KR102816341B1 - 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

올리스타트(orlistat)를 유효성분으로 포함하고, 식물성 스테롤(plant sterol) 또는 산화스테롤(oxysterol)을 감소시킴으로써 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE}

본 발명은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

심혈관계 질환(cardiovascular disease)이란 심장과 주요 동맥에 발생하는 모든 질환을 포함하는 포괄하며, 심장병 또는 주요 동맥이 막히거나 늘어나거나 출혈이 일어나는 등의 질환들을 모두 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 심혈관계 질환의 주요 질병으로 고혈압, 허혈성 심장 질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 죽상경화증(동맥경화증), 뇌혈관 질환, 뇌졸중 및 부정맥 등의 순환기 계통 관련 질환등을 포함할 수 있다. 나아가, 심혈관계 질환은 대사성 기저 질환으로 콜레스테롤과 같은 혈중 생화학 지표뿐만 아니라 유전적 요인 및 음주, 흡연과 같은 환경적 요인 등 다양한 위험 요인들에 의해 영향을 받을 수 있으며, 당뇨, 비만 등 다른 속성을 가진 여러 질환들과도 밀접한 상관관계를 가지고 있다.

세계 인구의 주요 사망 원인인 심혈관계 질환은 우리나라의 사망 원인에서도 상위권을 차지하고 있으며, 인구의 고령화, 스트레스 증가 및 서구식의 식습관 등의 생활 양식 변화로 인하여 빠르게 증가하고 있는 추세이다.

이러한, 심혈관계 질환을 치료하기 위하여, 일반적으로 스타틴 계열의 합성의약품이 사용된다. 주로 총 콜레스테롤 및 저밀도 지방단백질의 생합성을 저해함으로써 혈관에 콜레스테롤이 축적되는 것을 억제하는 효과를 가진다. 그러나, 이러한 약물들은 당뇨 고위험군에게 선택적인 투여가 필요하는 등, 최근에는 이러한 스타틴 계열 약물이 수면장애, 기억상실, 성적 기능이상, 우울증, 간질성 폐질환 등을 포함한 부작용의 우려가 있다고 알려지고 있다.

이에, 심혈관계 질환을 보다 안전하게 예방 및 치료할 수 있는 치료기술이 요구되고 있는 실정이다.

발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

대한민국공개특허 제10-2012-0115963호 (2012.10.19 공개)

한편, 본 발명의 발명자들은 심혈관계 질환과 관련하여, 비만을 주목하였다. 보다 구체적으로, 비만은 심혈관계 질환을 야기시킬 수 있는 원인 중 하나이며, 비만은 식이 및 운동과 같은 능동적인 생활 방식으로 조절가능할 수 있지만, 환자의 BMI 지수에 따라 수술 및 약물 요법이 권장되고 있다.

현재까지, 비만을 치료할 수 있는 항비만제가 다수 승인되었으나, 이들은 대게 부작용을 가지고 있으며, 암페타민(amphetamine) 및 펜터민(phentermine)과 같은 약물은 단기(최대 12주)로만 사용될 수 있다. 또한, 이러한 항비만제들의 경우, 중추신경의 자극 즉, 교감 작용이 발생함에 따라, 고혈압, 관상 동맥 질환 및 뇌졸중 같은 심혈관계 질환 환자에게 금기되고 있다.

한편, 올리스타트(orlistat)의 경우, 췌장 지방 분해효소(pancreatic lipase)의 기능을 억제함으로써, 지질의 체내 흡수율을 떨어트릴 수 있는 약물로서, 항비만제 중 유일하게 장기간 사용이 가능할 뿐만 아니라, 신경계에 대한 자극을 초래하지 않음에 따라, 심혈관계 질환 및 정신 질환 환자에게도 사용될 수 있다.

이에, 본 발명의 발명자들은 올리스타트가 심혈관계 질환의 원인 중 하나인 비만과 관련되어 있음에 따라, 이의 심혈관계 질환에 대한 개선 효과를 평가하였다.

