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KR102130281B1 - 감마 세크레타제 억제제를 포함하는 인간거대세포바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 감마 세크레타제를 이용한 인간거대세포바이러스 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법 - Google Patents

감마 세크레타제 억제제를 포함하는 인간거대세포바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 감마 세크레타제를 이용한 인간거대세포바이러스 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법 Download PDF

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KR102130281B1
KR102130281B1 KR1020200074832A KR20200074832A KR102130281B1 KR 102130281 B1 KR102130281 B1 KR 102130281B1 KR 1020200074832 A KR1020200074832 A KR 1020200074832A KR 20200074832 A KR20200074832 A KR 20200074832A KR 102130281 B1 KR102130281 B1 KR 102130281B1
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gamma secretase
phenyl
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therapeutic agent
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성균관대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 감마 세크레타제 억제제를 포함하는 인간거대세포바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 감마 세크레타제를 이용한 인간거대세포바이러스 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것으로, 알츠하이머 치료제 또는 항암제 목적으로 개발된 다양한 감마 세크레타제 효소에 대한 억제제들이 인간거대세포바이러스의 증식을 억제함을 확인함으로써, 인간거대세포바이러스 감염에 대한 새로운 치료제로서의 개발 가능성을 제시하는바, 뇌발달장애, 다양한 종류의 암, 심지어는 면역이 약화된 사람의 사망까지 초래하는 인간거대세포바이러스 에 대한 항바이러스제 약물로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

감마 세크레타제 억제제를 포함하는 인간거대세포바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 감마 세크레타제를 이용한 인간거대세포바이러스 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법{A pharmaceutical composition for preventing or treating a human cytomegalovirus disease comprising a gamma secretase inhibitor, and a method for screening a therapeutic agent for a human cytomegalovirus disease using gamma secretase}
본 발명은 감마 세크레타제(Gamma secretase) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus ; HCMV) 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 감마 세크레타제를 이용한 인간거대세포바이러스 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
허피스 바이러스-5라고 알려진 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus ; HCMV)는 단순 포진바이러스와 달리 배양세포에 대한 종 특이성이 강하고, 사람 태아 섬유아세포에서만 증식한다는 특징이 있다. 전 세계적으로 인간거대세포바이러스 감염은 신생아의 약 1%에서 발생하는 제일 흔한 선천성 감염 중의 하나이며, 인구의 40%가 인간거대세포바이러스에 감염되어 있다. 선천성 CMV(Cytomegalovirus) 감염 중 증상이 있는 경우는 약 10~15%이며, 이 중 50~90%에서 정신지체나 감각신경성난청 등의 합병증이 발생한다.
질병관리본부에 따르면, 유럽과 미국의 경우 감염으로 인한 질환 발생빈도가 매우 높고, 우리나라의 경우 성인의 95% 이상이 무증상 잠복상태로 유지되고 있으며 유럽과 미국만큼 질병 발생빈도가 높지는 않은 것으로 보고되어 있다. 다만, 백혈병, 암, 면역부전증, 및 장기이식 후 면역억제제를 투여하는 사람의 경우, 잠복상태가 재 활성화되어 망막염, 감염, 대장염 등의 질환을 야기하는 원인이 된다고 알려져 있다. 특히, 국내 장기이식 환자 수가 매년 증가하고 있는 추세여서 HCMV 치료제의 중요성이 더욱 부각되고 있는 실정이다.
인간거대세포바이러스는 건강한 사람들에게 감염되었을 때는 증상이 없으나, 면역력이 상대적으로 약한 유아나 면역 결핍 환자들에게 감염되었을 때는 심각한 증상을 유발할 수 있다. 특히, 뇌종양, 대장암, 유방암 등과 같은 악성종양을 더 암화시키는 원인으로 알려져 있다.
