KR102732303B1 - 특정 메소이온성 살충제의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents
특정 메소이온성 살충제의 제조를 위한 방법 및 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 B, 화학식 C, 또는 화학식 D의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 D]
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
M은 무기 양이온 또는 유기 양이온임].
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 D]
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
M은 무기 양이온 또는 유기 양이온임].
Description
메소이온성 살충제 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, 국제 특허 공개 WO 2009/099929호, WO 2011/017334호, WO 2011/017342호, WO 2011/017347호, WO 2012/092115호, WO 2013/090547호, 및 WO 2017/189339호에 이전에 개시되었다. 또한, N-[(5-피리미디닐)메틸]-2-피리딘아민이 특정 메소이온성 살충제의 제조를 위한 중요한 중간체로서 이전에 개시되었다. 그러나, 이전에 개시된 특정 합성 단계는 대량 제조에 적합하지 않을 수 있다. 따라서 특정 메소이온성 살충제를 제조하는 대안적인 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 B, 화학식 C, 또는 화학식 D의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 B]
,
[화학식 C]
, 또는
[화학식 D]
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
M은 무기 양이온 또는 유기 양이온임];
이 방법은
(a) 화학식 A의 화합물:
[화학식 A]
을 화학식 J의 화합물:
[화학식 J]
및 적어도 하나의 비술파이트 염, 적어도 하나의 메타비술파이트 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 염과 접촉시켜 화학식 B의 화합물:
[화학식 B]
(여기서, M은 상기 염으로부터 유래된 적어도 하나의 무기 양이온, 적어도 하나의 유기 양이온, 또는 이들의 혼합물임)을 형성하는 단계를 포함하며;
선택적으로 화학식 C의 화합물은 화학식 B의 화합물을, 적어도 하나의 무기산, 적어도 하나의 유기산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 산과 접촉시킴으로써 합성될 수 있다:
[화학식 C]
.
일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 F이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H 또는 F이다.
일부 실시 형태에서, Q는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, 및 C4-C10 시클로알킬알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이다.
다른 실시 형태에서, Q는 하기 고리 구조들 중 하나로부터 선택된다:
[여기서, Z1은 O, S, 또는 NR5이고;
각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임].
일부 실시 형태에서, 상기 염은 소듐 비술파이트, 포타슘 비술파이트, 암모늄 비술파이트, 트리메틸암모늄 비술파이트, 트리에틸암모늄 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 암모늄 메타비술파이트, 트리메틸암모늄 메타비술파이트, 트리에틸암모늄 메타비술파이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, M은 소듐, 포타슘, 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 리튬, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시 형태에서, 단계 (a)는 물, C1-C4 1가 알코올, C2-C6 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 제공되는 방법은 화학식 C의 화합물을 제조하기 위해 단계 (b)를 추가로 포함한다:
(a) 단계 (a)로부터의 화학식 B의 화합물을 적어도 하나의 무기산, 적어도 하나의 유기산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 산과 접촉시켜 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 C]
.
일부 추가의 실시 형태에서, 상기 산은 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr), 인산(H3PO4), 황산(H2SO4), 및 붕산(H3BO3)으로부터 선택되는 무기산을 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, 상기 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 및 술폰산으로부터 선택되는 유기산을 포함한다. 술폰산의 예에는 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 및 이성질체 혼합물로서의 톨루엔술폰산이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제공되는 방법은 화학식 D의 화합물을 제조하기 위해 단계 (c)를 추가로 포함한다:
(b) 단계 (a)로부터의 화학식 B의 화합물 또는 단계 (b)로부터의 화학식 C의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 D의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 D]
.
일부 추가의 실시 형태에서, 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(CH3COO)3), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 포타슘 보로하이드라이드(KBH4), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaB(CN)H3), 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드((CH3)4NBH4), 테트라에틸암모늄 보로하이드라이드((C2H5)4NBH4), 보란(BH3), 디보란(B2H6), 비스-3-메틸-2-부틸보란([(CH3)2CHCH(CH3)]2BH) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 보로하이드라이드 환원제를 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH), 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드(LiAlH[OC(CH3)3]3), 리튬 트리-메톡시알루미늄 하이드라이드(LiAlH(OCH3)3), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 환원제는, 예를 들어, 라니 니켈(Raney nickel), 지지형 팔라듐, 지지형 백금, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 금속 촉매와 함께 수소를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 1]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
이 방법은
(A) 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물:
[화학식 2]
또는
[화학식 2a]
을 용매 S1의 존재 하에 2-아미노피리딘(3)
[화학식 3]
및 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 이루어진 염과 접촉시켜 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(B) 화학식 4의 화합물을 용매 S2의 존재 하에 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임)을 형성하는 단계; 및
(C) 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물을 무기 또는 유기 염기 및 용매 S3의 존재 하에 보로하이드라이드 환원제와 접촉시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 추가의 실시 형태에서, 단계 (C)는
(i) 반응 혼합물을 물과 접촉시키고 반응 혼합물의 pH를 산을 사용하여 pH 5 미만으로 조정하는 단계,
(ii) 반응 혼합물의 생성된 수성상 및 유기상을 분리하는 단계,
(iii) 수성상의 pH를 수성 염기를 사용하여 pH 5 이상으로 조정하는 단계, 및
(iv) 화학식 1의 화합물을 C7-C10 방향족 탄화수소, 할로알칸, 할로겐화 벤젠, C5-C10 지방족 탄화수소, 및 C5-C10 지환족 탄화수소로부터 선택되는 유기 용매 중에 추출하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 추가의 실시 형태에서, 단계 (iv)의 유기 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1-클로로부탄이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 B, 화학식 C, 또는 화학식 D의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 B]
,
[화학식 C]
, 또는
[화학식 D]
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
M은 무기 양이온 또는 유기 양이온임];
이 방법은
(a) 화학식 A의 화합물:
[화학식 A]
을 적어도 하나의 비술파이트 염, 적어도 하나의 메타비술파이트 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 염과 접촉시켜 화학식 E의 화합물:
[화학식 E]
(여기서, M은 상기 염으로부터 유래된 적어도 하나의 무기 양이온, 적어도 하나의 유기 양이온, 또는 이들의 혼합물임)을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터의 화학식 E의 화합물을 화학식 J의 화합물과 접촉시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 J]
[화학식 B]
를 포함하며; 선택적으로 화학식 C의 화합물은 화학식 B의 화합물을, 적어도 하나의 무기산, 적어도 하나의 유기산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 산과 접촉시킴으로써 합성될 수 있다:
[화학식 C]
.
일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 F이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H 또는 F이다.
일부 실시 형태에서, Q는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, 및 C4-C10 시클로알킬알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이다.
다른 실시 형태에서, Q는 하기 고리 구조들 중 하나로부터 선택된다:
[여기서, Z1은 O, S, 또는 NR5이고;
각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임].
