[go: up one dir, main page]

KR102807404B1 - 서방성 의약 조성물 - Google Patents

서방성 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102807404B1
KR102807404B1 KR1020237021936A KR20237021936A KR102807404B1 KR 102807404 B1 KR102807404 B1 KR 102807404B1 KR 1020237021936 A KR1020237021936 A KR 1020237021936A KR 20237021936 A KR20237021936 A KR 20237021936A KR 102807404 B1 KR102807404 B1 KR 102807404B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
depot preparation
ophthalmic depot
ophthalmic
polyethylene glycol
benzyl benzoate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020237021936A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20230104762A (ko
Inventor
고메이 오카베
도요미 후지사와
가즈히토 야마다
Original Assignee
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20230104762A publication Critical patent/KR20230104762A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102807404B1 publication Critical patent/KR102807404B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하는 안과용 데포제제로서, 안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를, 50％(w/w) 이상 함유하는 안과용 데포제제에 관한 것이다.

Description

서방성 의약 조성물{SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하는 안과용 데포제제(depot formulation)로서, 안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를, 50％(w/w) 이상 함유하는, 안과용 데포제제에 관한 것이다.
본 발명은, 또한, 약물을 함유하는 안과용 데포제제에 관한 것이며, 약물로서, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 안과용 데포제제에 관한 것이다:
[화학식 1]
[식 중,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-6 알킬기, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고;
R2는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타낸다.]
예를 들면, 유리체 내 주사제와 같은 침습성 약제는, 환자의 약제 투여 부담 등의 관점에서, 약물이 체내에 투여된 후, 투여된 부위로부터 약물이 서방(徐放)되어, 장기에 걸쳐 약효를 발휘하는 제제인 것이 바람직하다. 이것을 실현하는 수단 중 하나로서, 약제가 투여되는 부위에 데포를 형성하고, 그 부위로부터 약물이 서방되는 제제가 알려져 있다.
비특허문헌 1에는, 젖산 글리콜산 공중합체(PLGA)를 함유하고, 용매로서 벤질벤조에이트, 벤질알코올, PEG400, DMSO 등 또는 그들의 혼합물을 함유하고, 그리고 약물로서 그라니세트론염산염을 함유하는 in situ 형성 임플란트가 개시되고, 인산 완충액 중에서의 그라니세트론염산염의 방출이 검토되고 있다. 그러나, 비특허문헌 1에는, 젖산 글리콜산 공중합체(PLGA)를 함유하지 않는 in situ 형성 임플란트는 기재되어 있지 않으며, 또 비특허문헌 1에 기재된 in situ 형성 임플란트를 안과 영역에 이용하는 것은 기재되어 있지 않다.
특허문헌 1에는, PLGA 및 자당초산이소낙산 에스테르(SAIB), 추가로 벤질벤조에이트, 벤질알코올, DMSO 등 또는 그들의 혼합물을 함유하는 제제가 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 1에는, 데포제제의 기재는 있기는 하지만, PLGA 및 SAIB를 함유하지 않는 데포제제의 기재는 없고, 또 그 데포제제를 안과 영역에 이용하는 것에 대한 기재도 시사도 없다.
특허문헌 2에는, 용매로서 DMSO를 함유하고, 유성 혼합물로서 트리(카프릴산/카프린산)글리세릴(Miglyol 812)을 함유하며, 서방성 성분으로서 벤질벤조에이트, 벤질알코올 또는 그들의 혼합물을 함유하고, 또한, 약물로서 풀베스트란트를 함유하는 근육 내 투여용 서방성 제제가 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 2에는, Miglyol 812를 함유하지 않는 서방성 제제는 기재되어 있지 않고, 또, 그 서방성 제제를 안과 영역에 이용하는 것은 기재되어 있지 않다.
이들 문헌에는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하는 안과용 데포제제로서, 안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를, 50％(w/w) 이상 함유하는 안과용 데포제제는 기재되어 있지 않다. 또, 해당 안과용 데포제제가, 투여되는 부위 또는 그 성상에 관계없이 같은 데포를 형성하여 약물을 서방하고, 장기에 걸쳐 약효를 발휘하는 것도 기재되어 있지 않다.
국제공개 WO2008/143992호 팸플릿 국제공개 WO2013/153559호 팸플릿
Turk.J.Pharm.Sci., 7(1), 2010, 49-56
데포제제는 체내에 투여되면 약물을 함유하는 데포를 형성하여, 약물을 서방하는 제제이지만, 형성되는 데포가 불규칙하게 퍼지는 형상이 되는 경우가 있다. 이런 경우라도, 약물을 서방하는 제제로서 사용할 수 있지만, 서방성을 보다 안정적으로 실현하기 위해서는, 형성되는 데포는 구상(球狀)의 뭉쳐진 형상인 것이 바람직하다. 또, 본 발명자들은, 약제가 데포를 형성하는 제제는, 투여되는 부위 또는 그 성상의 차이(예를 들면, 유리체 내와 전방(前房) 내, 또는, 그들의 성상의 차이)에 의해 형성되는 데포의 형상 등이 다른 경우가 있고, 투여되는 부위에 따라서는 서방성을 나타내지 않는 경우가 있는 것을 발견했다. 본 발명의 과제는, 체내에 투여된 후에 약물을 서방하는 안과용 데포제제로서, 투여되는 부위 또는 그 성상에 관계없이, 동일하게 데포를 형성하여, 보다 안정적으로 약물을 서방할 수 있는 안과용 데포제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자 등은, 상기 과제를 해결하기 위해, 약물을 용해시키는 용매 등에 대해서 예의 연구를 실시한 결과, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하는 안과용 데포제제로서, 안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를, 50％(w/w) 이상 함유하는 안과용 데포제제가, 투여되는 부위 또는 그 성상에 관계없이, 같은 데포를 형성하여 약물을 서방하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
(1) 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하는 안과용 데포제제로서,
안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며,
벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를, 50％(w/w) 이상 함유하는 안과용 데포제제.
(2) 추가로, 약물을 함유하는 상기 (1)에 기재된 안과용 데포제제.
(3) 약물이, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인, 상기 (2)에 기재된 안과용 데포제제:
[화학식 2]
[식 중,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-6 알킬기, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고,;
R2는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타낸다.]
(4) 식 (1)에 있어서,
R1이 C1-6 알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고,;
R2가 C1-6 알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타내는, 상기 (3)에 기재된 안과용 데포제제.
(5) 식 (1)에 있어서,
R1이 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고,;
R2가 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타내는, 상기 (3)에 기재된 안과용 데포제제.
(6) 식 (1)로 표시되는 화합물이, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드 또는 그의 염인, 상기 (3)에 기재된 안과용 데포제제.
(7) 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량이 90 내지 2200의 범위 내인, 상기 (1)∼(6) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(8) 폴리에틸렌글리콜이 PEG400, PEG600, PEG800 및 PEG1000으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리에틸렌글리콜인, 상기 (1)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(9) 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 60:40∼35:65인, 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(10) 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 50:50∼40:60인, 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(11) 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를 80％(w/w) 이상 함유하는, 상기 (1)∼(10) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(12) 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올의 함유량이 25∼60％(w/w)인, 상기 (1)∼(11) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(13) 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 함유량은 30∼62％(w/w)인, 상기 (1)∼(12) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(14) 토코페롤 또는 그의 유도체를 함유하는, 상기 (2)∼(13) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(15) 토코페롤 또는 그의 유도체의 함유량이 0.001∼10％(w/v)인, 상기 (14)에 기재된 안과용 데포제제.
