KR102408805B1

KR102408805B1 - 고유의 특성을 지닌 황산칼슘 반수화물을 생산하는 새로운 방법

Info

Publication number: KR102408805B1
Application number: KR1020197011910A
Authority: KR
Inventors: 니클라스 악센; 스테판 그루덴
Original assignee: 리드스 에이비
Priority date: 2016-10-17
Filing date: 2017-10-16
Publication date: 2022-06-14
Anticipated expiration: 2037-10-16
Also published as: HK1253356A1; RU2019112298A3; AU2017344893A1; AU2017344893B2; EP3331826B1; RU2753343C2; CN109843807A; ES2778109T3; US20190119122A1; TR201905353T4; ZA201902949B; CA3038699A1; EP3498675A1; US20190345038A1; KR20190089854A; SG11201902825RA; US10351437B2; DK3331826T3; MX2019004414A; HK1253356B

Abstract

본 발명은 화장품 또는 약제학 산업에서의 치료 용도로 사용하기 위한, 고유의 특성을 지닌 황산칼슘 반수화물을 생산하는 새로운 방법에 관한 것이다. 황산칼슘 반수화물은 생체적합성이고 생분해성인 무기 물질이므로 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물, 예를 들어, 제어 방출성 조성물에서 담체로 적합하다.

Description

고유의 특성을 지닌 황산칼슘 반수화물을 생산하는 새로운 방법

본 발명은 화장품, 치료 또는 약제학 산업에 사용하기 위한 황산칼슘 반수화물을 생산하는 새로운 방법에 관한 것이다. 황산칼슘 반수화물은 생체적합성이고 생분해성인 무기 물질이므로 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물, 예를 들어, 제어 방출성 조성물에서 담체로 적합하다. 황산칼슘은 화장품 또는 치료적 응용에서도 조직 충전 재료(filler tissue material)로서 단독으로 사용될 수 있다.

본 발명은 약제학적 활성 화합물이 인간 또는 임의의 다른 포유동물에게 투여되는데 담체로서 적합한 무기 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다.

황산칼슘은 다양한 목적으로 사용되며 다양한 형태 및 수화 상태로 존재한다.

황산칼슘 수화물, 특히 석고(황산칼슘 2수화물) 및 반수화물은 광범위한 목적으로 다수의 산업적 응용에 사용되어 왔으며, 예를 들어, 시멘트 생산용 첨가제, 석고 벽보드 또는 정형외과 및 치과용 골충전제로서 사용되었다. 이들 충전제 제품의 일부는 또한 활성 약제학적 성분을 함유하며, 이에 따라 서방성 약제학적 조성물이 얻어진다. γ-무수석고(anhydrite; 무수 형태)의 형태에서, 황산칼슘은 흡수재로 사용된다.

황산칼슘 반수화물은 α 및 β로 지칭되는 적어도 2가지의 구별되는 형태학적 종류로 존재한다. 2가지 형태중 어느 것이 얻어지는지에 있어서는 제조 경로가 결정적으로 중요하다. 크리스텐센 등(문헌[Christensen et al in Dalton Trans., 2010, 39, 2044-2048])은 열수 조건, 즉, 120 내지 160 ℃의 온도 범위 및 8 bar 이하의 압력에서 α-형태가 얻어질 수 있는 반면, 120 내지 180 ℃의 온도 범위에서의 건열에 의해 β-형태가 얻어질 수 있다고 제안한다. 170 ℃를 초과하는 온도에서 γ-무수석고가 형성되기 시작할 수 있다(문헌[Christensen et al, Chem. Mater. 2008, 20, 2124-2132]).

황산칼슘 반수화물의 제조 방법이 반수화물에 의해 제조되는 제제의 용출 특성에 중요하다는 사실, 즉, 환자 내로의 약물 방출 속도와 관련있다는 사실이 발견되었다. 놀랍게도 이는 약제학적 조성물의 제조 공정 중에 황산칼슘 반수화물이 황산칼슘 2수화물로 재-결정됨에도 불구하고 그러하다. 따라서, 황산칼슘 반수화물의 제조 방법의 제품 특성을 제어할 수 있음이 중요하다.