인간거대세포바이러스는 간, 뇌, 폐, 귀, 눈 등의 부위에 영향을 미치고, 인간거대세포바이러스 감염 질환으로는 폐렴, 거대세포바이러스 단핵구증, 거대세포바이러스 망막염, 거대세포바이러스 간염, 천 거대세포바이러스 감염, 거대세포바이러스 항원혈증 등이 있다. 현재까지 인간거대세포바이러스 감염 질환에 대한 치료법으로는 안티 인간거대세포바이러스 약물 사용, 항바이러스제 투여, 면역글로불린 투여가 주로 시행되고 있지만, 기존의 이러한 치료법은 혈액과 신장 기능, 간 기능을 치료 기간 동안 모니터링 해야 하는 번거로움이 있고, 대부분 암 외의 인간거대세포바이러스 감염 질환을 대상으로 한다는 점 등의 문제점이 있다.
한편, 감마 세크레타제(Gamma secretase)는 세포막에 존재하는 효소복합체로 다양한 세포막단백질을 기질로 갖는 단백질분해효소이다. 이 효소가 알츠하이머성 치매 유발 단백질인 아밀로이드 베타를 생산하는데 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀지면서, 알츠하이머성 치매 치료의 한 방편으로 감마 세크레타제에 대한 다양한 억제제에 대한 연구가 이루어지고 있으나(한국공개공보 KR10-2006-0003107), 기존 알츠하이머성 치매 치료 또는 항암 목적으로 사용되는 감마 세크레타제 억제제를 인간거대세포바이러스의 복제 및 자손바이러스 생성 저해의 목적으로 사용하여 다양한 인간거대세포바이러스 관련 질병을 치료하려는 연구는 아직 미비한 실정이다.
이에 본 발명자들은 종래 기술의 미비한 점을 보완하기 위하여, 감마 세크레타제(Gamma secretase) 억제제를 제공함으로써 이를 이용한 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus ; HCMV) 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 인간거대세포바이러스 억제용 조성물, 또는 인간거대세포바이러스 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 감마 세크레타제(gamma secretase) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV) 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 감마 세크레타제 억제제를 유효성분으로 포함하는, 인간거대세포바이러스 (human cytomegalovirus, HCMV) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a)후보물질을 감마 세크레타제에 처리하는 단계; (b)상기 후보물질을 처리한 상기 감마 세크레타제(gamma secretase)의 활성도를 측정하는 단계; (c)상기 후보물질을 처리하지 않은 감마 세크레타제의 활성도를 측정하는 단계; 및 (d) 상기(c) 단계에서 측정된 활성도보다 (b) 단계에서 측정된 활성도가 감소된 후보물질을 선별하는 단계를 포함하는 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV) 감염 질환 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 감마 세크레타제 억제제는 N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT), (5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드((5S)-(tert-butoxycarbonylamino)-6-phenyl-(4R)-hydroxy-(2R)-benzylhexanoyl)-L-leu-L-phe-amide, L-685,458), 및 (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드((S,S)-2-[2-(3,5-difluorophenyl)-acetylamino]-N-(1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamide, compound E)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 인간거대세포바이러스 감염 질환은 뇌종양, 대장암, 유방암, 인두염, 조산, 소뇌증, 정신지체, 선천성 뇌기형, 면역결핍증, 간손상, 황달, 비장비대증(Enlarged spleen), 발작 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 감마 세크레타제의 활성도 측정은, 효소면역분석법(ELISA), 면역침전법(Immunoprecipitation), 및 웨스턴 블랏(Western Blotting)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나로 수행하는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
알츠하이머 치료제 또는 항암제 목적으로 개발된 다양한 감마 세크레타제(gamma secretase)효소에 대한 억제제가 인간거대세포바이러스(HCMV)의 증식을 억제함을 보임으로써 인간거대세포바이러스(HCMV) 감염에 대한 새로운 치료제로서의 개발 가능성이 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV) 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 감마 세크레타제 효소기능을 억제함으로써 인간거대세포바이러스(HCMV)의 증식을 저해할 수 있으므로, 뇌발달장애, 다양한 종류의 암, 심지어는 면역이 약화된 사람의 사망까지 초래하는 인간거대세포바이러스(HCMV)에 대한 항바이러스제 약물로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a는 대표적인 감마 세크레타제(gamma secretase) 억제제인 N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT)에 의한 인간거대세포바이러스(HCMV)의 자손바이러스 형성 억제 효과를 확인하기 위한 방법을 모식화한 도이다.