(16) 유리체 내 투여, 또는 전방 내 투여용인, 상기 (1)∼(15) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(17) 약물을 0.001∼30％(w/v) 함유하는, 상기 (2)∼(16) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(18) 안질환의 예방 및/또는 치료용인, 상기 (2)∼(17) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(19) 폴리젖산-글리콜산 공중합체(PLGA)를 함유하지 않는, 상기 (1)∼(18) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(20) 중쇄 트리글리세리드를 함유하지 않는, 상기 (1)∼(19) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(21) 자당초산이소낙산 에스테르(SAIB)를 함유하지 않는, 상기 (1)∼(20) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(22) 실질적으로, 약물, 벤질벤조에이트, 폴리에틸렌글리콜 및, 토코페롤 또는 그의 유도체만을 함유하는, 상기 (2)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(23) 실질적으로, 약물, 벤질벤조에이트, 디메틸술폭시드 및, 토코페롤 또는 그의 유도체만을 함유하는, 상기 (2)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(24) 실질적으로, 약물, 벤질벤조에이트 및, 폴리에틸렌글리콜만을 함유하는, 상기 (2)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(25) 실질적으로, 약물, 벤질벤조에이트 및, 디메틸술폭시드만을 함유하는, 상기 (2)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(26) 안질환이 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 폴립상(狀) 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상(腫狀) 증식, 근시성 맥락막 신생 혈관, 당뇨병 황반 부종, 안종양, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 홍채 루베오시스, 혈관 신생 녹내장 또는 증식성 유리체 망막증(PVR), 원발 개방 우각 녹내장, 속발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수(房水) 산생 과다 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 속발 폐색 우각 녹내장, 고원 홍채 녹내장, 혼합형 녹내장, 발달 녹내장, 스테로이드 녹내장, 낙설 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원 홍채 증후군(plateau iris syndrome), 고안압증 등인, 상기 (16)에 기재된 안과용 데포제제.
(27) 1회당 1∼1000μL 투여되는, 상기 (1)∼(26) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(28) 1주일에 1회∼3년에 1회의 간격으로 투여되는, 상기 (1)∼(27) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(29) 약물 지속 방출용인, 상기 (1)∼(28) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(30) 유리제, 시클로올레핀폴리머제, 폴리올레핀제 또는 폴리카보네이트제의 시린지에 넣어진, 상기 (1)∼(29) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(31) 유리제, 시클로올레핀폴리머제 또는 폴리프로필렌제의 시린지에 넣어진, 상기 (1)∼(29) 중 어느 한 항에 기재된 안과용 데포제제.
(32) 안과용 데포제제에 토코페롤 또는 그의 유도체를 함유시키는 것에 의한 안과용 데포제제 중의 약물을 안정화시키는 방법으로서,
해당 안과용 데포제제는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고,
폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하고,
해당 안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며,
벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를 50％(w/w) 이상 함유하는, 방법.
또한, 상기 (1) 내지 (32)의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제는, 체내에 투여된 후에 약물을 서방하는 안과용 데포제제로서, 투여되는 부위 또는 그 성상에 관계없이, 같은 데포를 형성하여 안정적으로 약물을 서방하고, 장기에 걸쳐 약효를 발휘한다. 또한, 본 발명의 안과용 데포제제는, 의약품으로서 충분한 안전성을 갖는 것이다.
도 1은 본 발명의 안과용 데포제제를 토끼 유리체 내에 투여한 경우의 데포의 형상을 나타내는 도면이다.
이하에, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 데포제제란, 약물을 지속적으로 방출하기 위한 제제이며, 체내 등에 투여된 후에 데포(덩어리)를 형성한다. 데포제제의 상태는 특별히 한정되지 않으며, 용해 상태여도 현탁 상태여도 되지만, 용해 상태인 것이 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 함유되는 약물에 특별히 제한은 없고, 구체예로는, 타페티닙(Tafetinib), SIM-817378, ACTB-1003, 키아우라닙(Chiauranib), CT-53608, 시나몬(Cinnamon), chim4G8-SDIE, CEP-5214, IMC-1C11, CEP-7055, 3-[5-[2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]퀴놀린-2(1H)-온, hF4-3C5, ZK-CDK, IMC-EB10, LS-104, CYC-116, OSI-930, PF-37210, JNJ-26483327, SSR-106462, R-1530, PRS-050, TG-02, SC-71710, SB-1578, AMG-191, AMG-820, 술파티닙(Sulfatinib), 루시타닙 히드로클로라이드(Lucitanib hydrochloride), JNJ-28312141, 일로라세르팁(Ilorasertib), PLX-5622, ARRY-382, TAS-115, 타니비루맙(Tanibirumab), 헤나티닙(Henatinib), LY-2457546, PLX-7486, FPA-008, NVP-AEE-788, cgi-1842, RAF-265, MK-2461, SG-00529, 레바스티닙(Rebastinib), 골바티닙(Golvatinib), 로니시클립(Roniciclib), BVT-II, X-82, XV-615, KD-020, 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 델피니딘(Delphinidin), 세막산닙(Semaxanib), 바타라닙(Vatalanib), OSI-632, 테라티닙(Telatinib), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), ATN-224, 티보자닙(Tivozanib), XL-999, 이크루쿠맙(Icrucumab), 포레티닙(Foretinib), 크레놀라닙 베실레이트(Crenolanib besylate), R-406, 브리바닙(Brivanib), 페그디네타닙(Pegdinetanib), TG-100572, 올랄라투맙(Olaratumab), 포르타마티닙 디소듐(Fostamatinib disodium), BMS-690514, AT-9283, MGCD-265, 퀴자르티닙(Quizartinib), ENMD-981693, 파미티닙(Famitinib), 안로티닙(Anlotinib), 토베투맙(Tovetumab), PLX-3397, 프루퀸티닙(Fruquintinib), (-)-에피갈로카테킨((-)-Epigallocatechin), 미도스타우린(Midostaurin), NSC-706456, 오란티닙(Orantinib), 세디라닙(Cediranib), 도비티닙(Dovitinib), XL-647, 모테사닙(Motesanib), 리니파닙(Linifanib), 브리바닙(Brivanib), 세디라닙(Cediranib), 아파티닙(Apatinib), 페드라티닙(Fedratinib), 파크리티닙(Pacritinib), 라무시루맙(Ramucirumab), 인테다닙(Intedanib), 마시티닙(Masitinib), 엘레멘(Elemene), 디히드로아르테미시닌(Dihydroartemisinin), WS-1442, 이트라코나졸(Itraconazole), 레플루노미드(Leflunomide), 디히드로아르테미시닌(Dihydroartemisinin), 이마티닙(Imatinib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 다사티닙(Dasatinib), 파조파닙(Pazopanib), 반데타닙(Vandetanib), 악시티닙(Axitinib), 레고라페닙(Regorafenib), 카보잔티닙(Cabozantinib) 및 포나티닙(Ponatinib) 등의 티로신키나아제 저해제, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 덱사메타손, 베타메타손 등의 스테로이드, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 비마트프로스트, 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘 유도체, 시클로스포린, 시롤리무스, FK506 등의 면역 억제제, 아젤라스틴 등의 항알레르기제, 인도메타신, 브롬페낙, 디클로페낙 등의 비스테로이드성 항염증제, 파조파닙, SU5416, 발라티닙(valatinib), 라니비주맙, 베바시주맙 등의 혈관 신생 저해약, 니카르디핀, 니트렌디핀 등의 순환 개선약, 비타민 E 등의 항산화제, 아세타졸라미드, 브린졸라미드 등의 탄산 탈수 효소 저해제, 티몰롤, 카르테올롤 등의 β 수용체 차단약, 비타민 A 유도체 등의 비주얼 사이클 모듈레이터, 모양체(毛樣體) 영양 인자(CNTF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 등의 영양 인자나 신경 성장 인자(NGF), 줄기 세포 증식 인자(HGF) 등의 성장 인자, 페갑타닙(pegaptanib)과 같은 앱타머, 각종 안티센스 핵산, siRNA와 같은 핵산 의약, 루센티스, 엔도글린 항체, IgG 등의 항체·펩티드 제제, 일본국 특개2006-96739, 일본국 특개2011-37844, 일본국 특개2005-232149, 일본국 특개2006-273851, 일본국 특개2006-306861, 일본국 특개2008-266294 등에 기재된 VEGF 저해제, 일본국 특개2007-230993, 일본국 특개2008-074829, 일본국 특개2008-143889, 일본국 특개2008-143890, 일본국 특개2008-143891, 일본국 특개2009-007344, 일본국 특개2009-084274 등에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 화합물, RU24858 등의 선택적 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트, 플루오로우라실 등의 항암제, 토파시티닙 등의 야누스키나아제 저해제, 루복시스타우린메실레이트 등의 프로테인키나아제 저해제 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 함유되는 약물의 바람직한 구체예는, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