본 발명은 치료 활성 물질이 인간 또는 임의의 다른 포유동물에게 투여되는데 담체로서 적합한 무기 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 황산칼슘을 기본으로 하며, 예를 들어, 호르몬제 및 항-호르몬제의 표적 및 국소 방출을 통한 여러 가지 약물 전달 목적; 예를 들어, 질병에 걸린 기관과 같은 신체의 특이적 부위의 표적 치료 또는 예를 들어 전립선암과 같은 암의 국소 치료에 응용될 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물은 재현가능하며 양호한 용출 특성을 나타내는 약제학적 조성물을 제조하는데 유리하게 사용될 수 있음이 발견되었다. 이러한 약제학적 조성물은 환자의 혈청 또는 신체 조직 내로의 제어가능한 약물 방출 속도를 제공한다.

도 1은 붕해 시험을 통과한 4개 시료 덩어리(test lump)의 경시 약물 방출을 나타낸다.

본 발명의 일 태양은 하기 단계를 포함하는 황산칼슘 반수화물 분말을 생산하는 방법이다:

a. 제어된 온도, 밀폐 캐비닛(closed cabinet) 내의 공기 순환 및 밀폐 캐비닛으로부터의 조정가능한 공기 유출을 갖는 밀폐 캐비닛에서 황산칼슘 2수화물을 처리하는 단계;

b. 온도를 100 ℃ 초과로 조정하는 단계;

c. 1 - 12 시간의 공정 시간을 허용하는 단계; 및

d. 캐비닛으로부터의 습윤 공기 유출을 0.2 - 2 L/s로 조정하는 단계.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 b의 온도는 약 150 - 220 ℃이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 b의 온도는 약 180 - 210 ℃이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 b의 온도는 약 185 - 205 ℃이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 b의 온도는 약 190 - 203 ℃이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 b의 온도는 약 200 ℃이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 c의 시간은 2 - 8 시간이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 c의 시간은 3 - 5 시간이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 c의 시간은 3.5 - 4.5 시간이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 c의 시간은 약 4 시간이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 d의 습윤 공기 유출은 0.2 - 1.5 L/s이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 d의 습윤 공기 유출은 0.25 - 1 L/s이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 d의 습윤 공기 유출은 0.25 L/s 내지 0.8 L/s이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 d의 습윤 공기 유출은 0.3 L/s 내지 0.7 L/s이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 d의 습윤 공기 유출은 0.4 L/s 내지 0.6 L/s이다.

본 발명의 일 태양에서, 방법 단계 d의 습윤 공기 유출은 약 0.5 L/s이다.

본 발명의 방법에 적합한 공정 온도는 100 ℃ 초과, 예컨대 150, 160, 170, 180, 185, 190, 195, 200, 203, 205, 210, 215 또는 220 ℃이다.

본 발명의 방법에 적합한 공정 시간은 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 시간이다.

본 발명의 방법의 경우 출구를 통한 적합한 습윤 공기 유출은 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 또는 2 L/s이다.

출발 물질인 황산칼슘 2수화물은 여러 공급자로부터 구매가능하다. 물 또는 수분의 총 함량은 공급자와 배치(batch)에 따라 다르다. 황산칼슘과 같은 약제학적 제품의 물 또는 수분 총 함량은 물이 결정 구조의 일부인 경우의 결합수(수화수) 및 자유수를 양자 모두 포함할 수 있다. 황산칼슘 2수화물은 황산칼슘 분자당 2개 물 분자의 결합수(수화수) 및 약 X 중량%의 자유수를 함유한다. 총 수분 함량은 중량법 또는 칼 피셔 적정과 같은 다양한 기술에 의해 결정될 수 있다. 결합수와 자유수의 구분 및 정밀한 측정은 열 중량 분석(TGA)에 의해 이루어지며 이때 온도의 함수로서의 중량 손실에 의해 물 함량의 퍼센트를 산정한다.

