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KR102712801B1 - Fgfr3 억제제 화합물 - Google Patents

Fgfr3 억제제 화합물 Download PDF

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KR102712801B1
KR102712801B1 KR1020237029713A KR20237029713A KR102712801B1 KR 102712801 B1 KR102712801 B1 KR 102712801B1 KR 1020237029713 A KR1020237029713 A KR 1020237029713A KR 20237029713 A KR20237029713 A KR 20237029713A KR 102712801 B1 KR102712801 B1 KR 102712801B1
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KR
South Korea
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cancer
alkyl
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KR1020237029713A
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KR20230130170A (ko
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아도인 데이비드 아브라함
데스타 도로 부메
케빈 로날드 콘드로스키
앤드류 칼 딜거
로버트 앨런 해즐릿
티모시 스콧 커처
앤드루 테런스 멧칼프
카베리 발란 우르칼란
셰인 마이클 월스
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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Abstract

본 발명은 전신 경화증, 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증), 연골무형성증, 치사성 이형성증 (예를 들어, 제I형), 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물을 제공한다.

Description

FGFR3 억제제 화합물
섬유모세포 성장 인자 (FGF)는 많은 생리학적 과정, 예컨대 발달 동안 형태발생, 섬유증 및 혈관신생의 중요한 매개자로서 인식되어 왔다. 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 패밀리는 5개의 구성원으로 이루어지며, 그 중 4개 (FGFR 1-4)는 세포외 이뮤노글로불린 (Ig)-유사 도메인, 소수성 막횡단 영역, 및 티로신 키나제 도메인을 함유하는 세포질 부분으로 구성된 당단백질이다. FGF 결합은 FGFR 이량체화, 이어서 수용체 자가인산화 및 하류 신호전달 경로의 활성화를 유도한다. 수용체 활성화는 다양한 과정, 예컨대 세포 성장, 세포 대사 및 세포 생존의 조절에 참여하는 특정 하류 신호전달 파트너의 동원 및 활성화에 충분하다. 따라서, FGF/FGFR 신호전달 경로는 종양 세포 증식, 이동, 침습 및 혈관신생에 중요한 많은 생물학적 과정에 대해 다면발현 효과를 갖는다.
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure 112023096206541-pct00001
여기서 A, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Z, Z1, R2 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure 112023096206541-pct00002
여기서 A, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure 112023096206541-pct00003
여기서 A, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z', R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해, 특히 FGFR3-연관 암을 치료하기 위해 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 유효량의 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
요법에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 추가로, 전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 특히 FGFR3-연관 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암을 치료하기 위한, 특히 FGFR3-연관 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군, 증식성 장애, 예컨대 암의 치료를 위한, 특히 FGFR3-연관 암의 치료를 위한 임상 용도를 갖는 것으로 여겨지는 화합물이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 특정 화합물은 특정의 이전에 공지된 FGFR 억제제와 비교하여 우수한 FGFR3 효력을 갖는다. 본원에 제공된 특정 화합물은 FGFR1의 억제에 의해 유발된 잠재적 용량 제한 독성 (예를 들어, 고인산혈증)을 감소시키면서, 특정의 이전에 공지된 FGFR 억제제와 비교하여 FGFR1에 비해 FGFR3에 대해 우수한 선택성을 갖는다.
본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112023096206541-pct00004
Figure 112023096206541-pct00005
Figure 112023096206541-pct00006
여기서
A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸 또는 옥사디아졸이고;
R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R1A는 수소, 할로, CN, 또는 할로, OH 및 OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 하나가 N인 경우에 다른 하나는 C이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X4는 N 또는 C-R9이고;
Y는 NH, O, S 또는 결합이고;
Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7, CHR7-CH2, CF2, CH2-CF2 또는 CF2-CH2이고;
Y2는 결합, CHR3, CH2-CHR3, CHR3-CH2, CF2, CH2-CF2 또는 CF2-CH2이고;
Y3은 CR4R5 또는 CF2이고;
Y4는 CR3R4 또는 CF2이고;
Z는 결합, CHR9A, CR4R4A, CR4R4A-CH2, CH2-CR4R4A, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로(1.1.1)펜탄, 비시클로(2.1.1)헥산, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이고;
Z1은 Z가 결합, CR4R4A, CR4R4A-CH2, CH2-CR4R4A, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로(1.1.1)펜탄, 비시클로(2.1.1)헥산, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘인 경우에 결합이거나, 또는 Z1은 Z가 CHR9A인 경우에 CH2 또는 CH2-CH2이고;
Z2는 결합, C(O), SO2 또는 -NR4C(O)이고;
Z3은 결합, C(O), SO2 또는 -NR4C(O)이고;
R2는 C1-C5 알킬 또는 R8이고, 여기서 C1-C5 알킬은 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, F, OH, OCH3, C1-C3 알킬, 시클로프로필이거나, 또는 1개의 R3은 R5 또는 R7과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R4A는 수소, 할로, OH 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, F, OH, OCH3, C1-C3 알킬, 시클로프로필이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고;
R6은 수소, 할로, C1-C5 알킬, CN, 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 할로, 메틸, 할로메틸, OH 또는 OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C5 알킬은 할로, OH 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 수소, F, OH, OCH3, C1-C3 알킬이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고;
R8은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R8A는 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R9는 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R10은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R11은 C1-C4 알킬, NH2, NHC1-C3 알킬, NHC3-C5 시클로알킬 또는 N(C1-C3 알킬)2이고, 여기서 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, NH2, NHC1-C3 알킬, NHC3-C5 시클로알킬 또는 N(C1-C3 알킬)2이고, 여기서 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8, R10 및 R8A는 할로, OH, CN, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬 및 -Z3-R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (II)에서,
X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 하나가 N인 경우에 다른 하나는 C이고;
Z는 결합, CHR9A, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이고;
Z1은 Z가 결합, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘인 경우에 결합이거나, 또는 Z1은 Z가 CHR9A인 경우에 CH2 또는 CH2-CH2이고;
R9는 수소이거나 또는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성한다.
화학식 (III)에서,
X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 하나가 N인 경우에 다른 하나는 C이고;
Z'는 결합, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
화학식 (II) 및 (III)에서,
A는 R1로 임의로 치환된 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸 또는 옥사디아졸이고;
R1은 C1-C3 알킬이고;
Y는 NH, O 또는 결합이고;
Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7 또는 CHR7-CH2이고;
Y2는 결합, CH2, CF2, CHR3, CH2-CHR3 또는 CHR3-CH2이고;
R2는 C1-C5 알킬 또는 R8이고, 여기서 C1-C5 알킬은 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 1개의 R3은 R5 또는 R7과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R6은 수소, CH3, CN, Cl 또는 F이고;
R7은 수소이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R8은, R8A와 임의로 융합된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R8A는 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R10은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R8, R10 및 R8A는 할로겐, CN, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 메틸아민, S(O)2CH3, C(O)NH2, N,N-디메틸아민 및 C(O)N,N-디메틸아민으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있거나; 또는 X1은 N일 수 있고, X2는 C일 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00007
여기서 *는 화학식 (I), (II) 또는 (III)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에서, X1은 N일 수 있고, X2는 C일 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00008
여기서 *는 화학식 (I), (II) 또는 (III)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 구체적 화학 명명 규정은 화학 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 것으로 의도된다. 일부 용어는 추가의 명확성을 위해 구체적으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C1-C5 알킬"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C5 알킬의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸 및 네오펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C1-C4 알킬의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 2-메틸-2-프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C1-C3 알킬의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 이소프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "3-6원 시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 3-6원 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 C(O)0-1, N, O 및 S(O)0-2로부터 선택된 나타낸 수의 원자를 함유하는 포화 시클릭 기를 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "5-6원 헤테로시클로알킬"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화 시클릭 고리계를 지칭하며, 이들 중 1, 2 또는 3개는 N, O 및 S(O)0-2로부터 선택되고, 나머지는 C(O)0-1이다. 4-6원 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 옥소졸리드-2-오닐 및 이소티아졸리드-2-오닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 5-6원 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 옥소졸리드-2-오닐 및 이소티아졸리드-2-오닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 방향족 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "5-6원 아릴"은 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 5-6원 아릴의 예는 시클로펜타디에닐 및 페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 C, N, O 및 S로부터 선택된 나타낸 수의 원자를 갖는 방향족 시클릭 기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "5-6원 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 이들 중 1, 2 또는 3개는 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지는 C인 방향족 시클릭 기를 지칭한다. 5-6원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 6원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F (플루오로), Cl (클로로), Br (브로모) 및 I (아이오도)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로메틸"은 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 -CH3을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 CH2가 O로 치환되어 C(O)를 형성하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "N(C1-C3 알킬)2"는 각각의 C1-C3 알킬 치환기의 독립적 선택을 가능하게 하며, 예를 들어 N은 메틸 및 에틸에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 치환기 -NR4C(O)는 N을 통해 R2에 연결된다.
또한, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112023096206541-pct00009
여기서
A는 R1로 임의로 치환된 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸 또는 옥사디아졸이고;
R1은 C1-C3 알킬이고;
X1A 및 X2A는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1A 또는 X2A 중 하나가 N인 경우에 다른 하나는 CH이고;
Y는 NH, O 또는 결합이고;
Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7 또는 CHR7-CH2이고;
Y2는 결합, CH2, CF2, CHR3, CH2-CHR3 또는 CHR3-CH2이고;
Z는 결합, CHR9A, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이고;
Z1은 Z가 결합, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘인 경우에 결합이거나, 또는 Z1은 Z가 CHR9A인 경우에 CH2 또는 CH2-CH2이고;
R2는 C1-C5 알킬 또는 R8이고, 여기서 C1-C5 알킬은 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 1개의 R3은 R5 또는 R7과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R6은 수소, CH3, CN, Cl 또는 F이고;
R7은 수소이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R8은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R8A는 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R9는 수소이거나 또는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
R10은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
R8, R10 및 R8A는 할로겐, CN, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 메틸아민, S(O)2CH3, C(O)NH2, N,N-디메틸아민 및 C(O)N,N-디메틸아민으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (IIA)의 화합물에서, X1A는 CH일 수 있고, X2A는 N일 수 있으며, 이는
Figure 112023096206541-pct00010
을 형성하고, 여기서 *는 화학식 (IIA)에서 A에 대한 연결 지점을 나타내며, 이는 하기 화학식의 화합물을 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00011
화학식 (IIA)의 화합물에서, X1A는 N일 수 있고, X2A는 CH일 수 있으며, 이는
Figure 112023096206541-pct00012
을 형성하고, 여기서 *는 화학식 (IIA)에서 A에 대한 연결 지점을 나타내며, 이는 하기 화학식의 화합물을 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00013
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸, 1,2,4 트리아졸, 1,2,3 티아디아졸, 1,2,4 티아디아졸, 1,2,5 티아디아졸, 1,3,4 티아디아졸, 1,2,3 옥사디아졸, 1,2,4 옥사디아졸, 1,2,5 옥사디아졸 또는 1,3,4 옥사디아졸일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있으며, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있으며, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 CH3이다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 임의로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸, 1,2,4 트리아졸, 1,2,3 티아디아졸, 1,2,4 티아디아졸, 1,2,5 티아디아졸, 1,3,4 티아디아졸, 1,2,3 옥사디아졸, 1,2,4 옥사디아졸, 1,2,5 옥사디아졸 또는 1,3,4 옥사디아졸일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 임의로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 CH3으로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00014
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R1은 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, Z는 CHR9A, 시클로부틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00015
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00016
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00017
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (II) 또는 (IIA)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는
Figure 112023096206541-pct00018
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (II) 또는 (IIA)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2 또는 CH2-CH2로부터 선택될 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2일 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2-CH2일 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2 또는 CH2-CH2로부터 선택될 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2 또는 CH2-CH2로부터 선택될 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2일 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2-CH2일 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물에서, Z'는
Figure 112023096206541-pct00019
일 수 있고, 여기서 **는 A에 대한 연결 지점을 나타내고, *는 화학식 (III)에서 Z'로부터의 다른 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물에서, Z'는
Figure 112023096206541-pct00020
일 수 있고, 여기서 **는 A에 대한 연결 지점을 나타내고, *는 화학식 (III)에서 Z'로부터의 다른 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 결합일 수 있다.
화학식 (III)의 화합물에서, Z'는 결합일 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z1은 결합일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7 또는 CHR7-CH2일 수 있고, 여기서 R7은 수소, F, OH 및 CH3으로부터 선택되고; Y2는 결합, CHR3, CH2-CHR3 또는 CHR3-CH2일 수 있고, 여기서 R3은 수소, F, OH 및 CH3로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 결합 또는 CHR7일 수 있고, 여기서 R7은 수소, F, OH 또는 CH3이고; Y2는 결합 또는 CHR3일 수 있고, 여기서 R3은 수소, F, OH 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7 또는 CHR7-CH2 (여기서, R7은 수소, F, OH 또는 CH3임)일 수 있고; Y2는 결합, CHR3, CH2-CHR3 또는 CHR3-CH2 (여기서, R3은 수소, F, OH 또는 CH3임)일 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00021
여기서 *는 화학식 (I)에서 Z1에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y1은 결합 또는 CHR7일 수 있고, 여기서 R7은 수소, F, OH 또는 CH3이고; Y2는 결합 또는 CHR3일 수 있고, 여기서 R3은 수소, F, OH 또는 CH3이며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00022
여기서 *는 화학식 (I)에서 Z1에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00023
여기서 *는 화학식 (II) 또는 (IIA)에서 Z1, 또는 화학식 (III)에서 Z'에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2 또는 CF2일 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00024
여기서 *는 화학식 (II) 또는 (IIA)에서 Z1, 또는 화학식 (III)에서 Z'에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, R1A는 수소, 또는 할로, OH 및 OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R1A는 수소 또는 CH3일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R1A는 수소일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R1은 메틸일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00025
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00026
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00027
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00028
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3 및 -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00029
일 수 있으며, 이는 OH, CF3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00030
일 수 있으며, 이는 OH, CF3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R2는
Figure 112023096206541-pct00031
일 수 있으며, 이는 OH, CF3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y3은 CR4R5 또는 CF2일 수 있고, 여기서 R4는 수소 또는 CH3이고, R5는 수소, F, OH 또는 CH3이고; Y4는 CR3R4 또는 CF2이고, 여기서 R4는 수소 또는 CH3이고, R3은 수소, F, OH 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y3은 CR4R5일 수 있고, 여기서 R4는 수소이고, R5는 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고; Y4는 CR3R4이고, 여기서 R4는 수소이고, R3은 R5와 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물에서, Y3은 CR4R5일 수 있고, 여기서, R4는 수소이고, R5는 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고; Y4는 CR3R4이고, 여기서 R4는 수소이고, R3은 R5와 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00032
여기서 *는 화학식 (I)에서 Z1에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, X4는 N 또는 C-R9일 수 있고, 여기서 R9는 수소 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물에서, X4는 C-R9일 수 있고, 여기서 R9는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고; 및 Z1은 CH2 또는 CH2-CH2이다.
화학식 (I)의 화합물에서, X4는 N 또는 CH일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R3은 수소, C1-C3 알킬일 수 있거나, 또는 R5와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R3은 수소, C1-C2 알킬일 수 있거나, 또는 R5와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R3은 수소 또는 메틸일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R4는 수소 또는 C1-C2 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R4는 수소 또는 메틸일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R3 및 R4는 수소일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R5는 수소일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R5는 1개의 R3과 융합하여 CH2-CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R6은 CN, F 또는 Cl일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R6은 CN 또는 Cl일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R6은 CN일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R7은 수소일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R7은 1개의 R3과 융합하여 CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R8은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 5-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R8은, R8A와 임의로 융합된, 5-6원 시클로알킬 또는 5-6원 헤테로시클로알킬일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R8은, R8A와 임의로 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐 또는 피리디닐일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R8은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R8은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐일 수 있고, 여기서 R8A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R9는 수소일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 임의로 융합된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 임의로 융합된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 임의로 융합된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥소졸리드-2-오닐, 이소티아졸리드-2-오닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 임의로 융합된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 임의로 융합된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 임의로 융합된, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥소졸리드-2-오닐, 이소티아졸리드-2-오닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 5-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐 또는 피리디닐일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐 또는 피리디닐일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐 또는 피리디닐일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리디닐일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 페닐 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서 R8A는 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 페닐 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서 R8A는 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥소졸리드-2-오닐, 이소티아졸리드-2-오닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 페닐 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서 R8A는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥소졸리드-2-오닐, 이소티아졸리드-2-오닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R10은, R8A와 융합된, 페닐 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서 R8A는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥소졸리드-2-오닐 또는 이소티아졸리드-2-오닐일 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z 및 Z1이 둘 다 결합인 경우에 이들은 함께 단일 결합을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2일 수 있고, X4는 C-R9일 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2를 형성할 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
여기서 *는 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, Z는 CHR9A일 수 있고, Z1은 CH2일 수 있고, R9는 R9A와 융합되어 CH2를 형성할 수 있으며, 이는 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00034
여기서 *는 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R5는 1개의 R3과 융합되어 CH2-CH2를 형성할 수 있고, 이는 예를 들어 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00035
여기서 *는 화학식 (I)에서 Z1, 또는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 Z'에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, R8은 R8A와 융합된 시클로펜틸일 수 있고, 여기서 R8A는 피리디닐일 수 있고, 이는 예를 들어 하기를 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00036
여기서 *는 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 C1-C3 알킬이고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00037
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R1은 C1-C3 알킬일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 C1-C3 알킬이고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00038
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R1은 C1-C3 알킬일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 C1-C3 알킬이고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00039
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00040
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00041
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R1은 C1-C3 알킬일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 C1-C3 알킬이고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00042
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00043
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00044
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R1은 C1-C3 알킬일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고, 여기서 R1A는 수소이고, R1은 C1-C3 알킬이고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00045
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00046
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00047
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R1은 C1-C3 알킬일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; Y는 O일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00048
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00049
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00050
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00051
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00052
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00053
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00054
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00055
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00056
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00057
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00058
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00059
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00060
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00061
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00062
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00063
일 수 있으며, 이는 OH, CF3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00064
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00065
일 수 있으며, 이는 OH, CF3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00066
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00067
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00068
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타내고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00069
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00070
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타내고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00071
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00072
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00073
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00074
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00075
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00076
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00077
일 수 있으며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타내고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00078
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00079
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00080
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타내고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00081
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00082
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타내고; Y1은 결합 또는 CHR7일 수 있고, 여기서 R7은 수소, F, OH 또는 CH3이고; Y2는 결합 또는 CHR3일 수 있고, 여기서 R3은 수소, F, OH 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; R6은 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬일 수 있고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00083
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타내고; Y1은 결합 또는 CHR7일 수 있고, 여기서 R7은 수소, F, OH 또는 CH3이고; Y2는 결합 또는 CHR3일 수 있고, 여기서 R3은 수소, F, OH 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00084
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; R6은 CN, F, Cl 또는 CF3일 수 있고; Y는 NH 또는 O일 수 있고; R2는
Figure 112023096206541-pct00085
일 수 있으며, 이는 F, OH, CN, 옥소, -OCH3, -OC3 시클로알킬 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 화학식 (I)에서 Y에 대한 연결 지점을 나타내고; Z는 결합,
Figure 112023096206541-pct00086
일 수 있고, 여기서 *는 Z1에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A에 대한 연결 지점을 나타내고; Y1은 결합 또는 CHR7일 수 있고, 여기서 R7은 수소, F, OH 또는 CH3이고; Y2는 결합 또는 CHR3일 수 있고, 여기서 R3은 수소, F, OH 또는 CH3이다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고; Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있다.
화학식 (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00087
일 수 있고, 여기서 *는 Z 또는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (II), (IIA) 또는 (III)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고; Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고; Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Z는 CHR9A일 수 있고; Z1은 CH2일 수 있고; R9는 R9A와 융합되어 CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00088
일 수 있고, 여기서 *는 Z에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (II) 또는 (IIA)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고; Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Z는 CHR9A일 수 있고; Z1은 CH2일 수 있고; R9는 R9A와 융합되어 CH2를 형성할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물에서, A는 R1로 치환된 피라졸, 1,2,3 트리아졸 또는 1,2,4 트리아졸일 수 있고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고; Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Z'는
Figure 112023096206541-pct00089
일 수 있고, 여기서 **는 A에 대한 연결 지점을 나타내고, *는 Z'로부터의 다른 연결 지점을 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물에서, A는
Figure 112023096206541-pct00090
일 수 있고, 여기서 *는 Z'에 대한 연결 지점을 나타내고, **는 화학식 (I)에서 A로부터의 다른 연결 지점을 나타내고; Y는 O일 수 있고; R6은 CN 또는 Cl일 수 있고; R2는 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬일 수 있고; Y1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Y2는 결합, CH2, CF2 또는 CH2-CH2일 수 있고; Z'는
Figure 112023096206541-pct00091
일 수 있고, 여기서 **는 A에 대한 연결 지점을 나타내고, *는 Z'로부터의 다른 연결 지점을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00092
Figure 112023096206541-pct00093
Figure 112023096206541-pct00094
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00095
으로 나타낸 바와 같다.
예를 들어, 하기 화학식의 화합물의 경우:
Figure 112023096206541-pct00096
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00097
으로 나타낸 바와 같고, 하기 화합물을 형성한다:
Figure 112023096206541-pct00098
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00099
Figure 112023096206541-pct00100
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00101
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00102
Figure 112023096206541-pct00103
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00104
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00105
Figure 112023096206541-pct00106
Figure 112023096206541-pct00107
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00108
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00109
Figure 112023096206541-pct00110
Figure 112023096206541-pct00111
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00112
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00113
Figure 112023096206541-pct00114
Figure 112023096206541-pct00115
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00116
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00117
Figure 112023096206541-pct00118
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00119
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00120
Figure 112023096206541-pct00121
여기서 * 위치에서의 결합은
Figure 112023096206541-pct00122
으로 나타낸 바와 같다.
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00123
Figure 112023096206541-pct00124
Figure 112023096206541-pct00125
추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112023096206541-pct00126
Figure 112023096206541-pct00127
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화합물에 존재하거나 또는 화합물 내의 특정한 기 또는 모이어티에 존재하는 임의의 또는 모든 수소는 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 알킬의 언급은 중수소화 알킬을 포함하며, 여기서 존재하는 수소의 1 내지 최대 수가 중수소에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 에틸은 C2DxH5-x에서와 같이 1 내지 5개의 수소가 중수소에 의해 대체된 C2H5 또는 C2H5 둘 다를 지칭한다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물은 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본원에 제공된 예는 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 포함되는 것으로 의도된다. 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하기 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977] 참조).
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 보다 특히, 본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 21st ed., Mack Publishing Co., 2005)] 참조).
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로는 경구 및 정맥내를 포함한다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 다른 치료제와 조합할 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암의 치료를 위한 제약 조성물 중의 성분일 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제를 함유한 암의 치료를 위한 제약 조성물 중의 성분일 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위해 1종 이상의 다른 치료제와 조합할 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위 내에 속한다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 한편, 다른 경우에 훨씬 더 많은 용량이 어떠한 유해 부작용도 유발하지 않으면서 사용될 수 있고, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 FGFR3을 선택적으로 표적화한다. 예를 들어, 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 FGFR에 비해 FGFR3을 선택적으로 표적화한다. 예를 들어, 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 FGFR1에 비해 FGFR3을 선택적으로 표적화한다. 예를 들어, 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 FGFR1에 대해서보다 FGFR3에 대해 적어도 약 3배 (예를 들어, 적어도 약 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 30-, 40-, 50배 또는 그 초과) 더 선택적이다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "선택성"은 제2 표적보다 제1 표적에서 더 강력한 활성을 갖는 화합물을 지칭한다. 배수 선택성은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 계산될 수 있다. 예를 들어, 배수 선택성은 제2 표적 (예를 들어, FGFR1)에 대한 화합물의 IC50 값을 제1 표적 (예를 들어, FGFR3)에 대한 동일한 화합물의 IC50 값으로 나눔으로써 계산될 수 있다. IC50 값은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, IC50 값은 하기 검정에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "암"은 전형적으로 비조정된 세포 증식을 특징으로 하는 환자에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 이러한 정의에는 양성 및 악성 암이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "FGFR3-연관 암"은 FGFR3 유전자, FGFR3 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되거나 또는 이를 갖는 암을 지칭한다. FGFR3-연관 암의 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다. 본원에 사용된 "FGFR3-연관 암"은 유방암 (예를 들어, 침습성 관암, 침습성 소엽성 암), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암 및 소세포 폐암), 요로상피암, 방광암 (예를 들어, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암), 상부관 암(upper tract cancer) (예를 들어, 상부 요로상피암), 요도암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장직장암, 다발성 골수종, 간암, 흑색종 (예를 들어, 피부 흑색종), 두경부암 (예를 들어, 구강암), 갑상선암, 신암 (예를 들어, 신우암), 교모세포종, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" (또는 "치료")은 기존 증상, 상태 또는 장애의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.
요법에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군 또는 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 본원에 제공된다.
암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법 및 용도에서, 암은 유방암 (예를 들어, 침습성 관암, 침습성 소엽성 암), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암 및 소세포 폐암), 요로상피암, 방광암 (예를 들어, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암), 상부관 암 (예를 들어, 상부 요로상피암), 요도암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장직장암, 다발성 골수종, 간암, 흑색종 (예를 들어, 피부 흑색종), 두경부암 (예를 들어, 구강암), 갑상선암, 신암 (예를 들어, 신우암), 교모세포종, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 암은 유방암 (예를 들어, 침습성 관암, 침습성 소엽성 암), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암 및 소세포 폐암), 요로상피암, 방광암 (예를 들어, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암), 상부관 암 (예를 들어, 상부 요로상피암), 요도암, 췌장암, 전립선암, 결장직장암, 흑색종 (예를 들어, 피부 흑색종), 신암 (예를 들어, 신우암), 교모세포종, 자궁내막암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특히, 암은 유방암 (예를 들어, 침습성 관암, 침습성 소엽성 암), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암 및 소세포 폐암), 요로상피암, 방광암 (예를 들어, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암), 상부관 암 (예를 들어, 상부 요로상피암) 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 특히, 암은 방광암 (예를 들어, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암)이다.