일부 실시 형태에서, 상기 염은 소듐 비술파이트, 포타슘 비술파이트, 암모늄 비술파이트, 트리메틸암모늄 비술파이트, 트리에틸암모늄 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 암모늄 메타비술파이트, 트리메틸암모늄 메타비술파이트, 트리에틸암모늄 메타비술파이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, M은 소듐, 포타슘, 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 리튬, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시 형태에서, 단계 (a)는 물, C1-C4 1가 알코올, C2-C6 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 제공되는 방법은 화학식 C의 화합물을 제조하기 위해 단계 (c)를 추가로 포함한다:
(c) 단계 (b)로부터의 화학식 B의 화합물을 적어도 하나의 무기산, 적어도 하나의 유기산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 산과 접촉시켜 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 C]
.
일부 추가의 실시 형태에서, 상기 산은 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr), 인산(H3PO4), 황산(H2SO4), 및 붕산(H3BO3)으로부터 선택되는 무기산을 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, 상기 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 및 술폰산으로부터 선택되는 유기산을 포함한다. 술폰산의 예에는 이성질체들의 혼합물로서의 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 및 톨루엔술폰산이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제공되는 방법은 화학식 D의 화합물을 제조하기 위해 단계 (d)를 추가로 포함한다:
(d) 단계 (b)로부터의 화학식 B의 화합물 또는 단계 (c)로부터의 화학식 C의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 D의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 D]
.
일부 추가의 실시 형태에서, 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(CH3COO)3), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 포타슘 보로하이드라이드(KBH4), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaB(CN)H3), 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드((CH3)4NBH4), 테트라에틸암모늄 보로하이드라이드((C2H5)4NBH4), 보란(BH3), 디보란(B2H6), 비스-3-메틸-2-부틸보란([(CH3)2CHCH(CH3)]2BH) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 보로하이드라이드 환원제를 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH), 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드(LiAlH[OC(CH3)3]3), 리튬 트리-메톡시알루미늄 하이드라이드(LiAlH(OCH3)3), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 환원제는, 예를 들어, 라니 니켈(Raney nickel), 지지형 팔라듐, 지지형 백금, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 금속 촉매와 함께 수소를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
[화학식 1]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
이 방법은
(A) 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물:
[화학식 2]
또는
[화학식 2a]
을 용매 S1의 존재 하에 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 이루어진 염과 접촉시켜 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(B) 화학식 6의 화합물을 용매 S1A(예를 들어 물, 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어짐)의 존재 하에 2-아미노피리딘(3):
[화학식 3]
과 접촉시켜 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(C) 화학식 4의 화합물을 용매 S2의 존재 하에 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임)을 형성하는 단계; 및
(D) 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물을 무기 또는 유기 염기 및 용매 S3의 선택적인 존재 하에 보로하이드라이드 환원제와 접촉시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 F의 화합물의 제조 방법을 또한 제공하며:
[화학식 F]
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R6은 페닐, 피리디닐, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C1-C8 알킬티오 또는 C1-C8 할로알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐 또는 피리디닐임];
이 방법은
(a) 화학식 G의 화합물을 화학식 B, 화학식 C, 또는 화학식 D의 화합물과 접촉시켜 화학식 H의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 G]
(여기서, X는 Cl 또는 Br임),
[화학식 B]
,
[화학식 C]
, 또는
[화학식 D]
(여기서, M은 적어도 하나의 무기 양이온, 적어도 하나의 유기 양이온, 또는 이들의 혼합물을 포함함),
[화학식 H]
(여기서, R7은 화학식 B, 화학식 C, 또는 화학식 D의 화합물이 사용되는지에 따라 SO3M, SO3H, 또는 H임); 및
(b) R7이 SO3M 또는 SO3H인 경우, 단계 (a)로부터의 화학식 H의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 F의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 F이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H 또는 F이다.
일부 실시 형태에서, Q는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, 및 C4-C10 시클로알킬알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이다.
다른 실시 형태에서, Q는 하기 고리 구조들 중 하나로부터 선택된다:
[여기서, Z1은 O, S, 또는 NR5이고;
각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임].
일부 추가의 실시 형태에서, 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(CH3COO)3), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 포타슘 보로하이드라이드(KBH4), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaB(CN)H3), 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드((CH3)4NBH4), 테트라에틸암모늄 보로하이드라이드((C2H5)4NBH4), 보란(BH3), 디보란(B2H6), 비스-3-메틸-2-부틸보란([(CH3)2CHCH(CH3)]2BH) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 보로하이드라이드 환원제를 포함한다. 일부 추가의 실시 형태에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH), 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드(LiAlH[OC(CH3)3]3), 리튬 트리-메톡시알루미늄 하이드라이드(LiAlH(OCH3)3), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 환원제는, 예를 들어, 라니 니켈(Raney nickel), 지지형 팔라듐, 지지형 백금, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 금속 촉매와 함께 수소를 포함한다.
일부 실시 형태, 본 발명은 또한 화학식 7의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며:
[화학식 7]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
이 방법은 화학식 1의 화합물을 화합물(8):
[화학식 8]
과 접촉시키는 단계를 포함하고, 화학식 1의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 화학식 4 및/또는 화학식 5의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 4]
[화학식 5]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 Na 또는 K 또는 Li임).
본 발명은 또한 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 6]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 Na 또는 K 또는 Li임).
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함한다(includes)", "포함하는(including)", "갖는다", "갖는", "함유한다", "함유하는", "~을 특징으로 하는" 또는 이들의 임의의 기타 변형은 명시적으로 나타낸 임의의 제한을 조건으로, 비배타적 포함을 망라하는 것으로 의도된 것이다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 한정되는 것이 아니라, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 고유한 기타 요소들을 포함할 수 있다.
"~로 이루어진"이란 연결구는 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 청구항의 경우, 이러한 표현에 의해 청구항은 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. "~로 이루어진"이란 어구가 전제부 바로 다음에 오는 것이 아니라 청구항의 본체부에 있는 경우, 이는 본체부에 기재된 요소만을 한정하는 것이고, 다른 요소들이 전체적으로 청구항에서 배제되는 것은 아니다.
본 출원인들이 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 발명 또는 발명의 일부를 정의한 경우, (달리 언급되지 않는 한) 이러한 설명이 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"이란 용어를 사용하여 그러한 발명을 기술하는 것으로도 해석되어야 함은 쉽게 이해될 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며, 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A '또는' B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A가 참(또는 존재)이고 B가 거짓(또는 부존재), A가 거짓(또는 부존재)이고 B가 참(또는 존재), 및 A와 B가 모두 참(또는 존재).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 이러한 요소 또는 성분의 경우(즉, 발생)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된 것이다. 따라서, 단수형("a" 또는 "an")은 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백히 단수임을 의미하지 않는 한 복수형도 포함한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이 용어 "주위 온도" 또는 "실온"은 약 18 ℃ 내지 약 28 ℃의 온도를 말한다.