도 1b 및 1c는 감마 세크레타제 억제제인 DAPT를 처리하였을 때, 대조군인 DMSO 처리군(도 1b의 윗줄)에 비해 DAPT 처리군(도 1b의 아랫줄)의 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 감소 여부를 HCMV 유래 단백질인 IE1/2에 대한 항체를 이용한 면역형광염색법(Immunofluorescence)을 수행하여 조사한 결과를 나타낸 그림과 그에 따른 그래프를 나타낸 도이다.
도 2a는 DAPT에 의한 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 억제 효과에 대한 약리학적 특성을 조사하기 위해, 연속희석법으로 1/10씩 희석하여 100 pM에서 10 μM로 처리하여 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 효율을 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 2b는 DAPT를 연속희석법으로 1/10씩 희석하여 100 pM에서 10 μM로 처리하여 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 효율을 상대적 자손생산(relative progeny production) 그래프로 나타낸 도이다.
도 3a은 감마 세크레타제 억제제인 DAPT 뿐만 아니라, 다른 대표적 감마 세크레타제 억제제인 (5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드((5S)-(tert-butoxycarbonylamino)-6-phenyl-(4R)-hydroxy-(2R)-benzylhexanoyl)-L-leu-L-phe-amide, L-685,458), 또는 (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드((S,S)-2-[2-(3,5-difluorophenyl)-acetylamino]-N-(1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamide, compound E)에 의해서도 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성이 억제된 것을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3b는 대조군인 DMSO 처리군에 비해 DAPT뿐 아니라, 다른 대표적 감마 세크레타제 억제제인 L-685,458, compound E에 의해서도 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성이 억제된 것을 상대적 자손생산(relative progeny production) 그래프로 나타낸 도이다.
발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
인간거대세포바이러스(HCMV)는 전세계 인구의 50-90%가 감염되어 있는 것으로 알려져 있다. 이 바이러스의 감염은 건강한 성인에게는 병증을 나타내지 않지만 장기이식 환자나 후천성 면역결핍증 환자 등 면역력이 억제되어 있는 환자들에게는 매우 치명적인 병증을 나타낸다. 또한 태아시기의 감염은 중추신경계의 심각한 발달 장애를 초라하기도 하며, 최근 연구들에 따르면 다양한 종류의 암을 유도하는 것으로 밝혀지고 있다.
이에 본 발명자들은 본래 알츠하이머 치료제 또는 항암제 목적으로 개발된 감마 세크레타제(gamma secretase)에 대한 억제제가 인간거대세포바이러스의 증식을 억제한다는 사실을 확인하였는 바, 인간거대세포바이러스 감염에 대한 새로운 치료제로서의 개발 가능성이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일실시예에서는 인간 유래의 HFFs(Human foreskin fibroblasts) 세포에 인간거대세포바이러스를 감염 시킨 후에 감마 세크레타제 억제제인 DAPT를 처리하였을 때, 대조군인 DMSO 처리군에 비해 자손바이러스 형성 감소 여부를 면역형광염색법(Immunofluorescence)을 수행하여 조사한 결과, 대조군에 비해 DAPT를 처리한 실험군에서 자손바이러스(감염된 HFFs 수)가 낮게 생성됨을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서는, 대표적인 감마 세크레타제 억제제인 DAPT에 의한 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 억제는 농도 의존적인 것을 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는, 상기 확인한 결과들이 DAPT만의 부작용(side-effect)일 가능성을 배제하기 위해 다른 감마 세크레타제 억제제인 L-685,458과 compound E (CPDE)를 이용해 HCMV 자손바이러스 형성 억제효과를 조사한 결과, L-685,458과 compound E에서도 DAPT와 동일한 효과를 확인함으로써 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 억제효과가 DAPT만의 고유한 기능이 아니라 감마 세크레타제 활성 억제에 의해 조절받고 있음을 확인하였다(실시예 4 참조).