본원에 제공된 화합물은 하기 제조예 및 실시예에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
특정 약어는 하기와 같이 정의된다: "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "AcOH"는 아세트산을 지칭하고; "Ac2O"는 아세트산 무수물을 지칭하고; "aq."는 수성을 지칭하고; "AIBN"은 아조비스이소부티로니트릴을 지칭하고; "BINAP"는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 지칭하고; "Pd(DtBPF)Cl2"는 [1,1-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)을 지칭하고; "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 지칭하고; "n-BuOH"는 n-부틸 알콜 또는 n-부탄올을 지칭하고; "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭하고; "Boc2O"는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 지칭하고; "BuLi"는 부틸 리튬을 지칭하고; "CuSO4 5H2O"는 황산구리 5수화물을 지칭하고; "CsF"는 플루오린화세슘을 지칭하고; "F-TEDA"는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 지칭하고; "CuI"는 아이오딘화구리를 지칭하고; "DMP"는 데스-마르틴 퍼아이오디난을 지칭하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드를 지칭하고; "DMEA"는 디메틸에틸아민을 지칭하고; "NDM"은 1-도데칸티올을 지칭하고; "DEA"는 디에탄올아민을 지칭하고; "DEAD"는 디에틸 아조디카르복실레이트를 지칭하고; "DIAD"는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 지칭하고; "DIEA" 또는 "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMA"는 N,N-디메틸아닐린을 지칭하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DPPA"는 디페닐포스포릴 아지드를 지칭하고; "EAA"는 에틸 아세토아세테이트를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "FA"는 포름산을 지칭하고, "hr"은 시간 또는 시간들을 지칭하고; "i-PrMgCl"은 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 지칭하고; "IPA"는 이소프로필 아민을 지칭하고; "T3P"는 프로필포스폰산 무수물을 지칭하고; "KOAc"는 아세트산칼륨을 지칭하고; "LiBH4"는 수소화붕소리튬을 지칭하고; "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 지칭하고; "MsCl"은 메탄술포닐 클로라이드를 지칭하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; "NCS"는 N-클로로숙신이미드를 지칭하고; "NIS"는 N-아이오도숙신이미드를 지칭하고; "MeMgBr"은 메틸 마그네슘 브로마이드를 지칭하고; "NMP"는 N-메틸-2-피롤리돈을 지칭하고; "-OAc"는 아세테이트를 지칭하고; "OMs"는 메실레이트로도 공지된 메탄술포네이트를 지칭하고; "min" 또는 "min."은 분 또는 분들을 지칭하고; "N2"는 질소를 지칭하고; "sat." 또는 "sat'd"는 포화를 지칭하고; "soln."은 용액을 지칭하고; "OTf"는 트리플레이트로도 공지된 트리플루오로메탄술포네이트를 지칭하고; "PCy3"은 트리시클로헥실포스핀을 지칭하고; "Pd(AcO)2"는 아세트산팔라듐(II)을 지칭하고; "Pd(dba)2"는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 지칭하고; "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 지칭하고; Pd2(dba)3.CHCl3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물을 지칭하고; "Pd(dppf)Cl2"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 지칭하고; "Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물을 지칭하고; "PE"는 석유 에테르를 지칭하고; "K3PO4"는 인산칼륨을 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "PPh3"은 트리페닐포스핀을 지칭하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 지칭하고; "Ph"는 페닐을 지칭하고; "NaH"는 수소화나트륨을 지칭하고; "TBAF"는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "Tf2O"는 트리플루오로메탄 술폰산 무수물을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "TsCl"은 4-톨루엔술포닐 클로라이드를 지칭하고; "TMSCF3"은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란을 지칭하고; "TMSOTf"는 트리메틸실릴트리플루오로 메탄술포네이트를 지칭하고; "(CF3SO2)2O"는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 지칭하고; "t(R)"은 체류 시간을 지칭하고; "Xantphos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 지칭하고; "X-Phos"는 2-디시클로헥실 포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐을 지칭하고; "XPhos Pd G2"는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)을 지칭하고; "XPhos Pd G4"는 CAS # 1599466-81-5를 지칭하고; "ZnCl2"는 염화아연을 지칭한다.
명확성을 위해 하기 반응식에서 특정 입체화학적 중심은 명시되지 않고, 특정 치환기는 제거되었으며, 어떠한 방식으로도 반응식의 교시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 추가로, 개별 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 지점에서 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 분리 또는 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 명칭 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 본원에 기재된 조건 하에 키랄 크로마토그래피로부터 각각 제1 및 제2 용리되는 화합물을 지칭하고, 키랄 크로마토그래피가 합성에서 초기에 개시되는 경우, 동일한 명칭이 후속 중간체 및 실시예에 적용된다. 1개 초과의 키랄 크로마토그래피가 제조에서 수행되는 경우, "A" 및 "B"의 추가의 명칭이 제공되며, 여기서 "A"는 제1 용리 화합물을 지칭하고, "B"는 제2 용리 화합물을 지칭한다. 예를 들어 "이성질체 2A"는 이전에 "이성질체 2"로 지정된 화합물의 키랄 크로마토그래피로부터의 제1 용리 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 하기 반응식에 기재된 중간체는 다수의 질소 또는 산소 보호기를 함유한다. 가변 보호기는 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
하기 반응식에서, 모든 치환기는, 달리 나타내지 않는 한, 이전에 정의된 바와 같다. "PG"는 아미노 기에 대해 개발된 보호기, 예컨대 카르바메이트 및 아미드를 지칭하며, 예는 BOC 보호기이다. 이러한 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 인지되어 있다. 시약 및 출발 물질은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 다른 것들은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 및 임의의 신규 절차를 포함한 하기 제조예 및 실시예에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I), (II), (IIA) 또는 (III)의 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법은 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다.
반응식 1
Figure 112023096206541-pct00128
반응식 1은 다양한 경로를 통해 화합물 13을 생성하고 화학식 (I)로 추가로 정교화될 (4) 및 (8)의 화합물의 제조를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알콜 (1)을 메실 클로라이드와 반응시켜 메실레이트 (2)를 수득할 수 있고, 이를 (3)과 추가로 반응시켜 (4)를 수득할 수 있음을 알 것이다. 화합물 (4)를 LDA 및 적절한 알킬화제로 처리하여 화합물 (8)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 메실레이트 (2)와 반응 시 화합물 (8)을 직접 제공하는 치환된 브로마이드 (3)인 화합물 (3)으로 출발할 수 있다.
화합물 (8)은 또한 반응식 1에 도시된 바와 같은 대안적 경로를 통해 합성될 수 있다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알콜 (1)이 미츠노부 조건 하에 반응하여 아지드 (5)를 제공할 수 있음을 알 것이다. 아지드 (5)를 베타-케토 에스테르와 축합시켜 트리아졸 에스테르 (6)을 수득할 수 있고, 이를 비누화시켜 카르복실산 (7)을 제공할 수 있다. 염기의 존재 하에 카르복실산 (7)을 브로민으로 처리하여 (8)의 화합물을 수득한다.
반응식 1은 화학식 (I)로 추가로 정교화될 (12) 및 (13)의 화합물의 제조를 추가로 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (4) 및 (8)의 화합물을 탈보호시켜 (9) 및 (11)을 제공할 수 있으며, 이는 트리플레이트 (10)과 반응 시 (12) 및 (13)의 브로마이드 화합물을 생성한다는 것을 인식할 것이다. 화합물 (12)를 추가로 알킬화시켜 (13)의 화합물을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 케톤 화합물이 (10)의 트리플레이트 화합물을 대체할 수 있음을 알 것이다. 대안적으로, 화합물 (9) 또는 (11)을 환원성 아미노화 조건 하에 적절한 케톤과 반응시켜 또한 화합물 (12) 또는 (13)을 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112023096206541-pct00129
반응식 2는 화학식 (I)로 추가로 정교화될 (12) 및 (13)의 화합물의 대안적 제조를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알콜 (14)를 메실 클로라이드와 반응시켜 메실레이트 (15)를 제공할 수 있고, 이를 화합물 (3)과 추가로 반응시켜 (12)를 제공할 수 있음을 알 것이다. (12)의 화합물을 추가로 알킬화시켜 (13)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 치환된 화합물 (3)을 (15)와 반응시켜 (13)의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
추가적으로, 화합물 (13)은 또한 반응식 2에 도시된 바와 같은 대안적 경로로부터 합성될 수 있다. 알콜 (14)를 미츠노부 조건 하에 반응시켜 아지드 (16)을 제공할 수 있다. 아지드 (16)을 베타-케토 에스테르와 축합시켜 트리아졸 에스테르 (17)을 수득할 수 있고, 이를 비누화시켜 카르복실산 (18)을 제공할 수 있다. 염기의 존재 하에 카르복실산 (18)을 브로민으로 처리하여 브로마이드 (13)을 수득한다. 대안적으로, 아지드 (16)을 적절하게 치환된 트리메틸실릴알킨과 반응시켜 트리메틸실릴 유사체 (19)를 수득할 수 있다. (19)를 이산화규소의 존재 하에 NBS와 반응시켜 (13)의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure 112023096206541-pct00130
반응식 3은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 도시한다. (20)과 클로로아세트알데히드의 반응은 헤테로아릴 클로라이드 (21)을 제공하고, 이를 탈메틸화시켜 (22)를 제공할 수 있다. 화합물 (22)를 미츠노부 조건을 통해 알콜 (23)과 반응시켜 R2 치환된 헤테로아릴 클로라이드 (24)를 제공할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R2가 메틸인 경우, (22)를 탈메틸화하여 R2 치환된 (24)에 도달하는 것이 불필요하다는 것을 인식할 것이다. 헤테로아릴 클로라이드 (24)의 보론산 (25)로의 전환은 (24)를 팔라듐 촉매된 조건 하에 비스(피노콜레이토)디보론으로 처리함으로써 달성된다. 보론산 (25)를 브로마이드 (13)과 반응시켜 스즈키 커플링을 통해 (26)의 화합물을 생성할 수 있다. NIS의 존재 하에 (26)의 화합물의 아이오딘화는 (27)을 제공하며, 이를 추가로 정교화하여 (28)의 R6 치환된 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, (26)의 화합물을 시약, 예컨대 NCS 또는 NBS와 반응시켜 중간 아이오딘화 단계 없이 R6을 염소 또는 브로민으로서 직접 수득하여 (28)에 도달할 수 있다. (28)의 화합물을 탈보호시켜 (29)의 화합물을 제공한다. (29)의 N-시안화는 화학식 (I)의 N-시아노아미노 화합물을 생성한다.
대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (24)의 보론산 (25)로의 전환 전에 (24)의 화합물을 먼저 아이오딘화시킨 다음, DMF 중 시안화구리와 반응시켜 R6 치환된 헤테로아릴 클로라이드 (24)를 수득할 수 있음을 알 것이다. 이어서, R6 치환된 헤테로아릴 클로라이드 (24)를 R6 치환된 보론산 (25)로 전환시킬 수 있고, 이를 브로마이드 (13)과 반응시켜 (28)의 화합물을 수득할 수 있다. (28)의 탈보호 후, N-시안화는 화학식 (I)의 N-시아노아미노 화합물을 생성한다.
반응식 4
Figure 112023096206541-pct00131
반응식 4는 (37a)의 화합물의 제조를 도시한다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디움 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 (30)을 반응시켜 플루오린화 비시클릭 유사체 (31)을 수득한다. 팔라듐 촉매된 조건 하에 (31)과 비스(피노콜레이토)디보론의 반응은 보로네이트 에스테르 (32)를 제공한다. 팔라듐 촉매된 조건 하에 (32)를 브로마이드 (13)과 반응시켜 (34)를 수득한다. 수성 수산화나트륨 및 도데칸-1-티올을 사용한 (34)의 탈메틸화는 히드록시 비시클릭 유사체 (35)를 제공한다. (35)를 적절한 브로마이드로 알킬화시켜 화합물 (36)을 수득한다. (36)의 탈보호 후, N-시안화는 (37a)의 N-시아노아미노 화합물을 생성한다.
반응식 5
Figure 112023096206541-pct00132
반응식 5는 화학식 (I)의 시아노아미노 화합물의 대안적 제조를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (30)의 화합물을 탈메틸화시켜 (38)을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 탈메틸화된 (38)을 미츠노부 조건 하에 알콜 (22)와 반응시켜 R2 치환된 브로마이드 화합물 (39)를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (39)는 R2OH (22)를 (22)의 상응하는 아이오도 유사체 R2I로 치환함으로써 알킬화될 수 있다. R2 치환된 브로마이드 (39)의 보로네이트 에스테르 (40)으로의 전환은 팔라듐 촉매된 조건 하에 (39)를 비스(피노콜레이토)디보론으로 처리함으로써 달성될 수 있다. (13)과 반응한 보로네이트 에스테르 (40)은 스즈키 커플링을 통해 (28)의 화합물을 생성한다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 반응식 5에 도시된 바와 같이, (30)의 메틸화 화합물을 먼저 팔라듐 촉매된 조건 하에 비스(피노콜레이토)디보론으로 처리하여 보로네이트 에스테르 (41)을 제공할 수 있음을 알 것이다. 보로네이트 에스테르 (41)을 (13)과 반응시켜 스즈키 커플링을 통해 (42)의 화합물을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (42)의 화합물이 또한 R2가 메틸인 (28)의 화합물임을 알 것이다. 마지막으로, (28)의 화합물을 탈보호시켜 아민 (29)를 제공할 수 있다. 아민 (28)의 N-시안화는 화학식 (I)의 N-시아노아미노 화합물을 제공한다.
반응식 6
Figure 112023096206541-pct00133
반응식 6은 반응식 5로부터의 화합물 (42) 및 반응식 3 및 5로부터의 화합물 (28)로 출발하는 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조를 도시하며, 여기서 R2는 메틸이다. 화합물 (42)를 탈메틸화시켜 (43)의 화합물을 제공하고, 이를 미츠노부 조건 하에 알콜 (22)와 반응시켜 (28)의 R2 치환된 화합물을 제공하며, 여기서 R2 기는 메틸이 아니다. R2 치환된 (28)을 탈보호시켜 화합물 (29)를 수득한 다음, N-시안화하여 화학식 (I)의 N-시아노아미노 화합물을 수득할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 대안적 반응물이 또한 (28)의 화합물을 생성할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 알콜 (22)를 (22)의 트리플레이트 유사체 (R2-OTf)로 전환시킬 수 있고, 이어서 이를 (43)의 화합물과 반응시켜 (28)의 화합물을 수득할 수 있다. 추가적으로, (43)의 알콜 화합물을 먼저 (35)의 트리플레이트 화합물로 전환시킬 수 있고, 이어서 이를 (22)의 R2-NH2 유사체와 반응시켜 (28)의 아민-R2 치환된 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure 112023096206541-pct00134
반응식 7은 반응식 8에서 화학식 (I)의 시아노아미노 화합물로 추가로 정교화되는 (47)의 화합물의 제조를 도시한다. 반응식 5에서 제조된 바와 같은 보로네이트 에스테르 (40)을 (8)과 반응시켜 스즈키 커플링을 통해 (46)의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 5에서 제조된 바와 같은 보로네이트 에스테르 (41)을 (8)과 반응시켜 스즈키 커플링을 통해 (44)의 화합물을 수득할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 3에서 제조된 바와 같은 R6 치환된 보론산 (25)가 이들 반응에서 보론산 에스테르 (40) 및 (41)을 대체할 수 있음을 알 것이다. (44)의 화합물을 탈메틸화시켜 (45)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 미츠노부 조건 하에 알콜 (22)와 반응시키는 경우에 (46)의 화합물을 수득한다. 마지막으로, (44) 또는 (46)의 화합물을 탈보호시켜 아민 (47)을 제공할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 아민 (47)이 또한 R1 치환된 화합물 (8)을 비치환된 화합물 (4)로 대체하여 A 기가 비치환된 아민 (47)을 생성함으로써 제조될 수 있음을 알 것이다.
반응식 8
Figure 112023096206541-pct00135
반응식 8은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 도시한다. 반응식 7에서 제조된 바와 같은 (47)의 화합물을 케톤 (48)을 사용하여 환원성 아미노화시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 대안적으로, (47)을 트리플레이트 (49)로 알킬화시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 (49)의 메실레이트 (-OMs) 화합물이 트리플레이트 (49)를 대체할 수 있음을 알 것이다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (50)의 N-보호된 케톤 화합물 및 (10)의 트리플레이트 화합물이 또한 N-시아노아미노 화합물 (48) 및 (49) 대신에 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 반응식 7에서 제조된 바와 같은 (47)의 화합물을 N-보호된 케톤 (50)으로 환원성 아미노화시켜 N-보호된 (28)을 수득한다. N-보호된 트리플레이트 (10)을 사용한 (47)의 화합물의 알킬화는 또한 N-보호된 (28)을 제공한다. 보호된 (28)을 탈보호시켜 (29)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 브로민화시아노겐과 반응시키는 경우에 화학식 (I)의 N-시아노아미노 화합물을 생성한다.
반응식 9
Figure 112023096206541-pct00136
반응식 9는 (54a)의 화합물의 제조를 도시한다. R10 (여기서, R10은 5-6원 아릴, 또는 할로겐으로 치환되나 이에 제한되지는 않는 5-6원 헤테로아릴임)의 화합물은 시약, 예컨대 iPrMgCl과의 할로겐-마그네슘 교환을 겪을 수 있다. 생성된 그리냐르 시약을 TBDMS 보호된 알콜 R2 알데히드 (51)과 반응시켜 알데히드를 알콜 (52)로 전환시킨다. TBDMS 이외의 보호기를 사용하여 이 단계에서 R2 알콜을 보호할 수 있다. 알콜 (52)를 미츠노부 조건 하에 반응시켜 화합물 (53)을 수득한다. (53)을 산성 조건 하에 처리하여 이중 탈보호된 화합물 (54)를 수득한다. (54)를 브로민화시아노겐과 반응시켜 (54a)의 N-시아노아미노 화합물을 생성한다.
반응식 10
Figure 112023096206541-pct00137
반응식 10은 (60a)의 화합물의 제조를 도시한다. 4,6-디클로로피리딘-2-아민을 EtOH 중 수성 HCl로 사전 처리된 2-브로모-1,1-디메톡시프로판의 용액과 반응시켜 5,7-디클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다. 5,7-디클로로 중간체를 소듐 메톡시드로 처리하여 7-클로로-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다. 7-클로로-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘과 비스(피나콜레이토)디보론의 Pd 촉매된 반응에 의해 보로네이트 에스테르 (55)가 형성된다. 보로네이트 에스테르 (55)와 브로마이드 (56)의 스즈키 커플링은 화합물 (57)을 제공한다. (57)을 NaOH로 가수분해하여 히드록시 화합물 (58)을 수득한다. (58)을 메실레이트 (59)로 알킬화시켜 화합물 (60)을 수득한다. 브로민화시아노겐를 사용하여 (60)을 탈보호시켜 (61)을 수득하여 (60a)의 N-시아노아미노 화합물을 수득한다.
반응식 11
Figure 112023096206541-pct00138
반응식 11은 (65a)의 제조를 도시한다. 염기의 존재 하에 R2OH를 처리한 다음, 4,6-디클로로피리딘-2-아민을 첨가하여 화합물 (61)을 수득한다. 보로네이트 에스테르 (62)는 화합물 (61)과 비스(피나콜레이토)디보론의 Pd 촉매된 반응에 의해 형성된다. 보로네이트 에스테르 (62) 및 화합물 (13)의 스즈키 커플링은 화합물 (63)을 제공한다. (63)을 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온으로 염소화시켜 화합물 (64)를 수득하고, 이어서 이를 산성 조건 하에 탈보호시켜 화합물 (65)를 수득한다. (65)를 브로민화시아노겐으로 후속 처리하여 (65a)의 N-시아노아미노 화합물을 수득한다.
반응식 12
Figure 112023096206541-pct00139
반응식 12는 (71a)의 제조를 도시한다. 7-클로로-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-온을 팔라듐 촉매된 조건 하에 보로네이트 에스테르 (67)로 처리하여 (68)을 제공한다. 미츠노부 조건 하에 (68)의 반응은 (70)을 제공한다. NCS의 존재 하에 (70)의 할로겐화로 (69)를 수득한다. (69)의 탈보호는 (71)을 제공한다. (71)을 브로민화시아노겐으로 후속 처리하여 (71a)의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되고 인지된 방법에 의해 하기 제조예 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이들 제조예 및 실시예의 단계에 적합한 반응 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 용매 및 공-시약의 적절한 치환은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 마찬가지로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 합성 중간체가 필요에 따라 또는 목적하는 바에 따라 다양한 널리 공지된 기술에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있고, 빈번하게 다양한 중간체를 정제 없이 또는 거의 없이 후속 합성 단계에서 직접 사용하는 것이 가능할 것임을 알 것이다. 예시로서, 제조예 및 실시예의 화합물은, 예를 들어 실리카 겔 정제에 의해 단리되거나, 여과 또는 결정화에 의해 직접 단리될 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일부 상황에서 모이어티가 도입되는 순서가 중요하지 않다는 것을 알 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 필요한 단계의 특정한 순서는, 통상의 화학자에 의해 널리 인지되는 바와 같이, 합성되는 특정한 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 모이어티의 상대적 경향에 따라 달라진다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같고, 모든 시약은 관련 기술분야에 널리 공지 및 인지되어 있다.
제조예 및 실시예
제조예 1
3-벤질옥시시클로부탄올
Figure 112023096206541-pct00140
MeOH (50 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-온 (20 g, 113.5 mmol) 및 NaBH4 (4.29 g, 113.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (20 g, 98.9%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.21 (m, 5H), 4.45(s, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H),2.82-2.63(m, 2H), 1.97-1.92(m, 2H).
제조예 2
tert-부틸 (2S,4S)-2-시클로프로필-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00141
H2O (15.00 mL) 및 DCM (15.00 mL) 중 트랜스-2-시클로프로필피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (3.00 g, 16.9 mmol)에 N2 하에 0℃에서 NaOH (2.03 g, 50.7 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, Boc2O (4.05 g, 18.6 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, DCM (2 x 120 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (5g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (d,1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.42-0.26 (m, 2H), 0.22-0.12 (m, 1H).
제조예 3
N-디아조-1,1,1-트리플루오로-메탄술폰아미드
Figure 112023096206541-pct00142
0℃로 증류된 H2O (30 mL) 중 NaN3 (9.22 g, 142 mmol) 및 수소 테트라(부트-1-일)암모늄 술페이트 (481 mg, 1.42 mmol)의 용액에 헵탄 (25 mL) 중 (CF3SO2)2O (8.00 g, 28.4 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 헵탄 (25 ml)을 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 헵탄 (3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaOH 펠릿 상에서 건조시켰다. 유기 층을 경사분리하고, 용액을 즉시 후속 반응에 사용하였다.
제조예 4
(1r,3r)-3-아지도시클로부탄올
Figure 112023096206541-pct00143
MeOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 (1r,3r)-3-아미노시클로부탄-1-올 (1.23 g, 14.2 mmol), NaHCO3 (4.05 g, 48.2 mmol) 및 CuSO4 5H2O (1.77 g, 7.08 mmol)의 용액 (v/v)을 헵탄 중 N-디아조-1,1,1-트리플루오로-메탄술폰아미드의 새로이 제조된 원액 (4.96 g, 28.3 mmol)으로 처리하였다. 추가의 MeOH를 균질 혼합물이 생성될 때까지 5mL 증분으로 반응물에 첨가하였다 (총 20 mL 첨가). 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 암녹색 용액을 수득하였다. 정량적 수율을 가정하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.31 (m, 4 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.29 (br s, 1 H) 5.14 - 5.32 (m, 1 H).
제조예 5
tert-부틸 4-(2-아지도-1,1-디메틸-에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00144
톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 23.22 mmol) 및 DBU (4.24 g, 27.87 mmol)의 교반 용액에 DPPA (7.67 g, 27.89 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE;EtOAc (20:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (6g, 91.2%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z: 284.3 [M+H]+.
제조예 6
tert-부틸 2-아지도-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00145
THF (150 ml) 중 tert-부틸 2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (10 g, 41.44 mmol) 및 PPh3 (15.22 g, 58.01 mmol)에 DEAD (10.10 g, 58.01 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DPPA (13.68 g, 49.72 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (30:1에서 20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (14.5 g, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 -3.84 (m, 1H), 3.39 -3.28 (m, 4H), 2.32 -2.20 (m, 2H), 1.94 -1.80 (m, 2H), 1.60 -1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 2-아지도-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. DIAD는 DEAD를 대체할 수 있다.
표 1
Figure 112023096206541-pct00146
Figure 112023096206541-pct00147
1 정제용-TLC, PE:EtOAc (6:1에서 4:1)에 의해 정제하였다.
2 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (2:1)로 용리시키면서 정제하였다.
3 역상 크로마토그래피에 의해; C18 칼럼; H2O 중 40%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6).
5 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (20:1)로 용리시키면서 정제하였다.
6 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (15:1)로 용리시키면서 정제하였다.
7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6).
8 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EA (30:1에서 20:1)로 용리시키면서 정제하였다.
a 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 17
tert-부틸 (3S,4S)-4-아지도-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00148
이미다졸-1-술포닐 아지드 (3.75 g, 21.63 mmol)를 MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.9 g, 18.03 mmol), K2CO3 (1.25 g, 9.02 mmol) 및 CuSO4.5H2O (0.45 g, 1.80 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 혼합물을 EA (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.3 g, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.67 (d, 1H), 3.95 -3.77 (m, 2H), 3.48 -3.35 (m, 1H), 3.33 -3.17 (m, 1H), 2.67 (d, 2H), 1.89 -1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 -1.16 (m, 1H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 (3S,4S)-4-아지도-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. DIAD는 DEAD를 대체할 수 있다.
