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KR102406885B1 - 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 다환형 아미드 - Google Patents

무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 다환형 아미드 Download PDF

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KR102406885B1
KR102406885B1 KR1020207014244A KR20207014244A KR102406885B1 KR 102406885 B1 KR102406885 B1 KR 102406885B1 KR 1020207014244 A KR1020207014244 A KR 1020207014244A KR 20207014244 A KR20207014244 A KR 20207014244A KR 102406885 B1 KR102406885 B1 KR 102406885B1
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benzyl
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라마크리쉬나 니로기
압둘 라쉬드 모하메드
애닐 카브하리 신데
샨카르 레디 가기나팔리
두르가 말레쉬와리 칸찰라
산토쉬 쿠마르 판데이
레니 아브라함
벤카테스왈루 자스티
Original Assignee
수벤 라이프 사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 제제, 약학 조성물 및 화학식 I의 화합물의 용도를 기재한다.
[화학식 I]
Figure 112020050074035-pct00051

Description

무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 다환형 아미드
본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도를 기재한다.
G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 패밀리에 속하는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR)는 전신에 널리 발현된다. 내인성 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)에 반응하는, M1 내지 M5로 지칭되는 5개의 아형이 오늘날까지 확인되었다. 이는 인지 기능을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능의 활동을 조절함에 있어서 핵심 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq에 커플링되는 반면에, M2 및 M4는 Gi/o를 통해 하류 신호전달 경로 및 관련된 효과기 시스템에 커플링된다(문헌[Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243]). M2 및 M3은 말초에서 고도로 발현되고 위장(GI) 운동성 및 부교감 신경 반응, 예컨대 타액 분비에 수반되는 것으로 공지되어 있다(문헌[Life Sciences, 1993, 52, 441-448]). M1 무스카린 수용체는 인지에 관여하는 뇌 영역, 예컨대 피질, 해마 및 편도에서 대부분 발현되고, 따라서 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 수행을 신장시키는 것으로 예상된다(문헌[Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146]).
M1 및 M4 아형에 대한 타당한 선택성을 갖는 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제인 자노멜린(Xanomeline)은, 위장 부작용이 임상 시험에서 높은 중퇴율을 야기하였으나, 알츠하이머병(AD) 임상 시험에서 인지에 대한 현저한 효과를 생성하였다(문헌[Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312]). M1 선택적 작용제를 식별하는 것을 어렵게 만드는 오쏘스테릭 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 아형 사이에는 높은 수준의 보존이 존재한다.
선택성 및 안전성의 문제를 피하기 위해, 대안적 접근법은 덜 보존된 알로스테릭 결합 부위에서 작용하는 M1 PAM을 개발하는 것으로 이루어진다. 메르크(Merck)는 M1 PAM, PQCA(1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일) 피페리딘-1-일] 메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복시산)의 개발을 보고하였다. 상기 화합물은 무스카린 수용체 아형에 비해 M1에 대해 고도로 선택적이고, 인지를 개선하는데 필요한 최소의 유효 투여량으로부터 5배 마진 이하의 투여량에서 위장 부작용 없이, 인지의 여러 전임상 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다(문헌[Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30]). 전임상 연구에서, M1 활성화가 뇌에서 신경전달물질 아세틸콜린 농도를 증가시키는 것으로 입증되었다. 또한, M1 활성화는, APP 처리를 아밀로이드-비형성 α-세크레타제 경로로 이동시키고 tau 과인산화를 감소시킴으로써 AD에 대한 질병-변경 치료로서 가능성을 갖는다. M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제는 시험관내 sAPPα의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다(문헌[The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286]). 따라서, M1 PAM은 AD및 조현병에서의 인지 결손의 증상 및 질병-변경 치료 둘 모두를 표적화하는 접근법을 제공한다.
WO 2017/155050, WO 2017/143041, WO 2017/123482 및 WO 2011/149801은 몇몇 M1 PAM 화합물을 개시하였다. 여러 M1 PAM이 오늘날까지 문헌에 개시되었지만, M1 PAM으로서 작용하는 약물은 시장에 출시되지 않았다.
종래 기술이 CNS 관련된 질병의 치료에서 유용한 M1 PAM 화합물을 개시하나, 불량한 뇌 침투 및 콜린성 부작용, 예컨대 타액 분비 항진, 설사 및 구토의 문제가 존재한다. 따라서, CNS 관련된 장애의 치료를 위한, 양호한 뇌 침투성을 가지며 콜린성 부작용이 없는 새로운 M1 PAM을 발견하고 개발하기 위한 충족되지 않은 필요성 및 기회가 존재한다.
제1 양태에서, 본 발명은 M1 PAM인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112020050074035-pct00001
상기 식에서,
R1은 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R1a는 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
A1은 CH2 또는 CHF이고;
고리 A는
Figure 112020050074035-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112020050074035-pct00003
는 부착점이고;
R2는 수소, -(C1-6)-알킬 또는 -(C3-6)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -OH, -(C1-6)-알킬, -O-(C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬이고;
R4는 수소, -(C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬이고;
R5는 수소, -(C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬이고;
X1은 독립적으로 O, S, NH 또는 NCH3으로부터 선택되고;
Y1은 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
X는 독립적으로 CH2, O, NH 또는 NCH3으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 CH2, O, NH 또는 NCH3으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, 조현병, 파킨슨병 치매, 루이체로 인한 치매, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은은 무스카린 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
도 1은 해마 쎄타 진동에 대한 도네페질(donepezil)과 조합된 시험 화합물(실시예 11)의 효과를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "(C1-6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. (C1-6)-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직하게는 (C1-6)-알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. 보다 바람직하게는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-6)-알킬"은, 동일하거나 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 상기에 정의된 (C1-6)-알킬을 지칭한다. 할로(C1-6)-알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로메틸, 다이클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-6)-사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일환형 탄화수소 고리를 지칭한다. (C3-6)-사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C6-10)-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. (C6-10)-아릴 기의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C5-10)-헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 방향족 일환형 또는 방향족 이환형 헤테로환 고리 시스템을 지칭한다. (C5-10)-헤테로아릴 기의 예는 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 퓨릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조퓨라잔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사제핀일, 벤조옥사졸릴, 이미다조피리딘일, 티에노피리딘일, 퓨로피리딘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 옥사졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이미다조피라진일, 이미다조피리미딘일, 티에노피리미딘일, 퓨로피리미딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 옥사졸로피리미딘일, 티아졸로피리미딘일, 피라졸로트라이아진일, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아진일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다.
