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KR102557818B1 - 키메라 폭스바이러스 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

키메라 폭스바이러스 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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KR102557818B1
KR102557818B1 KR1020197006987A KR20197006987A KR102557818B1 KR 102557818 B1 KR102557818 B1 KR 102557818B1 KR 1020197006987 A KR1020197006987 A KR 1020197006987A KR 20197006987 A KR20197006987 A KR 20197006987A KR 102557818 B1 KR102557818 B1 KR 102557818B1
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virus strain
vaccinia virus
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유만 퐁
난하이 첸
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시티 오브 호프
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Abstract

본원에서 특히 바이러스 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 제공된 바이러스 조성물은 특히 치료 유효량의 키메라 폭스바이러스를 포함하며 특히 암을 치료하는 방법에 유용하다. 본원에서 제공된 키메라 폭스바이러스는 전이유전자를 추가로 포함할 수 있다.

Description

키메라 폭스바이러스 조성물 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 8월 9일자로 제출된 미국 가출원 제62/372,408호 및 2017년 6월 13일자로 제출된 미국 가출원 제62/519,010호의 우선권을 주장하며, 이는 이로써 모든 목적에 그 전문으로 참고로 포함된다.
ASCII 파일로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 관한 언급
696,239 바이트의 기계 형식 IBM-PC, MS-윈도우 운영 체제에서 2017년 8월 8일에 생성된 파일 48440-606001WO_ST25로 작성된 서열 목록은 이로써 참고로 포함된다.
암은 미국에서 두 번째로 큰 사망 원인이다. 최근에는 면역 관문 억제제(immune checkpoint), 키메라 항원 수용체가 있는 T 세포 및 종양 용해성(oncolytic) 바이러스를 비롯한 암 면역 요법이 크게 발전하였다. 종양 용해성 바이러스는 건강한 세포를 손상하지 않고 암세포를 감염시키고, 그 안에서 복제하고, 결국에 암세포를 사멸시키는 자연 발생 또는 유전자 변형된 바이러스이다. 그러나 단독 치료법으로서 종양 용해성 바이러스의 임상적 이점은 여전히 제한적이다. 안전성 및 임상 결과를 극대화하는 동시에 종양 용해성 바이러스의 유리한 특징을 이용하는 신규 조성물이 당 업계에 요구된다. 특히, 본원에서 당 업계의 이들 및 다른 문제점에 대한 해결책을 개시한다.
발명의 간단한 요약
일 양태에서, 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스(poxvirus)로서, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼(Brighton), 라쿤폭스(raccoonpox) 바이러스 균주 허먼(Herman), 토끼폭스(rabbitpox) 바이러스 균주 위트레흐트(Utrecht), 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리(Elstree), 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막(Lederle-Chorioallantoic), 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두(orf) 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두(pseudocowpox) 바이러스 균주 TJS를 포함하는 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.
일 양태에서는 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 양태에서는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스의 치료 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 암은 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 간암, 위암 또는 육종이다.
또 다른 양태에서는 키메라 폭스바이러스를 형성하는 방법으로서, 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS를 포함하는 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 키메라 폭스바이러스를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 양태에서는 세포의 세포 증식을 억제하는 방법으로서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스와 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 양태에서는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 3과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
일 양태에서는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 3과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
도 1. 신규 키메라 오르토폭스바이러스(orthopoxvirus) 분리주 #33(서열 번호 1) 및 #17(서열 번호 3)은 부모 개별 야생형 바이러스 균주 및 대조군 바이러스인 GLV-1h68 및 OncoVEX GFP와 비교하여 우수한 암세포 사멸 능력을 나타낸다.
도 2. 신규 키메라 파라폭스바이러스 분리주 #189(서열 번호 2)는 부모 개별 야생형 바이러스 균주 및 대조군 바이러스인 GLV-1h68 및 OncoVEX GFP와 비교하여 우수한 암세포 사멸 능력을 나타낸다.
도 3. 신규 키메라 오르토폭스바이러스 분리주 #17(서열 번호 3) 및 #33(서열 번호 1)은 그의 부모 바이러스 균주 및 대조군 바이러스인 GLV-1h68 및 OncoVEX GFP와 비교하여 췌장암 세포주에서 강력한 암세포 사멸 능력을 나타낸다.
도 4. 신규 키메라 파라폭스바이러스 분리주 #189(서열 번호 2)는 그의 부모 바이러스 균주 및 대조군 바이러스인 GLV-1h68 및 OncoVEX GFP와 비교하여 췌장암 세포주에서 강력한 암세포 사멸 능력을 나타낸다.
도 5a-5c. 신규 키메라 바이러스 분리주 #33(서열 번호 1) 및 #189(서열 번호 2)는 위암 세포주에서 우수한 세포 사멸 활성을 나타낸다. 암세포를 각 바이러스에 MOI 0.01, 0.1 및 1.0로 감염시켰다. 감염 96시간 후에 MKN-45(도 5a), OCUM-2M(도 5b) 및 KATO-3(도 5c) 위 세포주에서 세포 생존능을 MOI에 대해 플롯팅하였다.
도 6a-6d. 시험관 내에서 HOV-189(서열 번호 2)의 세포 독성 효과는 삼중 음성 유방암 세포주에서 시간 및 용량 둘 모두에 의존적이다(도 6a). Hs578T. LD50, MOI 0.396(SD 0.113), (도 6b) BT549. LD50, MOI 1.636(SD 0.539), (도 6c) MDA-MB-468. LD50, MOI 0.185(SD 0.071), (도 6d) MDA-MB-231. LD50, MOI 1.712(SD 1.263). LD50(96시간에서), 치사량의 중간값; MOI, 감염 다중도(multiplicity of infection); SD, 표준 편차.
도 7. 삼중 음성 유방암 세포주에서 HOV-189(서열 번호 2)의 복제. 효과적인 바이러스 복제는 시험관 내 낮은 감염 다중도(MOI 0.01)에서 BT549, Hs578T 및 MDA-MB-231 세포주에서 발생하였다. MDA-MB-468에서 HOV-189 복제는 MOI 0.01에서 저조하였다. MOI 10에서, MDA-MB-468에서 HOV-189 복제는 다른 세 가지 세포주보다 거의 2 로그 낮았다.
도 8. MDA-MB-468 이종 이식편에서 HOV-189(서열 번호 2)의 종양 내 주사는 대조군에 비해 종양 당 103 PFU 만큼 낮은 용량으로 상대적인 종양 크기를 효과적으로 감소시킨다. 초기 종양 부피가 약 100 내지 150 mm3인 종양에 PBS(대조군), 종양당 103 PFU, 종양당 104 PFU 또는 종양당 105 PFU를 주사하였다. 종양 크기는 대략 3일마다 측정하였고 치료 효과는 주사 후 6주간 지속하였다.
도 9. PBS 주사 대조군과 비교하여 종양 내 HOV-189(서열 번호 2) 주사로 처리한 누드 마우스에서 상대적인 체중에서 유의한 감소는 관찰되지 않았다. 체중은 대략 3일마다 측정하였다.
도 10a-10c. HOV-189(서열 번호 2)로 생체 내에서 MDA-MB-468 종양을 감염시킨다. 양두 바이러스에 대한 다클론 항체의 면역 형광 검출은 종양 내 HOV-189 주사 1주일 후에 수거된 MDA-MB-468 이종 이식 종양 조직의 바이러스 감염을 입증한다. (도 10a) 대조군 종양, 10X, (도 10b) 105U PFU 처리 군의 종양, 10X, (도 10c), 105 PFU 처리 군의 종양, 60X. (ORF 및 DAPI 대조 염색).
도 11. 종양 내 HOV-189(서열 번호 2) 주사는 원거리 미주사된(uninjected) 종양에 종양 억제 효과를 나타낸다. MDA-MB-468 이종 이식편에 생성된 두 번째 유방 종양에 105 PFU의 HOV-189의 단일 종양 내 주사를 처리하였지만, 네 번째 유방 종양에는 주사하지 않았다. 대조군 종양에는 PBS를 주사하였다. 종양 크기는 대략 3일마다 측정하였다.
도 12a-12l. 100 ㎕ RPMI, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개 암세포를 24시간 동안 평판 배양하여 PANC-1, MiaPaCa-2, BxPC-3, SU.86.86, Capan-1 및 AsPC-PC-1 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, 20㎕의 명시된 바이러스를 감염 다중도(MOI) 1, 0.1 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 20㎕의 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석(CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay)을 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. #33을 MOI 1, 0.1 또는 0.01로 처리한 PANC-1(도 12a), MiaPaCa-2(도 12c), BxPC-3(도 12e), SU.86.86(도 12g), Capan-1(도 12i), 및 AsPC-1(도 12k)에 대해 시간 경과에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프를 제시한다. 또한, 명시된 바이러스로 처리한 PANC-1(도 12b), MiaPaCa-2(도 12d), BxPC-3(도 12f), SU.86.86(도 12h), Capan-1(도 12j), 및 AsPC-1(도 12l) 암세포에 대해 120시간에서의 세포 생존율을 비교하는 막대그래프를 제시한다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석(One-Way ANOVA)을 사용하여 명시된 다른 실험 군과 #33을 비교하여 수행하였다. SU.86.86(도 12h)에 대해, 통계 분석은 각 MOI에서 비대응 t-검정을 사용하여 수행하였다.
도 13a-13l. 2mL RPMI, 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 5x105개 세포의 세포를 삼중으로 24시간 동안 평판 배양하여 PANC-1, MiaPaCa-2, BxPC-3, SU.86.86, Capan-1 및 AsPC-1 암 세포주에서 바이러스 복제 곡선을 수행하였다. 그 후, 배지를 흡인하고 #33, OncoVEX GFP, GLV-1h68 또는 #189를 감염 다중도(MOI) 0.01로 500㎕의 RPMI, 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액에 20분마다 진탕하면서 1시간 동안 첨가하였다. 1시간 후, 배지를 흡인하고 1.5 mL의 RPMI, 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가하였다. 24, 48 및 72시간에 세포 및 상등액을 수집하고, 3회의 동결-해동 사이클 후에 연속 희석을 중복하여 수행하였다. 이 실험을 중복하여 반복하였다. 명시된 바이러스로 처리한 PANC-1(도 13a), MiaPaCa-2(도 13c), BxPC-3(도 13e), SU.86.86(도 13g), Capan-1(도 13i), 및 AsPC-1(도 13k) 암세포에 대해 시간 경과에 따라 PFU/106 세포를 나타내는 그래프를 제시한다. 또한, PANC-1(도 13b), MiaPaCa-2(도 13d), BxPC-3(도 13f), SU.86.86(도 13h), Capan-1(도 13j) 및 AsPC-1(도 13l)의 처리된 암세포에서 각 바이러스에 대해 각 시점에서 PFU/106 세포를 비교하는 막대그래프를 제시한다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
도 14a-14c. 18마리의 무흉선(athymic) Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 2x106개의 MiaPaCa-2를 이식하였다. 종양 크기가 400mm3에 도달하면 왼쪽 종양에 50 ㎕의 PBS(3마리), #33(5마리), #33-(SE)hNIS 또는 #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t(5마리)를 투여당 약 1x105 PFU로 주사하였다. 주사된 종양의 순 중량 변화율(도 14a) 및 변화율(도 14b) 및 미주사된 종양의 변화율(도 14c)을 43일 동안 매주 2회 기록하였다.
도 15a-15c. 26마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 1.25x106개의 PANC-1을 이식하였다. 종양 크기가 약 250mm3에 도달하면 왼쪽 종양에 50㎕의 PBS(4마리), #33(6마리), #33-(SE)hNIS(6마리), #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t(5마리) 또는 #33-(H5)Fluc2를 투여당 약 1x103 PFU로 주사하였다. 주사된 종양의 순 중량 변화율(도 15a) 및 변화율(도 15b) 및 미주사된 종양의 변화율(도 15c)을 43일 동안 매주 2회 기록하였다.
도 16. 매주 2회, PBS 대조군 마우스 1마리와 #33-(H5)Fluc2 주사된 마우스 3마리에게 150㎕의 PBS 중 4.28mg의 루시페린을 복강 내 주사하였다. 7분 후, 표준 노출에서 루시페라제 영상을 얻었다. 각 시점에서 상대적인 단위를 기록하고 배경으로서 PBS 대조군 마우스와 비교하여 분석하였다.
도 17a-17d. 100㎕ 맥코이(McCoy's) 5A 배지, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개의 세포를 24시간 동안 평판 배양하여 HT-29 및 HCT-116 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, 바이러스, #33, #33-(SE)hNIS, #33(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189 각각의 20㎕를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. #33을 MOI 1, 0.1 또는 0.01로 처리한 HT-29(도 17a) 및 HCT-116(도 17c)에 대해 시간 경과에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프를 제시한다. 또한, 명시된 바이러스로 처리한 HT-29(도 17b) 및 HCT-116(도 17d) 암세포에 대해 120시간에서의 세포 생존율을 비교하는 막대그래프를 제시한다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
도 18a-18f. 100㎕ RPMI, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개의 세포를 24시간 동안 평판 배양하여 SW620, SW480, 및 COLO 320DM 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, 바이러스, #33, #33-(SE)hNIS, #33(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189 각각의 20㎕를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. #33을 MOI 1, 0.1 또는 0.01로 처리한 SW620(도 18a), SW480(도 18c), 및 COLO 320DM(도 18e)에 대해 시간 경과에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프를 제시한다. 또한, 명시된 바이러스로 처리한 SW620(도 18b), SW480(도 18d), 및 COLO 320DM(도 18f) 암세포에 대해 120시간에서의 세포 생존율을 비교하는 막대그래프를 제시한다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다. 비교 막대 위에 있는 "NS"는 "유의하지 않음"을 의미한다.
도 19a-19b. 100㎕ F-12K 배지, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개의 세포를 24시간 동안 평판 배양하여 LoVo 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, 바이러스, #33, #33-(SE)hNIS, #33(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189 각각의 20㎕를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. [도 19a]는 #33을 MOI 1, 0.1 또는 0.01로 처리한 LoVo 암세포에 대해 시간 경과에 따른 세포 생존율을 나타낸다. 또한, [도 19b]는 명시된 바이러스로 처리한 LoVo 암세포에 대해 120시간에서의 세포 생존율을 비교하는 막대그래프를 나타낸다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다. 비교 막대 위에 있는 "NS"는 "유의하지 않음"을 의미한다.
도 20a-20d. 2mL 맥코이 5A 배지, 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 5x105개 세포의 세포를 삼중으로 24시간 동안 평판 배양하여 HT-29 및 HCT-116 암 세포주에서 바이러스 복제 곡선을 수행하였다. 그 후, 배지를 흡인하고, #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189를 500㎕ 맥코이 5A 배지, 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 다중 감염도(MOI) 0.01로 20분마다 진탕하면서 1시간 동안 첨가하였다. 1시간에, 배지를 흡인하고 1.5 mL의 맥코이 5A 배지, 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가하였다. 24, 48, 및 72시간에, 세포 및 상등액을 수집하고, 3회의 동결-해동 사이클 후, 연속 희석을 중복하여 수행하였다. 이 실험을 중복하여 반복하였다. HT-29(도 20a) 및 HCT-116(도 20c)에 대해 시간 경과에 따른 PFU/106 세포를 나타내는 그래프를 제시한다. 또한, HT-29(도 20b) 및 HCT-116(도 20d)의 처리된 암세포에서 각각의 바이러스에 대해 각 시점에서 PFU/106 세포를 비교하는 막대그래프를 제시한다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
도 21a-21d. 2mL RPMI, 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 5x105개 세포의 세포를 삼중으로 24시간 동안 평판 배양하여 SW620(도 21a-21b) 및 SW480(도 21c-21d) 암 세포주에서 바이러스 복제 곡선을 수행하였다. 그 후, 배지를 흡인하고, #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189를 500㎕의 RPMI 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 다중 감염도(MOI) 0.01로 20분마다 진탕하면서 1시간 동안 첨가하였다. 1시간에, 배지를 흡인하고 1.5 mL의 RPMI 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가하였다. 24, 48, 및 72시간에, 세포 및 상등액을 수집하고, 3회의 동결-해동 사이클 후, 연속 희석을 중복하여 수행하였다. 이 실험을 중복하여 반복하였다. SW620(도 21a) 및 SW480(도 21c)에 대해 시간 경과에 따른 PFU/106 세포를 나타내는 그래프를 제시한다. 또한, SW620(도 21b) 및 SW480(도 21d)의 처리된 암세포에서 각각의 바이러스에 대해 각 시점에서 PFU/106 세포를 비교하는 막대그래프를 제시한다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
도 22. 바이러스 #33 또는 #33-(SE)hNIS에 감염된 HCT-116 암세포의 면역 조직 화학 분석. MOI 0.01로 감염 24시간 후에 촬영한 영상.
도 23. 바이러스 #33 또는 #33-(SE)hNIS에 감염된 HT-29 암세포의 면역 조직 화학 분석. MOI 0.01로 감염 24시간 후에 촬영한 영상.
도 24. 14마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 5x106개 세포의 HT-29를 이식하였다. 종양 크기가 약 200mm3에 도달하면 두 종양 모두에 50㎕의 PBS(4마리), #33(5마리), 또는 #33-(H5)Fluc2(5마리)를 투여당 약 1x105 PFU로 주사하였다. 종양의 순 중량 변화율 및 변화율을 42일 동안 매주 2회 기록하였다. [도 24]는 시간 경과에 따른 HT-29 종양 변화율을 나타낸다. PBS 대조군을 #33(3마리) 및 #33-(H5)Fluc2(각각 p = 0.02 및 p = 0.03)와 비교하였을 때 종양 부피 변화율에서 유의한 차이가 나타났다.
도 25. 매주 2회, PBS 대조군 마우스 1마리와 #33-(H5)Fluc2 주사된 마우스 3마리에게 150㎕의 PBS 중 4.28mg의 루시페린을 복강 내 주사하였다. 7분 후, 표준 노출에서 루시페라제 영상을 얻었다. 각 시점에서 상대적인 단위를 기록하고 배경으로서 PBS 대조군 마우스와 비교하여 분석하였다.
도 26. 19마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 5x106개의 HCT-116을 이식하였다. 종양 크기가 약 200mm3에 도달하면 두 종양 모두에 50㎕의 PBS(2마리), #33(3마리), #33-(SE)hNIS, 또는 #33-(H5)Fluc2를 투여당 약 1x105 PFU로 주사하였다. 종양의 순 중량 변화율 및 변화율을 42일 동안 매주 2회 기록하였다. [도 25]는 시간 경과에 따른 HCT-116 종양 변화율을 나타낸다. PBS 대조군을 #33(3마리), #33-(SE)hNIS 및 #33-(H5)Fluc2(각각 p = p=0.0002, p=0.0001 및 p=0.0002)와 비교하였을 때 종양 부피 변화율에서 유의한 차이가 나타났다.
도 27. 매주 2회, PBS 대조군 마우스 1마리와 #33-(H5)Fluc2 주사된 마우스 3마리에게 150㎕의 PBS 중 4.28mg의 루시페린을 복강 내 주사하였다. 7분 후, 표준 노출에서 루시페라제 영상을 얻었다. 각 시점에서 상대적인 단위를 기록하고 배경으로서 PBS 대조군 마우스와 비교하여 분석하였다.
도 28a-28c. 감염 72시간 후에 폐암 및 폐 섬유모세포에서 종양 용해성 바이러스 매개 세포 독성. 5000개 세포의 A549, H2199 또는 HF1 섬유모세포를 96웰 플레이트의 각 웰에 평판 배양하였다. 다음날, 세포를 상이한 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, #189, GLV-1h68, OncoVEXGFP)에 명시된 감염 다중도(MOI: 0, 0.001, 0.01, 0.1, 1 MOI)로 감염시키거나 모의 감염시켰다. 감염 72시간 후에 셀타이터96아쿠아스 원 솔루션(Promega; Cat # G3581)을 사용하여 세포 생존능을 결정하였다. 감염된 A549 세포(도 28a), H2199 세포(도 28b) 또는 HF1 섬유모세포(도 28c)의 생존율을 모의 감염 세포의 생존율에 비례하여 계산하였다.
도 29. 오른쪽 종양에 명시된 바와 같이 1000 PFU의 바이러스(#33-(H5)Emerald, GLV-1h68 또는 OncoVEXGFP)를 종양 내로 단일 주사한 후 A549 이종 이식 모델에서 며칠 동안의 GFP 영상.
도 30. A549 이종이식 모델에서 며칠 동안의 마우스의 체중. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 마우스의 체중을 재고 체중 변화율을 나타낸다. 각각의 선은 개별 마우스의 체중을 나타낸다.
도 31a-31b. A549 이종이식 모델에서 종양 퇴화. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)로 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 주사된(도 31a) 및 미주사된(도 31b) 종양 부피를 측정하였다. 각각의 선은 개별 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
도 32. A549 이종 이식 모델에서 바이러스 주사된 종양의 부피. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하고, 각 마우스의 오른쪽 종양에 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)로 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다. 각각의 선은 개별 치료 군에서 주사된 종양의 평균 부피를 표준 편차와 함께 나타낸다. 통계 분석: 제24일에서의 일원 분산 분석(* = p <0.05).
도 33. A549 이종 이식 모델에서 미주사된 종양의 부피. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 미주사된 종양 부피를 측정하였다. 각각의 선은 개별 치료 군에서 미주사된 종양의 평균 부피를 표준 편차와 함께 나타낸다. 통계 분석: 제24일에서의 일원 분산 분석(* = p <0.05).
도 34a-34b. 종양 부피의 배율 변화. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다. 주사된(도 34a) 및 미주사된(도 34b) 종양에 대한 종양 부피의 배율 변화는 바이러스 주사 시(즉, 제0일)의 종양 부피와 다른 시점에서 종양 부피를 정규화하여 계산하였다. 도 34a 내지 도34b에서, 각각의 선은 개별 치료 군의 평균 종양 부피를 표준 편차와 함께 나타낸다. 통계 분석: 제24일에서의 일원 분산 분석(* = p <0.05).
도 35a-35b. 주사된 및 미주사된 종양(A549 모델)에서 바이러스의 생체 분포. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM)를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 6일 후에, 종양 및 정상 기관을 수거하였다. 수거된 조직의 중량을 재고, 작은 조각으로 잘게 썬 다음 불렛 블렌더 골드(Bullet Blender Gold) 균질기를 사용하여 1 ml PBS에서 균질화하였다. 균질액을 3회의 동결-해동 사이클에 이어서 1분의 초음파 처리를 거쳤다. 균질액을 1000 rpm에서 3분 동안 스핀다운(spin down)하고 상등액을 수집하였다. 상등액을 연속 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다. [도 35a]는 주사된 종양에서 각 바이러스에 대한 종양 g당 PFU를 나타내고, [도 35b]는 미주사된 종양에서 각 바이러스에 대한 종양 g당 PFU를 나타낸다.
도 36. 마우스의 난소에서 바이러스의 역가(A549 모델). 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM)를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 6일 후에, 종양 및 정상 기관을 수거하였다. 수거된 조직의 중량을 재고, 작은 조각으로 잘게 썬 다음 불렛 블렌더 골드 균질기를 사용하여 1 ml PBS에서 균질화하였다. 균질액을 3회의 동결-해동 사이클에 이어서 1분의 초음파 처리를 거쳤다. 균질액을 1000 rpm에서 3분 동안 스핀다운하고 상등액을 수집하였다. 상등액을 연속 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다. [도 36]은 각 바이러스에 대한 조직(난소) g당 PFU를 나타낸다. 검출되지 않음(ND).
도 37. 바이러스 주사 20일 후 혈액에서 바이러스 역가. 종양 세포 A549 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하고 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM)를 종양 내 주사하였다. 얼굴 정맥 천자를 통해 마우스(n = 3)로부터 혈액을 수집하였다. 3회의 동결-해동 사이클 후, 혈액을 연속적으로 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다. [도 37]은 주사된 각 바이러스에 대한 혈액 mL당 PFU를 나타낸다. 검출되지 않음(ND).
도 38. 키메라 바이러스 #33은 폐암 세포(A549)를 사멸시키는 데 있어 부모 바이러스보다 더 강력하다. 세포 독성 분석: 5000개 세포를 96웰 플레이트의 각 웰에 평판 배양하였다. 다음날, 세포를 키메라 바이러스 #33 또는 부모 바이러스에 명시된 감염 다중도(MOI)로 감염시키거나 모의 감염시켰다. 감염 72시간 후에 셀타이터96아쿠아스 원 솔루션(Promega; Cat # G3581)을 세포 생존능을 사용하여 결정하였다. 감염된 세포의 생존율을 모의 감염 세포의 생존율에 비례하여 계산하였다.
도 39. 처리 후 체중 변화. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 매주 2회 마우스의 체중을 재고 체중 변화율을 플롯팅하였다. 각각의 선은 개별 마우스의 체중을 나타낸다.
도 40. 종양 퇴화. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 (주사된 및 미주사된 둘 모두의) 종양 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x (폭)/2}). 각각의 선은 개별 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
도 41. 감염 7일 후 주사된 및 미주사된 종양에서 바이러스 역가. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 6일 후에, 종양 및 정상 기관을 수거하였다. 수거된 조직의 중량을 재고, 작은 조각으로 잘게 썬 다음 불렛 블렌더 골드 균질기를 사용하여 1 ml PBS에서 균질화하였다. 균질액을 3회의 동결-해동 사이클에 이어서 1분의 초음파 처리를 거쳤다. 균질액을 1000 rpm에서 3분 동안 스핀다운하고 상등액을 수집하였다. 상등액을 연속 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다.
도 42. 바이러스의 생체 분포. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 6일 후에, 종양 및 정상 기관을 수거하였다. 수거된 조직의 중량을 재고, 작은 조각으로 잘게 썬 다음 불렛 블렌더 골드 균질기를 사용하여 1 ml PBS에서 균질화하였다. 균질액을 3회의 동결-해동 사이클에 이어서 1분의 초음파 처리를 거쳤다. 균질액을 1000 rpm에서 3분 동안 스핀다운하고 상등액을 수집하였다. 상등액을 연속 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다.
도 43. 주사된 마우스의 혈액에서 바이러스 역가. 1000 pfu의 명시된 바이러스의 종양 내 주사 후 상이한 시점에서 A549 종양 보유 마우스의 안면 정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플 내 바이러스를 표준 플라크 분석 기술을 사용하여 역가를 측정하였다. 주사 후 제10일까지 소변에서 바이러스는 검출되지 않음.
도 44. 바이러스 주사 후 마우스의 생존율. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 디지털 캘리퍼스를 사용하여 종양 부피를 매주 2회 측정하였으며 양측 종양 중 하나가 종양의 부담(3000 mm3)을 초과하거나 바이러스 처리로 인해 마우스가 병이 났을 때(체중 > 20% 감소) 마우스를 안락사시켰다.
도 45a-45c. A549에서 키메라 #33과 부모 폭스바이러스의 세포 독성 가능성의 비교. 도 45a. 모든 바이러스에 대해 A549 세포의 50%를 사멸시키는 데 필요한 바이러스의 MOI(LD50)를 계산하여 비교하였다. 도 45b. 세포를 #33 또는 부모 바이러스를 MOI 0.03 pfu로 감염시키고, 감염 24시간 후에 투입 바이러스에 대한 바이러스 역가의 배율 증가를 결정하고 바이러스 사이에서 비교하였다. 도 45c. A549 세포를 [도 45b]에서와 같이 바이러스에 감염시키고 감염 후 12시간과 18시간에 감염된 웰에서 얻은 상등액을 수집하였다. 상등액 중의 바이러스 역가를 플라크 분석법에 의해 결정하고 바이러스 사이에서 비교하였다.
도 46a-46b. A549 세포를 #33 또는 J2R(TK) 유전자를 에메랄드(Emerald)(녹색) 발현 카세트로 대체한 #33-(H5)Emerald에 상이한 MOI로 감염시켰다. 도 46a. 5000개 세포를 96웰 플레이트의 각 웰에 평판 배양하였다. 다음날, 세포를 #33 또는 J2R(TK) 유전자를 에메랄드(녹색) 발현 카세트로 대체한 키메라 바이러스 #33- (H5)Emerald에 상이한 MOI로 감염시켰다. 감염 72시간 후에 셀타이터96아쿠아스 원 솔루션(Promega; Cat # G3581)을 사용하여 세포 생존능을 결정하였다. 감염된 세포의 생존율을 모의 감염된 세포의 생존율에 비례하여 계산하였다. 도 46b. A549 세포를 #33 또는 #33-(H5)에 MOI 0.03 pfu로 감염시켰으며, 명시된 시점에서 투입 바이러스에 대한 바이러스 역가의 배율 증가를 결정하였다.
도 47a-47b. 도 47a. 영상화: 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 플라크 형성 단위(PFU)의 #33-(H5)Emerald 또는 PBS를 종양 내 주사하였다. 마우스를 소형 동물 영상화 장비(LagoX 영상화 시스템)를 사용하여 녹색 형광(여기: 465 및 방출: 530 nm)에 대해 매주 2회 영상화하고 영상을 AMIview 영상 처리 소프트웨어로 처리하였다. 도 47b. AMIview 영상 처리 소프트웨어를 사용하여 상이한 시점에서 각 종양에 대해 에메랄드의 평균 형광 강도(MFI: Mean fluorescence intensity)를 계산하였다. 주사된 및 미주사된 종양에 대한 평균 MFI(n = 5마리/군)을 비교하였다.
도 48a-48d. 도 48a. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 7)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 플라크 형성 단위(PFU)의 #33-(H5)Emerald 또는 PBS를 종양 내 주사하였다. 매주 2회 마우스의 체중을 재고 체중 변화율을 플로팅하였다. 각각의 선은 개별 마우스의 체중을 나타낸다. 도 48b. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x 폭/2}). 각각의 선은 개별 처리 군에서 주사된 종양의 평균 부피를 SD와 함께 나타낸다. 통계: 비대응 T-검정; ****=p<0.0001. ** 33-GFP는 #33-(H5)Emerald로 처리한 동물을 나타낸다. 도 48c. 각 처리 군의 개별 마우스에 대한 종양 부피를 플로팅하였다. 도 48d. 양측 종양 중 어느 하나가 종양의 부담(3000mm3)을 초과할 때 안락사시키고 바이러스 처리 군의 생존 곡선을 PBS 처리 군의 생존 곡선과 비교하였다. 통계: 로그 순위(만텔 콕스) 검정; ****=p<0.0001.