결국, 본 발명의 발명자들은 개체의 체중 변화(감량)와 관계없이, 올리스타트가 개체 내 혈중 콜레스테롤 대사에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명의 발명자들은 올리스타트 복용을 통하여, 심혈관계 질환의 근본적인 원인인 콜레스테롤 및 이와 관련된 인자들을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 발명자들이 해결하고자 하는 과제는, 심혈관계 질환을 야기시킬 수 있는 근본적인 원인 요인들을 감소시킴으로써, 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물과 심혈관계 질환을 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명은, 올리스타트(orlistat)를 유효성분으로 포함하고, 식물성 스테롤(plant sterol) 또는 산화스테롤(oxysterol)을 감소시킴으로써 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 특징에 따르면, 심혈관계 질환은, 혈전증, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌졸중, 부정맥, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증 중 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 식물성 스테롤은, 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 산화스테롤은, 7α-OHC (7α-hydroxycholesterol), 7β-OHC (7β-hydroxycholesterol), 7-케토스테롤(7-Ketocholesterol, 7-KC), 27-OHC (27-hydroxysterol) 및 24-OHC (24-hydroxysterol) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 올리스타트는, 상기 산화스테롤을 감소시킴으로써, 내피세포에 대한 항염증 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 올리스타트는, 콜레스테롤에 대한 시토스테롤 또는 7α-OHC의 대사 비율을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 펜터민(phentermine)을 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 어주번트로 이루어진 그룹 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 조성물은, 경구, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하 내 및 비강으로 이루어진 그룹 중 적어도 하나의 투여경로를 통해 투여되는 것을 특징일 수 있다.

전술한 바와 같은 다른 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 올리스타트(orlistat)를 유효성분으로 포함하고, 식물성 스테롤(plant sterol) 또는 산화스테롤(oxysterol)을 감소시킴으로써 심혈관계 질환을 예방 또는 개선할 수 있는, 심혈관계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.

본 발명의 특징에 따르면, 올리스타트는, 상기 산화스테롤을 감소시킴으로써, 내피세포에 대한 항염증 효과를 나타낼 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.

본 발명은, 올리스타트(orlistat)를 유효성분으로 포함하고, 식물성 스테롤(plant sterol) 또는 산화스테롤(oxysterol)을 감소시킴으로써 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명은 올리스타트를 포함함에 따라, 혈중 콜레스테롤 중 유리 콜레스테롤, 식물성 스테롤 및 산화스테롤의 농도를 감소시킬 수 있으며, 특히, 시토스테롤, 7α-OHC 및 7β-OHC의 농도를 감소시킴에 따라, 보다 효과적으로 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방 효과를 가질 수 있다.

더욱이, 본 발명은 7α-OHC에 대한 감소 효과를 장기간 지속시킬 수 있음에 따라, 장기간 7α-OHC에 따른 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방 효과를 가질 수 있다.

이에, 본 발명은 비만 개선뿐만 아니라, 다양한 심혈관계 질환에 있어, 새로운 치료 옵션으로 제안될 수 있다.

본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 순서도이다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 검증 과정에 대한 개략도이다.
도 3a 및 3b는 전술한 과정에 의하여 측정된 일반적인 임상 특성(characteristics) 결과를 도시한 것이다.
도 4a 내지 4b는 2주차의 실시예 및 비교예에 대한 혈중 콜레스테롤 성분 변화 결과를 도시한 것이다.
도 5는 전술한 혈중 콜레스테롤의 대사 비율 변화(Metabolic ratio change)에 대한 결과를 도시한 것이다.
도 6은 산화스테롤에 대한 선형 혼합 모델(the linear mixed model) 결과를 도시한 것이다.
7a 내지 7b는 시간 경과에 따른 개별 스테롤에 대한 변화 및 대사율에 대한 결과를 도시한 것이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 기술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "및/또는"은 본 명세서에서 상기 용어에 의해 연결된 항목들 중 하나 또는 양자 모두가 포함된다는 것을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 바꾸어 말하면, 본 명세서에서 상기 용어는 "하나 또는 그 나머지 또는 양자 모두(one or the other or both)"를 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "예방"은, 조성물의 투여로 뇌질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "치료"는, 본 발명의 조성물의 투여로 인해 이미 유발된 심혈관계 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "감수성(susceptibility)"은 개체가 특정한 표현형(질병(disease), 성향(trait), 상태)를 방생시키는 경향이 있거나, 또는 평균 개체들보다 특정한 표현형에 저항할 수 있는 능력이 약한 것을 의미한다. 감수성은 증가된 감수성 및 감소된 감수성을 모두 포함한다. 즉, 본 발명의 다형성 마커의 특정한 대립형질은 1보다 큰 상대적 위험도(RR) 또는 오즈비(OR)을 특징으로하는 심혈관계 질환의 증가된 감수성(즉, 증가된 위험도)을 특징으로 할 수 있다.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 조성물을 통하여 심혈관계 질환에 대한 예방 또는 치료 효과를 가질 수 있는 대상체를 의미할 수 있다. 나아가, 심혈관계 질환에 대한 예측 또는 진단을 하기 위한 심혈관계 질환을 포함하는 피험자일 수 있으며, "숙주", "대상체" 및 "환자"와 같은 용어와 혼용되어 사용될 수 있다.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "대사 증후군(metabolic syndrome)"은, 만성적인 대사장애로 인하여 당뇨(내당능장애 및 제 2 형 당뇨), 고혈압, 고지혈증, 비만 및 심혈관계 죽상동맥 경화증 등의 여러 질환이 개인에게서 나타나는 것을 의미할 수 있으며, 대사 질환과 같은 의미로 사용될 수 있다.