본 발명의 다른 태양에서는 온도를 정확한 수준으로 제어하고 유지하며 온도의 급격한 강하를 피하기 위하여 황산칼슘 2수화물을 단계적으로 밀폐 캐비닛내로 로딩한다.

분말을 가열하고/하거나 건조시키는 공정을 위한 관용적인 약제학적 장비는 시간당 완전한 캐비닛 공기 부피 교환의 양으로 기재될 수 있다. 약 100 - 150 d㎥의 더 작은 가열 캐비닛의 경우 부피 교환은 20/시간일 수 있으며, 약 350 - 600 d㎥의 더 큰 가열 캐비닛의 경우 부피 교환은 60/시간일 수 있다. 부피 교환과 캐비닛 부피는 대략 선형의 상관관계를 보여준다. 본 발명에서 발견된 사실은 캐비닛 내에 일정한 중간의 습윤 환경 및 약 20 g의 자유수분 또는 자유수에 상응하는 약 1.5 kg 이하의 로딩을 갖기 위해서는 캐비닛 부피와 무관하게 유출 공기가 0.2 - 2 L/s 범위일 필요가 있다는 것이다. 0.5 L/s의 공기 유출에 상응하는, 시간당 캐비닛 부피로 표현된 부피 교환은 더 작은 캐비닛의 경우 12 - 18이고 더 큰 캐비닛의 경우 3 - 5 이다.

캐비닛 내로 동시에 로딩되는 분말의 양은 0.01 내지 20 kg/㎥, 바람직하게 약 0.05 내지 5 kg/㎥의 범위이어야 한다.

본 발명은 높은 화학적 순도 및 높은 형태학적 순도를 나타내는 황산칼슘 반수화물을 생산하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 어느 정도의 무정형 함량을 제외하고는 실질적으로 β-형태의 황산칼슘 반수화물을 제공한다.

일 태양에서, 본 발명은 약물(들) 및 황산칼슘으로부터 제조된 약물 담체를 포함하는 주사용 생체내 응고성(solidifying) 변형-방출형(modified-release) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 유체 상태로 바늘을 통해 투여되며 주사 부위에서 응고되어 이들의 약리학적 효과가 필요한 특정 영역으로 약물(들)을 전달하도록 디자인된다. 예를 들어, 조성물은 국소(localized) 암을 치료하는데 사용하기에 적합하다. 약제학 산업에서의 파라미터 설정 및 재료 과학 분야에서 재료의 거동에 대해 현재 기술되는 것을 양자 모두 고려할 때, 응고성 재료를 제조하는 방법은 특별하며 비관용적이다.

황산칼슘의 생체내 응고성 제제는 적어도 부분적으로 황산칼슘 반수화물로 구성된다. 반수화물은 열처리에 의해 황산칼슘 2수화물로부터 생산된다. 열처리 과정의 세부사항들이 제제의 특성에 필수적인 것으로 밝혀졌다.

용도

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물은 인간 또는 임의의 다른 포유동물에 투여되는 약제학적 조성물의 약제학적 활성 성분에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 약제학적 활성 성분의 방출 속도는 약제학적 조성물이 제조되는 방식에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 즉시 방출형, 지연 방출형 및 제어 방출형 또는 그의 조합형으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물은 또한 황산칼슘의 다른 형태, 예컨대 황산칼슘 2수화물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물은 이러한 황산칼슘 2수화물의 물성에 영향을 줄 것이다.

약제학적 활성 성분(API)의 로딩

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물은 관용적으로 밀링되어 정확한 입자 크기 분포의 분말을 달성할 수 있다.