따라서, 본 발명은 감마 세크레타제(gamma secretase) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV) 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 감마 세크레타제 억제제는 N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT), (5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드((5S)-(tert-butoxycarbonylamino)-6-phenyl-(4R)-hydroxy-(2R)-benzylhexanoyl)-L-leu-L-phe-amide, L-685,458), 및 (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드((S,S)-2-[2-(3,5-difluorophenyl)-acetylamino]-N-(1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamide, compound E)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것일 수 있으나 이에 제한 되는 것은 아니다.
상기 N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT)는 백색 고체이며, 분자식 C23H26F2N2O4, 분자량 432.46, CAS No. 208255-80-5이다.
상기 (5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드((5S)-(tert-butoxycarbonylamino)-6-phenyl-(4R)-hydroxy-(2R)-benzylhexanoyl)-L-leu-L-phe-amide, L-685,458)은 분자식 C39H52N4O6, 분자량 672.85, CAS No. 292632-98-5이다.
상기 (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드((S,S)-2-[2-(3,5-difluorophenyl)-acetylamino]-N-(1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamide, compound E)는 황백색의 분말이며, 분자식 C27H24F2N4O3, 분자량 490.5이다.
또한, 상기 인간거대세포바이러스 감염 질환은 뇌종양, 대장암, 유방암, 인두염, 조산, 소뇌증, 정신지체, 선천성 뇌기형, 면역결핍증, 간손상, 황달, 비장비대증(Enlarged spleen), 발작 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 인간거대세포바이러스 감염 전에 선제적으로 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 인간거대세포바이러스 감염 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 인간거대세포바이러스 감염된 후에 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 인간거대세포바이러스 감염 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
이에, 약학적 조성물로 제조하기 위하여 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료효과를 증진시키기 위하여, 바람직하게는 병용되는 약물과 동시에(simultaneous), 별도로(separate), 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일일 투여량은 하루 일회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV)가 감염된 세포에서 감마 세크레타제(gamma secretase)의 활성을 측정함으로써 인간거대세포바이러스 감염질환 치료제의 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본발명은 후보물질을 감마 세크레타제(gamma secretase)에 처리하는 단계; 상기 후보물질을 처리한 상기 감마 세크레타제의 활성도를 측정하는 단계; 상기 후보물질을 처리하지 않은 감마 세크레타제의 활성도를 측정하는 단계; 및 상기(c) 단계에서 측정된 활성도보다 (b) 단계에서 측정된 활성도가 감소된 후보물질을 선별하는 단계를 포함하는 인간거대세포바이러스 감염질환 치료제의 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 후보물질은 감마 세크레타제의 활성도를 측정하기 위하여 스크리닝에서 사용되는 미지의 물질을 의미하며, 바람직하게는 화합물, 미생물 배양액 또는 추출물, 천연물 추출물, 핵산, 및 펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 상기 핵산은 microRNA, siRNA, shRNA, 안티센스 RNA, 앱타머(aptamer), LNA(locked nucleic acid), PNA(peptide nucleic acid), 및 모폴리노(morpholino)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “microRNA”란 약 22개의 염기서열로 이루어진 짧은 non-coding RNA를 의미한다. 유전자의 발현 과정에서 전사 후 조절인자(post-transcriptional regulator)로서 기능을 한다고 알려져 있다. 상보적인 염기 서열을 가진 표적(target) mRNA에 상보적으로 결합함으로써 표적 mRNA들을 분해시키거나 단백질로 번역되는 것을 억제한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “siRNA(small interfering RNA)”란 특정 mRNA의 절단(cleavage)을 통하여 RNA간섭(RNA interference; RNAi) 현상을 유도할 수 있는 짧은 이중사슬 RNA를 의미한다. 타겟 유전자의 mRNA와 상동인 서열을 가지는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 가지는 안티센스 RNA 가닥으로 구성된다. siRNA는 타겟 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운(knock-down) 방법으로서 또는, 유전자치료(gene therapy)의 방법으로 제공된다.
