지닌 생체안정성 중합체가 사용될 수 있고, 기타 중합체, 예컨대, 폴리올레핀, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예컨대, 폴리염화비닐; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예컨대, 폴리비닐 메틸 에터; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대, 폴리플루오르화비닐리덴 및 폴리염화비닐리덴; 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대, 폴리스타이렌, 폴리비닐 에스터, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체의 서로 간 및 이것과 올레핀 간의 공중합체, 예컨대, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로나이트릴-스타이렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아마이드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아마이드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아마이드, 예컨대, 나일론 66 및 카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에터; 에폭시 수지, 폴리우에탄; 레이온; 레이온-트라이아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 나이트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에터; 및 카복시메틸 셀룰로스가 또한, 이들이 용해될 수 있고 의료 디바이스 상에 경화 또는 중합될 수 있다면, 사용될 수 있다.
중합체 및 반침투성 중합체 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜브, 보철물 등과 같은 정형화된 물품으로 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정성 염은 스텐트 또는 스텐트-이식 디바이스로 형성되는 중합체 또는 반침투성 중합체 매트릭스에 결합된다.
전형적으로, 중합체는 스핀 코팅, 침지, 또는 분무에 의해 이식가능한 디바이스의 표면에 도포된다. 당업계에 공지된 추가의 방법이 또한 이 목적을 위하여 이용될 수 있다. 분무 방법은 디스펜서의 잉크젯 유형을 이용하는 미세침착 기법뿐만 아니라, 전통적인 방법을 포함한다. 추가로, 중합체는 해당 중합체가 디바이스의 특정 부분에만 배치되도록 포토-패턴화를 이용해서 이식 디바이스 상에 침착될 수 있다. 디바이스의 이 코팅은 디바이스 코팅을 통해서 다양한 분석물(analytes)의 개선된 확산을 허용하는 디바이스 주위에 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 활성 화합물은 의료 디바이스가 설치되는 환경 내로 중합체 코팅으로부터의 방출을 위하여 제형화된다. 바람직하게는, 화합물은 용리를 제어하기 위하여 중합체 담체 또는 층을 내포하는 몇몇 잘 알려진 수법 중 적어도 하나를 이용해서 연장된 시간 프레임(예컨대, 개월)에 걸쳐서 제어된 방식으로 방출된다. 이러할 기법들 중 일부는, 미국 특허 출원 제2004/0243225A1호에 기재되어 있으며, 이의 전체 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다.
더욱이, 예를 들어, 본 명세서에 그 전문이 통합되는, 미국 특허 제6,770,729호에 기재된 바와 같이, 중합체 조성물의 시약 및 반응 조건은 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출이 제어될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 코팅으로부터 활성 화합물의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이들 주제에 대한 변형예에서, 1종 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는, 중합체 조성물 내의 1종 이상의 성분에 접근하는(그리고, 예를 들어, 이것에 의해 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 조절하는), 의료 장비가 배치되는 환경에 존재하는 분석물(예를 들어, 중합체의 일부 부분의 파괴 또는 가수분해를 용이하게 하는 분석물)의 활성을 조절하도록 제어될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 복수의 중합체 코팅을 가진 디바이스를 포함하며, 중합체 코팅 각각은 복수의 확산 계수를 갖는다. 본 발명의 이러한 실시형태에 있어서, 중합체 코팅으로부터의 활성 화합물의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 중합체 코팅으로부터의 활성 화합물의 방출은 1종 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로 중합체 조성물의 pH 등과 같은 중합체 조성물의 특성들 중 하나 이상을 조절함으로써 제어된다. 예를 들어, 소정의 중합체 조성물은 해당 중합체 조성물의 pH의 감소에 응답하여 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 화합물 I의 결정성 염, 적어도 하나의 다른 치료적 작용제, 패키징 재료, 및 포유류에서 비정상적인 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 화합물 I의 결정성 염 및 다른 치료적 작용제 또는 작용제들을 포유 동물에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
실시예
재료 및 방법
X-선 분말 회절
XRPD 패턴을 Optix 길고, 정밀한 초점 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집했다. 타원형으로 등급이 매겨진 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X-선을 표본에 관통시켜 검출기에 집중시켰다. 분석에 앞서, 실리콘 견본(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인했다. 샘플의 표본을 3μm 두께의 필름 사이에 끼우고 투과 기하를 분석했다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 확장, 및 산란방지 나이프 엣지를 사용하여 공기에 의해 생성되는 백드라운드를 최소화했다. 입사 및 회절 빔에 대한 Soller 슬릿을 사용하여 축 방향 발산으로 인한 확장을 최소화했다. 회절 패턴을 표본과 240mm 떨어진 스캐닝 위치-감지 검출기(X'Celerator) 및 데이터 수집기 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집했다.