다른 방식으로, 약제학적 활성 성분(API)을 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물 상에 로딩할 수 있다. 예를 들어, 황산칼슘 반수화물을 API와 혼합하여 API-로딩된 이원 혼합물을 생성할 수 있다. 건식 혼합에 의해 이를 수행할 수 있다. 황산칼슘이 불활성인 용매(예컨대, 알코올)에 API를 용해시켜 이를 수행할 수도 있다. 이는 API 용질 및 용매 내에 황산칼슘 분말의 슬러리를 유발한다. 슬러리를 교반하면서 용매를 증발시켜 API 및 황산칼슘의 건조 분말을 형성한다.

추가로, API의 로딩은 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물이 다른 형태의 황산칼슘으로 변환되는 것, 예컨대 황산칼슘 2수화물로 재결정되는 것과 동시에 이루어질 수 있다. 이러한 제제 내의 API-로딩된 황산칼슘 2수화물은 전구체 황산칼슘 반수화물이 어떻게 제조되었느냐에 따라 상이한 물성 및 방출 속도/방출 프로파일을 나타낼 것이다.

추가로, 이러한 이원 혼합물은 API-로딩된 고밀도 과립(또는 본체)으로 관용적으로 압축될 수 있다. API-로딩된 고밀도 과립(또는 본체)은 그것이 어떻게 제조되었느냐에 따라, 예를 들어 고밀도화 단계에서 어떤 압력이 사용되었느냐에 따라 상이한 물성 및 방출 속도/방출 프로파일을 나타낼 것이다. 적합한 압력은 약 1 - 3 시간 동안 1000 - 5000 bar이다.

바람직하게, 이러한 API-로딩된 고밀도 과립(또는 본체)은 충분한 물을 사용하여 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 습윤시킴으로써 이를 황산칼슘 2수화물로 변환시킴과 동시에 약 1 시간 동안 약 4000 bar의 압력을 적용하여 제조된다.

정수압 압착기가 5000 bar 이하의 압력을 적용하기에 적합한 기구이다.

이러한 고밀도 과립을 생산하는 방법이 제WO2007/104549호에 기재되어 있다.

물과 혼합되어 응고되도록 함으로써 황산칼슘 2수화물을 형성하는 황산칼슘 반수화물이 출발 분말(예: 알파 또는 베타 반수화물)의 특성에 따라 주로 기계적 강도를 수반하는 상이한 특성을 갖는 고형 재료를 형성한다는 것이 기술적 응용으로부터 공지되어 있다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물은 예를 들어 관용적인 밀링에 의해 적합한 평균 입자 크기 분포를 나타내도록 추가로 가공될 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘을 함유하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 부가적인 약제학적 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 사용하여 제조된 약제학적 조성물(약물 제품)은 제어 방출, 특히 연장된 제어 방출을 필요로 할 수 있는 임의의 치료적, 예방적 및/또는 진단적 활성 물질과 함께 적용될 수 있다. 관련된 약리학적 부류의 예로는 항암제를 들 수 있다. 항암제, 즉, 신생물제와 관련하여, 본 발명은 호르몬제, 항-호르몬제, 화학요법제 및/또는 다른 약리학적 제제(들)의 표적 및 제어 국소 방출에 사용될 수 있다. 이는 또한 골충전제와 같은 활성 물질을 첨가하지 않은 치료적 응용에서 또는 주름 및/또는 성형 수술과 같은 미용적 응용에서 사용될 수 있다.

특히 흥미로운 것은 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 함유하는 약물 제품을 전립선 질환, 더욱 구체적으로 양성 전립선 비대증, 전립선암 및/또는 전립선염의 치료에 이용하는 것이다. 특이적 항-안드로겐과 같은 항암제를 사용하는 것이 전립선 관련 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다. 더욱 바람직하게, 하나 이상의 치료적, 예방적 및/또는 진단적 활성 물질은 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 시프로테론, 닐루타미드 또는 비칼루타미드 등이다.