심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

이하에서는 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대하여 설명하도록 한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 순서도가 도시된다.

본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법은 올리스타트(orlistat)를 유효성분으로 포함하는 단계(S110)를 포함한다.

이때, 올리스타트(orlistat)는 495.7 g/mol 분자량의 (S)-2-포르밀아미노-4-메틸-펜타노익에시드(S)-1 -[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일메틸]-도데실에스테르(C₂₉H₅₃NO₅)로서, 제니칼이라는 상품명으로 시판되고 있으며, 물에 거의 녹지 않는 난용성 화합물로 매우 낮은 용해도, 용출율 및 이에 따른 낮은 생체 이용율을 가진다. 보다 구체적으로, 식품으로 섭취되는 지방은 장관에 그대로 흡수되지 않고 췌장에서 분비되는 지방가수분해효소인 리파아제(lipase)에 의해 지방산과 2--모노글리세라이드 및 글리세롤로 분해되어 소장으로부터 흡수된다. 이때, 올리스타트는 리파아제의 기능을 억제(저해)하여 지방의 체내 흡수율 떨어뜨려서 체중 감량에 대한 효과(비만 치료 또는 예방)를 초래할 수 있다. 또한, 올리스타트는 NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) 수송 단백질을 억제시킴으로써, 식물성 스테롤 및 콜레스테롤의 흡수율을 경쟁적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 올리스타트는 에제티미브(Ezetimibe)와 유사한 기전으로 NPC1L1을 억제함으로써, 식물성 스테롤의 흡수를 감소시키고, 나아가, 콜레스테롤의 흡수까지 감소시킬 수 있다. 나아가, 올리스타트와 리파아제 사이에 형성된 공유 결합은 가수분해 될 수 있으며, 리파아제는 매번 분비되기 때문에 올리스타트의 약리작용은 가역적이며, 체내에 흡수되거나 대사과정을 거치지 않고 배설되기 때문에, 약리 작용은 전무하다.

나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 이용된 올리스타트의 용량은 55 mg 내지 125 mg/1회 섭취 시 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때. 올리스타트의 용량이 55mg 미만일 경우, 이의 효과가 미미할 수 있으며, 125 μg/mL 이상일 경우, 증가에 따른 효과의 증가가 매우 미약하고, 제형상의 안정성이 확보되지 않을 수 있음에 따라, 바람직한 올리스타트의 농도는 55 내지 125 mg일 수 있다.

이러한, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 식물성 스테롤(plant sterol) 또는 산화스테롤(oxysterol)을 감소시킴으로써 심혈관계 질환을 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 이에 따라, 본 발명은 고콜레스테롤 혈증과 같은 심혈관계 질환의 치료에 있어 새로운 치료 옵션으로 제안될 수 있다.