「할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
「C1-6 알킬기」란 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지의 알킬기를 나타내고, 탄소 원자수가 1∼4개의 직쇄 또는 분지의 알킬기가 바람직하다. 구체예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」란 히드록실기의 수소 원자가 상기 C1-6 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 이소펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬카르보닐기」란 포르밀기의 수소 원자가 상기 C1-6 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐기(아세틸기), 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, n-헥실카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 「1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된」이란, 상기 C1-6 알킬기가, 1개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 할로겐 원자로 치환되어 있는 것을 나타낸다. 각각의 할로겐 원자는 동일해도 달라도 되며, 할로겐 원자의 개수는 2 또는 3개인 경우가 바람직하고, 3개인 경우가 특히 바람직하다.
본 발명에서 말하는 「1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된」이란, 상기 C1-6 알킬기가, 1개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 히드록실기로 치환되어 있는 것을 나타낸다. 히드록실기의 개수는 1 또는 2개인 경우가 바람직하고, 1개인 경우가 특히 바람직하다.
또, 본 발명에 있어서의 약물은, 에스테르, 아미드 등의 유도체도 포함한다. 에스테르의 구체예로는, 약물 중의 히드록실기와 초산, 프로피온산, 이소프로피온산, 낙산, 이소낙산, 피발산 등의 카르본산이 축합한 에스테르가 예시된다. 아미드의 구체예로는, 약물 중의 아미노기와 초산, 프로피온산, 이소프로피온 산, 낙산, 이소낙산, 피발산 등의 카르본산이 축합한 아미드가 예시된다.
또, 함유되는 약물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 된다.
함유되는 약물에 기하 이성체, 호변이성 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 그들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
추가로 함유되는 약물에 결정 다형이 존재하는 경우는, 결정 다형체도 본 발명의 범위에 포함된다.
(a) 식 (1)로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서, 식 (1)에서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(a1) R1은 C1-6 알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a2) R2는 C1-6 알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타낸다.
즉, 식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1) 및 (a2)에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.
(b) 식 (1)로 표시되는 화합물의 보다 바람직한 예로서, 식 (1)에서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) R1은 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(b2) R2는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타낸다.
즉, 식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1) 및 (b2)에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또, 그 선택된 조건은, (a)의 조건과 조합할 수도 있다.
(c) 식 (1)로 표시되는 화합물의 가장 바람직한 예로는, 식 (2)로 표시되는 화합물(2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드) 또는 그의 염을 들 수 있다:
[화학식 3]
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 미국 특허출원공개 제2007/0149574호 명세서에 기재된 방법 등, 당해 기술 분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 함유되는 약물은 염이어도 되고, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없다. 염으로는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 4급 암모늄염, 할로겐 이온과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리 토류 금속과의 염, 금속염, 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 초산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염으로는, 초산, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 사과산, 구연산, 주석산, 아디핀산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 알라닌, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 몰식자산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산 라우릴, 황산 메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있다. 4급 암모늄염으로는, 브롬화 메틸, 요오드화 메틸 등과의 염을 들 수 있다. 할로겐 이온과의 염으로는, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온 등과의 염을 들 수 있고, 알칼리 금속과의 염으로는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염을 들 수 있으며, 알칼리 토류 금속과의 염으로는, 칼슘, 마그네슘 등과의 염을 들 수 있고, 금속염으로는, 철, 아연 등과의 염을 들 수 있다. 유기 아민과의 염으로는, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-디옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 함유되는 약물의 함유량은, 소망하는 약효를 나타내는 데에 충분한 양이면 특별히 제한되지 않지만, 0.001∼30％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼25％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1∼20％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5∼15％(w/v)가 보다 더 바람직하며, 1∼12％(w/v)가 특히 바람직하고, 1％(w/v), 1.5％(w/v), 2％(w/v), 2.5％(w/v), 3％(w/v), 3.5％(w/v), 4％(w/v), 5％(w/v), 6％(w/v), 7％(w/v), 8％(w/v), 9％(w/v), 10％(w/v), 11％(w/v) 또는 12％(w/v)가 가장 바람직하다. 또한, 「％(w/v)」는, 본 발명의 안과용 데포제제 100mL 중에 포함되는 대상 성분(여기에서는, 약물)의 질량(g)을 의미한다. 이하, 특별히 언급하지 않는 한 동일한 것으로 한다.
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는 벤질벤조에이트는, 화학식 PhCO2CH2Ph로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는 벤질알코올은, 화학식 PhCH2OH로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올의 함유량은, 15∼75％(w/w)가 바람직하고, 20∼70％(w/w)가 보다 바람직하며, 25∼60％(w/w)가 더욱 바람직하고, 27∼55％(w/w)가 더욱 더 바람직하며, 30∼50％(w/w)가 특히 바람직하고, 35∼48％(w/w)가 가장 바람직하다. 또, 「％(w/w)」는, 본 발명의 안과용 데포제제 100g 중에 포함되는 대상 성분(여기에서는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올)의 질량(g)을 의미한다. 이하, 특별히 언급하지 않는 한 동일한 것으로 한다.
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는, 폴리에틸렌글리콜(PEG)은, 에틸렌글리콜이 중합된 폴리에테르이며, 화학식 HO(CH2CH2O)nH로 표시되고, n은 중합수이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)은, 시판되고 있는 것이나, 당해 기술 분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조되는 것을 이용할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은, 90∼2200이 바람직하고, 100∼2000이 보다 바람직하며, 150∼1500이 더욱 바람직하고, 200∼1300이 더욱 더 바람직하며, 300∼1200이 특히 바람직하고, 360∼1100이 훨씬 바람직하며, 400∼1000이 가장 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜의 구체예로서, PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800, PEG1000 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 함유량은, 15∼75％(w/w)가 바람직하고, 20∼70％(w/w)가 보다 바람직하며, 30∼62％(w/w)가 더욱 바람직하고, 40∼60％(w/w)가 특히 바람직하며, 43∼57％(w/w)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는 디메틸술폭시드(DMSO)는, 화학식 CH3SOCH3으로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 디메틸술폭시드의 함유량은, 15∼75％(w/w)가 바람직하고, 20∼70％(w/w)가 보다 바람직하며, 30∼62％(w/w)가 더욱 바람직하고, 40∼60％(w/w)가 특히 바람직하며, 43∼57％(w/w)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계의 질량은, 안과용 데포제제의 총 질량의 50％(w/w) 이상이며, 80％(w/w) 이상이 바람직하다. 