상기 설명에서, 용어 "알킬"은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸 이성질체와 같은, 직쇄형 또는 분지형 알킬을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 할로알칸은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 부분적으로 또는 완전히 치환된 알칸이다. 할로알칸의 예에는 CH2Cl2, ClCH2CH2Cl, ClCH2CH2CH2CH3, 및 CCl3CH3이 포함된다. 할로겐화 벤젠은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 부분적으로 또는 완전히 치환된 벤젠이다. 할로겐화 벤젠의 예에는 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠 및 브로모벤젠이 포함된다. C7-C10 방향족 탄화수소는 알킬 기로 치환된 하나의 벤젠 고리를 함유하는 화합물이다. C7-C10 방향족 탄화수소의 예에는 톨루엔, 자일렌, 에틸 벤젠 및 쿠멘(이소-프로필벤젠)이 포함된다. C5-C10 지방족 탄화수소는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. C5-C10 지방족 탄화수소의 예에는 n-헥산, 혼합 헥산, n-헵탄 및 혼합 헵탄이 포함된다. C5-C10 지환족 탄화수소는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기로 치환될 수 있는 환형 탄화수소이다. C5-C10 지환족 탄화수소의 예에는 시클로펜탄, 메틸시클로펜탄, 시클로헥산 및 메틸시클로헥산이 포함된다.
비술파이트 염 및 메타비술파이트 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 비술파이트 염의 예에는 소듐 비술파이트, 포타슘 비술파이트, 및 암모늄 비술파이트가 포함된다. 메타비술파이트 염의 예에는 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 및 암모늄 메타비술파이트가 포함된다.
본 발명의 실시 형태에는 다음이 포함된다:
실시 형태 1. 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 1]
(여기서, R1은 H임),
(A) 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물:
[화학식 2]
또는
[화학식 2a]
(여기서, R1은 H임)
을 물 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S1의 존재 하에 2-아미노피리딘(3)
[화학식 3]
및 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 이루어진 염과 접촉시켜 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(B) 화학식 4의 화합물을 물 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S2의 존재 하에 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 H임)을 형성하는 단계; 및
(C) 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물을 알코올 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S3 및 무기 또는 유기 염기의 선택적인 존재 하에 보로하이드라이드 환원제와 접촉시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 2. 단계 A에서의 염은 비술파이트 염인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 2a. 단계 A에서의 염은 소듐 비술파이트, 포타슘 비술파이트 또는 암모늄 비술파이트인, 실시 형태 2의 방법.
실시 형태 2b. 단계 A에서의 염은 소듐 비술파이트인, 실시 형태 2a의 방법.
실시 형태 3. 단계 A에서의 염은 메타비술파이트 염인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 3a. 단계 A에서의 염은 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트 또는 암모늄 메타비술파이트인, 실시 형태 3의 방법.
실시 형태 3b. 단계 A에서의 염은 소듐 메타비술파이트인, 실시 형태 3a의 방법.
실시 형태 4. 단계 A에서의 용매 S1은 물인, 실시 형태 1 내지 3b 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 4a. 단계 A에서의 용매 S1은 C1-C4 알코올인, 실시 형태 1 내지 3b 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 4b. 단계 A에서의 용매 S1은 물과 C1-C4 알코올의 혼합물인, 실시 형태 1 내지 3b 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 4c. 단계 A에서의 용매 S1은 물과 메탄올의 혼합물인, 실시 형태 4b의 방법.
실시 형태 5. 단계 B에서의 무기산 또는 유기산은 무기산인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 5a. 무기산은 염산, 황산 또는 인산인, 실시 형태 5의 방법.
실시 형태 5b. 무기산은 염산인, 실시 형태 5a의 방법.
실시 형태 6. 단계 A에서의 무기산 또는 유기산은 유기산인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 6a. 유기산은 포름산, 아세트산 또는 프로피온산인, 실시 형태 6의 방법.
실시 형태 6b. 유기산은 아세트산인, 실시 형태 6a의 방법.
실시 형태 7. 단계 C에서의 보로하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 포타슘 보로하이드라이드인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 8. 보로하이드라이드 환원제는 단계 A에서 사용된 화학식 2의 화합물의 양에 대해 0.30 내지 0.70 몰 당량의 보로하이드라이드 환원제의 양으로 사용되는, 실시 형태 7의 방법.
일부 실시 형태에서, 화학식 2의 알데히드는 화학식 2a로 표시되는 바와 같이 메탄올 중에 그의 헤미-아세탈로서 존재할 수 있다.
실시 형태 9. 단계 C에서의 보로하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드인, 실시 형태 8의 방법.
실시 형태 10. 단계 C에서의 무기 또는 유기 염기는 무기 수산화물인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 10a. 무기 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인, 실시 형태 10의 방법.
실시 형태 11. 단계 C에서의 무기 또는 유기 염기는 유기 염기인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 11a. 유기 염기는 알코올의 알칼리 금속 염인, 실시 형태 11의 방법.
실시 형태 11b. 알코올의 알칼리 금속 염은 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소-프로폭시드, 소듐 n-프로폭시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 1-프로폭시드, 및 포타슘 2-프로폭시드인, 실시 형태 11a의 방법.
실시 형태 11c. 알코올의 알칼리 금속 염은 소듐 메톡시드인, 실시 형태 11b의 방법.
실시 형태 12. 단계 C에서의 용매 S3은 알코올인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 12a. 용매 S3은 C1-C4 알코올인, 실시 형태 12의 방법.
실시 형태 12b. 용매 S3은 메탄올인, 실시 형태 12a의 방법.
실시 형태 12c. 단계 C에서의 용매 S3은 물인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 12d. 단계 C에서의 용매 S3은 물과 C1-C4 알코올의 혼합물인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 12e. 용매 S3은 물과 메탄올의 혼합물인, 실시 형태 12d의 방법.
실시 형태 13. 단계 C의 반응 시간은 1 내지 6시간인, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 14. 단계 A에서의 용매 S1은 단계 B에서의 용매 S2와 동일한, 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 15. 화학식 7의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 7]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
제1항의 화학식 1의 화합물을 화합물(8):
[화학식 8]
과 접촉시키는 단계를 포함하며, 화학식 1의 화합물은 제1항의 방법에 의해 제조되는, 방법.
실시 형태 16. R1은 H인, 실시 형태 15의 방법.
실시 형태 17. 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H이고 M은 소듐 또는 포타슘 또는 리튬임).
실시 형태 18. 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 H임).
실시 형태 19. 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 1]
(여기서, R1은 H임),
(A1) 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물:
[화학식 2]
또는
[화학식 2a]
(여기서, R1은 H임)
을 물 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S1의 존재 하에 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 이루어진 염과 접촉시켜 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
(여기서, R1은 H이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(A2) 화학식 6의 화합물을 물 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S1의 존재 하에 2-아미노피리딘(3):
[화학식 3]
과 접촉시켜 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(B) 화학식 4의 화합물을 물 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S2의 존재 하에 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 H임)을 형성하는 단계; 및
(C) 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물을 알코올 또는 물과 알코올의 혼합물로 이루어진 용매 S3 및 무기 또는 유기 염기의 선택적인 존재 하에 보로하이드라이드 환원제와 접촉시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 20. 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
(여기서, R1은 H이고 M은 소듐 또는 포타슘 또는 리튬임).