용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 형태"는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원소가 이들 각각의 동위원소로 치환된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 공간에서 이의 원소의 배열이 상이한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 기재된 화합물 상에 발견된 특정 치환기에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 학습, 기억, 지각 및 문제 해결에 주로 영향을 미치는 정신 건강 장애의 군을 지칭하며, 기억 상실, 치매 및 섬망을 포함한다. 인지 장애는 질병, 장애, 우환 또는 독성으로부터 기인할 수 있다. 바람직하게는 인지 장애는 치매이다. 치매의 예는 비제한적으로 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매, 노인성 치매 및 일반 질환성 치매를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유동물을 지칭한다. 용어 포유동물은 동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말, 비둘기, 제노푸스 라에비스, 제브라피시, 기니피그 및 인간을 포함한다. 보다 바람직하게는 환자는 인간이다.
실시양태
본 발명은 임의의 제한 없이 화학식 I의 화합물에 의해 기재된 모든 화합물을 포괄하나, 본 발명의 바람직한 양태 및 요소는 하기 실시양태의 형태로 본원에서 논의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가
Figure 112020050074035-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 R2, R4, R5 및
Figure 112020050074035-pct00005
는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가
Figure 112020050074035-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 R2, R5 및
Figure 112020050074035-pct00007
는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가
Figure 112020050074035-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 X1, Y1, R2 및 R3은 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가
Figure 112020050074035-pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 X1, Y1, R2, R3 및
Figure 112020050074035-pct00010
는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가
Figure 112020050074035-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 R2 및
Figure 112020050074035-pct00012
는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 고리 A가
Figure 112020050074035-pct00013
인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 여기서 R2 및
Figure 112020050074035-pct00014
는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각이 R1a, 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C6-10)-아릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C5-10)-헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 R1a, 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CONH2 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 -(C6-10)-아릴이고, R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 하나 이상의 R1a로 치환된 -(C5-10)-헤테로아릴이고, R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 바람직한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2,3-다이플루오로벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-3S,4S-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-플루오로벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-5-일메틸]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-3S,4S-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-벤질-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2,3-다이플루오로벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-페닐-벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2-클로로피리딘-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[4-(티아졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2,3-다이플루오로벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[3,4-다이플루오로벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,7-다이메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,7-다이메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,7-다이메틸-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[4-(티아졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드; 및
N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복스아미드.
실험 절차
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시하되, 여기서 T는 -(C1-6)-알킬이고, A1은 CH2이고; 고리 A, R1, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112020050074035-pct00015
단계 1: 화학식 2의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 및 염기(탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 탄산 나트륨으로부터 선택됨)의 존재 하에 용매의 혼합물(예컨대 물, THF 및 1,4-다이옥산)에서 환류 하에 3 내지 7시간 동안 하기 화학식 A의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 2의 화합물을 수득한다.
[화학식 A]
R1-A1-Cl
단계 2: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물을 용매의 혼합물(예컨대 물, THF 및 메탄올)에서 수산화 나트륨을 사용하여 환류 하에 2 내지 17시간 동안 화학식 3의 화합물로 가수분해시킨다.
단계 1a: 화학식 2a의 화합물의 제조
화학식 1a의 화합물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 및 염기(탄산 칼륨 및 탄산 나트륨으로부터 선택됨)의 존재 하에 용매의 혼합물(예컨대 물 및 1,4-다이옥산)에서 환류 하에 3 내지 5시간 동안 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 수득한다.
[화학식 A]
R1-A1-Cl
단계 1b: 화학식 2b의 화합물의 제조
화학식 2a의 화합물을 용매의 혼합물(예컨대 물 및 에탄올)에서 수산화 칼륨을 사용하여 환류 하에 2 내지 4시간 동안 화학식 2b의 화합물로 가수분해시킨다.
단계 2a: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 2b의 화합물을 수성 HCl을 사용하여 95℃ 내지 105℃ 범위의 온도에서 5 내지 7시간 동안 화학식 3의 화합물으로 가수분해시킨다.
단계 3: 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물을 커플링 시약(HATU, DCC 또는 EDC) 및 염기(DIPEA)의 존재 하에 용매(DMF, THF, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택됨)에서 RT에서 밤새 하기 화학식의 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112020050074035-pct00016
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조
화학식 I의 화합물은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 이의 약학적으로 허용되는 염으로 임의적으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 염은 무기산(예를 들어 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산), 또는 유기산(예를 들어 옥살산, 석신산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산)에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체의 제조
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체는 하기에 제시된 하나 이상의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다:
a. 하나 이상의 시약을 이의 광학 활성 형태로 사용할 수 있다.
b. 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드를 금속 촉매와 함께 환원 공정에서 사용할 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다.
c. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 키랄 산, 키랄 아민, 키랄 아미노 알코올 또는 키랄 아미노산에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물을 방법, 예컨대 분별 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리한 후에, 분해된 물질/염으로부터 광학 활성 생성물을 단리하는 추가적 단계가 뒤따를 수 있다.
d. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 미생물 분해, 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 분해에 의해 분해할 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포설폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드, 브루신 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌 등일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 옥살레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 석시네이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 무스카린 M1 양성 알로스테릭 조절제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 경증 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 효용성을 갖는 질병 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 조합의 예는 알츠하이머병의 치료용 치료제, 예를 들어 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질 및 타크린(tacrine); 및 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(memantine)과의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린 및 메만틴으로부터 선택된 하나 이상의 치료제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료에서 사용하기 위해, 이는 일반적으로 표준 약학 실행에 따라 약학 조성물로 제형화될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 종래 방법으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소화제, 분산제 등이다. 부형제는 미정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 예비-겔화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화된 식물 오일, 아라비아 검, 마그네시아, 글루코스, 지방, 왁스, 천연 오일 및 경화 오일, 물, 생리 염화 나트륨 용액 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등, 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 환약, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패취, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 겔, 에어로졸, 유화액, 엘릭시르 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 주지되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 또는 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 약학 조성물에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 400 mg, 약 5 내지 약 250 mg, 약 7 내지 약 150 mg, 또는 1 내지 500 mg의 보다 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 인자, 예컨대 환자의 연령 및 중량, 치료할 질병의 성질 및 중증도 및 기타 인자에 따라 변할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 약물학적 효과량에 관한 임의의 참조는 전술된 인자를 지칭한다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AMP: 아데노신 모노포스페이트
AUC: 곡선 아래 면적
Cmax: 최대 농도
CDCl3: 중수소화된 클로로폼
Cs2CO3: 탄산 세슘
DCM: 다이클로로메탄
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EC50: 반수 최대 유효 농도
EDC: 에틸렌 다이클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
h: 시간
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
H2O: 물
H2SO4: 황산
K2CO3: 탄산 칼륨
KNO3: 질산 칼륨
LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석/질량 분석
mmol: 밀리몰
NaHCO3: 중탄산 나트륨
NaOH: 수산화 나트륨
Na2SO4: 황산 나트륨
NH4Cl: 염화 암모늄
RT: 실온(25℃ 내지 30℃)
ROA: 투여 경로
p.o: 경구
THF: 테트라하이드로퓨란
T1/2: 반감기
X-Phos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐
실시예
본 발명의 화합물을 적절한 재료 및 조건을 사용하여 하기 실험 절차에 따라 제조하였다. 하기 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
중간체의 제조
중간체 1: 6-브로모-5-메틸퀴놀린-8-카복시산(I-1)
RT에서 니트로벤젠(22.8 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-4-메틸-벤조산(15.9 g, 69.1 mmol)의 교반된 용액에 글리세롤(24.8 g, 269.6 mmol)을 첨가한 후에, 진한 H2SO4(22.28 g, 222.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 125℃로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 수층을 10% 암모니컬 메탄올(ammonical methanol)인 DCM 용매 시스템으로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 9.65 g (52 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.49 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=4.3, 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H); Mass (m/z): 265.8, 267.8 (M+H)+.
중간체 2: 메틸 6-브로모-5-메틸퀴놀린-8-카복시레이트(I-2)
0℃에서 냉각된 메탄올(145.1 mL) 중의 6-브로모-5-메틸-퀴놀린-8-카복시산(I-1)(9.65 g, 36.2 mmol)의 교반된 용액에 티온일 클로라이드(15.7 mL, 145.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 환류 온도로 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미가공 생성물을 10% 수성 NaHCO3 및 EtOAc에 용해시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 9.7 g; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (dd, J=4.0 Hz, 8.5 Hz 1H), 4.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); Mass (m/z): 280.1, 282.1 (M+H)+.
중간체 3: tert-부틸 (3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)-카바메이트(I-3)
0℃에서 냉각된 건조 THF(10.4 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-니코티노니트릴(0.4 g, 2.62 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸카바메이트(1.5 g, 13.1 mmol) Cs2CO3(3.25 g, 9.99 mmol), X-Phos(0.025 g, 0.052 mmol) 및 트라스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐[0](0.12 g, 0.13 mmol)의 순차적 첨가를 수행하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 65℃로 가열하고 상기 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 추가량의 Cs2CO3(3.25 g, 9.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 65℃로 가열하고 상기 온도에서 추가적 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 10% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.55 g (87%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.00 (d, J=7.80 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); Mass (m/z): 234.1 (M+H)+.
중간체 4: 2-아미노-6-메틸니코티노니트릴(I-4)
0℃에서 냉각된 DCM(9.4 mL) 중의 tert-부틸 (3-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-카바메이트(I-3)(0.55 g, 2.36 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.22 mL, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 RT로 가온하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미가공 덩어리를 10% NaHCO3 수용액 및 EtOAc로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.31 g (100%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.73 (d, J=7.60 Hz, 1H), 6.78 (bs, 2H), 6.53 (d, J=8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); Mass (m/z): 134.0 (M+H)+.
중간체 5: 2-아미노-5-브로모-6-메틸니코티노니트릴(I-5)
RT에서 1,2-다이클로로에탄(9.4 mL) 중의 2-아미노-6-메틸-니코티노니트릴(I-4)(0.31 g, 2.3 mmol)의 교반된 용액에, 갓 재결정화된 NBS(0.46 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 85℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 물 및 CHCl3로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.38 g (87%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 5.12 (bs, 2H), 2.52 (s, 3H); Mass (m/z): 212.0, 214.0 (M+H)+.
중간체 6: 6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보니트릴(I-6)
RT에서 에탄올(7.1 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-6-메틸-니코티노니트릴(I-5)(0.38 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에, 클로로아세트알데하이드(49% 수용액, 0.23 mL, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 85℃로 가열하고 상기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.1 g (23%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.87 (s, 1H), 7.83 (s,
1H), 7.66 (s, 1H), 2.86 (s, 3H); Mass (m/z): 235.9, 238.0 (M+H)+.
