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KR102303011B1 - 1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR102303011B1
KR102303011B1 KR1020187005756A KR20187005756A KR102303011B1 KR 102303011 B1 KR102303011 B1 KR 102303011B1 KR 1020187005756 A KR1020187005756 A KR 1020187005756A KR 20187005756 A KR20187005756 A KR 20187005756A KR 102303011 B1 KR102303011 B1 KR 102303011B1
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KR
South Korea
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group
alkyl
cycloalkyl
compound
hydroxy
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KR1020187005756A
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KR20180031036A (ko
Inventor
나 자오
슐롱 왕
시지에 리우
위안동 후
후이 장
홍 루오
용 펑
용신 한
시퀴안 장
홍지앙 수
Original Assignee
치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 이의 제조 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 이소시트레이트 탈수소효소 2(IDH2) 억제 활성을 갖고, IDH2 돌연변이-유발된 암을 치료할 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112018020112728-pct00033

[화학식 II]

Description

1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법
본 발명은 약학 분야, 더욱 구체적으로 1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 7월 30일자로 중국의 국가지식산권국에 출원된 중국 특허출원 제201510459126.X호(이의 전체 내용은 본원에 참조로서 혼입되어 있음)를 우선권 주장한다.
세포내 트라이카복실산 사이클의 가장 중요한 핵심 효소로서, 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)는 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타르산)로의 이소시트르산의 산화성 탈카복실화를 촉진할 수 있다. 연구는 많은 종양(예컨대, 신경교종, 육종 및 급성 골수성 백혈병)이 촉매 중심의 아르기닌 잔사에서 IDH 돌연변이를 가짐을 나타냈다(IDH1/R132H, IDH2/R140Q 및 IDH2/R172K). 돌연변이된 IDH는 2-하이드록시글루타르산(2-HG)으로의 α-케토글루타르산(α-KG)의 전환을 촉진하는 신규한 능력을 획득한다. 연구는 α-케토글루타르산의 구조가 2-하이드록시글루타르산의 구조와 유사하고, 2-HG가 α-KG와 경쟁함으로써 α-KG-의존적 효소의 활성을 감소시키고 크로마틴의 높은 메틸화를 야기함을 나타냈다. 이러한 슈퍼메틸화는 정상 세포 분화를 방해하고 미성숙 세포의 과도한 증식을 야기함으로써 암을 유발하는 것으로 간주된다.
2013년에, 아지오스 파마슈티컬스(Agios Pharmaceuticals)는 IDH2/R140Q 억제제 AGI-6780(문헌[Science. 2013, 340, 622-626]) 및 IDH1/R132H 억제제 AGI-5198(문헌[Science. 2013, 340, 626-630])을 보고하였고, 국제 특허공개 제2015/017821호는 다른 IDH2/R140Q 억제제 AG-221을 개시하였다. AGI-6780 및 AGI-5198은 각각 대부분의 공통 IDH2 돌연변이 및 대부분의 공통 IDH1 돌연변이를 갖는 세포에서 2-HG의 생성을 억제할 수 있다. 이러한 분자는 2-HG의 생성을 억제할 뿐만 아니라, 배양물에서 비정상적으로 증식된 인간 암 세포의 분화를 유도한다. AGI-6780에 의한 IDH2 돌이변이체를 갖는 백혈병 세포의 치료 및 AGI-5198에 의한 IDH1 돌이변이체를 갖는 신경교종 세포의 치료는 둘 다 이러한 세포 내의 성숙 마커의 강화된 발현을 야기한다. 또한, 연구자들은 AGI-5198이, AGI-5198에 의한 세포 배양물의 처리 또는 이식된 종양을 갖는 마우스로의 AGI-5198의 경구 투여에 의해 신경교종 세포의 성장 속도를 억제할 수 있음을 발견하였다.
한 양상에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018020112728-pct00001
상기 식에서,
고리 A는 벤젠 고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
X1은 NH 또는 O이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112018020112728-pct00002
상기 식에서,
X1은 NH 또는 O이고;
X2는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 양상에서, 본원은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이-유발된 암의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본원은 IDH2 돌연변이-유발된 암의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다,.
