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KR102009011B1 - 이미퀴모드 크림의 복수의 정확하게 측정된 단위 투여량을 저장하고 분배하기 위한 펌프 시스템 및 방법 - Google Patents

이미퀴모드 크림의 복수의 정확하게 측정된 단위 투여량을 저장하고 분배하기 위한 펌프 시스템 및 방법 Download PDF

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KR102009011B1
KR102009011B1 KR1020137005738A KR20137005738A KR102009011B1 KR 102009011 B1 KR102009011 B1 KR 102009011B1 KR 1020137005738 A KR1020137005738 A KR 1020137005738A KR 20137005738 A KR20137005738 A KR 20137005738A KR 102009011 B1 KR102009011 B1 KR 102009011B1
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마이클 티. 노드시크
코더무디 에스. 발라지
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메디시스 파마수티컬 코포레인션
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Abstract

본 발명은 국소용 반-고형 이미퀴모드 약제 제형으로 사전 충전된 펌프 또는 분배 팩키지("펌프 시스템")를 포함하는 무공기 저장 및 분배 시스템, 및 펌프 시스템으로부터 복수의 정밀하게 계량된 및 균일한 단위 투여량의 국소용 반-고형 이미퀴모드 약제 제형을 저장하고 분배하기 위한 방법, 더욱 특히, 국소용 이미퀴모드 약제 크림으로 사전 충전된 펌프 시스템 및 복수의 정밀하게 계량된 단위 투여량의 국소용 이미퀴모드 약제 크림을 전달하는 방법, 및 피부 및 점막 관련 병태, 예컨대, 외부 생식기 사마귀 및/또는 항문주위 사마귀(EOW), 광선 각화증 또는 광선 각화증들(AK 도는 AKs) 및 얕은 기저세포암(sBCC)을 국소 치료에 사용하기 위해서 제어된 전달 펌프 시스템을 사용하여 복수의 일정하고 정밀하게 계량된 단위 투여량의 국소용 이미퀴모드 약제 크림을 저장하고 분배하는 방법