표 2
Figure 112023096206541-pct00149
제조예 21
(2S)-2-히드록시프로판히드라지드
Figure 112023096206541-pct00150
에틸 락테이트 (3.00 g, 25.40 mmol), 히드라진 수화물 (7.63 g, 152.37 mmol, H2O 중 80%) 및 EtOH (10.00 mL)의 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 N2 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g, 조 물질)을 수득하였다. 표제 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z: 105.2 [M+H]+.
제조예 22
(2S)-N-[(E)-디메틸아미노메틸렌아미노]-2-히드록시-프로판아미드
Figure 112023096206541-pct00151
(2S)-2-히드록시프로판히드라지드 (3.0 g, 조 물질), (디메톡시메틸) 디메틸아민 (6.44 g, 43.22 mmol) 및 i-PrOH (15 mL)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 N2 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (10:1에서 8:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 62.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z: 160.2 [M+H]+.
제조예 23
tert-부틸 4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00152
THF (3 mL) 및 H2O (0.25 mL) 중 1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진 (500 mg, 2.99 mmol)의 용액에 TEA (605 mg, 5.98 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, BOC2O (783 mg, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 19N NaOH (수성)를 첨가하여 pH를 ~14로 조정하였다. 혼합물을 3:1 CHCl3:iPrOH로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 (pH가 12 근처로 유지되도록 보장함), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (647 mg, 2.42 mmol)로서 수득하였다. ES/MS m/z: 168.1 [M+2H-BOC]+.
제조예 24
2-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112023096206541-pct00153
2-에틸-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.81 g, 4.6 mmol), AIBN (75 mg, 0.46 mmol) 및 NBS (0.89 g, 5.0 mmol)를 함유하는 반응 플라스크를 배기시키고, N2 (3X)로 재충전하였다. CCl4 (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 불용성 물질을 CCl4 (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (0.8 g, 70%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CdCl3), δ 7.67 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.18 (3H), 2.91 (3H), 2.08 (3H).
제조예 25
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드
Figure 112023096206541-pct00154
N2 하에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.68 g, 37.70 mmol)에 DCM (40 mL)을 첨가하고, 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 헥산 중 2M 트리메틸알루미늄 (2.72 g, 37.70 mmol)을 반응물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 에틸-2-플루오로아세테이트 (2.00 g, 18.85 mmol) 및 DCM (20 mL)을 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 다음에, 트리메틸알루미늄 및 N,O-디메틸히드록실아민으로부터 제조된 용액을 에틸-2-플루오로아세테이트를 함유하는 반응물로 천천히 옮기고, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 로쉘 염 (10 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 오일 (1.6 g, 13 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 5.01 (d, J = 47.6 Hz, 2H).
제조예 26
7-플루오로-N-메톡시-N-메틸-이소퀴놀린-4-카르복스아미드
Figure 112023096206541-pct00155
DCM (5 mL) 중 7-플루오로이소퀴놀린-4-카르복실산 (900 mg, 4.71 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (551 mg, 5.65 mmol)의 혼합물에 DIEA (2.43 g, 18.8 mmol)를 적가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 다음, 이어서 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥시드 (4.49 g, 14.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 칼럼에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.03 g, 93.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (br s, 6 H), 7.50 - 7.61 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=9.11, 5.07 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 7-플루오로-N-메톡시-N-메틸-이소퀴놀린-4-카르복스아미드에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 3
Figure 112023096206541-pct00156
Figure 112023096206541-pct00157
1 O-디메틸히드록실아민을 HCl 염 대신에 사용하였다. EtOAc를 용매로서 사용하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하였다.
3 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하였다.
4 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하였다.
a 물질을 특성화하지 않고 다음 단계로 진행하였다.
b 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 (br s, 3 H), 3.84 (br s, 3 H), 7.78 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H).
c 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (br s, 3 H), 3.37 (br s, 3 H), 3.79 (br s, 3 H), 8.30 (br s, 1 H).
d 나트륨 2-(트리플루오로메톡시)아세테이트를 사용하였다.
e 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 1.45 (s, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.04 - 4.11 (m, 1 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 4.84 - 4.92 (m, 1 H).
제조예 35
4-옥소피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00158
DCM (3.00 mL) 중 BrCN (256 mg, 2.42 mmol)의 용액을 0℃에서 H2O (4.50 mL) 및 DCM (1.50 mL) 중 4-피페리디논 (200 mg, 2.02 mmol) 및 NaHCO3 (509 mg, 6.05 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (3x5 mL) 및 염수 (3x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (120 mg, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.54 (t, 4H), 2.47 (t, 4H).
제조예 36
에틸 1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00159
EtOH (327 mg, 7.11 mmol) 중 4-브로모-1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘 (500 mg, 1 mmol), 디에틸 옥살레이트 (415 mg, 2.84 mmol), PdCl2(PPh3)2 (9.98 mg, 14.2 μmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (347 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 170℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (265 mg, 54.8%)을 수득하였다. ES/MS m/z: 205.1 [M+H]+.
제조예 37
(1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄올
Figure 112023096206541-pct00160
-78℃에서 THF (3 mL) 중 에틸 1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르복실레이트 (265 mg, 1.30 mmol)의 용액에 Et2O 중 LiAlH4 (73.9 mg, 1.95 mmol)의 1M 용액을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, H2O (0.1 mL)를 서서히 첨가하였다. 이어서, NaOH의 15% 수용액 (0.07 mL)에 이어서 H2O (0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15분 동안 교반한 후, MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (190 mg, 90.3%)을 수득하였다. ES/MS m/z 163.1 [M+H]+.
제조예 38
1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르브알데히드
Figure 112023096206541-pct00161
0℃에서 DCM (4 ml) 중 (1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄올 (190 mg, 1.17 mmol)의 용액에 DMP (646 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 37%)을 수득하였다. ES/MS m/z 161.1 [M+H]+.
제조예 39
2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112023096206541-pct00162
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (700 mg, 3.34 mmol) 및 모르폴린 (291 mg, 3.34 mmol)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 TEA (338 mg, 3.34 mmol)로 처리하였다. 반응물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 20% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.7 g, 80%). ES/MS m/z 261.1 [M+H]+.
제조예 40
5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00163
1 L 압력 탱크에 4,6-디클로로피리딘-2-아민 (100.00 g, 614 mmol), NaHCO3 (154.6 g, 1840 mmol), 클로로아세트알데히드 (180.5 g, 920 mmol, 물 중 40%) 및 n-BuOH (500 mL)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (8:1에서 5:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (88 g, 76.7%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 187.0 [M+H]+.
제조예 41
5,7-디클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00164
EtOH (50 mL) 중 2-브로모-1,1-디메톡시프로판 (16.84 g, 92 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 12M HCl (33.55 g, 920 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물의 pH를 NaHCO3 (90.19 g, 1074 mmol)를 사용하여 대략 pH 8로 조정하였다. 다음에, 4,6-디클로로피리딘-2-아민 (5.0 g, 30.68 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.5 g, 40.5%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 201.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 온도 및 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고 본질적으로 5,7-디클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 4
Figure 112023096206541-pct00165
제조예 43
7-클로로-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00166
N2 하에 실온에서 MeOH (20 mL) 중 5,7-디클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.5 g, 7.46 mmol)에 NaOMe (4.03 g, 74.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1.35 g, 92.0%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 197.1 [M+H]+.
제조예 44
5,7-디클로로-3-아이오도-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00167
DCM (50.00 mL) 중 5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (5.00 g, 26.73 mmol)에 NIS (12.03 g, 53.47 mmol)를 실온에서 N2 하에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 암황색 고체 (12.0 g, 조 물질)로서 수득하였다. ES/MS m/z 312.9 [M+H]+.
제조예 45
6-브로모-3-아이오도-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00168
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.41 g, 1.81 mmol) 및 NIS (609 mg, 2.71 mmol)를 ACN (8 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 선형 구배로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 여과된 고체와 합하여, 표제 화합물 (0.60 g, 94.1%)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 352.6/354.6 [M+H]+.
제조예 46
6-브로모-3-플루오로-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00169
ACN (50 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5 g, 22.02 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (7.04 g, 22.021 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석한 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상, 10분 기간에 걸쳐 H2O (0.1% FA) 중 30%에서 40% ACN으로 정제하여 표제 화합물 (810 mg, 15.01%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.77 (d, 1H),3.97(s, 3H).
제조예 47
6-브로모-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00170
DMF (6 mL) 중 6-브로모-3-아이오도-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.6 g, 1.7 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.5 g, 2.6 mmol) 및 CuI (0.4 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.125 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 249.9 [M+H]+.
제조예 48
5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00171
DMF (50.00 mL) 중 5,7-디클로로-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘 (11.00 g, 35.15 mmol)에 CuCN (6.30 g, 70.31 mmol)을 실온에서 N2 하에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NH4OH (100 mL)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 H2O (300 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반한 다음, DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (5:1에서 1:2)로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (3.5 g, 47.0%)로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 211.9/213.9 [M+H]+.
제조예 49
6-브로모-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00172
DMA (20.0 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (5.60 g, 22.22 mmol) 및 NDM (5.39 g, 26.66 mmol)의 교반 용액을 N2 하에 실온에서 NaOH (5.33 g, 66.65 mmol, H2O 중 50%)로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3x100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (3:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (4.6 g, 90.7%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 235.9/237.9 [M-H]-.
제조예 50
6-브로모-4-이소프로폭시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00173
DMF (2 mL) 중 6-브로모-4-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.84 mmol) 및 Cs2CO3 (410.63 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 2-아이오도프로판 (0.1 mL, 1 mmol)으로 처리하고, 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc (0-100%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (174.2 mg, 0.62 mmol, 74.02%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 282.00 [M+H]+.
제조예 51
2-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시아제티딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112023096206541-pct00174
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (575 mg, 2.74 mmol) 및 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘 (566 mg, 3.02 mmol)을 EtOH (8 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 NEt3 (305 mg, 3.02 mmol)로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.73 g, 2.03 mmol, 74%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.09 (s, 6H).
제조예 52
1-(4-이소퀴놀릴)에탄올
Figure 112023096206541-pct00175
0℃에서 무수 THF (7 mL) 중 이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (500 mg, 3.18 mmol)의 용액에 3M 메틸마그네슘 브로마이드 (455 mg, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (540 mg, 98.0%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73 (d, J=6.48 Hz, 3H), 2.72 (br s, 1H), 5.59 (q, J=6.48 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=8.10, 7.00, 1.04 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.47, 6.94, 1.34 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.07 Hz, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 온도 및 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고 본질적으로 1-(4-이소퀴놀릴)에탄올에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 5
Figure 112023096206541-pct00176
Figure 112023096206541-pct00177
a 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 -1.67 (m, 9H), 2.80 (br s, 1 H), 4.14 (q, J=6.77 Hz, 1H), 4.84 (dt, J=12.96, 6.36 Hz, 1H), 5.11 (q, J=5.91 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H).
b 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.35 - 1.46 (m, 6H), 4.37 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H).
c 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.58 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 6H).
d 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.91 - 5.02 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (br d, J=6.36 Hz, 3H).
e 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (br d, J=6.11 Hz, 3H), 3.24 (br s, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.87 (br s, 4H), 5.08 - 5.19 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H).
f 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66 (br d, J=6.11 Hz, 3 H), 2.73 - 2.80 (m, 3 H), 2.97 - 3.27 (m, 1 H), 5.21 - 5.35 (m, 1 H).
g 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.29(m, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 5.34-5.21(m, 1H), 1.62 (t,3H).
h 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, J =6.7 Hz, 3H), 3.08 (s, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.68 (br t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H).
i 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.62-7.39 (m, 1H), 4.99 (q, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.53 (d, 3H).
j 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
k 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
제조예 66
1-(5-플루오로-3-메틸-2-피리딜)에타논
Figure 112023096206541-pct00178
톨루엔 (50 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘 (3 g, 15.8 mmol)에 i-PrMgCl (12 mL, 23.7 mmol, THF 중 2 M)을 실온에서 N2 하에 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 HCl (2.4 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (2 g, 83%)을 수득하였다. ES/MS m/z 154.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 온도 및 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고 본질적으로 1-(5-플루오로-3-메틸-2-피리딜)에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 6
Figure 112023096206541-pct00179
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EA (12:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EA (20:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 71
1-(7-플루오로-4-이소퀴놀릴)에타논
Figure 112023096206541-pct00180
THF (10 mL) 중 7-플루오로-N-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드 (500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 0℃에서 Et2O 중 3M MeMgBr의 용액 (255 mg, 2.13 mmol, 0.71 ml)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (389 mg, 96.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (s, 3 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.99 (dd, J=9.11, 5.32 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 온도 및 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정고 본질적으로 1-(7-플루오로-4-이소퀴놀릴)에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 7
Figure 112023096206541-pct00181
1 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
a 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.42 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.96 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H).
b 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.63 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 2.79 (br s, 3H).
c 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (br s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 8.35 (br s, 1H).
제조예 75
2-플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에타논
Figure 112023096206541-pct00182
톨루엔 (6 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.1 g, 6.3 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi (0.44 g, 2.8 ml, 6.9 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 톨루엔 (2.0 mL) 중 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.83 g, 6.9 mmol)를 반응물에 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.9 g, 90 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (d, J = 47.6 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 8.39 - 8.44 (m, 1 H)
제조예 76
1-[5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-2-피리딜]에타논
Figure 112023096206541-pct00183
THF (50 mL, 617.2 mmol) 중 6-브로모-3-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘 (1.7 g, 6.80 mmol)에 n-BuLi (2.72 mL, 6.80 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음에, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2.10 g, 20.39 mmol)를 첨가하고, 교반을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 -78℃에서 H2O (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 후속 단계에 사용하였다. ES/MS m/z 213.9 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 온도 및 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고 본질적으로 1-[5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-2-피리딜]에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 8
Figure 112023096206541-pct00184
a 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 1.43 (s, 3H) 1.47 (s, 3H) 3.92 (dd, J=8.56, 6.48 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1H) 5.61 - 5.68 (m, 1H) 7.45 - 7.54 (m, 1H) 8.08 - 8.15 (m, 1H) 8.39 - 8.44 (m, 1H).
제조예 78
(1E)-2-브로모벤즈알데히드 옥심
Figure 112023096206541-pct00185
EtOH (100 mL) 중 2-브로모벤즈알데히드 (10 g, 54.05 mmol) 및 NH2OH.HCl (4.1 g, 59.45 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100mL) 중에 용해시키고, H2O (3 x 50mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (12 g)로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 200/202 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 -7.38 (m, 1H), 7.34 (td, 1H).
제조예 79
3-(2-브로모페닐)이속사졸
Figure 112023096206541-pct00186
CCl4 (50 mL) 중 (E)-N-[(2-브로모페닐)메틸리덴]히드록실아민 (5 g, 25.00 mmol) 및 NCS (4.33 g, 32.49 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 탄화칼슘 (11.19 g, 175.00 mmol) 및 H2O (6.30 g, 349.93 mmol)를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (12:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.5 g, 62.50%)로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 224/226 [M+H]+.
제조예 80
2-(1-에톡시비닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진
Figure 112023096206541-pct00187
디옥산 (25 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진 (2000 mg, 10.957 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (4748.68 mg, 13.148 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (1266.16 mg, 1.096 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (8:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.8 g, 75.29%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.18 - 9.16 (m, 2H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 2-(1-에톡시비닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 9
Figure 112023096206541-pct00188
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (20:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 82
1-(2-이속사졸-3-일페닐)에타논
Figure 112023096206541-pct00189
MeOH (20 mL) 중 3-[2-(1-에톡시에테닐)페닐]-1,2-옥사졸 (2.20 g, 10.22 mmol)에 MeOH 중 4M HCl (20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.6 g, 83.6%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 188.1 [M+H]+.
제조예 83
1-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]에타논
Figure 112023096206541-pct00190
THF (20 mL) 중 2-(1-에톡시에테닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진 (1.20 g, 5.50 mmol) 및 12 M HCl (2.29 mL, 27.50 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 2.67 (s, 3H).
제조예 84
2-메톡시-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에타논
Figure 112023096206541-pct00191
i-PrMgCl의 용액 (3.3 mL, 6.61 mmol)을 N2 하에 0℃에서 건조 THF (40 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g, 4.42 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 N2 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 건조 THF (1 mL) 중 N-2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.18 g, 8.86 mmol)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 용액을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진한 수성 HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 고체 Na2CO3를 사용하여 pH를 11로 조정하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (5.00 g)을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 - 9.30 (d, 1H), 9.14 - 9.05 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 3H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 2-메톡시-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에타논에 대해 기재된 바와 같이 제조하하였다.
표 10
Figure 112023096206541-pct00192
1 2.5 M BuLi를 iPrMgCl 대신에 사용하였다. 반응을 톨루엔 중에서 -78℃에서 실행하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (12:1)로 용리시키면서 정제.
a 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.54 -7.61 (m, 1H), 8.15 (dd, J=8.68, 4.65 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
b 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 89
2-메톡시-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄올
Figure 112023096206541-pct00193
NaBH4 (860 mg, 22.73 mmol)를 실온에서 N2 하에 MeOH (20 mL) 중 2-메톡시-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에타논 (5.00 g)의 교반 혼합물에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2O (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 2:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 9.91%)을 황색 액체로서 수득하였다. ES/MS m/z 222.0 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 2-메톡시-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄올에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 11
Figure 112023096206541-pct00194
Figure 112023096206541-pct00195
Figure 112023096206541-pct00196
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (6:1에서 2:1)로 용리시키면서 정제하였다.
3 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (9:1)로 용리시키면서 정제하였다.
4 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하였다.
5 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
a 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.41 (d, J=6.60 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.93 (qd, J=6.56, 4.65 Hz, 1H), 5.59 (d, J=4.65 Hz, 1H), 7.58 (d, J=0.98 Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.08 Hz, 1H).
b 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ ppm 4.61 (dd, J = 47.2, 5.3 Hz, 2 H) 5.02 (dt, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H).
c 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73 (d, J=6.48 Hz, 3H), 2.42 (br s, 1H), 5.56 (q, J=6.56 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (br d, J=8.68 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=9.23, 5.20 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
d 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
e 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
f 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (br d, J=6.11 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.75 - 2.90 (m, 1 H), 4.87 - 4.97 (m, 1H), 7.55 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H).
g 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (br d, J=6.24 Hz, 3H), 2.54 (br s, 1H), 5.04 (q, J=5.79 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 55.8 Hz, 1H,) 7.91 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H).
h 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H) 4.95 (q, J=6.6 Hz, 1H) 7.37 - 7.46 (m, 1H) 7.46 - 7.52 (m, 2H) 7.53 - 7.59 (m, 1H) 7.66 (br d, J=7.58 Hz, 1H) 8.79 (d, J=4.65 Hz, 1H).
i 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 2.54 - 2.58 (m, 3H), 2.61 - 2.64 (m, 3 H), 3.39 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H).
j 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 1.35 (s, 3H) 1.44 (s, 3H) 3.92 - 3.98 (m, 1H) 4.00 - 4.07 (m, 1H) 4.40 - 4.47 (m, 1H) 4.76 - 4.80 (m, 1H) 7.42 - 7.55 (m, 2H) 8.41 - 8.46 (m, 1H)
제조예 113
시스-3-벤질옥시시클로부탄올
Figure 112023096206541-pct00197
MeOH (50 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-온 (20 g, 113.5 mmol) 및 NaBH4 (4.29 g, 113.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (20 g, 98.9%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.21 (m, 5H), 4.45(s, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H),2.82-2.63(m, 2H), 1.97-1.92(m, 2H).
제조예 114
3-(5-플루오로-2-피리딜)-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판니트릴
Figure 112023096206541-pct00198
THF 중 리튬디이소프로필아미드 (2.57 g, 24.0 mmol, THF 중 2 M)를 THF (25 mL) 중 이소부티로니트릴 (1.66 g, 24.0 mmol)의 냉각된 용액에 -78℃에서 N2 하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, THF (6 mL) 중 5-플루오로 피콜린알데히드 (2.00 g, 16.0 mmol)를 반응물에 천천히 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 상 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.60 g, 51.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.54 (brs, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
제조예 115
2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올
Figure 112023096206541-pct00199
THF (5.00 mL) 중 5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 (2 g, 15.99 mmol) 및 TMSCF3 (3.41 g, 23.98 mmol)에 TBAF (3.20 mL, 3.200 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2 g, 64.12%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 196.1 [M+H]+.
제조예 116
2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(4-이소퀴놀릴)에탄올
Figure 112023096206541-pct00200
N2 하에 THF (8mL) 중에 용해시킨 4-브로모이소퀴놀린 (2.00 g, 9.61 mmol)에 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.48 g, 14.42 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (3.35 g, 19.23 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 단리된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 20% DCM으로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 이소퀴놀린 부산물로 오염되어 있었다 (400 mg, 13.7%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 3.72 - 3.91 (m, 1H), 3.99 (dd, J=10.27, 3.42 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=8.38, 3.36 Hz, 1H), 7.58 - 7.78 (m, 7H), 7.84 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.96 - 8.04 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
제조예 117
2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올
Figure 112023096206541-pct00201
i-PrMgCl의 용액 (5.11 mL, 10.23 mmol, THF 중 2 M)을 톨루엔 (10.00 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.2 g, 6.82 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아세트알데히드 (1.78 g, 10.23 mmol)를 혼합물에 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 22.69%)을 무색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z 272.2 [M+H]+
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 2-[(tert-부틸디메틸실릴) 옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 12
Figure 112023096206541-pct00202
Figure 112023096206541-pct00203
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (20:01에서 10:1)로 용리시키면서 정제하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (5:1-3:1)로 용리시키면서 정제하였다.
3 포화 NH4Cl로 켄칭하였다.
a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 1.04 (m, 4 H), 4.56 - 4.64 (m, 1 H), 6.00 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.78 (m, 2 H), 8.52 (d, J=2.69 Hz, 1H.)
제조예 125
2-[(tert-부틸디메틸실릴) 옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 1
및
2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00204
2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (70 g, 257.915 mmol) 거울상이성질체의 분리를 하기 조건: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IG, 7*25cm, 10 μm; H2O 중 60% ACN (0.05% 디에틸아민)으로 용리; 유량: 200 mL/분; 266/204/208 nm을 사용하여 수행하여, t(R)이 7.5분 (20.0g)인 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 1 및 t(R)이 11.2분 (20.5 g)인 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 2를 수득하였다.
2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 1을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (20:1에서 4:1)로 용리시키면서 추가로 정제하여 98.6% ee로 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 1 (15.0g, 21% 수율), ES/MS m/z 272.1 [M+H]+를 수득하였다.
2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 2를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (30:1에서 20:1)로 용리시키면서 추가로 정제하여 93.1% ee로 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 2 (14.0g, 20% 수율), ES/MS m/z 272.1 [M+H]+를 수득하였다.
제조예 126
2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에틸] 4-메틸벤젠술포네이트, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00205
0℃로 냉각시킨 DCM (0.2 L) 중 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올, 이성질체 2 (30.4 g, 112 mmol), DMAP (1.37 g, 11.2 mmol) 및 Et3N (22.7 g, 224 mmol)의 용액에 TsCl (27.8 g, 146 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 밤새 저장하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 불용성 물질을 MTBE로 헹구었다. H2O (5 ml)를 여과물에 첨가하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (39.8 g, 93.5 mmol)을 백색, 왁스상 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 426.0 [M+H]+.
제조예 127
2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에탄올
Figure 112023096206541-pct00206
TMSCF3 (3.74 g, 26.28 mmol) 및 TBAF (3.50 mL, 3.50 mmol, 1 mol/L)를 THF (20.00 mL) 중 옥산-4-카르브알데히드 (2.00 g, 17.52 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (4:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (3.1 g, 96.07%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 6.16 (d, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 3H).
제조예 128
2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올, 이성질체 1
및
2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00207
THF (150.0 mL) 중 2-아이오도피리딘 (10.0 g, 48.78 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 n-BuLi (21.4 mL, 53.65 mmol, 2.5M)의 용액을 N2 하에 -75℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 피발알데히드 (5.0 g, 58.51 mmol)를 10분 기간에 걸쳐 적가하였다. -75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온한 다음, H2O (100.0 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (20:1에서 15:1)로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (2.6 g, 32%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 166.3 [M+H]+.
2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (1.1 g, 6.7 mmol) 거울상이성질체의 분리를 하기 조건: 칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL) AY-H, 2*25cm, 5um; Hex 중 5% EtOH (MeOH 중 10 mM NH3)로 용리; 260/216 nm을 사용하여 수행하여 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올, 이성질체 1을 담황색 고체 (400 mg, 36%), t(R) = 5.3분으로서 및 2,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올, 이성질체 2를 백색 고체 (440 mg, 40%), t(R) = 6.2분으로서 수득하였다. Rt에 사용된 분석 칼럼: 키랄셀 AY-3, 4.6*50cm; 헥산 중 5% EtOH로 용리; 254 nm.
제조예 129
1-(2-피리딜)프로필 아세테이트., 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00208
DCM (10.00 mL) 중 1-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (2.00 g, 14.58 mmol) 및 Ac2O (2.98 g, 29.16 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 TEA (4.43 g, 43.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, H2O (20 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 물 중 40%에서 50% ACN의 구배로 용리; UV 254 nm을 사용하여 정제하여 갈색 오일 (2.50 g, 95.7%)을 수득하였다. ES/MS m/z 180.3.