또 다른 양상에서, 본원은 IDH2 돌연변이-유발된 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
본원의 일부 양태에서, IDH2 돌연변이는 IDH2/R140Q 돌연변이 또는 IDH2/R172K 돌연변이이다.
하기 명세서에서, 특정한 구체적인 사항은 개시된 다양한 양태의 완전한 이해를 제공하도록 포함된다. 그러나, 당업자는 양태가 하나 이상의 이러한 구체적인 사항 없이, 또는 다른 방법, 성분, 물질 등에 의해 실시될 수 있음을 인정할 것이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 하기 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하는" 및 "포함하고"는 개방적이고 포함적인 의미(즉, "비제한적으로 포함하는")로 간주되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸친 "한 양태" 또는 "양태" 또는 "다른 양태" 또는 "일부 양태"에 대한 언급은 양태와 관련되어 기술된 구체적인 특정 대상 요소, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸친 다양한 위치에서 어구 "한 양태에서" 또는 "양태에서" 또는 "다른 양태에서" 또는 "일부 양태에서"의 출현은 모두 동일한 양태를 필수적으로 언급하는 것은 아니다. 또한, 구체적인 요소, 구조 또는 특징은 하나 이상의 양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "촉매"가 관련된 반응의 언급은 단일 촉매 또는 2개 이상의 촉매를 포함한다. 본원에서 달리 명백히 특정되지 않는 한, 용어 "또는"이 또한 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 일반적으로 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는다. 구체적인 용어 또는 어구는 구체적으로 정의되지 않은 경우에도 불명료하거나 불명확한 것으로 간주되지 않아야 한다. 이의 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에 사용된 상표명은 상응하는 제품 또는 이의 활성 성분을 지칭한다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 기술이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 에틸이 할로겐으로 "선택적으로" 치환된다는 표현은 에틸이 비치환되거나(CH2CH3), 일치환되거나(예컨대, CH2CH2F), 다치환되거나(예컨대, CHFCH2F, CH2CHF2 등), 완전히 치환(CF2CF3)될 수 있음을 의미한다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 관하여, 공간적으로 불가능하고/하거나 합성가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 방식이 도입되지 않을 것임을 이해할 것이다.
본원에 사용된 표현 "Cm-n"은 이러한 잔기가 m 내지 n개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들어, "C3-10 사이클로알킬"은 상기 사이클로알킬이 3 내지 10개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. "C0-6 알킬렌"은 상기 알킬렌이 0 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 의미하고, 알킬렌은, 기가 0개의 탄소 원자를 갖는 경우 화학적인 결합이다.
본원의 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭한다. 예를 들어, "C1-10"은 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자 또는 10개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
용어 "치환된"은 소정 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체되되, 소정 원자가 정상적인 원자가 상태를 갖고 치환 후의 화합물이 안정함을 의미한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 이는 2개의 수소 원자가 대체됨을 의미하고, 케토 치환은 방향족 기 상에서는 발생하지 않을 것이다.
임의의 변형(예컨대, R)이 화합물의 조성 또는 구조에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 상기 기는 최대 2개의 R로 선택적으로 치환될 수 있고, R은 각각의 경우에 독립적인 옵션을 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변형의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 기(즉, 헤테로원자를 함유하는 기), 즉, 탄소 및 수소 원자를 제외한 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 원자 기를 의미한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 규소, 게르마늄, 알루미늄 및 붕소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 2개 이상의 헤테로원자가 포함되는 양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 동일할 수 있고 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부는 상이할 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 임의의 기를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2를 지칭하고, 아미노의 구체적인 예는 비제한적으로 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 지칭한다. 특정 알킬은 이의 모든 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 프로필은 -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2를 포함한다. 예를 들어, 부틸은 -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3 및 -CH2CH(CH3)2를 포함한다. 용어 "C1-8 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. "알킬", "C1-8 알킬", "C1-6 알킬", "C1-4 알킬" 및 "C1-3 알킬"은 하이드록시, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알켄일의 예는, 비제한적으로, 에텐일, 알릴, 프로펜일, 2-부텐일 및 3-헥센일을 포함한다. 이중-결합된 탄소 원자 중 하나는 선택적으로 알켄일 치환기의 부착 부위일 수 있다.