상기 실시 형태 1 내지 20뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 포함하는, 본 발명의 실시 형태들은 임의의 방식으로 조합될 수 있으며, 실시 형태에서의 변수에 대한 설명은 화학식 1 및 7의 화합물의 전술한 제조 방법에 관한 것일 뿐만 아니라 이러한 방법에 의해 화학식 1 및 7의 화합물을 제조하는 데 유용한 출발 화합물 및 중간 화합물에 관한 것이다.
하기 반응식에서, 화학식 1, 2, 4, 5, 6 및 7의 화합물에서의 R1의 정의는 달리 지시되지 않는다면 발명의 내용 및 실시 형태의 설명에서 본원에 정의된다.
본 발명의 방법의 단계 A에서, 화학식 4의 화합물은 반응식 1에 나타나 있는 바와 같이 용매의 선택적인 증류와 함께 화학식 2의 화합물을 불활성 용매 S1 또는 불활성 용매 혼합물 S1의 존재 하에 2-아미노피리딘(3) 및 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 처리함으로써 제조된다.
[반응식 1]
비술파이트 염의 예에는 소듐 비술파이트, 포타슘 비술파이트, 및 암모늄 비술파이트가 포함된다. 메타비술파이트 염의 예에는 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 및 암모늄 메타비술파이트가 포함된다.
단계 A에 사용하기에 적합한 알코올의 예에는 C1-C4 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 및 2-메틸-2-프로판올이 포함된다.
화학식 4의 화합물에서, 무기 또는 유기 양이온 M은 단계 A에 사용되는 비술파이트 및/또는 메타비술파이트 염에 존재하는 양이온 또는 양이온에 상응할 것이다.
단계 A의 공정의 반응 온도, 반응 압력, 및 반응 시간은 반응 용매에 따라 좌우된다. 단계 A의 공정은 반응 용매의 표준 비등점 이하에서, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70℃ 및 더욱 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 60℃에서 편리하게 수행된다. 이용되는 용매에 따라, 반응은 대기압 초과 또는 미만의 압력에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 원하는 전환 수준 및 용매의 선택에 따라 좌우될 것이다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다.
화학식 4의 화합물의 대안적인 합성은, 반응식 1A 및 1B에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 화학식 6의 비술파이트 부가 화합물로 전환시키고(단계 A1), 이어서 이를 2-아미노피리딘(3)으로 처리하여 화학식 4의 화합물을 얻는(단계 A2), 2 단계 절차를 포함한다.
[반응식 1A]
본 발명의 방법의 단계 A1에서, 화학식 6의 화합물은 반응식 1A에 나타나 있는 바와 같이 용매의 선택적인 증류와 함께 화학식 2의 화합물을 용매 S1 또는 용매 혼합물 S1의 존재 하에 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 처리함으로써 제조된다.
단계 A1의 공정의 반응 온도, 반응 압력, 및 반응 시간은 반응 용매에 따라 좌우된다. 단계 A1의 공정은 반응 용매의 표준 비등점 이하에서, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70℃ 및 더욱 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 50℃에서 편리하게 수행된다. 이용되는 용매에 따라, 반응은 대기압 초과 또는 미만의 압력에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 원하는 전환 수준 및 용매의 선택에 따라 좌우될 것이다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다.
반응식 1 및 반응식 1A의 공정에서, 비술파이트 또는 메타비술파이트 염 대신에 염기 및 이산화황(SO2)을 첨가함으로써 원위치에서(in situ) 비술파이트 염이 생성될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물, 2-아미노피리딘(3), 및 염기의 혼합물을 용매 S1 또는 용매 혼합물 S1의 존재 하에 이산화황으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 동일한 방식으로, 화학식 6의 화합물은 화학식 2의 화합물과 염기의 혼합물을 용매 S1 또는 용매 혼합물 S1의 존재 하에 이산화황으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 1B]
본 발명의 방법의 단계 A2에서, 화학식 4의 화합물은 반응식 1B에 나타나 있는 바와 같이 용매의 선택적인 증류와 함께 화학식 6의 화합물을 용매 S1 또는 용매 혼합물 S1의 존재 하에 2-아미노피리딘(3)으로 처리함으로써 제조된다.
단계 A2의 공정의 반응 온도, 반응 압력, 및 반응 시간은 반응 용매에 따라 좌우된다. 단계 A2의 공정은 반응 용매의 표준 비등점 이하에서, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70℃ 및 더욱 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 60℃에서 편리하게 수행된다. 이용되는 용매에 따라, 반응은 대기압 초과 또는 미만의 압력에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 원하는 전환 수준 및 용매의 선택에 따라 좌우될 것이다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다.
본 발명의 방법의 단계 B에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 용매 S2의 존재 하에 반응식 2에 나타나 있는 바와 같이 양성자성 산으로 처리함으로써 제조된다.
[반응식 2]
단계 (B)에 사용하기에 적합한 산의 예에는 무기산, 예를 들어 염산 및 황산, 다른 무기산, 예를 들어 인산, 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산 및 프로피온산, 및 술폰산, 예를 들어 파라-톨루엔술폰산, 이성질체 혼합물로서의 톨루엔술폰산, 및 메탄술폰산이 포함된다.
본 발명의 방법의 단계 C에서, 화학식 1의 화합물은 반응식 3에 나타나 있는 바와 같이 불활성 용매 S3의 존재 하에 그리고 염기의 선택적인 존재 하에 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물을 보로하이드라이드 환원제로 처리함으로서 제조된다. 본 방법의 단계 C에 사용될 수 있는 보로하이드라이드 환원제에는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 소듐 트리메톡시보로하이드라이드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 단계 C의 실시 형태에서, 보로하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드이다.
[반응식 3]
보로하이드라이드 환원제가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 트리메톡시보로하이드라이드인 경우에, 단계 A에서 충전되는 화학식 2의 화합물의 양에 대해 1.0 내지 1.5 몰 당량의 보로하이드라이드 환원제를 사용하는 것이 전형적이다. 보로하이드라이드 환원제가 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 포타슘 보로하이드라이드인 경우에, 단계 A의 화학식 2의 화합물의 양에 대해 전형적으로 0.25 내지 1.0 몰 당량의 보로하이드라이드 환원제가 사용될 수 있다. 단계 C의 실시 형태에서, 보로하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 포타슘 보로하이드라이드이고, 단계 A의 화학식 2의 화합물의 양에 대해 0.30 내지 0.70 몰 당량의 보로하이드라이드 환원제의 양으로 사용된다.
화학식 4의 화합물이 반응식 1B의 공정에 의해 제조되는 경우에, 반응식 1B의 반응은 보로하이드라이드 환원제의 존재 하에 수행되어 화학식 1의 화합물을 직접 생성할 수 있다.