또, 본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계의 질량은, 안과용 데포제제의 총 질량의 60∼99.99％(w/w)가 바람직하고, 70∼99.9％(w/w)가 보다 바람직하며, 80∼99.5％(w/w)가 더욱 바람직하고, 85∼99.3％(w/w)가 특히 바람직하며, 90∼99％(w/w)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에 함유되는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비는 75:25∼25:75이며, 60:40∼35:65가 바람직하고, 50:50∼40:60이 보다 바람직하며, 45:55∼40:60이 가장 바람직하다. 또, 체적은 25℃ 1기압에 있어서의 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 체적으로 계산된다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 필요에 따라서 첨가제를 이용할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 첨가제를 배합하는 경우의 첨가제의 함유량은, 첨가제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 그 총량으로는 0.0001∼30％(w/v)가 바람직하고, 0.001∼25％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.01∼20％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼15％(w/v)가 특히 바람직하며, 1∼10％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 첨가제로는, 필요에 따라서, 예를 들면, 계면활성제, 완충화제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 고분자량 중합체, 용매 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 계면활성제, 예를 들면 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제를 배합할 수 있다. 음이온성 계면활성제의 예로는, 인지질 등을 들 수 있고, 인지질로는 레시틴 등을 들 수 있다. 양이온성 계면활성제의 예로는, 알킬아민염, 알킬아민 폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산 트리에탄올아민 모노에스테르염, 아실아미노에틸 디에틸아민염, 지방산 폴리아민 축합물, 알킬트리메틸 암모늄염, 디알킬디메틸 암모늄염, 알킬디메틸벤질 암모늄염, 알킬피리디늄염, 아실아미노알킬형 암모늄염, 아실아미노알킬피리디늄염, 디아실옥시에틸 암모늄염, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-히드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다. 알킬디메틸벤질암모늄염으로는, 벤잘코늄 염화물, 세탈코늄 염화물 등을 들 수 있다. 비이온성 계면활성제의 예로는, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 자당 지방산 에스테르, 비타민 E TPGS 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로는, 스테아린산 폴리옥실 40 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로는, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트, 폴리소르베이트 65 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로는, 산화 에틸렌의 중합수가 다른 여러 가지 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 이용할 수 있으며, 산화 에틸렌의 중합수는 10∼100이 바람직하고, 20∼80이 보다 바람직하며, 40∼70이 특히 바람직하고, 60이 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유의 구체예로는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 피마자유로는, 산화 에틸렌의 중합수가 다른 여러 가지 폴리옥시에틸렌 피마자유를 이용할 수 있고, 산화 에틸렌의 중합수는 5∼100이 바람직하고, 20∼50이 보다 바람직하며, 30∼40이 특히 바람직하고, 35가 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 피마자유의 구체예로는, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜로는, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜 등을 들 수 있다.
자당 지방산 에스테르로는, 자당 스테아린산 에스테르 등을 들 수 있다.
비타민 E TPGS는, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산 에스테르라고도 한다.
본 발명의 안과용 데포제제에 계면활성제를 배합하는 경우의 계면활성제의 함유량은, 계면활성제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 완충제를 배합할 수 있다. 완충제의 예로는, 인산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 구연산 또는 그의 염, 초산 또는 그의 염, 탄산 또는 그의 염, 주석산 또는 그의 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 들 수 있다. 인산염으로는, 인산 나트륨, 인산 2수소 나트륨, 인산 수소 2나트륨, 인산 칼륨, 인산 2수소 칼륨, 인산 수소 2칼륨 등을 들 수 있고, 붕산염으로는, 붕사, 붕산 나트륨, 붕산 칼륨 등을 들 수 있으며, 구연산 염으로는, 구연산 나트륨, 구연산 2나트륨 등을 들 수 있고, 초산염으로는, 초산 나트륨, 초산 칼륨 등을 들 수 있으며, 탄산염으로는, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 등을 들 수 있고, 주석산 염으로는, 주석산 나트륨, 주석산 칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 등장화제를 적절히 배합할 수 있다. 등장화제의 예로는, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제로는, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘 등을 들 수 있고, 비이온성 등장화제로는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 안정화제를 적절히 배합할 수 있다. 안정화제의 예로는, 에데트산, 에데트산 나트륨, 구연산 나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 방부제를 적절히 배합할 수 있다. 방부제의 예로는, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 브롬화물, 벤제토늄 염화물, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 파라옥시 안식향산 메틸, 파라옥시 안식향산 프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 방부제를 배합하는 경우의 방부제의 함유량은, 방부제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.0001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.001∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.005∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.01∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 항산화제를 적절히 배합할 수 있다. 항산화제의 예로는, 아스코르빈산, 토코페롤, 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸 히드록시아니솔, 에리소르빈산 나트륨, 몰식자산 프로필, 아황산 나트륨, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있고, 약물(예를 들면, (2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드) 또는 그의 염)을 보다 안정화하는 관점에서, 토코페롤 또는 그의 유도체가 특히 바람직하다. 토코페롤 또는 그의 유도체로는, 비타민 E, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 및 이들의 초산 에스테르, 숙신산 에스테르, 그리고, 이들의 d체, l체, dl체 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 고분자량 중합체를 적절히 배합할 수 있다. 고분자량 중합체의 예로는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산 프탈산 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 고분자량 중합체를 배합하는 경우의 고분자량 중합체의 함유량은, 고분자량 중합체의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 용매를 적절히 배합할 수 있다. 용매의 예로는, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 에탄올 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제에 용매를 배합하는 경우의 용매의 함유량은, 용매의 종류 등에 의해 적절히 조정할 수 있지만, 0.1∼20％(w/v)가 바람직하고, 0.5∼15％(w/v)가 보다 바람직하며, 1∼10％(w/v)가 더욱 바람직하고, 2∼5％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트 및, 폴리에틸렌글리콜만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트 및, 디메틸술폭시드만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트, 폴리에틸렌글리콜 및 토코페롤 또는 그의 유도체만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트, 디메틸술폭시드 및 토코페롤 또는 그의 유도체만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트 및, 폴리에틸렌글리콜만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트 및, 디메틸술폭시드만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트, 폴리에틸렌글리콜 및 토코페롤 또는 그의 유도체만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
　본 발명의 안과용 데포제제에 있어서, 다른 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 벤질벤조에이트, 디메틸술폭시드 및 토코페롤 또는 그의 유도체만을 함유하는 안과용 데포제제이다.