용어 "알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킨일의 예는, 비제한적으로, 에틴일, 프로파길 및 3-헥신일을 포함한다. 삼중-결합된 탄소 원자 중 하나는 선택적으로 알킨일 치환기의 부착 부위일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 및 수소 원자만으로 이루어진 단환형 포화 지방족 탄화수소 기, 예컨대 C3-20 사이클로알킬, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환기는, 비제한적으로, 알킬, 알콕시, 시아노, 카복시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 할로겐, 설포닐, 설피닐, 포스포릴, 하이드록시 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로방향족 고리"는 5 내지 12개의 고리 원자, 예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리 원자를 갖는 단환형 또는 융합 고리를 지칭하고, 이때 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 고리는 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는다.
용어 "헤테로아릴"은 하나의 수소 원자가 "헤테로방향족 고리" 분자로부터 제거된 후에 남아 있는 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환기는, 비제한적으로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카보닐, 헤테로지환족 기 등을 포함한다. 비치환된 헤테로아릴의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 인돌일, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤족사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 트라이아졸일, 테트라졸일, 트라이아지닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 신뢰할 만한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 과민성, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 복합증 없이 인간 및 동물과의 접촉을 위해 적용가능하고 허용되는 이익/위험 비에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 대한 유의한 자극을 야기하지 않고 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체를 지칭한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 활성 성분과 함께 투여되고 이의 투여에 이로운 불활성 물질, 예컨대, 비제한적으로, 인간 또는 동물(예컨대, 가축)에서의 사용에 허용되는 것으로 국가식품의약국(States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 활주제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 및 에멀젼화제를 지칭한다. 상기 담체의 비제한적인 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 담체에 대한 다른 정보는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)](이의 내용은 본원에 참고로서 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
용어 "부형제"는 일반적으로 효과적인 약학 조성물을 제형화하는데 사용되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약제 또는 약리학적 활성제에 관하여, 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 독성이 아니고 목적 효과를 달성하는데 충분한 약제 또는 제제의 양을 지칭한다. 본원에서 경구 투여 형태의 경우, 약학 조성물 중 활성 물질의 "효과량"은 조성물 내에서 다른 활성 물질과 조합으로 목적 효과를 달성하는데 요구되는 양을 지칭한다. 효과량은, 대상의 연령 및 전반적인 조건 및 구체저인 활성 물질에 따라서, 개별적으로 결정될 수 있다. 특정 경우에서 적절한 효과량은 반복적인 시험을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 목표 질환, 질병 또는 병태를 효과적으로 치료할 수 있는 화학적인 존재물을 지칭한다.
용어 "환자" 또는 "대상"은 인간 및 동물, 예컨대 포유동물(예컨대, 영장류, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 가금류 등)을 포함한다.
특정 화학식의 화합물
한 양상에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018020112728-pct00003
상기 식에서,
고리 A는 벤젠 고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
X1은 NH 또는 O이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112018020112728-pct00004
상기 식에서,
X1은 NH 또는 O이고;
X2는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 한 양태에서, X1이 O이고; X2가 N 또는 CH이고; R1이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬이 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고; R2가 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R3이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R6이 할로겐, 하이드록시, 아미노, CF3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R7 및 각각의 R8이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, X1이 O이고; R1이 C1-6 알킬이되, 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 하이드록시, 페닐 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되되, 1 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R6은 하이드록시, 페닐 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, X1이 O이고; R2가 페닐, 피리딜, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 1 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R7이 하이드록시, C1-3 할로알킬 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐, 피리딜, 벤질, 프로필, 부틸 및 에톡시, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R7은 독립적으로 하이드록시 또는 트라이플루오로메틸이다.
본 발명의 한 양태에서, X1이 O이고; n이 0 또는 1이고; R3이 C1-3 할로알킬인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, n은 0 또는 1이고, R3은 트라이플루오로메틸이다.