부가적으로, 일부 경우에 항-안드로겐 및 고나도트로핀-방출 호르몬 또는 그의 유사체의 조합을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따라 제조된 고밀도 황산칼슘 내의 하나 이상의 치료적, 예방적 및/또는 진단적 활성 물질은 전립선 관련 질환 또는 병태에 사용하기에 적합하다. 또한, 활성 물질은 안드로겐 또는 그의 유도체, 항-안드로겐 또는 그의 유도체, 에스트로겐 또는 그의 유도체, 항-에스트로겐 또는 그의 유도체, 게스타겐 또는 그의 유도체, 항-게스타겐 또는 그의 유도체, 올리고뉴클레오티드, 프로게스타겐 또는 그의 유도체, 고나도트로핀-방출 호르몬 또는 그의 유사체 또는 유도체, 고나도트로핀 저해제 또는 그의 유도체, 아드레날 및/또는 전립선 효소 저해제, 막유출 및/또는 막수송 단백질, 면역 시스템 조절제, 혈관신생 저해제, 또는 그의 조합이다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 함유하는 약물 제품은 또한, 연조직 또는 기관에서 국소 또는 전신 서방성 약물 방출을 위해 응용하기에 적합한 임의의 다른 적합한 활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 약물 제품은 다른 치료, 예를 들어, 통증, 신경 질환(알츠하이머, 파킨슨), 자가면역 질환, 면역학적 질환, 및 면역학적 및 면역 조절 요법에 반응하는 질환(간염, MS, 종양), 감염, 염증, 대사성 질환, 비만, 비뇨 생식로 질환, 심혈관계 질환(혈압 포함), 조혈 질환, 항응고 질환, 혈전용해, 항혈소판 질환, 기생충 감염의 화학 요법, 미생물성 질환 및 신생물 질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 조혈 질환, 호흡계 질환(천식, 만성 폐 폐색증), 신장 질환, 위장관 질환, 간 질환, 호르몬 교란, 대체 및 치환, 비타민 대체 및 치환에서 탐구될 수도 있다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 함유하는 약물 제품에서 사용하기 위한 다양한 약리학적 부류로부터의 활성 물질의 예로는 항세균제, 항히스타민제 및 충혈완화제, 항-염증제, 항기생충제, 항바이러스제, 국소마취제, 항진균제, 아메바박멸제 또는 트리코모나스박멸제, 진통제, 항불안제, 항응고제, 항관절염제, 항천식제, 항응혈제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 녹내장 치료제, 말라리아 치료제, 항미생물제, 항신생물제, 비만 치료제, 정신병 치료제, 고혈압 치료제, 자가-면역 장애 치료제, 발기부전 치료제, 파킨슨병 치료제, 알츠하이머 치료제, 해열제, 항콜린제, 항궤양제, 식욕부진 치료제, 베타-차단제, 베타-2 작용제, 알파 수용체 길항제 및 작용제, 혈당강하제, 기관지 확장제, 중추신경계에 효과가 있는 약제, 심혈관 치료제, 인지 인핸서, 피임제, 콜레스테롤-감소제, 이상지질혈증 치료제, 세포 증식 억제제, 이뇨제, 살균제, H-2 차단제, 호르몬제, 항호르몬제, 최면제, 수축 촉진제, 근이완제, 근수축제, 약물 활력제, 진정제, 교감 신경 흥분제, 혈관확장제, 혈관수축제, 신경안정제, 전해질 공급제, 비타민, 요산배설 촉진제, 강심 배당체, 막유출 저해제, 막수송 단백질 저해제, 거담제, 하제, 조영제, 방사성 의약품, 영상화 작용제, 펩티드, 효소, 성장 인자, 백신, 광물 미량 원소 등을 들 수 있다.

치료적, 예방적 및/또는 진단적 활성 약물(들)은 또한 약제학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 착물 형태 또는 임의의 적합한 결정질 또는 무정형 형태 또는 전구약물의 형태일 수 있다.