도 49a-49c. 도 49a. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주입 후 제7일 및 제56일에, 바이러스 처리한 군으로부터 마우스 3마리를 안락사시키고 이들의 기관 및 종양을 수거하였다. 수거된 기관의 바이러스 역가를 플라크 분석법으로 결정하고 종양과 기관을 비교하였다. 통계: 일원 분산 분석; *** = p <0.0001. ND = 검출되지 않음. 도 49b. 종양 절편(바이러스 주사 후 7일)을 백시니아 바이러스에 대해 염색하였다. 어두운 염색은 종양 절편의 바이러스 감염 부위를 나타낸다. 각 절편은 별개의 마우스로부터 유래한다. 도 49d. 바이러스 주사 7일 후에 얻은 종양 절편을 제자리 세포 사멸 검출 플루오레세인(In Situ Cell death detection Fluorescein)(Roche)을 사용하여 세포 자멸성(apoptotic) 세포에 대해 염색하였다. '양성 대조군'의 경우, 종양 절편을 실온에서 10분 동안 재조합 Dn아제 I(300 U/ml)로 처리하였다. 회색 신호는 세포 자멸성 세포를 나타낸다.
도 50. OVCAR8 세포의 시험관 내 세포 독성(감염 72시간 후). 5000개의 OVCAR8(인간 난소암) 세포를 96웰 플레이트의 각 웰에 평판 배양하였다. 다음날, 키메라 바이러스 #33 또는 TK 결실된 #33(#33/TK-) 또는 필수 바이러스 유전자 E9L 또는 D4R에 삽입된 miR100 및 Let-7c 표적 서열을 갖는 #33 바이러스로 세포를 감염시켰다. 감염은 명시된 감염 다중도(MOI)로 수행하였다. 감염 72시간 후에 셀타이터96아쿠아스 원 솔루션(Promega; Cat # G3581)을 사용하여 세포 생존능을 결정하였다. 감염된 세포의 생존율을 모의 감염된 세포의 생존율에 비례하여 계산하였다.
도 51. OVCAR8 세포의 바이러스 성장 속도론. OVCAR8 세포를 6웰 플레이트에서 명시된 바이러스에 MOI 0.03 pfu로 감염시켰다. 감염 후 24, 48 및 72시간에 감염된 웰로부터 세포 용해물을 수집하였다. 세포 용해물 중 바이러스 역가를 플라크 분석법으로 측정하고, 투입 바이러스에 대해 바이러스 역가의 배율 증가를 플롯팅하였다.
도 52. 마우스의 체중 변화율. 인간 난소암 세포인 OVCAR8을 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(PBS의 경우 n = 8 및 다른 모든 군의 경우 n = 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 105 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 매주 2회 마우스의 체중을 재고 체중 변화율을 플롯팅하였다. 각각의 선은 개별 마우스의 체중을 나타낸다.
도 53. 종양 부피. 인간 난소암 세포인 OVCAR8을 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(PBS의 경우 n = 8 및 다른 모든 군의 경우 n = 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 105 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양의 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x 폭/2}). 각 처리 군에서 개별 마우스에 대해 바이러스 주사된 및 미주사된 종양의 부피를 플로팅하였다.
도 54a-54b. 주사된 및 미주사된 종양의 평균 종양 부피. 인간 난소암 세포인 OVCAR8을 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(PBS의 경우 n = 8 및 다른 모든 군의 경우 n = 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 105 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양의 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x 폭/2}). 각 처리 군에 대해 평균 종양 부피를 SD와 함께 플롯팅하였다. 도 54a 및 54b는 주사된 및 미주사된 종양 각각에 대해 평균 종양 부피를 SD와 함께 나타낸다.
도 55. 감염 7일 후 기관에서 바이러스 역가. 인간 난소암 세포인 OVCAR8을 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 105 PFU의 명시된 바이러스를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 후 제7일에 마우스를 안락사시키고 종양 및 기관을 수거하였다. 수거된 기관의 바이러스 역가를 플라크 분석법으로 결정하고 종양과 기관 사이에서 비교하였다. 참고: 정상 기관(폐, 간, 난소, 신장, 비장 및 뇌)과 미주사된 종양에서는 바이러스가 검출되지 않음.
도 56. OVCAR8 종양 및 마우스 기관에서 miR100. OVCAR8 이종 이식편을 보유하는 무흉선 누드 마우스(n = 3)를 안락사시키고 종양 및 기관을 수거하였다. 수거된 조직을 균질화하고 miRN이지(miRNeasy) 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 전체 RNA를 단리하였다. 실시간 PCR을 수행하여 용해액 중 miR-100의 수준을 결정하였다.
도 57. OVCAR8 종양 및 마우스 기관에서 Let-7c. OVCAR8 이종 이식편을 보유하는 무흉선 누드 마우스(n = 3)를 안락사시키고 종양 및 기관을 수거하였다. 수거된 조직을 균질화하고 miRN이지 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 전체 RNA를 분리하였다. 실시간 PCR을 수행하여 용해액 중 Let-7c의 수준을 결정하였다.
본원에서 개별 야생형 바이러스보다 우수한 신규 하이브리드 키메라 폭스바이러스를 생성하기 위해 상이한 바이러스 종으로부터 유리한 특징을 조합한 키메라 폭스바이러스 조성물을 기재한다. 본 출원인은 상이한 속으로부터 키메라 폭스바이러스를 생성하였다. 키메라 오르토폭스바이러스 및 파라폭스바이러스(parapoxvirus) 분리주는 NCI 60개 암세포 주 패널에서 이들의 부모의 개별 야생형 바이러스에 비해 우수한 사멸 능력을 보였다. 또한, 폭스비리데 과의 상이한 속의 구성원이 항원 특이적으로 상이하다는 것을 이용하여, 가능하게는, 본 연구에서 생성된 강력한 키메라 오르토폭스바이러스 및 강력한 키메라 파라폭스바이러스를 동일한 치료 요법에 병용하여 최대 치료 효능을 달성할 수 있다.
I. 정의
본 발명의 다양한 실시양태 및 양태를 본원에서 보여주고 설명하였지만, 이러한 실시양태 및 양태들이 단지 예시로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 다양한 변형, 변경 및 대체가 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해해야한다.
본원에서 사용되는 섹션 표제는 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 제한 없이 포함하여 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 이로써 명시적으로 모든 목적에 그 전문으로 참고로 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)]을 참조한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 하기 정의는 본원에서 빈번하게 사용되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
핵산, 바이러스 또는 단백질에 적용될 때 "단리하다" 또는 "단리된"이라는 용어는 핵산, 바이러스 또는 단백질이 자연 상태에서 결합된 다른 세포 성분이 본질적으로 없음을 의미한다. 이는 예를 들어 균질 상태에 있을 수 있으며 무수 또는 수성 용액 내에 있을 수 있다. 순도 및 균질성은 전형적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석 화학 기술을 사용하여 결정된다. 제제에 존재하는 주된 종인 단백질은 실질적으로 정제된다.
본원에 사용되는 "핵산" 또는 "올리고 뉴클레오티드" 또는 "폴리뉴클레오티드" 또는 문법적 등가물은 함께 공유 결합된 2개 이상의 뉴클레오티드를 의미한다. 용어 "핵산"은 단일 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체, 또는 이의 상보체를 의미한다. 용어 "폴리뉴클레오티드"는 선형의 일련의 뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "뉴클레오티드"는 전형적으로 폴리뉴클레오티드의 단일 단위, 즉 단량체를 지칭한다. 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 이의 변형된 형태일 수 있다. 본원에서 고려되는 폴리뉴클레오티드의 예는 단일 및 이중 가닥 DNA, 단일 및 이중 가닥 RNA(siRNA 포함), 및 단일 및 이중 가닥 DNA 및 RNA의 혼합물을 갖는 하이브리드 분자를 포함한다. 상기 용어는 또한 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 결합을 함유하는 핵산을 포함하며, 합성적, 자연 발생적 및 비자연 발생적이며, 기준 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며, 기준 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사된다. 이러한 유사체의 예로는 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트 및 2-O-메틸 리보뉴클레오티드가 제한 없이 포함된다.
핵산은 비특이적 서열을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비특이적 서열"은 임의의 다른 핵산 서열에 상보적으로 설계되지 않거나 부분적으로만 상보적인 일련의 잔기를 함유하는 핵산 서열을 지칭한다. 예로써, 비특이적 핵산 서열은 세포 또는 생물체와 접촉될 때 억제 핵산으로서 기능을 하지 않는 핵산 잔기의 서열이다. "억제 핵산"은 표적 핵산(예를 들어, 단백질로 번역될 수 있는 mRNA)에 결합할 수 있고 표적 핵산의 전사(예를 들어, DNA로부터 mRNA)를 감소시킬 수 있거나 표적 핵산(예를 들어, mRNA)의 번역을 감소시킬 수 있거나 전사체 스플라이싱(예를 들어, 단일 가닥 모르폴리노 올리고)를 변형시킬 수 있는 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 뉴클레오티드 유사체의 중합체)이다.
"표지된 핵산 또는 올리고뉴클레오티드"는 링커 또는 화학 결합을 통해 공유적으로, 또는 이온, 반 데르 발스, 정전기, 또는 수소 결합을 통해 비공유적으로 표지에 결합되어 핵산에 결합된 검출 가능한 표지의 존재를 검출함으로써 핵산의 존재가 검출될 수 있는 것이다. 대안적으로, 고친화성 상호 작용을 이용하는 방법은 한 쌍의 결합 파트너 중 하나가 다른 파트너, 예를 들면, 비오틴, 스트렙타비딘에 결합하는 경우 동일한 결과를 성취할 수 있다. 실시양태에서, 포스포로티오에이트 핵산 또는 포스포로티오에이트 중합체 골격은 본원에 개시되고 당 업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 검출 가능한 표지를 포함한다.
단어 "상보적인" 또는 "상보성"은 폴리뉴클레오티드 내의 핵산이 제2 폴리뉴클레오티드 내 또 다른 핵산과 염기쌍을 형성하는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 서열 A-G-T는 서열 T-C-A에 상보적이다. 상보성은 핵산의 일부만이 염기쌍에 따라 짝짓는 경우에 부분적일 수 있거나, 모든 핵산이 염기쌍에 따라 짝짓는 경우에 완전할 수 있다.
핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 놓일 때 "작동 가능하게 연결"된다. 예를 들어, 폴리펩티드가 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리단백질(preprotein)로서 발현되는 경우, 전서열(presequence) 또는 분비 리더의 DNA가 폴리펩티드의 DNA에 작동 가능하게 연결된다. 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 주는 경우 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다; 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하도록 위치되는 경우 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결된"은 연결된 DNA 서열이 서로 가깝다는 것을 의미하며, 분비 리더일 경우 인접하고 판독 단계에 있다는 것을 의미한다. 그러나 인핸서는 인접하지 않아도 된다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 수행된다. 이 같은 부위가 존재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상적인 관행에 따라 사용된다.
용어 "유전자"는 단백질 생산에 관여하는 DNA의 세그먼트를 의미한다. 이는 개별 코딩 세그먼트(엑손) 사이에 개재 서열(인트론)뿐 아니라 코딩 영역 전후 영역(리더 및 트레일러)을 포함한다. 리더, 트레일러 및 인트론은 유전자의 전사 및 번역 과정에서 필요한 조절 요소를 포함한다. 또한, "단백질 유전자 산물"은 특정 유전자로부터 발현된 단백질이다.
본원에서 유전자와 관련하여 사용되는 "발현" 또는 "발현된"이란 단어는 그 유전자의 전사 및/또는 번역 산물을 의미한다. 세포에서 DNA 분자의 발현 수준은 세포 내에 존재하는 상응하는 mRNA의 양 또는 세포에 의해 생성된 DNA에 의해 코딩된 단백질의 양에 근거하여 결정될 수 있다. 비코딩 핵산 분자(예를 들어, siRNA)의 발현 수준은 당 업계에 잘 공지된 표준 PCR 또는 노던 블롯 방법에 의해 검출될 수 있다. 문헌[Sambrook et al., 1989 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 18.1-18.88]을 참조한다.
본원에 제공되는 "siRNA", "소형 간섭 RNA", "소형 RNA" 또는 "RNAi"는 이중 가닥 RNA를 형성하는 핵산을 말하며, 상기 이중 가닥 RNA는 유전자 또는 표적 유전자와 동일한 세포에서 발현될 때 유전자 또는 표적 유전자의 발현을 감소 또는 억제하는 능력을 갖는다. 이중 가닥 분자를 형성하기 위해 혼성화하는 핵산의 상보적 부분은 전형적으로 실질적 또는 완전한 동일성을 갖는다. 일 실시양태에서, siRNA 또는 RNAi는 표적 유전자와 실질적 또는 완전한 동일성을 갖고 이중 가닥 siRNA를 형성하는 핵산을 지칭한다. 실시양태에서, siRNA는 상보적인 세포 mRNA와 상호작용함으로써 상보적인 mRNA의 발현을 방해하여 유전자 발현을 억제함으로써 유전자 발현을 억제한다. 전형적으로, 핵산은 적어도 약 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이이다(예를 들어, 이중 가닥 siRNA의 각각의 상보적인 서열은 15 내지 50개 뉴클레오티드길이이고, 이중 가닥 siRNA는 약 15 내지 50 염기쌍 길이이다). 다른 실시양태에서, 길이는 20 내지 30개 염기 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 20 내지 25 또는 약 24 내지 29개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. siRNA의 비제한적 예는 리보자임, RNA 디코이, 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로 RNA(miRNA) 및 작은 핵소체 RNA(snoRNA)를 포함한다.
예를 들어 세포, 또는 핵산, 단백질, 또는 벡터와 관련하여 사용될 때 용어 "재조합"은 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종성 핵산 또는 단백질의 도입 또는 천연 핵산 또는 단백질의 변형에 의해 변형됨을 나타내거나, 세포가 그렇게 변형된 세포로부터 유래한다는 것을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 천연(비재조합) 형태의 세포 내에서 발견되지 않는 유전자를 발현하거나 그렇지 않으면 발현되는 경우 비정상적으로 발현되거나 전혀 발현되지 않는 천연 유전자를 발현한다. 형질전환 세포 및 식물은 전형적으로 재조합 방법의 결과로서 이종 유전자 또는 코딩 서열을 발현하는 세포 및 식물이다.
핵산의 일부와 관련하여 사용될 때 "이종성"이란 용어는 핵산이 본질적으로 서로 동일한 관계로 발견되지 않는 2개 이상의 부분서열을 포함한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 새로운 기능성 핵산을 만들기 위해 배열된 연관되지 않은 유전자로부터의 2개 이상의 서열, 예를 들어 하나의 공급원으로부터의 프로모터 및 또 다른 공급원으로부터의 코딩 영역을 갖는 핵산이 전형적으로 재조합으로 생산된다. 유사하게, 이종 단백질은 단백질이 자연에서 서로 동일한 관계에서 발견되지 않는 2개 이상의 부분서열을 포함함(예를 들어, 융합 단백질)을 나타낸다.
"외인성"이란 용어는 주어진 세포 또는 생물체 외부에서 유래한 분자 또는 물질(예를 들어, 화합물, 핵산 또는 단백질)을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 언급되는 "외인성 프로모터"는 그것이 발현되는 세포 또는 생물체로부터 유래하지 않은 프로모터이다. 반대로, "내인성" 또는 "내인성 프로모터"라는 용어는 주어진 세포 또는 생물체에 본래 존재하거나 그 안에서 유래하는 분자 또는 물질을 의미한다.
용어 "단리된"은 핵산 또는 단백질에 적용되는 경우 핵산 또는 단백질이 자연 상태에서 결합된 다른 세포 성분이 본질적으로 없음을 나타낸다. 이는 예를 들어 균질 상태일 수 있으며 무수 또는 수성 용액에 있을 수 있다. 순도 및 균질성은 전형적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석화학 기술을 사용하여 결정된다. 제제에 존재하는 주된 종인 단백질은 실질적으로 정제된다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하는데 호환적으로 사용되며, 여기서 상기 중합체는, 실시양태에서, 아미노산으로 이루어지지 않은 모이어티에 콘쥬게이션될 수 있다. 이 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공의 화학 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. "융합 단백질"은 단일 모이어티로서 재조합으로 발현되는 2개 이상의 개별 단백질 서열을 코딩하는 키메라 단백질을 의미한다.
용어 "펩티딜" 및 "펩티딜 모이어티"는 1가 펩티드를 의미한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능을 하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩되는 아미노산뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어, 히드록시 프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O- 포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실기, 아미노기 및 R기에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기를 갖거나(예를 들어, 노르류신) 변형된 펩티드 골격을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와는 다른 구조를 갖지만 천연 아미노산과 유사한 방식으로 기능을 하는 화합물을 지칭한다. "비-자연 발생 아미노산" 및 "비천연 아미노산"이란 용어는 자연계에서 발견되지 않는 아미노산 유사체, 합성 아미노산 및 아미노산 모방체를 의미한다.
아미노산은 일반적으로 공지된 세 문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명위원회에서 권장하는 한 문자 기호로 본원에서 언급될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 일반적으로 인정되는 단일 문자 코드에 의해 언급될 수 있다.
"보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 및 핵산 서열 모두에 적용된다. 특정 핵산 서열과 관련하여, "보존적으로 변형된 변이체"는 동일하거나 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 지칭한다. 유전 암호의 축퇴성 때문에 많은 핵산 서열이 임의의 지정된 단백질을 코딩할 것이다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 코딩한다. 따라서, 알라닌이 코돈에 의해 특정화되는 모든 위치에서, 코돈은 코딩되는 폴리펩티드를 변경하지 않고 기재된 임의의 상응하는 코돈으로 변경될 수 있다.
이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이의 한 종인 "침묵 변이"이다. 폴리펩티드를 코딩하는 본원의 모든 핵산 서열은 또한 핵산의 가능한 모든 침묵 변형을 기재한다. 당업자는 핵산(통상적으로 메티오닌의 유일한 코돈인 AUG 및 통상적으로 트립토판의 유일한 코돈인 TGG 제외) 내 각 코돈이 기능적으로 동일한 분자를 생성하도록 변형될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 각 침묵 변이는 기재되는 각 서열에 포함된다.
아미노산 서열에 관해서, 당업자는 단일 아미노산 또는 적은 비율의 코딩된 아미노산을 변경, 추가 또는 결실시키는 핵산, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개별적인 치환, 결실 또는 부가 서열이 변경으로 인해 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환되는 "보존적으로 변형된 변이체"임을 인지할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립 유전자에 추가되며 이들을 배제하지 않는다.
다음 8개의 그룹은 각각 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌(A), 글리신(G); 2) 아스파르트산(D), 글루탐산(E); 3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q); 4) 아르기닌(R), 리신(K); 5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V); 6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W); 7) 세린(S), 트레오닌(T); 및 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M) (예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins (1984)] 참조).
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열과 관련하여 용어 "동일한" 또는 "동일성"은 동일하거나, 후술되는 디폴트 파라미터를 이용한 BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 비교 알고리즘을 사용하거나 수동 정렬 및 육안 검사로 측정된 바와 명시된 백분율의 동일한(즉, 비교 창 또는 지정된 영역에 대한 최대 대응을 위해 비교되고 정렬될 때 약 60% 동일성, 바람직하게는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드 갖는 2개 이상의 동일 서열 또는 부분서열을 지칭한다(예를 들어, NCBI 웹 사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ 등 참조). 이때, 상기 서열은 "실질적으로 동일하다"고 말한다. 이 정의는 또한 시험 서열의 상보체를 지칭하거나 이에 적용할 수 있다. 또한, 정의는 치환이 있는 것뿐만 아니라 결실 및/또는 첨가가 있는 서열을 포함한다. 후술되는 바와 같이, 바람직한 알고리즘은 갭 등을 설명할 수 있다. 바람직하게는, 동일성은 적어도 약 25개 아미노산 또는 뉴클레오티드 길이인 영역, 더 바람직하게는 50 내지 100개 아미노산 또는 뉴클레오티드 길이인 영역에 걸쳐 존재한다.
본원에 사용되는 용어 "티미딘 키나아제 유전자", "TK 유전자", "TK", "J2R 유전자" 또는 "J2R"은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 티미딘 키나아제 유전자 또는 티미딘 키나아제 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, 티미딘 키나아제 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 티미딘 키나아제 폴리펩티드를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 티미딘 키나아제 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 등록번호 DQ121394로 확인되는 핵산 서열의 위치 83422 내지 83955에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 서열 번호 4의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 서열 번호 4의 핵산 서열이다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 돌연변이된다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 부분적으로 결실된다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 서열 번호 5의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 티미딘 키나아제 유전자는 서열 번호 5의 핵산 서열을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "F14.5L 유전자", "F14.5L 서열", "F14.5L" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 F14.5L 유전자 또는 F14.5L 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, F14.5L 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 F14.5L 폴리펩티드를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 F14.5L 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, F14.5L 유전자는 등록번호 KX781953으로 확인되는 핵산 서열의 위치 44428 내지 44279에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, F14.5L 유전자는 서열 번호 6의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, F14.5L 유전자는 서열 번호 6의 핵산 서열이다. 실시양태에서, F14.5L 유전자는 돌연변이된다. 실시양태에서, F14.5L 유전자 유전자는 부분적으로 결실된다. 실시양태에서, F14.5L 유전자는 서열 번호 7의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, F14.5L 유전자는 서열 번호 7의 핵산 서열을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "D4R 유전자", "우라실 DNA 글리코실라아제 유전자" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자 또는 우라실 DNA 글리코실라아제 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, 우라실 DNA 글리코실라아제 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 우라실 DNA 글리코실라아제를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, DNA 글리코실라아제 유전자는 등록번호 DQ439815로 확인되는 핵산 서열의 위치 102720 내지 103376에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자는 서열 번호 8의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자는 서열 번호 8의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "E9L 유전자", "DNA 중합 효소 유전자" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 DNA 중합 효소 유전자 또는 DNA 중합 효소 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, DNA 중합 효소 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 DNA 중합 효소 폴리펩티드를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 DNA 중합 효소 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, DNA 중합 효소 유전자는 등록번호 AY243312로 확인되는 핵산 서열의 위치 56656 내지 53636에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, DNA 중합 효소 유전자는 서열 번호 12의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, DNA 중합 효소 유전자는 서열 번호 12의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "인간 나트륨 요오드 공수송체(sodium iodide symporter) 유전자", ""hNIS 유전자", "NIS 유전자" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 인간 나트륨 요오드 공수송체 유전자 또는 인간 나트륨 요오드 공수송체 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, 인간 나트륨 요오드 공수송체 유전자 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 인간 나트륨 요오드 공수송체 폴리펩티드를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 인간 나트륨 요오드 공수송체 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 인간 나트륨 요오드 공수송체 유전자는 등록번호 NM_000453으로 확인되는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 인간 나트륨 요오드 공수송체 유전자는 서열 번호 13의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 인간 나트륨 요오드 공수송체 유전자는 서열 번호 13의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "에메랄드 유전자", "에메랄드 서열"은 에메랄드 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, 에메랄드 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 에메랄드 폴리펩티드를 코딩하는 유전자 조작된 유전자 또는 이의 변이체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 에메랄드 서열과 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 에메랄드 유전자는 등록번호 KF293661로 확인되는 핵산 서열의 위치 3215 내지 3931에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 에메랄드 유전자는 서열 번호 14의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 에메랄드 유전자는 서열 번호 14의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "반딧불이 루시퍼라제 유전자", "반딧불이 루시퍼라제 서열"은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 반딧불이 루시퍼라제 유전자 또는 반딧불이 루시퍼라제 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, 반딧불이 루시퍼라제 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 반딧불이 루시퍼라제 폴리펩티드를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 반딧불이 루시퍼라제 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 반딧불이 루시퍼라제 유전자는 등록번호 KF990214로 확인되는 핵산 서열의 위치 3129 내지 4781에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 반딧불이 루시퍼라제 유전자는 서열 번호 15의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 반딧불이 루시퍼라제 유전자는 서열 번호 15의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "엠체리(mCherry) 유전자", "엠체리 서열"은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 엠체리 유전자 또는 엠체리 폴리펩티드의 활성을 (예를 들어, 엠체리 폴리펩티드에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지할 수 있는 엠체리 폴리펩티드를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 엠체리 유전자와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 엠체리 유전자는 등록번호 KX446949로 확인되는 핵산 서열의 위치 1073 내지 1783에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 엠체리 유전자는 서열 번호 16의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 엠체리 유전자는 서열 번호 16의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "H5 프로모터", "H5" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 H5 프로모터 또는 H5 프로모터의 활성을 (예를 들어, H5 프로모터에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지하는 H5 프로모터를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 H5 프로모터와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, H5 프로모터는 등록번호 FJ386852로 확인되는 핵산 서열의 위치 7 내지 76에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, H5 프로모터는 서열 번호 18의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, H5 프로모터는 서열 번호 18의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "SE 프로모터", "SE" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 SE 프로모터 또는 SE 프로모터의 활성을 (예를 들어, SE 프로모터에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지하는 SE 프로모터를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 SE 프로모터와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, SE 프로모터는 서열 번호 19의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, SE 프로모터는 서열 번호 19의 핵산 서열이다.
본원에 사용되는 용어 "11K 프로모터", "11K" 등은 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 11K 프로모터 또는 11K 프로모터의 활성을 (예를 들어, 11K 프로모터에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에) 유지하는 11K 프로모터를 코딩하는 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 11K 프로모터와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속된 핵산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 핵산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 등록번호 KF179385로 확인되는 핵산 서열의 위치 40734 내지 40771에 상응하는 핵산 서열과 실질적으로 동일하거나 이에 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 서열 번호 20의 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 서열 번호 20의 핵산 서열이다.
항체는 복잡한 내부 구조를 갖는 큰 복합체 분자(약 150,000의 분자량 또는 약 1320개의 아미노산)이다. 천연 항체 분자는 두개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬을 함유하며, 각 쌍은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는다. 각각의 경쇄 및 중쇄는 차례로 표적 항원의 결합에 관여하는 가변("V") 영역과 면역계의 다른 구성 요소와 상호작용하는 불변("C") 영역의 두 영역으로 이루어진다. 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 3차원 공간에 모여 항원(예를 들어, 세포 표면의 수용체)에 결합하는 가변 영역을 형성한다. 각각의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 내에는 상보성 결정 영역("CDR": complementarity determining region)이라 불리는 3개의 짧은 세그먼트(평균 10개의 아미노산 길이)이 있다. 항체 가변 도메인 내 6개의 CDR(경쇄로부터 3개와 중쇄로부터 3개)은 3차원 공간에서 함께 폴딩되어 표적 항원에 도킹하는 실제 항체 결합 부위를 형성한다. CDR의 위치와 길이는 문헌[Kabat, E. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1983, 1987]에 정확하게 정의되었다. CDR에 포함되지 않은 가변 영역의 일부는 CDR에 대한 환경을 형성하는 골격("FR": framework)라고 불린다.
용어 "항체"는 당해 기술 분야에서 통상적으로 알려진 의미에 따라 사용된다. 항체는 예를 들어 손상되지 않은 면역 글로불린 또는 다양한 펩티다아제로 분해하여 생성된 다수의 잘 특성화된 단편으로서 존재한다. 따라서, 예를 들어, 펩신은 경첩 영역 내 디설피드 결합 아래에서 항체를 분해하여 그 자체가 디설피드 결합에 의해 VH-CH1에 결합된 경쇄인 Fab의 이량체 F(ab)'2 를 생성한다. F(ab)'2는 경첩 영역에서 디설피드 결합을 파괴하는 약한 조건하에서 환원됨으로써 F(ab)'2 이량체를 Fab' 단량체로 전환시킬 수 있다. Fab' 단량체는 본질적으로 경첩 영역의 일부를 갖는 Fab이다(문헌[Paul ed., 3d ed. 1993] 참조). 다양한 항체 단편은 손상되지 않은 항체의 분해와 관련하여 정의되지만, 당업자는 이러한 단편이 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 새롭게(de novo) 합성될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 항체는 전항체의 변형에 의해 생성된 항체 단편 또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 새롭게 합성된 항체 단편(예를 들어, 단쇄 Fv) 또는 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 동정된 항체 단편을 포함한다(예를 들어, 문헌[McCafferty et al., Nature 348 : 552-554 (1990)] 참조).
예시적인 면역글로불린(항체)의 구조적 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 동일한 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 각 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kD)와 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70 kD)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 한정한다. 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH)라는 용어는 각각 경쇄 및 중쇄를 의미한다. Fc(즉, fragment crystallizable region)은 면역 글로불린의 "기초" 또는 "꼬리"이며, 전형적으로 항체의 부류에 따라 2 또는 3개의 불변 도메인을 제공하는 2개의 중쇄로 구성된다. 특정 단백질에 결합함으로써, Fc 영역은 각 항체가 주어진 항원에 대해 적절한 면역 반응을 생성하는 것을 보장한다. Fc 영역은 또한 Fc 수용체와 같은 다양한 세포 수용체 및 보체 단백질과 같은 다른 면역 분자에 결합한다.
본원에 제공되는 용어 "항원"은 본원에서 제공되는 항체 결합 도메인에 결합할 수 있는 분자를 지칭한다. 본원에 제공되는 "항원 결합 도메인"은 항원(에피토프)에 결합하는 항체의 영역이다. 전술한 바와 같이, 항원 결합 도메인은 일반적으로 중쇄 및 경쇄(각각, VL, VH, CL 및 CH1) 각각의 하나의 불변 도메인 및 하나의 가변 도메인으로 구성된다. 파라토프 또는 항원 결합 부위는 항원 결합 도메인의 N-말단에 형성된다. 항원 결합 도메인의 2개의 가변 도메인은 전형적으로 항원 상의 에피토프에 결합한다.
항체는 예를 들어 손상되지 않은 면역 글로불린 또는 다양한 펩티다아제로 분해하여 생성된 다수의 잘 특성화된 단편으로 존재한다. 따라서, 예를 들어, 펩신은 경첩 영역 내 디설피드 결합 아래에서 항체를 분해하여 그 자체가 디설피드 결합에 의해 VH-CH1에 결합된 경쇄인 Fab의 이량체인 F(ab)'2를 생성한다. F(ab)'2는 경첩 영역에서 디설피드 결합을 파괴하는 약한 조건하에서 환원됨으로써 F(ab)'2 이량체를 Fab' 단량체로 전환시킬 수 있다. Fab' 단량체는 본질적으로 경첩 영역의 일부를 갖는 항원 결합 부위이다(문헌[Fundamental Immunology (Paul ed., 3d ed. 1993] 참조). 다양한 항체 단편은 손상되지 않은 항체의 분해와 관련하여 정의되지만, 당업자는 이러한 단편이 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 새롭게 합성될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 항체는 전항체의 변형에 의해 생성된 항체 단편, 또는 재조합 DNA를 사용하여 새롭게 합성된 항체 단편(예를 들어, 단쇄 Fv) 또는 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 동정된 항체 단편(예를 들어, 문헌[McCafferty et al., Nature 348 : 552-554 (1990)] 참조)을 포함한다.
단쇄 가변 단편(scFv)은 전형적으로 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역이 10 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩티드로 연결된 융합 단백질이다. 링커는 일반적으로 가요성을 위한 글리신뿐만 아니라 용해성을 위한 세린 또는 트레오닌이 풍부할 수 있다. 링커는 VH의 N-말단을 VL의 C-말단에 또는 그 역으로 연결할 수 있다.