본 발명의 한 양태에서, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 바람직하다:
Figure 112018020112728-pct00005
Figure 112018020112728-pct00006
.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기에 의해 형성된 염, 무기 산에 의해 형성된 염, 유기 산에 의해 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산에 의해 형성된 염 등을 지칭할 수 있다. 금속 염의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 알칼리성 금속 염, 예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리토 금속 염, 예컨대, 칼슘 염, 마그네슘 염 및 바륨 염; 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기에 의해 형성된 염의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 메틸피리딘, 2,6-다이메틸피리딘, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민 등에 의해 형성된 염을 포함한다. 무기 산에 의해 형성된 염의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등에 의해 형성된 염을 포함한다. 유기 산에 의해 형성된 염의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 퓨마르산, 옥살산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산 등에 의해 형성된 염을 포함한다. 염기성 아미노산에 의해 형성된 염의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등에 의해 형성된 염을 포함한다. 산성 아미노산에 의해 형성된 염의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 아스파르트산, 글루탐산 등에 의해 형성된 염을 포함한다.
본원의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법을 통해 산성 또는 염기성 기를 함유하는 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물, 유기 용매 또는 이들 둘 다의 혼합물 중에서 유리 산 또는 유리 염기의 형태의 화합물과 화학량론적으로 적절한 염기 또는 산의 반응을 통해 제조될 수 있다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 수화물 형태를 비롯한 비-용매화되거나 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 비-용매화된 형태와 동등하고, 이들 둘 다 본원의 범주에 포함된다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 다형체 또는 비정형 형태로 존재할 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체 모두 본원의 범주에 포함된다.
본원에서 라세미체, 앰비스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 도식적인 표시는 문헌[Maehr, J.Chem. Ed. 1985, 62: 114-120]으로부터 유도된다. 달리 언급되지 않는 한, 실선 및 점선 쐐기는 입체중심의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체가 또한 포함된다. 또한, 모든 호변 이성질채 형태가 또한 본원의 범주에 포함된다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 특별한 기하 또는 입체 이성질체 형태를 가질 수 있다. 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물, 예컨대 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 강화된 혼합물을 비롯한 상기 화합물이 예측될 수 있고, 이들 모두는 본원의 범주에 포함된다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬 등에 존재할 수 있다. 이들의 모든 이성질체 및 혼합물이 또한 본원의 범주에 포함된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체는 키랄 합성, 또는 키랄 시약 또는 다른 전통적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본원의 화합물의 거울상 이성질체가 바람직한 경우, 이는 키랄 보조제에 의한 비대칭 합성 또는 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 이때 바람직한 순수한 거울상 이성질체는 생성된 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 기를 절단함으로써 수득된다. 다르게는, 염기성 작용기(예컨대, 아미노) 또는 산성 작용기(예컨대, 카복시)를 함유하는 분자는 광학 활성을 갖는 적절한 산 또는 염기에 의해 부분입체 이성질체적 염을 형성하고, 이어서 부분입체 이성질체적 분해가 당업자에게 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 수행되어 순수한 거울상 이성질체를 회수한다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토그래피를 통해 수행되고, 화학적 유도체화 방법(예를 들어, 아민으로부터의 카바메이트 형성)과 선택적으로 조합된다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비-자연적인 비로 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 트라이튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 카본-14(14C)에 의해 동위원소 표지될 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 모든 동위원소적 변형(방사성이든지 아니든지)은 본원의 범주에 포함된다.
약학 조성물
다른 양상에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원의 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본원의 약학 조성물은, 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 적절한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써, 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원의 약학 조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기상 제형, 예컨대 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 에멀젼, 현탁액, 용액, 좌제, 주사, 흡입제, 젤, 미소구체, 에어로졸 등으로 제형화될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물의 전형적인 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 직장, 경점막, 장 또는 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안구내, 복강내, 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함한다.
본원의 약학 조성물은, 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 전통적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당의정 제조 방법, 분쇄 방법, 에멀젼화 방법, 동결건조 방법 등에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 당업자에게 널리 공지된 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합함으로써, 제조될 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제는 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 환자로의 경구 투여에 사용되는 정제, 알약, 로젠지, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되도록 한다.