단계 (C)에 사용하기에 적합한 염기의 예에는 무기 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 유기 염기, 예컨대 알코올의 알칼리 금속 염이 포함되며, 이의 예에는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소-프로폭시드, 소듐 n-프로폭시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 1-프로폭시드, 및 포타슘 2-프로폭시드, 및 아민 염기, 예컨대 암모니아, 모노알킬아민, 예컨대 메틸아민 및 에틸아민, 디알킬아민, 예컨대 디메틸 아민 및 트리에틸아민, 트리알킬아민, 예컨대 트리메틸아민 및 트리에틸아민, 및 방향족 아민, 예컨대 피리딘이 포함된다.
용매 S3은 알코올, 바람직하게는 지방족 알코올이고 더욱 바람직하게는 C1-C4 알코올, 또는 물이다. 임의의 비율의 알코올 물 혼합물이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 알코올, 물, 또는 알코올과 물의 혼합 용매는 다음을 포함하는 다른 용매와의 혼합물로서 사용될 수 있다: (a) C7-C10 방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 자일렌(순수 오르토, 메타 및 파라 이성질체로서, 이들의 혼합물로서, 또는 에틸벤젠과의 혼합물로서), 에틸 벤젠 및 쿠멘(이소-프로필벤젠)), (b) 할로겐화 벤젠 (예를 들어, 클로로벤젠 및 1,2-디클로로벤젠), (c) 할로알칸(예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1-클로로부탄), 및 (d) 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 및 디옥산).
이 방법의 단계 C에서의 반응 온도는 전형적으로 -10 내지 50 ℃의 범위이다. 단계 C의 일 실시 형태에서, 반응 온도는 0 내지 30 ℃의 범위이다. 단계 C의 다른 실시 형태에서, 반응 온도는 5 내지 15 ℃의 범위이다. 이 방법의 단계 C에서의 반응 시간은 전형적으로 1시간 내지 24시간 초과의 범위이다. 단계 C의 실시 형태에서, 반응 시간은 1 내지 6시간이다.
본 발명의 실시 형태에서, 단독으로 또는 물과의 조합으로 단계 A에서 사용되는 알코올 용매는 후속 단계에 사용되는 것과 동일한 알코올 용매이며 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 및 2-메틸-2-프로판올로부터 선택된다. 본 발명의 실시 형태에서, 알코올 용매 S1, S2 및 S3은 메탄올 단독이거나 물과의 조합이다. 본 발명의 추가의 실시 형태에서, 용매 S1은 메탄올 물이고, 용매 S2는 메탄올 물이고, 용매 S3은 메탄올이다.
화학식 1의 화합물은 환원 반응으로부터의 생성물의 단리에 대해 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 단계 C의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 보로하이드라이드 환원제가 사용되는 경우, 전형적으로 물을 반응 혼합물에 첨가하거나, 또는 반응 혼합물을 물에 첨가하여, 붕소 복합체 및/또는 임의의 잔류 보로하이드라이드 시약을 용해하고/하거나 분해한다. 선택적으로 수성상의 pH를 염기의 첨가에 의해 상승시키거나 또는 산의 첨가에 의해 감소시켜 임의의 잔류 보로하이드라이드 시약 및 중간 붕소 복합체의 분해를 촉진할 수 있다. 적합한 염기에는 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염이 포함된다. 적합한 산에는 염산, 황산, 및 인산과 같은 무기산 및 아세트산과 같은 유기산이 포함된다.
일단 붕소 복합체 및/또는 임의의 잔류 보로하이드라이드 시약이 분해되면, 수-비혼화성 유기 용매 S4를 사용하여 이러한 수성상으로부터 화학식 1의 화합물을 추출할 수 있다. 이용되는 물 및 알코올 용매의 양에 따라, 추출 전에 증류에 의해 여분의 알코올 용매를 제거하는 것이 유리할 수 있다.
일부 경우에 조 생성물은 낮은 pH에서 초기 추출에 의해 분리될 수 있는 추출가능한 비-염기성 불순물을 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 수성상의 pH를 pH 5 이하로 조정하는 것이 유기상으로의 화학식 1의 생성물의 손실을 최소화하는데, 그 이유는 pH 5 이하에서, 화학식 1의 화합물이 수성층 내로 분배될 것이기 때문이다. 일단 비-염기성 불순물이 추출되면, pH를 5 이상으로 조정한 후에 수성상으로부터 수-비혼화성 유기 용매 내로 추출함으로써 화학식 1의 화합물을 단리할 수 있다. 수성상으로부터 화학식 1의 화합물의 추출의 용이성은 수성상의 pH, 화학식 1의 화합물의 양에 대한 충전된 물의 양, 및 추출을 위해 선택된 용매와 같은 요인들에 따라 좌우될 것이다. 더 많은 염기성 공정 불순물의 추출을 억제하면서, 화학식 1의 화합물의 추출을 촉진하기 위해 추출 동안 수성상의 pH를 약 5 내지 7로 유지하는 것이 이 시점에 보통 유리하다. 따라서, 수성상의 pH를 수성 염기를 사용하여 pH 5 이상으로 조정하고, 화학식 1의 화합물을 유기 용매 S4 내로 추출한다. 전형적인 유기 용매 S4에는 C7-C10 방향족 탄화수소, 할로알칸, 할로겐화 벤젠, C5-C10 지방족 탄화수소, 및 C5-C10 지환족 탄화수소가 포함된다. 일 실시 형태에서, 유기 용매 S4는 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1-클로로부탄이다.
이 방법의 실시 형태에서, 단계 (C)는 (i) 반응 혼합물을 물과 접촉시키고 반응 혼합물의 pH를 산을 사용하여 pH 5 미만으로 조정하는 단계, (ii) 증류에 의해 알코올 용매를 제거하는 단계, (iii) 비-염기성 불순물을 추출하는 단계, (iv) 수성상의 pH를 수성 염기를 사용하여 pH 5 이상으로 조정하는 단계, 및 (v) 수성상으로부터 유기 용매 S4 내로 화학식 1의 화합물을 추출하는 단계를 추가로 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 상기 (iv)에서의 수성상의 pH는 수성 염기를 사용하여 pH 5 내지 7로 조정된다. 추가의 실시 형태에서, 상기 (iv)에서의 수성상의 pH는 수성 염기를 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정된다.