열중량 분석
TG 분석을 IR 퍼니스와 함께 TA 인스트루먼츠 디스커버리 열중량 분석기를 사용하여 수행했다. 니켈과 알루멜(Alumel ™)을 사용하여 온도 보정을 수행했다. 각 샘플을 알루미늄 팬에 위치시켰다. 샘플을 기밀적으로 밀봉하고, 뚜껑을 뚫은 다음, TG 퍼니스에 삽입했다. 퍼니스를 질소 하에 가열했다. 획득 스캔 속도는 서모그램 헤더에 기록되며, 가열 범위는 개별 플롯에서 결정될 수 있다.
적외선(IR) 분광법
열중량 적외선(TG-IR) 분석을 Ever-Glo 중/원거리(mid/far) IR 소스, 칼륨 브로마이드(KBr) 빔스플리터, 및 수은 카드뮴 텔루라이드(MCT-A) 검출기가 장착된 Magna-IR 560® 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계(Thermo Nicolet)에 인터페이스된 TA 인스트루먼츠 Q5000 IR 열중량(TG) 분석기에서 수행했다. FT-IR 파장 검증을 폴리스티렌을 사용하여 수행했고, TG 보정 표준은 니켈 및 알루멜(Alumel ™)이었다. 샘플을 백금 샘플 팬에 위치시키고, 팬을 TG 퍼니스에 삽입했다. TG 장치를 먼저 구동시키고, 바로 뒤이어 FT-IR 장치를 구동시켰다. TG 장치를 퍼지 및 밸런스를 위해, 각각, 90 및 10 cc/min의 헬륨 흐름 하에서 작동시켰다. 퍼니스를 헬륨 하에서 20 ℃/분의 속도로 최종 온도 350 ℃까지 가열했다. IR 스펙트럼을 대략 13분 동안 대략 16초마다 수집했다. 각 IR 스펙트럼은 4cm-1의 스펙트럼 분해능에서 수집된 16개의 공동-추가 스캔을 나타낸다. 휘발물질을 High Resolution Nicolet Vapor Phase 스펙트럼 라이브러리의 검색을 통해 확인했다.
실시예 1: 라세믹 화합물 54e에 대한 합성 프로토콜
WO 2015/134998 및 미국 특허 출원 공개공보 제2017/0073314 A1호(둘 다 참조로 통합됨)로부터 재현됨
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(54e)의 제조
단계-1: 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조니트릴(54b)의 제조
0 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 중의 3-포밀벤조니트릴(54a)(29 g, 217 mmol) 용액(200 mL)에 0 ℃에서 1h 동안 교반한 새롭게 제조한 그리냐드 시약(52c)(THF 중의 245 mL, 221 mmol, ~ 0.9 M)을 첨가하고, 18h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl(aq. 440 mL)로 켄칭시키고, 3h 동안 교반하고, NaOH(2 N, aq.)를 사용하여 pH = ~ 8로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(600, 300 mL)로 추출했다. 취합한 추출물을 브라인(120 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리시킴]로 정제하여 갈색 검으로 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조니트릴(54b)(36.28 g)을 수득하여 이것을 그대로 다음 단계에 사용했다; MS (ES+) 265.3 (M+23).
단계-2: 터트-부틸 3-(5-(5-((3-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)의 제조
DMF(480 mL) 중의 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조니트릴(54b)(24.682 g, 102 mmol)의 용액에 1-(3-((터트-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(35.0 g, 91 mmol), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(132 mL, 758 mmol), 브로모트리피롤리딘-1-일포스포니움 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 42.8 g, 91 mmol)를 첨가하고 19h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 희석시키고, 물(500, 400 mL), 브라인(400 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리시킴]로 정제하여 노란색 고체로 터트-부틸 3-(5-(5-((3-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)(2 단계의 경우 4.583 g, 5%)를 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.19 (m, 10H), 6.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.09; MS (ES+) 632.3 (M+23).