중간체 7: 메틸 2-아세틸아미노-5-브로모-4-메틸벤조에이트(I-7)
0℃에서 냉각된 건조 DCM(32.7 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모-4-메틸-벤조에이트(2.0 g, 8.19 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.7 mL, 8.2 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.65 g, 8.19 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 생성물을 점진적으로 RT로 만들고 2시간 동안 교반한 후에, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.3 g (95%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.46 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); Mass (m/z): 286.0, 288.2 (M+H)+.
중간체 8: 메틸 2-아세틸아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로벤조에이트(I-8)
메틸 2-아세틸아미노-5-브로모-4-메틸-벤조에이트(I-7)(1.0 g, 3.49 mmol)를 0℃에서 냉각된 발연 질산(98%, 3.5 mL)에 15분 동안 첨가하였다. 추가적 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음물 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.0 g, 95% 수율)로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz,DMSO): δ 10.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); Mass (m/z): 330.9, 332.9 (M+H)+.
중간체 9: 에틸 6-브로모-2,7-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카복시레이트(I-9)
RT에서 H2O:THF:EtOH의 1:2:4 혼합물(12.0 mL) 중의 메틸 2-아세틸아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로벤조에이트(I-8)(1.0 g, 3.02 mmol)의 교반된 용액에, 철 분말(0.85 g, 15.1 mmol) 및 NH4Cl(0.82 g, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 점진적으로 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 RT로 냉각한 후에, 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 이렇게 수득한 미가공 덩어리를 EtOAc 및 물로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.47 g (50%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.40 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.44 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H); Mass (m/z): 297.0, 299.0 (M+H)+.
중간체 10: 메틸 2-폼일아미노-5-브로모-4-메틸벤조에이트(I-10)
폼산(32.7 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모-4-메틸벤조에이트(2.0 g, 8.19 mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 점진적으로 RT로 냉각하고 EtOA 및 물로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.0 g (90%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); Mass (m/z): 272.2, 274.0 (M+H)+.
중간체 11: 메틸 2-폼일아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로벤조에이트(I-11)
메틸 2-폼일아미노-5-브로모-4-메틸-벤조에이트(I-10)(2.5 g, 9.19 mmol)를 0℃에서 냉각된 발연 질산(98%, 9.2 mL)에 15분 동안 첨가하였다. 추가적 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음물 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.0 g (70%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); Mass (m/z): 315.2, 317.0 (M+H)+.
중간체 12: 에틸 6-브로모-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카복시레이트(I-12)
RT에서 H2O:THF:EtOH의 1:2:4 혼합물(25.0 mL) 중의 메틸 2-폼일아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로벤조에이트(I-11)(2.0 g, 6.31 mmol)의 교반된 용액에 철 분말(1.76 g, 31.55 mmol) 및 NH4Cl(1.7 g, 31.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 점진적으로 가열하여 환류시키고 6시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 RT로 냉각한 후에, 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 이렇게 수득한 미가공 덩어리를 EtOAc 및 물로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.72 g (40%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.51 (bs, 1H), 8.10 (s, 2H), 4.47 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.44 (t, J=6.8 Hz, 3H); Mass (m/z): 282.9, 285.0 (M+H)+.
중간체 13: 메틸 2-하이드록시-4-메틸벤조에이트(I-13)
메탄올(50 mL) 중의 2-하이드록시-4-메틸-벤조산(10 g, 0.065 mol)의 용액에 티온일클로라이드(15 mL, mole)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고 RT로 냉각하고, 진공 하에 농축하여 미가공물을 수득하였다. 미가공물에 물(200 mL)을 첨가하고 수성 암모니아에 의해 염기성화시키고 다이클로로메탄(200 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 추출하고 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 10.7 g (98.1%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.34 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.68-6.70 (d, J=8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, J=8.12 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H); Mass (m/z): 167.1 (M+H)+.
중간체 14: 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트(I-14)
클로로폼(20 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-4-메틸-벤조에이트(10.6 g, 0.06 mol)의 용액에 0℃에서 브롬(3.27 mL, 0.06 mol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 얼음 냉각 하에 아황산 나트륨 용액으로 중성화시키고(pH 8), 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 추출하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 n-헥산:에틸 아세테이트(97:3)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 15 g (98.1%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); Mass (m/z): 244.8 (M+H)+.
중간체 15: 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸-3-니트로벤조에이트(I-15)
H2SO4(60 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸-벤조에이트(13.3 g, 0.05 mol)의 혼합물에 0℃에서 KNO3(8.2 g, 0.08 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(1000 mL)에 붓고, 그 동안 고체가 침전하였다. 이들 고체를 여과하고 CH2Cl2(500 mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 회전 증발기 상에서 농축하여 표제 화합물의 미가공 덩어리를 수득하였다.
수율: 13.9 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); Mass (m/z): 290.0 (M+H)+.
중간체 16: 메틸 2-하이드록시-4-메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조에이트(I-16)
밀폐된 튜브에서 N2 하에 25℃에서 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸-3-니트로-벤조에이트(0.1 g, 0.0003 mol)의 용액에 칼륨 아세테이트(0.101 g, 0.001 mol), 비스(피나콜레이토)다이보론(0.131 g, 0.0005 mol) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.028 g, 0.00003 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고 RT로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸아세테이트(20 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물의 미가공물을 수득하였다.
수율: 1.4 g; Mass (m/z): 336.2 (M+H)-.
중간체 17: 메틸 2-하이드록시-4-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3-니트로벤조에이트(I-17)
N2 하에 THF(100 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중의 메틸 2-하이드록시-4-메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조에이트(1.5 g, 0.004 mol)의 용액에 2-하이드록시-4-메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스터(1.11 g, 0.004 mol), 탄산 세슘(2.90 g, 0.008 mol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐 (II)과 다이클로로메탄의 1:1 복합체(0.369 g, 0.0004 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류시키고 RT로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산(60:40)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.196 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 5H), 7.14-7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 11.14 (s, 1H); Mass (m/z): 382.1 (M+H)+.