고체 경구 약학 조성물은 전통적인 혼합, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 고체 부형제와 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라, 다른 적절한 보조제를 첨가하고, 이어서 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 당의정의 코어를 수득함으로써 제조될 수 있다. 적절한 보조제는, 비제한적으로, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활주제, 감미제, 향미제 등, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트; 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 스테아르산; 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨 또는 다이칼슘 포스페이트; 이산화규소; 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸 셀룰로스, 아가르, 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 당의정의 코어는 약학 분야에서 일반적으로 널리 공지된 방법을 사용함으로써, 특히 장용 코팅을 사용함으로써 선택적으로 코팅될 수 있다.
본원의 약학 조성물은 또한 경구 투여를 위해, 예컨대 적절한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품으로 변경될 수 있다. 적절한 부형제, 예컨대 충전제, 완충제 또는 계면활성제가 사용되어 경구 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
치료 용도
다른 양상에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이-유발된 암의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본원은 IDH2 돌연변이-유발된 암의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본원은 IDH2 돌연변이-유발된 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
본원의 일부 양태에서, IDH2 돌연변이는 IDH2/R140Q 돌연변이 또는 IDH2/R172K 돌연변이이다.
본원의 일부 양태에서, IDH2 돌연변이-유발된 암은 교모세포종(신경교종), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 연골육종, 담관암 및 혈관면역모세포성 비-호지킨 림프종(NHL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 구체적인 양태에서, 치료되는 암은 신경교종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 흑색종, 연골육종, 혈관면역모세포성 비-호지킨 림프종(NHL) 등, 바람직하게는 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물은 임의의 적합한 경로 및 방법, 예를 들어 경구 투여 또는 비경구 투여(예컨대, 정맥내 투여)를 통해 투여될 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물은 치료 효과량으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 약 0.0001 내지 20 mg/kg 체중/일, 예컨대 약 0.001 내지 10 mg/kg 체중/일의 투여량으로 투여된다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 투여 빈도는 환자 대상의 요건에 따라 다르고, 예컨대 매일 1회 또는 매일 2회, 또는 매일 3회 이상이다. 투여는 간헐적일 수 있다. 예를 들어, 환자는 수일의 기간 동안 일일 복용량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 수용하지만, 수일 이상의 기간 동안은 일일 복용량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 수용하지 않는다.
제법
본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 다양한 합성 방법, 예컨대 하기 설명된 특정 양태, 다른 화학적 합성 방법과 이러한 특정 양태의 조합에 의해 형성된 양태, 및 당업자에게 널리 공지된 등가 방법을 통해 제조될 수 있다. 바람직한 양태는, 비제한적으로, 본원의 실시예를 포함한다.
본원의 특정 양태의 화학적인 반응은 본원의 화학적 변화 및 요구되는 시약 및 물질에 적합하여야 하는 적절한 용매 중에서 수행된다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 수득하기 위하여, 당업자는 종종 존재하는 양태를 기준으로 합성 단계 또는 반응 과정을 변형하거나 선택하여야 한다.
본원의 화학식 II의 화합물은 하기 반응식을 통한 표준 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018020112728-pct00007
화합물 1-2는 화합물 1-1의 아실화를 통해 수득되고; 화합물 1-3은 화합물 1-2와 뷰렛의 반응을 통해 수득되고; 화합물 1-4는 화합물 1-3의 염화를 통해 수득되고; 화합물 1-5는 R2 기로 치환된 아민에 의한 화합물 1-4의 아민화를 통해 수득되고; 화학식 II의 화합물은 R2-X1 기로 치환된 아민에 의한 화합물 1-5의 아민화를 통해 수득된다.
실시예
하기 구체적인 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단지 본 발명을 설명하고 전형적으로 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 당업자는 본원의 화합물의 제조와 관련된 다른 합성 경로가 존재하고, 하기 제공된 것은 비제한적인 실시예임을 이해할 것이다.
산화되거나 가수분해되기 쉬운 조 물질을 포함하는 모든 조작은 질소 보호 대기 하에 수행된다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 조 물질은 시판 중이고 추가 정제 없이 직접 사용된다.