단계-3: 터트-부틸 3-(5-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)의 제조
0 ℃에서 다이클로로메탄(40 mL) 중의 터트-부틸 3-(5-(5-((3-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)(1.333 g, 2.187 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.340 mL, 4.59 mmol)를 첨가하고 2h에 걸쳐 실온에서 가온했다. 반응 혼합물을 1h 동안 교반된 트라이에틸 아민(2.0 mL, 14.35 mmol)으로 켄칭시켰다. 그런 다음 사이클로프로필메탄아민(4.30 mL, 48.0 mmol)으로 처리하고, 농축하여 대부분의 다이클로로메탄을 제거하고 뒤이어 아세토니트릴(30 mL)을 첨가하고, 14h 동안 70 ℃에서 교반하고, 진공에서 건조로 농축시켰다. 잔사를 클로로포름(200 mL)으로 처리하고, 물(100 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 뒤이어 여과 및 농축을 수행했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)]로 용리시킴]로 정제하여 무색 검으로 터트-부틸 3-(5-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)(184 mg, 13%)를 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.30 (m, 10H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.45 - 0.28 (m, 2H), 0.12 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80, -123.20; MS (ES+) 663.4 (M+1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드 (54e)의 제조
1,4-다이옥산(18 mL) 중의 터트-부틸 3-(5-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)(161 mg, 0.243 mmol)의 용액에 하이드로젠 클로라이드(1,4-다이옥산 중의 2.60 mL, 10.40 mmol, 4 M)를 첨가하고 16h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 디캔트하고, 헥산으로 세척하고, 다시 디캔트했다. 불용성 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 클로로포름/CMA80(1:0 내지 2:1)로 용리시킴]로 정제하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(54e)를 얻었다. 순수한 생성물을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 4 N HCl(aq. 0.14 mL)를 첨가하고 뒤이어 진공에서의 건조로 농축시켜 흰색 고체로 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(54e)의 HCL 염(74 mg, 48%)을 수득했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O ex NMR) δ 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 - 0.94 (m, 1H), 0.68 - 0.47 (m, 2H), 0.34-0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.82, -120.02; MS (ES+): 563.3 (M+1); C30H26F4N6O·2.0 HCl·3.0 H2O에 대한 분석 계산값: C, 52.26; H, 4.97; N, 12.19; 확인값(Found): C, 52.26; H, 5.00; N, 11.72.
실시예 2: 라세믹 화합물 54e의 거울상이성질체의 분리
WO 2015/134998 및 미국 특허 출원 공개공보 제2017/0073314 A1호(둘 다 참조로 통합됨)로부터 재현됨
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(화합물 I), 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드((-)-거울상이성체)의 분리
라세믹 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(54e)의 이성체(0.4 g)를 다음 조건을 이용하는 분취(preparative) SFC 방법을 사용하여 분리하여 제공했다:
사용한 분취 SFC 방법:
컬럼 Regis Technologies(Morton Grove, IL)의
20mm x 25.0 cm ChromegaChiral CCS
CO2 공-용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께
메탄올:아이소프로판올(1:1)
등용매 방법 80 mL/min로 20% 공-용매
시스템 압력 200 bar
컬럼 온도 25 ℃
샘플 희석제 메탄올:아이소프로판올
피크의 카이랄 순도는 다음 분석 SFC 방법에 의해 결정했다:
컬럼 Chiral Technologies(West Chester, PA)의
4.6 x 100 mm ChiralPak AS
CO2 공-용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께
메탄올:아이소프로판올(1:1)
등용매 방법 4 mL/min로 5-65% 공-용매 구배
시스템 압력 100 bar
컬럼 온도 25 ℃
샘플 희석제 메탄올
피크-1 (화합물 I) 2.1 min 144 mg >95% ee (UV 254) 98.6 % 순도 (UV 254)
피크-2 ((-)-거울상이성체) 2.4 min 172 mg 95.5 % ee (UV 254) 96.5 % 순도 (UV 254)