중간체 18: 메틸 3-아미노-2-하이드록시-4-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조에이트(I-18)
메탄올(20 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-4-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3-니트로-벤조에이트(0.196 g, 0.0005 mol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(0.109 g, 0.001 mol)을 첨가하고, 수소 대기 하에 5시간 동안 교반하고, 덩어리를 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:헥산(60:40)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.93 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.04 (s, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.06-7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, J=8.04 Hz, 2H ), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 10.83 (s, 1H); Mass (m/z): 352.2 (M+H)+.
중간체 19: 메틸 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카복시레이트(I-19)
Cs2CO3(0.430 g, 0.001 mol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 3-아미노-2-하이드록시-4-메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조에이트(0.93 g, 0.0026 mol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(0.06 mL, 0.007 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하고 냉각하고 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 회전 증발기 상에서 농축하여 미가공 덩어리를 수득하고, 이를 메탄올:다이클로로메탄(2:98)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.99 g; Mass (m/z): 378.1 (M+H)+.
중간체 20: 메틸 5-브로모-4-메틸-2-프로프-2-인일옥시벤조에이트(I-20)
RT에서 아세토니트릴(12.2 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트(0.75 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.633 g, 4.60 mmol) 및 프로파길 브로마이드(0.2 mL, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하고 RT로 냉각하고 EtOA 및 물로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.85 g (98%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); Mass (m/z): 283.0, 285.0 (M+H)+.
중간체 21: 메틸 5-브로모-2,4-다이메틸벤조퓨란-7-카복시레이트(I-21)
메틸 5-브로모-4-메틸-2-프로프-2-인일옥시벤조에이트(0.85 g, 3.0 mmol)를 N-메틸피롤리딘온(1.49 mL)에서 202℃ 내지 205℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가열하고 얼음물 혼합물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
수율: 0.3 g (35%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.53 (s, 6H); Mass (m/z): 282.6, 284.9 (M+H)+.
실시예 1: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드
Figure 112020050074035-pct00017
단계 1: 메틸 6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복시레이트의 합성
RT에서 냉각된 1,4-다이옥산(5.9 mL) 중의 메틸 6-브로모-5-메틸퀴놀린-8-카복시레이트(I-2)(0.25 g, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(0.27 g, 3.1 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(0.34 g, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 다이클로라이드(72.8 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하고 상기 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 수득한 미가공 생성물을 1,4-다이옥산 및 물의 4:1 혼합물(5.9 mL)에 용해시켰다. 고체 K2CO3(0.16 g, 1.14 mmol) 및 2-클로로-4-클로로메틸-피리딘(0.19 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(62.3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하고 상기 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미가공 보로네이트 에스터를 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 반응 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 2개의 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 111 mg (40 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9..07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (dd, J=4.0 ,8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); Mass (m/z): 327.2, 328.9 (M+H)+.
단계 2: 6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복시산의 합성
0℃에서 냉각된 H2O 및 메탄올의 1:1 혼합물(2.0 mL) 중의 단계 1에서 수득한 메틸 6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복시레이트(0.11 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 고체 NaOH(0.04 g, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 2 N HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.11 g (100 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.65 (bs, 1H), 8.94 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=4.3 ,8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J=4.9 Hz, 1H) 4.29 (s, 2H), 2.65 (S, 3H); Mass (m/z): 312.9, 314.9 (M+H)+.
단계 3: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드의 합성
0℃에서 냉각된 DCM(3.4 mL) 중의 6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복시산(114 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.18 mL, 1.1 mmol), 시스 2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(50.6 mg, 0.43 mmol) 및 TBTU(151.6 mg, 0.40 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 90.0 mg (64 %); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.52 (bs, 1H), 8.92 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.7 (s,1H), 8.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.12 Hz, 1H),7.56 (dd, J=4.1 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s J=5.08 Hz, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 4H); Mass (m/z): 410.1, 412.1 (M+H)+.
하기 실시예를, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 적절한 중간체 I-2를 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 같은 실험 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112020050074035-pct00018
Figure 112020050074035-pct00019
Figure 112020050074035-pct00020
Figure 112020050074035-pct00021
Figure 112020050074035-pct00022
Figure 112020050074035-pct00023
하기 실시예 16 및 17을, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 적절한 중간체 I-19를 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 같은 실험 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112020050074035-pct00024
실시예 18: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드
Figure 112020050074035-pct00025
단계 1: 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보니트릴의 합성
RT에서 톨루엔(5.9 mL) 중의 6-브로모-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보니트릴(I-6)(0.1 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(0.14 g, 1.43 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(0.16 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 다이클로라이드(17.0 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하고 상기 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 톨루엔 중의 미가공 생성물을 1,4-다이옥산 및 물의 9:1 혼합물(3.7 mL)로 희석하였다. 고체 K2CO3(0.07 g, 0.5 mmol) 및 4-(4-클로로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸(0.07 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 다이클로라이드(28.0 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하고 상기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미가공 생성물을 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 반응 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 2개의 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 40 mg (35%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.00 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); Mass (m/z): 328.1 (M+H)+.
단계 2: 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드의 합성
RT에서 H2O 및 에탄올 중의 1:1 혼합물(1.0 mL) 중의 단계 1에서 수득한 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보니트릴(0.02 g, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 고체 KOH(0.009 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 85℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 휘발물을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.02 g (95%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); Mass (m/z): 346.1 (M+H)+.
단계 3: 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복시산의 합성
단계 2에서 수득한 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드(0.02 g, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 수성 HCl(5 N, 1.0 mL)을 첨가하였다. 6시간 동안 100℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 반응 혼합물을 암모니아 수용액에 의해 염기성화시켰다. 미가공 생성물을 DCM 및 메탄올의 9:1 혼합물로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.02 g (100%); 1H - NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.09 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); Mass (m/z): 347.1 (M+H)+.