본 발명의 안과용 데포제제는, 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 본 발명의 안과용 데포제제의 제형은, 의약품으로서 사용 가능한 것이면 특별히 제한되지 않는다. 제형으로는, 예를 들면, 경구제이면, 액제, 현탁제를 들 수 있고, 비경구제이면, 주사제, 수액, 점비제, 점이제, 점안제 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 안과용 주사제, 점안제를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 안과용 주사제를 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 유리체 내, 전방 내 투여 또는 결막하 투여용 주사제를 들 수 있다. 이들은 해당 기술 분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제는, 그 제형에 따라 적절히 투여할 수 있다. 예를 들면 안과용 주사제의 경우에는, 유리체 내, 후강막 근방, 안와 주위, 강막과 결막 사이에 투여할 수 있다. 예를 들면, 안과용 주사제를 유리체 내 또는 전방 내에 투여하는 경우, 소망하는 약효를 나타내는 데에 충분한 양이면 투여량에 특별히 제한은 없지만, 1회당, 1∼100μL가 바람직하고, 5∼70μL가 보다 바람직하며, 10∼60μL가 더욱 바람직하고, 20∼50μL가 특히 바람직하며, 20μL, 25μL, 30μL, 35μL, 40μL, 45μL 또는 50μL가 가장 바람직하다. 안과용 주사제를 결막하에 투여하는 경우는, 소망하는 약효를 나타내는 데에 충분한 양이면 투여량에 특별히 제한은 없지만, 1회당 10∼1000μL가 바람직하고, 20∼800μL가 보다 바람직하며, 50∼700μL가 더욱 바람직하고, 100∼500μL가 특히 바람직하며, 100μL, 200μL, 300μL, 400μL 또는 500μL가 가장 바람직하다. 약물의 투여량으로는, 0.001∼30mg/eye가 바람직하고, 0.01∼10mg/eye가 보다 바람직하며, 0.1∼5mg/eye가 더욱 바람직하고, 0.2∼1.6mg/eye가 특히 바람직하며, 0.2mg/eye, 0.3mg/eye, 0.4mg/eye, 0.5mg/eye, 0.6mg/eye, 0.7mg/eye, 0.8mg/eye, 1mg/eye, 1.2mg/eye, 1.4mg/eye 또는 1.6mg/eye가 가장 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제를 유리체 내 또는 전방 내에 연속해서 투여하는 경우, 소망하는 약효를 나타내는 데에 충분하면 투여 간격에 특별히 제한은 없지만, 1주일에 1회∼3년에 1회의 간격으로 투여되는 것이 바람직하고, 1주일에 1회, 2주일에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회, 2년에 1회 또는 3년에 1회의 간격으로 투여되는 것이 보다 바람직하며, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회 또는 1년에 1회인 간격으로 투여되는 것이 가장 바람직하다. 또, 투여 간격은 적절히 변경할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제는 의약으로서 유용하며, 안질환, 예를 들면, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 폴립상 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상 증식, 근시성 맥락막 신생 혈관, 당뇨병 황반 부종, 안종양, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 홍채 루베오시스, 혈관 신생 녹내장, 증식성 유리체 망막증(PVR), 원발 개방 우각 녹내장, 속발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 산생 과다 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 속발 폐색 우각 녹내장, 고원 홍채 녹내장, 혼합형 녹내장, 발달 녹내장, 스테로이드 녹내장, 낙설 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원 홍채 증후군(plateau iris syndrome), 고안압증 등을 들 수 있다. 질병으로서, 보다 바람직하게는, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 원발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 고안압증 등의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명의 안과용 데포제제는, 의약품에 이용되는 용기, 예를 들면 밀봉 용기, 특히 앰플, 바이알, 시린지 등에 넣을 수 있다. 본 발명의 안과용 데포제제를 넣는 용기는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 시클로올레핀폴리머제, 유리제, 폴리에틸렌제, 폴리프로필렌제 등의 폴리올레핀제, 폴리카보네이트제 등을 들 수 있고, 안과용 데포제제가 용기의 안정성에 주는 영향의 관점에서, 시클로올레핀폴리머제, 폴리프로필렌제 또는 유리제의 시린지를 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 안과용 데포제제는, -10∼30℃, 바람직하게는 -5∼30℃, 보다 바람직하게는 0∼30℃에서 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상, 보다 바람직하게는 2년 이상, 가장 바람직하게는 3년 이상의 장기에 걸쳐 안정적으로 보존할 수 있다. 장기 보존 기간 중의 본 발명의 안과용 데포제제 중의 약물의 잔존률은, 바람직하게는 90∼100％이고, 보다 바람직하게는 95∼100％이며, 가장 바람직하게는 98∼100％이다.
상기의 본 발명의 안과용 데포제제의 상세한 설명은, 본 발명의 안과용 데포제제 중의 약물을 안정화시키는 방법에도 적용된다.
본 발명의 안과용 데포제제 중의 약물을 안정화시키는 방법은, 안과용 데포제제에 토코페롤 또는 그의 유도체를 함유시키는 것에 의한 안과용 데포제제 중의 약물을 안정화시키는 방법으로서,
해당 안과용 데포제제는, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고,
폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드를 함유하고,
해당 안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올과, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드와의 체적비가 75:25∼25:75이며,
벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디메틸술폭시드의 합계를 50％(w/w) 이상 함유하는, 방법이다.
이하에 제제예 및 시험 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제제예
이하에 본 발명의 대표적인 제제예를 나타낸다.
제제예 1
약물　　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　45g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　　55g
제제예 2
약물　　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　40g
PEG400　　　　　　　　　　　　 60g
제제예 3
약물　　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　45g
디메틸술폭시드　　　　　　　　　　　　55g
제제예 4
약물　　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　40g
디메틸술폭시드　　　　　　　　　　　　60g
제제예 5
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 　4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　40g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　 50g
디메틸술폭시드　　　　　　　　　　　　10g
제제예 6
약물　　　　　　　　　　 　　　　　　 4g
벤질알코올　　　　　　　 　　　　　　45g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　　55g
제제예 7
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 　4g
벤질알코올　　　　　　　　　　　 　　40g
PEG400　　　　　　　　　　　　　 　　60g
제제예 8
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질알코올　　　　　　　　　　　　 　45g
디메틸술폭시드　　　　　　　　　　　　55g
제제예 9
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질알코올　　　　　　　　　　 　　　40g
디메틸술폭시드　　　　　　　　　　　　60g
제제예 10
약물　　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질알코올　　　　　　　　　　 　　　40g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　　50g
디메틸술폭시드　　　　　　　　　　　　10g
제제예 11
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 　4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　45g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　　55g
토코페롤　　　　　　　　　　　　　　0.01g
제제예 12
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　45g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　　55g
토코페롤　　　　　　　　　　　　 　　0.1g
제제예 13
약물　　　　　　　　　　　　　　　　 　4g
벤질벤조에이트　　　　　　　　　　　　45g
PEG400　　　　　　　　　　　　　　　　55g
토코페롤　　　　　　　　　　　　　 　0.5g
또, 상기 제제예 1∼13에 있어서의 약물, 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 폴리에틸렌글리콜, 디메틸술폭시드의 배합량을 적절히 조정하여 소망하는 조성물을 얻을 수 있다.
실시예
１．데포 형성 평가 시험 (1)
약물을 함유하지 않는 본 발명의 안과용 데포제제의 데포 형성을 평가했다.
1-1. 피험 제제의 조제
폴리에틸렌글리콜 400(Croda) 300μL과 벤질벤조에이트(Sigma-Aldrich) 700μL를 혼합 교반하여, 실시예 1의 제제를 조제했다.
실시예 1의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 1에 나타내는 실시예 2, 3 및 비교예 1의 제제를 조제했다.
1-2. 시험 방법
유리 바이알에 생리 식염수 5mL를 투입했다. 30G 주사 바늘 및 해밀턴 시린지를 이용하고, 피험 제제 50μL를 생리 식염수 중에 주입했다. 주입 후, 피험 제제에 의한 데포 형성의 유무를 육안으로 확인했다. 또, 생리 식염수를 대신하여, 1％ 및 2％ 히프로멜로스 수용액을 이용하여 마찬가지의 시험을 실시했다.
1-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
○; 구상의 데포를 형성했다.
×; 데포를 형성하지 않았다.
[표 2]
○; 구상의 데포를 형성했다.
×; 데포를 형성하지 않았다.
[표 3]
○; 구상의 데포를 형성했다.
－; 제제 조제 후에 고체가 되었다.