컬럼 크로마토그래피는 칭다오 케미칼 컴파니 리미티드(Qingdao Chemical Co., Ltd.)에 의해 생산된 실리카 겔(200 내지 300 메쉬)을 사용하여 수행되었다. 박막 크로마토그래피는 이 머크(E. Merck)에 의해 제조된 사전제작된 플레이트(실리카 겔 60 PF254, 0.25 mm)를 사용하여 수행되었다. 키랄 화합물의 분리 및 거울상 이성질체적 과량(ee)의 측정은 아길런트(Agilent) LC 1200 시리즈(컬럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H, Ø4.6 x 250 mm, 5 μm, 30℃)를 사용하여 수행되었다. NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) VNMRS-400 핵 자기 공명 분광계를 사용하여 수행되었고; LC/MS는 피니간 써모(FINNIGAN Thermo) LCQ 어드벤티지 맥스(Advantage MAX)，아길런트 LC 1200 시리즈(컬럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, Ø4.6 x 50 mm, 5 μm, 35℃), 및 ESI (+) 이온 모드를 사용하여 수행되었다.
실험 섹션
실시예 1: 4-(에톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00008
단계 1: 메틸 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실레이트
Figure 112018020112728-pct00009
질소 기체의 보호 하에, 메탄올(50.0 mL) 중 2-브로모-6-트라이플루오로메틸피리딘(1.48 g, 6.55 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(74.0 mg, 0.33 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(363.0 mg, 0.655 mmol) 및 트라이에틸아민(0.92 g, 9.8 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 일산화탄소 대기(2 atm) 하에 60℃의 온도에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실레이트(0.9 g, 수율 67.0%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온
Figure 112018020112728-pct00010
질소 기체의 보호 하에, 에탄올(200 mL) 중 나트륨 에톡사이드(11.2 g, 165.0 mmol)의 용액에 메틸 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실레이트(10.0 g, 48.7 mmol) 및 뷰렛(4.2 g, 40.7 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 진공 중에 농축하고, 생성된 잔사를 물에 붓고, 6 mol/L HCl 용액으로 pH 7로 조정하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 필터 케이크를 물로 세척하고, 이어서 건조하여 6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.0 g, 수율 47.5%)을 수득하였다.
단계 3: 2,4-다이클로로-6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진
Figure 112018020112728-pct00011
질소 기체의 보호 하에, 6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(15.0 g, 58.1 mmol) 및 인 옥시클로라이드(200 mL)의 혼합 용액을 100℃의 온도에서 2시간 동안 반응시키고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 진공 중에 농축하였다. 생성된 잔사를 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 2,4-다이클로로-6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진(10.0 g, 수율 58.3%)을 수득하였다.
단계 4: 4-클로로-6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00012
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 2,4-다이클로로-6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진(5.0 g, 16.9 mmol)의 용액에 4-아미노-2-트라이플루오로메틸 피리딘(3.3 g, 20.3 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(2.14 g, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃의 온도에서 8시간 동안 반응시키고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 진공 중에 농축하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민(6.5 g, 수율 91.2%)을 수득하였다.
단계 5: 4-(에톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00013
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 4-클로로-6-(6-트라이플루오로메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민(50.0 mg, mmol)의 용액에 에톡시아민 하이드로클로라이드(12.0 mg, 0.18 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(40.0 mg, 0.48 mmol)를 수득하였다. 반응 혼합물을 70℃의 온도에서 8시간 동안 반응시키고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 진공 중에 농축하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(에톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민(40.0 mg, 수율 80.0%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8.66-8.58 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 2: 4-(이소프로필아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00014
4-(이소프로필아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=11.35 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.28-4.06 (m, 1H), 1.23 (d, J=14.5 Hz, 6H).
실시예 3: 4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00015
4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=11.00 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (t, J=6.5 Hz, 2H), 8.31 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
실시예 4: 4-((사이클로프로필메톡시)아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00016
4-((사이클로프로필메톡시)아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=11.4 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 3.77 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.87-0.76 (m, 2H), 0.57-0.47 (m, 2H).
실시예 5: N , N' -(6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이일)비스( O -에톡시아미노)
Figure 112018020112728-pct00017
N,N'-(6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이일)비스(O-에톡시아미노)를 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.96 (s, 2H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.30-1.06 (m, 6H).