항체의 에피토프는 항체가 결합하는 항원의 영역이다. 두 항체가 서로 다른 항체의 항원과의 결합을 경쟁적으로 억제(차단)한다면 이들은 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다. 다시 말해서, 경쟁적 결합 분석에서 측정될 때, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x 과량의 한 항체가 다른 항체의 결합을 적어도 30%, 그러나, 바람직하게는 50%, 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 억제한다(예를 들어, 문헌[Junghans et al., Cancer Res. 50:1495, 1990] 참조). 대안적으로, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 내 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거한다면 두 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하면, 두 항체는 중첩된 에피토프를 갖는다.
본 발명의 적합한 항체의 제조 및 본 발명에 따른 용도를 위해, 당 업계에 공지된 많은 기술, 예를 들어 재조합 단클론 또는 다클론 항체를 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975); Kozbor et al., Immunology Today 4: 72 (1983); Cole et al., pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985); Coligan, Current Protocols in Immunology (1991); Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988); 및 Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2d ed. 1986)] 참조). 세포로부터 관심 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자를 클로닝할 수 있다. 예를 들어 하이브리도마로부터 단클론 항체를 코딩하는 유전자를 클로닝하여 재조합 단클론 항체를 생산하는데 사용할 수 있다. 또한, 하이브리도마 또는 형질 세포로부터 단클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자 라이브러리를 제조할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 유전자 산물을 무작위 조합하여 상이한 항원 특이성을 갖는 항체의 큰 풀을 생성한다(예를 들어, 문헌[Kuby, Immunology (3rd ed. 1997)] 참조). 단쇄 항체 또는 재조합 항체의 생산 기술(미국 특허 제4,946,778호, 미국 특허 제4,816,567호)을 적용하여 본 발명의 폴리페티드에 대한 항체를 생산할 수 있다. 또한, 형질전환 마우스 또는 다른 포유류와 같은 다른 생물체를 사용하여 인간화 또는 인간 항체를 발현할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,545,807호, 제5,545,806호, 제5,569,825호, 제5,625,126호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 문헌[Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368:856-859 (1994); Morrison, Nature 368:812-13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14:826 (1996); 및 Lonberg & Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995)] 참조). 대안적으로, 파지 디스플레이 기술을 사용하여 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 및 헤테로머 Fab 단편을 동정할 수 있다(예를 들어, 문헌[McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990); Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)] 참조). 항체는 또한 이중 특이적으로, 즉 2개의 상이한 항원을 인식할 수 있게 만들 수 있다(예를 들어, WO 93/08829호, 문헌[ Traunecker et al., EMBO J. 10:3655-3659 (1991); 및 Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986)] 참조). 항체는 또한 2개의 공유 결합된 항체 또는 면역 독소와 같이 헤테로콘쥬게이트일 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,676,980호, WO 91/00360호, WO 92/200373호 및 EP 03089호 참조).
단백질 또는 펩티드를 언급할 때 "항체에 특이적으로(또는 선택적으로) 결합한다" 또는 "특이적으로(또는 선택적으로) 면역반응하는"이란 문구는 종종 단백질 및 기타 생물학적 제제의 이종 집단에서 단백질의 존재를 결정짓는 결합 반응을 말한다. 따라서, 지정된 면역분석 조건하에서, 명시된 항체는 배경의 적어도 2배, 더 전형적으로 배경의 10 내지 100배 초과하여 특정 단백질에 결합한다. 이러한 조건하에서 항체와의 특이적 결합은 전형적으로 특정 단백질에 대한 특이성에 대해 선별된 항체를 필요로 한다. 예를 들어, 선택된 항원과 특이적으로 면역반응하고 다른 단백질과는 특이적으로 면역반응하지 않는 항체의 부분 집합만을 얻기 위해 다클론 항체를 선택할 수 있다. 이 선별은 다른 분자들과 교차 반응하는 항체를 제외함으로써 달성될 수 있다. 특정 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선별하기 위해 다양한 면역 분석법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 고상 ELISA 면역 분석법이 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선별하는데 통상적으로 사용된다(예를 들어, 문헌[Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998) for a description of immunoassay formats and conditions that can be used to determine specific immunoreactivity] 참조).
"접촉"은 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며, 적어도 2개의 별개의 종(예를 들어, 생체 분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 반응, 상호작용 또는 물리적 접촉을 위해 충분히 근접하도록 하는 공정을 의미한다. 그러나 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터 직접 또는 하나 이상의 첨가된 시약들로부터 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 중간체로부터 생성될 수 있음을 이해해야 한다.
용어 "접촉"은 2개 종이 반응, 상호작용, 또는 물리적으로 접촉하도록 하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 2개 종은 예를 들어 본원에 기재된 항체 도메인 및 항체 결합 도메인일 수 있다. 실시양태에서 접촉은 예를 들어, 본원에 기재된 항체 도메인이 항체 결합 도메인과 상호 작용하도록 하는 단계를 포함한다.
"환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에서 제공되는 조성물 또는 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 살아있는 생물체를 지칭한다. 비제한적인 예로는 인간, 다른 포유류, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 암소, 사슴 및 기타 비포유류 동물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
용어 "질환" 또는 "병태"는 본원에 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 의미한다. 질환은 암일 수 있다. 일부 추가 경우에, "암"은 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 고형 및 림프성 암을 포함하는 백혈병, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 대장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 자궁암, 고환암, 교종, 식도암, 및 간암종을 포함한 간암, B형 급성 림프구성 림프종, 비호지킨 림프종(예를 들어, 버킷, 소세포 및 거대 세포 림프종), 호지킨 림프종을 포함한 림프종, 백혈병(AML, ALL 및 CML 포함) 또는 다발성 골수종을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "암"은 백혈병, 암종 및 육종을 비롯한 포유류(예를 들어, 인간)에서 발견되는 모든 종류의 암, 신생물 또는 악성 종양을 의미한다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암에는 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 간암, 위암 또는 육종이 포함된다.
용어 "백혈병"은 광범위하게 혈액 형성 기관의 진행성 악성 질환을 지칭하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서의 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발생을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 임상적으로 (1) 질환의 지속 기간 및 특성에 따라 급성 또는 만성; (2) 관련된 세포의 유형에 따라 골수계(골수성), 림프계(림프성) 또는 단핵구성; (3) 혈액 내 정상 세포 수의 증가 유무에 따라 백혈성 또는 무백혈병(아백혈성)으로 분류된다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들어 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 증가성 백혈병, 호염기구성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아성 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병, 모양 세포성 백혈병, 혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 림프구 감소성 백혈병, 림프성(lymphatic) 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프성(lymphogeneous) 백혈병, 림프성(lymphoid) 백혈병, 림프 육종 세포 백혈병, 비만 세포성 백혈병, 거대 핵 세포성 백혈병, 소골수모구성 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수 단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질 세포성 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 라이더 세포성 백혈병, 실링 백혈병, 줄기세포 백혈병, 아백혈성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
"육종"이라는 용어는 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되고 일반적으로 섬유질 또는 균질 물질에 매립되어 밀집된 세포로 구성된 종양을 말한다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메시(Abemethy) 육종, 지방 육종(adipose sarcoma, liposarcoma), 포상 연부 육종, 법랑아 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아성 육종, 빌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 색소침착 출혈 육종, B 세포의 면역 모세포 육종, 림프종, T 세포의 면역 모세포 림프종, 옌센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관 육종, 백혈 육종, 악성 중간엽종 육종, 방골성 육종, 망상세포 육종, 라우스 육종, 장액 낭종 육종, 활막 육종, 또는 모세혈관 확장성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌 세포계로부터 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주한다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어 말단 흑자성 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 양성 연소 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파시 흑색종, 연소 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종 또는 표재 확산성 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침투하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성의 새로운 성장을 말한다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들면 갑상선 수질 암종, 가족성 갑상선 수질 암종, 선방 세포 암종(acinar carcinoma), 선방상 암종(acinous carcinoma), 선낭 암종(adenocystic carcinoma, adenoid cystic carcinoma), 선암종(carcinoma adenomatosum), 부신피질 암종, 폐포성 암종(aveolar carcinoma), 폐포 세포 암종(aveolar cell carcinoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma, carcinoma basocellulare), 기저양 암종, 기저 편평세포암종, 세기관지 폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포성 암종, 자궁체부 암종, 사상형 암종, 흉부 갑옷 암종(carcinoma en cuirasse), 피각 암종, 원주상 암종(cylindrical carcinoma), 원주상 세포 암종, 관암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 유포피(epiermoid) 암종, 상피 선양 암종(carcinoma epitheliale adenoides), 외방성 암종, 궤양 외 암종(carcinoma ex ulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라틴성 암종(gelatiniforni carcinoma; gelatinous carcinoma), 거대 세포 암종(giant cell carcinoma; carcinoma gigantocellulare), 샘암종(glandular carcinoma), 과립막 세포 암종(granulosa cell carcinoma), 털기질 암종, 간세포양 암종(hematoid carcinoma; hepatocellular carcinoma), 허슬 세포 암종(Hurthle cell carcinoma), 초자 암종(hyaline carcinoma), 하이퍼네프로이드 암종(hypernephroid carcinoma), 유아성 배아 암종(infantile embryonal carcinoma), 상피 내 암종(carcinoma in situ), 표피 내 암종(intraepidermal carcinoma), 상피 내 암종(intraepithelial carcinoma), 크롬페쳐 암종(Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 거대 세포 암종(large-cell carcinoma), 렌즈모양 암종(lenticular carcinoma; carcinoma lenticulare), 지방성 암종(lipomatous carcinoma), 림프상피 암종(lymphoepithelial carcinoma), 수양 암종(carcinoma medullare; medullary carcinoma), 멜라닌성 암종(melanotic carcinoma), 피부연성 암종(carcinoma molle), 점액 암종(mucinous carcinoma; carcinoma muciparum), 점액세포 암종(carcinoma mucocellulare), 점액표피양 암종(mucoepidermoid carcinoma), 점막 암종(carcinoma mucosum; mucous carcinoma), 점액종성 암종(carcinoma myxomatodes), 비인두 암종, 연맥세포 암종(oat cell carcinoma), 화골성 암종(carcinoma ossificans), 유골 암종(osteoid carcinoma), 유두상 암종, 문맥주위 암종(periportal carcinoma), 전침윤 암종(preinvasive carcinoma), 가시 세포 암종(prickle cell carcinoma), 풀모양 암종(pultaceous carcinoma), 신장의 신세포 암종, 예비 세포 암종(reserve cell carcinoma), 육종성 암종(carcinoma sarcomatodes), 슈나이더 암종(schneiderian carcinoma), 경성 암종(scirrhous carcinoma), 음낭 암종(carcinoma scroti), 반지세포 암종, 단순 암종(carcinoma simplex), 소세포 암종, 솔라노이드 암종(solanoid carcinoma), 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면질 암종(carcinoma spongiosum), 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종(string carcinoma), 모세혈관확장성 암종(carcinoma telangiectaticum; carcinoma telangiectodes), 이행세포 암종, 결절성 암종(carcinoma tuberosum; tuberous carcinoma), 우췌상 암종(verrucous carcinoma), 및 융모상 암종(carcinoma villosum)을 포함한다.
질환(예를 들어, 암, 천식, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 관절염, 포도막염, 괴저성 농피증 또는 결절성 홍반)과 관련된 물질 또는 물질 활성 또는 기능의 맥락에서 용어 "관련된" 또는 "~와 관련된"은 그 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기되거나, 질환의 증상이 그 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기된다.
본원에 정의되는 용어 "면역 관문", "면역 관문 단백질" 또는 "관문(checkpoint) 단백질"은 호환적으로 사용될 수 있으며, 생리학적 면역 반응의 기간 및 크기를 조절(예를 들어, 지속적인 면역 세포 활성화를 약화 및/또는 제거하여, 정상 면역 항상성을 조절)할 수 있는 조성물(분자)을 지칭한다. 면역 관문 단백질은 면역반응을 자극(증가)할 수 있다. 실시양태에서, 관문 단백질은 세포 수용체이다. 자극성 관문 분자의 예는 종양 괴사 인자(TNF: tumor necrosis factor) 수용체 수퍼 패밀리의 구성원(예를 들어, CD27, CD40, OX40, 글루코코르티코이드 유도 TNFR 패밀리 관련 유전자(GITR: glucocorticoid-induced TNFR family related gene) 및 CD137), B7-CD28 수퍼패밀리의 구성원(예를 들어, CD28 자체 및 유도성 T 세포 공동 자극 인자(ICOS: Inducible T-cell costimulator))을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 면역 관문 단백질은 면역 반응을 억제(감소)시킬 수 있다. 억제성 관문 분자의 예는 아데노신 A2A 수용체(A2AR), B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), 킬러 면역글로불린 유사 수용체(KIR: killer immunoglobulin-like receptor), LAG3, PD-1, TIM-3 및 T 세포 활성화의 V 도메인 면역글로불린 억제제(VISTA: V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation) 단백질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
유사하게, 본원에 제공되는 "면역 관문 억제제" 또는 "관문 억제제"는 억제제가 없을 때 관문 단백질의 활성 또는 기능에 비해 관문 단백질의 활성 또는 기능을 억제하고, 이에 부정적으로 영향을 미칠(감소시킬) 수 있는(예를 들어 관문 단백질의 발현을 감소시키거나 이의 활성을 감소시킬 수 있는) 물질(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 소분자)를 지칭한다. 관문 억제제는 적어도 부분적으로, 부분적으로, 또는 완전히 관문 단백질의 자극을 차단하거나, 관문 단배질의 활성화를 감소, 예방 또는 지연시키거나 관문 단백질을 불활성화하거나, 탈감작시키거나 관문 단백질의 신호 전달 또는 효소 활성 또는 관문 단백질의 양을 하향 조절할 수 있다. 관문 억제제는 관문 단백질에 결합하거나, 관문 단백질의 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 감소, 방지, 지연, 불활성화, 탈감작, 또는 하향 조절함으로써 관문 단백질을 억제할 수 있다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항체 단편이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항체 변이체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 scFv이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-PD1 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-LAG-3 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-IgG1k 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-CD25 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 항-IL2R 항체이다. 실시양태에서, 관문 억제제는 종양 용해성 바이러스의 일부를 형성한다. 관문 억제제의 비제한적 예로는 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 두발루맙, 다클리주맙, 아벨루맙 및 아테졸리맙이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "이상"은 정상과는 다른 것을 의미한다. 효소 활성을 설명하기 위해 사용될 때, 이상은 정상 대조군 또는 정상의 비질환 대조군 샘플의 평균보다 크거나 작은 활성을 의미한다. 이상 활성은 질환을 초래하는 활성의 양을 지칭할 수 있으며, 여기서 (예를 들어, 본원에 기재된 방법을 사용함으로써) 이상 활성을 정상 또는 비질환 관련 양으로 복귀시키면 질환 또는 하나 이상의 질환 증상의 감소를 일으킨다.
"대조군" 또는 "표준 대조군"은 테스트 샘플, 측정값 또는 값과의 비교를 위해 기준, 일반적으로 공지된 기준으로 사용되는 샘플, 측정값 또는 값을 나타낸다. 예를 들어, 주어진 질환(예를 들어, 암)이 있는 것으로 의심되는 환자로부터 테스트 샘플을 취하여, 공지된 정상(비질환) 개체(예를 들어, 표준 대조군 대상체)와 비교할 수 있다. 표준 대조군은 주어진 질환이 없는 유사한 개체(예를 들어, 표준 대조군 대상체)(예를 들어, 비슷한 의료 배경, 동일한 연령, 체중 등의 건강한 개체) 집단(예를 들어, 표준 대조군 집단)으로부터 수집된 평균 측정값 또는 값을 나타낼 수도 있다. 표준 대조군 값은 또한 동일한 개체로부터, 예를 들어, 질환 발병 전 환자로부터 조기에 획득된 샘플로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 약리학적 데이터(예를 들어, 반감기) 또는 치료 방법(예를 들어, 부작용의 비교)에 근거하여 치료 효과를 비교하기 위한 대조군을 고안할 수 있다. 대조군은 데이터의 유의성을 결정하는 데에도 중요하다. 예를 들어, 주어진 매개 변수에 대한 값이 대조군에서 광범위하게 변하는 경우, 테스트 샘플에서의 변이는 유의하지 않다고 간주할 것이다. 당업자라면 표준 대조군이 많은 매개 변수(예를 들어, RNA 수준, 단백질 수준, 특정 세포 유형, 특정 체액, 특정 조직, 활막 세포, 활액, 활막 조직, 섬유모세포 유사 활막 세포, 대식세포 유사 활막 세포 등)의 평가를 위해 설계될 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 어떤 표준 대조군이 주어진 상황에서 가장 적절하고 표준 대조군 값과의 비교에 기초하여 데이터를 분석할 수 있는지를 이해할 것이다. 표준 대조군은 또한 데이터의 유의성(예를 들어, 통계적 유의성)을 결정하는데 유용하다. 예를 들어, 주어진 매개 변수의 값이 표준 대조군에서 광범위하게 변하는 경우 테스트 샘플의 변이는 유의하지 않다고 간주할 것이다.
용어 "진단"은 질환(예를 들어, 암)이 대상체에 존재하는 상대적인 확률을 지칭한다. 유사하게, 용어 "예후"는 특정 미래의 결과가 질환 상태와 관련하여 개체에서 발생할 수 있는 상대적인 확률을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명과 관련하여, 예후는 개체가 질환(예를 들어, 암) 또는 질환의 가능한 중증도(예를 들어, 질환의 지속 기간)를 발전시킬 가능성을 지칭할 수 있다. 이 용어들은 의료 진단 분야의 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 절대적인 것으로 의도되지는 않는다.
"생물학적 샘플" 또는 "샘플"은 대상체 또는 환자로부터 수득되거나 대상체 또는 환자로부터 유래한 물질을 지칭한다. 생물학적 샘플에는 생검 및 부검 샘플과 같은 조직 절편과 조직학적 목적으로 사용되는 동결 절편이 포함된다. 이러한 샘플에는 체액, 예를 들어 혈액 및 혈액 분획물 또는 산물(예를 들어, 혈청, 혈장, 혈소판, 적혈구 등), 객담, 조직, 배양 세포(예를 들어, 1차 배양물, 이식편 및 형질전환된 세포), 대변, 소변, 활액, 관절 조직, 윤활 조직, 활막 세포. 섬유모세포 유사 활막 세포, 대식 세포 유사 활막 세포, 면역 세포, 조혈 세포, 섬유 모세포, 대식세포, T 세포 등을 포함한다. 생물학적 샘플은 전형적으로 진핵 생물, 예를 들어 영장류와 같은 포유동물, 예를 들어 침팬지 또는 인간; 소; 개; 고양이; 설치류, 예를 들어, 기니피그, 래트, 마우스; 토끼; 또는 조류; 파충류; 또는 어류로부터 얻는다.
본원에 사용되는 "세포"는 그의 게놈 DNA를 보존하거나 복제하기에 충분한 대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 말한다. 세포는 예를 들어, 손상되지 않은 막의 존재, 특정 염료에 의한 염색, 자손을 생성하는 능력 또는 생식 세포일 경우 제2 배우자와 결합하여 생존 가능한 자손을 생산하는 능력을 포함하여 당 업계에 잘 공지된 방법에 의해 동정될 수 있다. 세포에는 원핵 및 진핵 세포가 포함될 수 있다. 원핵 세포는 박테리아를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 진핵 세포는 효모 세포 및 식물 및 동물 유래 세포, 예를 들어 포유동물, 곤충(예를 들어, 스포돕테라(spodoptera)) 및 인간 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 세포는 자연적으로 비접착성이거나, 예를 들어 트립신 처리에 의해, 표면에 부착하지 않도록 처리된 경우 유용할 수 있다.
용어 "복제"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 세포 또는 바이러스가 자손을 생산할 수 있는 능력을 나타낸다. 당업자는 DNA와 관련하여 사용될 때 복제라는 용어가 하나의 본래 DNA 분자로부터 2개의 동일한 DNA 복제본을 생산하는 생물학적 과정을 의미하는 것을 바로 이해할 것이다. 따라서, "복제"라는 용어는 자손 세포를 계대 배양하는 단계 및 재감염시키는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키메라 폭스바이러스는 그의 부모 바이러스와 비교하여 증가된 종양 용해 활성을 보인다. 실시양태에서, 종양 용해 활성(감염된 세포에서 세포 사멸을 유도하는 능력)은 부모 바이러스(본원에서 제공된 키메라 바이러스를 형성하는데 사용되는 바이러스 중 하나)의 종양 용해 활성과 비교하여 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 100, 10000, 10000배 넘게 증가한다.
본원에 사용되는 "상승적인 양"은 제1의 양(예를 들어, 제1 키메라 폭스바이러스의 양) 및 제2의 양(예를 들어, 제2 키메라 폭스바이러스의 양)의 합으로서, 상승작용(즉, 부가 효과보다 큰 효과)을 초래하는 양을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에서 호환적으로 사용되는 용어 "시너지", "상승작용", "상승작용적" "조합된 상승적인 양" 및 "상승작용적 치료 효과"는 측정된 효과가 단일 약제로서 단독으로 투여된 각 키메라 폭스바이러스의 개별 효과의 합보다 클 경우 병용하여 투여된 키메라 폭스바이러스의 측정된 효과를 의미한다.
실시양태에서, 상승적인 양은 제2 키메라 폭스바이러스와 별도로 사용될 때 제1 키메라 폭스바이러스의 양의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%일 수 있다. 실시양태에서, 상승적인 양은 제1 키메라 폭스바이러스와 별도로 사용될 때 제2 키메라 폭스바이러스의 양의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%일 수 있다.
용어 "바이러스" 또는 "바이러스 입자"는 바이러스학 내의 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 바이러스 게놈(예를 들어, DNA, RNA, 단일 가닥, 이중 가닥), 바이러스 캡시드 및 관련 단백질, 외피보유 바이러스일 경우(예를 들어, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스), 지질 및 경우에 따라 숙주 세포막의 구성요소를 포함하는 외피(envelope) 및/또는 바이러스 단백질을 포함하는 비리온을 의미한다.
용어 "폭스바이러스"는 바이러스학 내의 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며, 숙주의 세포질에서 복제하며 척추동물 및 무척추동물을 감염시킬 수 있는 폭스비리데 과의 구성원을 지칭한다. 실시양태에서, 폭스바이러스 비리온은 직경 약 200 nm 및 길이 약 300 nm의 크기이며, 단일의 선형, 이중 가닥 세그먼트의 DNA로, 통상적으로 130 내지 375 킬로베이스의 게놈을 갖는다. 폭스바이러스라는 용어는 제한 없이 모든 폭스비리데 속(예를 들어, 베타엔토모폭스바이러스(betaentomopoxvirus), 야타폭스바이러스(yatapoxvirus), 세르비도폭스바이러스(cervidpoxvirus), 감마엔토모폭스바이러스(gammaentomopoxvirus), 레포리폭스바이러스(leporipoxvirus), 수이폭스바이러스(suipoxvirus), 몰루시폭스바이러스(molluscipoxvirus), 크로코딜리드폭스바이러스(crocodylidpoxvirus), 알파엔토모폭스바이러스(alphaentomopoxvirus), 카프리폭스바이러스(capripoxvirus), 오르토폭스바이러스, 조류폭스바이러스(avipoxvirus), 및 파라폭스바이러스를 포함한다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스(예를 들어, 천연두 바이러스(smallpox virus), 백시니아바이러스, 우두 바이러스, 원두 바이러스(monkeypox virus), 파라폭스바이러스(예를 들어, 양두 바이러스, 가성우두 바이러스, 소 유행성 구내염 바이러스(bovine popular stomatitis virus), 야타폭스바이러스(예를 들어, 타나폭스 바이러스(tanapox virus), 야바(yaba) 원숭이 종양 바이러스) 또는 몰루시폭스바이러스(예를 들어, 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스(molluscum contagiosum virus))를 포함한다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스(예를 들어, 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 또는 백시니아 바이러스 균주 AS)이다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 파라폭스바이러스(예를 들어, 양두 바이러스 균주 NZ2 또는 가성우두 바이러스 균주 TJS)이다.
키메라 폭스바이러스와 관련하여 사용되는 용어 "키메라"는 바이러스학 내 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 2종 이상의 서로 다른 미생물(예를 들어, 동일한 서브패밀리의 2종의 바이러스, 상이한 서브패밀리의 2종의 바이러스)로부터의 핵산 단편을 결합하여 생성된 하이브리드 미생물(예를 들어, 키메라 폭스바이러스)을 나타낸다. 실시양태에서, 결합된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편은 복제에 필요한 필수 유전자를 함유한다. 실시양태에서, 2종 이상의 폭스바이러스 균주 중 하나로부터의 핵산 단편은 복제에 필요한 필수 유전자를 함유한다. 본원에 제공되는 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태를 포함함)는 하나 이상의 전이유전자(즉, 바이러스 게놈에 고유하지 않은 핵산 서열)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공되는 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태를 포함함)는 항암 핵산 서열, 핵산 결합 서열, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 항암 핵산 서열, 핵산 결합 서열 및 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 항암 핵산 서열 및 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 핵산 결합 서열 및 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 항암 핵산 서열 및 핵산 결합 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다.
용어 "플라크 형성 단위"는 바이러스학에서 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 바이러스 입자의 부피당 형성될 수 있는 세포 단층 내 플라크의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 단위는 단층의 감수성 세포를 감염시킬 때 형성할 수 있는 플라크의 수에 기초한다. 예를 들어, 실시양태에서 1,000 PFU/㎕는 바이러스 입자를 포함하는 1 ㎕의 용액이 세포 단층에서 1000개의 감염성 플라크를 생성하기에 충분한 바이러스 입자를 함유함을 나타낸다. 실시양태에서, 플라크 형성 단위는 "PFU"로 약칭된다.
용어 "감염 다중도" 또는 "MOI"는 바이러스학에서 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 주어진 영역 또는 부피에서 표적(예를 들어, 세포)에 대한 감염인자(예를 들어, 폭스바이러스)의 비를 나타낸다. 실시양태에서, 영역 또는 부피는 균일한 것으로 가정된다.
용어 "우두 바이러스 균주 브라이튼"은 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 우두 바이러스 균주 브라이튼 또는 우두 바이러스 균주 브라이튼 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 우두 바이러스 균주 브라이튼 또는 게놈이 우두 바이러스 균주 브라이튼 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 우두 바이러스 균주 브라이튼 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 우두 바이러스 균주 브라이튼은 우두 바이러스 균주 브라이튼 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 우두 바이러스 균주 브라이튼과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 우두 바이러스 균주 브라이튼은 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 우두 바이러스 균주 브라이튼은 ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)) 참조 번호 ATCC VR-302™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 실시양태에서, 우두 바이러스 균주 브라이튼은 분류학 참조 번호 265872로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "라쿤폭스 바이러스 균주 허먼"은 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 또는 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 또는 게놈이 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼은 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼은 ATCC 참조 번호 ATCC VR-838™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 실시양태에서, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼은 참조 번호 NC_027213의 핵산 서열에 의해 코딩되는 바이러스 균주를 지칭한다.
용어 "토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 또는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 또는 게놈이 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트는 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트는 ATCC 참조 번호 ATCC VR-159™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 실시양태에서, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트는 분류학 참조 번호 45417로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "백시니아 바이러스 균주 WR"은 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 WR 또는 백시니아 바이러스 균주 WR 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 WR 또는 게놈이 백시니아 바이러스 균주 WR 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 WR 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 백시니아 바이러스 균주 WR은 백시니아 바이러스 균주 WR 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 WR과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 백시니아 바이러스 균주 WR은 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 WR은 ATCC 참조 번호 ATCC VR-1354™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 WR은 분류학 참조 번호 10254로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "백시니아 바이러스 균주 IHD"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 IHD 또는 백시니아 바이러스 균주 IHD 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 IHD 또는 게놈이 백시니아 바이러스 균주 IHD 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 IHD 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 백시니아 바이러스 균주 IHD는 백시니아 바이러스 균주 IHD 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 IHD과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 백시니아 바이러스 균주 IHD는 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 IHD는 ATCC 참조 번호 ATCC VR-156™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 IHD는 분류학 참조 번호 10251로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "백시니아 바이러스 균주 엘스트리"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 또는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 또는 게놈이 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 백시니아 바이러스 균주 엘스트리는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 백시니아 바이러스 균주 엘스트리는 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리는 ATCC 참조 번호 ATCC VR-1549™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "백시니아 바이러스 균주 CL"은 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 CL 또는 백시니아 바이러스 균주 CL 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 CL 또는 게놈이 백시니아 바이러스 균주 CL 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 CL 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 백시니아 바이러스 균주 CL은 백시니아 바이러스 균주 CL 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 CL과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 백시니아 바이러스 균주 CL은 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 CL은 ATCC 참조 번호 ATCC VR-1774™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막"은 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 게놈이 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막은 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막은 ATCC 참조 번호 ATCC VR-118™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "백시니아 바이러스 균주 AS"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 AS 또는 백시니아 바이러스 균주 AS 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 백시니아 바이러스 균주 AS 또는 게놈이 백시니아 바이러스 균주 AS 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 AS 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 백시니아 바이러스 균주 AS는 백시니아 바이러스 균주 AS 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 백시니아 바이러스 균주 AS과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 백시니아 바이러스 균주 AS는 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 AS는 ATCC 참조 번호 ATCC VR-2010™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "양두 바이러스 균주 NZ2"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 양두 바이러스 균주 NZ2 또는 양두 바이러스 균주 NZ2 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 양두 바이러스 균주 NZ2 또는 게놈이 양두 바이러스 균주 NZ2 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 양두 바이러스 균주 NZ2 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 양두 바이러스 균주 NZ2는 양두 바이러스 균주 NZ2 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 양두 바이러스 균주 NZ2과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 양두 바이러스 균주 NZ2는 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 양두 바이러스 균주 NZ2는 ATCC 참조 번호 ATCC VR-1548™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다. 실시양태에서, 양두 바이러스 균주 NZ2는 분류학 참조 번호 10259로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
용어 "가성우두 바이러스 균주 TJS"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며 동일하거나 유사한 명칭의 바이러스 균주 및 이의 기능적 단편 및 상동체를 지칭한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 가성우두 바이러스 균주 TJS 또는 가성우두 바이러스 균주 TJS 활성을 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 내에) 유지하는 이의 변이체를 포함한다. 이 용어는 재조합 또는 자연 발생 형태의 가성우두 바이러스 균주 TJS 또는 게놈이 가성우두 바이러스 균주 TJS 게놈과 서열 동일성(예를 들어, 가성우두 바이러스 균주 TJS 게놈과 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 가성우두 바이러스 균주 TJS는 가성우두 바이러스 균주 TJS 활성, 발현, 세포 표적화 또는 감염성을 조절하는(예를 들어, 가성우두 바이러스 균주 TJS과 비교할 때 증가 또는 감소하는) 돌연변이된 아미노산 잔기를 갖는 변이체를 지칭할 수 있다. 가성우두 바이러스 균주 TJS는 본원에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다. 실시양태에서, 가성우두 바이러스 균주 TJS는 ATCC 참조 번호 ATCC VR-634™로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
실시양태에서, 우두 바이러스 균주 브라이튼은 우두 바이러스 균주 브라이튼 ATCC VR-302™이다. 실시양태에서, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼 ATCC VR-838™이다. 실시양태에서, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 ATCC VR-1591™이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 WR은 백시니아 바이러스 균주 WR ATCC VR-1354™이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 IHD는 백시니아 바이러스 균주 IHD ATCC VR-156™이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 ATCC VR-1549™이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 CL은 백시니아 바이러스 균주 CL ATCC VR-1774™이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 ATCC VR-118™이다. 실시양태에서, 백시니아 바이러스 균주 AS는 백시니아 바이러스 균주 AS ATCC VR-2010™이다. 실시양태에서, 양두 바이러스 균주 NZ2는 양두 바이러스 균주 NZ2 ATCC VR-1548™이다. 실시양태에서, 가성우두 바이러스 균주 TJS는 가성우두 바이러스 균주 TJS ATCC VR-634™이다. 실시양태에서, 우두 바이러스 균주 브라이튼은 분류학 참조 번호 265872로 확인되는 바이러스 균주, 이의 변이체 또는 상동체를 지칭한다.