화학식 1의 화합물이 주위 온도에서 고체인 경우, 이는 적합한 결정화 용매로의 용매 교환에 의해 유기 층 및 유기 추출물로부터 단리될 수 있다. 결정화 용매의 후속 냉각, 여과에 의한 고체 생성물의 단리, 및 적절한 유기 용매를 사용한 생성물의 선택적인 세척은 정제된 화학식 1의 화합물을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 반응식 4에 나타나 있는 바와 같이 화합물(8)과 커플링되어 화학식 7의 화합물을 제공하며; 그러한 커플링 방법은 PCT 특허 출원 공개 WO 2013/090547호에 기재되어 있다. 화학식 7에서의 R1이 H인 경우, 생성되는 화합물은 살충제 트리플루메조피림(2,4-디옥소-1-(5-피리미디닐메틸)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염, CAS 등록 번호 1263133-33-0)이다. 트리플루메조피림은 PCT 특허 출원 공개 WO 2011/017351호 및 WO 2012/092115호에 기재되어 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 본 방법은 따라서 화학식 7의 살충 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
[반응식 4]
하기 실시예에서, 양성자-NMR 분석은 Bruker Avance III HD 400 MHz 장비 또는 Bruker Avance III 500 MHz 장비에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 낮은 장으로 ppm 단위로 보고되고; "s"는 단일피크를 의미하고, "d"는 이중피크를 의미하고, "b"는 넓은 것을 의미하고, "br d"는 넓은 이중피크를 의미하고, "dd"는 이중피크의 이중피크를 의미하고, "br t"는 넓은 삼중피크를 의미하고, "dt"는 삼중피크의 이중피크를 의미하고, "m"은 다중피크를 의미한다.
고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 다이오드 어레이 UV 검출기(215 nm에서 모니터링됨)가 구비되고 Zorbax Eclipse XDB C18(150 mm x 4.6 mm x 5 ㎛) 컬럼이 장착된 Hewlett Packard Series 1290 Infinity II 장비를 사용하여 수행하였다. 컬럼을 25 ℃에서 유지하였고 유량은 분당 1 mL이었다. 이동상은 물 중 10 mM 중탄산암모늄(A) 및 아세토니트릴(B)로 구성되었다. 이동상 프로그램은 12분 동안 85% A:15% B이었고, 4분에 걸쳐 40% A:60% B로 변화시켰고, 이어서 4분에 걸쳐 20% A:80% B로 변화시켰다.
제조 실시예 1
N-[(5-피리미디닐)메틸]-2-피리딘아민의 합성
단계 A: 소듐 (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술포네이트의 제조
2 L 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 5-피리미딘카르복스알데히드의 2.52 wt% 용액 687.7 g(17.3 g, 0.16 몰의 5-피리미딘-카르복스알데히드 함유), 물 중 소듐 비술파이트의 17 wt% 용액 108.4 g(18.4 g, 0.176 몰의 소듐 비술파이트 함유), 및 99 wt%의 2-아미노피리딘 18.1 g(0.192 몰)을 첨가하였다. 이어서 대부분의 메탄올이 증류되어 제거될 때까지 50 ℃ 배스 온도에서 회전식 증발기에 의해 감압(110 내지 200 mmHg) 하에 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 재순환 가열이 구비된 200 mL 재킷형 수지 케틀로 옮겼다. 플라스크를 30 mL의 물로 헹구었고, 이어서 이를 반응 혼합물과 합하였다. 생성된 현탁액을 60 oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 70 내지 75 면적% 소듐 (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술포네이트를 나타내었다. 생성물이 검으로서 분리되었다. 이의 작은 샘플을 빼내어 NMR에 의해 분석하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.87 (s, 2H12H), 7.92 (m, 1H), 7.52 (b, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 B: (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산의 제조
단계 A로부터의 반응 혼합물을 15 oC로 냉각하고 진한 HCl(35%, 약 16 mL)을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 생성된 슬러리를 10 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 여과에 의해 고체를 수집하고, 100 mL의 차가운 물로 세척하고, 실온에서 건조시켜 36 g의 생성물을 얻었다. 내부 표준물을 사용한 NMR에 의한 생성물의 분석은 93.8 wt%(HPLC 99.5 면적%) (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산(피리미딘-5-카르복스알데히드로부터 79% 수율)을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (b, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (s, 2H12H), 8.05 (dd, J = 1.0, 6.3 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H). M.P. 182 ℃.
단계 C: N-[(5-피리미디닐)메틸]-2-피리딘아민의 제조
오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 및 냉각 배스, 및 질소 입구가 구비된 200 mL 재킷형 수지 케틀에 94.1 wt% (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산 30.0 g(0.106 몰)을 첨가한 후에 메탄올 120 mL을 첨가하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 15 ℃로 냉각하고, 메탄올 중 25 wt% 소듐 메톡시드 22.9 g(0.106 몰)을 천천히 첨가하여 황색을 띠는 주황색의 현탁액을 수득하였다. 100 mL 삼각 플라스크에서, 98% 소듐 보로하이드라이드 분말 2.01 g(0.053 몰)을 메탄올 중 25 wt% 소듐 메톡시드 22.9 g(0.106 몰) 및 메탄올 30 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물의 온도를 10 내지 15 oC에서 유지하면서, 생성된 보로하이드라이드 용액을 10분에 걸쳐 200 mL 재킷형 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 약 3시간 동안 교반하였고, 이 시점 후에 반응 혼합물의 HPLC 분석은 94.2 면적% N-[(5-피리미디닐)메틸]-2-피리딘아민을 나타내었다. 이어서 pH 약 3을 달성하도록 65 mL의 6 N HCl 용액을 사용하여 반응을 켄칭하였고(quenched), 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압 하에 50 ℃에서 대부분의 메탄올을 증류시켜 제거하였고, 5.8 mL의 50% NaOH 용액을 첨가하여 잔류 수성층의 pH를 6으로 조정하였다. 이어서 수성층을 디클로로메탄(5 X 50 mL)으로 추출하였는데, 50% NaOH을 주기적으로 첨가하여 수성층의 pH를 약 5.8 내지 6.0으로 유지하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을, 회전식 증발기를 사용하여 건조 상태까지 농축하여 18.05 g의 담황색 고체를 얻었다. 고체를 오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 및 냉각 배스, 및 질소 입구가 구비된 200 mL 재킷형 수지 케틀로 옮기고, 30 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 생성된 라이트 슬러리를 35 ℃로 가열하여 균질한 용액을 얻었고, 이어서 이를 12 ℃로 냉각하여 시딩에 의해 결정화를 유도하였다. 일단 결정화가 개시되면, 90 mL의 헵탄을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40분에 걸쳐 5 ℃로 추가로 냉각하고, 1시간 동안 유지하였고, 이 시점 후에 생성물을 여과에 의해 수집하고, 30 mL의 차가운 헵탄으로 세척하고, 질소 블리드(nitrogen bleed)로 약 40 ℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 16.8 g의 생성물을 수득하였다. HPLC에 의한 생성물의 분석은 97.5 wt%(98.9 면적%) N-[(5-피리미디닐)메틸]-2-피리딘아민(83% 수율)을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.2 (br t, 1H), 6.58 (dt, J = 0.9, 8.5 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 2H).