본 발명에서 용어 “shRNA(small hairpin RNA)”란 단일 가닥으로 50-60개로 구성된 뉴클레오타이드를 의미하며, in vivo상에서 스템-루프(stem-loop) 구조를 이루고 있다. 즉, shRNA는 RNA 간섭을 통해 유전자 발현을 억제하기 위한 타이트한 헤어핀 구조를 만드는 RNA 서열이다. 5-10개의 뉴클레오타이드의 루프 부위 양쪽으로 상보적으로 15-30개의 뉴클레오타이드의 긴 RNA가 염기쌍을 이루어 이중가닥의 스템을 형성한다. shRNA는 언제나 발현되도록 하기 위하여 U6 프로모터를 포함하는 벡터를 통해 세포 내로 형질도입되며 대개 딸세포로 전달되어 유전자 발현억제가 유전되도록 한다. shRNA 헤어핀 구조는 세포 내 기작에 의하여 절단되어 siRNA가 된 후 RISC(RNA-induced silencing complex)에 결합한다. 이들 RISC는 mRNA에 결합하여 이를 절단한다. shRNA는 RNA 폴리머레이즈(polymerase)에 의해 전사된다.
본 발명의 상기 세포의 감마세크레타제의 활성도를 측정하는 단계는 감마세크레타제의 발현에 의해 생성된 단백질의 양을 측정할 수 있는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 실시될 수 있다. 바람직하게 단백질의 발현량은 웨스턴 블로팅(western blotting), 효소면역분석법(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA), 또는 면역침전법(immunoprecipitation) 등을 통해 측정할 수 있으며, 당업자에 의해 매우 간단하고 용이하게 실시될 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험준비 및 방법
1-1. 세포　배양
HFF(Human foreskin fibroblast) 세포는 계대수 16-20으로 사용하였다. HFF 세포는 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)에 10%의 소태아혈청(FBS, fetal bovine serum)을 추가한 배지로 37℃, 5% CO2 환경에서 배양하였다.
1-2. 바이러스 감염
숙주세포인 HFF 세포에 인간거대세포바이러스를 MOI(Multiplicity of infection) 0.01로 감염시킨 후, 전체 세포에 인간거대세포바이러스 감염이 될 때까지 3일 간격으로 배지를 갈아주었다. 이후 전체세포에 HCMV가 감염되었음을 확인하고 상층액을 수확하여 인간거대세포바이러스를 얻었다. 얻은 인간거대세포바이러스의 적정은 IE1/2를 ICC(Immunocytochemistry)로 확인하여 진행하였으며, 인간거대세포바이러스를 감염하기 전 HFF 세포를 분주하여 90% 정도로 키운 후 감염을 수행하였다.
1-3. 웨스턴 블랏(Western blot)
HFF 세포는 protease inhibitor인 PMSF가 포함된 RIPA buffer로 lysis 하였다. 같은 양의 단백질 샘플을 SDS-PAGE 젤에 로딩한 후 이를 PVDF membrane에 transfer 하였다. Transfer한 젤은 TBST(150 mM NaCl, 10mM Tris/HCl, 0.1% (v/v) Tween 20, pH 8.0)에 5%의 skim milk를 추가하여 blocking 과정을 수행하였다. 이후 타겟 단백질에 대한 항체를 사용하여 단백질 발현을 확인하였다.