본 발명에서 , "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 규정된 의미를 가질 수 있으며, "포함한다(include)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있다. "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것은 마찬가지로 미국 특허법에 규정된 의미를 가지며, 이 용어는 개방적이며, 열거된 것의 기본 또는 새로운 특징이 인용된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는다면 열거된 것보다 더 많은 것의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 실시양태는 배제한다.
II. 바이러스 조성물
일 양태에서, 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS를 포함하는 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
본원에 기재되는 키메라 폭스바이러스는 전이유전자를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 "전이유전자"는 주어진 세포, 생물체 또는 바이러스의 외부로부터 유래한 핵산 서열을 지칭한다. 그러므로 본원에서 제공되는 전이유전자는 폭스바이러스에 고유하지 않거나 또는 폭스바이러스 내에서 유래하지 않는다. 제공되는 전이유전자는 단백질을 코딩할 수 있거나 또는 비코딩 핵산 서열일 수 있다. 본원에서 제공되는 전이유전자는 항암 핵산 서열(예를 들어, 암 치료에 유용한 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 결합 서열 및 핵산 서열) 또는 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 실시양태에서, 본원에 기재되는 키메라 폭스바이러스는 하나 이상의 항암 핵산 서열 또는 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 본원에 기재되는 키메라 폭스바이러스는 하나 이상의 항암 핵산 서열 및 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 71%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 72% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 73%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 74%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 75%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 76%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 77%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 78%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 79%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 81%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 82%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 83%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 84%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 86%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 87%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 88%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 89%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 91%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 94%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 96%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 71%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 72%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 73%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 74%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 75%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 76%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 77%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 78%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 79%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 81%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 82%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 83%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 84%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 86%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 87%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 88%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 89%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 91%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 94%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 96%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 71%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 72%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 73%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 74%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 75%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 76%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 77%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 78%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 79%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 80%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 81%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 82%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 83%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 84%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 85%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 86%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 87%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 88%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 89%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 90%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 91%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 92%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 93%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 94%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 95%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 96%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 97%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 98%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 99%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1의 서열이다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 71%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 72%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 73%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 74%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 75%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 76%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 77%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 78%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 79%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 80%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 81%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 82%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 83%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 84%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 85%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 86%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 87%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 88%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 89%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 90%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 91%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 92%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 93%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 94%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 95%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 96%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 97%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 98%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 99%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1의 서열이다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 71%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 72%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 73%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 74%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 75%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 76%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 77%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 78%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 79%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 80%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 81%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 82%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 83%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 84%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 85%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 86%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 87%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 88%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 89%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 90%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 91%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 92%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 93%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 94%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 95%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 96%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 97%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 98%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1과 약 99%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 71%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 72%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 73%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 74%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 75%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 76%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 77%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 78%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 79%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 80%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 81%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 82%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 83%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 84%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 85%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 86%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 87%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 88%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 89%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 90%의 서열 동일성을 갖는다.
실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 91%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 92%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 93%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 94%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 95%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 96%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 97%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 98%의 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 핵산 서열은 서열 번호 2와 약 99%의 서열 동일성을 갖는다.
핵산 서열은 적어도 70%의 서열 동일성을 가질 수 있고, 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열은 인접할 수 있다. 실시양태에서, 핵산 서열은 적어도 70%의 서열 동일성을 갖고, 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열은 비인접 서열이다. 본원에 제공되는 "비인접 서열"은 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 서열 동일성을 갖지 않는 하나 이상의 서열 단편을 포함하는 서열을 지칭한다. 실시양태에서, 비인접 서열은 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 서열 동일성을 갖지 않는 서열 단편을 통해 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 제2 서열과 연결된 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 제1 서열 단편을 포함하는 서열이다. 실시양태에서, 비연속적인 서열은 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 서열 동일성을 갖지 않는 다수의 서열 단편을 통해 연결된 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 다수의 서열 단편을 포함하는 서열이다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 뉴클레오티드 삽입, 결실 또는 돌연변이를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 AS 및 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 AS 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 상기 핵산 서열은 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼으로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 WR로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 IHD로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 CL로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 또는 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2로부터의 핵산 단편을 포함한다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열은 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 종양 용해성 바이러스이다. 본원에서 사용되는 종양 용해성 바이러스는 암세포를 표적화 및 제거할 수 있는 바이러스이다. 실시양태에서, 종양 용해성 바이러스는 폐암 세포를 표적화한다. 실시양태에서, 종양 용해성 바이러스는 난소암 세포를 표적화한다. 실시양태에서, 종양 용해성 바이러스는 췌장암 세포를 표적화한다. 실시양태에서, 종양 용해성 바이러스는 비암 세포에 비해 암세포를 우선적으로 표적화한다.
실시양태에서, miRNA 결합 서열은 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자의 일부를 형성한다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 miRNA 결합 서열을 포함한다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 다수의 miRNA 결합 서열을 포함한다. 실시양태에서, 복수의 miRNA 결합 서열은 독립적으로 상이하다. 실시양태에서, 다수의 miRNA 결합 서열은 동일하다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 약 22개 뉴클레오티드 길이이다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 적어도 22개 뉴클레오티드 길이이다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 22개 뉴클레오티드 길이이다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 약 22개 뉴클레오티드 길이이다. 실시양태에서, 다수의 miRNA 결합 서열 각각은 적어도 22개 뉴클레오티드이다. 실시양태에서, 다수의 miRNA 결합 서열 각각은 약 22개 뉴클레오티드 길이이다. 실시양태에서, 다수의 miRNA 결합 서열 각각은 22개 뉴클레오티드이다.
일 양태에서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 1이다. 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 2이다.
Ⅲ. 전이유전자를 포함하는 바이러스 조성물
본 발명에서 제공되는 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태를 포함함)는 전이유전자를 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 키메라 폭스바이러스에 포함된 전이유전자는 상기 전이유전자가 없는 키메라 폭스바이러스와 비교하여 키메라 폭스바이러스의 종양 용해 활성을 증가시킬 수 있다. 전이유전자는 건강한(암이 아닌) 세포와 비교하여 암세포에서 차별적으로 발현/복제하는 키메라 폭스바이러스의 능력을 추가로 증가시킬 수 있다. 키메라 폭스바이러스가 전이유전자를 포함하는 경우, 키메라 폭스바이러스의 핵산은 항암 핵산 서열, 핵산 결합 서열, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 따라서, 일 양태에서는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
일 양태에서는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
일 양태에서는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
일 양태에서는 서열 번호 3과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
본원에 사용되는 용어 "항암 핵산 서열" 또는 "항암 핵산 서열들"은 항신생물성 특성, 및/또는 암세포의 성장 또는 증식을 억제하고/거나 건강한 세포에 비해 암세포에서 본원에 제공되는 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태를 포함함)의 선택적 발현을 제공하는 능력을 갖는 핵산 서열을 지칭한다. 항암 핵산 서열은 암의 진행을 억제하거나 일시적으로 또는 영구적으로 지연시킬 수 있다. 항암 핵산 서열의 예로는 발현이 직접적으로 또는 간접적으로 암세포 성장을 억제하는 단백질을 코딩하는 서열이 포함된다. 예를 들어, 본원에 제공되는 항암 핵산 서열은 건강한 세포에 비해 암세포에서 더 높은 수준으로 발현되는 단백질(예를 들어, 나트륨 요오드 수송체)을 코딩할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예에서, 항암 핵산 서열은 항종양 면역반응(예를 들어, 항-PD-L1 항체 또는 이의 단편)의 억제를 해제(de-repress)할 수 있는 폴리펩티드(항체)를 코딩할 수 있다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 건강한 세포에 비해 암세포에서 키메라 폭스바이러스의 발현/복제를 증가시킬 수 있는 핵산 서열을 포함한다. 따라서, 실시양태에서, 항암 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스의 발현(예를 들어, 전사, 번역) 속도는 암세포에 비해 건강한 세포에서 감소한다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스는 건강한 세포에서 검출 가능한 양으로 발현되지 않는다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 핵산 결합 서열이다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 핵산 결합 서열을 포함한다.
본원에 사용되는 "핵산 결합 서열"은 적어도 부분적으로 상보적인 세포 핵산(예를 들어, DNA, RNA, miRNA)에 결합(혼성화) 할 수 있는 핵산 서열을 지칭하며, 상기 세포 핵산은 암세포에 비해 건강한 세포에서 증가한 양으로 존재한다. 본원에서 제공되는 핵산 결합 서열은 키메라 폭스바이러스에 포함되는 핵산의 일부를 형성할 수 있고, 키메라 폭스바이러스의 유전자에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 핵산 결합 서열과 세포 핵산의 결합시, 키메라 폭스바이러스 유전자는 분해(가수 분해)에 표적화되어, 키메라 폭스바이러스의 발현/복제를 감소시킬 수 있다. 실시양태에서, 핵산 결합 서열은 DNA 결합 서열이다. 실시양태에서, 핵산 결합 서열은 RNA 결합 서열이다. 실시양태에서, 핵산 결합 서열은 miRNA 결합 서열이다. 따라서, 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 핵산 결합 서열이다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 DNA 결합 서열이다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 RNA 결합 서열이다. 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 miRNA 결합 서열이다.
본원에 사용되는 "검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열"은 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 화학적 또는 다른 물리적 수단에 의해 검출 가능한 조성물을 코딩하는 핵산 서열을 지칭한다. 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 형광 모이어티를 코딩할 수 있다. 형광 모이어티의 비제한적인 예는 엠체리, 에메랄드 및 반딧불이 루시퍼라제이다.
일 양태에서는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주으로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
또 다른 양태에서는 서열 번호 3과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열; 또는 (iv) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스가 제공된다.
실시양태에서, 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS를 포함하는 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; 및 (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 유래한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; 및 (ii) 하나 이상의 핵산 결합 서열을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; 및 (ii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 및 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 및 (iii) 하나 이상의 핵산 결합 서열을 포함한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한다. 실시양태에서, 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한다.
항암 핵산 서열(전이유전자)(이의 실시양태를 포함함)은 본원에 제공되는 키메라 폭스바이러스의 게놈의 일부를 형성할 수 있다. 키메라 폭스바이러스 게놈은 폭스바이러스 발현 및 복제에 필요한 유전자를 함유한다. 키메라 폭스바이러스 발현 및 복제에 필요한 유전자는 본원에서 "필수 유전자"로 지칭된다. 키메라 폭스바이러스의 발현 및 복제에 필요하지 않은 유전자는 본원에서 "비필수 유전자"로 지칭된다. 항암 핵산 서열은 유전자 내 삽입을 통해 키메라 폭스바이러스 게놈에 통합되거나 유전자에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 항암 핵산 서열을 키메라 폭스바이러스 유전자에 삽입할 때, 유전자(예를 들어, 비필수 유전자) 또는 그 일부는 결실될 수 있다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열은 키메라 폭스바이러스의 비필수 유전자의 일부를 형성한다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열은 키메라 폭스바이러스의 비필수 유전자에 삽입된다. 실시양태에서, 비필수 유전자는 티미딘 키나아제 유전자이다. 실시양태에서, 비필수 유전자는 J2R 유전자이다. 실시양태에서, 비필수 유전자는 F14.5L 유전자이다.
상기에 논의된 바와 같이, 항암 핵산 서열은 암 치료에 유용한 폴리펩티드를 코딩할 수 있다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열은 PD-L1 억제제 또는 나트륨 요오드 공수송체를 독립적으로 코딩한다. 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 scFv이다. 실시양태에서, 항-PD-L1 scFv는 서열 번호 17의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 항-PD-L1 scFv는 서열 번호 17의 서열이다. 실시양태에서, 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열이다.
본원에서 언급된 "PD-L1" 또는 "PD-L1 단백질"은 분화 클러스터 274(CD 274)로도 공지된 세포 예정사 리간드 1(PD-L1: programmed death ligand 1) 의 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태 또는 PD-L1 활성을 (PD-L1과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 내로) 유지하는 이의 변이체 또는 상동체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생의 PD-L1 단백질과 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 200, 100, 150 또는 200개의 연속 아미노산 부분)을 갖는다. 실시양태에서, PD-L1 단백질은 유니프롯(UniProt) 참조 번호 Q9NZQ7로 확인되는 단백질과 실질적으로 동일하거나 이와 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다.
본원에 제공되는 용어 "PD-L1 억제제"는 대조군과 비교하여 PD-L1의 발현 또는 활성 수준을 검출 가능하게 저하할 수 있는 물질(예를 들어, 항체, 항체 단편, 단쇄 가변 단편[scFv])를 지칭한다. PD-L1의 억제된 발현 또는 활성은 대조군에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이하일 수 있다. 어떤 경우, 억제는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 이상이다. PD-L1 억제제는 PD-L1 억제제가 없을 때에 비해 예를 들어 적어도 부분적으로 또는 완전히 PD-L1의 자극을 차단하거나, PD-L1의 활성화를 감소, 방지 또는 지연시키거나, PD-L1를 불활성화하거나, 탈감작시키거나, PD-L1의 신호 전달, 활성 또는 양을 하향조절함으로써 PD-L1을 억제한다.
본원에서 언급되는 용어 "나트륨 요오드 공수송체", "NIS" 또는 "hNIS"는 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태의 나트륨 요오드 공수송체 또는 나트륨 요오드 공수송체의 활성을 (나트륨 요오드 공수송체와 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내로) 유지하는 이의 변이체 또는 상동체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 상동체는 자연 발생 나트륨 요오드 공수송체와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 200, 100, 150 또는 200개의 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 실시양태에서, 나트륨 요오드 공수송체는 유니프롯 참조 번호 Q92911로 확인되는 단백질과 실질적으로 동일하거나 이와 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체이다. 실시양태에서, 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열이다.
본원에 제공되는 항암 핵산 서열의 발현은 프로모터에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열은 각각 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 프로모터는 백시니아 바이러스 초기 프로모터이다. 실시양태에서, 프로모터는 합성 초기 프로모터이다. 실시양태에서, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열이다. 실시양태에서, 프로모터는 백시니아 바이러스 후기 프로모터이다. 실시양태에서, 프로모터는 H5 프로모터 또는 11K 프로모터이다. 실시양태에서, H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 포함한다. 실시양태에서, H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열이다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 서열 번호 20의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 서열 번호 20의 서열이다.
본원에 제공되는 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 특정 폭스바이러스 유전자와 기능적 관계로 배치(작동 가능하게 연결) 되도록 키메라 폭스바이러스 게놈에 통합될 수 있다. 예를 들어 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 폭스바이러스 유전자의 전사 또는 번역에 영향을 미치는 경우 폭스바이러스 유전자에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 일반적으로, 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열) 및 폭스바이러스 유전자는 인접할 때 및/또는 판독 상태에 있을 때 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열(하나 이상의 핵산 결합 서열)은 키메라 폭스바이러스의 필수 유전자에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열(하나 이상의 핵산 결합 서열)은 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열(하나 이상의 핵산 결합 서열)은 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열(하나 이상의 핵산 결합 서열)은 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열(하나 이상의 핵산 결합 서열)은 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다.
실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열(하나 이상의 핵산 결합 서열)은 miRNA 결합 서열을 독립적으로 코딩한다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 miR100 결합 서열 또는 let7c 결합 서열이다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 miR100 결합 서열이다. 실시양태에서, miR100 결합 서열은 서열 번호 9의 서열을 포함한다. 실시양태에서, miR100 결합 서열은 서열 번호 9의 서열이다. 실시양태에서, miR100 결합 서열은 서열 번호 10의 서열을 포함한다. 실시양태에서, miR100 결합 서열은 서열 번호 10의 서열이다. 실시양태에서, miRNA 결합 서열은 let7c 결합 서열이다. 실시양태에서, let7c 결합 서열은 서열 번호 11의 서열을 포함한다. 실시양태에서, let7c 결합 서열은 서열 번호 11의 서열이다.
실시양태에서, 하나 이상의 항암 핵산 서열은 제1 항암 핵산 서열 및 제2 항암 핵산 서열이다. 본원에 제공되는 바와 같이, 제1 항암 핵산 서열은 제1 핵산 결합 서열일 수 있고, 제2 항암 핵산 서열은 제2 핵산 결합 서열 일 수 있다.
실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 제2 항암 핵산 서열(제2 핵산 결합 서열)은 miRNA 결합 서열을 코딩한다. 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, 제2 항암 핵산 서열(제2 핵산 결합 서열)은 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, 제2 항암 핵산 서열(제2 핵산 결합 서열)은 DNA 중합 효소 유전자에 작동 가능하게 연결된다.
실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 제2 항암 핵산 서열은 PD-L1 억제제를 코딩한다. 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, 제2 항암 핵산 서열은 F14.5L 유전자의 일부를 형성한다.
실시양태에서, 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; 및 (ii) 상기 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 형광 모이어티를 코딩한다. 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 키메라 폭스바이러스의 비필수 유전자의 일부를 형성한다. 실시양태에서, 비필수 유전자는 티미딘 키나아제 유전자이다. 실시양태에서, 비필수 유전자의 일부가 결실된다.
실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 실시양태에서, 프로모터는 백시니아 바이러스 초기 프로모터이다. 실시양태에서, 프로모터는 합성 초기 프로모터이다. 실시양태에서, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열이다. 실시양태에서, 프로모터는 백시니아 바이러스 후기 프로모터이다. 실시양태에서, 프로모터는 H5 프로모터 또는 11K 프로모터이다. 실시양태에서, H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 포함한다. 실시양태에서, H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열이다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 서열 번호 20의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 11K 프로모터는 서열 번호 20의 서열이다.
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 10의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 9의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 11의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 9의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, DNA 중합 효소 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 11의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, DNA 중합 효소 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스의 티미딘 키나아제 유전자는 서열 번호 5의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 서열 번호 14의 서열을 갖는 형광 모이어티를 코딩하고, H5 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 서열 번호 15의 서열을 갖는 형광 모이어티를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 서열 번호 15의 서열을 갖는 형광 모이어티를 코딩하고, H5 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 서열 번호 15의 서열을 갖는 형광 모이어티를 코딩하고, 11K 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 11K 프로모터는 서열 번호 20의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 서열 번호 16의 서열을 갖는 형광 모이어티를 코딩하고, H5 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 서열 번호 16의 서열을 갖는 형광 모이어티를 코딩하고 11K 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하며, 상기 11K 프로모터 서열 번호 20의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고; 제2 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 10의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결되며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고; 제2 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 9의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, 상기 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결되며, 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고; 제2 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 11의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결되며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고; 제2 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 9의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, DNA 중합 효소 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결되며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고; 제2 항암 핵산 서열(핵산 결합 서열)은 서열 번호 11의 서열을 갖는 miRNA 결합 서열을 코딩하고, DNA 중합 효소 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결되며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스의 F14.5L 유전자는 서열 번호 7의 서열을 갖는다
일 실시양태에서, 항암 핵산 서열은 항-PD-L1 scFv를 코딩하고, H5 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, F14.5L 유전자의 일부를 형성하며, 상기 항 PD-L1 scFv은 서열 번호 17의 서열을 갖고, H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 갖는다.
일 양태에서, 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, F14.5L 유전자는 서열 번호 7의 서열을 가지며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 상기 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖는다.
일 실시양태에서, 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 합성 초기 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고; 제2 항암 핵산 서열은 항-PD-L1 scFv를 코딩하고, H5 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, F14.5L 유전자의 일부를 형성하며, 상기 나트륨 요오드 공수송체는 서열 번호 13의 서열을 갖고, 합성 초기 프로모터는 서열 번호 19의 서열을 갖고, 항-PD-L1 scFv는 서열 번호 17의 서열을 갖고, H5 프로모터는 서열 번호 18의 서열을 갖는다.
IV. 키메라 폭스바이러스를 형성하는 방법
또 다른 양태에서는 키메라 폭스바이러스를 형성하는 방법으로서, 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS를 포함하는 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 키메라 폭스바이러스를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본원에서 제공되는 키메라 폭스바이러스를 형성하는 방법은 본원에 기재된 전이유전자(예를 들어, 항암 핵산 서열, 핵산 결합 서열, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열)를 포함하는 키메라 폭스바이러스를 형성하는데 사용될 수 있다.
실시양태에서, 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 1.0 미만의 감염 다중도로 존재한다. 실시양태에서, 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.5 미만의 감염 다중도로 존재한다. 실시양태에서, 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.1 미만의 감염 다중도로 존재한다. 실시양태에서, 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.05 미만의 감염 다중도로 존재한다. 실시양태에서, 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.01 미만의 감염 다중도로 존재한다.
실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS를 포함하는 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 키메라 폭스바이러스를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다.
실시양태에서, 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한다.
실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 WR로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 IHD로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 CL로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 WR로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 IHD로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 CL로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 IHD로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 CL로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 WR 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 엘스트리로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 IHD 및백시니아 바이러스 균주 CL로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 IHD 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 백시니아 바이러스 균주 CL로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 엘스트리 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 CL 및 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막으로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 CL 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 CL 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 CL 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 AS 및 양두 바이러스 균주 NZ2로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 백시니아 바이러스 균주 AS 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다. 실시양태에서, 세포는 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염시킨다.
실시양태에서, 세포는 신장 섬유모세포이다. 세포는 상피 세포이다. 실시양태에서, 세포는 CV-1 세포이다. 실시양태에서, 세포는 소 신장 상피 세포이다.
V. 약학 조성물
일 양태에서는 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태를 포함함)의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 전이유전자(예를 들어, 항암 핵산 서열, 핵산 결합 서열, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열 또는 이들의 임의의 조합)을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 심각한 독성학적 부작용을 초래하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예로는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산 링거액, 정상 수크로오스, 정상 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향미제, 염 용액(예를 들어, 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색소 등이 포함된다. 상기 제제는 멸균될 수 있고, 바람직한 경우, 본 발명의 화합물과 유해한 반응을 일으키지 않는 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향제 등의 보조제와 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 제공된 키메라 폭스바이러스 조성물(이의 실시양태를 포함함)은 경구, 위장관 또는 직장으로 투여될 수 있다. 투여는 단일 볼러스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 실시양태에서, 본원에 제공되는 키메라 폭스바이러스는 하나 이상의 부형제, 예를 들어 붕해제, 충전제, 활택제 또는 방부제와 배합된다. 실시양태에서, 본원에 제공되는 키메라 폭스바이러스는 캡슐의 일부를 형성한다. 적합한 캡슐은 경질 쉘 캡슐 또는 연질 쉘 캡슐 모두를 포함한다. 임의의 지질 기재 또는 중합체 기재 콜로이드를 사용하여 캡슐을 형성할 수 있다. 콜로이드 제제에 유용한 예시적인 중합체는 젤라틴, 식물성 다당류 또는 이들의 유도체, 예를 들어 카라기난 및 전분 및 셀룰로오스의 변형된 형태, 예를 들어, 하이프로멜로오스를 포함한다. 경우에 따라, 다른 성분, 예를 들어 캡슐의 경도를 감소시키기 위한 글리세린 및/또는 소르비톨과 같은 가소제, 착색제, 방부제, 붕해제, 윤활제 및 표면 처리제를 겔화 용액에 첨가할 수 있다.
키메라 폭스바이러스 조성물은 단위 제형으로 제제화될 수 있으며, 각각의 투여량은 투여 당 최소의 요소 분해 효소 활성을 갖는 정해진 키메라 폭스바이러스 예를 들어, 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위로서, 각각이 적합한 약학 부형제와 관련하여 바라는 치료 효과를 가져 오도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는 단위를 의미한다. 정제와 같은 고상 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고상 예비 제제화 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제화 조성물이 균질하다고 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물이 동일하게 효과적인 단위 제형, 예를 들어 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 그 외 지속성 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하도록 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 투약 성분에 대한 외피의 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕해에 내성을 가지며 내부 성분이 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 장용성 층 또는 코팅에 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물이 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 배합될 수 있는 액상 형태는 엘릭시르 및 이와 유사한 약학적 비히클뿐만 아니라 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 포함한 향미를 띤 에멀젼, 수성 또는 오일 현탁액, 적절하게 향미를 띤 시럽 및 수성 용액을 포함한다.
Ⅵ. 치료 방법
또 다른 양태에서는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태 포함함)의 치료 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 암은 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 간암, 위암 또는 육종이다. 실시양태에서, 암은 유방암이다. 실시양태에서, 암은 대장암이다. 실시양태에서, 암은 신장암이다. 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 실시양태에서, 암은 폐암이다. 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 실시양태에서, 암은 난소암이다. 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 실시양태에서, 암은 간암이다. 실시양태에서, 암은 위암이다. 실시양태에서, 암은 육종이다. 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
실시양태에서, 투여는 제1 키메라 폭스바이러스 및 제2 키메라 폭스바이러스를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 제1 키메라 폭스바이러스 및 제2 키메라 폭스바이러스는 조합된 상승적인 양으로 투여된다. 실시양태에서, 제1 키메라 폭스바이러스 및 제2 키메라 폭스바이러스는 동시에 투여된다. 실시양태에서, 제1 키메라 폭스바이러스 및 제2 키메라 폭스바이러스는 순차적으로 투여된다.
실시양태에서, 폭스바이러스는 적어도 103 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 적어도 104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 적어도 105 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 적어도 106 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 적어도 107 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 적어도 108 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다.
실시양태에서, 폭스바이러스는 103 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태서, 폭스바이러스는 105 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 106 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 107 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 108 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다.
실시양태에서, 폭스바이러스는 약 103 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 103 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 약 4x104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 4x104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 약 5x104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다. 실시양태에서, 폭스바이러스는 5x104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여된다.
일 양태에서는 세포의 세포 증식을 억제하는 방법으로서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스와 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 세포는 암세포이다. 암세포는 유방암 세포, 대장암 세포, 신장암 세포, 백혈병 세포, 폐암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 췌장암 세포, 뇌암 세포, 간암 세포, 위암 세포 또는 육종 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 유방암 세포이다. 실시양태에서, 암 세포는 대장암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 신장암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 백혈병 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 폐암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 흑색종이다. 실시양태에서, 암세포는 난소암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 전립선암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 췌장암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 뇌암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 간암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 위암 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 육종 세포이다. 실시양태에서, 암세포는 삼중 음성 유방암 세포이다.
본원에 제공된 방법에 따라, 대상체에게 본원에 제공된 하나 이상의 제제의 유효량이 투여된다. 유효량 및 유효 투여량이라는 용어는 호환적으로 사용된다. 유효량이라는 용어는 원하는 생리학적 반응(예를 들어, 암 치료)을 일으키는 데 필요한 임의의 양으로 정의된다. 제제를 투여하기 위한 유효량 및 일정은 당업자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 투여를 위한 투여량 범위는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상이 영향을 받는(예를 들어, 감소 또는 지연되는) 바라는 효과를 일으키기 충분히 큰 범위이다. 투여량은 원하지 않는 교차 반응, 아나필락시성 반응 등과 같은 실질적인 부작용을 유발할 정도로 커서는 안 된다. 일반적으로, 투여량은 연령, 상태, 성별, 질환의 유형, 질환 또는 장애의 정도, 투여 경로 또는 요법에 다른 약물의 포함 여부에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 금기시 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 달라질 수 있으며, 1일 또는 수일 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 의약품의 주어진 부류에 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 주어진 매개 변수에 대해 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80% 90%, 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 보일 것이다. 효능은 또한 "배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조군에 대해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다. 정확한 투여량 및 제제는 치료 목적에 따라 결정될 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 것이다(예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Editor (2003), 및 Pickar, Dosage Calculations (1999)] 참조).
예방 용도의 경우, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스 조성물의 치료 유효량은 조기 발병 이전 또는 중에(예를 들어, 암의 초기 징후 및 증상 시) 대상체에게 투여된다. 치료 조치는 질환의 진단 또는 발생 후 본원에 기재된 제제의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 또 다른 양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 암)을 치료하는 방법이 제공된다.
용어 "대상체(대상)", "환자", "개체" 등은 제한하려는 의도가 아니며 일반적으로 호환될 수 있다. 즉, "환자"로 기재된 개체는 반드시 특정 질환이 있는 것이 아니라 단지 의학적 조언을 구하는 중일 수 있다.
본원에서 사용되는, 병태, 질환 또는 장애, 또는 병태, 질환 또는 장애와 관련된 증상의 "치료"는 임상 결과를 비롯한 유익하거나 바라는 결과를 얻는 접근법을 말한다. 유익하거나 바라는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 개선, 병태, 장애 또는 질환의 정도의 감소, 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화, 병태, 장애 또는 질환의 발생의 예방, 병태, 장애 또는 질환의 확산의 예방, 병태, 장애 또는 질환 진행의 지체 또는 지연, 병태, 장애 또는 질환 개시의 지체 또는 지연, 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 부분 또는 전체와 무관하게 완화를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 치료가 없을 때 예상했던 것 이상으로 대상체의 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다. "치료"는 또한 병태, 장애 또는 질환의 진행을 억제하고, 병태, 장애 또는 질환의 진행을 일시적인 지연시키는 것을 의미할 수 있지만, 일부 경우에, 병태, 장애 또는 질환의 진행을 영구적으로 정지시키는 것을 포함한다. 본원에 사용되는 치료, 치료하다 또는 치료하는이라는 용어는 프로테아제의 발현을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 효과 또는 프로테아제의 발현을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 증상을 감소시키는 방법을 의미한다. 따라서, 개시된 방법에서, 치료는 확립된 질환, 병태, 또는 질환 또는 병태(예를 들어, 암)의 증상의 중증도에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소를 의미한다. 예를 들어, 질환을 치료하는 방법은 대조군과 비교하여 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상이 10% 감소하면 치료법이 될 수 있는 것으로 간주한다. 따라서 감소는 본래 또는 대조군과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 10%에서 100% 사이의 임의의 감소율일 수 있다. 치료가 반드시 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태 또는 증상의 치유 또는 완전한 제거를 지칭하는 것은 아님을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 감소, 축소 또는 억제에 대한 언급은 대조군 수준과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상의 변화를 포함하며 상기 용어는 완전한 제거를 포함할 수 있지만 반드시 포함할 필요는 없다.