제조 실시예 2
(2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산의 제2 합성
단계 A: 5-피리미딘카르복스알데히드 - 소듐 비술파이트 부가물의 제조
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 5-피리미딘카르복스알데히드 3.4 wt% 용액 150 g(5.1 g, 0.047 몰의 5-피리미딘-카르복스알데히드 함유) 및 물 중 소듐 비술파이트의 28.2 wt% 용액 20.9 g(5.9 g, 0.057 mol의 소듐 비술파이트 함유)를 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 50 ℃에서 회전식 증발기를 사용하여 대부분의 메탄올을 증류시켜 제거하여 라이트 슬러리를 얻었고, 여기에 40 mL의 이소프로필 알코올을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도로 냉각하고 하룻밤 교반하였고, 이 시점 후에 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물과 이소프로필 알코올(5 및 10 mL)의 혼합물 15 mL로 세척하고, 주위 온도에서 4시간 동안 흡입-건조시켜 16.6 g의 백색 고체를 얻었다. NMR에 의한 생성물의 분석은 61 wt%의 5-피리미딘카르복스알데히드 - 소듐 비술파이트 부가물(5-피리미딘카르복스알데히드로부터의 정량적 수율)을 나타내었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 6.48 (b, 1H), 5.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 B: 소듐 (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술포네이트의 제조
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2.0 g의 73 wt% 5-피리미딘카르복스알데히드- 소듐 비술파이트 부가물(6.9 mmol), 0.78 g의 99 wt% 2-아미노피리딘(8.3 mmol), 및 8 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 oC에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 40 내지 45 면적% 소듐 (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술포네이트를 나타내었다.
단계 C: (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산의 제조
이어서, 단계 B로부터의 반응 혼합물을 20 oC로 냉각되게 하고 진한 HCl(35%)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 슬러리를 20 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 여과에 의해 고체를 수집하고, 10 mL의 차가운 물로 세척하고, 실온에서 건조시켜 0.98 g의 생성물을 얻었다. 내부 표준물을 사용한 NMR에 의한 생성물의 분석은 95 wt%(HPLC >99 면적%)의 표제의 화합물(5-피리미딘카르복스알데히드- 소듐 비술파이트 부가물로부터 51% 수율)을 나타내었다.
제조 실시예 3
(2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산의 제3 합성
단계 A: 소듐 (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술포네이트의 제조
1 L 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 5-피리미딘카르복스알데히드의 3.2 wt% 용액 560.5 g(18.3 g, 0.169 몰의 5-피리미딘-카르복스알데히드 함유)을 첨가하였다. 50 내지 55 mmHg의 압력 및 20 ℃의 배스 온도를 갖는 회전식 증발기를 사용하여 용액을 농축하였다. 80% 초과의 메탄올을 제거한 후에, 압력을 25 내지 30 mmHg로 조정하고 추가 용매를 제거하여 94.3 g의 잔사를 남겼다. 이어서 잔사를 500 mL 4구 재킷형 수지 케틀(오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 배스, 및 가변 테이프 오프 증류 헤드를 구비함)로 옮기고 5 mL 분량의 메탄올 증류액으로 3회 헹구었다. 반응기를 질소로 퍼징하고 주말에 걸쳐 질소 하에 정치시켰다. 반응기 재킷으로의 재순환 배스를 20 ℃로 설정하고, 이어서 교반하면서 97 g의 물 중 19.4 g(0.186 몰)의 소듐 비술파이트의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응기 온도가 첨가 처음 15분 동안 20.6 ℃로부터 25.0 ℃까지 증가하였고 첨가 종료 시 23.8 ℃로 떨어졌다.
생성된 묽은 황색 슬러리를 5분 동안 교반하고 19.3 g(0.203 몰)의 99% 초과의 2-아미노피리딘을 한꺼번에 첨가하였다. 2-아미노피리딘이 빠르게 용해되었고 온도가 1분 만에 22.9 ℃로부터 20.2 ℃까지 떨어졌다. 반응 혼합물을 20 ℃재킷 온도로 약 2시간 동안 교반하였고 이어서 49 내지 51 ℃에서 2시간 50분 동안 가열하였다. 이어서 시스템의 압력을 150 mmHg로 주의 깊게 감소시켜 용매의 증류를 개시하였다. 25분에 걸쳐 약 25 mL의 증류액을 수집하였다. 압력을 110 mmHg로 감소시키고 추가로 1시간 50분 동안 증류를 계속하였다. 이 시점까지 수집된 증류액의 총량은 약 70 mL이었다. 질소로 진공을 중단시키고 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 다음날 55 ℃의 재킷 온도 및 110 mmHg의 압력으로 진공 증류를 재개하였다. 압력을 100 mmHg로 그리고 이어서 90 mmHg로 떨어뜨렸다. 증류는 느렸다. 90 mmHg에서 1시간 후에, 약 2일에 걸쳐 총 약 80 mL의 증류액이 수집되었다. 질소로 진공을 중단시켰다.
단계 B: (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산의 제조
단계 A로부터의 반응 혼합물을 13 ℃로 냉각하고 진한 HCl(38%, 약 20 g)를 약 1.6시간에 걸쳐 적가하여 pH를 약 4로 조정하였다.
반응 혼합물을 10 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과에 의해 생성물을 수집하고, 물로 3회 치환 세척하고(40 mL, 40 mL 및 20 mL), 질소 퍼지 하에 50 ℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 35.0 g의 생성물을 얻었다.
내부 표준물을 사용한 NMR에 의한 생성물의 분석은 92 wt% (2-피리딜아미노)-피리미딘-5-일-메탄술폰산(5-피리미딘카르복스알데히드로부터 71% 수율)을 나타내었다.
Claims (35)
- 화학식 B의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 B]
,
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
M은 무기 양이온 또는 유기 양이온임];
(a) 화학식 A의 화합물:
[화학식 A]
을 화학식 J의 화합물:
[화학식 J]
및 적어도 하나의 비술파이트 염, 적어도 하나의 메타비술파이트 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 염과 접촉시켜 화학식 B의 화합물:
[화학식 B]
(여기서, M은 상기 염으로부터 유래된 적어도 하나의 무기 양이온, 적어도 하나의 유기 양이온, 또는 이들의 혼합물임)을 형성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
(b) 단계 (a)로부터의 상기 화학식 B의 화합물을 적어도 하나의 무기산, 적어도 하나의 유기산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 산과 접촉시켜 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 C]
. - 제2항에 있어서,
(c) 단계 (a)로부터의 상기 화학식 B의 화합물 또는 단계 (b)로부터의 상기 화학식 C의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 D의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 D]
. - 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서:
[화학식 1]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
(A) 화학식 2의 화합물:
[화학식 2]
을 물의 존재 하에 2-아미노피리딘(3)
[화학식 3]
및 소듐 비술파이트와 접촉시켜 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 Na 또는 K 또는 Li임)을 형성하는 단계;
(B) 상기 화학식 4의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 C1-C3 알킬임)을 형성하는 단계; 및
(C) 무기 또는 유기 염기의 선택적인 존재 하에 물, C1-C4 1가 알코올, C2-C6 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물 또는 상기 화학식 5의 화합물을 보로하이드라이드 환원제과 접촉시켜 상기 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법. - 제4항에 있어서, 단계 (C)는
(i) 상기 반응 혼합물을 물과 접촉시키고 상기 반응 혼합물의 pH를 산을 사용하여 pH 5 미만으로 조정하는 단계,
(ii) 상기 반응 혼합물의 생성된 수성상 및 유기상을 분리하는 단계,
(iii) 상기 수성상의 pH를 수성 염기를 사용하여 pH 5 이상으로 조정하는 단계, 및
(iv) 상기 화학식 1의 화합물을 C7-C10 방향족 탄화수소, 할로알칸, 할로겐화 벤젠, C5-C10 지방족 탄화수소, 및 C5-C10 지환족 탄화수소로부터 선택되는 유기 용매 중에 추출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서, 단계 (iv)의 상기 유기 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1-클로로부탄인, 방법.