[표 4]
○; 구상의 데포를 형성했다.
×; 데포를 형성하지 않았다.
표 1∼4에 나타내는 바와 같이, 실시예 1∼11의 제제는, 점도가 다른 어느 용액에 주입해도 같은 구상의 데포를 형성했다. 한편, 비교예 1, 2 및 4의 제제는, 2％ 히프로멜로스 수용액 중에서는 구상의 데포를 형성했지만, 생리 식염수 및 1％ 히프로멜로스 수용액 중에서는 데포를 형성하지 않았다. 또, 비교예 3의 제제는, 조제 후 고체가 되어, 시린지로 주입할 수 없었다. 이상으로부터, 본 발명의 안과용 데포제제는, 투여되는 부위나 그 성상에 관계없이 같은 구상의 데포를 형성하는 것이 확인되었다.
２．데포 형성 평가 시험 (2)
약물을 함유하는 본 발명의 안과용 데포제제의 데포 형성을 평가했다.
2-1. 피험 제제의 조제
상기 식 (2)로 표시되는 화합물(2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드, 이하, 화합물 A라고도 한다)을 미국 특허출원공개 제2007/0149574호 명세서에 기재된 방법에 준하여 조제했다. 화합물 A 0.16g에, 폴리에틸렌글리콜 400(Croda)을 2.75mL 첨가하고, 교반하여 화합물 A를 용해한 후, 벤질벤조에이트(Sigma-Aldrich) 2.25mL를 첨가하고, 교반하여, 실시예 12의 제제를 조제했다.
실시예 12의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 5에 나타내는 실시예 13, 14 및 비교예 5의 제제를 조제했다.
2-2. 시험 방법
유리 바이알에 생리 식염수 5mL를 투입했다. 30G 주사 바늘 및 해밀턴 시린지를 이용하여, 피험 제제 50μL를 생리 식염수 중에 주입했다. 주입 후, 피험 제제에 의한 데포 형성의 유무를 육안으로 확인했다. 또, 생리 식염수를 대신하여, 1％ 및 2％ 히프로멜로스 수용액을 이용하여 마찬가지의 시험을 실시했다.
2-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
○; 구상의 데포를 형성했다.
×; 데포를 형성하지 않았다.
표 5에 나타내는 바와 같이, 실시예 12∼14의 제제는, 점도가 다른 어느 용액에 주입해도 같은 구상의 데포를 형성했다. 한편, 비교예 5의 제제는, 2％ 히프로멜로스 수용액 중에서는 구상의 데포를 형성했지만, 생리 식염수 및 1％ 히프로멜로스 수용액 중에서는 데포를 형성하지 않았다. 이상으로부터, 본 발명의 안과용 데포제제는, 투여되는 부위나 그 성상에 관계없이 같은 구상의 데포를 형성하는 것이 확인되었다.
３．데포 형성 평가 시험 (3)
약물을 함유하는 본 발명의 안과용 데포제제의 데포 형성을 평가했다.
3-1. 피험 제제의 조제
실시예 12의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 6에 나타내는 실시예 15∼21의 제제를 조제했다.
3-2. 시험 방법
유리 바이알에 생리 식염수 5mL를 투입했다. 30G 주사 바늘 및 해밀턴 시린지를 이용하여, 피험 제제 50μL를 생리 식염수 중에 주입했다. 주입 후, 피험 제제에 의한 데포 형성의 유무를 육안으로 확인했다.
3-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
○; 구상의 데포를 형성했다.
표 6에 나타내는 바와 같이, 실시예 15∼21의 제제는, 상기의 비교예 5의 제제와 달리, 생리 식염수에 주입해도 같은 구상의 데포를 형성했다. 이상으로부터, 본 발명의 안과용 데포제제는, 투여되는 부위나 그 성상에 관계없이 같은 구상의 데포를 형성하는 것이 확인되었다.
４．약물 서방성 평가 시험
약물을 함유하는 본 발명의 안과용 데포제제에 의해 형성된 데포 중의 약물 유지율을 확인했다.
4-1. 피험 제제의 조제
실시예 12의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 7에 나타내는 조성 비율의 실시예 22∼25 및 비교예 6의 제제를 조제했다.
4-2. 시험 방법
유리 바이알에 생리 식염수 5mL를 투입했다. 30G 주사 바늘 및 해밀턴 시린지를 이용하여, 피험 제제 20μL 또는 50μL를 생리 식염수 중에 주입했다. 약 1시간 후, 주입 후에 형성된 데포를 회수하고, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여, 데포 중 및 잔액 중의 화합물 A를 정량하고, 데포 중의 화합물 A의 유지율(％)을 산출했다. 또, 실시예 23 및 비교예 6에 대해서는, 생리 식염수를 대신하여, 1％ 및 2％ 히프로멜로스 수용액을 이용하여, 마찬가지의 시험을 실시했다.
4-3. 시험 결과 및 고찰
생리 식염수 중으로의 주입 시험의 결과를 표 7, 1％ 히프로멜로스 수용액 중으로의 주입 시험의 결과를 표 8, 2％ 히프로멜로스 수용액 중으로의 주입 시험의 결과를 표 9에 나타낸다.
[표 7]
○; 구상의 데포를 형성했다.
×; 데포를 형성하지 않았다.
N.D.; No Data
[표 8]
○; 구상의 데포를 형성했다.
×; 데포를 형성하지 않았다.
[표 9]
○; 구상의 데포를 형성했다.
표 7, 8, 9에 나타내는 바와 같이, 실시예 22∼25의 제제는, 생리 식염수에 주입하면 같은 구상의 데포를 형성하고, 데포 중의 화합물 A의 유지율은 90％ 이상이었다. 또, 실시예 23의 제제는, 1％ 히프로멜로스 수용액 및 2％ 히프로멜로스 수용액에 주입해도, 같은 구상의 데포를 형성하고, 데포 중의 화합물 A의 유지율은 70％ 이상이었다. 한편, 비교예 6의 제제는, 생리 식염수 및 1％ 히프로멜로스 수용액에 주입해도, 데포는 형성되지 않고, 화합물 A는 데포 중에 유지되는 일 없이 잔액 중에 방출되었다. 특히, 1％ 히프로멜로스 수용액에서는, 시린지를 1％ 히프로멜로스 수용액으로부터 뽑을 때에 비교예 6의 제제가 실을 잡아당기는 상태(예사성(曳絲性))를 나타내어, 구상의 데포를 형성하지 않는 한 원인으로 생각되었다. 실시예 23의 제제에서는, 그러한 예사성은 인지되지 않고, 구상의 데포를 형성했다. 이상으로부터, 본 발명의 안과용 데포제제는, 투여되는 부위나 그 성상에 관계없이 같은 구상의 데포를 형성하여 약물을 서방하는 것이 확인되었다.
５．약물 용해능 평가 시험
본 발명의 안과용 데포제제의 약물 용해능을 검토했다.
5-1. 피험 제제의 조제
화합물 A 0.08g에, 디메틸술폭시드(Gaylord Chemical)를 400μL 첨가하여 화합물 A를 교반 용해한 후, 벤질벤조에이트(Sigma-Aldrich)를 600μL 첨가하고 교반 용해하여, 실시예 26의 제제를 조제했다.
실시예 26의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 10에 나타내는 조성 비율의 실시예 27 및 비교예 7, 8의 제제를 조제했다.
5-2. 시험 방법
피험 제제의 용해를 육안으로 확인했다.
5-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 10에 나타낸다.
[표 10]
○; 완전히 용해되었다.
×; 완전히 용해되지 않았다.
표 10에 나타내는 바와 같이, 실시예 26, 27의 제제는, 화합물 A를 완전히 용해했다. 한편, 비교예 7, 8의 제제에서는, 화합물 A는 완전히는 용해되지 않았다. 이상으로부터, 본 발명의 안과용 데포제제는, 약물을 충분히 용해시킬 수 있는 것이 확인되었다.
６．동물에서의 데포 형성 평가 시험
약물을 함유하는 본 발명의 안과용 데포제제를 동물의 유리체 내에 투여하고, 데포 형성을 생체내(in vivo) 평가했다.
6-1. 피험 제제의 조제
화합물 A 5g에, 폴리에틸렌글리콜 400(Croda)를 55mL 첨가하고, 교반하여 화합물 A를 용해했다. dl-α-토코페롤(머크)를 0.2mL 첨가한 후, 벤질벤조에이트(머크)를 첨가하고 전량을 100mL로 하여 실시예 28의 제제를 조제했다. 실시예 28의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 11에 나타내는 비교예 9의 제제를 조제했다.
[표 11]
6-2. 시험 방법
30게이지 바늘을 이용하여 백색 토끼에게 피험 제제를 20μL씩 유리체 내 투여하고, 투여 약 4시간 후에 안구를 적출했다. 적출한 안구는 모양체 편평부를 절개함으로써 수정체, 각막 등의 전안부 조직을 제거하고, 눈 안의 데포의 모양을 카메라로 촬영했다.
6-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에 나타내는 바와 같이, 실시예 28의 제제는, 데포와 유리체와의 계면이 선명한 구상의 데포를 형성했다. 한편, 비교예 9의 제제에서는, 데포와 유리체와의 계면이 애매하여, 불규칙하게 넓어지는 형상이었다. 이상으로부터, 본 발명의 안과용 데포제제는, 유리체 내에 투여한 경우도 구상의 데포를 형성하는 것이 확인되었다.
７．시린지 적합성 시험
각종 시린지에 대한 본 발명의 안과용 데포제제의 적합성을 평가했다.
7-1. 피험 제제의 조제
실시예 28의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 12에 나타내는 실시예 29의 제제를 조제했다.
[표 12]
7-2. 시험 방법
23G 주사 바늘을 표 13에 나타내는 각 시린지에 부착한 후, 실시예 29의 제제를 9할 정도 충전했다. 30G 주사 바늘로 교체한 후, 주사 바늘의 공극 스페이스를 제제로 채웠다. 25도 또는 60도에서 6시간 보존했다. 6시간 경과 후의 시린지의 상태를 육안으로 관찰했다.
7-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 13에 나타낸다.
[표 13]
표 13에 나타내는 바와 같이, 실시예 29의 제제는, 시클로올레핀폴리머제, 폴리프로필렌제 및 유리제의 시린지에 사용한 경우, 시린지에 변화는 인지되지 않았다. 한편, 폴리카보네이트제의 시린지에 사용한 경우, 시린지에 크랙(균열)이 발생했다. 프리필드 시린지 중에 본 발명의 안과용 데포제제를 장기 보존하는 경우에는, 폴리카보네이트제의 시린지보다, 시클로올레핀폴리머제, 폴리프로필렌제 또는 유리제인 편이 적합한 것이 시사되었다.
８．약물 안정성 시험
본 발명의 안과용 데포제제의 약물(화합물 A)의 안정성을 평가했다.
8-1. 피험 제제의 조제
화합물 A 1.25g에, 폴리에틸렌글리콜 400(니치유 가부시키가이샤)를 30.8g 첨가하고, 교반하여 화합물 A를 용해했다. dl-α-토코페롤(BASF)을 0.5mL 첨가한 후, 벤질벤조에이트(Sigma-Aldrich)를 첨가하여 전량을 50mL로 하여 의약 조성물 D를 조제했다. 2mL 유리 바이알(Wheaton, 내용량 2.92mL)에 해당 의약 조성물을 1.59mL 충전하고, 고무 마개를 씌워, 실시예 30의 제제를 조제했다.
실시예 30의 조제 방법과 마찬가지의 방법으로, 표 14 및 표 15에 나타내는 실시예 31∼36의 제제를 조제했다. 또, 충전률은, 용기 중의 의약 조성물의 체적×100/용기의 내용적에 의해 계산된다.
8-2. 시험 방법
실시예 30∼36의 제제에 대해서, 40℃, 상대습도 20％에서, 4주간 보존했을 때의, 제제 중의 화합물 A의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하고, 그 잔존률(％)을 산출했다.
8-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 14 및 표 15에 나타낸다.
[표 14]
[표 15]
표 14 및 표 15에 나타내는 바와 같이, dl-α-토코페롤을 함유하지 않는 실시예 36의 제제에서는, 화합물 A는 95％ 이상의 잔존률을 나타내고, dl-α-토코페롤을 함유하는 실시예 30∼35의 제제에서는, 97％ 이상의 보다 높은 잔존률을 나타냈다. 이상에 의해, 화합물 A는, 본 발명의 안과용 데포제제에 토코페롤 또는 그의 유도체가 포함되는 경우에, 더 안정화되는 것이 시사되었다.