키메라 폭스바이러스 조성물이 어떻게 제제화되는지에 관계없이, 필요한 투여량은 투여 경로, 제제의 성질, 대상체의 상태의 특성, 예를 들어 면역계의 미숙 또는 위장 장애, 대상의 크기, 체중, 표면적, 연령 및 성별, 투여중인 다른 약물 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 투여량은 건조 중량 kg 당 Pfu로 나타낼 수 있다.
투여는 단회 또는 다회(예를 들어, 2배 또는 3배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 150배 이상)일 수 있다. 본원에 제공된 임의의 조성물을 이용한 치료 기간은 하루만큼의 단기간에서 숙주 수명(예를 들어, 수년) 만큼의 장기간까지의 임의의 길이일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 일주일(예를 들어, 4주 내지 수개월 또는 수년간)에 한 번. 한 달(예를 들어, 3 내지 12개월 또는 수년 동안)에 한 번; 또는 5년, 10년 또는 그 이상 기간에 1년에 한 번 투여될 수 있다. 또한, 치료의 빈도가 가변적일 수 있음에 유의해야 한다. 예를 들어, 본 조성물은 매일, 매주, 매달 또는 매년 1회(또는 2회, 3회 등) 투여될 수 있다.
조성물은 다른 치료제와 함께 투여될 수도 있다. 실시양태에서, 조성물은 항암제와 함께 투여될 수도 있다. 다른 치료제는 특정 장애에 따라 달라질 것이지만, 예를 들어, 식이 조정, 혈액 투석, 치료제, 예를 들어 벤조산나트륨, 페닐아세테이트, 아르기닌, 또는 수술 요법을 포함할 수 있다. 둘 이상의 치료제의 공투여는 제제가 치료 효과를 발휘하는 기간에 중첩이 있는 한, 제제가 동일한 시간에 또는 동일한 경로로 투여될 것을 요구하지 않는다. 다른 날 또는 다른 주간의 투여와 같이, 동시 또는 순차적 투여가 고려된다.
본원에 기재된 질환(예를 들어, 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 간암, 위암 또는 육종)을 치료하는데 유용하다고 공지된 다른 활성제(예를 들어, 항암제)와 함께, 또는 단독으로는 효과적이지 않지만 활성 작용제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께, 서로 병용하여 사용될 수 있다.
실시양태에서, 상기 방법은 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 치료제는 관문 억제제 단백질이다. 실시양태에서, 치료제는 이필리무맙이다. 실시양태에서, 치료제는 펨브롤리주맙이다. 실시양태에서, 치료제는 니볼루맙이다. 실시양태에서, 치료제는 탈리모겐 라헤르파렙벡이다. 실시양태에서, 치료제는 더말루맙이다. 실시양태에서, 치료제는 다클리주맙이다. 실시양태에서, 치료제는 아벨루맙이다. 실시양태에서, 치료제는 아테졸리주맙이다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스 및 치료제는 조합된 상승적인 양으로 투여된다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스 및 치료제는 동시에 투여된다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스 및 치료제는 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 공투여는 제2 활성제(예를 들어, 항암제)의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 공투여는 2개의 활성제를 동시에, 거의 동시에(예를 들어, 서로의 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내) 또는 임의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 제제화, 즉 두 가지 활성제 모두를 포함하는 단일 약학 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성제는 별도로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 결합되거나 콘쥬게이션될 수 있다.
"항암제"는 일반적이고 통상적인 의미에 따라 사용되며, 항신생물 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물(예를 들어 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학치료제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 암을 치료하는 방법에 유용성을 갖는 본원에서 확인된 약제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 암 치료를 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 이와 유사한 규제 기관에 의해 승인된 약제이다. 항암제의 예로는 MEK(예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제(예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부 술판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소요소, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소요소(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠(데카르바진), 대사길항물질(예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라딘), 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알카로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항암 항생제(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물 또는 백금 함유제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴) 안트라센디온(예를 들어, 미톡트산트론), 치환된 요소(예를 들어, 히드록수우레아), 메틸 히드라진 유도체(예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피토도필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나아제), 미토겐 활성화 단백질 키나아제 신호전달의 억제제(예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(예를 들어, 리툭산), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스 레티노산(ATRA: all trans-retinoic acid), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포 자멸사 유도 리간드(TRAIL: tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙(글리벡(Gleevec)™), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 아델스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항 등쪽화 결정 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphorgenetic protein); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포 자멸사 유전자 조절인자; 세포 자멸사 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나아제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥토스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 시피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 데코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다오노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나아제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 아이오독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로프락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 레티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 베바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A;마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로테이나아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다약제 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1 기반 요법; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아진; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구용 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가아제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화 인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절 인자; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시트 포스포릴라아제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세테론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 디메틸화; 레늄 Re 186 데티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1); 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호전달 조절제; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리시 억제제; 술피노신; 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 억해제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 에티오푸르루린 에틸주석; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제(translation inhibitor); 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 튜로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골(cedefingol); 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온); 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플로오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜); 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신); 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페너; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드, G2-M기에서 세포를 정지시키고/거나 미세소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제(예를 들어, 탁솔(Taxol)™(즉, 파클리탁셀), 탁소텔(Taxotere)™, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸(즉, R-55104), 돌라스타틴 10(즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오테이트(즉, CI-980으로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드(즉, NVP-XX-A-296로서), ABT-751(애보트, 즉, E-7010), 알토리르틴(예를 들어, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰기스타틴(예를 들어, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴 히드로클로라이드(즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉, 데옥시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉, KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-히드록시에포틸론 D(즉, 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE(즉, NSC-654663), 솔블리도틴(즉, TZT-1027), 빈크리스틴 설페이트, 크립토피신 52(즉, LY-355703), 비틸레부아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(즉, NSC-106969), 온코시딘 A1(즉, BTO-956 및 DIME), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, 나르코신(NSC-5366으로도 공지짐), 나스카핀, 헤미아스텔린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 모나사트롤, 이나노신(즉, NSC-698666), 엘류테로빈(예를 들어,K 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(즉, NSCL-96F037), 미오세버린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRH: gonadotropin-releasing hormone agonist), 예를 들어 고세렐린 또는 류프롤리드, 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 면역자극제(예를 들어, 바실러스 칼메트 게렝(Bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 단클론 항체(예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단클론 항체), 면역독소(예를 들어, 항-CD33 단클론 항체-칼리키아미신 콘쥬게이트, 항-CD22 단클론 항체-슈도모나스(pseudomonas) 외독소 콘쥬게이트 등), 방사선 면역요법(예를 들어, 111In, 90Y, 또는 131I 등에 콘쥬게이션된 항-CD20 단클론 항체), 트립톨리드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 설트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 엘로티닙, 제피티닙, EGFR 억제제, 표피성장인자(EGFR: epidermal growth factor receptor)-표적 요법 또는 치료제(예를 들어, 제피티닙(이레사(Iressa)™), 엘로티닙(타르세바(Tarceva)™), 세툭시맙(얼비툭스(Erbitux)™), 라파티닙(타이커브(Tykerb)™), 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)™), 반데타닙(카프렐사(Caprelsa)™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 엘로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
Ⅶ. 검출 방법
또 다른 양태에서는 암 검출을 필요로 하는 대상체에서 암을 검출하는 방법으로서, 본원에 기재된 키메라 폭스바이러스(이의 실시양태를 포함함)와 암세포를 접촉시키고 키메라 폭스바이러스가 복제하도록 함으로써 암세포를 검출하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 키메라 폭스바이러스는 검출 가능한 분자 코딩 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 형광 모이어티를 코딩한다. 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 엠체리를 코딩한다. 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 에머랄드를 코딩한다. 실시양태에서, 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 반디불이 루시퍼라제를 코딩한다. 실시양태에서, 암세포는 대상체에 존재한다. 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
실시예
하기의 실시예는 설명하기 위해 제공되나 청구된 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1. 암의 종양 용해성 면역 요법을 위한 신규 강력한 키메라 폭스바이러스
암은 미국에서 두 번째 주요 사망 원인이다. 최근에는 면역 관문 억제제, 키메라 항원 수용체가 있는 T 세포 및 종양 용해성 바이러스를 비롯한 암 면역 요법이 크게 발전하였다.
종양 용해성 바이러스는 건강한 세포를 손상시키지 않고 암세포를 감염시키고, 그 안에서 복제하고 결국 암세포를 사멸시키는 자연 발생 또는 유전자 변형된 바이러스이다(1,2). 절제가 불가능한 단계 IIIB, IIIC 또는 IV의 흑색종 환자 436명에서 종양 용해성 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus) T-VEC의 최근 완료된 III 상 임상 시험은 GM-CSF를 투여받은 환자에서 2.1%와 비교하여 T- VEC를 투여받은 환자에서 16.3%의 지속 반응률로 주요 결과 변수(primary endpoint)를 충족시키는 것으로 보고되었다(3). 이 임상 시험 결과를 토대로 FDA는 2015년 10월 27일 T-VEC를 승인하였다. FDA의 첫 번째 종양 용해성 바이러스의 승인은 유망한 분야로의 길을 열었다.
아데노바이러스(adenovirus), 단순 포진 바이러스 1, 뉴캐슬 병 바이러스(Newcastle disease virus), 레오바이러스(reovirus), 홍역 바이러스(measles virus), 콕사키바이러스(coxsackievirus), 세네카 밸리 바이러스(Seneca Valley virus) 및 백시니아 바이러스를 포함하여 적어도 8종의 상이한 종으로부터의 종양 용해성 바이러스 구조물을 여러 단계의 임상 시험에서 테스트하였다. 암 환자에서 종양 용해성 바이러스는 우수한 내약성이 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 단독 치료법으로서 종양 용해성 바이러스의 임상적 이점은 제한적이다(5). 종양 용해성 바이러스의 안전성에 대한 우려 때문에 전임상 시험과 임상 시험 모두에서 고도로 약독화된 종양 용해성 바이러스(유전 공학을 통해 자연적으로 독성이 없거나 약독화된 것)만을 사용하였다. 종양 용해성 바이러스의 안전성이 이제 잘 확립되었으므로 최대 항종양 효능이 있는 종양 용해성 바이러스를 설계하고 시험할 때이다. 강력한 종양 용해 효과를 지닌 종양 용해성 바이러스는 종양 항원을 풍부하게 방출하여 강력한 면역치료 효과를 나타낼 것이다.
폭스바이러스 과의 원형인 백시니아 바이러스는 19세기와 20세기에만도 5억 명을 사망시킨 것으로 추정되는 천연두를 박멸하기 위한 천연두 백신으로 사용되었다. 따라서, 가장 성공적인 생물치료제임이 틀림없다. 전 세계적으로 수백만 명의 사람들에게서 백시니아 바이러스의 안전성은 잘 입증되었다. 백시니아 바이러스는 실험실에서 바이러스 종양 용해를 나타내는 최초의 종양 용해성 바이러스이기도 하다. 종양 용해성 바이러스로서 백시니아 바이러스는 많은 임상 시험에서 시험되었으며, 후기 암 환자에서 내약성이 우수한 것으로 나타났다(2). 몇몇 연구는 종양 용해 활성 측면에서 가장 잘 연구된 종양 용해성 바이러스 종 중 하나이며 중국에서 암 치료제로 승인된 첫 번째 종양 용해성 바이러스(7)인 아데노바이러스보다 우수하다(6)는 것을 보여준다. 백시니아 바이러스 외에도 폭스바이러스 과의 다른 구성원도 라쿤폭스 바이러스(8), 양두 바이러스(9), 점액종 바이러스(10)를 포함한 종양 용해성 바이러스로서 시험되었다.
키메라 폭스바이러스는 서로 다른 바이러스 종의 유리한 특징을 결합할 가능성이 있으므로 개별 야생형 바이러스보다 우수하다. 오르토폭스바이러스와 파라폭스바이러스는 항원 상으로 구별되기 때문에 본 연구에서 생성된 강력한 키메라 오르토바이러스와 강력한 파라폭스바이러스는 가능하게는, 최대의 치료 효능을 달성하기 위해 동일한 치료 요법으로 결합될 수 있다. 본 출원인은 키메라 오르토폭스바이러스와 키메라 파라폭스바이러스의 풀을 생성하였다. 몇몇 키메라 오르토폭스바이러스와 파라폭스바이러스 분리주는 부모의 개별 야생형 바이러스에 비해 NCI 60 암 세포주 패널에서 우수한 사멸 능력을 보였다.
키메라 바이러스 풀의 생성 및 각각의 키메라 바이러스의 단리. 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 및 백시니아 바이러스 균주 WR, IHD, 엘스트리, CL, 레들레-장요막 및 AS에 바이러스당 감염 다중도(MOI) 0.01로 CV-1 세포를 동시 감염시켜 키메라 오르토폭스바이러스 풀을 생성하였다. 키메라 파라폭스바이러스 풀을 생성하기 위해서, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS에 MOI 0.1로 MDBK 세포를 동시 감염시켰다. 본 출원인의 예비 실험에서 CV-1 세포는 본 연구에서 사용된 모든 오르토폭스바이러스에 감수성이 있으며 양두 바이러스와 가성우두 바이러스는 MDBK 세포를 감염시켜 이에 플라크를 형성한다는 것을 보여준다.
키메라 오르토폭스바이러스 풀에 감염된 CV-1 세포 및 키메라 파라폭스바이러스 풀에 감염된 MDBK 세포로부터 각각 100개의 키메라 오르토폭스바이러스 플라크 및 100개의 키메라 파라폭스바이러스 플라크를 채취하였다. 이 200개의 플라크를 각각의 세포에서 2회 초과하여 추가로 플라크 정제하여 200개의 클론으로 정제된 개개의 키메라 바이러스 분리주를 얻었다. 바이러스 #14-113은 키메라 오르토폭스바이러스 분리주이며, 바이러스 #114-213은 키메라 파라폭스바이러스 분리주이다.
NCI-60 세포주에서 고효율(high throughput) 스크리닝에 의한 신규 강력한 키메라 폭스바이러스 분리주의 동정. 11개의 부모 바이러스 균주 및 2개의 대조군 종양 용해성 바이러스(GLV-1h68 및 OncoVEX GFP)와 함께 200개의 키메라 오르토폭스바이러스 및 키메라 파라폭스바이러스 분리주의 종양 세포 사멸 활성을 평가하고 NCI-60 세포주 패널에서 비교하였다(표 1). GLV-1h68은 가장 잘 연구된 종양 용해성 백시니아 바이러스 중 하나이며 현재 임상 개발 중에 있다. OncoVEX GFP는 종양 용해성 단순 포진 바이러스-1이며 FDA가 승인받은 최초의 종양 용해성 바이러스인 T-VEC와 동일한 골격을 갖는다. 각 세포주를 각 바이러스에 MOI 0.01로 감염시켰다. 감염 96시간 후에 MTS 분석을 사용하여 세포 생존능을 측정하였다. 강력한 바이러스 분리주가 두드러질 수 있도록 하기 위해서 이 고효율 스크리닝 실험에서 사용된 바이러스 양(MOI 0.01)을 의도적으로 낮게 유지하고 접착성 세포주(NCI-60 패널의 대부분의 세포주는 접착성 세포임)에서 세포 사멸을 비교하기에 최적화하였다. 그러나 이 바이러스 양은 부유 세포주에서 유의하고 일관된 세포 사멸을 나타내기에는 너무 낮았다. 따라서 6개의 백혈병 세포주의 결과는 바이러스 비교를 위한 분석에는 포함시키지 않았다.
<표 1>
100개의 신규 키메라 오트르폭스바이러스 분리주 중 분리주 #17(서열 번호 3)과 #33(서열 번호 1)이 NCI-60 고형 종양 세포주에서 9개의 부모 오르토바이러스 균주 및 2개의 대조군 바이러스보다 유의하게 우수한 세포 사멸을 보였다(도 1). 100개의 신규 파라폭스바이러스 분리주 중에서, 2개의 부모 파라폭스바이러스 균주 및 대조군 바이러스보다 유의하게 우수한 세포 사멸을 보이는 분리주 #189(서열 번호 2)가 두드러졌다(도 2). 3개의 신규 키메라 바이러스 분리주(#17, #33 및 #189)는 모두 0.01의 낮은 MOI에서 대부분의 NCI-60 고형암 세포주에서 유의한 세포 사멸을 유발하였다. 일반적으로, 오르토폭스바이러스 균주 및 키메라 오르토폭스바이러스 분리주는 0.01의 낮은 MOI에서 암세포를 사멸시키는 데 있어 파라폭스바이러스 균주 및 키메라 파라폭스바이러스 분리주보다 더 강력하였다.
#33 및 #189의 게놈 서열분석. 정제된 비리온으로부터 신규 폭스바이러스 분리주 #33 및 #189의 게놈 DNA를 단리하고 1000배 이상의 범위를 갖는 일루미나(Illumina) Hiseq 2500을 사용하여 차세대 염기 서열 분석을 거쳤다. PCR로 갭을 증폭시키고 생어 서열분석법에 의해 서열 분석하였다. #33 게놈의 189,415개 염기쌍(bp)을 완전히 서열 분석하는 한편, 189 게놈의 138,203 bp를 얻었다. 젠뱅크(GenBank)에 대한 초기 BLAST는 #33과 #189 둘 모두의 게놈 서열이 젠뱅크의 어떤 게놈 서열과도 동일하지 않음을 나타냈다. #33은 다른 오르토폭스바이러스보다 백시니아 바이러스 균주에 더 가깝다. #189는 부모 파라폭스바이러스 중 하나인 양두 바이러스 NZ2 주에 매우 가깝다. 양두 바이러스 NZ2 주에서 확인된 모든 ORF의 뉴클레오티드 서열은 #189에서와 동일하다. 양두 바이러스 NZ2와 비교하여 #189의 게놈에서 위치 6755에는 하나의 "G"가 삽입되어 있다. 역방위 말단 반복 영역에는 결실된 반복 요소의 사본 하나와 #189 게놈에 삽입된 또 다른 반복 요소의 사본 하나가 있다. 종합적으로, #33과 #189는 모두 신규의 고유한 폭스바이러스 분리주를 나타낸다.
방법 및 재료: 세포주: 모든 암세포 주는 RPMI-1640(Mediatech, 버지니아주 매너서스 소재)에서 배양하였다. 아프리카 녹색 원숭이 신장 섬유모세포(CV-1)와 소 신장 상피 세포(MDBK)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, 미국 메릴랜드 락빌 소재)에서 입수하여 DMEM(Mediatech, 버지니아주 매너서스 소재)에서 배양하였다. 모든 배지에 10% FBS(Mediatech, 버지니아주 매너서스 소재) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(Mediatech, 버지니아주 매너서스 소재)을 보충하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 배양하였다.
바이러스: 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, IHD, 엘스트리, CL, 레들레-장요막 및 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS를 ATCC로부터 구입하였다. 모든 오르토폭스바이러스 균주를 배양하여 CV-1 세포에서 역가를 측정하였으며, 파라폭스바이러스 균주를 배양하여 MDBK 세포에서 역가를 측정하였다.
키메라 오르토폭스바이러스 및 키메라 파라폭스바이러스 풀의 생성 및 개별 클론의 키메라 바이러스 분리주의 단리: 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 및 백시니아 바이러스 균주 WR, IHD, 엘스트리, CL, 레들레-장요막 및 AS에 바이러스당 감염 다중도(MOI) 0.01로 CV-1 세포를 동시 감염시켜 키메라 오르토폭스바이러스 풀을 생성하였다. 키메라 파라폭스바이러스 풀을 생성하기 위해서, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS에 MOI 0,1로 MDBL 세포를 동시 감염시켰다. 감염 3일 후에 감염된 세포를 수거하였다. 초기 키메라 오르토폭스바이러스 풀을 MOI 0.1로 CV-1 세포에서 3회 추가로 계대 배양하고, 초기 키메라 파라폭스바이러스 풀을 MOI 0.1로 MDBK 세포에서 3회 추가로 계대 배양하였다. 최종 키메라 오르토폭스바이러스 풀에 감염된 CV-1 세포 및 최종 키메라 파라폭스바이러스 풀에 감염된 MDBK 세포로부터 각각 100개의 키메라 오르토폭스바이러스 플라크 및 100개의 키메라 파라폭스바이러스 플라크를 채취하였다. 이 200개의 플라크를 각각의 세포에서 2회 초과하여 추가로 플라크 정제하여 200개의 클론으로 정제된 개개의 키메라 바이러스 분리주를 얻었다.
고효율 스크리닝: 멸균 조건하에서 엡모션(epMotion) 5075 액체 처리기(Eppendorf)를 사용하여 NCI-60 암 세포주 및 PANC-1, MIA-PaCa2, BxPC3, FG, Capan-2 및 Su.86.86을 포함하는 췌장암 세포주 패널을 96웰 플레이트에 분배(고형 종양 세포주일 경우 3000개 세포/웰 및 백혈병 세포주일 경우 5000개 세포/웰)하고, 37℃, 5%(v/v) CO2 하에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 11개의 부모 바이러스 균주 및 2개의 대조군 종양 용해성 바이러스인 GLV-1h68 및 OncoVEX GFP와 함께 200개의 키메라 오르토폭스바이러스 및 키메라 파라폭스바이러스 분리주에 MOI 0.01로 세포를 감염시켰다. 감염 96시간 후에 MTS 분석(Promega)을 사용하여 세포 생존능을 결정하였다. 자동 BMG PHERAstar 플레이트 판독기(BMG Labtech)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 실험을 중복하여 수행하였다. 모의 감염된 세포의 세포 생존능을 100%로 설정하였다.
위암 세포주에서 바이러스 세포 독성: MKN-45, OCUM-2M 및 KATO-3 세포를 96웰 플레이트에 3,000개 세포/웰의 농도로 접종하고 37℃, 5%(v/v) CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 #33, #189, GLV-1h68 및 OncoVEX GFP에 MOI 0.01, 0.1 및 1로 감염시켰다. 37℃에서 5%(v/v) CO2 하에서 MTS 분석을 사용하여 세포 생존능을 4일 동안 매일 모니터하였다.
게놈 서열분석: 위자드 게놈 DNA 정제 키트(Wizard Genomic DNA Purification kit)(Promega)를 사용하여 정제된 비리온으로부터 #33 및 #189의 게놈 DNA를 추출하고 초음파 처리로 단편화하였다. KAPA LTP 라이브러리 준비 키트를 사용하여 라이브러리를 제조하였다. 일루미나 Hiseq 2500을 사용하여 서열분석을 수행하였다.
실시예 2. 췌장암 세포주에서 고효율 스크리닝
NCI-60 암 세포주는 8개의 상이한 기관의 고형암만을 포함한다(표 1 참조). NCI-60 암 세포주의 결과가 다른 기관 유래의 고형암에서 재현되는지 조사하기 위해서, 6개의 췌장암 세포주(BxPC3, FG, MIA PaCa-2, Capan-2, PANC-1 및 SU.86.86)를 NCI-60 세포주에서 고효율 스크리닝에서 사용된 동일한 바이러스에 MOI 0.1로 감염시켰다. 감염 96시간 후에 MTS 분석을 사용하여 세포 생존능을 다시 측정하였다. 키메라 오르토폭스바이러스 분리주 #17과 #33은 모든 키메라 오르토폭스바이러스 분리주 중 가장 우수한 세포 사멸을 보이는 한편 키메라 파라폭스바이러스 분리주 #189는 모든 키메라 파라폭스바이러스 분리주 중에서 가장 우수한 세포 사멸을 보였다. 이들은 모두, 표 2 및 [도 3] 및 [도 4]에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포주를 사멸시키는 데 있어 이들의 각각의 부모 바이러스 균주 및 대조군 바이러스인 GLV-1h68 및 OncoVEX GFP보다 우수하였다. 따라서, NCI-60 암 세포주의 결과는 췌장암 세포주 패널에서 매우 잘 재현되었다.
<표 2>
실시예 3. 신규 키메라 오르토폭스바이러스 분리주 #33 및 키메라 파라폭스바이러스 분리주 #189는 위암 세포주에서 강력한 세포 사멸을 나타낸다
NCI-60 암세포주 및 췌장암 세포주 패널로부터의 고효율 스크리닝 결과에 기초하여, 추가 특성화를 위해 신규 키메라 오르토폭스바이러스 분리주 #33 및 키메라 파라폭스바이러스 분리주 #189를 선택하였다. 3개의 위암 세포주에서 분리주 #33 및 #189의 종양 세포 사멸 활성을 추가로 조사하였다. MKN-45, OCUM-2M 및 KATO-3 세포를 #33, #189, GLV-1h68 및 OncoVEX GFP에 MOI 0.01, 0.1 및 1로 감염시켰다. MTS 분석을 사용하여 세포 생존능을 매일 4일 동안 모니터하였다. MKN-45 및 OCUM-2M 세포주는 #33에 가장 민감하였으며, OncoVEX GFP에 중간 정도로 민감하였고, GLV-1h68에는 가장 덜 민감하였다. KATO-3이 0.01의 낮은 MOI에서 OncoVEX GFP에 가장 민감한 한편, #33, #189, 및 OncoVEX GFP는 더 높은 MOI(0.1 및 1)에서 KATO-3 세포를 똑같이 잘 사멸시켰다. KATO-3 세포는 GLV-1h68에 가장 덜 민감하였다. 종합적으로, #33이 위암 세포주를 가장 효율적으로 사멸시킨 반면, GLV-1h68은 위암 세포주를 가장 낮은 효율로 사멸시켰다(도 5a-도 5c).
표 3에 보고된 바와 같이, 서열 분석된 모든 ChPV에 존재하는 90개의 유전자를 이들의 공지되었을 때의 기능과 함께 열거한다. 유전자는 VACV-COP 대응체의 명칭을 따서 명명한다. 별표(*)는 두 EnPV에도 존재하는 유전자를 나타낸다. 표 3은 문헌[Gubser, C., Hue, S., Kellam, P., and Smith, G.L. (2004). Poxvirus genomes: a phylogenetic analysis. J Gen Virol 85, 105-117)]을 발췌한 것이며, 이는 그 전문으로 모든 목적에 본원에 참고로 포함된다.
<표 3>
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 설명의 목적을 위한 것이며, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본원의 취지 및 이해 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다고 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 이로써 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
실시예 4. 삼중 음성 유방암에서 종양 용해성 면역 요법으로서 신규 키메라 파라폭스바이러스 HOV -189
삼중 음성 유방암(TNBC)은 재발률이 높고 예후가 안 좋은 유방암의 공격적인 아형이다. 본 출원인은 여기에 TNBC를 효율적으로 사멸시키는 유전자 변형된 신규 파라폭스바이러스를 기재한다.
방법: 상동 재조합을 통해 신규 키메라 파라폭스바이러스(HOV-189)를 생성하고 고효율 스크리닝을 통해 동정하였다. 4개의 TNBC 세포주에서 세포 독성을 시험관 내에서 분석하였다. 표준 플라크 분석을 통해 바이러스 복제를 조사하였다. 무흉선 누드 마우스의 두 번째 및 네 번째 유방 지방 패드에 MDA-MB-468 이식으로 정위 TNBC 이종 이식편을 생성하고 바이러스를 처리하였다.
결과: HOV-189는 낮은 감염 다중도(MOI)에서 용량 의존성 세포 독성을 나타내었고, 처리 6일 후에> 90%의 세포 사멸을 나타내었다. 103 PFU만큼 낮은 용량으로 종양 내 주사 2주 후에 대조군에 비해 종양 크기의 유의한 감소가 관찰되었다(P <0.01). 또한, 압스코팔 효과(미주사된 원격 종양의 수축)가 분명하게 입증되었다.
결론: HOV-189는 시험관 내에서 효과적인 세포 독성을 보이고 생체 내에서 103 PFU만큼 낮은 용량에서 강력한 항종양 효과를 나타냈다. 이는 TNBC에 대한 이 매우 강력한 제제에 대한 임상개발을 고무하는 데이터이다.
도입
세계적으로 매년 새로이 진단받는 백만건의 유방암 사례의 약 12 내지 20%가 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 발현이 결여됨을 의미하는 삼중 음성이다.11 삼중 음성 유방암(TNBC)은 본질적으로 공격적인 양상과 효과적인 표적 치료의 부재 두 가지 모두로 인해 좋지 않은 임상 결과를 나타낸다. TNBC 환자는 비-TNBC 환자보다 진단 후 첫 5년 내에 재발 및 전이성 질환 발병의 위험이 더 높다.12
현재, TNBC에 대한 보조 요법의 중심은 세포 독성 화학 요법이지만, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1(PARP1) 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 및 세포 예정사 리간드 1(PD-L1) 억제제에 대한 연구를 포함한 표적 요법의 집중적인 연구 및 개발이 있어 왔다.11 ,13
면역 요법은 오랫동안 유방암을 비롯한 많은 암 유형에 대한 연구분야였다. TNBC는 유전적 불안정성의 증가, 높은 비율의 신생항원을 나타내며, 미세 환경에서 종양 침윤 림프구(TIL: tumor infiltrating lymphocyte)의 빈도가 높아, 비-삼중 음성 질환보다 TBNC의 면역원성을 높인다.14 이러한 인자로 인해 TNBC는 면역 요법의 좋은 후보가 된다. 본 출원인 이전에 TNBC 모델에서 항종양 효과가 있는 종양 용해성 백시니아 바이러스를 조사하였다. 여기에서 본 출원인은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 TNBC 모델에 효과적인 신규 키메라 파라폭스바이러스에 대한 데이터를 제시한다.
방법
세포 배양 및 세포주. 인간 삼중 음성 유방암 세포주 MDA-MB-231(시티 오브 호프(City of Hope) 남상길 박사가 친절하게 제공함), MDA-MB-468(시티 오브 호프 존 임 박사가 친절하게 제공함), BT549(임박사) 및 Hs578T(임박사)를 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 100 IU/ml 스트렙토마이신 및 페니실린이 보충된 RPMI 1640(Corning, 뉴욕주 코닝 소재)에서 배양하였다. 모든 TNBC 주는 제네티카 세포주 검사(Genetica Cell Line Testing)(노스캐롤라이나 벌링톤 소재)에 의해 검사받고 인증받았다. 아프리카 녹색 원숭이 신장 섬유모세포(CV-1)와 MDBK 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(버지니아주 매너서스 소재)에서 입수하여 10% FBS 및 100IU/ml 스트렙토마이신 및 페니실린이 보충된 둘베코 변형 이글스 배지(DMEM, Corning, 뉴욕주 코닝 소재)에서 배양하였다. 모든 세포는 5% CO2 가습기 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다.