1. 피크-1은 흰색 고체로 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(화합물 I)(144 mg, >95%ee) 유리 염기로 할당되었음; 광학 회전: [α]D = (+) 6.83 [CH3OH, 1.2]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O 교체가능함), 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (ddt, J = 8.6, 5.9, 2.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.20; MS (ES+) 563.3 (M+1), 561.3 (M-1). 메탄올(15 mL) 중의 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(화합물 I)(120 mg)의 유리 염기 혼합물의 용액에 하이드로젠 클로라이드(0.969 mL, 1.938 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 증발로 건조시켜 흰색 고체로서 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드(화합물 I)(100 mg) 하이드로클로라이드 염을 얻었음; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 교체가능함), 10.44 (s, 2H, D2O 교체가능함), 8.44 (s, 3H, D2O 교체가능함), 8.30 (s, 1H, D2O 교체가능함), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 7H), 7.42 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.62 (m, 2H), 1.42 - 0.99 (m, 1H), 0.73 - 0.46 (m, 2H), 0.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -119.99; MS (ES+): MS (ES+) 563.3 (M+1), MS (ES-) 561.3 (M-1), 597.3 (M+Cl); C30H26F4N6O·2HCl·1.75H2O에 대한 분석 계산값: C, 54.02; H, 4.76; Cl, 10.63; N, 12.60; 확인값: C, 54.12; H, 4.83; Cl, 10.10; N, 11.97.
2. 피크-2는 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드((-)-거울상이성체)(172 mg, 95.5 % ee)로 할당되었으며 유리 염기를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 12 g, 15분 동안 클로로포름 중의 0-30% MeOH로 용리시킴)로 재정제하여 미색 고체로 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드((-)-거울상이성체)를 얻었음; 광학 회전: [α]D = (-) 5.44 [CH3OH, 1.25]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (ddq, J = 8.7, 6.1, 3.5, 2.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.90 (ddd, J = 9.8, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.29 (m, 2H), 0.04 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.19; MS (ES+) 563.3 (M+1), MS (ES-), 561.3 (M-1). 메탄올(15 mL) 중의 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드((-)-거울상이성체)(0.124 g, 0.220 mmol)의 유리 염기의 용액에 하이드로젠 클로라이드(1.102 mL, 2.204 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 증발로 건조시켜 미색 고체로서 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-시아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드((-)-거울상이성체)(0.121 g) 하이드로클로라이드 염을 얻었음; 1H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H, D2O 교체가능함), 10.36 (s, 2H, D2O 교체가능함), 8.38 (s, 3H, D2O 교체가능함), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.49 (m, 7H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 1H), 0.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -120.03; MS (ES+): MS (ES+) 563.3 (M+1), MS (ES-), 561.3 (M-1), 597.2 (M+Cl); C30H26F4N6O.2HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산값: C, 54.02; H, 4.76; Cl, 10.63; N, 12.60; 확인값: C, 54.12; H, 4.83; Cl, 10.10; N, 11.97.
실시예 3: 화합물 I·2(HCl)의 시드 결정의 제조
메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)(1 당량) 중의 화합물 I(실시예 2 참조)의 용액을 메탄올(차가움) 중의 HCl(aq)(2 당량)에 첨가하고, 뒤이어 약 30 ℃로 가열하고, 약 115 rpm으로 교반하면서 5시간을 넘지 않는 시간 동안 약 30 ℃로 유지했다. 화합물 I 비스(HCl)을 여과로 취합하고 건조한다. 수득한 결정성 물질은 실시예 4에 기재한 결정화 프로토콜을 위한 시드로 사용할 수 있다.