단계 4: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드의 합성
0℃에서 냉각된 DCM(1.0 mL) 중의 단계 3에서 수득한 5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복시산(20.0 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.02 mL, 0.15 mmol), 시스 2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(8.7 mg, 0.06 mmol) 및 HATU(24.1 mg, 0.063 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 1시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 18.0 mg (72%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.96 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.21 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); 3.97-3.90 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.86 (s, 3H); 2.18-2.08 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.41-1.43 (m, 4H); Mass (m/z): 444.1 (M+H)+.
하기 실시예 19 내지 실시예 26을, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 적절한 중간체 I-6을 사용하여 실시예 18의 제조에 기재된 바와 같은 실험 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112020050074035-pct00026
Figure 112020050074035-pct00027
Figure 112020050074035-pct00028
실시예 27: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드
Figure 112020050074035-pct00029
단계 1: 에틸 7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복시레이트의 합성
RT에서 톨루엔(5.0 mL) 중의 에틸 6-브로모-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카복시레이트(I-12)(0.3 g, 1.06 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(0.35 g, 3.6 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(0.4 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(86.6 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 110℃로 가열하고 상기 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 반응 덩어리를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 수득한 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.24 g (70%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.50 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.49 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.44 (t, J=3.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H); Mass (m/z): 331.1 (M+H)+.
단계 2: 에틸 7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복시레이트의 합성
단계 1에서 수득한 에틸 7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸 -4-카복시레이트(0.1 g, 0.3 mmol)를 1,4-다이옥산 및 물의 5:1 혼합물(3.6 mL)에 용해시켰다. 고체 K2CO3(0.06 g, 0.42 mmol) 및 1-(4-클로로메틸-페닐)-1H-피라졸(0.06 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(24.7 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 환류 온도로 가열하고 상기 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 반응 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시키고 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 87.0 mg (80%); 1H - NMR (400 MHz,CDCl3): δ 10.45 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.24(d, J=6.5 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H); (Mass (m/z): 361.1 (M+H)+.
단계 3: 7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복시산의 합성
0℃에서 냉각된 H2O 및 메탄올의 1:1 혼합물(3.0 mL) 중의 단계 2에서 수득한 에틸 7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복시레이트(0.1 g, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 고체 NaOH(0.022 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 이의 부피의 절반으로 증발시키고 RT로 냉각하고 1 N HCl에 의해 산성화시키고 DCM 및 메탄올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.083 g (90%); 1H - NMR (400 MHz,DMSO: δ 15.59 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); Mass (m/z): 333.1 (M+H)+.
단계 4: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 합성
0℃에서 냉각된 DCM(3.0 mL) 중의 단계 3에서 수득한 7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복시산(100.0 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.075 mL, 0.45 mmol), 시스 2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(45.5 mg, 0.17 mmol) 및 HATU(114.0 mg, 0.3 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 83.9 mg (65%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.3 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.52 (d, J=5.36 Hz, 2H), 7.13-7.11 (d, J=6.48 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 (bs, 1H), 4.03.90 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 4H); Mass (m/z): 430.5 (M+H)+.
하기 실시예 28 내지 실시예 45를, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 적절한 중간체 I-9를 사용하여 실시예 27의 제조에 기재된 바와 같은 실험 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112020050074035-pct00030
Figure 112020050074035-pct00031
Figure 112020050074035-pct00032
Figure 112020050074035-pct00033
Figure 112020050074035-pct00034
Figure 112020050074035-pct00035
Figure 112020050074035-pct00036
실시예 46: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복스아미드
Figure 112020050074035-pct00037
단계 1: 메틸 2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복시레이트
RT에서 톨루엔(3.5 mL) 중의 메틸 5-브로모-2,4-다이메틸-벤조퓨란-7-카복시레이트(I-21)(0.1 g, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(0.106 g, 1.43 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(0.13 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 다이클로라이드(43.0 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하고 상기 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 톨루엔 중의 미가공 생성물을 1,4-다이옥산 및 물의 9:1 혼합물(3.7 mL)로 희석하였다. 고체 K2CO3(0.06 g, 0.42 mmol) 및 4-(4-클로로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸(0.06 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 15분 동안 탈기시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 다이클로라이드(25.0 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하고 상기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 RT로 냉각한 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미가공 생성물을 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 반응 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 2개의 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.59 mg( 52%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); Mass (m/z): 375.0 (M+H)+.
단계 2: 2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복시산
0℃에서 냉각된 H2O 및 메탄올의 1:1 혼합물(0.6 mL) 중의 메틸 2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복시레이트(0.06 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 고체 NaOH(0.013 g, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 2 N HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.045 g (80 %); 1H - NMR (400 MHz, DMSO):δ 13.8 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); Mass (m/z): 360.9 (M+H)+.
단계 3: N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복스아미드
0℃에서 냉각된 DCM(0.5 mL) 중의 2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복시산(45.0 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.05 mL, 0.31 mmol), 시스 2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(19.0 mg, 0.12 mmol) 및 HATU(52.3 mg, 0.14 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1회 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 21.1 mg (36%); 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.8 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.96 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 4H); Mass (m/z): 458.0 (M+H)+.
실시예 47: 무스카린 M1 수용체에 대한 알로스테릭 효능 EC 50 값의 결정
재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석을 위해 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하는 비-방사선-기반 접근법을 제공한다. 이러한 특정 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 환형 AMP의 수준을 측정하였다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시페라제 리포터 유전자를 보유하였다.