키메라 파라폭스바이러스의 개발 및 선별. 키메라 파라폭스바이러스 풀을 생성하기 위해, MDBK 세포를 양두 바이러스 균주 NZ2(ATCC) 및 가성우두 바이러스 균주 TJS(ATCC)에 동시 감염시켰다. 감염된 세포는 감염 3일 후에 수거하였다. 키메라 파라폭스바이러스 풀에 감염된 MDBK 세포에서 100개의 키메라 파라폭스바이러스 플라크를 채취하였다. 이 100개의 플라크를 MDBK 세포에서 2회 초과하여 추가로 플라크 정제하여 100개의 클론으로 정제된 개개의 키메라 바이러스 분리주를 얻었으며, 이는 부모 바이러스와 함께 NCI-60 세포주에서 고효율 스크리닝을 거쳤다. 이 연구를 위해 NCI-60 세포주에 대해 가장 강력한 종양 파괴성을 입증한 분리주 HOV-189가 선별되었다.
세포 독성 분석. 96웰 플레이트에 MDA-MB-231, BT549 및 Hs578T에 대해 1000개 세포/웰 그리고 MDA-MB-468에 대해 3000개 세포/웰로 세포를 접종하고 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 각 바이러스에 MDA-MB-231 경우 MOI 0.1, 1, 10, MDA-MB-468, BT549, Hs578T 경우 0.01, 0.1, 1로 감염시켰다. 490 nm에서 분광 광도계(Tecan Spark 10M, 스위스 만네도르프 소재)에서 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션(Promega, 위스콘신 주 매디슨 소재)을 사용하여 1 내지 6일 동안 24시간마다 세포 생존능을 3회 중복하여 측정하였다.
바이러스 복제 분석. TNBC에서 바이러스 복제를 표준 플라크 분석법을 사용하여 정량하였다. 세포를 2 ml 배양 배지에 6웰 플레이트에서 합류시까지 평판 배양한 후, 각 바이러스에 MOI 0.01로 감염시켰다. 세포를 연속 3일 동안 3회 중복하여 수거하였다. MDBK 세포를 24웰 플레이트에서 HOV-189로 처리한 샘플의 연속 희석액으로 감염시켰다.
정위 이종이식 모델. 6 mg/ml 매트리겔(matrigel)(코닝)이 포함된 107개의 MDA-MB-468 세포를 12주령의 26마리 Hsd: 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디아나폴리스 소재)의 두 번째 및 네 번째 유방 지방 패드에 주사하였다. 종양의 크기가 약 100 내지 150 mm3에 도달하면 마우스를 무작위 배정하고 종양에 PBS 단독(n = 4), 50 ㎕ PBS 중 103 PFU(n = 6), 104 PFU(n = 6) 또는 105 PFU(n = 7)로 종양 내 주사하였다. 종양 크기의 변화량은 처리 전의 군 사이에서 유의하게 차이 나지 않았다. 이어서, 종양 크기를 3일마다 6주 동안 측정하였다. 종양 부피는 다음 식에 따라 계산하였다: V ( mm 3 ) = (4/3) x (π) x (a/ 2) 2 x (b/2), 식에서 a는 최소 직경이고 b는 최대 직경이다. 종양 내 주사 후 7일에, 군당 2 내지 4마리의 마우스를 희생시켜 종양과 기관(폐, 심장, 간, 신장, 비장, 난소, 뇌)을 액체 질소로 급랭시키고 추가의 조직 병리학적 염색, 면역조직화학적 염색 및 바이러스 플라크 분석에 사용하였다. 남아있는 3마리의 마우스에 대해, 미주사된 네 번째 유방 종양에 대한 영향이 있다면 이를 관찰하기 위해, 두 번째 유방 종양만을 50 ㎕ PBS 중 105 PFU로 처리하였다. 처리 2주 후, 두 종양 모두를 수거하여 각각에서 바이러스 역가를 결정하였다.
결과
HOV -189는 시험관 내에서 시간 및 용량 의존적 방식으로 TNBC를 효과적으로 사멸시킨다. TNBC의 이종 성질을 고려할 때, 전이성 기원의 두 세포주(MDA-MB-231 및 MDA-MB-468) 및 비전이성 기원의 두 세포주(Hs578T 및 BT549)를 HOV-189에 0.01 내지 10 범위의 MOI로 6일 동안 처리하였다. HOV-189는 MOI 1로 처리했을 때 6일에 > 80% 세포 사멸로 Hs578T(96시간에 LD50: MOI 0.396) 및 MDA-MB-468(LD50, MOI 0.185)을 가장 효과적으로 사멸시켰다(도 6a 및 도 6c). LD50이 BT549 및 MDA-MB-231(각각 LD50, MOI 1.636 및 MOI 1.712)에서 더 높았지만, MDA-MB-231 데이터는 HOV-189의 농도를 증가시키면 6일 후에 MOI 10에서 > 90% 세포 사멸이 일어남(도 6d)을 보여준다.
HOV -189는 시험관 내에서 TNBC에서 복제한다. 3일 동안 수집된 감염된 세포의 표준 플라크 분석에 의해 4가지 모든 TNBC 세포주에서 바이러스 복제를 평가하였다. 효율적인 바이러스 복제는 MOI 0.01에서 BT549, Hs578T 및 MDA-MB-231에서 발생하였고, 최대 복제는 24 내지 48시간의 기간에서 발생하였다(도 7). 그러나 낮은 MOI에서 효과적인 세포 독성을 보이기는 하지만, MDA-MB-468에서 HOV-189 복제는 MOI 0.01에서 저조하였다. MDA-MB-468 주에서 농도를 MOI 10으로 증가시킴으로써 바이러스 복제가 향상되었다(도 7).
종양 내 HOV -189 주사는 유의한 바이러스 독성 없이 정위 TNBC 이종 이식편 에서 종양 크기를 효과적으로 감소시킨다. MDA-MB-468 세포를 무흉선 누드 마우스의 두 번째 및 네 번째 유방 지방 패드에 이식하여 정위 이종 이식편을 만들었다. 두 종양 모두에 PBS 또는 HOV-189(103 PFU, 104 PFU 또는 105 PFU)를 단일 종양 내 주사하였다. HOV-189로 처리된 모든 군은 처리 후 13일까지 PBS 처리한 대조군에 비해 상대적인 종양 크기에서 유의한 감소를 나타내었고, 이 처리 효과는 주사 후 6주 동안 지속하였다(도 8). 종양 내 주사는 대조군에 비해 처리 군에서 유의한 체중 감소가 없는 것으로 입증된 바와 같이, 마우스에서 현저한 바이러스 독성 없이 내약성이 우수하였다(도 9).
처리 후 1주 및 6주에 HOV -189 생체 분포는 생체 내에서 고유한 종양 특이성을 나타낸다. HOV-189 주사 후 1주 및 6주, 바이러스 생체 분포 분석을 위해 각 군으로부터 2 내지 4마리 마우스를 희생시켰다. 감염된 종양 조직의 바이러스 역가는 정상 세포에 비해 암세포에 대한 HOV-189의 자연적인 친화성을 반영하여 두 시점 모두에서 다른 기관에 비해 2 로그 높은 HOV-189 역가를 나타냈다(표 4). 주사된 종양 조직과 별개로, HOV-189는 단지 주사 후 1주일에 심장과 폐 조직에서와 주사 후 6주에 폐 조직에서 검출되었으며, 이는 관찰된 유의한 전신 독성이 없다는 것과 상관관계가 있다.
정위 이종 이식 모델에서 면역 형광 영상화로 HOV -189의 감염 및 복제를 확인하였다. HOV-189 주사 후 일주일에, 양두 바이러스에 대한 다클론 항체의 면역 형광 검출은 대조군과 비교하여 종양당 105 PFU의 HOV-189로 처리한 종양 조직의 바이러스 감염을 입증한다(도 10a 및 10b). 또한, DAPI 대조 염색과 병합된 항체 검출 패턴은 양두 바이러스 항체가 단지 핵 외부의 영역에 국한되기 때문에 바이러스 공장에서의 활동적인 복제와 일치한다(도 10c).
종양 내 HOV -189 주사는 원거리 미주사된 종양에 종양 억제 효과를 일으킨다. 3마리의 동물은 두 번째 유방 종양에만 105 PFU의 HOV-189로 처리하였고, 네 번째 유방 종양에는 처리하지 않은 상태로 두었다. 종양 크기는 PBS 처리 대조군과 비교하여 3일마다 측정하였고, 바이러스 역가는 2주 말에 표준 플라크 분석으로 정량하였다. 상대적인 종양 크기는 초기에 주사된 종양 군에서 증가했으나(주사 자체의 외상으로 인한 것 같음), 6일 후 종양 크기가 감소하면서 13일까지 대조군과 비교하여 유의하게 감소하였다(p<0.05). 미주사된 종양 군의 상대적인 종양 크기는 HOV-189로 직접 처리된 적이 없지만 안정하게 유지되었다(도 11). 2주 말에 바이러스 역가에서 g 조직당 1.15 x 103 PFU인 미주사된 종양의 평균과 비교하여 주사된 종양의 평균 역가는 g 조직당 3.37 x 103 PFU임을 보였다.
고찰
삼중 음성 유방암(TNBC)은 모든 유방암 진단의 15 내지 20%를 차지한다. 이는 대개 젊은 여성에서 발병되고 높은 재발률과 저조한 전체 생존율을 보이는 공격적인 생물학을 나타내는 경향이 있다.16 ,17 호르몬 수용체 양성 질환과 달리 TNBC는 효과적인 표적 치료의 개발과 투여를 위한 공지된 생물학적 마커가 부족하다. 따라서, 신보조제와 보조 요법의 중심은 세포 독성 화학 요법에 있으며, 이는 많은 전신 부작용과 관련될 수 있다.11 ,13
2015년 10월 미국 식품의약국(FDA: Food and Drug Administration)은 인간에게 사용하기 위한 최초의 종양 용해성 바이러스(OV: oncolytic virus)로서 T-VEC(탈리모겐 라헤르파렙벡)로 명명된 단순 포진 바이러스(HSV-1)를 승인하였다.18 이 승인은 바이러스학 및 면역치료제 분야에서 획기적인 사건이었으며, TNBC를 포함한 다른 암의 치료를 위한 OV의 추가 개발에 큰 관심을 불러 일으켰다. OV는 정상 세포와 비교하여 암세포의 자연적인 친화성을 나타내며, 세포 내 신호 전달 경로의 변화와 세포 표면 수용체의 과발현과 같은 암세포에서의 병리학적인 장애를 이용하여 암세포를 우선적으로 감염시킨다.19 -21 또한, 감염된 세포가 OV 매개로 파괴되면 암세포에 대한 선천성 면역계와 적응 면역계를 모두 자극하는 사이토카인, 종양 관련 항원(TAA:tumor-associated antigen), 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMP: damage-associated molecular pattern molecule) 및 병원균 관련 분자 패턴(PAMP: pathogen-associated molecular pattern) 분자가 방출된다.20 ,22-26 TNBC는 유전적 불안정성의 증가, 신생항원 수의 증가, 및 미세 환경에서 종양 침윤 림프구(TIL) 수의 증가를 나타낸다.14 이로써 TNBC는 비-삼중 음성 질환보다 면역원성이 높아지고 OV 유도 요법을 위한 흥미로운 후보가 된다.
본 연구는 신규 키메라 파라폭스바이러스인 HOV-189가 전이성 및 비전이성 기원 두 가지 모두의 4가지 상이한 TNBC 세포주에서 시험관 내 세포 독성 효과를 갖는다는 것을 입증한다. 무흉선 누드 마우스 TNBC 이종 이식편에서 HOV-189의 단일 종양 내 주사는 유의한 독성의 징후 없이 종양 크기를 유의하게 감소시켰다. 또한, 종양의 크기가 안정화된 미주사된 원거리 종양에서도 바이러스가 검출되었다. 따라서, HOV-189는 전신적으로 이동하고 원거리 질환 부위를 표적화하는 능력을 보여주며, 이는 신보조 요법 및 전이 환경에도 적용될 수 있다.
흥미롭게도, 종양당 103 PFU만큼 낮은 HOV-189 용량으로 종양 크기의 생체 내 감소가 관찰되었다. 이는 HOV-189가 저조한 시험관 내 복제를 보였기 때문에 항종양 효과가 바이러스 복제로 인한 직접적인 종양 용해의 결과일 가능성이 없음을 시사한다. HOV-189의 유전자 서열 분석은 이의 부모 바이러스 중 하나인 파라폭스바이러스 양두 바이러스(ORFV)와 밀접한 관계가 있음을 보여준다. ORFV에 대한 이전의 연구들은 ORFV 처리가 특히 자연 살해 세포(NK: natural killer)의 세포 활성화와 관련하여, 강력한 면역 조절 효과를 유도함을 보였다.27 ,28 자외선(UV) 불활성화된 ORFV의 처리에서도 더 약하기는 하지만 유사한 반응을 유발하였으며, 이는 바이러스 자체가 실제 복제와는 무관한 면역반응을 유도할 수 있는 항원성 구조적 성분을 보유하고 있을 가능성이 있음을 보여준다. HOV-189의 유전자 서열이 ORFV NZ2 바이러스와 매우 밀접한 관련이 있다고 가정하여, 본 출원인은 HOV-189의 항암 작용 기전이 면역 세포 매개성, 아마도 NK 세포 매개성일 가능성이 있다고 가설을 세우며, 이는 저용량에서 나타난 효과와 이의 시험관 내에서의 저조한 복제를 설명해준다.
다른 OV와 비교하여, ORFV는 임상 치료제 개발과 관련하여 잘 연구되지 않았다. 이의 자연적인 병력과 관련하여 알려진 것의 대부분은 동물용 의약품에서 수집되었다. 그러나 인간 암의 치료를 위해 OV로서 개발하는 데 유리할 수 있는 ORFV의 몇 가지 특성이 있다. 첫째, ORVF 감염은 인체에 심각한 질병을 일으키지 않는다.29 둘째, ORFV 감염은 강력한 면역 체계 자극(Th1이 지배적)을 유도하고 심지어 불활성화된 바이러스 입자가 면역 반응을 유도하는 능력을 보유한다.30 , 31 셋째, 중화 항체가 드물고 ORF에 대한 항체 생산에도 불구하고 재감염이 발생할 수 있다. 이는 동일한 환자에게 반복 투여가 가능할 수 있는 것을 의미하며,28 이는 계속적인 반응을 위해 항원 특이적 바이러스의 두 번째 투여 또는 혈청형 전환을 필요로 하는 임상 개발에서 다른 OV 대한 물류적 개선이다. 마지막으로, OV 생산은 어렵고, 비용 및 시간 소모적이며 일반적으로 주사당 106 내지 109 PFU의 역가를 필요로 하기 때문에 ORFV의 낮은 바이러스 역가를 사용한 임상 반응은 OV 개발에 대한 또 다른 실질적인 개선이다.
요약하면, HOV-189는 시험관 내 및 생체 내에서 TNBC에 대해 효과적인 신규 야생형 키메라 파라폭스바이러스이다. TNBC 치료를 위한 표적 요법이 부족한데, HOV-189는 이 분야의 면역치료제를 위한 유망한 방법을 제시한다. 미래의 연구 방향의 관점에서, 본 출원인은 종양 선택성 및 전체 효능을 향상시키기 위해 야생 바이러스에 대한 유전자 변형뿐만 아니라 다른 이종 이식 모델에서 추가의 전임상 시험을 계획하고 있다.
<표 4>
실시예 5. 재조합 키메라 폭스바이러스의 제작
#33 키메라 폭스바이러스의 게놈에 외래 유전자 발현 카세트를 삽입하기 위한 셔틀 벡터의 제작
티미딘 키나아제(TK) 셔틀 벡터를 제작하기 위해, #33 키메라 폭스바이러스의 TK 유전자의 왼쪽 측면 및 오른쪽 측면 서열을 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(Q5 High-Fidelity 2X Master Mix)(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 #33 게놈 DNA로부터 PCR 증폭하였다:
중복 신장에 의한 유전자 스플라이싱 방법을 사용하여 두 개의 단편을 서로 연결하였다.32 생성된 단편을 NdeI과 EcoRI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 pGPT에 클로닝하여 p33NC -TK를 얻었다. 셔틀 벡터 내 TK의 측면 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. p33NC-TK는 SacI, SalI, BamHI, NheI 및 NotI에 의해 분리된 TK의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열과, 일시적인 우세한 선별 가능 마커로서 백시니아 바이러스(VACV) 초기 프로모터 p7.5E에 의해 유도된 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 구아닌 포스포리보실트랜스퍼라아제(gpt) 유전자를 함유한다.
F14.5L 셔틀 벡터를 유사하게 제작하였다. #33 키메라 폭스바이러스의 F14.5L 유전자의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열을 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 #33 게놈 DNA로부터 PCR 증폭하였다:
중복 신장에 의한 유전자 스플라이싱 방법을 사용하여 두 개의 단편을 서로 연결하였다. 생성된 단편을 NdeI과 EcoRI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 pGPT에 클로닝하여 p33NC -F14.5L를 얻었다. 셔틀 벡터 내 F14.5L의 측면 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. p33NC-F14.5L은 HindIII, SacI, XhoI, BamHI, NheI 및 NotI에 의해 분리된 F14.5L의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열과, 일시적인 우세한 선별 가능 마커로서 VACV 초기 프로모터 p7.5E에 의해 유도된 에셰리키아 콜라이 gpt 유전자를 함유한다.
#33 키메라 폭스바이러스의 필수 유전자와 마이크로 RNA 표적 서열의 융합을 위한 셔틀 벡터의 제작
#33 키메라 폭스바이러스의 우라실 DNA 글리코실라아제(백시니아 바이러스에서 유전자 D4R에 의해 코딩됨)의 3' 말단에 miR-100의 표적 서열을 융합하기 위해 #33 키메라 폭스바이러스의 D4R 유전자의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열을 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 #33 게놈 DNA로부터 PCR 증폭하였다:
중복 신장에 의한 유전자 스플라이싱 방법을 사용하여 두 개의 단편을 서로 연결하였다. 생성된 단편을 NdeI과 EcoRI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 pGPT에 클로닝하여 p33NCD4R - miR100t 및 p33NCD4R - miR100t -2를 얻었다. 셔틀 벡터에서 D4R의 측면 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. p33NCD4R-miR100t는 예상대로 D4R의 3'-말단에 융합된 4개 카피의 miR-100 표적 서열을 함유하는 한편, p33NCD4R-miR100t-2는 2개 카피의 miR-100 표적 서열이 결실된 자발적인 돌연변이이다. 두 벡터 모두 일시적으로 우세한 선택 가능 마커로서 VACV 초기 프로모터 p7.5E에 의해 유도되는 에셰리키아 콜라이 gpt를 함유한다.
#33 키메라 폭스바이러스의 우라실 DNA 글리코실라아제(백시니아 바이러스에서 유전자 D4R에 의해 코딩됨)의 3' 말단에 Let-7c의 표적 서열을 융합하기 위해, #33 키메라 폭스바이러스의 D4R 유전자의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열을 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 #33 게놈 DNA로부터 PCR 증폭하였다:
중복 신장에 의한 유전자 스플라이싱 방법을 사용하여 두 개의 단편을 서로 연결하였다. 생성된 단편을 NdeI과 EcoRI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 pGPT에 클로닝하여 p33NCD4R - Let7ct를 얻었다. 셔틀 벡터에서 D4R의 측면 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. p33NCD4R-Let7ct는 예상대로 D4R의 3'-말단에 융합된 4개 카피의 Let-7c 표적 서열을 함유한다. 이는 일시적으로 우세한 선택 가능 마커로서 VACV 초기 프로모터 p7.5E에 의해 유도되는 에셰리키아 콜라이 gpt를 함유한다.
#33 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소(백시니아 바이러스에서 유전자 E9L에 의해 코딩됨)의 3' 말단에 miR-100의 표적 서열을 융합하기 위해, #33 키메라 폭스바이러스의 E9L 유전자의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열을 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 #33 게놈 DNA로부터 PCR 증폭하였다:
중복 신장에 의한 유전자 스플라이싱 방법을 사용하여 두 개의 단편을 서로 연결하였다. 생성된 단편을 NarI과 MfeI로 절단하고 NarI 및 EcoRI로 절단된 플라스미드 pGPT에 클로닝하여 p33NCE9L - miR100t를 얻었다. 셔틀 벡터에서의 ELL의 측면 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. p33NCE9L-miR100t는 예상대로 E9L의 3'-말단에 융합된 miR-100 표적 서열의 4개의 카피를 함유한다. 이는 또한 일시적으로 우세한 선택 가능 마커로서 VACV 초기 프로모터 p7.5E에 의해 유도되는 에셰리키아 콜라이 gpt를 함유한다.
#33 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소(백시니아 바이러스에서 유전자 E9L에 의해 코딩됨)의 3' 말단에 Let-7c의 표적 서열을 융합하기 위해, #33 키메라 폭스바이러스의 E9L 유전자의 왼쪽 및 오른쪽 측면 서열을 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 #33 게놈 DNA로부터 PCR 증폭하였다:
중복 신장에 의한 유전자 스플라이싱 방법을 사용하여 두 개의 단편을 서로 연결하였다. 생성된 단편을 NarI과 MfeI으로 절단하고 NarI과 EcoRI으로 절단된 플라스미드 pGPT에 클로닝하여 p33NCE9L - Let7ct를 얻었다. 셔틀 벡터에서 E9L의 측면 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. p33NCE9L-Let7ct는 예상대로 E9L의 3'-말단에 융합된 4개 카피의 Let-7c 표적 서열을 함유한다. 이는 또한 일시적으로 우세한 선택 가능 마커로서 VACV 초기 프로모터 p7.5E에 의해 유도되는 에셰리키아 콜라이 gpt를 함유한다.
TK 및 F14.5L 셔틀 벡터 내에 외래 유전자 발현 카세트의 삽입
인간 나트륨 요오드 공수송체(hNIS) 발현 카세트. VACV 합성 초기 프로모터(SE)를 갖는 hNIS 발현 카세트를 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 PCR 증폭하였다:
PCR 단편을 SacI과 BamHI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 p33NC-TK에 클로닝하여 p33NCTK -SE- hNIS를 얻었다. hNIS 발현 카세트의 서열을 서열분석에 의해 확인하였다.
에메랄드(GFP의 변이체) 발현 카세트. VACV H5 초기/후기 프로모터를 갖는 에메랄드 발현 카세트를 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 PCR 증폭하였다:
PCR 단편을 SacI과 BamHI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 p33NC-TK에 클로닝하여 p33NCTK -H5-Emerald를 얻었다. 에메랄드의 서열은 서열분석에 의해 확인하였다.
반딧불이 루시퍼라제 발현 카세트. VACV 11K 후기 프로모터를 갖는 반딧불이 루시퍼라제 발현 카세트를 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 플라스미드 pCDNA3.1 (+)/Luc2=tdT(Addgene, 매사추세츠주 캠브리지 소재)로부터 PCR 증폭하였다:
PCR 단편을 SacI과 BamHI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 p33NC-TK에 클로닝하여 p33NCTK -11K- Fluc2를 얻었다. 반딧불이 루시퍼라제 발현 카세트의 서열을 서열분석에 의해 확인하였다. VACV SE 및 H5 프로모터를 갖는 반딧불이 루시퍼라제 발현 카세트를 함유하는 플라스미드를 생성하기 위해, 반딧불이 루시퍼라제 cDNA를 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 플라스미드 pCDNA3.1 (+)/Luc2=tdT(Addgene, 매사추세츠주 캠브리지 소재)로부터 PCR 증폭하였다:
PCR 단편을 SacI과 BamHI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 p33NCTK-SE-hNIS 및 p33NCTK-H5-Emerald에 hNIS과 에메랄드를 대체하여 클로닝하여 p33NCTK -SE-Fluc2 및 p33NCTK -H5- Fluc2를 각각 얻었다. 두 벡터 모두에서의 반딧불이 루시퍼라제 cDNA의 서열을 서열분석에 의해 확인하였다.
엠체리 발현 카세트. 엠체리 cDNA를 Q5 하이-피델리티 2X 마스터 믹스(New England Biolabs Inc., 매사추세츠주 입스위치 소재) 및 하기 프라이머를 사용하여 플라스미드 pLV-mCherry(Addgene, 매사추세츠주 캠브리지 소재)로부터 PCR 증폭하였다:
PCR 단편을 SacI과 BamHI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 p33NCTK-H5-Emerald 및 p33NCTK-11K-Fluc2에 에메랄드와 반딧불이 루시퍼라제를 대체하여 클로닝하여 p33NCTK -H5- mCherry 및 p33NCTK -11K- mCherry를 각각 얻었다. 두 벡터 모두에서 엠체리 cDNA의 서열을 서열분석에 의해 확인하였다.
항-PD-L1 단쇄 항체 발현 카세트. VACV H5 프로모터, Igκ 경쇄 리더 서열, (G4S)3) 링커 서열에 의해 분리된 아테졸리주맙의 VH 및 VL 쇄 서열, 및 C-말단 FLAG 태그 서열을 포함하는 항-PD-L1 단쇄 항체 발현 카세트를 인테그레이티드 DNA 테크놀로지스(Integrated DNA Technologies)(아이오아주 코랄 소재)에 의해 합성하였다. 단편을 HindIII와 BamHI으로 절단하고 동일하게 절단된 플라스미드 p33NC-F14.5L에 클로닝하여 p33NCF14 .5L-J5-anti-PD-L1을 얻었다. 항-PD-L1 단쇄 항체 발현 카세트의 서열을 서열분석에 의해 확인하였다.
재조합 키메라 폭스바이러스의 생성
CV-1 세포를 부모 바이러스에 감염 다중도(MOI) 0.1로 1시간 동안 감염시킨 후, jetPRIME 시험관 내 DNA & siRNA 형질감염 시약(Polyplus-transfection Inc. 뉴욕주 뉴욕시 소재)을 사용하여 전달 벡터(표 5)로 형질감염시켰다. 감염 2일 후에, 감염/형질감염된 세포를 수거하고 재조합 바이러스를 선별하고 이전에 설명된 바와 같이 플라크를 정제하였다.33
<표 5>
실시예 6. 키메라 폭스바이러스 조성물 및 이의 용도
본 출원인은 최근 바이러스 키메라 생성을 위한 고유한 방법론을 사용하여 신규 종양 용해성 키메라 폭스바이러스를 개발하였고, 이어서 NCI-60 세포주 및 췌장 세포주에서 고효율 스크리닝을 수행하였다. 이 신규 키메라 폭스바이러스는 여러 부모 바이러스의 최상의 표적화 잠재력을 활용하며 이들의 부모 바이러스 및 현재 인간 임상 시험중인 종양 용해성 바이러스와 비교하여 70종 이상의 암 세포주에서 우수한 종양 사멸 효과를 나타낸다. 인간 삼중 음성 유방암, 췌장암 및 폐암 이종 이식 모델에서, 신규 키메라 폭스바이러스는 명백한 부작용 없이 1000 플라크 형성 단위로 적은 바이러스의 단일 종양 내 주사로 종양을 축소할 수 있다. 이는 임상 시험 중인 대부분의 종양 용해성 바이러스보다 2 내지 5 로그 낮다. 또한, 키메라 폭스바이러스는 주사된 종양에서 미주사된 종양으로 효과적으로 확산하여 큰 압스코팔 효과(미주사된 원거리 종양의 축소)를 초래한다.
시험관 내 및 생체 내에서 바이러스 감염 및 복제를 모니터하는 것을 돕기 위해서, 에메랄드(GFP 변이체), 엠체리(적색 형광 단백질) 및 반딧불이 루시퍼라제 발현 카세트를 키메라 폭스바이러스에 삽입하였다. 이들 광학 영상화 유전자의 발현은 쉽게 검출 가능하여, 바이러스 복제 및 효능에 큰 영향을 미치지 않으면서 바이러스 복제 및 생체 내 확산을 모니터하는데 크게 도움이 된다.
종양 용해성 바이러스를 치료 유전자로 무장시키는 것은 종양 용해성 바이러스의 항종양 효능을 개선하는데 널리 인정받은 전략이다. 시험된 모든 치료 유전자 중에서 인간의 나트륨 요오드 공수송체(hNIS)는 전임상 시험과 임상 연구 모두에서 큰 가능성을 보였다. hNIS는 갑상선 난포 세포의 기저 측 표면에 존재하는 막 결합 당단백질이다. 이는 요오드가 갑상선 호르몬 합성 과정에서 조직화되는 세포질로 이를 운반한다. 이 분자는 분화된 갑상선암의 영상화 및 치료 모두에 방사성 요오드를 축적하는데 성공적으로 사용되어 높은 반응률과 치료율(> 90%)을 나타낸다. hNIS 발현 카세트는 비 갑상선암을 "갑상선 유사" 암으로 전환하기 위해 키메라 폭스바이러스에 삽입되어 방사성 요오드 또는 레늄 188 요법에 반응할 것으로 예상된다. 따라서 비 갑상선암은 "갑상선 유사" 암으로 전환 후 방사성 요오드를 사용하여 영상화될 수 있으며, 가능하게는 적어도 세 가지 기전, 즉 종양 용해성 바이러스의 내재적 종양 용해 활성, 표적화된 방사선 요법, 및 종양 용해성 바이러스 및 방사선 요법에 의해 매개되는 항종양 면역반응에 의해 파괴될 것이다. 본 출원인은 hNIS가 hNIS 발현 키메라 폭스바이러스에 감염 후 종양 세포의 세포막 상에 적절하게 발현됨을 보였다. 또한, 초기 실험 결과는 hNIS 발현 카세트의 삽입이 시험관 내 및 동물 모델 모두에서 부모 바이러스의 내재적인 종양 용해 활성에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 또한, 본 출원인은 hNIS 발현 키메라 폭스바이러스가 종양 보유 마우스에서 안전하다는 것을 보였다.
면역관문 억제제는 고형 종양의 치료에서 획기적인 약물을 대표하며, 흑색종, 비소세포 폐 암종 및 신세포 암종의 치료에 대해 승인받았다. 이들 약물은 기존의 항종양 면역 반응을 요구한다. 종양 용해성 바이러스에 의한 면역계의 프라이밍은 환자의 면역 레파토리를 민감하게 하여 항 PD-1/PD-L1 및 항-CTLA-4 요법에 더욱 도움이 될 것이다. 종양 용해성 바이러스를 면역관문 억제제와 병용하는 것은 면역 관용을 유도하는 여러 면역 경로를 극복할 수 있다. 또한, 종양 용해성 바이러스는 감염된 종양에 세포 독성 CD8 T 세포의 침투를 촉진하고 IFN-γ 생성 세포 독성 CD8 T 세포의 활성화를 통해 CTLA-4 또는 PD-L1의 상향 조절을 유도함으로써 항-CTLA-4 및 항체-PD-1/PD-L1 요법으로 최대 치료 가능성에 도달하도록 한다. 여러 전임상 연구 데이터는 종양 용해성 바이러스 요법과 관문 차단의 병용을 뒷받침한다. 최초의 FDA 승인된 종양 용해성 바이러스 T-VEC와 항-CTLA-4 및 항-PD-1 항체의 병용을 평가하는 임상 시험이 진행 중이다. 초기 결과는 고무적이다. 키메라 폭스바이러스, 특히 hNIS를 발현하는 키메라 폭스바이러스에 의해 개시된 항종양 면역 반응을 강화하기 위해, 항-PD-L1 발현 카세트가 키메라 폭스바이러스 또는 hNIS를 발현하는 키메라 폭스바이러스에 삽입될 것이다. 본 출원인은 종양 용해성 바이러스에 hNIS를 삽입하면 방사성 요오드 및 감염된 종양 세포의 핵 의학 영상화 함께 종양 세포 사멸에 상승적으로 작용을 할 수 있을 것이며, 동일한 벡터 내에서 항-PD-L1과 같은 면역 자극 전이유전자의 발현이 가능하게는 표적을 벗어난 자가 면역 독성을 감소시키면서 항종양 면역 반응을 크게 높일 것으로 기대한다.