- 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 D]
.
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임];
(a) 화학식 A의 화합물:
[화학식 A]
을 적어도 하나의 비술파이트 염, 적어도 하나의 메타비술파이트 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 염과 접촉시켜 화학식 E의 화합물:
[화학식 E]
(여기서, M은 상기 염으로부터 유래된 적어도 하나의 무기 양이온, 적어도 하나의 유기 양이온, 또는 이들의 혼합물임)을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터의 상기 화학식 E의 화합물을 화학식 J의 화합물과 접촉시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 J]
[화학식 B]
(c) 단계 (b)로부터의 상기 화학식 B의 화합물을 적어도 하나의 무기산, 적어도 하나의 유기산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 산과 접촉시켜 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계; 및
[화학식 C]
(d) 단계 (b)로부터의 상기 화학식 B의 화합물 또는 단계 (c)로부터의 상기 화학식 C의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 D의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 D]
. - 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 염은 소듐 비술파이트, 포타슘 비술파이트, 암모늄 비술파이트, 트리메틸암모늄 비술파이트, 트리에틸암모늄 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 암모늄 메타비술파이트, 트리메틸암모늄 메타비술파이트, 트리에틸암모늄 메타비술파이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, M은 소듐, 포타슘, 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 리튬, 또는 이들의 혼합물인, 방법.
- 제7항에 있어서, 단계 (a)는 물, C1-C4 1가 알코올, C2-C6 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되는, 방법.
- 제2항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr), 인산(H3PO4), 황산(H2SO4), 및 붕산(H3BO3)으로부터 선택되는 무기산을 포함하는, 방법.
- 제2항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 및 술폰산으로부터 선택되는 유기산을 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서:
[화학식 1]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
(A) 화학식 2의 화합물:
[화학식 2]
을 용매의 존재 하에 비술파이트 염, 메타비술파이트 염, 또는 비술파이트 염과 메타비술파이트 염의 혼합물로 이루어진 염과 접촉시켜 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(B) 상기 화학식 6의 화합물을 용매의 존재 하에 2-아미노피리딘(3):
[화학식 3]
과 접촉시켜 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 무기 또는 유기 양이온임)을 형성하는 단계;
(C) 상기 화학식 4의 화합물을 용매의 존재 하에 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임)을 형성하는 단계; 및
(D) 상기 화학식 5의 화합물을 무기 또는 유기 염기 및 용매의 존재 하에 보로하이드라이드 환원제와 접촉시켜 상기 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법. - 화학식 F의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 F]
[여기서, Q는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 4개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 10원 고리 시스템이며, 여기서, 최대 3개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(=O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리 시스템은 RA로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이거나; 또는
인접한 고리 원자들 상의 2개의 RA 치환체가 함께 5원 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고, 각각의 고리는 최대 2개의 O, 최대 2개의 S, 및 최대 3개의 N으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 최대 2개의 탄소 원자 고리 구성원은 C(O) 및 C(=S)로부터 독립적으로 선택되고 그러한 고리는 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C4-C8 알킬시클로알킬, C4-C8 할로알킬시클로알킬, C4-C8 시클로알킬알킬, C4-C8 할로시클로알킬알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C2-C8 알콕시카르보닐, C2-C6 할로알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐 및 C2-C6 할로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R6은 페닐, 피리디닐, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, C1-C8 알킬티오 또는 C1-C8 할로알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐 또는 피리디닐임];
(a) 화학식 G의 화합물을 제1항의 방법에 의해 수득된 화학식 B, 제2항의 방법에 의해 수득된 화학식 C, 또는 제3항의 방법에 의해 수득된 화학식 D의 화합물과 접촉시켜 화학식 H의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 G]
(여기서, X는 Cl 또는 Br임),
[화학식 B]
,
[화학식 C]
, 또는
[화학식 D]
(여기서, M은 적어도 하나의 무기 양이온, 적어도 하나의 유기 양이온, 또는 이들의 혼합물을 포함함),
[화학식 H]
(여기서, R7은 화학식 B, 화학식 C, 또는 화학식 D의 화합물이 사용되는지에 따라 SO3M, SO3H, 또는 H임); 및
(b) R7이 SO3M 또는 SO3H인 경우, 단계 (a)로부터의 상기 화학식 H의 화합물을 환원제와 접촉시켜 상기 화학식 F의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 또는 제7항에 있어서, Q는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, 및 C4-C10 시클로알킬알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐인, 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, Q는 하기 고리 구조들 중 하나로부터 선택되는, 방법:
[여기서, Z1은 O, S, 또는 NR5이고;
각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, SF5, C(O)(C1-C8 알킬), C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), C(=S)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), SO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OC(O)(C1-C8 알킬), OC(O)O(C1-C8 알킬), OC(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)O(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)C(O)N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), OSO2(C1-C8 알킬), OSO2N(C1-C8 알킬)(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)SO2(C1-C8 알킬), 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C6-C14 시클로알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C3-C8 시클로알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 할로시클로알콕시, C4-C10 시클로알킬알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬술피닐, C1-C8 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬티오, C3-C8 시클로알킬술피닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C4-C10 시클로알킬알킬티오, C4-C10 시클로알킬알킬술피닐, C4-C10 시클로알킬알킬술포닐, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알케닐술피닐, C2-C8 알케닐술포닐, C2-C8 알키닐티오, C2-C8 알키닐술피닐 또는 C2-C8 알키닐술포닐이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임]. - 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(CH3COO)3), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 포타슘 보로하이드라이드(KBH4), 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 보로하이드라이드 환원제를 포함하는, 방법.
- 제3항 또는 제7항에 있어서, 상기 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH), 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 화학식 7의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서:
[화학식 7]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임),
화학식 1의 화합물
[화학식 1]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬임)
을 화합물(8):
[화학식 8]
과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 화학식 4, 화학식 5, 및/또는 화학식 6의 화합물:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
(여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고 M은 Na 또는 K 또는 Li이고, 단 화학식 6의 화합물에 대하여는 R1이 H일 때, M은 Na가 아님). - 삭제
- 삭제
- 삭제
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