상기 세포를 96-웰의 투명 바닥의 백색 플레이트에서 10% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제의 첨가 전에, 세포를 밤새 혈청 고갈시켰다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지에서 EC20의 아세틸콜린과 함께 세포에 첨가하였다. 항온처리를 37℃에서 CO2 항온처리기에서 4시간 동안 계속하였다. 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충된 염수로 세척하였다. 세포를 용해시키고, 루시페라제 활성을 광도계에서 측정하였다. 시험 물품의 각각의 농도에서의 발광 총계를 아세틸콜린 유발된 최대 반응에 대해 정규화시키고, 데이터를 그래프패드(Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 화합물의 EC50 값을, EC20의 아세틸콜린의 존재 하에 50%만큼 루시페라제 활성을 자극시키는 데 필요한 농도로서 정의하였다.
Figure 112020050074035-pct00038
실시예 48: 설치류 약동학 연구
수컷 위스타 래트(Wistar rat)(260 ± 50 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 동물을 폴리프로필렌 케이지에서 개별적으로 수용하였다. 연구 2일 전에, 수컷 위스타 래트를, 외과적으로 경정맥 카테터를 배치하기 위해 이소플루란으로 마취시켰다. 래트를 무작위로 경구 투여(3 mg/kg) 및 정맥내(i.v) 투여(1 mg/kg)(n = 3/군)로 나누고 경구 투여하기 전에(p.o.) 밤새 단식시켰다. 그러나, 정맥내(i.v) 투여에 할당된 래트에게는 먹이 및 물을 자유롭게 제공하였다.
사전-결정된 시점에서, 혈액을 경정맥을 통해 수집하고, 동등한 부피의 생리 식염수로 보충하였다. 수집한 혈액을 항응고제로서 헤파린(10 μL)을 함유하는 라벨링된 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내로 옮겼다. 전형적으로, 혈액 샘플을 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간. 혈액을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 분석 전까지 -80℃에서 냉동하여 저장하였다. 시험 화합물의 농도를 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장에서 약 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다.
약동학 파라미터인 Cmax, Tmax(h), AUCt, T1/2, 클리어런스 및 생체 이용률(F)을, Phoenix WinNonlin 6.0.2 또는 6.0.3 버전 소프트웨어 패키지를 사용함으로써 표준 비-구획 모델을 사용하는 비-구획 모델에 의해 계산하였다.
Figure 112020050074035-pct00039
실시예 49: 설치류 뇌 침투 연구
수컷 위스타 래트(260 ± 40 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물에게 물 및 먹이를 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하고 12시간의 명/암 주기로 유지하였다.
뇌 침투를 래트에서 별개의 방법으로 결정하였다. 투여 1일 전에, 수컷 위스타 래트를 적응시키고 이의 중량에 따라 무작위로 군으로 나누었다. 각각의 시점에서(0.5, 1 및 2시간) 동물(n = 3)을 사용하였다.
시험 화합물을 적합하게 사전 제형화시키고 경구로 (유리 염기 당량) 3 mg/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플을 이소플루란 마취에 의해 심장천자를 통해 제거하였다. 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고, 뇌 샘플을 균질화시키고 분석전까지 -20℃에서 냉동하여 저장하였다. 혈장 및 뇌에서 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
시험 화합물을, 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균등액에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장 및 뇌 균등액에서 1 내지 500 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다. 뇌-혈장 비(Cb/Cp)의 범위를 계산하고, 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure 112020050074035-pct00040
실시예 50: 물체 인식 과제 모델
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성을 본 모델을 사용하여 평가하였다.
수컷 위스타 래트(8 내지 10주령)를 실험실 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물을 실험 1일 전에 20% 먹이 부족 상태로 유지하였다. 물을 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하였다. 동물을 온도 및 습도 제어된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지하였다. 실험을 아크릴로 구성된 원형 아레나에서 수행하였다. 래트를 제1일에 임의의 물체의 부재 하에 45분 이하 동안 개별적 아레나에 적응시켰다.
친숙(familiar, T1) 또는 선택(choice, T2) 시험 전에, 12마리의 래트로 이루어진 1개의 군에게 비히클을 제공하고, 동물의 또 다른 세트에게 화학식 I의 화합물을 제공하였다. 친숙화 단계(T1) 동안, 래트를 개별적으로 아레나에 3분 동안 위치시키고, 여기서 2개의 동일한 물체(a1 및 a2)를 벽에서 10 cm 떨어져 위치시켰다. T1 24시간 후에, 장기 기억 시험을 위한 실험을 수행하였다. 동일한 래트를, 이들을 T1 실험에 둔 것과 같이 동일한 아레나에 두었다. 선택 단계(T2) 동안, 친숙한 물체의 카피(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)의 존재 하에 래트가 아레나를 3분 동안 탐색하도록 했다. T1 및 T2 실험 동안, 각각의 물체의 탐색(냄새를 맡음, 핥음, 물어뜯음, 또는 1 cm 미만의 거리에서 코를 물체를 향하면서 수염을 움직임으로서 정의됨)을 스톱워치를 사용하여 기록하였다.
T1은 친숙한 물체(a1 + a2)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
T2는 친숙한 물체 및 새로운 물체(a3 + b)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
물체 인식 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112020050074035-pct00041
실시예 51: 마취된 수컷 위스타 래트의 배측 해마에서 아세틸콜린 에스터라제 억제제 도네페질과의 조합의 쎄타 조절의 평가
약동학적 종점으로서 뇌 활성에 대한 도네페질과 조합된 실시예 11의 효과를 평가하였다.