실시예 4: 화합물 I·2(HCl)을 위한 대규모 합성 & 결정화 프로토콜
37 % 수성 염산(38.1 kg, 32.3 L, 2.14 당량)을 깨끗하고 빈 결정화 용기에 채우고, 메탄올(228.9 kg, 39.5 당량)을 첨가하고, 내용물을 -7 ± 3 ℃로 냉각했다. MTBE(대략 1,300 L) 중의 화합물 I 유리 염기(대략 101.8 kg; 180.9 moles)의 용액을 -5 ± 5 ℃ 온도에서 광택 필터를 통해 결정화 용기로 여과시켰다. MTBE로 헹군 후, 미리-칭량된 화합물 I·2(HCl) 시드 결정(1.39 kg, 0.012 당량; 실시예 3)을 맨홀을 통해 결정화 용기에 채웠다. 용기 내용물을 30-33 ℃로 가열하고, 진탕 속도를 25-50 rpm으로 설정했다. 결정화를 확인한 후, 슬러리를 3 내지 4 시간 더 진탕시켰다. 생성물 슬러리를 원심 분리기로 옮기고 원심 분리에 의해 분리했다. 생성물을 MTBE (585 L)로 세척했다. 젖은 생성물인 화합물 I·2(HCl)를 탈수 건조(dry spinning)한 후, 원심 분리기에서 꺼내고, 콘 건조기에서 진공 하에 ≤ 40 ℃에서 건조시켰다. 생성물인 화합물 I·2(HCl) 수율: 100 kg; 157.4 mol; 대략 85 %.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 데이터는 아래 표에 나타나 있다:
19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) 데이터는 아래 표에 나타나 있다:
화합물 I은 2개의 염기성 부위를 갖는다. 1 차 아민의 컨주게이트 산은 8.89의 pKa 값을 갖는 것으로 계산되었고, 2 차 아민의 컨주게이트 산은 7.86의 pKa 값을 갖는 것으로 계산되었다.
화합물 I·2(HCl)의 XRPD 패턴은 도 1에 나타나 있다. 화합물 I·2(HCl)는 5.28, 8.96, 14.27, 16.18, 19.79, 21.16, 22.01, 23.31, 24.64, 및 30.31의 2 세타(°2θ) 값에서 XRPD 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는다.
TG-IR 분석은 2개의, 뚜렷한 중량 손실 영역을 나타내었다: 첫 번째는 125˚C에서 완료되고, 반면 두 번째는 대략 208 ℃에서 시작되었다. 이 실험에서 얻은 오프 가스(off gasses)에 대한 IR 분석은 초기 중량 손실시 미량의 물만 검출된 반면, HCl 가스는 208 ℃ 이벤트에서 검출되었다. 샘플에서 다른 용매는 검출되지 않았다. 따라서, 화합물 I·2(HCl)는 가열하면 초기에 물을 잃고, 200 ℃ 이상으로 가열하면 염이 깨지기 시작하고 HCl 가스가 발생하는 것으로 확인되었다. 이러한 모든 이벤트에 대한 IR 신호는 매우 약하여 이러한 이벤트는 소정 범위에 걸쳐 발생하며 특정 온도에서는 발생하지 않음을 나타낸다. 예시적인 TG-IR 스펙트럼은 도 2에 나타나 있다.
실시예 5: 화합물 검정
화합물 I을 인간 혈장 칼리크레인 활성의 억제를 측정하는 시험관내(in vitro) 생화학적 검정으로 검정했다. 실험 프로토콜 및 검정 결과는 WO 2015/134998호 및 미국 특허 출원 공개공보 제2017/0073314 A1호(둘 다 참조로 통합됨)에서 찾을 수 있다. 이 생화학적 검정의 결과는 화합물 I이 인간 혈장 칼리크레인 활성의 강력한 억제제임을 입증한다.
실시예 6: 건강한 대상체에서 화합물 I·2(HCl)의 약동학
I 상, 이중 맹검, 위약-대조 용량 범위 연구의 일부로서, 화합물 I·2(HCl)의 다중 상승 경구 용량의 약동학을 건강한 대상체에서 평가했다. 4개의 상승 용량 코호트를 순차적 방식으로 투약하기 위해 등록하였다. 처음에, 다음 용량 요법에 따라 7일 또는 14일 과정의 연구 약물 투여를 위해 12명의 피험자를 각 코호트에 무작위로 배정했다(n = 10/코호트는 화합물 I·2(HCl)를 받았고, n = 2/코호트는 매칭 위약을 받았음): 코호트 1에서 7일 동안 125 mg 화합물 I·2(HCl) 또는 위약 1일 1회(QD); 코호트 2에서 7일 동안 250 mg 화합물 I·2(HCl) 또는 위약 QD; 코호트 3에서 7일 동안 500 mg 화합물 I·2(HCl) 또는 위약 QD; 또는 코호트 4에서 14일 동안 350 mg 화합물 I·2(HCl) 또는 위약 Q. 전반적으로, 화합물 I·2(HCl)의 다중 용량을 받은 40명의 대상체 중 37명이 각각의 용량 섭생을 완료했으며 7일 또는 14일의 PK 매개변수를 평가하는 데 이용할 수 있었다.