갈색 오일 (1.00 g, 5.58 mmol)을 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 20*250mm, 5 μm; CO2 중 15% EtOH로 용리; 203 nm에 적용시켜; ee = 100%로 t(R)이 3.86분인 1-(피리딘-2-일)프로필 아세테이트, 이성질체 2 (400 mg); ES/MS m/z 180.3 [M+H]+를 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 1-(2-피리딜)프로필 아세테이트, 이성질체 1에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 13
Figure 112023096206541-pct00209
1 칼럼: 키랄팩 IG, 2*25cm, 5 μm; CO2 중 15% EtOH로 용리, 254 nm.
제조예 131
1-(2-피리딜)프로판-1-올, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00210
MeOH (3.00 mL) 및 H2O (3.00 mL) 중 1-(피리딘-2-일)프로필 아세테이트, 이성질체 2 (380 mg, 2.12 mmol)에 LiOH (101.55 mg, 4.24 mmol)를 실온에서 N2 하에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석한 다음, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (260 mg, 90%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 138.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 1-(2-피리딜)프로판-1-올, 이성질체 2에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 14
Figure 112023096206541-pct00211
제조예 133
1-[2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에탄올
Figure 112023096206541-pct00212
i-PrOH (4 mL) 중 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-올 (0.200 g, 0.89 mmol), 2-메톡시에탄-1-아민 (200 mg, 2.66 mmol) 및 DIPEA (573 mg, 4.43 mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0%에서 30% MeOH의 선형 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 13%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z 265.1 [M+H]+.
제조예 134
(1S)-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄올
Figure 112023096206541-pct00213
(2S)-N'-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]-2-히드록시프로판 히드라지드 (3.0 g, 18.8 mmol), ACN (10.0 mL) 및 HOAc (2.26 g, 37.7 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 196.1 [M+H]+.
제조예 135
(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트
Figure 112023096206541-pct00214
DCM (10.0 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (500.0 mg, 3.54 mmol) 및 TEA (1.07 g, 10.63 mmol)의 교반 용액에 MsCl (608.69 mg, 5.313 mmol)을 실온에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (740 mg, 95.2%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 220.0 [M+H]+.
제조예 136
[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에틸] 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112023096206541-pct00215
DCM (5.00 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (700.00 mg, 3.59 mmol) 및 TEA (1.09 g, 10.76 mmol)에 Tf2O (2.02 g, 7.17 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 희석하고, 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물 (1 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 328.0 [M+H]+.
제조예 137
2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112023096206541-pct00216
Tf2O (766.02 mg, 2.715 mmol)를 DCM (10.00 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에탄올 (500.00 mg, 2.72 mmol) 및 DIEA (1052.71 mg, 8.14 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 -70℃에서 0℃로 변화되었다.
표 15
Figure 112023096206541-pct00217
제조예 142
tert-부틸 4-(메탄술포닐옥시)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00218
TEA (940.02 mg, 9.29 mmol)를 DCM (10.00 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (800.00 mg, 3.72 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 실온에서 적가하였다. MsCl (553.35 mg, 4.83 mmol)을 용액에 2분에 걸쳐 0℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 H2O (150 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (2x200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체 (1.1 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.23-5.18 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 4-(메탄술포닐옥시)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 16
Figure 112023096206541-pct00219
a 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.15 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (d, 3H).
b 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.23-5.18 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
c 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 5.23-5.19 (m, 1H), 3.5 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.48 (dt, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.49-2.34 (m, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
제조예 148
2-(1-브로모에틸)-N,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112023096206541-pct00220
2-에틸-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.81 g, 4.6 mmol), AIBN (75 mg, 0.46 mmol) 및 NBS (0.89 g, 5.0 mmol)를 바이알에 첨가하고, 이를 배기시키고, N2 (3X)로 재충전하였다. CCl4 (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 고체를 CCl4 (2 x 10 mL)로 세정하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (0.8 g, 70%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 149
tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00221
MeOH (40 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 42.51 mmol), tert-부톡시카르보히드라지드 (3.09 g, 23.38 mmol) 및 AcOH (2.55 g, 42.51 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH3CN (8.01 g, 127.53 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 (3Х50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 오일 (5 g, 67%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 240.2 [M+H-C8H16]+.
제조예 150
3,3-디플루오로-4-(5-메틸피라졸-1-일)피페리딘
Figure 112023096206541-pct00222
AcOH (100 mL) 중 tert-부틸 4-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (5.50 g, 15.7 mmol) 및 4,4-디메톡시부탄-2-온 (3.10 g, 23.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 HBr (25 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 브로민화 생성물은 LCMS에 의해 검출되지 않았다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. ES/MS m/z 202.3 [M+H]+.
제조예 151
tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00223
DCM (100 mL) 중 3,3-디플루오로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (5.50 g, 27.33 mmol) 및 TEA (27.66 g, 273.3 mmol)에 Boc2O (29.83 g, 136.67 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (20:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상을 사용하여 물 (0.1% FA) 중 40%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (3g, 36.4%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 302.3 [M+H]+.
제조예 152
tert-부틸 4-[3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00224
실온에서 DMF (80 mL) 중 메틸 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세테이트 (6 g, 38.92 mmol) 및 Cs2CO3 (25.36 g, 77.83 mmol)에 tert-부틸 4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (16.31 g, 58.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (400 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 헥시 스프링(HEXI Spring)XB-C18, 50*250, 10um에 의해 H2O (0.05% TFA) 중 30%에서 55% ACN의 구배, 유량:100mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (420mg, 3.20%)을 황색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z 338.3 [M+H]+.
제조예 153
tert-부틸 4-(5-브로모-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00225
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (538 mg, 2.01 mmol) 및 NBS (430 mg, 2.41 mmol)의 용액을 20분 동안 40℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 3:1 (v/v) 클로로포름:iPrOH로 추출하였다. 유기 상을 10% Na2S2O3, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 황색 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5에서 20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (620 mg, 89.0%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 246.1, 248.8 (79Br/81Br) [M+2H-Boc]+.
하기 화합물을 적절한 시약 및 용매를 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 17
Figure 112023096206541-pct00226
1 용매로서 DCM을 사용함
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (30:1 내지 15:1)로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 156
Figure 112023096206541-pct00227
DCM (20 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-4-브로모-5-메틸피라졸 (4.00 g)의 용액을 DIEA (3 mL)를 사용하여 pH~10으로 염기성화시킨 다음, N2 하에 -60℃로 냉각시켰다.
tert-부틸 (3R)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 적가하고, 반응물을 -60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 20%에서 30% ACN으로 용리, 220 nm으로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (7.00 g)로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 385.1/ 387.1 [M+H]+.
제조예 157
tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00228
Cs2CO3 (19.20 g, 58.941 mmol)을 DMF (50 ml) 중 4-브로모피라졸 (2.89 g, 19.65 mmol) 및 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((메틸술포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (6.00 g, 19.65 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (PE:EtOAc (10:1-5:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여, 조 생성물 (5.2 g)을 수득하였다. 조 생성물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 40%에서 80% ACN의 구배로 용리, , 220 nm에 의해 재정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.5 g, 47.5%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 341.1/343.1 [M+H-tBu+ACN]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. K2CO3가 또한 염기로서 사용될 수 있다. 온도는 70℃에서 80℃로 변화되었다.
표 18
Figure 112023096206541-pct00229
Figure 112023096206541-pct00230
1 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc로 용리)로 정제하였다.
2 조 생성물을 재정제하지 않았다.
3 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상, H2O 중 ACN (0.1% NH4HCO3)으로 정제하였다. 재정제하지 않음.
4 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시킨 후, 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
5 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피만으로 정제하였다.
a 1H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 1.40 (d, 9H).
b 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.50 (m, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.77-3.51 (m, 4H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
c 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (d, 3H).
d 1H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.68 - 6.58 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, 3H).
제조예 165
tert-부틸 2-(4-브로모피라졸-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00231
Cs2CO3 (18.36 g, 56.35 mmol)을 DMF (50.00 mL) 중 tert-부틸 2-(메탄술포닐옥시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (6.00 g, 18.78 mmol) 및 4-브로모피라졸 (2.76 g, 18.78 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18, H2O 중 40%에서 50% ACN의 구배 (0.1% FA)로 용리, 220 nm에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 g)을 수득하였다. 생성물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 염수 (2x150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (4.5 g, 64.7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 2-(4-브로모피라졸-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 70℃에서 100℃로 변화되었다.
표 19
Figure 112023096206541-pct00232
1 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3x20 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 40-60% ACN을 사용하여 정제하였다.
2 조 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
3 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 (6:1-1:1 PE/EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
a 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.35 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
b 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.82-4.64 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
c 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.25 (ddt, 1H), 3.75-3.20 (m, 4H), 2.35-1.84 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)
제조예 171
tert-부틸 3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00233
N2 하에 0℃에서 THF (160 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (7.50 g, 24.82 mmol)의 교반 용액을 LDA (THF 중 2 mmol/L) (37 mL, 74.46 mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. CH3I (10.57 g, 74.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (9:1~5:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.13 g, 52.62%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 -78℃에서 실온으로 변화되었다. 반응은 또한 NH4Cl로 켄칭될 수 있다.
표 20
Figure 112023096206541-pct00234
Figure 112023096206541-pct00235
1 조 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
2 건조된 추출물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
a 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.53 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.40 (d, 9H).
b 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ7.53 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 9H).
c 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ7.53 (s, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 4H), 2.40-2.14 (m, 7H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
d 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
e 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.75-3.10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.18 -1.81 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
f 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.62 -3.45 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 3H).
g 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.51 (s, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (d, 3H).
제조예 186
1-(아제티딘-3-일)-4-브로모-5-메틸피라졸
Figure 112023096206541-pct00236
TFA (10 mL) 및 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 9.488 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (4 g, 조 물질, TFA 염)로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.25 (s, 3H). 화합물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 1-(아제티딘-3-일)-4-브로모-5-메틸피라졸에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 21
Figure 112023096206541-pct00237
제조예 188
tert-부틸 (3S)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00238
Tf2O (3.62 g, 12.82 mmol)를 DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 10.68 mmol) 및 DIEA (4.14 g, 32.05 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 DCM (30 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-4-브로모-5-메틸피라졸 (4 g, 조 물질)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 -40℃에서 DIEA (3 mL)를 사용하여 pH~10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 -40℃에서 추가로 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 용액을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 20%에서 30% ACN의 구배로 용리; 220 nm을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (500 mg, 12%)로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 385.1/387.1 [M+H]+.
제조예 189
tert-부틸 (3R)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00239
tert-부틸 (3S)-3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.05 g, 6.41 mmol, 조 물질)를 DCM (30 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-4-브로모-5-메틸피라졸 (3 g, 13.88 mmol, 조 물질)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 N2 하에 -40℃에서 DIEA (3mL)를 사용하여 pH~10으로 염기성화시키고, 혼합물을 -40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (30 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 30%에서 50% ACN의 구배로 용리시켜 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (520 mg, 38.5%)로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 385.0/387.0 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고 본질적으로 tert-부틸 (3R)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 -70℃에서 -40℃로 변화되었다.
표 22
Figure 112023096206541-pct00240
1 정제용 TLC (EtOAc).
제조예 191
tert-부틸 3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00241
NaBH3CN (2.18 g, 34.709 mmol)을 MeOH (50 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-4-브로모-5-메틸피라졸 (5.00 g, 23.14 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.53 g, 27.77 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (5:1~1:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (4.0 g, 43.2%)로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 399.1/401.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 실온에서 50℃로 변화되었다.
표 23
Figure 112023096206541-pct00242
1 TFA 및 촉매 AcOH를 초기 용액에 첨가한 후, NaBH3CN을 첨가하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (2:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하였다
제조예 194
tert-부틸 (3S)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00243
제조예 195
tert-부틸 (3R)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00244
tert-부틸-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g)를 정제용-키랄에 의해 하기 조건: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5 μ 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 2.12*25 cm, 5 μm; CO2 중 20% MeOH로 용리, 유량 40 mL/분; 210 nm으로; 분석용 LC 조건은 칼럼 룩스 셀룰로스-4, 0.46*10 cm, 3.0 μm, CO2 중 10%에서 50% MeOH (0.1% DEA)로 용리, 유량 2 mL/분으로 분리하여, 100% ee로 t(R)이 1.85분인 t(R) tert-부틸 (3S)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (460 mg)로서; 100% ee로 2.18분의 t(R) tert-부틸 (3R)-3-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (450 mg)로서 수득하였다. ES/MS m/z 399.1/401.1 [M+H]+.
제조예 196
tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-(5-메틸-4-트리메틸실릴-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00245
tert-부틸 (3R,4S)-4-아지도-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.09 mmol) 및 트리메틸(프로프-1-인-1-일)실란 (1.38 g, 12.28 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 357.1 [M+H] +
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-(5-메틸-4-트리메틸실릴-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 24
Figure 112023096206541-pct00246
Figure 112023096206541-pct00247
1 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2 반응을 톨루엔 중에서 실행하였다.
3 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 정제하였다.
4 PE:EA (2:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
5 PE:EA (5:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
6 PE:EA (6:1에서 5:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 (s, 9 H) 2.24 (s, 3 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 4.42 - 4.59 (m, 1 H) 4.97 (ttd, J=8.38, 8.38, 5.14, 5.14, 0.73 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=4.89 Hz, 1 H).
제조예 207
tert-부틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00248
K2CO3 (414.00 mg, 3.00 mmol)를 DMSO (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (226.00 mg, 1.00 mmol) 및 EAA (130.00 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 0:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (330 mg, 66.8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 339.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. DMF가 또한 용매로서 사용될 수 있다. 온도는 실온에서 80℃로 변화되었다.
표 25
Figure 112023096206541-pct00249
Figure 112023096206541-pct00250
1 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3x50 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하였다.
3 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 2:1)로 용리시키면서 정제하였다.
4 DMF를 용매로서 사용하였다.
5 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (2:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하였다.
6 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18, H2O (0.1%NH4HCO3) 중 55%에서 60% ACN.
a 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.86 -4.73 (m, 1H), 4.49 -4.38 (m, 2H), 3.47 -3.40 (m, 2H), 3.38 -3.30 (m, 2H), 2.67 -2.58 (m, 2H), 2.57 -2.47 (m, 5H), 1.76 -1.64 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 -1.39 (m, 3H).
b 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 -7.25 (m, 5H), 5.22 -4.99 (m, 1H), 4.50 -4.37 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 2.88 -2.75 (m, 2H), 2.70 -2.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
제조예 219
1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure 112023096206541-pct00251
H2O (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 0.890 mmol) 및 KOH (100.00 mg, 1.780 mmol)의 용액을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 HCl (수성) (1N)을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (250 mg, 90%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 311.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 용매는 DMSO일 수 있고, 염기는 NaOH일 수 있다.
표 26
Figure 112023096206541-pct00252
Figure 112023096206541-pct00253
1 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (3x20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
제조예 229
tert-부틸 4-[4-브로모-3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00254
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.94 mmol)의 용액에 LiBH4 (24.49 mg, 1.12 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, H2O (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 96.22%)을 황색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 388.1/390.1 [M+H]+.
제조예 230
7-클로로-5-[[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에틸]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00255
톨루엔 (10 mL) 중 5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 2.83 mmol) 및 (1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (749.7 mg, 4.25 mmol)에 Cs2CO3 (5532 mg, 16.98 mmol), BINAP (176.2 mg, 0.28 mmol) 및 Pd(AcO)2 (4.33 mg, 0.005 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EtOAc (5:1에서 1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (250 mg, 28%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 316.1 [M+H]+.
제조예 231
7-클로로-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00256
n-부탄올 (140.00 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리딘-2-아민 (7.00 g, 44.14 mmol), 클로로아세트알데히드 (8.32 g, 52.99 mmol, 50%) 및 NaHCO3 (11.12 g, 132.42 mmol)의 용액을 14개의 배치로 나누고, 밀봉된 튜브에서 65℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (6.1 g, 75.68%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 183.10 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 7-클로로-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 27
Figure 112023096206541-pct00257
제조예 233
7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-5-올
Figure 112023096206541-pct00258
DMA (10.00 mL) 중 7-클로로-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (2.00 g, 10.95 mmol), NaOH (H2O 중 50%) (1.31 g, 16.43 mmol) 및 NDM (3.33 g, 16.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켜 침전된 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, PE (3x100 mL), H2O (3x10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (1.5 g, 81.24%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 169.2 [M+H]+.
제조예 234
tert-부틸-[2-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-디메틸-실란
Figure 112023096206541-pct00259
THF (50.00 mL) 중 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (6.53 g, 24.06 mmol)에 60% NaH (0.96 g, 24.06 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (3 g, 16.04 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EtOAc (5:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (2.5 g, 36.93%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 422.2. [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸-[2-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-디메틸-실란에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 28
Figure 112023096206541-pct00260
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하였다.
2 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O 중 0%에서 100% ACN (0.1% NH3.H2O)으로 용리로 정제하였다.
제조예 237
6-브로모-4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00261
THF (20.0 mL) 중 6-브로모-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (2.00 g, 8.40 mmol), (1S)-1-(피리딘-2-일)에탄올 (1.14 g, 9.24 mmol) 및 PPh3 (2.64 g, 10.08 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. DEAD (1.76 g, 10.08 mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (PE~3:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 녹색 오일 (1.48 g, 51.3%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 343.0/345.0 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 6-브로모-4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 0℃에서 실온으로 변화되었다.
표 29
Figure 112023096206541-pct00262
Figure 112023096206541-pct00263
1 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (15:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하였다.
a 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 0.75 - 0.60 (m, 2H), 0.60 - 0.36 (m, 2H).
제조예 245
tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00264
ACN (15 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-(5-메틸-4-트리메틸실릴-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g) 및 SiO2(505.58 mg, 8.41 mmol)에 N2 하에 실온에서 NBS (2.00 g, 11.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 85.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 363.0/365.0 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 30
Figure 112023096206541-pct00265
Figure 112023096206541-pct00266
1 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (4:1)로 용리시키면서 정제하였다.
2 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (3:1)로 용리시키면서 정제하였다.
3 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EA로 용리시키면서 정제하였다.
4 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (5:1)로 용리시키면서 정제하였다.
5 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (5:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하였다.
a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 5.09 - 5.67 (m, 1 H).
제조예 256
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00267
H2O (100 mL) 중 tert-부틸 2-[4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (11.1 g, 29.3 mmol)에 N2 하에 실온에서 KOH (6.59 g, 117.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(7-tert-부톡시카르보닐-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)-5-메틸-트리아졸-4-카르복실산에 Br2 (6.95 g, 43.99 mmol)를 실온에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2S2O3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (8.7 g, 75.35%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 -4.69 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
제조예 257
tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00268
Br2 (154.00 mg, 0.96 mmol)를 H2O (6 mL) 중 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (248 mg, 0.80 mmol) 및 KOH (54.00 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물이 생성되었고, 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (190 mg, 69%), ES/MS m/z (79Br/81Br) 345.2/347.2 [M+H]+로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 0℃에서 실온으로 변화되었다. HBr/AcOH가 용매로서 사용될 수 있다.
표 31
Figure 112023096206541-pct00269
Figure 112023096206541-pct00270
1 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18, H2O (0.1%NH4HCO3) 중 10%에서 50% ACN.
2 PE:EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피.
3 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18, H2O (0.1% FA) 중 50%에서 80% ACN.
4 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18, H2O (0.1% FA) 중 40%에서 70% ACN.
5 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18, H2O (0.1%NH4HCO3) 중 50%에서 55% ACN.
a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
제조예 267
tert-부틸 4-[2-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)-1,1-디메틸-에틸]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00271
THF (10.00 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)-1,1-디메틸-에틸]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 2.40 mmol)에 BH3 (12.01 mL, 12.01 mol, THF 중 1 M)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, MeOH (10mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (4:1에서 2:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.53 g, 54.8%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 401.8/403.8 [M+H]+.
제조예 268
시스-3-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)시클로부탄올
Figure 112023096206541-pct00272
DCM (100 mL) 중 1-(3-벤질옥시시클로부틸)-4-브로모-5-메틸-트리아졸 (8.5 g, 26.38 mmol) 및 FeCl3 (8.56 g, 52.76 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.00 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 -4.99 (m, 1H), 4.55 -4.42 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.48 -2.37 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
제조예 269
3-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)시클로부타논
Figure 112023096206541-pct00273
DCM (40 mL) 중 3-(4-브로모-5-메틸-트리아졸-1-일)시클로부탄올 (4.00 g, 17.23 mmol) 및 데스-마르틴 (10.97 g, 25.85 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상, H2O 중 20%에서 40% ACN (0.1% FA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.10 g, 52.96%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 229.9/231.9 [M+H]+.
제조예 270
1-브로모-3-[(디페닐메틸)아미노]-3-메틸부탄-2-온
Figure 112023096206541-pct00274
AcOH (40%, 6.00 mL) 중 HBr 중 3-[(디페닐메틸)아미노]-3-메틸부탄-2-온 (700.00 mg, 2.62 mmol) 및 Br2 (418.39 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 NaHCO3/얼음 (300 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2x300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (800 mg)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 346.0/348.0 [M+H]+.
제조예 271
1-(디페닐메틸)-2,2-디메틸아제티딘-3-온
Figure 112023096206541-pct00275
DMF (6.00 mL) 및 H2O (1.50 mL) 중 1-브로모-3-[(디페닐메틸)아미노]-3-메틸부탄-2-온 (2.10 g, 6.07 mmol) 및 NaHCO3 (764.21 mg, 9.10 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (3x80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (2x80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18을 사용하여; H2O 중 24%에서 27% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.30 g, 75.4%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 284.3 [M+H2O+H]+.
제조예 272
6-(1-[1-[1-(디페닐메틸)-2,2-디메틸아제티딘-3-일]피페리딘-4-일]-5-메틸피라졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00276
MeOH (4.00 mL) 중 4-메톡시-6-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (300.00 mg, 0.89 mmol), 1-(페닐메틸)-2,2-디메틸아제티딘-3-온 (473.29 mg, 1.78 mmol), AcOH (5.36 mg, 0.089 mmol) 및 NaBH3CN (140.11 mg, 2.23 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (2x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 38%에서 40% ACN의 구배 (0.1% FA)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (400 mg, 76.57%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 586.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 6-(1-[1-[1-(디페닐메틸)-2,2-디메틸아제티딘-3-일]피페리딘-4-일]-5-메틸피라졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응물을 또한 H2O로 켄칭할 수 있고, 여과물을 EtOAc로 세척할 수 있다.
표 32
Figure 112023096206541-pct00277
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 1%에서 50% EA로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 275
tert-부틸 4-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 이성질체 1
및
제조예 276
tert-부틸 4-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00278
tert-부틸 4-[3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 (1.9 g)를 키랄 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, N--키랄팩 IG (로트 번호 IG30CS-VL001), 4.6*100 mm, 3.0 μm; 10% - 50% MeOH (20 mM NH3)의 구배로 용리; 유량: 2 mL/분; 210 nm으로 단리하여; 100% ee로 2.30분의 t(R) 이성질체 1은 백색 고체 (810 mg, 42.63%)로서; 100% ee로 2.52분의 t(R) 이성질체 2는 백색 고체 (788 mg, 41.47%)로서 수득하였다.
제조예 277
6,6-디플루오로-5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온
Figure 112023096206541-pct00279
F-TEDA (23.95 g, 67.61 mmol)를 ACN (30 mL) 중 5H,6H-시클로펜타[b]피리딘-7-온 (3.00 g, 22.53 mmol) 및 Na2SO4 (16.00 g, 112.64 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (3:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (2.2 g, 57.73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.88 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 3.75 (t, 2H).
제조예 278
6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올
Figure 112023096206541-pct00280
MeOH (10 mL) 중 6,6-디플루오로-3H,4H,5H-시클로펜타[b]피리딘-7-온 (1 g, 5.84 mmol)의 교반 용액을 NaBH4 (220 mg, 5.82 mmol)로 처리하고, N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (3:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (800 mg, 80%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 172.0 [M+H]+.
제조예 279
(R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112023096206541-pct00281
Tf2O (597.33 mg, 2.12 mmol)를 DCM (10 mL) 중 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에탄올 (250 mg, 1.41 mmol) 및 TEA (428.47 mg, 4.23 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (280 mg, 조 물질)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ES/MS m/z 309.8 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 33
Figure 112023096206541-pct00282
1 추출물을 진공 하에 농축시키고, 염수로 세척하지 않고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키거나, 여과하였다.
제조예 281
4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00283
디옥산 (10 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5.00 g, 22.02 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (6710.27 mg, 26.43 mmol)에 KOAc (6.48 g, 66.06 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (322.25 mg, 0.44 mmol, 0.02 당량)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 275.1 [M+H]+.
제조예 282
[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]보론산
Figure 112023096206541-pct00284
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸-[2-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-디메틸-실란 (1.8 g, 4.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.62 g, 6.40 mmol), KOAc (1.05 g, 10.67 mmol) 및 XPhos (0.24 g, 0.51 mmol), Pd2(dba)3 (0.39 g, 0.427 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS m/z 432.1 [M+H]+.
제조예 283
5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일보론산
Figure 112023096206541-pct00285
1,4-디옥산 중 7-클로로-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (1.00 g, 5.48 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.67 g, 6.57 mmol)의 교반 혼합물을 N2 하에 실온에서 KOAc (1.61 g, 16.43 mmol) 및 Xphos Pd G4 (0.05 g, 0.06 mmol)로 처리하고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, i-PrOH:CHCl3 (3:1) (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담분홍색 고체 (1.4 g, 조 물질)로서 수득하였다. ES/MS m/z 193.0 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일보론산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 촉매는 또한 XPhos Pd G4일 수 있다.