실시예 6: 2-메틸-1-(((4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)옥시)이소프로판-2-올
Figure 112018020112728-pct00018
2-메틸-1-(((4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)옥시)이소프로판-2-올을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8.59 (dd, J=10.7, 6.7 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.32 (s, 6H).
실시예 7: 2-메틸-2-(((4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)옥시)이소프로판-1-올
Figure 112018020112728-pct00019
2-메틸-1-(((4-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)옥시)이소프로판-1-올을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.80 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J=7.9 Hz, 3H), 8.08 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.54-3.39 (m, 2H), 1.27-1.10 (m, 6H).
실시예 8: 4-((벤질옥시)아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00020
4-((벤질옥시)아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=11.52 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 5.04 (s, 2H).
실시예 9: 4-(2-메틸하이드라지노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00021
4-(2-메틸하이드라지노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.40 (s, 3H).
실시예 10: 4-(tert-부톡시아미노)-6-페닐- N -(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00022
4-(tert-부톡시아미노)-6-페닐-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.59 (d, 2H), 8.59 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 1.41-0.95 (m, 9H).
실시예 11: 1-((4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112018020112728-pct00023
1-((4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.29 (d, 2H), 8.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.28 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.39 (m, 2H), 1.27 (m, 9H), 1.07(m, 6H).
실시예 12: 4-(tert-부톡시아미노)- N -페닐-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00024
4-(tert-부톡시아미노)-N-페닐-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.62 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
실시예 13: N -벤질-4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00025
N-벤질-4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.26 (s, 2H), 8.50 (dd, J=13.2, 5.0 Hz, 2H), 8.33-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=10.1, 4.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 14: 4-(tert-부톡시아미노)- N -이소프로필-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112018020112728-pct00026
4-(tert-부톡시아미노)-N-이소프로필-6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민을 실시예 1에 기술된 합성 방법을 참고하여 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ=10.16 (s, 2H), 8.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 1.24 (m, 9H), 1.18 (m, 6H).
실험예 1: IDH2 억제 활성의 측정
IDH2(R172K, 40-엔드)에 대한 본원의 화합물의 억제 활성을 하기 방법을 사용하여 측정하고, IC50 값, 즉, IDH2 활성의 50% 억제를 달성하는데 요구되는 화합물의 농도로서 나타냈다.
물질 및 방법:
IDH2(R172K, 40-엔드)에 대한 화합물의 억제 활성은 헬퍼 인자 NADPH의 감소에 의해 측정되었다. 시험 화합물을 효소 및 NADPH로 사전에 항온처리하고, 이어서 반응을 a-KG의 첨가에 의해 개시하고, 선형 조건 하에 120분 동안 수행하였다. 이어서, 다이아포라제(리포아미드 탈수소효소) 및 상응하는 기질 리사주린을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 다이아포라제는 이용가능한 헬퍼 인자 NADPH를 감소시킴으로써 IDH2m 반응을 종결시켰고, 이는 NADPH를 NADP로 산화시키고, 리아주린을 고도 형광성 리소루핀으로 환원시켰다. 특정 반응 시간 후에 잔류하는 헬퍼 인자 NADPH의 양은 용이하게 검출가능한 형광단을 통해 정량화되었다.
구체적으로, 2.5 μL의 3-배 구배 희석된 시험 화합물을 384-웰 플레이트에 첨가하고, 이어서 80 nM IDH2(R172K, 40-엔드) 및 40 μM NADPH를 함유하는 5 μL의 반응 완충액(20 mM Tris-HCl, PH7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 10 mM MnCl2; 0.4 mg/mL BSA 및 2 mM DTT)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 시험 혼합물을 23℃의 온도에서 120분 동안 항온처리하고, 이어서 4 mM a-KG를 함유하는 2.5 μL의 반응 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 120분 동안 항온처리한 후, 반응 완충액에 의해 제조된 5 μL의 종결 혼합물(0.4 U/mL 다이아포라제 및 40 μM 리사주린)을 첨가하여 리사주린을 리소루핀으로 전환시켜 잔류하는 NADPH를 측정하였다. 23℃의 온도에서 10분 동안 항온처리한 후, 형광 값을 Ex535/Em595에서 플렉스스테이션(Flexstation) 3을 통해 측정하였다.