Claims (20)

  1. 약물, 그리고,
    벤질벤조에이트, 그리고,
    폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상으로 이루어지고,
    추가로 첨가제를 함유하거나 또는 함유하지 않는 안과용 데포제제로서,
    안과용 데포제제 중, 벤질벤조에이트와, 폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상과의 체적비가 75:25∼25:75이며,
    벤질벤조에이트, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상의 합계를, 50％(w/w) 이상 함유하고,
    상기 첨가제는, 계면활성제, 완충화제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제 및 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제인, 안과용 데포제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약물이, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 안과용 데포제제:
    [화학식 4]

    [식 중,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-6 알킬기, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고,;
    R2는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타낸다.].
  3. 제 2 항에 있어서,
    식 (1)에 있어서,
    R1이 C1-6 알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고;
    R2가 C1-6 알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타내는 안과용 데포제제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    식 (1)에 있어서,
    R1이 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기를 나타내고;
    R2가 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬카르보닐기를 나타내는 안과용 데포제제.
  5. 제 2 항에 있어서,
    식 (1)로 표시되는 화합물이, 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드 또는 그의 염인 안과용 데포제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량이 90 내지 2200의 범위 내인 안과용 데포제제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에틸렌글리콜이 PEG400, PEG600, PEG800 및 PEG1000으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리에틸렌글리콜인 안과용 데포제제.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벤질벤조에이트와, 폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상과의 체적비가 60:40∼35:65인 안과용 데포제제.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벤질벤조에이트와, 폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상과의 체적비가 50:50∼40:60인 안과용 데포제제.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벤질벤조에이트, 그리고, 폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상의 합계를 80％(w/w) 이상 함유하는 안과용 데포제제.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벤질벤조에이트의 함유량이 25∼60％(w/w)인 안과용 데포제제.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에틸렌글리콜 및 디메틸술폭시드 중 하나 이상의 함유량은, 30∼62％(w/w)인 안과용 데포제제.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비타민 E, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 및 이들의 초산 에스테르, 숙신산 에스테르, 그리고, 이들의 d체, l체, dl체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 안과용 데포제제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    비타민 E, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 및 이들의 초산 에스테르, 숙신산 에스테르, 그리고, 이들의 d체, l체, dl체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 함유량이 0.001∼10％(w/v)인 안과용 데포제제.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유리체 내 투여 또는 전방(前房) 내 투여용인 안과용 데포제제.
  16. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물을 0.001∼30％(w/v) 함유하는 안과용 데포제제.
  17. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안질환의 예방, 치료, 또는 예방 및 치료용인 안과용 데포제제.
  18. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유리제, 시클로올레핀폴리머제, 폴리올레핀제 또는 폴리카보네이트제의 용기에 넣어진 안과용 데포제제.
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020237021936A 2015-03-18 2016-03-17 서방성 의약 조성물 Active KR102807404B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2015-055196 2015-03-18
JP2015055196 2015-03-18
KR1020177027688A KR20170129170A (ko) 2015-03-18 2016-03-17 서방성 의약 조성물
PCT/JP2016/058455 WO2016148228A1 (ja) 2015-03-18 2016-03-17 徐放性医薬組成物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177027688A Division KR20170129170A (ko) 2015-03-18 2016-03-17 서방성 의약 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20230104762A KR20230104762A (ko) 2023-07-10
KR102807404B1 true KR102807404B1 (ko) 2025-05-15