실시예 7. 종양 용해성 바이러스 요법을 이용한 췌장암의 표적화
세포 독성 분석
100㎕ RPMI 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개 암세포를 24시간 동안 평판 배양하여 암 세포주 Panc-1(도 12a-12b), MiaPaCa-2(도 12c-12d), BxPC-3(도 12e-12f), SU.86.86(도 12g-12h), Capan-1(도 12i-12j), 및 AsPC-1(도 12k-12k)에 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189의 20㎕의 바이러스를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 분석하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다. SU.86.86의 경우, 각 MOI에서 비대응 t-검정을 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
바이러스 성장 곡선
2mL RPMI 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 5x105개 세포를 삼중으로 24시간 동안 평판 배양하여 암 세포주 Panc-1(도 13a-13b), MiaPaCa-2(도 13c-13d), BxPC-3(도 13e-13f), SU.86.86(도 13g-13h), Capan-1(도 13i-13j), 및 AsPC-1(도 13k-13l)에 바이러스 복제 곡선을 수행하였다. 그 후, 배지를 흡인하고, #33, OncoVEXGFP, OncoVEXGFP, GLV-1h68 또는 #189를 500㎕의 RPMI 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 다중 감염도(MOI) 0.01로 20분마다 진탕하면서 1시간 동안 첨가하였다. 1시간에, 배지를 흡인하고 1.5 mL의 RPMI 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가하였다. 24, 48, 및 72시간에, 세포 및 상등액을 수집하고, 3회의 동결-해동 사이클 후, 연속 희석을 중복하여 수행하였다. 이 실험을 중복하여 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
생체 내에서 췌장암 종양의 치료
18마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 2x106개의 MiaPaCa-2를 이식하였다. 종양 크기가 400mm3에 도달하면 왼쪽 종양에 50㎕의 PBS(3마리), #33(5마리), #33-(SE)hNIS 또는 #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t(5마리)를 투여당 약 1x105 PFU로 주사하였다. HOV-33의 실제 투여량은 7.8x104이었다. HOV-33-SE/hNIS의 투여량은 4.5x104이었다. HOV-33-SE/hNIS-E9L-miR100t의 실제 투여량은 1.6x105이었다. 주사된 종양 및 미주사된 종양의 순 중량 변화율 및 변화율을 43일 동안 매주 2회 기록하였다(도 14a-도 14c). 모든 마우스를 43일째에 희생시키고 마우스 기관에서 바이러스 역가를 측정하였다. #33, #33-(SE)hNIS, 및 #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t(도 14b, 각각 p = 0.01, p = 0.01 및 p=0.0001)와 PBS 대조군을 비교했을 때 주사된 종양에서 유의한 차이가 나타났다. 유의한 차이는 PBS 대조군과 #33-(SE)hNIS 사이에서 미주사된 종양 군에만 나타났다(도 14c; p = 0.03).
26마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 1.25x106개의 Panc-1을 이식하였다. 종양 크기가 약 250mm3에 도달하면 왼쪽 종양에 50㎕의 PBS(4마리), #33(6마리), #33-(SE)hNIS(6마리), #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t(5마리) 또는 #33-(H5)Fluc2를 투여당 약 1x103 PFU로 주사하였다. HOV-33의 실제 투여량은 8.6x102이었다. HOV-33-SE/hNIS의 실제 투여량은 6.3x102이었다. HOV-33-H5Fluc의 실제 투여량은 1x104이었다. HOV-33-SE/hNIS-E9L-miR100t의 실제 투여량은 1.0x103이었다. 주사된 종양 및 미주사된 종양의 순 중량 변화율 및 변화율을 43일 동안 매주 2회 기록하였다(도 15a-도 15c). 모든 마우스를 45일째에 희생시켰다. 모든 군에서 PBS 대조군과 비교했을 때 주사된 종양의 부피 변화율에서 유의한 차이가 나타났다(도 15b; p=0.0001). #33, #33-(H5)Fluc2, 및 #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t(도 15c; 각각 p = 0.003, p = 0.008, p=0.002)와 PBS 대조군을 비교했을 때 미주사된 종양에서 유의한 차이가 나타났다.
주 2회, PBS 대조군 마우스 1마리와 #33-(H5)Fluc2 주사된 마우스 3마리에 150㎕의 PBS 중 4.28mg의 루시페린을 복강 내 주사하였다. 7분 후, 표준 노출에서 루시페라제 영상을 얻었다. 각 시점에서 상대적인 단위를 기록하고 배경으로서 PBS 대조군 마우스와 비교하여 분석하였다 (도 16).
실시예 8. 종양 용해성 바이러스 요법을 이용한 대장암의 표적화
세포 독성 분석
100㎕ 맥코이 5A 배지, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개 세포를 24시간 동안 평판 배양하여 HT-29(도 17a-17b) 및 HCT-116(도 17c-17d) 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189의 20㎕의 바이러스를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
100㎕ RPMI, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개 세포를 24시간 동안 평판 배양하여 SW620(도 18a-18b), SW480(도 18c-18d), 및 COLO 320DM(도 18e-f) 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189의 20㎕의 바이러스를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
100㎕ F-12K 배지, 5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 3x103개 세포를 24시간 동안 평판 배양하여 LoVo(도 19a-19b) 암 세포주에서 세포 독성 분석을 수행하였다. 그 후, #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189의 20㎕의 바이러스를 다중 감염도(MOI) 1, 0.1, 및 0.01로 첨가하였다. 모든 웰에 셀타이터 96 아쿠아스 원 솔루션 세포 증식 분석 20㎕를 첨가하고 1시간 인큐베이션 후에 비색 판독 값을 취하여 매일 세포 생존능 분석을 수행하였다. 실험 결과는 단독 배지 및 MOI 0 대조군에 표준화하였다. 이 실험을 삼중으로 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
바이러스 성장 곡선
2mL 맥코이 5A 배지, 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 5x105개 세포를 삼중으로 24시간 동안 평판 배양하여 HT-29(도 20a-20b) 및 HCT-116(도 20c-20d) 암 세포주에 바이러스 복제 곡선을 수행하였다. 그 후, 배지를 흡인하고, #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189를 500㎕의 맥코이 5A 배지 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 다중 감염도(MOI) 0.01로 20분마다 진탕하면서 1시간 동안 첨가하였다. 1시간에, 배지를 흡인하고 1.5 mL의 맥코이 5A 배지 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가하였다. 24, 48, 및 72시간에, 세포 및 상등액을 수집하고, 3회의 동결-해동 사이클 후, 연속 희석을 중복하여 수행하였다. 이 실험을 중복하여 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
2mL RPMI 10% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 웰당 5x105개 세포를 삼중으로 24시간 동안 평판 배양하여 SW620(도 21a-21b) 및 SW480(도 21c-21d) 암 세포주에서 바이러스 복제 곡선을 수행하였다. 그 후, 배지를 흡인하고, #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, 또는 #189를 500㎕의 RPMI 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액 중에 다중 감염도(MOI) 0.01로 20분마다 진탕하면서 1시간 동안 첨가하였다. 1시간에, 배지를 흡인하고 1.5 mL의 RPMI 2.5% FBS, 1% 항생제-항진균제 용액을 첨가하였다. 24, 48, 및 72시간에, 세포 및 상등액을 수집하고, 3회의 동결-해동 사이클 후, 연속 희석을 중복하여 수행하였다. 이 실험을 중복하여 반복하였다. 통계 분석은 각 시점에서 일원 분산 분석을 사용하여 #33을 다른 실험 군과 비교하여 수행하였다.
HCT-116 #33-(SE) hNIS 면역 조직 화학
MOI 1, 0.1 및 0.01로 24, 48 및 72시간에 HCT-116에서 #33-(SE)hNIS의 시험관 내 영상화를 수행하였다. 2 x 105개 HCT 116 세포를 8개의 챔버 슬라이드의 각 웰에 500㎕의 10% FBS 맥코이 5A 배지에 첨가하였다. 24시간 인큐베이션 후에 배지를 흡인하고, 적절한 MOI의 #33-(SE)hNIS를 각 웰에 200㎕의 2.5% FBS 맥코이 5A 배지에 첨가하였다. 1시간 후, 배지를 흡인하고 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 배지를 1 mL 10% FBS 맥코이 5A 배지로 대체하였다. 24, 48 또는 72시간 후, 배지를 흡인하였다. 4% 파라포름알데히드로 실온에서 15분 동안 고정을 수행하였다. 이어서 이를 PBS로 2회 세척하였다. PBS 중 0.1% 트리톤(Triton) X-100으로 얼음에서 5분간 투과화를 수행하였다. 세포를 다시 PBS로 세척하였다. 그 후, 슬라이드를 37℃에서 30분 동안 TNB 차단 완충액(TNB 차단 완충액: 0.1M 트리스-HCl, PH7.5, 0.15 NaCl 및 0.5% 차단 시약-퍼킨엘머(Perkin Elmer), cat FP1020)에서 인큐베이션하였다. TNB 차단 완충액 중 마우스 항-인간 나트륨 요오드 수송체(hNIS) 항체(ab 17795)의 1:50 희석액을 첨가하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 2회 세척한 후, TNB 차단 완충액 중 염소 항-마우스 IgG H & L(알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488)(ab150113)의 1:100 희석액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. TNB 중 토끼 항-백시니아(ab35219)의 1:200 희석액을 첨가하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 30분 동안 TNB로 차단하였다. 다음에, 염소 항-토끼 2차 항체의 1:100 희석액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 두었다. PBS로 2회 세척한 후, DAPI의 1:1000 희석액을 실온에서 5분 동안 첨가하였다. 다시, PBS 세척을 수행하였다. EVOS 자동 세포 영상화 시스템을 사용하여 영상을 촬영하였다(도 22).
HT-29 #33-(SE) hNIS 면역 조직 화학
MOI 1, 0.1 및 0.01로 24, 48 및 72시간에 HCT-29에서 #33-(SE)hNIS의 시험관 내 영상화를 수행하였다. 2 x 105개 HCT 116 세포를 8개의 챔버 슬라이드의 각 웰에 500㎕의 10% FBS 맥코이 5A 배지에 첨가하였다. 24시간 인큐베이션 후에 배지를 흡인하고, 적절한 MOI의 #33-(SE)hNIS를 각 웰에 200㎕의 2.5% FBS 맥코이 5A 배지에 첨가하였다. 1시간 후, 배지를 흡인하고 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 배지를 1 mL 10% FBS 맥코이 5A 배지로 대체하였다. 24, 48 또는 72시간 후, 배지를 흡인하였다. 4% 파라포름알데히드로 실온에서 15분 동안 고정을 수행하였다. 이어서 이를 PBS로 2회 세척하였다. PBS 중 0.1% 트리톤 X-100으로 얼음에서 5분간 투과화를 수행하였다. 세포를 다시 PBS로 세척하였다. 그 후, 슬라이드를 37℃에서 30분 동안 TNB 차단 완충액(TNB 차단 완충액: 0.1M 트리스-HCl, PH7.5, 0.15 NaCl 및 0.5% 차단 시약-퍼킨엘머, cat FP1020)에서 인큐베이션하였다. TNB 차단 완충액 중 마우스 항-인간 나트륨 요오드 수송체(hNIS) 항체(ab 17795)의 1:50 희석액을 첨가하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 2회 세척한 후, TNB 차단 완충액 중 염소 항-마우스 IgG H & L(알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488)(ab150113)의 1:100 희석액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBS로 2회 세척한 후, TNB 중 토끼 항-백시니아(ab35219)의 1:200 희석액을 첨가하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 30분 동안 TNB로 차단하였다. 다음에, 염소 항-토끼 2차 항체의 1:100 희석액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 두었다. PBS로 2회 세척한 후, DAPI의 1:1000 희석액을 실온에서 5분 동안 첨가하였다. 다시, PBS 세척을 수행하였다. EVOS 자동 세포 영상화 시스템을 사용하여 영상을 촬영하였다(도 23).
생체 내 대장암 종양의 치료
14마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 5x106개 세포의 HT-29을 이식하였다. 종양 크기가 약 200mm3에 도달하면 두 종양 모두에 50㎕의 PBS(4마리), #33(5마리), 또는 #33-(H5)Fluc2(5마리)를 투여당 약 1x105 PFU로 주사하였다. 종양의 순 중량 변화율 및 변화율을 42일 동안 매주 2회 기록하였다. 10일 후에 각 군으로부터 2마리의 마우스를 희생시키고 기관에서 바이러스 역가 측정 및 IHC를 수행하였다. 남아있는 모든 생쥐를 42일째에 희생시키고 마우스 기관에서 바이러스 역가를 측정하였다. PBS 대조군을 #33(3마리) 및 #33-(H5)Fluc2(각각 p = 0.02 및 p = 0.03)와 비교하였을 때 종양 부피 변화율에서 유의한 차이가 나타났다(도 24).
주 2회, PBS 대조군 마우스 1마리와 #33-(H5)Fluc2 주사된 마우스 3마리에 150㎕의 PBS 중 4.28mg의 루시페린을 복강 내 주사하였다. 7분 후, 표준 노출에서 루시페라제 영상을 얻었다. 각 시점에서 상대적인 단위를 기록하고 배경으로서 PBS 대조군 마우스와 비교하여 분석하였다 (도 25).
19마리의 무흉선 Nude-Foxn1 nu 암컷 누드 마우스(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에 양 옆구리 종양당 5x106개의 HCT-116을 이식하였다. 종양 크기가 약 200mm3에 도달하면 두 종양 모두에 50㎕의 PBS(2마리), #33(3마리), #33-(SE)hNIS, 또는 #33-(H5)Fluc2를 투여당 약 1x105 PFU로 주사하였다. 종양의 순 중량 변화율 및 변화율을 42일 동안 매주 2회 기록하였다. 10일 후에 각 군으로부터 2마리의 마우스를 희생시키고 기관에서 바이러스 역가 측정 및 IHC를 수행하였다. 남아있는 모든 생쥐를 42일째에 희생시키고 마우스 기관에 바이러스 역가를 측정하였다. PBS 대조군을 #33(3마리), #33-(SE)hNIS 및 #33-(H5)Fluc2(도 26; 각각 p = p=0.0002, p=0.0001 및d p=0.0002)와 비교하였을 때 종양 부피 변화율에서 유의한 차이가 나타났다.
주 2회, PBS 대조군 마우스 1마리와 #33-(H5)Fluc2 주사된 마우스 3마리에 150㎕의 PBS 중 4.28mg의 루시페린을 복강 내 주사하였다. 7분 후, 표준 노출에서 루시페라제 영상을 얻었다. 각 시점에서 상대적인 단위를 기록하고 배경으로서 PBS 대조군 마우스와 비교하여 분석하였다(도 27).
실시예 9. 종양 용해성 바이러스 요법을 이용한 폐암의 표적화
세포 독성 분석
감염 72시간 후에 폐암 및 폐 섬유모세포에서 종양 용해성 바이러스 매개 세포 독성. 5000개 세포의 A549, H2199 또는 HF1 섬유모세포를 96웰 플레이트의 각 웰에 평판 배양하였다. 다음날, 세포를 상이한 바이러스에 명시된 감염 다중도(MOI: 0, 0.001, 0.01, 0.1, 1 MOI)로 감염시키거나 모의에 감염시켰다. 사용된 바이러스는 #33, #33-(H5)Emerald, #189, GLV-1h68 및 OncoVEXGFP였다. 감염 72시간 후에 셀타이터96아쿠아스 원 솔루션(Promega; Cat # G3581)을 사용하여 세포 생존능을 결정하였다. 감염된 세포 A549(도 28a), H2199(도 28b) 및 HF1 섬유모세포(도 28c)의 생존율을 모의 감염 세포의 생존율에 비례하여 계산하였다.
생체 내에서 폐암 종양의 치료
인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 플라크 형성 단위(PFU)의 #33-(H5)Emerald, GLV1h68 또는 OncoVEXGFP를 종양 내 주사하였다. 3가지 바이러스는 모두 녹색 형광 단백질(GFP) 유전자를 코딩한다. 마우스를 소형 동물 영상화 장비(LagoX 영상화 시스템)를 사용하여 녹색 형광(여기: 465 및 방출: 530 nm)에 대해 매주 2회 영상화하고 영상을 AMIview 영상 처리 소프트웨어로 처리하였다(도 29).
마우스 체중. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 마우스의 체중을 재고 이들의 체중 변화율을 결정하였다(도 30). [도 30]에서, 각각의 선은 개별 마우스의 체중을 나타낸다.
종양 퇴화. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 주사된(도 31a) 및 미주사된(도 31b) 두 가지 모두의 종양 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x (폭)/2}). 도 31a 및 31b에서, 각각의 선은 개별 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
A549 이종 이식 모델에서 바이러스 주사된 종양의 부피. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x (폭)/2}). 도 32에서, 각각의 선은 개별 치료 군에서 시간 경과에 따른 주사된 종양의 평균 부피를 표준 편차와 함께 나타낸다. 통계 분석: 제24일에서의 일원 분산 분석(* = p <0.05).
A549 이종 이식 모델에서 바이러스 미주사된 종양의 부피. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x (폭)/2}). 도 33에서, 각각의 선은 개별 치료 군에서 시간 경과에 따른 미주사된 종양의 평균 부피를 표준 편차와 함께 나타낸다. 통계 분석: 제24일에서의 일원 분산 분석(* = p <0.05).
주사된 및 미주사된 종양 부피의 배율 변화. 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 4 또는 5)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, PBS 대조군)를 종양 내 주사하거나 #33-(H5)Emerald는 복강 내(i.p.) 주사하였다. 매주 2회 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다(부피 = {(길이)2 x (폭)/2}). 바이러스 주사 시(즉, 제0일)의 종양 부피와 다른 시점에서 종양 부피를 정규화하여 종양 부피의 배율 변화를 계산하였다. 각각의 선은 개별 치료 군에 대해 주사된(도 34a) 및 미주사된(도 34b) 종양에서의 종양 부피의 평균 배율 변화를 표준 편차와 함께 나타낸다. 통계 분석: 제24일에서의 일원 분산 분석(* = p <0.05).
주사된 및 미주사된 종양에서 바이러스의 생체 분포(A549 모델). 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM)를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 6일 후에, 종양 및 정상 기관을 수거하였다. 수거된 조직의 중량을 재고, 작은 조각으로 잘게 썬 다음 불렛 블렌더 골드(Bullet Blender Gold) 균질기를 사용하여 1 ml PBS에서 균질화하였다. 균질액을 3회의 동결-해동 사이클에 이어서 1분의 초음파 처리를 거쳤다. 균질액을 1000 rpm에서 3분 동안 스핀다운하고 상등액을 수집하였다. 상등액을 연속 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 측정하였다. [도 35a]는 각 바이러스로 주사된 종양에 대한 바이러스 역가를 종양 g당 PFU로 나타내고, [도 35b]는 각 바이러스로 미주사된 종양에 대한 바이러스 역가를 종양 g당 PFU로 나타낸다.
마우스의 난소에서 바이러스의 역가 (A549 모델). 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM)를 종양 내 주사하였다. 바이러스 주사 6일 후에, 종양 및 정상 기관을 수거하였다. 수거된 조직의 중량을 재고, 작은 조각으로 잘게 썬 다음 불렛 블렌더 골드 균질기를 사용하여 1 ml PBS에서 균질화하였다. 균질액을 3회의 동결-해동 사이클에 이어서 1분의 초음파 처리를 거쳤다. 균질액을 1000 rpm에서 3분 동안 스핀다운하고 상등액을 수집하였다. 상등액을 연속 희석하고 표준 플라크 분석법을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다. [도 36]은 각 바이러스에 대한 바이러스 역가를 조직(난소) g당 PFU로 나타낸다.
바이러스 주사 20일 후 혈액에서 바이러스 역가 . 인간 폐암 세포인 A549를 배양하고, 트립신처리하고, PBS로 세척하고 1:1의 PBS와 매트리겔에 재현탁하여 100㎕당 5x106개 세포를 얻었다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 무흉선 누드 마우스의 상부 옆구리의 각 면에 피하 주사하여 마우스당 2개의 종양을 생성하였다. 종양 세포 주사 3주 후, 마우스를 각 군에서 유사한 평균 종양 부피(~ 200 mm3)를 얻기 위해 상이한 처리 군(n = 3)으로 분류하였다. 분류 후, 각 마우스의 오른쪽 종양에만 103 PFU의 명시된 바이러스(#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM)를 종양 내 주사하였다. 얼굴 정맥 천자를 통해 마우스(n = 3)로부터 혈액을 수집하였다. 3회의 동결-해동 사이클 후, 혈액을 연속적으로 희석하고 표준 플라크 분석을 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다(도 37). ** ND는 바이러스가 검출되지 않았음을 의미한다.
참고문헌
P 실시양태
실시양태 P1. 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P2. 실시양태 P1에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P3. 실시양태 P1 또는 P2에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P4. 실시양태 P1 내지 P3 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P5. 실시양태 P1 내지 P4 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P6. 실시양태 P1 내지 P5 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P7. 실시양태 P1 내지 P6 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P8. 실시양태 P1 내지 P6 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P9. 실시양태 P1에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는
(i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및 (ii) 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 키메라 폭스바이러스 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P10. 실시양태 P9에 있어서, 상기 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염되는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P11. 실시양태 P9에 있어서, 상기 세포는 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염되는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P12. 실시양태 P1 내지 P11 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 종양 용해성 바이러스인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P13. 실시양태 P1 내지 P12 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 miRNA 결합 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P14. 실시양태 P13에 있어서, 상기 miRNA 결합 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자의 일부를 형성하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 P15. 실시양태 P1 내지 P14중 어느 하나의 키메라 폭스바이러스를 코딩하는 단리된 핵산.
실시양태 P16. 실시양태 P1 내지 P14 중 어느 하나의 실시양태의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물.
실시양태 P17. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 실시양태 P1 내지 P14 중 어느 하나의 실시양태의 키메라 폭스바이러스의 치료 유효량을 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P18. 실시양태 P17에 있어서, 상기 암은 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 간암, 위암 또는 육종인 방법.
실시양태 P19. 실시양태 P17 또는 P18에 있어서, 상기 투여는 제1 키메라 폭스바이러스 및 제2 키메라 폭스바이러스를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P20. 실시양태 P19에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 방법.
실시양태 P21, 실시양태 P19 또는 P20에 있어서, 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 방법.
실시양태 P22. 실시양태 P19 내지 P21 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스 및 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 조합된 상승적인 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 P23. 실시양태 P19 내지 P22 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스 및 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 동시에 투여되는 것인 방법.
실시양태 P24. 실시양태 P19 내지 P22 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스 및 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 P25. 실시양태 P19 내지 P24 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 적어도 104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 P26. 실시양태 P19 내지 P25 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 적어도 106 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 P27. 실시양태 P19 내지 P26 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 약 108 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 P28. 키메라 폭스바이러스를 형성하는 방법으로서, (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및 (ii) 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 상기 키메라 폭스바이러스를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P29. 실시양태 P28에 있어서, 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 1 미만의 감염 다중도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 P30. 실시양태 P28 또는 P29에 있어서, 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.1 미만의 감염 다중도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 P31. 실시양태 P28 내지 P30 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.01의 감염 다중도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 P32. 실시양태 P28에 있어서, 상기 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염되는 것인 방법.
실시양태 P33. 실시양태 P28에 있어서, 상기 세포는 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염되는 것인 방법.
실시양태 P34. 실시양태 P28 내지 P33 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 종양 용해성 바이러스인 방법.
실시양태 P35. 실시양태 P28 내지 P34 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 miRNA 결합 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 P36. 세포의 세포 증식을 억제하는 방법으로서, 실시양태 P1 내지 P14 중 어느 하나의 실시양태의 키메라 폭스바이러스와 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 P37. 실시양태 P36에 있어서, 상기 세포는 암세포인 방법.
실시양태 P38. 실시양태 P37에 있어서, 상기 암세포는 유방암 세포, 대장암 세포, 신장암 세포, 백혈병 세포, 폐암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 췌장암 세포, 뇌암 세포, 간암 세포, 위암 세포 또는 육종 세포인 방법.
실시양태
실시양태 1. 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들리(Lederle)-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열; 또는 (iii) 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 2, 실시양태 1에 있어서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; 및 (ii) 하나 이상의 항암 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 비필수 유전자의 일부를 형성하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 상기 비필수 유전자는 티미딘 키나아제 유전자인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 5. 실시양태 3에 있어서, 상기 비필수 유전자는 F14.5L 유전자인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 5중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 독립적으로 PD-L1 억제제 또는 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 항-PD-L1 scFv인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 비필수 유전자의 일부는 결실된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 8중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 각각 프로모터에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 상기 프로모터는 백시니아 바이러스 초기 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 프로모터는 합성 초기 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 12. 실시양태 9에 있어서, 상기 프로모터는 백시니아 바이러스 후기 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 13. 실시양태 9 또는 12에 있어서, 상기 프로모터는 H5 프로모터 또는 11K 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 8중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 필수 유전자에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 독립적으로 miRNA 결합 서열을 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 상기 miRNA 결합 서열은 miR100 결합 서열 또는 let7c 결합 서열인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 제1 항암 핵산 서열 및 제2 항암 핵산 서열인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 상기 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 상기 제2 항암 핵산 서열은 miRNA 결합 서열을 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 상기 제1 항암 핵산 서열은 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, 상기 제2 항암 핵산 서열은 우라실 DNA 글리코실라아제 유전자에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, 상기 제1 항암 핵산 서열은 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, 상기 제2 항암 핵산 서열은 DNA 중합 효소 유전자에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 25. 실시양태 21에 있어서, 상기 제1 항암 핵산 서열은 나트륨 요오드 공수송체를 코딩하고, 상기 제2 항암 핵산 서열은 PD-L1 억제제를 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 상기 제1 항암 핵산 서열은 티미딘 키나아제 유전자의 일부를 형성하고, 상기 제2 항암 핵산 서열은 F14.5L 유전자의 일부를 형성하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 27. 실시양태 1에 있어서, 상기 핵산 서열은 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편; 및 (ii) 상기 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 상기 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 형광 모이어티를 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 29. 실시양태 27 또는 28에 있어서, 상기 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 비필수 유전자의 일부를 형성하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 상기 비필수 유전자는 티미딘 키나아제 유전자인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 31. 실시양태 29 또는 30에 있어서, 상기 비필수 유전자의 일부는 결실된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 32. 실시양태 27 내지 31 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 상기 프로모터는 백시니아 바이러스 초기 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, 상기 프로모터는 합성 초기 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 35. 실시양태 32에 있어서, 상기 프로모터는 백시니아 바이러스 후기 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 상기 프로모터는 H5 프로모터 또는 11K 프로모터인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 38. 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 40. 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 서열은 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 42. 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 43. 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 핵산 단편은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터 유래한 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 44. 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및 (ii) 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 키메라 폭스바이러스 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는 키메라 폭스바이러스.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 상기 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염되는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 46. 실시양태 44에 있어서, 상기 세포는 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염되는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 47. 실시양태 1 내지 46 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 종양 용해성 바이러스인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 48. 실시양태 1 내지 47 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 miRNA 결합 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 상기 miRNA 결합 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 DNA 중합 효소 유전자의 일부를 형성하는 것인 키메라 폭스바이러스.
실시양태 50. 실시양태 1 내지 49 중 어느 하나의 실시양태의 키메라 폭스바이러스를 코딩하는 단리된 핵산.
실시양태 51. 실시양태 1 내지 49 중 어느 하나의 실시양태의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물.
실시양태 52. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 실시양태 1 내지 49 중 어느 하나의 실시양태의 키메라 폭스바이러스의 치료 유효량을 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, 상기 암은 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 간암, 위암 또는 육종인 방법.
실시양태 54. 실시양태 52 또는 53에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방암인 방법.
실시양태 55. 실시양태 52 내지 54 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 투여는 제1 키메라 폭스바이러스 및 제2 키메라 폭스바이러스를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 1과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고 상기 핵산 서열은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 방법.
실시양태 57, 실시양태 55 또는 56에 있어서, 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 서열 번호 2와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하고 상기 핵산 서열은 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 방법.
실시양태 58. 실시양태 55 내지 57 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스 및 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 조합된 상승적인 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 59. 실시양태 55 내지 58 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스 및 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 동시에 투여되는 것인 방법.
실시양태 60. 실시양태 55 내지 58 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 제1 키메라 폭스바이러스 및 상기 제2 키메라 폭스바이러스는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 52 내지 60 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 적어도 103 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 52 내지 61 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 약 103 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 63. 실시양태 51 내지 61 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 적어도 104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 64. 실시양태 52 내지 61 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 약 4 x 104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 65. 실시양태 52 내지 61 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 약 5 x 104 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 66. 실시양태 52 내지 61 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 적어도 106 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 67. 실시양태 52 내지 61 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 폭스바이러스는 약 108 플라크 형성 단위(Pfu)/kg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 68. 키메라 폭스바이러스를 형성하는 방법으로서, (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막, 백시니아 바이러스 균주 AS, 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및 (ii) 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 상기 키메라 폭스바이러스를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 1 미만의 감염 다중도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 70. 실시양태 68 또는 69에 있어서, 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.1 미만의 감염 다중도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 71. 실시양태 68 내지 70 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주는 각각 약 0.01의 감염 다중도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 72. 실시양태 68에 있어서, 상기 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염되는 것인 방법.
실시양태 73. 실시양태 68에 있어서, 상기 세포는 양두 바이러스 균주 NZ2 및 가성우두 바이러스 균주 TJS로 감염되는 것인 방법.
실시양태 74. 실시양태 68 내지 73 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 종양 용해성 바이러스인 방법.
실시양태 75. 실시양태 68 내지 74 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 바이러스는 miRNA 결합 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 76. 세포의 세포 증식을 억제하는 방법으로서, 실시양태 1 내지 49중 어느 하나의 실시양태의 키메라 폭스바이러스와 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 77. 실시양태 76에 있어서, 상기 세포는 암세포인 방법.
실시양태 78. 실시양태 77에 있어서, 상기 암세포는 유방암 세포, 대장암 세포, 신장암 세포, 백혈병 세포, 폐암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 췌장암 세포, 뇌암 세포, 간암 세포, 위암 세포 또는 육종 세포인 방법.