수컷 위스타 래트(240 내지 320 g)를, 좌측 대퇴 정맥에 카테터를 이식하기 위해 우레탄(1.2 내지 1.5 g/kg)의 복강내 투여에 의해 마취시켰다. 전극(스테인리스 강 와이어, 플라스틱스 원(Plastics One))을 배측 해마(AP: -3.8 mm; ML: +2.2 mm; DV: -2.5 mm; 문헌[Paxinos and Watson, 2004]) 내로 이식하기 위해 동물을 정위법 프레임(stereotaxic frame)에 두었다. 양극 자극 전극(꼬이지 않은 스테인리스 강 와이어, 팁에서 0.75 내지 1.0 mm 떨어짐, 플라스틱스 원)을 교뇌핵 구부(NPO; AP: -7.8 mm; ML: 1.8 mm; DV: -6.0 mm; 문헌[Paxinos and Watson, 2004])에 이식하였다. 추가적으로, 하나의 전극을 소뇌에 이식하였고, 이는 기준으로서 제공되었다. 해마 θ 리듬을, Grass S88 자극기 및 PSIU6 자극 단리 유닛(그래스 메디컬 인스트루먼츠(Grass Medical Instruments, 미국 매사추세츠주 퀸시 소재))에 의해 0.01 트레인/s의 비로 NPO에 전달되는 6-s 전기 자극 트레인(20-160 μA, 0.3-ms 펄스 나비, 250 Hz)을 통해 유발하였다. EEG를 폰마(Ponemah, 버전 5.2) 소프트웨어를 사용하여 1000 Hz의 비로 기록하고, 뉴로스코어(NeuroScore, 버전 3.0)를 사용하여 오프-라인(off-line) 분석을 위해 저장하였다. 기저 진폭 수준을, 제어 조건 하에 최대 진폭의 50%로 θ 리듬을 유도하는데 필요한 전류를 사용함으로써 달성하였다. 1시간의 안정화 기간 후에, 기저 기록을 30분 동안 수행한 후에, 비히클 또는 실시예 11(1 mg/kg, 정맥내)의 처리를 수행하였다. 도네페질(0.3 mg/kg, 정맥내)을 실시예 11 처리 30분 후에 투여하고, 기록을 추가적 1시간 동안 계속하였다.
통계 분석
30-분 기저 기간 동안 자극 기간에서의 θ 리듬 빈도에서의 파워를 계산하고, 처리후 이들 측정치의 변화(%)를 계산하였다. 실시예 11 및 도네페질의 조합 후 상대 쎄타 파워의 변화율을, 변화의 2-원 분석(시간 및 처리)을 사용한 후에, 본페로니 사후시험(Bonferroni's posttest)을 사용하여 도네페질과 비교하였다. 통계적 유의도는 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다.
참고 문헌
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
결과
도네페질에 의한 처리는 해마 θ 파워에서 약간의 증가를 유발하였다. 도네페질과 조합된 실시예 11은 θ 파워 수준의 상당한 증가를 유발하였다. 조합 처리의 효과는 도네페질 단독보다 상당히 높은 것으로 관찰되었다(도 1).
실시예 11 및 도네페질의 처리 후에 계산한 평균 곡선 아래 면적 값(AUC)은 도네페질 단독 처리와 비교하여 유의미하게 높았다(도 1).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112022049782288-pct00042

    상기 식에서,
    R1은 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R1a는 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    A1은 CH2 또는 CHF이고;
    고리 A는
    Figure 112022049782288-pct00061

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure 112022049782288-pct00054
    는 부착점이되, R2에 인접한
    Figure 112022049782288-pct00055
    가 A1에 부착되고;
    R2는 수소, -(C1-6)-알킬 또는 -(C3-6)-사이클로알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, -OH, -(C1-6)-알킬, -O-(C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬이고;
    R5는 수소, -(C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬이고;
    X는 독립적으로 CH2, O, NH 또는 NCH3으로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 CH2, O, NH 또는 NCH3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112022026517470-pct00045
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐 및 R1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R1a가 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이는 -(C1-6)-알킬로 임의적으로 치환되고;
    A1이 CH2이고;
    Figure 112022026517470-pct00046
    가 부착점이되, R2에 인접한
    Figure 112022026517470-pct00056
    가 A1에 부착되고;
    R2가 수소 또는 -(C1-6)-알킬이고;
    R5가 수소이고;
    X가 CH2 또는 O이고;
    Y가 CH2인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112022049782288-pct00062
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 할로겐 및 R1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R1a가 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이는 -(C1-6)-알킬로 임의적으로 치환되고;
    A1이 CH2이고;
    Figure 112022049782288-pct00057
    가 부착점이되, R2에 인접한
    Figure 112022049782288-pct00058
    가 A1에 부착되고;
    R2가 수소 또는 -(C1-6)-알킬이고;
    R3이 수소 또는 -(C1-6)-알킬이고;
    X가 CH2이고;
    Y가 CH2인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112022026517470-pct00049
    이고;
    R1이 -(C6-10)-아릴이되, 이는 할로겐 및 R1a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R1a가 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각은 -(C1-6)-알킬로 임의적으로 치환되고;
    A1이 CH2이고;
    Figure 112022026517470-pct00059
    가 부착점이되, R2에 인접한
    Figure 112022026517470-pct00060
    가 A1에 부착되고;
    R2가 수소 또는 -(C1-6)-알킬이고;
    X가 CH2이고;
    Y가 CH2인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2,3-다이플루오로벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-3S,4S-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-플루오로벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-5-일메틸]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-3S,4S-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-벤질-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(2,3-다이플루오로벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-페닐-벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2-클로로피리딘-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[4-(티아졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2,3-다이플루오로벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[3,4-다이플루오로벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,7-다이메틸-6-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,7-다이메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,7-다이메틸-6-(4-티아졸-4-일-벤질)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드;
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-3,7-다이메틸-6-[4-(티아졸-4-일)-벤질]-3H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드; 및
    N-(시스-1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2,4-다이메틸-5-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-벤조퓨란-7-카복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 질병 또는 장애가 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    인지 장애가 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매, 노인성 치매 및 일반 질환성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 환자의 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 아세틸콜린에스터라제 억제제를 포함하는 약학 조성물로서, 아세틸콜린에스터라제 억제제가 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  11. 삭제
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  15. 삭제
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