표 34
Figure 112023096206541-pct00286
1 0.1 당량 Xantphos Pd G4 및 0.2 당량 X-Phos 사용
제조예 287
4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00287
N2 하에 디옥산 (20.00 mL) 중 6-브로모-4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (1.40 g, 4.08 mmol), KOAc (1.20 g, 12.24 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.24 g, 4.90 mmol)의 교반 실온 용액을 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (0.17 g, 0.20 mmol)로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3x20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 흑색 고체 (2.5 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 391.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 본질적으로 4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 80℃에서 100℃로 변화되었다. 염기는 또한 KF일 수 있다. 촉매는 또한 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 또는 Pd(dppf)Cl2일 수 있고, 단독으로 또는 XPhos Pd G4와 조합하여 사용될 수 있다.
표 35
Figure 112023096206541-pct00288
Figure 112023096206541-pct00289
Figure 112023096206541-pct00290
1 혼합물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
2 혼합물을 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
3 반응 혼합물을 여과하고, 역상 C18 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4 후처리 후, 유기 층을 합하고, H2O로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
5 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (20:1에서 3:1)로 용리시키면서 정제하였다.
a 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 302
3-클로로-4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00291
CHCl3 (5 mL) 중 4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (5.06 g, 18.46 mmol) 및 NCS (2.47 g, 18.46 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (5.79 g, 18 mmol)을 담갈색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 227.0 [M+H-C6H12]+.
제조예 303
tert-부틸 4-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00292
디옥산/H2O (4:1, 10.0 mL) 중 7-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (700.0 mg, 3.02 mmol) 및 tert-부틸 4-[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (946.7 mg, 2.41 mmol)에 Pd(PPh3)4 (349.4 mg, 0.30 mmol) 및 KF (527.0 mg, 9.07 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (700 mg, 55.6%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 416.2 [M+H]+.
제조예 304
tert-부틸 4-[5-메틸-4-(5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00294
1,4-디옥산 (4 mL) 중 7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온 (300 mg, 1.77 mmol), tert-부틸 4-(5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 2.65 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (127 mg, 0.27 mmol) 및 K3PO4 (1.13 g, 5.31 mmol)를 Pd2(dba)3 (243 mg, 0.27 mmol)로 처리하고, N2로 5분 동안 폭기하였다. 반응물을 밀봉하고, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체 (470 mg, 1.18 mmol, 66.7%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 399.2 [M+H]+.
제조예 305
tert-부틸 4-(4-[5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00295
tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 4.63 mmol), 5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일보론산 (1.33 g, 조 물질), K2CO3 (1.92 g, 13.90 mmol), Pd(PPh3)4 (0.27 g, 0.23 mmol), 디옥산 (8 mL) 및 H2O (2.00 mL)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (50 mL)에 이어서 염수 (80 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (3:1에서 1:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (520 mg, 18.2%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 413.3 [M+H]+.
제조예 306
tert-부틸 4-[4-(4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00296
디옥산 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (5 g, 18.24 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.93 g, 20.06 mmol)에 K2CO3 (7.56 g, 54.72 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (0.24 g, 0.36 mmol)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30%에서 60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (4.5 g, 59.8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 413.2 [M+H]+.
제조예 307
tert-부틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00297
CHCl3 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (16.1 g, 39.02 mmol)의 용액을 PPTS (981 mg, 3.90 mmol)에 이어서 NCS (5.21 g, 39.02 mmol)로 처리하였다. 반응물을 40℃에서 95분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (17.7 g, 101%)을 무색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 391.2 [M+2H-tBu]+.
제조예 308
tert-부틸 3-[5-메틸-4-[5-[(1R)-1-(2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]트리아졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00298
디옥산 (8.00 mL) 및 H2O (2.00 mL) 중 5-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일보론산 (1.00 g, 3.53 mmol), tert-부틸 3-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 3.89 mmol) 및 K2CO3 (1.46 g, 10.60 mmol)에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.41 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5%에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (550 mg, 32.74%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 476.1 [M+H]+.
제조예 309
tert-부틸 4-[4-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00299
디옥산 (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 5-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일보론산 (1.6 g, 3.71 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.41 g, 4.08 mmol), K2CO3 (1.54 g, 11.13 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (242 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:2에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (1.2 g, 49.63%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 652.4 [M+H]+.
제조예 310
tert-부틸 3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00300
디옥산:H2O (80 mL:20 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 7.91 mmol) 및 4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (2.37 g, 7.91 mmol)의 교반 용액을 N2 하에 실온에서 K2CO3 (3.28 g, 23.72 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.09 g, 0.08 mmol)로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1-1:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.88 g, 58.21%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.61-8.51 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.41-5.26 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 본질적으로 tert-부틸 3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 80℃에서 100℃로 변화되었다. 용매는 또한 톨루엔: H2O일 수 있다. 염기는 또한 KOAc, K3PO4, 또는 KF일 수 있다. 촉매는 또한 단독으로 또는 X-Phos 또는 Xphos Pd G4와 조합된 CsF, Pd(AcO)2, PCy3, Pd(dppf)Cl2 DCM, Pd2(dba)3.CHCl3 또는 Pd(dppf)Cl2일 수 있다. 대안적으로, 반응은 촉매 없이 수행할 수 있다. 혼합물은 또한 PE 및 CHCl3: i-PrOH로 추출할 수 있다.
표 36
Figure 112023096206541-pct00301
Figure 112023096206541-pct00302
Figure 112023096206541-pct00303
Figure 112023096206541-pct00304
Figure 112023096206541-pct00305
Figure 112023096206541-pct00306
Figure 112023096206541-pct00307
Figure 112023096206541-pct00308
Figure 112023096206541-pct00309
Figure 112023096206541-pct00310
Figure 112023096206541-pct00311
1 정제용-TLC (EtOAc:PE = 1:1).
2 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
3 하기 조건: 칼럼, C18, H2O (0.1% FA) 중 ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
4 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH3H2O) 중 ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
5 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
6 하기 조건: 칼럼, C18, H2O (0.1% FA)을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
7 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, DCM:MeOH의 구배로 용리시킴.
8 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, PE:EtOAc (1:2)로 용리시킴
9 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18, H2O (0.1% FA) 중 40%에서 70% ACN.
10 촉매: Pd(DtBPF)Cl2.
11 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, PE:EtOAc (1:1)로 용리시킴.
13 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, PE:EtOAc (4:1에서 1:2)로 용리시킴.
14 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, PE 중 10%에서 60% EtOAc로 용리시킴.
15 정제용-TLC (EtOAc).
16 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, DCM:MeOH (20:1)의 구배로 용리시킴.
17 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 10%에서 50% ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
18 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
19 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, PE 중 50%에서 100% EtOAc로 용리시킴.
20 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, DCM:MeOH (20:1에서 12:1)의 구배로 용리시킴.
21 Cs2CO3을 염기로서 사용함.
22 Pd(DtBPF)Cl2 촉매로서 사용함.
23 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, PE:EtOAc (2:1에서 1:1)로 용리시킴.
24 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, PE:EtOAc (2:1에서 1:1)로 용리시킴.
25 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시킴.
26 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 10%에서 50% ACN을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피.
a 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.86 -3.73(m, 1H), 3.65-3.37 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.94 -1.81(m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.49 -1.14 (m, 4H).
b ES/MS m/z [M+2H-tBu]+.
c 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.59-8.49 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.24-5.11(m, 1H), 4.38-4.28(m, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
제조예 361
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00312
4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.28 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (487 mg, 1.41 mmol), K2CO3 (531 mg, 3.84 mmol), Pd(PPh3)4 (148 mg, 0.13 mmol), H2O (2 mL) 및 디옥산 (8 mL)의 용액을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN의 구배로 용리시켜 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (354 mg, 52.27%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 529.3 [M+H]+.
제조예 362
tert-부틸 2-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00313
디옥산 (4.00 mL) 및 H2O (1 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (200.00 mg, 0.52 mmol) 및 4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (171.24 mg, 0.57 mmol)의 교반 혼합물을 N2 하에 실온에서 K2CO3 (215.77 mg, 1.56 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (120.27 mg, 0.10 mmol)로 여러 부분으로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (3:1에서 2:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (110 mg, 44.3%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 462.3 [M-tBu+ACN+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 tert-부틸 2-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 80℃에서 100℃로 변화되었다. 톨루엔:H2O가 또한 용매로서 사용될 수 있다. Pd(AcO)2, PCy3, XPhos Pd G2, XPhos Pd G4, 또는 Pd(dppf)Cl2가 또한 촉매로서 사용될 수 있거나 또는 촉매가 사용될 수 없다. K3PO4, KF 또는 CsF가 또한 염기로서 사용될 수 있다. Pd(DtBPF)Cl2가 또한 촉매로서 사용될 수 있다.
표 37
Figure 112023096206541-pct00314
Figure 112023096206541-pct00315
Figure 112023096206541-pct00316
Figure 112023096206541-pct00317
Figure 112023096206541-pct00318
Figure 112023096206541-pct00319
Figure 112023096206541-pct00320
1 이스코 칼럼, 헥산:EtOAc (10-100%)로 용리.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (20:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
3 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
4 정제용-TLC (EA)에 의해 정제하였다.
5: 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 ACN (0.1% NH4HCO3)으로 정제하였다.
6 정제용-TLC PE:EtOAc (1:1)에 의해 정제하였다.
7 정제용-TLC (EA)에 의해 정제하였다.
8 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하였다.
9 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (2:3)로 용리시키면서 정제하였다.
10 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
11 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EA (2:3)로 용리시키면서 정제하였다.
12 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (1:1 내지 1:2)로 용리시키면서 정제하였다.
13 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4OH) 중 40%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
14 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하였다.
15 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EA (2:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 393
tert-부틸 (3R)-3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-
a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00321
(트리플루오로메탄술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10 mL, 8.32 mmol)를 DCM (5.00 mL) 중 4-메톡시-6-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (400.00 mg, 1.18 mmol) 및 DIEA (307.36 mg, 2.37 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 -60℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O (3x20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM: MeOH (9:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (411 mg, 68.36%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 506.3 [M+H]+.
제조예 394
tert-부틸 (2S,4R)-4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00322
Tf2O (420.55 mg, 1.491 mmol)를 DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 1.491 mmol) 및 DIEA (577.94 mg, 4.472 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 -70℃에서 1시간 동안 적가하였다. 이어서, tert-부틸 (2S,4S)-2-메틸-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액을 DCM (20.00 mL) 중 6-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (400.00 mg, 0.95 mmol) 및 DIEA (367.20 mg, 2.84 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 -70℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, H2O (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (80 mg, 17.18%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 492.2 [M+H]+.
제조예 395
tert-부틸 (3S)-3-(4-(4-(3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00323
톨루엔 (3.00 mL) 중 4-메톡시-6-(5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (300.00 mg, 0.89 mmol), tert-부틸 (3R)-3-(메탄술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.37g, 8.92 mmol) 및 K2CO3 (369.75 mg, 2.68 mmol)의 혼합물을 N2 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (20 mL)에 붓고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (95:5-90:10)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (260 mg, 57.66%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 506.4 [M+H]+.
제조예 396
tert-부틸 3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00324
MeOH (10.00 mL) 중 6-(1-[1-[1-(디페닐메틸)-2,2-디메틸아제티딘-3-일]피페리딘-4-일]-5-메틸피라졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (400.00 mg, 0.68 mmol), Boc2O (447.11 mg, 2.05 mmol) 및 Pd(OH)2/C (287.69 mg)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2x30 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 30%에서 33% ACN의 구배 (0.1% FA)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (260 mg, 73.27%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 520.4 [M+H]+.
제조예 397
tert-부틸 3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트, 이성질체 1
및
제조예 398
tert-부틸 3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00325
tert-부틸 3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 이성질체 (390.00 mg)를 정제용-키랄 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, 키랄 아트(CHIRAL ART) 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 헥산 중 30% iPrOH (10 mM NH3 MeOH)의 구배로 용리; 유량 20 mL/분; 254/220 nm으로 분리하여; 100% ee로 10.2분의 t(R) 이성질체 1은 황색 고체 (110 mg, 28.21%)로서; 99.6% ee로 12.7분의 t(R) 이성질체 2는 황색 고체 (120 mg, 30.77%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 520.4 [M+H]+.
제조예 399
tert-부틸 3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00326
MeOH (4.00 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (101.18 mg, 0.59 mmol)를 실온에서 4-메톡시-6-(5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (100.00 mg, 0.30 mmol)에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, NaBH3CN (37.14 mg, 0.591 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 50%에서 60% ACN 구배의 용리를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (130 mg, 89.5%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 492.2 [M+H]+.
제조예 400
tert-부틸 (3R)-3-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00327
6-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (241 mg, 0.78 mmol)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.3 mL, 0.78 mmol, DCM 중 3.4 M)의 교반 용액에 N2 하에 -50℃에서 첨가하였다. 용액을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 tert-부틸 (3S)-3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.3 mL, 0.78. mmol, DCM 중 3.4 M)를 첨가하고, 교반을 -50℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (2x20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 35%에서 60% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (80 mg, 20.6%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 478.4 [M+H]+.
제조예 401
tert-부틸 4-(4-[3-아이오도-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00328
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.21 mmol)의 교반 실온 용액을 NIS (300 mg, 1.33 mmol)로 처리하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (820 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 539.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-(4-[3-아이오도-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물은 또한 NCS 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로 염소화될 수 있다. 반응물을 Na2SO3으로 켄칭할 수 있고, 혼합물을 또한 DCM으로 추출할 수 있다. 온도는 -60℃에서 실온으로 변화되었다.
표 38
Figure 112023096206541-pct00329
Figure 112023096206541-pct00330
1 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 501
tert-부틸 4-[4-(3-시클로프로필-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00331
톨루엔:H2O 10:1 (6.6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(3-아이오도-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.929 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (160 mg, 1.86 mmol), K3PO4 (986 mg, 4.64 mmol), 트리시클로헥실포스판 (57.3 mg, 0.204 mmol) 및 PdOAc2 (22.9 mg, 0.102 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (79 mg, 19%)을 수득하였다. ES/MS m/z 452.9 [M+H]+.
제조예 502
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00332
tert-부틸 4-(4-[3-아이오도-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 조 물질), DMF (8.00 mL), 및 CuCN (173.01 mg, 1.93 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 먼저 H2O (20 mL)로 세척한 다음, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 50%에서 70% ACN의 구배로 용리시켜 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 46%)을 수득하였다. ES/MS m/z 438.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 80℃에서 100℃로 변화되었다. 반응은 또한 H2O 또는 수성 NH4OH로 켄칭될 수 있고, 혼합물은 EtOAc 또는 DCM으로 추출할 수 있다.
표 39
Figure 112023096206541-pct00333
Figure 112023096206541-pct00334
1 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 510
6-(1-((1r,3r)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112023096206541-pct00335
DCM (15 mL) 및 이미다졸 (420 mg, 6.17 mmol) 중 (1r,3r)-3-(4-(3-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로부탄-1-올 (1.03 g, 3.09 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란 (930 mg, 6.17 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 이를 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물 (700 mg, 1.56 mmol)을 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 448.2 [M+H]+.
제조예 511
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00336
NaOH (50% 수성) (8.23 g, 102.856 mmol)를 DMA (200.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.00 g, 34.29 mmol) 및 NDM (10.41 g, 51.43 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (1500 mL) 및 PE (500 mL)로 희석하고, FA를 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (2x50 mL), PE (2x100 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13 g, 89.54%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 424.2 [M+H]+.
제조예 512
tert-부틸 4-[4-(4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00337
DMA (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.18 mmol) 및 물 중 NaOH (523.60 mg, 6.55 mmol, 물 중 50%)에 도데칸-1-티올 (883 mg, 4.36 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (150 mL) 및 PE (50 mL)로 희석하였다. 혼합물의 pH를 FA를 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 물 (3 x 10 mL) 및 PE (3 x 10 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (740 mg, 85.12%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 399.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-[4-(4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 40
Figure 112023096206541-pct00338
Figure 112023096206541-pct00339
Figure 112023096206541-pct00340
Figure 112023096206541-pct00341
1 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하였다.
2 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE 중 10%에서 70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
3 플래쉬 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해; H2O 중 10%에서 70% ACN (0.1% NH4CO3)로 용리시키면서 정제하였다.
4 후처리: FA를 사용하여 pH 6으로 혼합물을 산성화시킴. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였다.
5 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다.
6 플래쉬 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해; H2O 중 0%에서 100% ACN으로 용리시켜 정제하였다.
7 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해; H2O 중 10%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
8 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해; H2O 중 30%에서 70% ACN (0.1%FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
a [M+H-C4H8]+
9 FA를 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였다.
제조예 529
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00342
NaOH (50% 수성) (36.57 g, 457.14 mmol)를 DMA (400 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (40.00 g, 91.43 mmol) 및 NDM (55.51 g, 274.28 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (400 mL)로 희석하고, FA를 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 여과하고, 필터 케이크를 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 헥산 (200 mL) 및 Et2O (200 mL)의 혼합물로 연화처리하고, 여과하고, MeOH (400 mL) 중에서 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (32 g, 82.6%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 424.3 [M+H]+.
제조예 530
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00343
NaOH (50% 수성) (10.44 g, 130.58 mmol)를 DMA (150 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (19.00 g, 43.53 mmol) 및 NDM (26.43 g, 130.58 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (1 L)로 희석하고, FA를 사용하여 pH~4로 산성화시키고, EtOAc (3x1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3x800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE:DCM:MeOH (1000 mL:100 mL:10 mL)로 결정화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산 (3x50 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 회색 고체 (15.03 g, 81.7%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 421.30 [M-H]-.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 추출/세척/건조/결정화 단계는 생략될 수 있다. 고체를 또한 H2O, 헥산 및 PE로 세척할 수 있다. 용매는 또한 1,4-디옥산일 수 있다. 온도는 50℃에서 60℃로 변화되었다.
표 41
Figure 112023096206541-pct00344
제조예 534
tert-부틸 (3S)-3-[3-[4-[3-시아노-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00345
DCM (10.00 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(4-(3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.64 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄술포닐메탄술폰아미드 (346 mg, 0.97 mmol)에 TEA (196 mg, 1.94 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC DCM 중 10% MeOH에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (350 mg, 90%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 596.2 [M+H]+.
제조예 535
tert-부틸 4-[4-(3-시아노-4-[[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00346
DCM (5.00 mL) 중 (2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (150.00 mg, 1.32 mmol) 및 DIEA (509.87 mg, 3.95 mmol)의 교반 용액을 N2 하에 0℃에서 Tf2O (371.02 mg, 1.32 mmol)로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 ACN (8.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol) 및 K2CO3 (168.46 mg, 1.22 mmol)의 교반 혼합물에 직접 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (60 mg, 48.89%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 504.3 [M-tBu+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-[4-(3-시아노-4-[[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시]피라졸로[1,5-a]216피리딘-6-일)-5-메틸피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 42
Figure 112023096206541-pct00347
제조예 537
tert-부틸 (3S)-3-[3-[4-[3-시아노-4-[[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00348
실온에서 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[3-[4-[3-시아노-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]아제티딘-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.58 mmol) 및 (1R)-1-(피리딘-2-일)에탄아민 (358 mg, 2.93 mmol)에 Cs2CO3 (765 mg, 2.35 mmol), XantPhos (68 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2(dba)3 (53 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM;MeOH (20:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체 (60 mg, 17%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 568.4 [M+H]+.
제조예 538
tert-부틸 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00349
DMF (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-{5-히드록시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600.0 mg, 1.46 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (382.66 mg, 1.75 mmol)에 Cs2CO3 (1.42 g, 4.37 mmol)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (240 mg, 30.8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 536.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간 및 온도를 조정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 43
Figure 112023096206541-pct00350
Figure 112023096206541-pct00351
1 메틸 2-(1-브로모에틸)벤조에이트를 출발 물질로서 사용하였다.
2 역상 크로마토그래피에 의해 H2O 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
3 역상 크로마토그래피에 의해 H2O 중 10%에서 100% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
4 정제용-TLC 2:1 EtOAc:PE에 의해 정제하였다.
5 정제용-TLC 10:1 DCM:MeOH에 의해 정제하였다.
6 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 20% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 546
tert-부틸 4-[4-[3-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00352
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[3-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 NaBH4 (3.7 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (45 mg, 0.08 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS m/z 556.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간 및 온도를 조정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여, 본질적으로 tert-부틸 4-[4-[3-시아노-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 44
Figure 112023096206541-pct00353
제조예 548
tert-부틸 4-[4-[3-클로로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-프로폭시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00354
실온에서 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[3-클로로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3M)의 용액 (50.2 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 82.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS, m/z 586.4 [M+H]+.
제조예 549
tert-부틸 4-[4-[3-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-프로폭시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00355
실온에서 THF (8 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[3-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.33 mmol)의 용액에 MeMgBr (3M 용액) (58.2 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS, m/z 570.4 [M+H]+.
제조예 550
tert-부틸-4-(4-{4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00356
THF (30 mL) 중 PPh3 (9.93 g, 97.87 mmol)의 교반 혼합물에 DIAD (7.66 g, 37.87 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물에 THF (20 mL) 중 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (1.93 g, 7.10 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-{3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 4.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 80%에서 100% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.7 g, 85.9%)로서 수득하였다. ES/MS, m/z 676.4 [M+H]+.
제조예 551
tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00357
THF (15 mL) 중 PPh3 (789.88 mg, 3.01 mmol)에 DIAD (568.36 mg, 2.811 mmol)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.00 mmol) 및 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (408.68 mg, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 70%에서 80% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일 (450 mg, 68.77%)로서 수득하였다. ES/MS, m/z 652.4 [M+H]+.
제조예 552
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00358
DEAD (185.1 mg, 1.06 mmol)를 THF (5.0 mL) 중 PPh3 (278.7 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.35 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (60.0 mg, 0.425 mmol)의 용액을 혼합물에 N2 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 70% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (80.0 mg, 41.3%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 547.2 [M+H]+.
제조예 553
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00359
DIAD (334.25 mg, 1.65 mmol)를 THF (10 mL) 중 PPh3 (464.52 mg, 1.77 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (20 mL) 중 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄올 (135.42 mg, 0.71 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250.00 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 0에서 100% ACN (0.1% FA)으로 용리를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 42.59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES+H, m/z 596.9 [M+H]+
제조예 554
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00360
DIAD (171.90 mg, 0.85 mmol)를 THF (10.00 mL) 중 PPh3 (241.55 mg, 0.92 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 N2 하에 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 THF (10 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에탄올 (133.39 mg, 0.78 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 0.71 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: H2O 중 55%에서 60% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 39.17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES/MS, m/z 577.3 [M+H]+.
제조예 555
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00361
DIAD (171.90 mg, 0.85 mmol)를 THF (10.0 mL) 중 PPh3 (241.55 mg, 0.92 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (10 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-올 (120.92 mg, 0.78 mmol) 및 tert-부틸-4-(4-[3-시아노-5-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 0.71 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 하기 조건: H2O (0.1% NH4HCO3) 중 55%에서 60% ACN으로 용리를 사용하여 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 52.87%)을 회색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 561.5 [M+H]+.
제조예 556
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00362
DIAD (143.25 mg, 0.71 mmol)를 THF (15.00 mL) 중 PPh3 (201.29 mg, 0.77 mmol)의 교반 혼합물에 N2 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (15 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에탄올 (111.16 mg, 0.65 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250.00 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: H2O 중 55%에서 60% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 58.75%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 577.1+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. DIAD, DIEA 및 DMAP가 또한 DEAD 대신에 사용될 수 있다. 온도를 0℃에서 80℃로 변화되었다. 중합체 지지된 PPh3을 PPh3 대신에 사용할 수 있다.
표 45
Figure 112023096206541-pct00363
Figure 112023096206541-pct00364
Figure 112023096206541-pct00365
Figure 112023096206541-pct00366
Figure 112023096206541-pct00367
Figure 112023096206541-pct00368
Figure 112023096206541-pct00369
Figure 112023096206541-pct00370
Figure 112023096206541-pct00371
Figure 112023096206541-pct00372
Figure 112023096206541-pct00373
Figure 112023096206541-pct00374
Figure 112023096206541-pct00375
Figure 112023096206541-pct00376
Figure 112023096206541-pct00377
Figure 112023096206541-pct00378
Figure 112023096206541-pct00379
Figure 112023096206541-pct00380
Figure 112023096206541-pct00381
Figure 112023096206541-pct00382
Figure 112023096206541-pct00383
Figure 112023096206541-pct00384
1 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (2:1 내지 1:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
2 플래쉬 크로마토그래피, EtOAc 중 71% PE로 용리시킴.
3 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 80%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
4 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 70%에서 80% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
5 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 50%에서 60% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하였다.
6 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
7 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 0%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
8 정제용-TLC에 의해 PE:EtOAc (1:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
9 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
10 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (8:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
11 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 45%에서 50% ACN (0.1% FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
12 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 56%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
13 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4OH) 중 70%에서 75% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
14 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 70%에서 90% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하였다.
15 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 80%에서 100% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하였다.
16 정제용-TLC에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
17 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (5:1에서 2:1)로 용리시키면서 정제하였다.
18 정제용-TLC에 의해 PE:EtOAc (2:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
19 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% FA) 중 0%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
20 역상 크로마토그래피, C18 칼럼으로 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 60%에서 70% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
21 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4OH) 중 30%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
22 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (NH4HCO3) 중 20%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
23 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (9:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
24 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 10%에서 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
25 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% FA) 중 10%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
26 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 10%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
27 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH3 H2O) 중 30%에서 45% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
28 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 0%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
29 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 10%에서 70% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
30 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.05% NH4HCO3) 중 40%에서 80% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
31 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 45%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
32 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 50%에서 70% ACN (0.1% FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
33 역상 크로마토그래피, C18 칼럼으로 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 30%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
34 역상 크로마토그래피, C18 칼럼으로 H2O (0.1% NH4OH) 중 25%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
35 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 ACN (0.1% FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
36 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헵탄으로 용리시키면서 정제하였다.