실시양태 79. 실시양태 77 또는 78에 있어서, 상기 암세포는 삼중 음성 유방암 세포인 방법.
SEQUENCE LISTING <110> City of Hope Fong, Yuman Chen, Nanhai <120> Chimeric Poxvirus Compositions and Uses Thereof <130> 48440-606001WO <150> US 62/372,408 <151> 2016-08-09 <150> US 62/519,010 <151> 2017-06-13 <160> 54 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 189415 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polynucleotide <400> 1 gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga 60 ccatcgaaga gagaaagaga aagagatagt tagtctagat atttttctta gtacaaaagt 120 caatgtttta aaatatatgg acaagaattt gtctgtataa aaacttgtgt gaaattttgt 180 accaaagaaa aaatgtgagc agtatcccct acatggattt tactagatca tttatatacc 240 aaaaaatatt atacgatcta cgttttatta tatgatttta acgtgtaaat tataaacatt 300 attttatgat atacaattgt ctggtaacct agatgggcat aggggatgtt gataagctcg 360 acgagtatat gttgttggac gttattgttt aagaaatagt tgatgcatca gaaagagaat 420 aaaaaatatt ttagtgagac catcgaagag agaaagagat aaaacttttt tacgactcca 480 tcagaaagag gtttaatatt tttgtgagac catcgaagag agaaagagaa taaaaatatt 540 ttatgactcc attgaagaga 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cagatgattc cttgcacatg tctccgatac 1440 gaacgctaaa ctctagattc ttgacacatt ttgtatcgac gatcgttgaa ccgatgatat 1500 cttcgtaact cactttctta tgagagatgt tagacccgag tactggatgg gtcttgatgt 1560 cgctgtcttt ctcttcttcg ctacatctga tgtcgataga cacctcacag tctttccatc 1620 agcggattct gagatggatt taatctgagg acatttggtg aatccaaagt tcattctcag 1680 acctccaccg atgatggagt aataagtggt aggaggatct acatcctcga ctgattccac 1740 ctcgggatct ggatctgact cggactctgt aatttccgtt acggattggc aaatcttatc 1800 atcggtcggt gtttggtctt gctttgtgac tttgataata acatcgattc ccatatgatg 1860 tttgttttct tcttccgtac acgatgagga tgattgctga agactggcag gcacatgcat 1920 gccagtacga tatattgttt catgattgct attgattgag tactgttctt tatgattcta 1980 cttccttacc gtgcaataaa ttagaatata ttttctactt ttacgagaaa ttaattattg 2040 tatttatggg tgaaaaactt actataaaaa gcgggtgggt ttggaattag tgatcagttt 2100 atgtatatcg caactaccgg gcatatggct acattaccca catgataaga gattgtatca 2160 gtttcgtagt cttgagtatt ggtattacta tatagtatat agatgtcgac gctagagtta 2220 ctgtctccga atgcggcatg atagtatcat tctttgcttt cgttaactgt ttggaggaag 2280 aatctttgtt attgcattta atctcgaaat tcagagtgca cacctttctc ctgtaaagaa 2340 tcctgaagtt gctaccttat taagaacgga gaagtatcca tcacgaaaga cgggattaca 2400 gtctttatga ttcatagtaa tagttagttc cgacgttgag atggattcgc tgagaccggt 2460 agtggtcgtc cgagtacacg atgtgtcgtt gacgggatac agattaattt ccacatcgat 2520 atagttaaag gtatttctgg gtacgggttt gagatcgtcg tacatgggaa atgaaatgtg 2580 actgtctgaa tgtatggctt taagatagct gtgataccgt atacaggtcg gtgtcggaga 2640 ttcgaatctc tttaaggcga cttatgtcac gatgatggaa tctatcttat cgaatgatat 2700 atttttcata aatacacttt tatagtcctc gtttaaacag aatttactat gtagttccgc 2760 gaatgactcg tcccttaata ggcagtaggc tagtatcttt tttacgtagt aatcgtcgta 2820 gggagagaca tcttgtagaa caacgattta atcataggta gagatacttt cagtctgtgg 2880 tggatgatgt cattcacaac atccgccttg tatatgatgt ttctgttttc aaacaccaag 2940 tcgaataccg tctttagtcg gaaggttgat gtcgtatccg atgtatgagg caacattgtt 3000 gttacaattt tgaaaggcgg tattatagta ttcgtctttc tgaatgtcga acctatctag 3060 tagataccgt agtatattga gagtgtatcc ttgattatgt tttatgaata gataaagtag 3120 atgttgtcct tcttcctttt gttcgtgcca attgagtaac attatgagaa tatgacctgt 3180 tgcacaatcg ttccatgatg ggtgtacaat caagattatt acgtatcctc gtatcggctc 3240 ctcgagataa aagagcatac accacacgag gactatgttt ggtatactgt tgaaggtaag 3300 tgtgtaaccg cgttaatgtt tgctccataa tctattatcg cgtagatgaa tcgcttctcg 3360 gctcgcatct tagtgtgact taacttgtaa taattgcttt tgtagaacgt ggatatgtgt 3420 ttacagtagt aatgaagaga agtgagtcca tcctcgtcga cgcaattagg gtcggatcct 3480 ttgtacagaa cgtaatagtt taagctccca ttgaatttat atctaagata acacagcaat 3540 agatcggatg atttactaaa gtcatcaatg gtgtccgtta gtatatcaaa gatcttgtta 3600 tcgattgata gtgaatgaat cagatagtgg tgtagaggaa tatgtccttt ttcatccttg 3660 ctatcaaagt tacgcatgcc gtggtgtaac aatatcttta atacagatgg attaaatcgt 3720 gtattcatcg tatagcaatg taatggagag ttacctcgtt tattcagatc gcagtgttta 3780 ataactagct taaacagatg agacgatgta tccacatcaa agaacgtaaa atacatatga 3840 caaacattgt tgacagaaac gtgaccttca ttcttaccgt cgtccataaa tacgttaggt 3900 atgtaccaca tactgtcgcg aacgatgcgt acaatctcgt ccatctcata atgatttact 3960 ttttcataat taaagatgtg aaagaaaaac agaacaatat atttttttag taatgtttat 4020 gcgagacata taaaataaac tccgtgttta tgatcatttt taacagcaac acattcaata 4080 ttgtattgtt atttttatat tatttacaca attaacaata tattattagt ttatattact 4140 gaattaataa tataaaattc ccaatcttgt cataaacaca cactgagaaa cagcataaac 4200 acaaaatcca tcaaaaatgt cgatgaaata tctgatgttg ttgttcgctg ctatgataat 4260 cagatcattc gccgatagtg gtaacgctat cgaaacgaca tcgccagaaa ttacaaacgc 4320 tacaacagat attccagcta tcagattatg cggtccagag ggagatggat attgtttaca 4380 cggtgactgt atccacgcta gagatattga cggtatgtat tgtagatgct ctcatggtta 4440 tacaggcatt agatgtcagc atgtagtatt agtagactat caacgttcag aaaacccaaa 4500 cactacaacg tcatatatcc catctcccgg tattatgctt gtattagtag gcattattat 4560 tattacgtgt tgtctattat ctgtttatag gttcactcga cgaactaaac tacctataca 4620 agatatggtt gtgccataat ttttataaat ttttttatga gtatttttac aaaaaaaatg 4680 tataaagtgt atgtcttatg tatatttata aaaatgctaa gtatgcgatg tatctatgtt 4740 atttgtattt atctaaacaa tacctctacc tctagatatt atacaaaaat tttttatttc 4800 ggcatattaa agtaaaatct agttaccttg aaaatgaata cagtgggtgg ttccgtatca 4860 ccagtaagaa cataatagtc gaatacagta tccgattgag attttgcata caatactagt 4920 ctagaaagaa atttgtaatc atcttctgtg acgggagtcc atatatctgt atcatcgtct 4980 agtttatcag tgtcccatgc tatattcctg ttatcatcat tagttaatga aaataactct 5040 cgtgcttcag aaaagtcaaa tattgtatcc atacatacat ctccaaaact atcgcttata 5100 cgtttatctt taacgatacc tatacctaga tggttattta ctaacagaca ttttccagat 5160 ctattgacta taactcctat agtttccaca tcaaccaagt aatgatcatc tattgttata 5220 taacaataac ataactcttt tccattttta tcagtatgta tatctatatc aacgtcgtcg 5280 ttgtagtgaa tagtagtcat tgatctatta tatgaaacgg atatgtctag aacggcaatt 5340 gttttacgtc cagttaacac tttctttgat ttaaagtcta gagtctttgc aaacataata 5400 tccttatccg actttatatt tcctgtaggg tggtataatt ttattttgcc tccacatatc 5460 ggtgtttcca aatatattac tagacaatat tccatatagt tattagttaa gggtacccaa 5520 ttagaacacg tacgcttatt atcatcattt ggatcgtatt tcataaaagt tattgtacta 5580 tcgatgtcaa cacattctac attttttaat cgtctatata gtatttttct gatattttct 5640 ataatatcag aattgtcttc catcggaagt tgtatactat cggaatcagt tacatgttta 5700 aataattctc tgatgtcatt ccttatacaa tcaaattcat tattaaacag tttaatagtc 5760 tgtagacctt tatcgtcgta aatatccatt gtcttattag ttacgcttat ttttatgtgt 5820 tttacgttgc tttattatat tttataagaa tgattgtttg acgaatcacg agaactatta 5880 agacacatta ttaggtatat attataaaaa agtttttgat tacgatgtta taagaggaaa 5940 gaggacacat taacatcata catcaattaa ctacattctt ataacatcgt aatcaaaaga 6000 attgcaattt tgatgtataa caactgtcaa tgggttatgg aattgtatat tacatattat 6060 acggtatgtt ggtaacgaca aataccgatc ggtaattgtc tgccggtgta atagaattat 6120 atatatctat ctattacacc ggctgagtat gcataataat aagttgtggt agtatgatct 6180 ccatatttat aatttaggac tttgtattca gtatttttgg aatcataaaa aataaaaaaa 6240 agttttacta atttaaaatt taaaaagtat ttacattttt ttcactgttt agtcgcggat 6300 atggaattcg atcctgccaa aatcaataca tcatctatag atcatgtaac aatattacaa 6360 tacatagatg aaccaaatga tataagacta acagtatgca ttatccgaaa tattaataac 6420 attacatatt atatcaatat cacaaaaata aatacacatt tggctaatca atttcgggct 6480 tggaaaaaac gtatcgccgg aagggactat atgactaact tatctagaga tacaggaata 6540 caacaatcaa aacttactga aactatacgt aactgtcaaa aaaatagaaa catatatggt 6600 ctatatatac actacaattt agttattaat gtggttattg attggataac cgatgtgatt 6660 gttcaatcaa tattaagagg gttggtaaat tggtacatag ctaataatac ctatactcca 6720 aatacaccca ataatacaac aaccatttct gagttggata tcatcaaaat actggataaa 6780 tacgaggacg tgtatagagt aagtaaagaa aaagaatgtg gaatttgcta tgaagttgtt 6840 tactcaaaac gatagatact ttggtttatt ggattcgtgt actcatatat tttgcataac 6900 atgcatcaat atatggcata aaacacgaag agaaaccggt gcgtcggata attgtcctat 6960 atgtcgtacc cgttttagaa acataacaat gagcaagttc tataagctag ttaactaata 7020 aataaaaagt ttaatttgtt gacgacgtat gtcgttattt ttctcgtatg aaagattaaa 7080 ttcaattcaa ttcgttgttt ctaatataat ctgccgtatt ggatggattc tcaagacaat 7140 tgcatttaga ttatattatc atgaataaaa atagtagcac gcactacttc agccaaatat 7200 tcttttttga aacgccatct atcgtagtga ggacacaagt gaacctataa ttatcaaatt 7260 tattagtatc agtcacatga aggactttct gtagagtgac gattctacca tctatggtac 7320 taacggtttc atcctccttg ataccctcac ccaaatgttc tataaattta gcatcctcgt 7380 ccgatctcat atcctttgcc aaccaataca tgtagctaaa attaggcata aatttcacac 7440 atccagtgca acgaaattct ccagaagatg ttacgatgtt taggttagga catttgattt 7500 cgtcggcatt aacatatggg tgaacacacc catacatgaa agcgatgaga aataggattc 7560 tcatcttgcc aaaatatcac tagaaaaaat ttatttatca attttaaagg tataaaaaat 7620 acttattgtt gctcgaatat tttgtatttg atggtatacg gaagattaga aatgtaggta 7680 ttatcatcaa ctgattctat ggttttatgt attctatcat gtttcactat tgcgtcggaa 7740 ataatatcat atgcttccac atatatttta ttttgtttta actcataata ctcacgtaat 7800 tctggattat tggcatatct atgaataatt ttagctccat gatcagtaaa tattaatgag 7860 aacatagtat taccacctac cattattttt ttcatttcgt tcaattcttg attgcaaaga 7920 tctatataat cattatagcg ttgacttatg gactctggaa tcttagacga tgtacagtca 7980 tctataatca tggcatattt aatacattgt tttatagcat agtagttatc tacgatgtta 8040 gatatttctc tcaatgaatc aatcacacaa tctaatgtag gtttatgaca taatagcatt 8100 ttcagcagtt caatgtttct agattcgttg atggcaatgg ctatacatgt atatccgtta 8160 tttgatctaa tgttgacatc tgaaccggat tctagcagta aagatactag agattgttta 8220 ttatatctaa cagccttgtg aagaagtgtt tctcctcgtt tgtcaatcat gttaatgtct 8280 ttaagataag gtaggcaaat gtttatagta ctaagaattg ggcaagcata agacatgtca 8340 caaagaccct ttttgtatgt ataagtgtaa aaattataac attcatagtt ggatttacat 8400 aggtgtccaa tcgggatctc tccatcatcg agataattga tggcatctcc cttccttttt 8460 tagtagatat ttcatcgtgt aagaatcaat attaatattt ctaaagtatt cgtgtatagc 8520 ctctttattt accacagttc catattccac tagagggata tcgccgaatg tcatatactc 8580 aattagtata tgttggagga catccgagtt cattgttttc aatatcaaaa agatggtttc 8640 cttatcattt ctccatagtg gtacaatact acacattatt ccgtgcggct ttccattttc 8700 caaaaacaat ttgaccaaat ctaaatctac atctttattg tatctataat cactatttag 8760 ataatcagcc ataattactc gagtgcaaca tgttagatcg tctatatatg aataagcagt 8820 gttatctatt cctttcatta acaatttaac gatgtctata tctatatgag atgacttaat 8880 ataatattga agagctgtac aatagttttt atctatagaa gacggcttga ttccgtgatt 8940 aattagacat ttaacaactt ccggacgcac atatgctctc gtatccgact ttgaatacag 9000 atgagagatg atatacagat gcaatacggt accgcaattt cgtagttgat aatcatcata 9060 cgcgtatcag tactcgtcct cataaagaac actgcagcca ttttctatga acaaatcaat 9120 aattttagga acaggatcat tgtcattaca taattttcta taactgaacg atggttttca 9180 catttaacac tcaagtcaaa tccatgttct accaacacct ttatcaagtc aacgtctaca 9240 tttttggatt tcatatagct gaatatatta aagtcattta tgttgctaaa tccagtggct 9300 tctagtagag ccatcgctat atcctttaac tttaacatgt ctactatttg tgtattcttc 9360 taatggggta gctgtctcca atttttgcgt aatggattag tgccactgtc tagtagtagt 9420 ttgacgacct cgacattatt acaatgctca ttaaaaaggt atgcgtgtaa agcattattc 9480 ttgaattggt tcctggtatc attaggatct ctgtctctca acatctgttt aagttcatcg 9540 agagccacct cctcattttc cagatagtca aacattttga ctgaatgagc tactgtgaac 9600 tctatacacc cacacaacta atgtcattaa atattatttt tttgaatgta tttataccat 9660 gtcaaaaact tgtacaatta ttaataaaaa taatttagtg tttaaatttt accagttcca 9720 gattttacac ctccgttaac cccacttttt acaccactgg acgatcctcc tccccacatt 9780 ccaccgccac cagatgtata agttttagat cctttattac taccatcatg tccatggata 9840 aagacactcc acatgccgcc actactaccc cctttagaag acatattaat aagacttaag 9900 gacaagttta acaataaaat taatcacgag taccctacta ccaacctaca ctattatatg 9960 attatagttt ctatttttac agtaccttaa ctaaagtctc tagtcacaag agcaatacta 10020 ccaacctaca ctattatatg attatagttt ctatttttat aggaacgcgt acgagaaaat 10080 caaatgtcta atttctaacg gtagtgttga taaacgatta tcgtcaatgg atacctcctc 10140 tatcatgtcg tctattttct tactttgttc tattaactta ttagcattat atattatttg 10200 attataaaac ttatattgct tattagccca atctgtaaat atcggattat taacatatcg 10260 tttctttgta ggtttattta acatgtacat cactgtaagc atgtccgtac catttatttt 10320 aatttgacgc atatccgcaa tttctttttc gcagtcggtt ataaattcta tatatgatgg 10380 atacatgcta catgtgtact tataatcgac taatatgaag tacttgatac atattttcag 10440 taacgattta ttattaccac ctatgaataa gtacctgtga tcgtctaggt aatcaactgt 10500 tttcttaata cattcgatgg ttggtaattt actcagaata atttccaata tcttaatata 10560 taattctgct atttctggga tatatttatc tgccagtata acacaaatag taatacatgt 10620 aaacccatat tttgttatta tattaatgtc tgcgccatta tctattaacc attctactag 10680 gctgacacta tgcgacttaa tacaatgata aagtatacta catccatgtt tatctatttt 10740 gtttatatca tcaatatacg gcttacaaag ttttagtatc gataacacat ccaactcacg 10800 catagagaag gtagggaata atggcataat atttattagg ttatcatcat tgtcattatc 10860 tacaactaag tttccatttt ttaaaatata ctcgacaact ttaggatctc tattgccaaa 10920 tttttgaaaa tatttattta tatgcttaaa tctatataat gtagctcctt catcaatcat 10980 acatttaata acattgatgt atactgtatg ataagataca tattctaaca atagatcttg 11040 tatagaatct gtatatcttt taagaattgt ggatattagg atattattac gtaaactatt 11100 acacaattct aaaatataaa acgtatcacg gtcgaataat agttgatcaa ctatataatt 11160 atcgattttg tgatttttct tcctaaactg tttacgtaaa tagttagata gaatattcat 11220 tagttcatga ccactatagt tactatcgaa taacgcgtca aatatttccc gtttaatatc 11280 gcatttgtca agataataat agagtgtggt atgttcacga taagtataat aacgcatctc 11340 ttttttgtgt gaaattaaat agtttatcac gtccaaagat gtagcataac catcttgtga 11400 cctagtaata atataataat agagaactgt tttacccatt ctatcatcat aatcagtggt 11460 gtagtcgtaa tcgtaatcgt ctaattcatc atcccaatta taatattcac cagcacgtct 11520 aatctgttct attttgatct tgtatccata ctgtatgttg ctacatgtag gtattccttt 11580 atccaataat agtttaaaca catctacatt gggatttgat gttgtagcgt atttctctac 11640 aatattaata ccatttttga tactatttat ttctatacct ttcgaaatta gtaatttcaa 11700 taagtctata tcgatgttat cagaacatag atattcgaat atatcaaaat cattgatatt 11760 tttatagtcg actgacgaca ataacaaaat cacaacatcg tttttgatat tattattttt 11820 cttggtaacg tatgccttta atggagtttc accatcatac tcatataatg gatttgcacc 11880 actttctatc aatgattgtg cactgctggc atcgatgtta aatgttttac aactatcata 11940 gagtatctta tcgttaacca tgattggttg ttgatgctat cgcatttttt ggtttctttc 12000 atttcagtta tgtatggatt tagcacgttt gggaagcatg agctcatatg atttcagtac 12060 tgtagtgtca gtactattag tttcgatcag atcaatgtct agatctatag aatcaaaaca 12120 cgataggtca gaagataatg aatatctgta cgcttctttt tgtactgtaa cttctggttt 12180 tgttagatgg ttgcatcgtg ctttaacatc aatggtacaa attttatcct cgctttgtgt 12240 atcatattcg tctctagtat aaaattctat attcagatta tcatgcgatg tgtatacgct 12300 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<220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 30 ttaataaata aacccttgag cccaatttat agg 33 <210> 31 <211> 163 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 31 cctataaatt gggctcaagg gtttatttat taacacaagt tcggatctac gggttcgatc 60 acaagttcgg atctacgggt taccggtcac aagttcggat ctacgggttt caccacaagt 120 tcggatctac gggtttgctt tagtgaaatt ttaacttgtg ttc 163 <210> 32 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 32 gcggaattcc tagtacctac aacccgaaga gttg 34 <210> 33 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 33 gcgcatatgc acgcgccata tactattact tatcacgatg 40 <210> 34 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 34 ttaataaata aacccttgag cccaatttat agg 33 <210> 35 <211> 163 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 35 cctataaatt gggctcaagg gtttatttat taaaaccata caacctacta cctcacgata 60 accatacaac ctactacctc 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 41 gcgggcgccg agtttgaggc ggtatataag aatctgatta tgc 43 <210> 42 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 42 ttatgcttcg taaaatgtag gttttgaacc 30 <210> 43 <211> 164 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 43 ggttcaaaac ctacatttta cgaagcataa aaccatacaa cctactacct cacgataacc 60 atacaaccta ctacctcaac cggtaaccat acaacctact acctcatcac aaccatacaa 120 cctactacct caaataattt acaacagttg tacgtcgctc tttg 164 <210> 44 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 44 gcgcaattgc attgctaatg gatcgttctc tggtagatac g 41 <210> 45 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 45 gcgaagcttg agctcaaaaa ttgaaaaact agcgtctttt tttgctcgaa gtcgaccacc 60 atggaggccg tggag 75 <210> 46 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 46 gcggatccat aaaaattaat taatcagagg tttgtctcct gctggtctcg 50 <210> 47 <211> 125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 47 gcgaagcttg agctcaaaaa ttgaaaataa atacaaaggt tcttgagggt tgtgttaaat 60 tgaaagcgag aaataatcat aaatagtcga ccaccatggt gagcaagggc gaggagctgt 120 tcacc 125 <210> 48 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 48 gcgggatcca taaaaattaa ttaatcagta cagctcgtcc atgccgagag tgatc 55 <210> 49 <211> 99 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 49 gcgaagcttg agctctagta gaatttcatt ttgttttttt ctatgctata aatagtcgac 60 caccatggaa gatgccaaaa acattaagaa gggcccagc 99 <210> 50 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 50 gcgggatcca taaaaattaa ttaatcacac ggcgatcttg ccgcccttct tggccttaat 60 gag 63 <210> 51 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 51 gcggtcgacc accatggaag atgccaaaaa cattaagaag ggcccagc 48 <210> 52 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 52 gcgggatcca taaaaattaa ttaatcacac ggcgatcttg ccgcccttct tggccttaat 60 gag 63 <210> 53 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 53 gcggtcgacc accatggtga gcaagggcga ggaggataac atgg 44 <210> 54 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 54 gcgggatcca taaaaattaa ttaatcactt gtacagctcg tccatgccgc cggtggagtg 60 g 61

Claims (79)

  1. 서열 번호 1과 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 키메라 폭스바이러스로서, 상기 핵산 서열은
    우두 바이러스 균주 브라이튼(Brighton), 라쿤폭스(raccoonpox) 바이러스 균주 허먼(Herman), 토끼폭스(rabbitpox) 바이러스 균주 위트레흐트(Utrecht), 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리(Elstree), 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막(Lederle-Chorioallantoic), 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로부터의 핵산 단편을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스.
  2. 제1항에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 하나 이상의 항암 핵산 서열 또는 검출 가능한 모이어티 코딩 핵산 서열을 추가로 포함하는 키메라 폭스바이러스.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 상기 키메라 폭스바이러스의 비 필수 유전자의 일부를 형성하는 것인 키메라 폭스바이러스.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비 필수 유전자는 티미딘 키나아제 유전자인 키메라 폭스바이러스.
  5. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 독립적으로 PD-L1 억제제 또는 나트륨 요오드 공수송체(sodium iodide symporter)를 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
  6. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 각각 프로모터에 작동 가능하게 연결된 것인 키메라 폭스바이러스.
  7. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 독립적으로 miRNA 결합 서열을 코딩하는 것인 키메라 폭스바이러스.
  8. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 핵산 서열은 제1 항암 핵산 서열 및 제2 항암 핵산 서열인 키메라 폭스바이러스.
  9. 제1항에 있어서, 상기 핵산 단편은 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로부터 유래한 것인 키메라 폭스바이러스.
  10. 제1항에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는
    (i) 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 폭스바이러스 균주로 세포를 감염시키는 단계; 및
    (ii) 상기 2종 이상의 폭스바이러스 균주가 복제하도록 함으로써 키메라 폭스바이러스를 형성하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 형성되는 것인 키메라 폭스바이러스.
  11. 제10항에 있어서, 상기 세포는 우두 바이러스 균주 브라이튼, 라쿤폭스 바이러스 균주 허먼, 토끼폭스 바이러스 균주 위트레흐트, 백시니아 바이러스 균주 WR, 백시니아 바이러스 균주 IHD, 백시니아 바이러스 균주 엘스트리, 백시니아 바이러스 균주 CL, 백시니아 바이러스 균주 레들레-장요막 및 백시니아 바이러스 균주 AS로 감염되는 것인 키메라 폭스바이러스.
  12. 제1항에 있어서, 상기 키메라 폭스바이러스는 종양 용해성 바이러스인 키메라 폭스바이러스.
  13. 제1항에 있어서, 상기 폭스바이러스는 miRNA 결합 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스바이러스.
  14. 제1항의 키메라 폭스바이러스를 코딩하는 단리된 핵산.
  15. 제1항의 키메라 폭스바이러스의 치료 유효량을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 상기 제1 항암 핵산 서열 또는 상기 제2 항암 핵산 서열은, 서열 번호 13 또는 서열 번호 17의 서열을 포함하는 것인 키메라 폭스 바이러스.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100615A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Research Foundation Chimeric antigen receptor-expressing t cells as anti-cancer therapeutics
JP2018510143A (ja) 2015-02-25 2018-04-12 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 不活化非複製改変ワクシニアウイルスアンカラ（ｍｖａ）の固形腫瘍のための単独療法又は免疫チェックポイント遮断剤併用における使用
US10548930B2 (en) 2015-04-17 2020-02-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Use of MVA or MVAΔE3L as immunotherapeutic agents against solid tumors
BR112018016948A2 (pt) 2016-02-25 2019-01-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center mva recombinante ou mva¿e3l que expressa flt3l humano e uso do mesmo como agente imunoterapêutico contra tumores sólidos
BR112018016949A2 (pt) 2016-02-25 2019-01-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center vírus vaccinia atenuado competente em relação à replicação como deleção de timidina quinase com ou sem a expressão de flt3l ou gm-csf humano para imunoterapia de câncer
EP3439675A4 (en) 2016-04-08 2019-12-18 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR CAR-T CELL THERAPY
US12084687B2 (en) * 2016-08-09 2024-09-10 City Of Hope Chimeric poxvirus compositions and uses thereof
US11850262B2 (en) 2017-02-28 2023-12-26 Purdue Research Foundation Compositions and methods for CAR T cell therapy
CN111107872A (zh) 2017-05-12 2020-05-05 纪念斯隆-凯特林癌症中心 有用于癌症免疫疗法的牛痘病毒突变体
CN111163803B (zh) 2017-08-11 2025-05-09 希望之城公司 表达car t细胞靶物的溶瘤病毒及其用途
US11311576B2 (en) 2018-01-22 2022-04-26 Seattle Children's Hospital Methods of use for CAR T cells
AU2019225174B2 (en) 2018-02-23 2025-11-20 Endocyte, Inc. Sequencing method for CAR T cell therapy
CA3093093A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Transgene Parapoxvirus vectors
WO2019213173A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 City Of Hope Neural stem cell compositions including chimeric poxviruses for cancer treatment
WO2020056424A1 (en) 2018-09-15 2020-03-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Recombinant poxviruses for cancer immunotherapy
CN113583977B (zh) * 2020-04-30 2025-06-06 杭州康万达医药科技有限公司 可受微小rna调控的分离的重组溶瘤痘病毒及其应用
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
WO2023213763A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
CA3261778A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Transgene CHIMERIC POXVIRUSES
AU2024280931A1 (en) * 2023-05-26 2025-11-27 Probiogen Ag Rapid selection system for the generation of recombinant enveloped viruses
WO2025184411A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Calidi Biotherapeutics (Nevada), Inc. Serum-resistant eev viruses and uses thereof
CN120718864B (zh) * 2025-08-28 2025-11-28 山东农业大学 一种高度不成熟鸭坦布苏病毒及其培养方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT406376B (de) * 1998-01-16 2000-04-25 Immuno Ag Chimäres poxvirus enthaltend eine retrovirale vektorkomponente
CA2405499A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Maurice Zauderer Methods of producing a library and methods of selecting polynucletides
DE60314541T2 (de) * 2002-11-25 2008-02-28 Bavarian Nordic A/S Mindestens zwei ati promotoren enthaltendes rekombinantes pockenvirus
SG179291A1 (en) * 2003-06-18 2012-04-27 Genelux Corp Modified recombinant vaccinia viruses and other microorganisms, uses thereof
US8052968B2 (en) * 2006-10-16 2011-11-08 Genelux Corporation Modified vaccinia virus strains for use in diagnostic and therapeutic methods
ES2535633T3 (es) * 2007-11-19 2015-05-13 Transgene Sa Vectores oncolíticos poxvirales
CA2795695A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 The University Of Tokyo Microrna-controlled recombinant vaccinia virus and use thereof
US11149254B2 (en) 2011-04-15 2021-10-19 Genelux Corporation Clonal strains of attenuated vaccinia viruses and methods of use thereof
EP2849774A4 (en) 2012-05-18 2015-11-25 Otago Innovation Ltd COMBINATION TREATMENTS AND COMPOSITIONS FOR WOUND HEALING
US10238700B2 (en) 2014-01-02 2019-03-26 Genelux Corporation Oncolytic virus adjunct therapy with agents that increase virus infectivity
US12084687B2 (en) * 2016-08-09 2024-09-10 City Of Hope Chimeric poxvirus compositions and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF VIROLOGY, 2014, vol. 88, no. 10, pages 5277-5286.*
VIROLOGY, 1997, vol. 229, no. 1, pages 193-200.*
VIROLOGY, ELSEVIER, 1960, vol. 12, no. 2, pages 272-282.*

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Publication number Publication date
AU2023270200B2 (en) 2026-02-05
AU2017311380A1 (en) 2019-03-28
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EP3497209A4 (en) 2020-07-29
JP2022065034A (ja) 2022-04-26
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