이때, 식물성 스테롤(plant sterol, phytosterol)은 식물성 기름이나 견과류, 과일 및 채소 등에서 발견되는 스테롤로서, 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

또한, 산화스테롤(oxysterol)은 콜레스테롤 대사과정의 생성되며, 세포독성(cytotoxic)을 나타내는 변형체이며, 일반적인 포유동물 조직에서 매우 낮은 농도로 존재하고, 7α-OHC (7α-hydroxycholesterol), 7β-OHC (7β-hydroxycholesterol), 7-케토스테롤(7-ketocholesterol, 7-KC), 27-OHC (27-hydroxysterol) 및 24-OHC (24-hydroxysterol) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 산화스테롤은 콜레스테롤 수산화 효소(cholesterol hydroxylase)에 의하여 생성되는 대사산물로서, 콜레스테롤의 항상성 조절, 지질대사 조절, 자가탐식작용 및 세포사멸과 같은 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하고 있다.

예를 들어, 산화스테롤은 연골기질을 분해하거나, 내피세포의 염증 반응을 야기할 수 있는 전사인자(transcription factor)들을 활성화시켜, 다양한 세포에 독성반응을 초래할 수 있다. 나아가, 산화스테롤은 세포 독성을 나타낼 수 있음에 따라, 혈관 내피세포의 기능 장애를 일으키고, 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 초기 병변인 지방선(fatty streak)를 더욱 더 진행시켜, 섬유반(fibrous plaque)의 형성을 초래하여 심혈관계 질환을 더욱 악화시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 전술한 산화스테롤을 감소시킴으로써, 내피세포에 대한 항염증 효과를 가질 수 있다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 전술한 시토스테롤 또는 7α-OHC에 대한 콜레스테롤의 대사 비율을 감소시킬 수 있으며, 이에 따라, 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법은 펜터민(phentermine)을 더 포함하는 단계를 포함할 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들어, 펜디메트라진, 디에틸프로피온 및 마진돌등의 펜터민과 같은 식욕억제제를 포함하는 단계를 더 포함할 수 있다.

나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 어주번트로 이루어진 그룹 중 적어도 하나를 포함하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이에, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 경구 또는 비경구 투여에 적합한 의약품 제제의 형태로 제조가 가능할 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 어주번트는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 제형 제조시에 통상적으로 사용되고 있는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당 업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법은 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 약제학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 이러한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 구체적으로 염기가 부가되어 생성된 염기부가염이 포함될 수 있다. 이때, 염기는 알칼리금속 수산화물 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염 (예를 들면, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘) 등과 같은 무기염기, 또는 1차, 2차 3차 아민 아미노산과 같은 유기염기가 포함될 수 있다. 또한, 전술한 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에도 수화물 또는 용매화물도 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물로서 수화물 및 용매화물은 모화합물을 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다. 또는 본 발명의 조성물을 분리하는 동안 또는 조성물의 흡습성으로 인해 시간이 경과함에 따라 용매화물 (특히 수화물)이 형성될 수도 있다.

또한, 본 발명의 조성물을 사용하여 통상적인 방법에 따라 약학 제형을 제조할 수 있다. 제형의 제조에 있어, 활성성분을 담체와 함께 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캅셀, 새세이 또는 기타 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다. 따라서 제형은 정제, 환제, 분제, 캡슐, 새세이, 엘릭씨르, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제, 주사용 용액 또는 현탁액, 연고제, 크림제, 겔제 또는 로숀제 등의 형태일 수 있다.

이에, 본 발명의 조성물의 투여경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 경구, 비강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 장관, 설하 또는 국소 투여가 가능하다.

나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

이상의 본 발명의 일 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법에 따라, 심혈관계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물이 제조될 수 있다.

나아가, 동일한 올리스타트(orlistat)를 유효성분으로 포함하는 단계(110)를 포함함에 따라, 심혈관계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품이 제조될 수 있다. 이때, 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 선식, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 그 밖에도 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.

본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 검증

이하에서는, 도 2 내지 7c를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 검증 과정에 대하여 설명하도록 한다.

먼저, 도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 검증 과정에 대한 개략도가 도시된다.