구체적 실시 형태에서, 활성 물질은 하나 이상의 세포분열 억제제, 예컨대 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 대사길항물질, 하나 이상의 유사분열 억제제, 하나 이상의 토포이소머라제 저해제, 하나 이상의 생물학적 세포조절제(cytoregulator), 하나 이상의 호르몬 또는 항호르몬 등이다.

더욱 구체적으로, 하나 이상의 활성 물질은 알킬화제, 예를 들어, 메팔란, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 클로람부실, 로무스틴, 카보플라틴, 테모졸로미드, 트레오설판; 대사길항물질, 예를 들어, 페메트렉시드, 사이타라빈, 아자티오프린, 플루다라빈포스페이트, 플루오르우라실, 하이드록시우레아, 클라드리빈, 메토트렉세이트, 테가푸르, 우라실, 카페시타빈;

유사분열 억제제, 예를 들어, 비노렐빈, 빈크리스틴, 파시탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴;

토포이소머라제 저해제, 예를 들어, 독소루비신, 암사크린, 이리노테칸, 다우노루비신, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 토포테칸, 미토마이신, 미톡산트론;

생물학적 세포 조절제, 예를 들어, 블레오마이신;

호르몬 또는 항호르몬, 예를 들어, 폴리에스트라디올포스페이트, 에스트라디올, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 플루베스트란트, 레트로졸, 타목시펜, 메게스트롤아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 옥트레오티드, 트립토렐린, 류프로렐린, 부세렐린, 고세렐린;

아스파라기나제, 타이로신키나제 저해제, 예를 들어, 이마티닙;

다른 제제, 예를 들어, 미토탄, 셀레콕십, 레노그라스팀, 인터페론 γ-1b, 인터페론 α-2b, 페그필그라스팀, 필그라스팀, 알데스류킨, 베바시주맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 보르테조밉, 테모포르핀, 메틸아미노레불리네이트, 아나그렐리드, 에스트라무스틴포스페이트일 수 있다.

바람직한 태양에서, 활성 물질은 전립선 관련 질환 또는 병태의 치료에 적합하다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 함유하는 약물 제품은 최소 침습 기법을 이용하여 국소적으로 적용될 수 있으며, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 서방성(제어된) 국소 방출 프로파일이 얻어질 수 있다. 이와 같은 활성 물질의 국소 및 서방성 전달은 활성 물질의 국소 농도-시간 프로파일 및 이들의 국소 약리학적 효과를 최적화하며 전신 노출을 최소화함에 따라 부작용을 감소시키고, 이에 따라 활성 물질 및 활성 물질을 함유하는 약제학적 조성물의 안전성 및 이용성을 증대시킨다. 또한, 요법의 순응도를 증진시킨다.

본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 함유하는 다른 바람직한 약물 제품은 치료적, 예방적 및/또는 진단적 활성 물질이 안드로겐 또는 그의 유도체, 항-안드로겐 또는 그의 유도체, 에스트로겐 또는 그의 유도체, 항-에스트로겐 또는 그의 유도체, 게스타겐 또는 그의 유도체, 항-게스타겐 또는 그의 유도체, 올리고뉴클레오티드, 프로게스타겐 또는 그의 유도체, 고나도트로핀-방출 호르몬 또는 그의 유사체 또는 유도체, 고나도트로핀 저해제 또는 그의 유도체, 아드레날 및/또는 전립선 효소 저해제, 막유출 및/또는 막수송 단백질, 면역 시스템 조절제, 혈관신생 저해제, 또는 그의 조합인 것들이다.

붕해 시험

1 L의 0.9% NaCl 수용액을 함유하는 190 mm 직경의 크리스탈라이징 유리 디쉬 바닥 위 가장자리 근처에 직경 방향으로 대향하여 각각 약 300 mg 무게의 고형화된 시험 제제 A - G의 3개의 성형 덩어리를 위치시켜 붕해 시험을 수행하였다. 24 시간 후에 덩어리를 시각 평가하고 그 후 매일 수행하였다. 48 시간 후에 덩어리들이 그들의 원래 형상을 유지하면 표 1에서 시험 제제 A - G를 통과로 표시하였고, 48 시간 후에 덩어리들이 붕해되기 시작함으로써 그들의 원래 형상을 잃어버리면 표 1에서 실패로 표시하였다.