IDH2에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 표 1에 제시하였다.
[표 1]
Figure 112018020112728-pct00027
실험예 2: 약동학 변수의 측정
본원의 화합물의 약동학 변수를 하기 방법을 사용하여 측정하였다.
건강한 수컷 성인 래트(7 내지 9주령)를 본 연구에 사용하였다. 각각의 군의 동물(3 마리 수컷 래트)에 5 mg/kg의 단일 투여량을 위장내 투여하였다. 위장내 투여 군의 동물을 본 연구 전에 밤새 금식시켰다. 금식 시간 기간은 투여전 10시간으로부터 투여 후 4시간까지였다.
혈액 샘플을 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 채취하였다. 동물 마취 기계를 사용하여 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 이어서 0.3 mL 전혈 샘플을 기저부 정맥 얼기(fundus venous plexus)로부터 채취하였다. 혈액 샘플을 헤파린 항응고 튜브에 위치시키고, 4℃에서 4,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 생성된 플라즈마를 원심분리 튜브로 옮기고, -80℃에서 분석시까지 저장하였다.
확인된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 플라즈마 샘플을 분석하였다. 윈논린(프로페셔널 에디션, 버젼 6.3; 파르사이트 컴파니(Pharsight Company)) 소프트웨어를 사용하여 동물의 플라즈마 농도-시간 데이터를 분석하였다. 비-구획 모델을 농도 분석을 위해 도입하였다. 화합물의 약동학 변수를 계산하였다. 표 2에 제시된 바와 같이, 실시예 3의 화합물은 생체내 양호한 대사 및 긴 반감기를 가졌고, 동일한 투여량에서 IDH2 억제제 AG-221보다 높은 플라즈마 농도를 가졌다.
[표 2]
Figure 112018020112728-pct00028

Claims (17)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 II]
    Figure 112021033169302-pct00035

    상기 식에서,
    X1은 NH 또는 O이고;
    X2는 N이고;
    R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 II]
    Figure 112021033169302-pct00030

    상기 식에서,
    X1은 NH 또는 O이고;
    X2는 CH이고;
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항에 있어서,
    X1이 O이고;
    X2가 N이고;
    R1이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬이 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2가 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R3이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7 및 각각의 R8이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제2항에 있어서,
    X1이 O이고;
    X2가 CH이고;
    R1이 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬이 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2가 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R3이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7 및 각각의 R8이 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 O이고; R1이 C1-6 알킬이되, 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 하이드록시, 페닐 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되되, 1 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 하이드록시, 페닐 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    X2는 N이고;
    X1은 O이고;
    R2는 페닐, 피리딜, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 1 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 하이드록시, C1-3 할로알킬 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2는 페닐, 피리딜, 벤질, 프로필, 부틸 및 에톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 1 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 하이드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 제2항 또는 제4항에 있어서,
    X2는 CH이고;
    X1은 O이고;
    R2가 페닐, 피리딜, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되되, 1 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7이 하이드록시, C1-3 할로알킬 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 페닐, 피리딜, 벤질, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R7이 독립적으로 하이드록시 또는 트라이플루오로메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 O이고;
    n이 0 또는 1이고;
    R3이 C1-3 할로알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제11항에 있어서,
    n이 0 또는 1이고, R3이 트라이플루오로메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112021033169302-pct00031

    Figure 112021033169302-pct00032

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 이소시트레이트 탈수소효소 2(IDH2) 돌연변이-유발된 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물:
    [화학식 II]
    Figure 112021033169302-pct00036

    상기 식에서,
    X1은 NH 또는 O이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 피리딜, 벤질, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 할로알킬, 시아노, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    이소시트레이트 탈수소효소 2(IDH2) 돌연변이-유발된 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 제15항에 있어서,
    IDH2 돌연변이가 IDH2/R140Q 돌연변이 또는 IDH2/R172K 돌연변이인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  17. 제15항에 있어서,
    IDH2 돌연변이-유발된 암이 교모세포종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 연골육종, 담관암 및 혈관면역모세포성 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
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