본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 검증은 2018년 10월부터 2019년 5월까지 용인 세브란스 병원에 등록된 113명의 환자를 대상으로 동의를 받아 36주(weeks)간 수행되었다. 이때, 선발된 환자는 20 내지 70세의 비만(BMI ≥ 30 kg/m²) 또는 과체중(BMI ≥ 27 kg/m²) 환자이다. 50명의 실험군으로서의 실시예(Orlistat+phentermine)와 46명의 위약군으로서의 비교예(Placebo+phentermine)는 무작위로 배정되었으며, 실시예의 경우, 1일 3회 120 mg의 올리스타트와 1일 1회 37.5 mg의 펜터민을 투여하였으며, 비교예의 경우, 1일 3회 120 mg의 위약와 1일 1회 37.5 mg의 펜터민을 투여하였다.

나아가, 50명의 실시예(Orlistat+phentermine) 및 46명의 비교예(Placebo+phentermine) 중 27명의 실시예 및 24명의 비교예만이 6개월 이후의 추적 연구(post- trial follow-up period)에 참여하였다.

또한, 체중, 체질량지수(BMI), 허리둘레(waist circumference, WC), 수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP), 및 이완기 혈압 (diastolic blood pressure, DBP)에 대한 신체측정(Anthropometry)은 연구 수행 전 측정(-7 weeks)을 포함하여 연구 수행 기간인 36주동안 총 6회(0, 4, 8, 12, 36 weeks) 수행되었으며, 혈액 측정(Blood Sample)은 연구 수행 전 측정(-7 weeks)을 포함하여 연구 수행 기간인 36주동안 총 4회(0, 12, 36 weeks) 수행되었다.

이때, 체질량지수(Body mass index, BMI)는 체중을 키의 제곱으로 나누어서(BMI = 체중(kg)/신장(m)²)사용하였으며, 허리둘레는 가장 낮은 늑골과 장골능 사이의 중간 수평면을 측정하여 사용하였으며, 신체활동, 흡연, 알코올 소비 여부가 포함되어 있는 건강 관련 설문지또한 함께 시행되었다. 또한, 혈액 측정은 8시간 이상의 금식 후에 수행되었으며, 지질(TC, LDL-C, non-HDL-C, triglyceride [TG], HDL-C)에 대한 효소적 생상 테스트(enzymatic color test)로 분석되었다. 나아가, 유리 콜레스테롤을 포함하는 혈중 스테롤들에 대한 정량분석은 기체크로마토그래피-질량분석법 (gas chromatpgraphy-mass spectrometry, GC-MS) 시스템을 이용하여 수행되었다. 보다 구체적으로, 환자에 대한 혈청 샘플(serum sample)을 메탄올과 같은 유기용매에 첨가하여, 고체상추출법으로 정제한 후, 정제된 용액을 질소로 증발시켜 분석 대상 스테롤들에 대한 질량스펙트럼을 기반으로 분석되었다.

나아가, 본 연구는 세계의사협회 총회에서 채택된 의료 윤리 선언인 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라, 용인 세브란스 병원 기관심사위원회의 승인을 받아 수행되었다(IRB No. 9-2019-0003).

이에, 도 3a 및 3b는 전술한 과정에 의하여 측정된 일반적인 임상 특성(characteristics) 결과가 도시된다.

먼저, 도 3a를 참조하면, 실시예 및 비교예에 대한 0주차 특성(Baseline characteristics) 결과가 도시되며, 두 그룹간의 특성 차이는 없는 것으로 나타난다. 즉, 동일한 조건에서 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 검증 연구가 수행되었음을 의미할 수 있다.

도 3b를 참조하면, 실시예 및 비교예에 대한 0주차, 12주차, 36주차 특셩 변화 결과가 도시되며, 각 주수에 대한 체중(weight), BMI, 허리둘레(WC), 수축기 혈압(SBP), 이완기 혈압(DBP), 총 콜레스테롤(TC), 중성지방(triglyceride) 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치 모두, 실시예가 더 낮은 것으로 나타난다.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 섭취를 통하여, 비만과 관련된 특징 수치(체중, BMI, 허리둘레)들을 감소시킬 수 있다. 더욱이, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 비만뿐만 아니라, 심혈관계 질환과 관련된 특징 수치 즉, 심혈관계 질환을 야기시킬 수 있는 콜레스테롤, 중성지방, 및 LDL-C의 수치들을 감소시킬 수 있으며, 심혈관계 질환 중 고혈압 등과 관련된 수축기 및 이완기 혈압을 감소시킴으로서, 포괄적으로 심혈관계 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있다.