주사기 내에서 1.6 mL의 0.25% Na-CMC 수용액과 함께 A) 0.45 g의 로딩되지 않은 매트릭스; B) 0.59 g의 API-로딩된 매트릭스; 및 C) 0.59 g의 API-로딩된 과립으로 구성된 혼합 분말을 현탁시켜 각각의 시험 제제 A - G를 제조하였다. 주사기 내용물을 잘 혼합하여 혼합물이 페이스트를 형성하도록 하였고, 이로부터 각각 약 300 mg의 무게가 나가는 3개 시료를 불활성 표면 위로 나오게 하였으며 이를 30 분 내에 고형화하여 원형의 평저를 갖는 성형 덩어리로 지칭되는 것을 얻었다.

로딩되지 않은 매트릭스는 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을평균 입자 크기 2 ㎛로 관용적으로 밀링하여 제조하였다.

로딩되지 않은 매트릭스로부터 API-로딩된 매트릭스를 제조하였다. 로딩되지 않은 매트릭스(75 g)를 이소프로판올 중의 약물 2-하이드록시플루타미드(75 g) 용액에 현탁시켰다. 교반하면서 현탁액을 건조시켜 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물과 약물 2-하이드록시플루타미드로 구성된 API-로딩된 매트릭스를 생성하였다.

API-로딩된 매트릭스로부터 API-로딩된 과립을 제조하였다. API-로딩된 매트릭스(150 g)를 물(15 mL)로 습윤시키고 1 시간 동안 4000 bar의 압력에서 정수압 압착기 내에 위치시켜 API-로딩된 매트릭스 내의 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물이 황산칼슘 2수화물로 재결정화되어 API를 캡슐화하는 황산칼슘 2수화물의 고밀도 구조를 형성하였다. 이는 황산칼슘 2수화물과 포획된 약물 2-하이드록시플루타미드로 구성된 API-로딩된 과립을 생성하였다. 그 후, API-로딩된 과립을 부수고, 밀링하고, 체에 걸러서 125 - 300 ㎛ 입자 크기가 되도록 하여 붕해 시험에 사용하였다.

붕해 시험

실시예	로딩량 Ca ₂ SO ₄ ·2H ₂ O	로딩 용기	온도	시간	공기 유출 (L/s)	붕해 시험
A	6×500 g 단계적 로딩 1000 g×3	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	>10	실패
B	2×250 g	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	2	실패
C	2×250 g	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	0	실패
D	6×500 g 단계적 로딩 1000 g×3	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	2	실패
E	12×500 g 단계적 로딩 1000 g×6	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	2	실패
F	6×500 g 단계적 로딩 1000 g×3	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	2	실패
G	16×500 g 단계적 로딩 1000 g×8	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	0.5	통과
H	16×500 g 단계적 로딩 1000 g×8	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	0.2	통과 (경계선상)
I	16×500 g 단계적 로딩 1000 g×8	결정화 디쉬	200 ℃	4 h	0.8	통과

붕해 시험을 통과한, 활성 제제 2-하이드록시플루타미드를 함유하는 동일한 제제 배치로부터의 4개 시료 덩어리의 경시 약물 방출을 하기 도 1에 나타내었다.

지속적이고 원활한 방출 곡선을 얻기 위해서는 성형 덩어리가 분해(무너짐/붕해) 없이 서서히/점진적으로 용해되어야 하는 것으로 나타났다. 성형 덩어리가 무너지거나 붕해되면 약물 방출이 급격히 증가하였다. 따라서 상기 기재된 붕해 시험은 약물 방출을 분석하지 않고도 시험 제제 A - G의 품질을 점검하는 신속한 방법이다.