37 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 55%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
38 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 40%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
39 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 10%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
40 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 0%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
41 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
42 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (4:1에서 3:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
43 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% FA) 중 85%에서 95% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
44 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
45 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 60%에서 90% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
46 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 85%에서 95% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
47 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 55% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
48 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 100% 아세톤의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
a 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 - 1.54 (m, 9 H), 1.91 - 1.97 (m, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.20 - 2.33 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 4 H), 3.93 - 4.01 (m, 3 H), 4.25 - 4.37 (m, 3 H), 5.78 - 5.88 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H,) 8.13 - 8.18 (m, 2 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.48 - 8.54 (m, 1 H).
b 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (br s, 6 H) 0.81 (br s, 9 H) 1.39 (br s, 9 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.92 (br d, J=15.53 Hz, 3 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.26 (br s, 3 H) 2.77 - 2.95 (m, 2 H) 3.91 - 4.12 (m, 2 H) 4.15 - 4.33 (m, 4 H) 4.39 - 4.52 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 5.43 - 5.54 (m, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 8.22 - 8.37 (m, 2 H).
제조예 675
tert-부틸 (3R)-3-(3-(4-(3-시아노-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00385
DCM (10.00 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(3-(4-(3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.64 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄술포닐메탄술폰아미드 (346 mg, 0.97 mmol)의 교반 혼합물을 TEA (196.00 mg, 1.94 mmol) 및 DMAP (7.00 mg, 0.06 mmol)로 처리하고, N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 DCM:MeOH (10:1)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (350 mg, 90.8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 596.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 (R)-3-(3-(4-(3-시아노-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. DMF가 또한 용매로서 사용될 수 있고, DIEA가 염기로서 사용될 수 있다. 온도는 0℃에서 실온으로 변화되었다.
표 46
Figure 112023096206541-pct00386
1 C18 칼럼을 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해; H2O 중 70-75% ACN으로 용리시키면서 정제.
2 C18 칼럼을 사용한 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 H2O (1% NH4HCO3) 중 60-70% ACN으로 용리시키면서 정제.
3 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1)에 의해 용리시키면서 정제하였다.
제조예 679
tert-부틸 (3R)-3-[4-(3-시아노-4-[[(1R)-1-(피리딘-2-일)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸피라졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00387
톨루엔 (20.00 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-[3-시아노-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (102.00 mg, 0.19 mmol) 및 (1R)-1-(피리딘-2-일)에탄아민 (27.67 mg, 0.23 mmol)의 교반된 혼합물을 N2 하에 실온에서 Cs2CO3 (184.45 mg, 0.57 mmol), Xantphos (65.51 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2(dba)3 (86.40 mg, 0.094 mmol)로 여러 부분으로 첨가하여 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (5x50 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건으로 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다: C18 실리카 겔; ACN 중 H2O (0.1% NH4HCO3), 70%에서 80%의 구배로 용리. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (50 mg, 51.69%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 513.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 (3R)-3-[4-(3-시아노-4-[[(1R)-1-(피리딘-2-일)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸피라졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 촉매는 또한 Pd(OAc)2, Pd(dba)2일 수 있다. 온도는 80℃에서 100℃로 변화되었다.
표 47
Figure 112023096206541-pct00388
1 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (20:1)의 구배로 용리시키면서 정제하였다.
2 정제 전에, 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2Х30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
3 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (20:1)로 용리시키면서 정제하였다.
4 정제용-TLC PE:EtOAc (1:1)에 의해 정제하였다.
제조예 684
tert-부틸 7-((1s,3s)-3-(4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로부틸)-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00389
DCM (4.0 ml) 중 (1S,3r)-3-(4-(4-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로부탄-1-올 (190 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (214 mg, 1.66 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, (CF3SO2)2O (1.40 g, 0.50 mmol)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM (4 mL) 중 DIPEA (214 mg, 1.66 mmol) 및 9-boc-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 (151 mg, 0.66 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 40℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석한 다음, 4:1 DCM:IPA로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 38.5%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 783.4 [M+H]+.
제조예 685
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00390
ACN (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600.00 mg, 1.42 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.927 g, 2.83 mmol)에 K2CO3 (587.45 mg, 4.25 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 물 (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN의 구배로 용리: UV 254 nm으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (450 mg, 52.88%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 601.3 [M+H]+.
제조예 686
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00391
ACN (5.00 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (204.12 mg, 0.65 mmol) 및 K2CO3 (267.64 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액을 N2 하에 실온에서 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 0.71 mmol)로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 ACN을 사용하여 60%에서 65%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (320 mg, 84.22%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 589.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 필터 케이크를 또한 EtOAc로 세척할 수 있다.
표 48
Figure 112023096206541-pct00392
1 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.
2 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 55%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 690
tert-부틸 4-[4-[4-[(1R)-1-(2-시아노페닐)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00393
DMA (100 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[4-[(1R)-1-(2-브로모페닐)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 0.94 mmol), Zn(CN)2 (334 mg, 2.84 mmol), Zn (62 mg, 0.95 mmol), X-Phos (226 mg, 0.47 mmol) 및 Pd2(dba)3 (434 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE 중 10%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (390 mg, 78%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 527.3 [M+H]+.
제조예 691
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-4-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00394
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 590 μmol), (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-올 (208 mg, 1.18 mmol), PPh3 (310 mg, 1.18 mmol), DCM (4 ml), 및 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (299 mg, 1.30 mmol)를 순차적으로 함께 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NMP로 희석하였다. 잔류물을 ACN:H2O (10-90%, 0.5% HCl)의 구배로 용리시키는 정제용-HPLC를 이용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (94 mg, 0.14 mmol, 23%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 582.4 [M+H]+.
제조예 692
tert-부틸 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-포르밀-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00395
N2 하에 밀봉된 바이알 내의 ZnCl2 (56.1 mg, 0.41 mmol) 및 NaH (32.9 mg, 60% wt, 0.82 mmol)에, THF (3 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-(3-시아노-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 추가의 ZnCl2 (56.1 mg, 0.41 mmol) 및 NaH (32.9 mg, 60% wt, 0.82 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 실리카 (1.0 g)를 첨가하고, 헥산 (5 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, EtOAc에 이어서 DCM 중 20% MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피에 의해 H2O 중 10%에서 100% ACN의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES/MS 550.8 m/z [M+H]+.
제조예 693
tert-부틸 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00396
NaBH4 (2.8 mg, 0.07 Mmol)를 실온에서 MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-(4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)-3-포르밀피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAC 및 H2O 중에 현탁시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAC (2X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS 553.8 m/z [M+H]+.
제조예 694
tert-부틸 3-[4-[3-클로로-5-[(1R)-1-(2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00398
DMF (2.00 mL) 중 tert-부틸 3-[5-메틸-4-[5-[(1R)-1-(2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]트리아졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (200.00 mg, 0.421 mmol)에 N2 하에 실온에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (41.43 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (140 mg, 65.27%)로서 수득하였다. ES/MS, m/z 510.0 [M+H]+.
제조예 695
tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(2-피리딜)에톡시]-3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00399
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-{4-[(1R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (770 mg, 1.22 mmol) 및 NCS (146 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (30 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA 중 50% PE로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 86.22%)을 담황색 고체 (%)로서 수득하였다. ES/MS, m/z 668.4 [M+H]+.
제조예 696
tert-부틸 4-[4-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00400
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 1.53 mmol) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.272 g, 1.38 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 켄칭한 다음, DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EtOAc (2:1-1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (460 mg, 43.69%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 686.3 [M+H]+.
제조예 697
tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00401
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.51 mmol)에 N2 하에 실온에서 NCS (64.22 mg, 0.481 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 65%에서 75% ACN (0.1% FA)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (185 mg, 53.25%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ES/MS m/z 686.0 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 49
Figure 112023096206541-pct00402
Figure 112023096206541-pct00403
Figure 112023096206541-pct00404
Figure 112023096206541-pct00405
Figure 112023096206541-pct00406
1 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 70%에서 80% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리를 사용하여 정제하였다.
2: 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리을 사용하여 정제하였다.
3 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
4 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (1:2)로 용리시키면서 정제하였다.
5 정제용-TLC PE:EA (2:1)에 의해 정제하였다.
6 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA (1:1:1:2)로 용리시키면서 정제하였다.
7 정제용-TLC PE:EA (1:1)에 의해 정제하였다.
제조예 714
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00407
DMF (2.5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-아이오도-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (74.0 mg, 0.11 mmol) 및 CuCN (11.0 mg, 0.13 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 수성 NH4OH로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (57 mg, 91%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 547.2 [M+H]+.
제조예 715
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-4-[1-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00408
THF 중 MeMgBr (178 mg, 3 몰, 1.50 mmol)의 용액을 THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-(1-(2-(메톡시카르보닐)페닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (292 mg, 0.50 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
H2O (3 mL)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 DCM (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (192 mg, 65.7%)을 수득하였다. ES/MS m/z 585.8 [M+H]+.
제조예 716
2-[1-[6-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]옥시에틸]벤조산
Figure 112023096206541-pct00409
THF (12 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-(1-(2-(메톡시카르보닐)페닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (274 mg, 468 μmol)에 LiOH의 수용액 (112 mg, 4.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (0.1 M)을 사용하여 pH를 5로 조정한 다음, EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (260 mg, 97.2 %)을 수득하였다. ES/MS m/z 572.2 [M+H]+.
제조예 717
tert-부틸 4-[4-[4-[1-(2-카르바모일페닐)에톡시]-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00410
DMF (4 mL) 중 2-(1-((6-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)옥시)에틸)벤조산 (260 mg, 455 μmol) 및 NH4Cl (122 mg, 2.27 mmol)에 DMF 중 T3P (868mg, 50% Wt, 1.36 mmol)에 이어서 DIEA (588 mg, 4.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 H2O 중 0%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 31%)을 수득하였다. ES/MS m/z 571.3 [M+H]+.
제조예 718
tert-부틸 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00411
디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 0.93 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-티아졸 (293 mg, 1.39 mmol), CsF (422 mg, 2.78 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (60.39 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상을 사용하여 H2O 중 30%에서 50% ACN의 선형 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 71.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 605.5 [M+H]+.
제조예 719
7-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸-트리아졸-4-일]-3-클로로-5-[(1R)-1-(2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘. TFA
Figure 112023096206541-pct00412
DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 3-(4-[3-클로로-5-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (140.00 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 TFA (1.00 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (120 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 410.0 [M+H]+.
제조예 720
4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴. HCl
Figure 112023096206541-pct00413
DCM (50 ml) 중 tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.7 g, 4.00 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl (25 mL)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.3 g, 조 물질, HCl 염)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 462.2 [M+H]+.
제조예 721
2-[3-클로로-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에탄올. HCl
Figure 112023096206541-pct00414
DCM (3 mL) 및 1,4-디옥산 중 4M HCl (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.26 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (165 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 472.2 [M+H]+.
제조예 722
2-[3-클로로-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에탄올. HCl
Figure 112023096206541-pct00415
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]-3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.66 mmol)에 1,4-디옥산 중 4M HCl (4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, HCl 염)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 472.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하여 본질적으로 2-[3-클로로-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에탄올 HCl에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하였다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 50
Figure 112023096206541-pct00416
Figure 112023096206541-pct00417
Figure 112023096206541-pct00418
Figure 112023096206541-pct00419
Figure 112023096206541-pct00420
제조예 746
7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴. HCl
Figure 112023096206541-pct00421
DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (450.00 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 mL)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 501.2 [M+H]+.
제조예 747
5-메톡시-7-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3-트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl
Figure 112023096206541-pct00422
1,4-디옥산 (10.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-에티닐-5-메톡시이미다조[1,2-a]272피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (450.00 mg, 1.03 mmol), DCM (10 mL) 및 HCl (4 M)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (3 mL) 및 헥산 (20 mL)으로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 헥산 (2x10 mL)으로 세척하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (110 mg, 28.6%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 338.0 [M+H]+.
제조예 748
4-이소프로폭시-6-[5-메틸-1-[피페리딘-4-일]피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴. TFA
Figure 112023096206541-pct00423
tert-부틸 4-[4-(3-시아노-4-이소프로폭시-피라졸로[1,5-a]272피리딘-6-일)-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.16 mmol)를 TFA (1 mL) 중에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (54.2 mg, 92.12%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 365.2 [M+H]+
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 4-이소프로폭시-6-[5-메틸-1-[피페리딘-4-일]피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도를 실온에서 50℃로 변화되었다. 혼합물을 또한 수성 포화 Na2CO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출할 수 있었다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 51
Figure 112023096206541-pct00424
Figure 112023096206541-pct00425
1 하기 조건: C18; H2O (0.1% FA) 중 50-70% ACN의 구배로 용리를 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피.
제조예 757
6-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.FA
Figure 112023096206541-pct00426
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]274피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 1.18 mmol) 및 TFA (20 mL)의 용액을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물의 pH를 수성 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM:iPrOH (3:1) (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 0%에서 30% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (210 mg, 57%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 309.05 [M+H]+.
제조예 758
5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-7-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3-트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl
Figure 112023096206541-pct00427
DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]275피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.128 mmol)의 교반 용액을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (1.0 mL)로 처리하고, N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (3x20 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (95 mg, 조 물질)로서 수득하였다. ES/MS m/z 447.2 [M+H]+.
제조예 759
6-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-[(1R)-1-(275피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA
Figure 112023096206541-pct00428
tert-부틸 4-(4-[3-시아노-4-[(1R)-1-(275피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]275피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (354 mg, 0.67 mmol) 및 TFA (1 mL)의 용액을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE (5 mL)로 연화처리하여 정제하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE (2 x 2 mL)로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체 (456 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ES/MS m/z 429.3 [M+H]+.
제조예 760
7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에틸아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA
Figure 112023096206541-pct00429
tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]276피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150.00 mg, 0.251 mmol), TFA (5 mL) 및 DCM (10 mL)의 용액을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES+H, m/z 497.3 [M+H]+.
제조예 761
5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA
Figure 112023096206541-pct00430
TFA (2.00 mL) 및 DCM (4.00 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]이미다조[1,2-a]276피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150.00 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다 (140 mg). ES/MS m/z 477.2 [M+H]+.
제조예 762
5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl
Figure 112023096206541-pct00431
1,4-디옥산 (2.00 mL) 및 DCM (3.00 mL) 중 4 M HCl (기체) 중 tert-부틸 4-[4-[3-시아노-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200.00 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 461.3 [M+H]+.
제조예 763
4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl
Figure 112023096206541-pct00432
1,4-디옥산 (2.00 mL) 및 DCM (4.00 mL) 중 4 M HCl (기체) 중 tert-부틸 4-[4-[3-시아노-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (180.00 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 477.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. TFA 및 트리플루오로아세트알데히드가 HCl을 대체할 수 있다. 침전된 고체를 또한 Et2O 및 DCM으로 연화처리할 수 있다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 52
Figure 112023096206541-pct00433
Figure 112023096206541-pct00434
Figure 112023096206541-pct00435
Figure 112023096206541-pct00436
Figure 112023096206541-pct00437
Figure 112023096206541-pct00438
Figure 112023096206541-pct00439
Figure 112023096206541-pct00440
Figure 112023096206541-pct00441
Figure 112023096206541-pct00442
Figure 112023096206541-pct00443
Figure 112023096206541-pct00444
Figure 112023096206541-pct00445
Figure 112023096206541-pct00446
a 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 833
4-메톡시-6-(5-메틸-1-[1-[(3S)-피롤리딘-3-일]피리딘290-3-일]피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00447
TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 (3S)-3-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]290피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일 피리딘290-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 암녹색 오일 (260 mg)로서 수득하였다. 조 생성물 (60 mg)의 pH를 NaHCO3로 조정하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O 중 20%에서 35% ACN (10 mmol/L NH4HCO3)의 구배로 용리, 유량: 25 mL/분; 254 nm; t(R) 5.57분으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg, 12.7%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 378.3 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 (S)-4-메톡시 6-(5-메틸-1-[1-[(3S)-피롤리딘-3-일]피리딘290-3-일]피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 또한 MeOH 중에 용해시킬 수 있고, Na2CO3를 또한 대안적 염기로서 사용할 수 있다. DCM 중 2,6-루티딘은 또한 염기 및 용매 조합으로서 사용될 수 있다. 1,4-디옥산 중 HCl이 또한 TFA 대신에 사용될 수 있다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 53
Figure 112023096206541-pct00448
Figure 112023096206541-pct00449
Figure 112023096206541-pct00450
1 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O (0.05% NH3H2O) 중 38-50% MeOH로 용리를 사용한 정제용-HPLC.
2 하기 조건: 칼럼, C18, H2O (0.1% NH3H2O) 중 30-60% ACN의 구배로 용리를 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피.
3 역상 크로마토그래피, H2O 중 0-100% ACN의 구배로 용리시킴.
4 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해; H2O (0.1% NH4OH) 중 50%에서 55% ACN, 50%에서 55% 구배로 용리시키면서 정제하였다.
5 반응물을 3:1 CHCl3:iPrOH로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, NaHCO3로 세척하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
6 역상 C18 크로마토그래피, H2O 중 10%에서 95% ACN으로 용리시킴.
7 역상 C18 크로마토그래피, H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시킴.
8 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 카르보네이트 카트리지를 통해 여과하였다.
9 반응물을 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다.
10 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1%NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN으로 용리함으로써 정제하였다.
11 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18에 의해 H2O (0.1% FA) 중 0%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
12 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 3:1 CHCl3:IPA에 용해시키고, 수성 NaHCO3, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
제조예 847
5-메톡시-7-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3-트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl
Figure 112023096206541-pct00451
1,4-디옥산 (10.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-에티닐-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (450.00 mg, 1.03 mmol), DCM (10 mL), HCl (4 M)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (3 mL) 및 헥산 (20 mL)으로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (110 mg, 28.6%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 338.0 [M+H]+.
제조예 848
6-[1-[1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00452
TFA (2 mL)를 DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (120 mg, 조 물질)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. ES/MS m/z 392.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 6-[1-[1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. DCM 중 2,6-루티딘이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 1,4-디옥산 또는 TMSOTf 중 HCl이 또한 TFA 대신에 사용될 수 있다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 54
Figure 112023096206541-pct00453
Figure 112023096206541-pct00454
Figure 112023096206541-pct00455
Figure 112023096206541-pct00456
Figure 112023096206541-pct00457
Figure 112023096206541-pct00458
Figure 112023096206541-pct00459
Figure 112023096206541-pct00460
Figure 112023096206541-pct00461
Figure 112023096206541-pct00462
Figure 112023096206541-pct00463
Figure 112023096206541-pct00464
Figure 112023096206541-pct00465
Figure 112023096206541-pct00466
1 조 생성물을 EtOAc:PE (40:40 mL)로부터 재결정화하였다.
2 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% HCl) 중 20-30% ACN의 구배로 용리를 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
3 조 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하였다.
4 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다.
5 조 생성물을 DCM으로 연화처리하였다.
6 조 생성물을 농축시키고, EtOAc:MTBE로부터 재결정화하였다.
7 반응물을 실온에서 포화 NH4Cl (10.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 CHCl3 및 iPrOH (3:1, 3x30 mL)로 추출하였다.
8 조 생성물을 MTBE:EtOAc (5:1)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하였다.
9 혼합물을 Et2O로 세척하였다.
10 조 생성물을 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하였다.
11 반응물을 MTBE로 희석하고, 여과하여 연황색 고체를 표제 화합물로서 수집하였다.
12 역상 크로마토그래피, H2O 중 0-100% ACN의 구배로 용리시킴.
제조예 923
5-[(1R)-1-(2-플루오로페닐)에톡시]-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00467
DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(2-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (216 mg, 2.0 mmol, 10.00) 및 TMSOTf (224 mg, 1.0 mmol)를 실온에서 N2 분위기하에 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (400mg)을 황색 액체로서 수득하였다. ES/MS m/z 446.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 5-[(1R)-1-(2-플루오로페닐)에톡시]-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 트리플산 염 형태는 확인되지 않았다. 물질을 단리된 후속 단계에 사용하였다.
표 55
Figure 112023096206541-pct00468
Figure 112023096206541-pct00469
1 DCM 중 TEA를 용매로서 사용하였다. 반응물을 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다.
제조예 934
4-메톡시-6-[5-메틸-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl
Figure 112023096206541-pct00470
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(4-(3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]311피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 1.13 mmol)의 교반된 실온 혼합물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (5 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 백색 침전된 고체를 수득하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (3x20 mL)로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체 (350 mg, 84.1 %)로서 수득하였다. ES/MS m/z 324.1 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 4-메톡시-6-[5-메틸-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 잔류물을 또한 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 DCM으로 세척할 수 있다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 56
Figure 112023096206541-pct00471
Figure 112023096206541-pct00472
1 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD, 19*150 mm, 5 μm, H2O 중 5-25% ACN (10 mmol/L, NH4HCO3)을 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피.
2 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm, H2O 중 2-14% ACN (10 mmol/L NH4HCO3)을 사용한 정제용-HPLC.
3 하기 조건: 칼럼, C18, H2O (0.1% HCl) 중 20-30% ACN을 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피.
4 잔류물을 MTBE 중에서 연화처리하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켰다.
5 잔류물을 3:1 CHCl3:IPA에 녹이고, NaHCO3 용액, H2O 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
제조예 944
4-메톡시-6-[5-메틸-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00473
TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (950.00 mg, 2.25 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 겔; H2O (0.1% TFA) 중 25%에서 30% ACN의 구배로 용리로 직접 정제하였다. 정제된 잔류물을 진공 하에 농축시키고, pH를 포화 Na2CO3 (수성)를 사용하여 10으로 조정하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (490 mg, 67.6%)로서 수득하였다. 생성물 (50 mg)을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 겔에 의해; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 60%에서 70% ACN의 구배로 용리시키면서 재정제하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (36.2 mg, 72.4%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 323.05 [M+H]+.
하기 화합물을 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 4-메톡시-6-[5-메틸-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 57
Figure 112023096206541-pct00474
제조예 948
tert-부틸 3-[4-[4-[3-시아노-4-[[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2,2-디메틸-아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112023096206541-pct00475
MeOH (5.0 mL) 중 6-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)피라졸-4-일]-4-[[(1R)-1-(피리딘-2-일)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 TFA (250 mg, 0.59 mmol) 및 tert-부틸 2,2-디메틸-3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (234 mg, 1.17 mmol)에 AcOH (71 mg, 1.17 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN (111 mg, 1.76 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC PE:EtOAc (1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (90 mg, 26%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 610.3 [M+H]+.
하기 화합물을 반응 시간을 조정하고 반응의 완결을 결정하여 본질적으로 tert-부틸 3-[4-[4-[3-시아노-4-[[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2,2-디메틸-아제티딘-1-카르복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 58
Figure 112023096206541-pct00476
1 정제용-TLC, PE/EtOAc (1:1)에 의해 정제하였다.
2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하였다.
제조예 951
6-[1-[1-(2,2-디메틸아제티딘-3-일)-4-피페리딜]-5-메틸-피라졸-4-일]-4-[[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 TFA
Figure 112023096206541-pct00477
DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[4-(3-시아노-4-[[(1R)-1-(피리딘-2-일)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸피라졸-1-일]피페리딘-1-일]-2,2-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)에 TFA (1.0 mL)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (110 mg)로서 수득하였다. ES/MS m/z 510.3 [M+H]+.
하기 화합물을 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 6-[1-[1-(2,2-디메틸아제티딘-3-일)-4-피페리딜]-5-메틸-피라졸-4-일]-4-[[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 TFA에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. TFA 대신에 1,4-디옥산 중 HCl을 사용할 수 있다. 아민 염이 단리된 화합물의 경우, 1가, 2가 또는 3가 염의 형성은 아민의 pKa 및 염을 형성하는 데 사용된 산에 따라 달라진다. 각각의 실시예에 대한 정확한 1가, 2가 또는 3가 염 형태는 확인되지 않았다.
표 59
Figure 112023096206541-pct00478
제조예 954
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-피라졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00479
DCM (50 mL) 중 4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (2.3 g, HCl 염), DIEA (6.44 g, 49.84 mmol) 및 BrCN (0.63 g, 5.98 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (400 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 40%에서 60% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.46g, 60.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 487.3 [M+H]+.
제조예 955
4-[4-[3-클로로-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00480
DCM (1 mL) 중 2-[3-클로로-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에탄올. HCl (165 mg, 조 물질) 및 DIEA (452 mg, 3.50 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 BrCN (44 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE/EtOAc 1:5)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (110 mg, 63.31%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 497.2 [M+H]+.
제조예 956
4-[4-[3-클로로-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00481
DCM (12.00 mL) 중 2-[3-클로로-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]옥시-2-(5-플루오로-2-피리딜)에탄올 HCl (300 mg, 0.64 mmol), DIEA (0.82 g, 6.36 mmol) 및 BrCN (74 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3; UV 254 nm) 중 50%에서 70% ACN의 구배로 용리시켜 정제하여; 표제 화합물을 회백색 고체 (120 mg, 37.99%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 497.2 [M+H]+.
제조예 957
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00482
DCM (5.00 mL) 중 7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 HCl (300.00 mg, 0.60 mmol)에 DIEA (0.774 g, 5.99 mmol) 및 BrCN (76.19 mg, 0.72 mmol)을 N2 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상; 물 (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN의 구배로 용리; UV 254 nm을 사용하여 정제하여; 표제 화합물을 회색 고체 (200 mg, 63.49%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 526.2 [M+H]+.
제조예 958
4-(4-[3-시아노-4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00483
DCM (5.00 mL) 중 6-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)피라졸-4-일]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥산-4-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl (250.00 mg, 조 물질) 및 DIEA (661.41 mg, 5.12 mmol)의 교반 용액을 N2 하에 실온에서 BrCN (65.05 mg, 0.61 mmol)으로 여러 부분으로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, H2O 상을 차아염소산나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 55% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 38.05%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 514.3 [M+H]+.