1-4. 면역 세포 화학(Immunocytochemistry,ICC)
HFF세포를 4% PFA를 사용하여 고정한 후, 100% 에탄올로 permeablization 하였다. 이후 타겟 단백질에 대한 항체로 IE 1/2의 발현을 확인하였다.
실시예 2. DAPT 처리에 의한 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 생성 감소 확인
HFFs(Human foreskin fibroblasts)를 배양한 접시에 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus ; HCMV)를 0.1 multiplicity of infection (MOI)의 농도로 처리한다. 감염된 HFFs로부터 복제되어 생성된 자손바이러스들을 세포를 배양한 배지를 수거함으로써 얻어내고 새로이 배양한 HFFs에 감염한다. 바이러스의 복제 및 자손바이러스 생성단계에 대조군 DMSO 또는 대표적인 감마 세크레타제(gamma secretase) 억제제인 N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT)를 처리한 뒤 자손바이러스를 수거, 새로이 배양한 HFFs에 감염하고 감염된 세포를 HCMV 유래 단백질인 IE1/2에 대한 항체를 이용한 면역형광염색법(immunofluorescence method)으로 관찰하였다. 그 결과, DAPT를 처리한 실험군에서 대조군에 비해 현저히 낮은 자손바이러스 생성(감염된 HFFs 수)을 확인할 수 있었다(도1).
실시예 3. 감마 세크레타제 억제제의 농도 의존성
N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT) 에 의한 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus ; HCMV)의 자손바이러스 형성 억제의 약리학적 특성을 조사하기 위해, 연속희석법으로 1/10씩 희석하여 100pM에서 10μM로 처리하여 자손바이러스 형성 효율을 비교한 결과, 인간거대세포바이러스 복제 및 자손바이러스 생성의 억제 정도는 감마 세크레타제(gamma secretase)억제제의 농도 의존적인 경향을 보였다(도2).
실시예 4. 감마 세크레타제 활성 억제에 의한 인간거대세포바이러스의 자손바이러스 형성 억제 효과 확인
N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터(N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)- L -alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester, DAPT) 처리에 의한 자손바이러스 형성 억제효과가 억제제의 부작용(side-effect)일 가능성을 배제하기 위해 감마 세크레타제(gamma secretase)의 또 다른 대표적 억제제인 (5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드((5S)-(tert-butoxycarbonylamino)-6-phenyl-(4R)-hydroxy-(2R)-benzylhexanoyl)-L-leu-L-phe-amide, L-685,458), 과 (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드((S,S)-2-[2-(3,5-difluorophenyl)-acetylamino]-N-(1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamide, compound E)를 처리하여 동일 실험을 진행했을 때 역시 자손바이러스의 형성이 억제되는 것을 확인함으로써 해당 억제제들의 자손바이러스 형성 억제 기전이 감마 세크레타제(gamma secretase) 활성 저해를 통하는 것임을 뒷받침하였다(도3).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (2)

  1. 감마 세크레타제(gamma secretase) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 인간거대세포바이러스(human cytomegalovirus, HCMV) 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 감마 세크레타제 억제제는 DAPT(N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터), L-685,458((5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드), 및 compound E((S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 인간거대세포바이러스 감염 질환은 인두염, 조산, 소뇌증, 정신지체, 선천성 뇌기형, 간손상, 황달, 비장비대증(Enlarged spleen), 발작 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 인간거대세포바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 감마 세크레타제(gamma secretase) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 인두염, 조산, 소뇌증, 정신지체, 선천성 뇌기형, 간손상, 황달, 비장비대증(Enlarged spleen), 발작 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인간거대세포바이러스 (human cytomegalovirus, HCMV) 감염 질환에서 인간거대세포바이러스 증식 억제용 조성물로서,
    상기 감마 세크레타제 억제제는 DAPT(N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸)- L -알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스터), L-685,458((5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-하이드록시-(2R)-벤질헥사오닐)-L-류실-L-페닐알라닌아마이드), 및 compound E((S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아마이드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 인간거대세포바이러스 증식 억제용 조성물.
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