이때, 본 발명의 심혈관계 질환을 예방 및/또는 치료 효과는 특정 콜레스테롤 대사 산물의 이질적인 감소에 의하여 나타날 수 있다.

보다 구체적으로, 도 4a 내지 4b를 참조하면, 12주차의 실시예 및 비교예에 대한 혈중 콜레스테롤 성분 변화 결과가 도시된다.

먼저, 도 4a를 참조하면, 12주차의 실시예 및 비교예에 대한 혈중 콜레스테롤 중 유리 콜레스테롤(free cholesterol), 식물성 스테롤(plat sterols) 및 콜레스테롤 지방산 포합체(cholesteryl fatty acid esters)에 대한 성분 변화 결과가 도시된다. 이때, 식물성 스테롤은 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)을 포함할 수 있으며, 콜레스테롤 지방산 포합체는 chol-M (Cholesteryl myristate), chol-P (Cholesteryl palmitate) 및 chol-A (Cholesteryl arachidonate)를 포함할 수 있다.

실시예(Orlistat+phentermine)의 경우, 유리 콜레스테롤(free cholesterol)의 수치뿐만 아니라, 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)을 포함하는 모든 식물성 스테롤의 수치가 모두 유의하게 감소한 것으로 나타난다(p<0.05).

비교예(Placebo+phentermine)의 경우, 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)에 대한 식물성 스테롤의 수치만이 유의하게 감소한 것으로 나타난다(p<0.05).

이 중, 유리 콜레스테롤(free cholesterol) 및 시토스테롤(sitosterol)에 대한 수치 변화(change)는 실시예가 각각 -87.7 및 -0.43으로 -18.6 및 -0.19의 비교예보다 유의하게 낮은 것으로 나타나며(p<0.05), 이외에는 성분에서는 차이를 실시예 및 비교예간 차이를 갖지 않는 것으로 나타난다.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 혈중 콜레스테롤 및 식물성 스테롤의 수치를 감소시킬 수 있으며, 특히, 식물성 스테롤 중 시토스테롤의 수치를 이질적으로 감소시킴으로써 보다 효과적으로 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

그 다음, 도 4b를 참조하면, 12주차의 실시예 및 비교예에 대한 혈중 콜레스테롤 중 콜레스테롤 전구체(cholesterol precursors) 및 산화스테롤(oxysterols)에 대한 성분 변화 결과가 도시된다. 이때, 콜레스테롤 전구체는 데스모스테롤(Desmosterol), 7-DHC (7-Dehydrocholesterol), 라쏘스테롤(Lathosterol) 및 라노스테롤(Lanosterol)을 포함할 수 있으며, 산화스테롤은 7α-OHC (7α-hydroxycholesterol), 7β-OHC (7β-hydroxycholesterol), 7-케토스테롤(7-Ketocholesterol), 27-OHC (27-hydroxysterol) 및 24-OHC (24-hydroxysterol)을 포함할 수 있다.

실시예(Orlistat+phentermine)의 경우, 콜레스테롤 전구체 중 데스모스테롤, DHC 및 라노스테롤의 수치가 유의하게 감소한 것으로 나타나며(p<0.05), 산화스테롤 중 7α-OHC 및 7β-OHC의 수치가 유의하게 감소한 것으로 나타난다(p<0.05).

비교예(Placebo+phentermine)의 경우, 콜레스테롤 전구체 중 데스모스테롤 및 라쏘스테롤의 수치만 유의하게 감소한 것으로 나타나며(p<0.05), 산화스테롤 중에서는 7-케토스테롤의 수치만 유의하게 감소한 것으로 나타난다(p<0.05).