7일 또는 14일에 용량 투여 전, 및 다음 24 시간 동안 약동학적 분석을 위해 연속 혈액 샘플을 채취했다. 화합물 I·2(HCl) 농도 측정을 위한 혈장 샘플은 검증된 LC-MS/MS(탠덤 질량 분광법을 사용한 액체 크로마토그래피) 생체 분석 검정을 이용하여 분석했다.
125, 250, 및 500mg QD로 화합물 I·2(HCl)의 QD 경구 투여 후 7일, 및 350 mg QD로 화합물 I·2(HCl)의 QD 경구 투여 후 14일에 시간에 대한 혈장 화합물 I·2(HCl) 농도 프로파일이, 도 3에 나타나 있다.
표 1은 화합물 I·2(HCl)의 다중 경구 용량의 7일 또는 14일 후 혈장 약동학적 매개변수[최대(피크) 혈장 약물 농도(Cmax), 약물 투여 후 최대(피크) 혈장 약물 농도에 도달하는 시간(관측된 시점)(Tmax), 투약 간격의 말기에 관찰된 최저 혈장 농도(Ctau), 및 투약 간격에 걸친 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCtau)]의 요약을 제공한다.
표 1. 건강한 피험자(7일 또는 14일)에서 화합물 I·2(HCl)의 다중 경구 용량의 7일 또는 14일 후 혈장 약동학적 매개변수에 대한 요약.
a 데이터는 기하 평균으로 기록하였다(기하 평균의 CV%).
b Tmax 는 중앙값으로 기록하였다(min, max).
최대 혈장 화합물 I·2(HCl) 농도는 투여 후 대략 2 내지 6 시간에 달성되었다. 125mg에서 250mg QD로, 250mg에서 500mg QD로 투여량을 증가시키면 합리적인 용량 비례성이 부여되었다. 전체 4배 용량 범위에서, 노출로 용량 비례 방식에 비해 약간 더 많이 증가되었으며 AUCtau 및 Cmax 의 기하 평균값은, 각각, 5.1배 및 5.3배 증가했다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 미국 특허와, 미국 및 PCT 공개 특허 출원은 각각의 개별 특허 또는 공개된 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 통합된 것으로 나타낸 것과 같이 이들 전문이 참조로 본 명세서에 통합된다. 상충되는 경우, 본 명세서에의 임의의 정의를 포함하는, 본 출원이 우선한다.
균등물
본 발명의 특정 실시형태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 아래 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위, 균등물의 전체 범위, 및 명세서, 이러한 변형을 함께 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (70)

  1. 5.3, 9.0, 및 22.0의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 화합물 I의 결정성 염으로서,
    ,
    상기 염이 비스(하이드로클로라이드) 염인, 결정성 염.
  2. 제1항에 있어서, 5.3, 9.0, 및 22.0의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  3. 제1항에 있어서, 5.3, 9.0, 19.8, 21.2, 22.0, 및 23.3의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  4. 제2항에 있어서, 5.3, 9.0, 19.8, 21.2, 22.0, 및 23.3의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  5. 제3항에 있어서, 5.3, 9.0, 14.3, 16.2, 19.8, 21.2, 22.0, 23.3, 24.6, 및 30.3의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  6. 제4항에 있어서, 5.3, 9.0, 14.3, 16.2, 19.8, 21.2, 22.0, 23.3, 24.6, 및 30.3의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  7. 제1항에 있어서, 5.28, 8.96, 및 22.01의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  8. 제1항에 있어서, 5.28, 8.96, 및 22.01의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  9. 제7항에 있어서, 5.28, 8.96, 19.79, 21.16, 22.01, 및 23.31의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  10. 제8항에 있어서, 5.28, 8.96, 19.79, 21.16, 22.01, 및 23.31의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  11. 제9항에 있어서, 5.28, 8.96, 14.27, 16.18, 19.79, 21.16, 22.01, 23.31, 24.64, 및 30.31의 2 세타(°2θ ± 0.2°) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  12. 제10항에 있어서, 5.28, 8.96, 14.27, 16.18, 19.79, 21.16, 22.01, 23.31, 24.64, 및 30.31의 2 세타(°2θ) 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 특징적인 피크를 갖는, 결정성 염.