따라서, 느리고 지속적인 약물 방출을 위해서는 제제가 잘 응집된 덩어리를 형성하는 것이 필수적이다. 성형 덩어리의 응집력은 황산칼슘 반수화물이 어떻게 제조되었느냐에 좌우되는 것으로 발견되었다. 본 발명에 따라 제조된 황산칼슘 반수화물을 사용하여 제조된 성형 덩어리는 모두 상기 기재된 붕해 시험을 통과하였다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 얻을 수 있는 황산칼슘 반수화물 분말에 관한 것이다.

실시예

일반적 절차

전형적으로, 황산칼슘 반수화물은 다음과 같이 제조되었다: 칼 로스(Carl Roth)로부터의 황산칼슘 2수화물(제품 번호 0256.3)을 190 mm의 직경을 갖는 원통형 결정화 유리 디쉬 내로 부었다. 각각의 결정화 유리 디쉬 내에 500 g의 자유 흐름성 분말을 고르게 분배하였고, 이는 일반적으로 약 30 - 40 mm 두께의 분말층에 해당하였다. 적당한 개수의 결정화 디쉬를 200 ℃로 예비가열되고 약 0.5 L/s의 공기 유출을 갖는 가열 캐비닛 내로 삽입하였다. 4 시간의 가열 후, 반수화물이 생성되었고 이를 캐비닛 밖으로 꺼내어 적어도 30 분간 실온에서 냉각시켰다. 추가의 가공 및 붕해 시험에서의 평가를 위해 대표 시료를 수거할 수 있다.

상기 일반적 절차를 이용하여 시험 제제 A - G를 제조하고, 대표 시료를 수거하고, 붕해 시험에서 평가하였다. 붕해 시험의 결과는 표 1에 나타내었다.

Claims

하기 단계를 포함하는 황산칼슘 반수화물 분말의 생산 방법:
a. 제어된 온도, 밀폐 캐비닛(closed cabinet) 내의 공기 순환 및 밀폐 캐비닛으로부터의 조정가능한 공기 유출을 갖는 밀폐 캐비닛에서 황산칼슘 2수화물을 처리하는 단계;
b. 온도를 100 - 220 ℃로 조정하는 단계;
c. 1 - 12 시간의 공정 시간을 허용하는 단계; 및
d. 캐비닛으로부터의 습윤 공기 유출을 0.2 - 1.5 L/s로 조정하는 단계.
제1항에 있어서,
단계 b의 온도가 150 - 220 ℃인 방법.
제1항에 있어서,
단계 b의 온도가 180 - 210 ℃인 방법.
제1항에 있어서,
단계 b의 온도가 185 - 205 ℃인 방법.
제1항에 있어서,
단계 b의 온도가 190 - 203 ℃인 방법.
제1항에 있어서,
단계 b의 온도가 200 ℃인 방법.
제1항에 있어서,
단계 c의 시간이 2 - 8 시간인 방법.
제1항에 있어서,
단계 c의 시간이 3 - 5 시간인 방법.
제1항에 있어서,
단계 c의 시간이 3.5 - 4.5 시간인 방법.
제1항에 있어서,
단계 d의 유출이 0.25 - 1 L/s인 방법.
제1항에 있어서,
단계 d의 유출이 0.25 - 0.8 L/s인 방법.
제1항에 있어서,
단계 d의 유출이 0.3 - 0.7 L/s인 방법.
제1항에 있어서,
단계 d의 유출이 0.4 - 0.6 L/s인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 황산칼슘 반수화물 분말.
제14항에 있어서, 분말이 생체내에서 고형 저장소로 응고된 후 붕해되지 않고 용해되는 황산칼슘 반수화물 분말.
제14항에 있어서, 황산칼슘 β-반수화물 분말인 황산칼슘 반수화물 분말.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 β-반수화물 분말인 방법.