이 중, 7α-OHC 및 7β-OHC에 대한 수치 변화(change)는 실시예가 각각 -30.7 및 -4.5로 -4.6 및 -0.8의 비교예보다 유의하게 낮은 것으로 나타나며(p<0.05), 이외에는 성분에서는 차이를 실시예 및 비교예간 차이를 갖지 않는 것으로 나타난다.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 산화스테롤의 수치를 감소시킬 수 있으며, 특히, 7α-OHC 및/또는 7β-OHC의 수치를 이질적으로감소시킴으로써 보다 효과적으로 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 데스모스테롤, DHC 및 라노스테롤를 포함하는 콜레스테롤 전구체의 수치를 감소시킬 수 있음에 따라, 심혈관계 질환을 근본적인 원인일 수 있는, 전체 콜레스테롤의 함량을 감소시키고, 연쇄적으로 이로부터 야기될 수 있는 다양한 대사 물질들 또한 감소시킬 수 있다. 이에, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 보다 효과적으로 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

도 5는 상기에 기술한 혈중 콜레스테롤의 대사 비율 변화(Metabolic ratio change)에 대한 결과가 도시된다.

도 5를 참조하면, 식물성 스테롤 중 시토스테롤(sitosterol, sito)과 산화스테롤 중 7α-OHC의 대사 변화만이 실시예 및 비교예에 따라, 차이를 가지는 것으로 나타난다.

보다 구체적으로, 실시예(Orlistat+phentermine)에서의 유리 콜레스테롤(free cholesterol, chol)에 대한 시토스테롤의 대사 비율 (sito/chol) 변화는 -0.50으로서 -0.25의 비교예보다 유의하게 낮은 것으로 나타난다(p<0.05).

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 체내 콜레스테롤의 합성과 흡수를 비교할 수 있는, 유리 콜레스테롤과 시토스테롤의 비율을 유의적으로 감소시킬 수 있으며, 이에 따라, 보다 효과적으로 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

또한, 실시예(Orlistat+phentermine)에서의 유리 콜레스테롤(free cholesterol, chol)에 대한 7α-OHC의 대사 비율 (7α-OHC/chol) 변화는 -37.3으로서 -3.3의 비교예보다 유의하게 낮은 것으로 나타난다(p<0.05).

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 체내의 콜레스테롤이 7α-OHC로 변화되는 비율을 이질적으로 감소시킬 수 있으며, 이에 따라, 보다 효과적으로 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

도 6은 산화스테롤에 대한 선형 혼합 모델(the linear mixed model) 결과가 도시된다. 이때, 혼합모형에 대한 고정 효과로, 시간 및/또는 그룹의 상호작용이 고려되었으며, 개체마다 반복 측정값이 있는 공분산 패턴 모델(covariance pattern model)을 사용하여, 시간 경과 및 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여에 따른 혈중 산화스테롤 농도(수치)에 대한 연관성을 종단적으로 평가하였다.

도 6을 참조하면, 시간경과에 따른 7α-OHC의 감소 경향은 실시예 Orlistat+phentermine)가 비교예(Placebo+phentermine)보다 큰 것으로 나타나며, 추적기간(12weeks 내지 36weeks)까지 지속적으로 유지되는 것으로 나타난다.

또한, 시간경과에 따른 7β-OHC의 감소 경향또한, 전술한 바와 마찬가지로, 실시예가 비교예 보다 큰 것으로 나타나며, 추적기간(12 내지 36 weeks)까지 지속적으로 유지되는 것으로 나타난다.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 산화스테롤 7α-OHC 및 7β-OHC을 즉각적으로 감소시킬뿐만 아니라, 이를 지속적으로 감소시킬 수 있으며, 이에 따라, 심혈관계 질환에 있어 보다 장기간 치료 및 예방 효과를 가질 수 있다.

나아가, 7a 내지 7b를 참조하면, 시간 경과에 따른 개별 스테롤에 대한 변화 및 대사율에 대한 결과가 도시된다.

먼저, 도 7a를 참조하면, 시간 경과에 따른 유리 콜레스테롤(free cholesterol), 식물성 스테롤(plat sterols) 및 콜레스테롤 지방산 포합체(cholesteryl fatty acid esters 또는 cholesterol esters)에 대한 변화 결과가 도시되며, 유리 콜레스테롤(free cholesterol)과 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)을 포함하는 식물성 스테롤은 실험 기간(0 내지 12 weeks) 동안에는 감소되었으나, 추적 기간(12 내지 36 weeks)에는 다시 증가하는 것으로 나타난다. 더욱이, chol-M (Cholesteryl myristate), chol-P (Cholesteryl palmitate) 및 chol-A (Cholesteryl arachidonate)을 포함하는 콜레스테롤 에스터의 경우 시간 경과에 따라, 지속적으로 증가하는 것으로 나타난다.