  13. 제1항에 있어서, 아래 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는, 결정성 염:

    도 1.
  14. 제1항에 있어서, 상기 결정성 염이 1:1의 결정성 염 대 물의 몰비로 물과 착체를 형성하는, 결정성 염.
  15. 제1항에 있어서, 상기 결정성 염이 1:2의 결정성 염 대 물의 몰비로 물과 착체를 형성하는, 결정성 염.
  16. 제1항에 있어서, 상기 결정성 염이 1:2.5의 결정성 염 대 물의 몰비로 물과 착체를 형성하는, 결정성 염
  17. 제1항에 있어서, 아래 도 2에 나타낸 열중량-적외선 스펙트럼을 갖는, 결정성 염:

    도 2.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 결정성 염으로서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색, 심부 정맥 혈전증, 섬유소용해 치료 후 상태, 협심증, 부종, 혈관 부종, 유전성 혈관 부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 심폐 우회술 도중의 혈액 손실, 염증성 장 질환, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 알부민 배설 증가, 현성알부민뇨증(macroalbuminuria), 및 신장병증으로 이루어진 군에서 선택되는, 결정성 염.
  19. 제18항에 있어서, 결정성 염이 비경구 투여용으로 제형화되는, 결정성 염.
  20. 제18항에 있어서, 결정성 염이 경구 투여용으로 제형화되는, 결정성 염.
  21. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 혈관 부종인, 결정성 염.
  22. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 유전성 혈관 부종인, 결정성 염.
  23. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 뇌졸중인, 결정성 염.
  24. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 재관류 손상인, 결정성 염.
  25. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 급성 심근경색인, 결정성 염.
  26. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 출혈인, 결정성 염.
  27. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 심폐 우회술 도중의 혈액 손실인, 결정성 염.
  28. 제18항에 있어서, 상기 비정상적인 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 상태가 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 및 증식성 망막병증으로 이루어진 군에서 선택되는, 결정성 염.
  29. 화합물 I의 결정성 염의 제조방법으로서,

    a) 제1 유기 용매에 화합물 I의 유리 염기 혼합물 제공하는 단계로서, 제1 유기 용매가 메틸 터트-부틸 에테르를 포함하는, 단계;
    b) 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 상기 유리 염기 혼합물을 시약 용액과 조합하는 단계로서, 상기 시약 용액은 염산 및 제2 유기 용매를 포함하며, 제2 유기 용매가 메탄올인, 단계; 및
    c) 화합물 I의 염을 포함하는 상기 혼합물로부터 상기 화합물 I의 염을 결정화하는 단계를 포함하며,
    상기 결정성 염이 비스(하이드로클로라이드) 염이고,
    상기 결정성 염이 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정성 염인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제1 유기 용매가 비극성 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 비극성 용매가 톨루엔인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물이 용액이고, 상기 혼합물로부터 상기 화합물 I의 염을 결정화하는 단계가 상기 용액을 과포화시켜 상기 화합물 I의 염이 용액으로부터 침전되도록 유발하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 용액을 과포화시키는 단계가 반용매를 천천히 첨가하는 단계, 상기 용액을 냉각시키는 단계, 상기 용액의 부피를 감소시키는 단계, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 화합물 I의 염을 포함하는 혼합물이 용액이고, 상기 혼합물로부터 상기 화합물 I의 염을 결정화하는 단계가 결정화를 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 결정화를 유도하는 단계가 상기 용액을 상기 화합물 I의 염의 결정성 시드(seeds)로 시딩하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 결정성 염을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 결정성 염을 단리하는 단계가 상기 혼합물로부터 결정화된 염을 여과하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 감압 하에 상기 결정성 염을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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