제조예 959
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)320피리딘320-1-일]-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00484
N2 하에 실온에서 DCM (5.0 mL) 중 6-[1-[1-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)320피리딘320-3-일]-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (250.0 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액을 DIEA (796.8 mg, 6.17 mmol) 및 BrCN (58.8 mg, 0.56 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 70% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 37.4%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 431.2 [M+H]+.
제조예 960
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00485
N2 하에 실온에서 DCM (15.00 mL) 중 7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (140.00 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 DIEA (364.43 mg, 2.82 mmol) 및 BrCN (35.84 mg, 0.34 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 0에서 100% ACN의 구배로 용리시켜 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. ES+H m/z 522.2 [M+H]+.
제조예 961
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00486
DCM (6.00 mL) 중 5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (150.00 mg), DIEA (542.45 mg, 4. 20 mmol) 및 BrCN (48.90 mg, 0.462 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 H2O 중 50%에서 55% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 69.68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 502.2 [M+H]+
제조예 962
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00487
DCM (6.00 mL) 중 5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]-7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl (200 mg), DIEA (561 mg, 4.34 mmol) 및 BrCN (55 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 H2O 중 45%에서 50% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 71.14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 486.4 [M+H]+.
제조예 963
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00488
DCM (4.00 mL) 중 4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 HCl, DIEA (406.84 mg, 3.15 mmol) 및 BrCN (36.68 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 H2O 중 50%에서 60% ACN (0.1% NH4HCO3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 88.63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 502.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 60
Figure 112023096206541-pct00489
1 정제용-TLC (PE:EtOAc 2:1)에 의해 정제하였다.
2 엑스브리지 C18 칼럼, 50*250 mm, 10 μm; H2O (10 mmol/L NH4HCO3) 중 10%에서 40% ACN으로 용리, B; 유량: 25 mL/분; 254/220 nm으로 정제하였다.
3 정제용-TLC (PE:EtOAc 1:2)에 의해 정제하였다.
4 정제용-TLC (PE:EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
5 역상 크로마토그래피에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3), 254 nm 중 38%에서 48% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
실시예 1
2-[1-[3-시아노-6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]옥시에틸]벤즈아미드
Figure 112023096206541-pct00490
DCM (0.9 mL) 중 2-[1-[3-시아노-6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]옥시에틸]벤즈아미드 (63 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (52 mg, 0.40 mmol)에 DCM (0.1 mL) 중 BrCN (14 mg, 0.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (33 mg)을 수득하였다. LCMS m/z: [M+H]: 496.2; Rt = 0.84분.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고 반응의 완결을 결정하는 반응 시간을 조정함으로써 본질적으로 2-[1-[3-시아노-6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]옥시에틸]벤즈아미드에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 61
Figure 112023096206541-pct00491
Figure 112023096206541-pct00492
Figure 112023096206541-pct00493
Figure 112023096206541-pct00494
Figure 112023096206541-pct00495
Figure 112023096206541-pct00496
Figure 112023096206541-pct00497
Figure 112023096206541-pct00498
1 정제: 정제용-TLC (PE / EtOAc 1:2)
2 역상 플래쉬 크로마토그래피, H2O 중 0%에서 100% ACN으로 용리시킴.
3 역상 플래쉬 크로마토그래피, H2O 중 0%에서 50% ACN으로 용리시킴.
4 역상 C18 크로마토그래피, H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시킴.
5 역상 플래쉬 크로마토그래피, H2O 중 ACN으로 용리시킴.
6 H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시키는 역상 C18 크로마토그래피에 이은 H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시키는 정제용 HPLC 시스템.
7 역상 C18 크로마토그래피, H2O 중 0%에서 100% ACN으로 용리시킴.
8 역상 C18 크로마토그래피, H2O 중 ACN (0.1% FA)으로 용리시킴.
실시예 39
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 40
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00499
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르보니트릴 (100 mg)을 키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 키랄 아트 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5 μm; 1:1 헥산:DCM 및 30% iPrOH로 용리, 254/210 nm에 의해 분리하여; 100% ee로 6.15분의 t(R) 이성질체 1은 백색 고체 (33.1 mg, 32.9%)로서, 100% ee로 9.07분의 t(R) 이성질체 2는 백색 고체 (35.5 mg, 35.2%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 431.20 [M+H]+.
실시예 41
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 42
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00500
7-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]-5-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (90.00 mg)를 키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; 30% MTBE (0.1% 디에틸아민) 및 EtOH로 용리, 254/210 nm; 20 mL/분으로 분리하여; t(R) 이성질체 1은 100% ee로 6분 (35.3 mg, 38.83%)이고, t(R) 이성질체 2는 100% ee로 10.4분 (34.6 mg, 37.87%), ES/MS m/z 522.20 [M+H]+이다.
실시예 43
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-피라졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 44
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-피라졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00501
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-피라졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; iPrOH 중 50% 헥산 (MeOH 중 10 mM NH3)으로 용리, 254/270 nm으로 분리하고, 99% ee로 t(R) 이성질체 1은 11.90분 (319 mg, 35.4%), ES/MS m/z 487.2 [M+H]+이고, 96.1% ee로 t(R) 이성질체 2는 16.12분 (320 mg, 35.4%), ES/MS m/z 487.2 [M+H]+이다.
실시예 45
4-[4-[3-클로로-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 46
4-[4-[3-클로로-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00502
4-[4-[3-클로로-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; EtOH 중 20% 5:1 Hex:DCM (MeOH 중 0.5% 2M NH3)로 용리, 210/244 nm으로 분리하여; t(R) 이성질체 1은 100% ee로 6.81분 (32 mg, 29.1%), ES/MS m/z 497.2 [M+H]+이고, t(R) 이성질체 2는 96.7% ee로 8.00분 (31 mg, 28.2%), ES/MS m/z 497.2 [M+H]+이다.
실시예 47:
4-[4-[3-클로로-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00503
4-[4-[3-클로로-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-히드록시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴을 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm; 헥산 중 30% EtOH:ACN (2:1) (MeOH 중 10mM NH3)으로 용리; 246/310 nm으로 분리하여; t(R) 이성질체 1은 회백색 고체 (39.6 mg, 12.5%)로서 99.5% ee로 14.56분이고, t(R) 이성질체 2는 회백색 고체 (44.6 mg, 14.1%)로서 95.12% ee로 17.6분이다. ES/MS m/z 497.2 [M+H]+.
실시예 48
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
Figure 112023096206541-pct00504
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴을 하기 조건: 칼럼: NB 룩스 i-셀룰로스-5, 2.12*25 cm, 5 μm; EtOH 중 30% MTBE (MeOH 중 10mM NH3)로 용리; 254/320 nm으로 분리하여; t(R) 이성질체 1은 100% ee로 11.61분 (52.3 mg, 26.15%), ES/MS m/z 526.2 [M+H]+이다.
실시예 49
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 50
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00505
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (110.00 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; 30% MTBE (10 mM NH3-MeOH) 및 EtOH로 용리, 254/320 nm으로 분리하여, t(R) 이성질체 1은 100% ee로 8.65분 (36.6 mg)이고, t(R)이성질체 2는 100% ee로 11.51분 (30.9 mg), ES/MS m/z 502.35 [M+H]+이다.
실시예 51
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 52
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00506
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[1-(5-플루오로-2-피리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (120 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: (R,R)-WHELK-01-크로마실, 5*25 cm, 5 μm; 50% 헥산 (10 mM NH3-MeOH) 및 EtOH로 용리, 254/220 nm으로 분리하여, t(R)이성질체 1은 100% ee로 7.27분 (52.9 mg)이고, t(R)이성질체 2는 100% ee로 14.52분 (53.1 mg), ES/MS m/z 486.20 [M+H]+이다.
실시예 53
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
실시예 54
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00507
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-(5-플루오로-2-피리딜)-2-메톡시-에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (160 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; 30% MTBE (10 mM NH3-MeOH) 및 EtOH로 용리, 250/215 nm으로 단리하여, t(R)이성질체 1은 100% ee로 7.06분 (61.5 mg)이고, t(R)이성질체 2는 100% ee로 9.34분 (70.6 mg), ES/MS m/z 502.20 [M+H]+이다.
하기 화합물을 본질적으로 4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피리딘-1-일]-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 1 및 이성질체 2에 대해 기재된 바와 같이, 및 정제 시스템을 적절하게 조정하여 제조하였다.
표 62
Figure 112023096206541-pct00508
Figure 112023096206541-pct00509
Figure 112023096206541-pct00510
Figure 112023096206541-pct00511
Figure 112023096206541-pct00512
Figure 112023096206541-pct00513
Figure 112023096206541-pct00514
1 칼럼 키랄 아트 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm, 50% EtOH 중 헥산:DCM (5:1) (0.1% DEA)으로 용리, 유량 20 mL/분, 220/254 nm.
2 칼럼 키랄팩 IE, 2*25 cm, 5 μm, 22분 내 MTBE:헥산 (1:1, 0.1% DEA 첨가제) 중 50% EtOH로 용리, 210/250 nm.
3 칼럼 키랄 아트 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 중 40% EtOH (10 mM NH3-MeOH), 25 mL/분, 250/210 nm.
4 칼럼 키랄 아트 셀룰로스-SC, 2*25 cm, 5 μm; MTBE 중 40% EtOH (10 mM NH3-MeOH)로 용리; 20 mL/분; 250/215 nm.
5 칼럼 키랄팩 IE, 2*25 cm, 5 μm, MTBE 중 50% EtOH (10 mM NH3-MeOH)로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/210.
6 칼럼: (S,S) 웰크-01, 21 x 250 mm; MeOH 중 65% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 80 mL/분; 225 nm에서의 UV.
7 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*150 mm; EtOH 중 65% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 80 mL/분; 245 nm에서의 UV.
8 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*150 mm; MeOH 중 60% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 80 mL/분; 245 nm에서의 UV.
9 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*250 mm; MeOH 중 60% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 70 mL/분; 225 nm에서의 UV.
10 칼럼: 키랄팩 AD-H, 20*150 mm; EtOH 중 70% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 80 mL/분; 254 nm에서의 UV.
11 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*250 mm; EtOH 중 70% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 70 mL/분; 225 nm에서의 UV.
12 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*150 mm; iPrOH (0.5% DMEA) 중 70% CO2로 용리; 유량 80 mL/분; 310 nm.
13 칼럼 키랄팩 AS-H, 21*150 cm, EtOH (0.5% DMEA 첨가제) 중 85% CO2로 용리, 유량 70 mL/분, 242 nm.
14 칼럼: 룩스 5um 셀룰로스-4, 2.12*250 mm, EtOH (0.5% DMEA) 중 60% CO2로 용리.
15 보고된 t(R)은 하기 분석 조건을 사용하여 수득하였다: SFC, 룩스 5 μm 셀룰로스-4, 4.6*100 mm, 40% EtOH (0.5% DMEA)/CO2.
16 보고된 t(R)를 하기 분석 조건을 사용하여 수득하였다: SFC, 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 30% iPrOH (0.5% DMEA)/CO2, 5mL/분, 225nm.
17 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*150 mm; MeOH 중 60% CO2로 용리; 225 nm.
18 보고된 t(R)은 하기 분석 조건을 사용하여 수득하였다: SFC, 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 40% MeOH/CO2, 5mL/분, 225nm.
19 칼럼 키랄팩 AS-H, 21*150 cm, MeOH 중 75% CO2로 용리, 유량 80 mL/분, 225 nm.
20 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21*250 mm; EtOH 중 75% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 70 mL/분; 255 nm에서의 UV.
21 보고된 t(R)은 하기 분석 조건을 사용하여 수득하였다: SFC, 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 25% EtOH (0.5% DMEA)/CO2, 5mL/분, 225nm.
22 칼럼: 키랄셀-OD-H, 21*250 mm; MeOH 중 60% CO2 (0.5% DMEA)로 용리; 유량 80 mL/분; 225 nm에서의 UV.
23 보고된 t(R)는 하기 분석 조건을 사용하여 수득하였다: 칼럼: 키랄셀-OD-H, 4.6*150 mm; 40% MeOH (0.5% DMEA)/CO2로 용리; 유량 5 mL/분; 225 nm에서의 UV.
실시예 85
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 86
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00515
DCM (5 mL) 중 6-[5-메틸-1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (200.00 mg, 0.40 mmol)에 DIEA (520.62 mg, 4.03 mmol) 및 BrCN (51.20 mg, 0.48 mmol)을 N2 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상, H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (170mg, 80.92%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 522.1 [M+H]+.
6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 정제용-키랄-HPLC: 칼럼, 키랄 아트 아밀로스-SA, 2 * 25cm, 5 μm로; Hex:DCM (5:1) 중 10% EtOH (0.5% 2M NH3-MeOH)로 용리시키면서 적용하여, 99.7% ee로 t(R)이 16.5분 (30.5 mg, 17.9%)인 6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시] 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1, ES/MS m/z 522.15 [M+H]+ 및 98.0% ee로 t(R) 이성질체 2 22.5분 (42.1 mg, 24.8%)인 6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시] 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2, ES/MS m/z 522.10 [M+H]+를 수득하였다.
하기 화합물을 본질적으로 6-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-4-[1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1, 및 이성질체 2에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하였다. 표 57에 보고된 체류 시간은 분리된 거울상이성질체에 대한 것이다.
표 63
Figure 112023096206541-pct00516
Figure 112023096206541-pct00517
Figure 112023096206541-pct00518
Figure 112023096206541-pct00519
Figure 112023096206541-pct00520
Figure 112023096206541-pct00521
Figure 112023096206541-pct00522
Figure 112023096206541-pct00523
Figure 112023096206541-pct00524
Figure 112023096206541-pct00525
Figure 112023096206541-pct00526
Figure 112023096206541-pct00527
Figure 112023096206541-pct00528
Figure 112023096206541-pct00529
Figure 112023096206541-pct00530
Figure 112023096206541-pct00531
Figure 112023096206541-pct00532
Figure 112023096206541-pct00533
Figure 112023096206541-pct00534
1 라세미체 정제: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O 중 45%에서 80% MeOH (10 mmol/L NH4HCO3)로 용리.
2 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 중 30% EtOH:MeOH (1:3) (10 mM NH3-MeOH)로 용리; 유량: 20 mL/분; 246/310.
3 라세미체 정제: 정제용-TLC (PE / EtOAc 1:2)
4 키랄 ART 셀룰로스-SA, 2*25cm, 5 μm; MTBE 중 40% MeOH (10mM NH3-MeOH)로 용리; 유량 20mL/분; 254/314 nm.
5 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O 중 45%에서 50% ACN (0.1% NH4HCO3)로 용리, 254 nm.
6 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 중 30% EtOH:ACN (2:1) (10 mM NH3-MeOH)으로 용리; 유량: 20 mL/분; 246/310.
7 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O 중 36%에서 42% ACN (0.1% NH4HCO3)로 용리, 254 nm.
8 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 중 40% EtOH:ACN (2:1) (10 mM NH3-MeOH)으로 용리; 유량: 20 mL/분; 246/310.
9 라세미체 정제: 역상 C18 크로마토그래피, H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시킴.
10 칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 21 mm; EtOH (0.5% DMEA 함유) 중 65% CO2로 용리; 유량 70 mL/분; 225 nm에서의 UV. t(R)를 SFC에 의해 하기 분석 조건을 사용하여 수득하였다: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm; 35% EtOH (0.5% DMEA)/CO2; 5 mL/분; 225 nm에서의 UV.
11 라세미체 정제: 정제용-TLC (PE/EtOAc= 1:1).
12 칼럼: 키랄팩 IC, 2*25cm, 5 μm; MTBE 중 10% EtOH (10mM NH3-MeOH)로 용리, 유량:20 mL/분; 250/330 nm.
13 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
14 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 2.12*25 cm, 5 μm; Hex (10 mM NH3-MeOH) 중 50% EtOH:ACN (2:1)으로 용리; 유량 25 mL/분; 254/318 nm.
15 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 30%에서 40% ACN으로 용리, 254 nm.
16 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; Hex 중 30% EtOH: DCM (3:1) (0.5% 2M NH3-MeOH)으로 용리; 유량 20 mL/분; 254 nm.
17 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 60% ACN으로 용리, 254 nm.
18 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25 cm, 5 μm; Hex 중 50% EtOH (10mM NH3-MeOH)로 용리, 유량: 20 mL/분; 254/210 nm
19 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25cm, 5 μm; 헥산 (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 10% EtOH:MTBE (1:1)로 용리.
20 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 70%에서 80% ACN으로 용리, 254 nm.
21 칼럼: 키랄 ART 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5 μm; MTBE (10mM NH3-MeOH) 중 30% MeOH로 용리; 유량 20mL/분; 254/320nm.
22 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 30% EtOH로 용리; 유량: 18 mL/분; 254/230.
23 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50%에서 55% ACN으로 용리, 254 nm.
24 칼럼: 키랄팩 IE, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 50% MeOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/320.
25 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25cm, 20 μm; 헥산:DCM (3:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH로 용리.
26 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4OH) 중 30%에서 35% ACN으로 용리, 254 nm.
27 칼럼: 키랄 ART 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5 μm; 헥산 (2M NH3-MeOH) 중 30% MeOH:MTBE 1:1로 용리; 유량 20mL/분; 256/212nm.
28 라세미체 정제: 정제용-TLC (EtOAc).
29 칼럼: 키랄팩 IG, 2*25cm, 20 μm; 헥산:DCM (5:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH로 용리.
30 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 60% ACN으로 용리, 254 nm.
31 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; 헥산 (10mM NH3-MeOH) 중 50% iPrOH로 용리; 유량 25 mL/분; 254/270 nm.
32 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5 μm; H2O (10 mmol/L NH4HCO3) 중 30%에서 52% ACN으로 용리; 유량: 25 mL/분; 254/220 nm.
33 칼럼: 키랄팩 IC, 2*25cm, 5 μm; MTBE (10mM NH3-MeOH) 중 20% EtOH로 용리, 유량:20 mL/분; 250/325 nm.
34 라세미체 정제: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O (10 mmol/L NH4OH) 중 34%에서 45% ACN으로 용리.
35 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 15% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/325.
36 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 50% ACN으로 용리, 254 nm.
37 칼럼: 키랄팩 IA-3, 4.6*50 cm, 3 μm, MTBE (0.1% 디에틸아민) 중 50% EtOH로 용리; 유량: 1 mL/분.
38 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 40%에서 60% ACN으로 용리, 254 nm.
39 칼럼: 키랄팩 IE, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 50% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/325.
40 라세미체 정제: 역상 C18 크로마토그래피, H2O (0.1% NH4HCO3) 중 0%에서 100% ACN으로 용리, 254 nm.
41 키랄 ART 셀룰로스-SB, 2*25cm, 5 μm; 헥산 (0.5% NH3 MeOH) 중 30% EtOH:MTBE (1:1)로 용리; 유량 20mL/분; 254/320nm.
42 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25cm, 5 μm; 헥산 (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH:MTBE (1:1)로 용리.
43 라세미체 정제: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O (10 mmol/L NH4HCO3) 중 32%에서 48% ACN으로 용리.
44 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 (0.1% 디에틸아민) 중 50% EtOH:DCM (5:1)으로 용리; 유량: 18 mL/분; 254/220.
45 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 60%에서 70% ACN으로 용리, 254 nm.
46 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 50% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분, 254/320 nm.
47 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4OH) 중 30%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
48 칼럼: 키랄팩 IA, 2.12*15 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 30% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분, 254/300 nm.
49 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (NH4HCO3) 중 10%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
50 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25cm, 20 μm; 헥산:DCM (5:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH로 용리, 유량: 18 mL/분, 254/220 nm.
51 칼럼: 키랄 아트 아밀로스-SA, 2*25cm, 5 μm; 헥산(0.5% 2M NH3-MeOH) 중 10% EtOH:DCM (5:1)로 용리, 유량:20 mL/분, 254/210 nm.
52 라세미체 정제: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O (10 mmol/L NH4HCO3) 중 21%에서 43% ACN으로 용리.
53 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25cm, 20 μm; 헥산:DCM (5:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 30% EtOH로 용리, 유량: 20 mL/분, 254/220 nm.
54 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% FA) 중 10%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
55 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 2.12*25 cm, 5 μm; H2O 중 90% ACN으로 용리; 유량 25 mL/분; 254/220 nm.
56 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH:MTBE로 용리; 유량: 18 mL/분; 250/210.
58 칼럼: 키랄팩 IA, 2.12*15 cm, 5 μm, MTBE 중 30% EtOH (10 mM NH3-MeOH)로 용리; 유량: 20 mL/분, 254/220 nm.
59 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.05% NH4HCO3) 중 40%에서 70% ACN으로 용리, 254 nm.
60 칼럼: 키랄팩 IE, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 30% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/220.
61 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 47%에서 53% ACN으로 용리, 254 nm.
62 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 20% iPrOH:DCM (5:1)으로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/210.
63 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; MTBE 중 25%에서 55% ACN으로 용리, 254 nm.
64 칼럼: NB 룩스 i-셀룰로스-5, 2.12*25 cm, 5 μm; MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 20% EtOH로 용리; 유량 20 mL/분; 254/320 nm.
65 라세미체 정제: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O 중 43%에서 53% MeOH (10 mmol/L NH4HCO3)로 용리.
66 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 2.12*25 cm, 5 μm; H2O 중 80% ACN으로 용리; 유량 25 mL/분; 254/220 nm.
67 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산:DCM (3:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 20% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/210.
68 키랄 ART 셀룰로스-SB, 2*25cm, 5 μm; MTBE (10 mM NH3 MeOH) 중 10% EtOH로 용리; 유량 20mL/분; 254/320nm.
69 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25cm, 5 μm; 헥산:DCM (3:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH로 용리.
70 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 30% EtOH로 용리; 유량 20 mL/분; 250/215 nm.
71 칼럼: 키랄팩 IA, 2*25 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 30% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분, 254/215 nm.
72 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 36%에서 40% ACN으로 용리, 254 nm.
73 칼럼 키랄팩 IA, 2.12*15 cm, 5 μm, MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 20% EtOH로 용리; 유량: 20 mL/분, 254/220 nm.
74 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O 중 10%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
75 칼럼: 키랄 ART 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5 μm; MTBE 중 40% EtOH (10mM NH3-MeOH)로 용리; 유량 20mL/분; 250/215nm.
76 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O 중 50%에서 60% ACN으로 용리, 254 nm.
77 칼럼:(R,R)-웰크-O1-크로마실, 2.11*25 cm, 5 μm; 헥산(0.5% 2M NH3-MeOH) 중 50% EtOH:DCM (3:1)로 용리, 유량 20 mL/분; 254 nm.
78 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
79 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 85%에서 90% ACN으로 용리, 254 nm.
80 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 30%에서 70% ACN으로 용리, 254 nm.
81 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4OH) 중 10%에서 50% ACN으로 용리, 254 nm.
83 칼럼, 키랄 아트 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm, 20% EtOH (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 헥산:DCM (5:1)으로 용리, 유량 20 mL/분, 254 nm.
84 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; MTBE (10 mM NH3-MeOH) 중 50% MeOH로 용리; 유량 20 mL/분; 244/210 nm.
85 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 70% ACN으로 용리, 254 nm.
86 칼럼: 키랄팩 IE, 2*25 cm, 5 μm, 1:1 Hex:MTBE (1:1) (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 20% MeOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 246/310.
87 칼럼: 키랄 ART 셀룰로스-SA, 2*25cm, 5 μm; Hex:MTBE (10mM NH3-MeOH) 중 40% MeOH로 용리; 유량 20mL/분; 254/314 nm.; 254/210.
88 라세미체 정제: 역상 크로마토그래피: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 55%에서 60% ACN으로 용리, 254 nm.
89 칼럼: 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 μm; Hex: DCM (1: 1) (디에틸아민) 중 10% i-PrOH로 용리; 유량 20 mL/분; 220/254 nm.
90 칼럼: 키랄팩 IA, 21.2*250cm,; CO2 중 50% MeOH로 용리; 유량 80ml/분; 225 nm.
91 칼럼: 키랄셀-OD-H, 21*250 mm; MeOH 중 65% CO2로 용리; 유량 80 mL/분; 225 nm에서의 UV.
92 칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 21 mm; EtOH (0.5% DMEA) 중 65% CO2로 용리; 유량 70 mL/분; 225 nm에서의 UV.
93 칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 21 mm; EtOH (0.5% DMEA) 중 50% CO2로 용리; 유량 70 mL/분; 254 nm.
94 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 40%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
95 칼럼: NB_룩스 i-셀룰로스-5, 2.12*25 cm, 5 μm; 이동상, MtBE (10mM NH3-MeOH) 중 30% MeOH로 용리; 유량: 20 mL/분; 220/320 nm.
96 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm, 헥산 (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 30% i-PrOH:DCM (3:1)으로 용리; 유량: 20 mL/분; 254/220.
97 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.47 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 -7.52 (m, 1H), 7.46 -7.37 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.62 -5.56 (m, 1H), 4.56 -4.44 (m, 1H), 4.20 -4.05 (m, 2H), 3.42 -3.25 (m, 4H), 2.98 -2.67 (m, 6H), 2.64 -2.44 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
99 라세미체 정제: 플래쉬 역상 크로마토그래피: 칼럼: XB-C18, 250*50mm, 10 μm; 수성 10mmolNH4HCO3 중 20%에서 50% CAN으로 용리; 유량:100mL/분; 254/220 nm.
100 칼럼: 키랄 아트 셀룰로스-SZ, 3*25 cm, 5 μm; Hex 중 50% EtOH (0.1% 2M NH3-MeOH)로 용리; 유량: 40 mL/분; 244/280 nm.
101 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 H2O 중 50%에서 60% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
102 키랄팩 IA, 2*25cm, 5 μm; 헥산 (0.5% 2M NH3-MeOH) 중 15% MeOH:MTBE (1:1)로 용리; 286/214 nm.