반면에, 도 7b를 참조하면, 시간 경과에 따른 콜레스테롤 전구체(cholesterol precursors) 및 산화스테롤(oxysterols)에 대한 변화 결과가 도시되며, 7α-OHC (7α-hydroxycholesterol), 7β-OHC (7β-hydroxycholesterol) 및 7-케토스테롤(7-Ketocholesterol)은 시간 경과에 따라, 지속적으로 감소하는 것으로 나타나며, 이외의 성분의 경우, 앞서 도 7a에서 전술한 바와 마찬가지로, 실험 기간(0 내지 12 weeks) 동안에는 감소되었으나, 추적 기간(12 내지 36 weeks)에는 다시 증가하는 것으로 나타난다.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 산화스테롤에 대하여, 장기간 지속적으로 약물 효과를 초래할 수 있으며, 특히, 7α-OHC, 7β-OHC 및 7-케토스테롤을 장기간 감소시킴으로써, 보다 효과적으로 장기간 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

나아가, 도 7c를 참조하면, 시간 경과에 따른 콜레스테롤 대사에 대한 변화 결과가 도시되며, 7α-OHC에 대한 콜레스테롤의 대사율(7α-OHC/Chol) 만이 시간에 따른 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 효과가 유효한 것으로 나타난다(group:0.3319, time<0.001, group*time:0.0555). 즉, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 장기간 투약 효과는 산화스테롤 중 7α-OHC에서 가장 효과적일 수 있다는 것을 의미할 수 있다.

이상의 결과에 따라, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 올리스타트를 포함함에 따라, 혈중 콜레스테롤 중 유리 콜레스테롤, 식물성 스테롤 및 산화스테롤의 농도를 감소시킬 수 있으며, 특히, 시토스테롤, 7α-OHC 및 7β-OHC의 농도를 이질적으로 감소시킴에 따라, 보다 효과적으로 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방 효과를 가질 수 있다.

더욱이, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 7α-OHC에 대한 감소 효과를 장기간 지속시킬 수 있음에 따라, 장기간 7α-OHC에 따른 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방 효과를 가질 수 있다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시 예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

1. 올리스타트(orlistat) 및 펜터민(phentermine)을 유효성분으로 포함하고,
   식물성 스테롤(plant sterol) 또는 산화스테롤(oxysterol)을 감소시킴으로써 심혈관계 질환을 예방 또는 치료할 수 있는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서,
   상기 죽상경화성 심혈관계 질환은,
   혈전증, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌졸중, 부정맥, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증 중 적어도 하나인, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서,
   상기 식물성 스테롤은,
   시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol) 중 적어도 하나를 포함하는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서,
   상기 산화스테롤은,
   7α-OHC (7α-hydroxycholesterol), 7β-OHC (7β-hydroxycholesterol), 7-케토스테롤(7-Ketocholesterol, 7-KC), 27-OHC (27-hydroxysterol) 및 24-OHC (24-hydroxysterol) 중 적어도 하나를 포함하는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
5. 제 1항에 있어서,
   상기 올리스타트 및 펜터민은,
   상기 산화스테롤을 감소시킴으로써, 내피세포에 대한 항염증 효과를 나타내는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
6. 제 1항에 있어서,
   상기 올리스타트 및 펜터민은,
   콜레스테롤에 대한 시토스테롤 또는 7α-OHC의 대사 비율을 감소시키는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
7. 삭제
8. 제 1항에 있어서,
   상기 조성물은,
   약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 어주번트로 이루어진 그룹 중 적어도 하나를 더 포함하는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
9. 제 1항에 있어서,
   상기 조성물은,
   경구, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하 내 및 비강으로 이루어진 그룹 중 적어도 하나의 투여경로를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는, 죽상경화성 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
10. 삭제
11. 삭제

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