Family

ID=56919076

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177027688A Ceased KR20170129170A (ko) 2015-03-18 2016-03-17 서방성 의약 조성물
KR1020237021936A Active KR102807404B1 (ko) 2015-03-18 2016-03-17 서방성 의약 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177027688A Ceased KR20170129170A (ko) 2015-03-18 2016-03-17 서방성 의약 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11090296B2 (ko)
EP (1) EP3272362B1 (ko)
JP (2) JP2016175900A (ko)
KR (2) KR20170129170A (ko)
CN (1) CN107427587A (ko)
AR (1) AR105947A1 (ko)
CA (1) CA2979971A1 (ko)
ES (1) ES2969514T3 (ko)
HK (2) HK1246641A1 (ko)
RU (1) RU2704813C2 (ko)
TW (1) TWI731853B (ko)
WO (1) WO2016148228A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704813C2 (ru) * 2015-03-18 2019-10-31 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением
MX387477B (es) * 2016-06-30 2025-03-18 Durect Corp Formulaciones de depósito.
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
EA201990127A1 (ru) * 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
JP2021523222A (ja) * 2018-05-01 2021-09-02 チビ，インコーポレイティド 網膜への薬剤の持続送達のための点眼剤および方法
AU2019263302C1 (en) * 2018-05-01 2024-10-31 Chibi, Inc. Liquid depot for non-invasive sustained delivery of agents to the eye

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001388A (en) * 1973-06-14 1977-01-04 Alza Corporation Ophthalmological bioerodible drug dispensing formulation
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
PT1717229E (pt) * 2004-02-17 2011-09-12 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novo composto cíclico tendo um grupo 4-piridilalquiltio tendo um amino (não) substituído introduzido no mesmo
CN101060831B (zh) * 2004-10-01 2010-06-23 拉姆斯科股份有限公司 可方便植入的缓释药物组合物
BRPI0516308A2 (pt) 2004-10-04 2010-06-15 Qlt Usa Inc composição fluida, métodos de tratamento de uma doença ou disfunção, métodos de liberação local ou sistêmica de um agente biológico, implantes, método de formação de um implante, kit de agente biológico e usos de uma composição fluida
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
HUE027352T2 (en) * 2005-02-09 2016-09-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd Liquid formulations for the treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CA2686137C (en) 2007-05-18 2021-01-12 Durect Corporation Improved depot formulations
JP2010536797A (ja) * 2007-08-16 2010-12-02 マクサイト， インコーポレイテッド 眼の疾患または状態を治療するための製剤
AU2010271746B2 (en) * 2009-07-17 2014-07-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy) phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzene- sulfonate, crystals of same, polymorphs thereof, and processes for production thereof
PT2717914T (pt) * 2011-06-10 2019-12-18 Ramscor Inc Formulações de libertação sustentada para administração de proteínas ao olho e métodos de preparação das mesmas
EP2836199B1 (en) 2012-04-09 2024-06-19 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
CN105555271A (zh) * 2013-09-20 2016-05-04 参天制药株式会社 含有聚乙二醇的组合物
JP2016104708A (ja) * 2014-12-01 2016-06-09 参天製薬株式会社 アスコルビン酸誘導体を含有する非水性注射剤及びデポ形成方法
RU2704813C2 (ru) * 2015-03-18 2019-10-31 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением
US10682340B2 (en) * 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
MX387477B (es) * 2016-06-30 2025-03-18 Durect Corp Formulaciones de depósito.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2704813C2 (ru) 2019-10-31
KR20170129170A (ko) 2017-11-24
CN107427587A (zh) 2017-12-01
JP2016175900A (ja) 2016-10-06
JP2020117522A (ja) 2020-08-06
EP3272362B1 (en) 2023-12-13
CA2979971A1 (en) 2016-09-22
RU2017134354A3 (ko) 2019-04-19
KR20230104762A (ko) 2023-07-10
AR105947A1 (es) 2017-11-29
US20180042907A1 (en) 2018-02-15
WO2016148228A1 (ja) 2016-09-22
EP3272362A1 (en) 2018-01-24
TW201639569A (zh) 2016-11-16
HK1246641A1 (zh) 2018-09-14
HK1245083A1 (en) 2018-08-24
US11090296B2 (en) 2021-08-17
EP3272362A4 (en) 2018-12-05
JP6955604B2 (ja) 2021-10-27
ES2969514T3 (es) 2024-05-21
TWI731853B (zh) 2021-07-01
RU2017134354A (ru) 2019-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6955604B2 (ja) 徐放性医薬組成物
RU2749952C2 (ru) Депо-препарат, содержащий сложный эфир лимонной кислоты
US9987368B2 (en) Pharmaceutical composition comprising polypeptide
TW201836611A (zh) 含有他氟前列素及檸檬酸酯之緩釋劑
HK1243347B (en) Pharmaceutical composition comprising polypeptide
HK1255586B (en) Pharmaceutical composition comprising polypeptide
TW201639568A (zh) 醫藥組成物之安定保存

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20230628

Application number text: 1020177027688

Filing date: 20170928

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240313

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20250418

PG1601 Publication of registration