103 키랄팩 IA, 21.2 x 250 mm 칼럼, 40% MeOH (0.5% DMEA) 중 60% 60% CO2로 용리: 80 mL/분.
104 역상 크로마토그래피, C18 칼럼에 의해 정제하였다.
105 칼럼: 키랄팩 AS-H, 150 x 21 mm; EtOH 중 75% CO2로 용리; 유량 80 mL/분; 250 nm에서의 UV.
실시예 166
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[(5-플루오로-2-피리딜)-(1-메톡시시클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 1
및
실시예 167
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[(5-플루오로-2-피리딜)-(1-메톡시시클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00536
디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-시아노-5-[(5-플루오로피리딘-2-일)(1-메톡시시클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일보론산 (400 mg, 1.05 mmol), 4-(4-브로모-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴 (424 mg, 1.57 mmol), XPhos (49.90 mg, 0.105 mmol) 및 K3PO4 (667 mg, 3.14 mmol)에 XPhos Pd G3 (88.60 mg, 0.105 mmol)을 N2 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc)로 정제하여 7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[(5-플루오로-2-피리딜)-(1-메톡시시클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴을 황색 고체 (130 mg, 24%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 528.2 [M+H]+.
7-[1-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-트리아졸-4-일]-5-[(5-플루오로-2-피리딜)-(1-메톡시시클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴을 정제용-키랄-HPLC: 칼럼: 키랄팩 IF, 2*25 cm, 5 μm; 헥산 중 35% MeOH:MTBE (1: 1) (0.5% 2M NH3-MEOH)로 용리, 320/254 nm에 적용하여; 97.6% ee로 t(R) = 9.04분 (38.9 mg, 32.4%)인 표제 화합물, 이성질체 1, ES/MS m/z 528.15 [M+H]+ 및 97.6% ee로 t(R) = 10.79분 (18.9 mg, 15.8%)인 표제 화합물, 이성질체 2, ES/MS m/z 528.40 [M+H]+를 수득하였다.
실시예 168
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00537
MeOH (3 mL) 중 4-옥소피페리딘-1-카르보니트릴 (80 mg, 0.65 mmol) 및 6-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 NaBH3CN (102 mg, 1.62 mmol)으로 처리하고, N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (100 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD, 19*150 mm, 5 μm; H2O (10 mmol/L NH4HCO3) 중 30%에서 50% ACN의 구배로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (26.3 mg, 19.4%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 417.30 [M+H]+.
실시예 169
4-(4-[3-시아노-4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00538
DCM (8 mL) 중 6-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3-트리아졸-4-일]-4-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (200 mg, 0.47 mmol), DIEA (603 mg, 4.67 mmol)의 용액을 BrCN (59 mg, 0.56 mmol)으로 처리하고, N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 30%에서 40% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (90.5 mg, 42.8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 454.15 [M+H]+.
실시예 170
4-(4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-
메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00539
DCM (5.0 mL) 중 5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-7-[5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3-트리아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl (85.0 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA (246.0 mg, 1.90 mmol)의 교반된 용액을 BrCN (24.2 mg, 0.23 mmol)으로 처리하고, N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 30%에서 50% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (32.9 mg, 36.2%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 472.10 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응이 완료되도록 하고, 적절한 경우 정제 시스템을 변경하여 본질적으로 4-(4-[3-시아노-5-[(1R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 0℃에서 실온으로 변화되었다.
표 64
Figure 112023096206541-pct00540
Figure 112023096206541-pct00541
Figure 112023096206541-pct00542
Figure 112023096206541-pct00543
Figure 112023096206541-pct00544
Figure 112023096206541-pct00545
Figure 112023096206541-pct00546
Figure 112023096206541-pct00547
Figure 112023096206541-pct00548
Figure 112023096206541-pct00549
1 칼럼: 키네텍스 EVO C18, 21.2*150, 5 μm, 이동상 A: H2O (0.05% NH3H2O), 이동상 B: ACN.
2 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD, 19*150mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (0.05% NH3H2O), 이동상 B: ACN.
3 조 생성물을 MTBE (20 mL)로부터 재결정화하였다.
4 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN.
5 칼럼: 제미니-NX C18 AXAI 패킹됨, 21.2*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN.
6 정제용-TLC (PE:EtOAc 1:1)에 이어서 Et2O (10 mL) 중에서 연화처리하고, 여과하고, Et2O (3x15 mL)로 세척하였다.
7 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD, 19 x 150mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN.
실시예 215
(3S)-3-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00550
DCM (2 mL) 중 4-메톡시-6-(5-메틸-1-[1-[(3S)-피페리딘-3-일]아제티딘-3-일]피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA (330 mg, 2.55 mmol)의 용액을 BrCN (27 mg, 0.255 mmol)으로 처리하고, N2 하에 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 44%에서 49% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (30 mg, 28.20%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 417.20 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 (3S)-3-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 -60℃에서 -75℃로 변화되었다.
표 65
Figure 112023096206541-pct00551
Figure 112023096206541-pct00552
Figure 112023096206541-pct00553
1 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A, H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B, ACN.
2 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A, H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B, ACN.
3 칼럼: 갈락실 UP C18, 8 μm; 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN.
실시예 227
4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00554
DMF (1 mL) 중 4-메톡시-6-(5-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (60 mg, 0.18 mmol) 및 K2CO3 (74 mg, 0.53 mmol)의 용액을 BrCN (23 mg, 0.21 mmol)으로 처리하고, N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5 μm; H2O (0.05% NH3H2O) 중 30%에서 45% ACN의 구배로 용리함)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9 mg, 14%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 362.15 [M+H]+.
하기 화합물을 반응 시간을 조정하여 반응이 완결되도록 하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 온도는 80℃에서 100℃로 변화되었다.
표 66
Figure 112023096206541-pct00555
1 하기 조건: C18; ACN 중 H2O (0.1% FA)를 사용한 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피.
실시예 232
3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00556
DMF (5 mL) 중 6-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (80 mg, 0.26 mmol), BrCN (33 mg, 0.31 mmol) 및 Cs2CO3 (254 mg, 0.78 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 10-50% ACN을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (20.6 mg, 23.8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 334.10 [M+H]+.
실시예 233
4-[3-[4-[3-클로로-5-[(1R)-1-(2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00557
MeOH (5.00 mL) 중 7-[1-(아제티딘-3-일)-5-메틸-트리아졸-4-일]-3-클로로-5-[(1R)-1-(2-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘 TFA (100.00 mg), 4-옥소피페리딘-1-카르보니트릴 (90.86 mg, 0.73 mmol) 및 AcOH (1.47 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH3CN (23.00 mg, 0.37 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5 μm; H2O (0.05% NH4OH) 중 21%에서 47% ACN으로 용리; 254/220 nm을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (16.3 mg, 12.9%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 518.20 [M+H]+.
실시예 234
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00558
MeOH (3.00 mL) 중 6-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (100.00 mg), 4-옥소피페리딘-1-카르보니트릴 (210.90 mg, 1.70 mmol) 및 AcOH (2.04 mg, 0.034 mmol)의 용액을 N2 하에 50℃에서 40분 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 NaBH3CN (42.70 mg, 0.68 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 60% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (23.8 mg, 17.40%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 403.25 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 67
Figure 112023096206541-pct00559
Figure 112023096206541-pct00560
1 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN.
2 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (0.05% NH3H2O), 이동상 B: ACN.
3 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B:ACN.
실시예 240
4-[3-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-3-메틸피라졸-1-일)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00561
AcOH (1.95 mg, 0.03 mmol)를 적가하고, NaBH3CN (61.14 mg, 0.97 mmol)을 MeOH (3.00 mL) 중 6-(1-(아제티딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.TFA (90.00 mg, 0.32 mmol) 및 4-옥소피페리딘-1-카르보니트릴 (201.31 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 40%에서 50% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (40.8 mg, 30%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 417.1 [M+H]+.
실시예 241
4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00562
BrCN (42.71 mg, 0.40 mmol)을 DCM (5.00 mL) 중 4-메톡시-6-[1-(피페리딘-4-일)피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.HCl (100.00 mg, 0.31 mmol) 및 DIEA (400.91 mg, 3.10 mmol)의 교반 용액에 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O 중 45%에서 55% ACN의 구배로 용리시켜 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (41.7 mg, 38.7%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 348.25 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 68
Figure 112023096206541-pct00563
Figure 112023096206541-pct00564
Figure 112023096206541-pct00565
Figure 112023096206541-pct00566
Figure 112023096206541-pct00567
Figure 112023096206541-pct00568
Figure 112023096206541-pct00569
Figure 112023096206541-pct00570
Figure 112023096206541-pct00571
Figure 112023096206541-pct00572
Figure 112023096206541-pct00573
Figure 112023096206541-pct00574
1 엑스브리지30 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN.
2 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카 겔, 이동상 A: H2O (0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN.
3 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN.
4 정제용-TLC (PE:EtOAc 1:2)
5 정제용-TLC (DCM:MeOH 20:1).
6 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카 겔, 이동상 A: H2O (0.1% NH4HCO3), 이동상 B: ACN.
7 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH.
8 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카 겔, 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN.
9 정제용-TLC (EtOAc:PE 1:1).
10 정제용-TLC (EtOAc:PE 10:1).
11 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카 겔, 이동상 A: H2O, 이동상 B: ACN.
12 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카 겔, 이동상 A: H2O (0.1% NH4HCO3), 이동상 B: ACN.
13 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카 겔, 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN.
14 iPrOH (5 mL)로의 연화처리에 의한 정제.
15 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상 A: H2O (0.05% NH4OH), 이동상 B: ACN.
16 정제용-TLC (DCM:MeOH 10:1).
17 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼 C18 실리카, H2O 중 50%에서 60% ACN의 구배로 겔 용리.
18 역상 크로마토그래피, 칼럼 C18 실리카 겔, H2O 중 ACN (0.1% FA)으로 용리.
19 조 물질을 함유하는 역상 정제 분획을 합하고, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH를 약 9.0으로 조정하였다. 물질을 3:1 CHCL3:IPA로 추출하였다. 유기 상을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 100% MeOH로 용리시키면서 정제하였다.
20 역상 크로마토그래피; 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD에 의해, H2O 중 ACN (0.1%FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dt, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (td, 1H), 7.64(d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.02 (q, 1H), 4.67-4.43 (m, 1H), 3.66 -3.51(m, 1H), 3.29-3.11(m, 1H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.22 -1.91(m, 4H), 1.80 (d, 3H), 1.05 -0.86(m, 1H), 0.70 -0.61(m, 1H), 0.59 -0.51(m, 1H), 0.49 -0.42(m, 1H), 0.35 -0.22(m, 1H).
22 정제용-TLC (EA)에 의해 정제하였다.
23 역상 크로마토그래피, 칼럼 C18 실리카 겔, H2O (0.1% FA) 중 30%에서 45% ACN으로 용리.
실시예 287
(4R)-4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제판-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00575
DCM (1 mL) 중 BrCN (22.22 mg, 0.21 mmol)을 DCM (6 mL) 중 6-[1-[(4R)-아제판-4-일]-5-메틸피라졸-4-일]-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 (70 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (260 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성) (2x40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; H2O (0.1% NH4HCO3) 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (25.6 mg, 38%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 376.2 [M+H]+.
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하고, 반응 시간을 조정하여 반응의 완결을 결정하고, 정제 시스템을 적절하게 조정하여 본질적으로 (4R)-4-(4-[3-시아노-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)아제판-1-카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 69
Figure 112023096206541-pct00576
Figure 112023096206541-pct00577
1 정제용-TLC (PE:EtOAc 1:1), 수성 상을 실온에서 NaClO 용액으로 켄칭하였다.
2 역상 크로마토그래피에 의해 H2O 중 10%에서 95% ACN (0.1% FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
3 역상 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%에서 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다.
4 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 H2O 중 10%에서 50% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
5 역상 크로마토그래피에 의해 H2O (0.1% FA) 중 0%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
6 역상 크로마토그래피에 의해 H2O 중 ACN (0.1% FA)으로 용리시키면서 정제하였다.
7 역상 크로마토그래피에 의해 H2O (0.1% NH4HCO3) 중 60%에서 70% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
8 반응물을 3:1 CHCl3:IPA로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다.
9 역상 크로마토그래피에 의해 H2O (0.1% FA) 중 10%에서 95% ACN으로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 수성 NaHCO3를 이용하여 pH를 약 9.0으로 조정하였다. 혼합물을 3:1 CHCl3:IPA로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
10 역상 크로마토그래피에 의해 H2O 중 10%에서 100% ACN으로 용리시키면서 정제하였다.
실시예 297
4-[4-[3-클로로-4-[(1R)-1-(2-시아노페닐)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112023096206541-pct00578
DCM (5 mL) 중 4-(4-[4-[(1R)-1-(2-시아노페닐)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴 (73 mg, 0.162 mmol) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (16 mg, 0.081 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피: 칼럼, C18; 이동상, H2O 중 10%에서 70% ACN (0.1% NH4HCO3)로 용리, 254 nm에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg,76.37%)을 백색 고체 (60 mg, 76%)로서 수득하였다. ES/MS m/z 486.0 [M+H]+.
실시예 298
4-[4-[3-클로로-4-[2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-1-(5-플루오로-2-피리딜)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르보니트릴, 이성질체 2
Figure 112023096206541-pct00579
-78℃에서 DCM (1.5 mL) 중 4-(4-(3-클로로-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르보니트릴 (150 mg, 0.302 mmol) 및 DIPEA (117 mg, 0.906 mmol)의 용액에 Tf2O (111 mg, 0.392 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 염수/빙조로 교체하고, 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, DCM (0.5mL) 중 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (24.5 mg, 0.302 mmol)의 용액을 반응물에 천천히 첨가하고, 냉각 조를 밤새 종료되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중 0%에서 100% ACN의 구배로 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 65%)을 수득하였다. ES/MS m/z 560.4 [M+H]+.
하기 화합물은 본질적으로 상기 방법에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 70
Figure 112023096206541-pct00580
Figure 112023096206541-pct00581
Figure 112023096206541-pct00582
Figure 112023096206541-pct00583
생물학적 검정
하기 검정은 본원에 제공된 화합물이 FGFR3 억제제임을 입증한다. 하기 검정은 본원에 제공된 특정 화합물이 FGFR3을 선택적으로 표적화함을 입증한다.
FGFR3 및 FGFR1 효소 검정
FGFR3 단백질은 리액션 바이올로지(Reaction Biology) (카탈로그 번호 1068)로부터 구입하였고, FGFR1 단백질은 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific) (카탈로그 번호 PV4105)으로부터 구입하였다. 킨이즈(KinEASE)™-TK 검정 키트 (시스바이오(CisBio), 카탈로그 번호 62TK0PEC)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 효소 활성을 모니터링하였다. 모든 검정을 킨이즈™ 키나제 완충제 중 각각의 키나제에 대한 각각의 KmATP에서 수행하였다. 반응을 백색, 소부피 폴리스티렌 384 웰 플레이트 (그라이너(Greiner), 카탈로784075-25)에서 수행하였다.
FGFR3 단백질 또는 FGFR1 단백질, 125.0 nM TK-비오틴 기질 (시스바이오), 7.81 nM 스트렙타비딘-XL665 (시스바이오), 0.25 x 항-포스포릴레이트 TK-비오틴-크립테이트 (시스바이오)와 함께 인큐베이션을 수행하였다. 최종 효소 농도는 10 uL 반응에서 0.25 nM이었다. 화합물의 적정을 1 uM에서 출발하여 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 하프-로그 방식으로 수행하였다. 아데노신 트리포스페이트 (ATP)에 의한 반응의 개시 전에, FGFR1 단백질 및 화합물을 실온에서 15분 동안 사전-인큐베이션하고, FGFR3 단백질 및 화합물을 얼음 상에서 15분 동안 사전-인큐베이션하였다. 반응을 30℃에서 30분 동안 진행하였다. 플레이트를 항-TK 크립테이트 항체/스트렙타비딘-XL665 혼합물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 정지 용액에서 1시간 후, 플레이트를 엔비전 플레이트 판독기 ((퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) (Ex. 필터 320 nm 및 Em1 665 nm/ Em2 615 nm)) 상에서 판독하였다.
비를 비율측정 방출 계수를 사용하여 대조군의 퍼센트 (POC)로 전환시켰다. 시험 화합물을 사용하지 않고 100 POC를 측정하고, 1 uM의 적절한 대조군 억제제의 존재 하에 0 POC를 측정하였다. 4-파라미터 로지스틱 곡선을 화합물의 농도의 함수로서 POC 값에 핏팅하였고, IC50 값은 최적 핏팅 곡선이 50 POC를 넘은 지점이었다.
상기 검정에서, 실시예 1-160, 165-275, 280, 281 및 287-298의 화합물은 모두 FGFR3에 대해 350 nM 미만의 IC50 값을 나타냈다.
상기 검정에서, 실시예 13, 21, 22, 24, 26, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 61, 63, 68, 75, 77, 79, 94, 99, 142, 152, 154, 155, 156, 157, 169, 170, 171, 173, 179, 183, 189, 195, 201, 208, 209, 212, 215, 222, 225, 226, 228, 233, 245, 257, 264, 274, 280, 281, 291, 292 및 297의 화합물은 모두 FGFR3에 대해 100 nM 미만의 IC50 값을 나타냈고, FGFR1에 대해서 보다 FGFR3에 대해 적어도 3배 더 선택적이었다.
상기 검정에서, 실시예 21, 22, 24, 26, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 61, 63, 68, 79, 94, 99, 152, 154, 155, 156, 157, 169, 170, 171, 173, 179, 183, 189, 195, 201, 208, 209, 212, 215, 222, 226, 228, 245, 257, 280, 281, 291, 292 및 297의 화합물은 모두 FGFR3에 대해 50 nM 미만의 IC50 값을 나타냈고, FGFR1에 대해서 보다 FGFR3에 대해 적어도 10배 더 선택적이었다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023096206541-pct00584

    여기서
    A는 R1 및 R1A로 치환된 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸 또는 옥사디아졸이고;
    R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R1A는 수소, 할로, CN, 또는 할로, OH 및 OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 하나가 N인 경우에 다른 하나는 C이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    X4는 N 또는 C-R9이고;
    Y는 NH, O, S 또는 결합이고;
    Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7, CHR7-CH2, CF2, CH2-CF2 또는 CF2-CH2이고;
    Y2는 결합, CHR3, CH2-CHR3, CHR3-CH2, CF2, CH2-CF2 또는 CF2-CH2이고;
    Y3은 CR4R5 또는 CF2이고;
    Y4는 CR3R4 또는 CF2이고;
    Z는 결합, CHR9A, CR4R4A, CR4R4A-CH2, CH2-CR4R4A, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로(1.1.1)펜탄, 비시클로(2.1.1)헥산, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이고;
    Z1은 Z가 결합, CR4R4A, CR4R4A-CH2, CH2-CR4R4A, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로(1.1.1)펜탄, 비시클로(2.1.1)헥산, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘인 경우에 결합이거나, 또는 Z1은 Z가 CHR9A인 경우에 CH2 또는 CH2-CH2이고;
    Z2는 결합, C(O), SO2 또는 -NR4C(O)이고;
    Z3은 결합, C(O), SO2 또는 -NR4C(O)이고;
    R2는 C1-C5 알킬 또는 R8이고, 여기서 C1-C5 알킬은 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, F, OH, OCH3, C1-C3 알킬, 시클로프로필이거나, 또는 1개의 R3은 R5 또는 R7과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R4A는 수소, 할로, OH 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소, F, OH, OCH3, C1-C3 알킬, 시클로프로필이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고;
    R6은 수소, 할로, C1-C5 알킬, CN, 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 할로, 메틸, 할로메틸, OH 또는 OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C5 알킬은 할로, OH 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, F, OH, OCH3, C1-C3 알킬이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하고;
    R8은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R8A는 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
    R10은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R11은 C1-C4 알킬, NH2, NHC1-C3 알킬, NHC3-C5 시클로알킬 또는 N(C1-C3 알킬)2이고, 여기서 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, NH2, NHC1-C3 알킬, NHC3-C5 시클로알킬 또는 N(C1-C3 알킬)2이고, 여기서 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8, R10 및 R8A는 할로, OH, CN, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬 및 -Z3-R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬은 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 C이고, X2가 N이거나; 또는 X1이 N이고, X2가 C인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023096206541-pct00585
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023096206541-pct00586
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 수소, 또는 할로, OH 및 OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 수소 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소이거나, 또는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 CN, F, Cl, CH3, CF3 또는 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R6이 CN, F 또는 Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 R1 및 R1A로 치환된 피라졸 또는 트리아졸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, A가 R1 및 R1A로 치환된 트리아졸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 결합, 시클로부틸, 비시클로(1.1.1)펜탄, 비시클로(2.1.1)헥산, 아제티딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, Z가 결합, 시클로부틸, 아제티딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬이 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure 112023096393672-pct00587
    으로부터 선택되며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬이 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 Y에 대한 연결 지점을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, R2가
    Figure 112023096206541-pct00588
    으로부터 선택되며, 이는 할로, OH, CN, 옥소, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬, -Z2-R11 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬이 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 Y에 대한 연결 지점을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제17항에 있어서, R2가 F, OH, CN, 옥소, -OCH3 및 -OC3 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R8A와 임의로 융합된 4-6원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R8A와 임의로 융합된 5-6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R8A가 할로, OH, CN, -OC1-C4 알킬, -OC3-C5 시클로알킬 및 -Z3-R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C5 시클로알킬이 할로, OH, OCH3, 메틸아민, N,N-디메틸아민 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R8A가 F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -C(O)NH2 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 결합, CHR7, CH2-CHR7 또는 CHR7-CH2이고, 여기서 R7이 수소, F, OH 및 CH3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 결합, CHR3, CH2-CHR3 또는 CHR3-CH2이고, 여기서 R3이 수소, F, OH 및 CH3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 CR4R5 또는 CF2이고, 여기서 R4가 수소 또는 CH3이고, R5가 수소, F, OH 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 CR4R5이고, 여기서 R4가 수소이고, R5가 1개의 R3과 융합되어 CH2, CH2-CH2 또는 CH2OCH2를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 CR3R4 또는 CF2이고, 여기서 R4가 수소 또는 CH3이고, R3이 수소, F, OH 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023096206541-pct00589

    여기서
    A는 R1로 임의로 치환된 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸 또는 옥사디아졸이고;
    R1은 C1-C3 알킬이고;
    X1 및 X2는 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 하나가 N인 경우에 다른 하나는 C이고;
    Y는 NH, O 또는 결합이고;
    Y1은 결합, CHR7, CH2-CHR7 또는 CHR7-CH2이고;
    Y2는 결합, CH2, CF2, CHR3, CH2-CHR3 또는 CHR3-CH2이고;
    Z는 결합, CHR9A, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이고;
    Z1은 Z가 결합, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘인 경우에 결합이거나, 또는 Z1은 Z가 CHR9A인 경우에 CH2 또는 CH2-CH2이고;
    R2는 C1-C5 알킬 또는 R8이고, 여기서 C1-C5 알킬은 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 1개의 R3은 R5 또는 R7과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
    R6은 수소, CH3, CN, Cl 또는 F이고;
    R7은 수소이거나, 또는 1개의 R3과 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
    R8은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R8A는 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R9는 수소이거나 또는 R9A와 융합되어 CH2 또는 CH2-CH2를 형성하고;
    R10은, R8A와 임의로 융합되거나 그로 치환된, 3-6원 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R8, R10 및 R8A는 할로, CN, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 메틸아민, S(O)2CH3, C(O)NH2, N,N-디메틸아민 및 C(O)N,N-디메틸아민으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  30. 제29항에 있어서, X1이 C이고, X2가 N이거나; 또는 X1이 N이고, X2가 C인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023096206541-pct00590
  32. 제29항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023096206541-pct00591
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, A가 R1로 임의로 치환된 피라졸 또는 트리아졸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제33항에 있어서, A가 R1로 임의로 치환된 트리아졸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH 또는 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, Y가 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH, 메톡시, 할로메틸 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제37항에 있어서, R2가
    Figure 112023096206541-pct00592
    으로부터 선택되며, 이는 OH, CF3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 *는 Y에 대한 연결 지점을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R8A와 임의로 융합된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, R10이 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제40항에 있어서, R10이 5-6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 CN 또는 Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서, R6이 CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제43항에 있어서, R6이 Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 결합, 아제티딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CHR9A이고, Z1이 CH2이고, R9가 R9A와 융합되어 CH2를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 수소 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 1개의 R3과 융합되어 CH2-CH2를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 결합 또는 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 결합 또는 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112024026511948-pct00593

    Figure 112024026511948-pct00594

  55. 전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군, 또는 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  56. 전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군, 또는 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항, 제29항 내지 제32항, 및 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제약 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 치료가 암이고, 암이 유방암, 침습성 유관암, 침습성 소엽성 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 소세포 폐암, 요로상피암, 방광암, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암, 상부관 암(upper tract cancer), 상부 요로상피암, 요도암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장직장암, 다발성 골수종, 간암, 흑색종, 피부 흑색종, 두경부암, 구강암, 갑상선암, 신암, 신우암, 교모세포종, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 치료가 암이고, 암이 유방암, 침습성 유관암, 침습성 소엽성 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 소세포 폐암, 요로상피암, 방광암, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암, 근육 침습성 방광암, 상부관 암, 상부 요로상피암 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 암이 방광암, 요로상피 방광암, 비근육 침습성 방광암 및 근육 침습성 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  60. 제56항에 있어서, 암이 FGFR3-연관 암인 제약 조성물.
  61. 전신 경화증, 섬유증, 폐 섬유증, 연골무형성증, 치사성 이형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 뮤엔케 증후군, 또는 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제4항, 제29항 내지 제32항, 및 제54항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
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