Description

이미퀴모드 크림의 복수의 정확하게 측정된 단위 투여량을 저장하고 분배하기 위한 펌프 시스템 및 방법{PUMP SYSTEMS AND METHODS FOR STORING AND DISPENSING A PLURALITY OF PRECISELY MEASURED UNIT-DOSES OF IMIQUIMOD CREAM}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 9월 3일에 출원된 공동 계류중인 미국출원 일련번호 제12/875,787호, 및 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 (1) 8월 26일에 출원된 미국가출원번호 제61/402,251호(발명의 명칭: "Pump Systems and Methods for Storing and Dispensing A Plurality of Precisely Measured Unit Doses of Imiquimod Cream"), (2) 2010년 8월 26일에 출원된 미국가출원번호 제61/377,336호(발명의 명칭: "Pump Systems and Methods for Storing and Dispensing A Plurality of Precisely Measured Unit Doses of Imiquimod Cream), (3) 2010년 8월 23일에 출원된 미국가출원번호 제61/402,052호(발명의 명칭: "Pump Systems and Methods for Storing and Dispensing A Plurality of Precisely Measured Unit Doses of Imiquimod Cream"), (4) 2010년 8월 23일에 출원된 미국가출원번호 제61/376,154호(발명의 명칭: "Pump Systems and Methods for Storing and Dispensing A Plurality of Precisely Measured Unit Doses of Imiquimod Cream"), (5) 2010년 8월 20일에 출원된 미국가출원번호 제61/401,997호(발명의 명칭: "Pump Systems and Methods for Storing and Reproducibly Dispensing Precisely Measured Unit Doses of Imiquimod Cream"), (6) 2010년 8월 20일에 출원된 미국가출원번호 제61/375,580호(발명의 명칭: "Pump Systems and Methods for Storing and Reproducibly Dispensing Precisely Measured Unit Doses of Imiquimod Cream"), 및 (7) 2010년 8월 5일에 출원된 미국가출원번호 제61/371,137호(발명의 명칭: "Systems and Methods for Storing and Dispensing Unit Doses of Imiquimod Cream")를 우선권으로 주장하며, 이의 개개 내용을 포함하는 이들 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 반고체 이미퀴모드 약제학적 국소 제형으로 미리 채워진 펌프 또는 분배 팩키지를 포함하는 독특한 저장 및 분배 시스템("펌프 시스템"), 및 복수의 정확하게 측정된 단위 투여량의 반고체 이미퀴모드 약제학적 국소 제형을 저장하고 분배하는 방법, 및 보다 특히 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 채워진 펌프 시스템, 및 다수의 정확하게 측정된 단위 투여량의 이미퀴모드 약제학적 크림을 전달하는 방법, 및 피부 및/또는 점막-관련 증상, 예를 들어 외부 생식기 사마귀 및/또는 항문주위 사마귀 (EGWs), 광선 각화증(actinic keratosis) 또는 광선 각화증들 (AK 또는 AKs) 및 표면성 기저 세포 암종 (superficial basal cell carcinoma; sBCC)을 치료하는데 사용하기 위한 복수의 정확하게 측정된 단위 투여량의 반고체 이미퀴모드 약제학적 국소 제형을 저장하고 분배시키기 위한 조절된 전달 펌프를 사용하는 방법에 관한 것이다.
외부 생식기 사마귀 및 항문주위 사마귀, 즉 첨형 콘딜로마(condylomata acuminate)는 서방세계에서 가장 일반적인 성 매개 바이러스인 인간 유두종 바이러스(HPV)로의 감염에 의해 야기된다[참조, Lyttle PH.: Surveillance report: disease trends at New Zealand sexually transmitted disease clinics 1977-1993. Genitourin Med., 70:329-335 (1994); Mayeaux EJ, Harper MB, Barksdale W, Pope JB.: Noncervical human papillomavirus genital infections. Am Fam Physician., 52: 1137-1146 (1995); 및 Shah KV, Howley PM.: Papillomaviruses. In: Fields, BN, Knipe DM, ed Fields Virology. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; (2)59: 1651-1666 (1990)]. 미국에서 15세 내지 49세의 성적 활성 집단의 대략 1%는 외부 생식기 사마귀에 걸린 것으로 추정되고 있다[참조, Koutsky L.: Epidemiology of human papillomavirus infection. Epidemiol Rev., 10: 122-163 (1998); 및 Koutsky L.: Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med., 102(5A):3-8 (1997)]. 대부분의 외부 생식기 사마귀는 HPV 타입 6 및 11과 관련이 있다[참조, Phelps W, Alexander KA.: Antiviral therapy for human papillomaviruses: rationale and prospects. Ann Intern Med., 123:368-382 (1995)]. HPV 타입 6 및 11은 이러한 타입으로의 감염이 낮은 종양 형성 가능성을 가지고 대개 콘딜로마 및 낮은 등급의 전암성 병변의 형성을 초래하기 때문에 통상적으로 낮은 위험군으로서 표지된다[참조, Gearhart, P.A. and Randall, T.C.: Human Papillomavirus, emedicine, pages 1-33, http://emedicine.medscape.com/article/219110 (2010년 3월 8일 업데이트됨); 및 Fact Sheet: Human Papillomaviruses and Cancer: Questions and Answers, National Cancer Institute, pages. 1-11, www.cancer.gov/cancertopics/factsheet RiskHPV (Reviewed February 14, 2008)].
외부 생식기 사마귀 및 항문주위 사마귀의 치료를 위한 특정 항바이러스성 요법은 부족하지만, 약물 및 다른 요법들이 사용되고 있다. 절제 치료 방식은 수술, 예를 들어 외과적 제거, 레이저 치료법, 및 저온 요법을 포함한다. 다른 방법은 국소 치료, 예를 들어 세포파괴적인 아세트산, 포도필린, 포도필로톡신, 및 5-플루오로우라실, 및 작용 메카니즘이 알려지지 않은 시네카테킨을 포함한다. 이러한 치료요법 각각은 불편한 요법, 통증, 치료법과 관련된 화상, 흉터, 가려움 및/또는 높은 재발율과 같은 단점들을 갖는다.
1997년 2월 27일에, 이미퀴모드 5% 크림이 미국식품의약국(FDA)에서 12세 이상의 환자의 외부 생식기 및 항문주위 사마귀, 즉 첨형 콘딜로마(EGW 또는 EGWs)를 치료하는 것으로서 최초로 승인되었다[참조, Aldara® Package Insert (Label) 2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII)]. 선천적 및 후천적 면역 반응을 자극시키는 면역 반응 조절물질인 이미퀴모드는 외부 생식기 사마귀 및 항문주위 사마귀에 대한 효율적이고 안전한 치료로서 입증되었다. 면역 반응의 자극화는 HPV 바이러스량(viral load)을 감소시키는 것으로 나타내고[Kreuter A, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, et al.: 5% Imiquimod suppositories decrease the DNA load of intra-anal HPV types 6 and 11 in HIV-infected men after surgical ablation of condylomatta acuminata [letter]. Arch Dermatol.; 142(2):243-4 (February, 2006)], 이에 따라, 치료 후 관찰된 재발율이 다양할 수 있지만, 눈에 보이는 사마귀의 재발율을 감소시킬 수 있다.
성인에서 진단된 EGW의 치료에서, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대한 승인된 투약 요법은 최대 16주의 치료 동안, 1주일 3회 시행된다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 외부 생식기/항문주위 사마귀에 1주일에 3회 적용되어야 한다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 치료는 생식기/항문주위 사마귀가 완전히 제거될 때까지 또는 최대 16주 동안 계속되어야 한다. 1주일에 3회의 적용 스케쥴의 예는 월요일, 수요일, 금요일, 또는 화요일, 목요일, 토요일이다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 정상 수면 시간 이전에 적용되고 피부 상에 6 내지 10시간 동안 잔류해야 하며, 이후에 크림은 순한 비누 및 물로 적용된 구역을 세척함으로써 제거되어야 한다. 처방자는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 요법의 이점을 최대화하기 위한 적절한 적용 기술을 설명하여야 한다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 적용하기 전 및 후에 환자의 손을 세척할 것을 제안한다.
생식기/항문주위 사마귀에 걸린 22명의 환자에서의 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림과 비히클을 비교한 연구에서는, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 치료 부위에서 인터페론-α를 포함한 mRNA 엔코딩 시토카인을 유발시킴을 나타낸다. 또한, HPVL1 mRNA 및 HPV DNA는 치료 후에 현저히 감소된다. 그러나, 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져지 않았다.
Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림의 얇은 막은 크림이 사마귀에 적용되고 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러져야 한다. 적용 부위는 밀봉되지 않아야 한다. 치료 기간 후에, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 치료된 구역을 순한 비누 및 물로 세척함으로써 제거되어야 한다. 치료 부위에서의 국소 피부 반응이 일반적이다. 수일의 휴지 시간은 요구되는 경우에 치료-관련 국소 피부 반응에 의해 야기되는 환자의 불편 또는 중증도에 따라 소요될 수 있다. 반응이 진정되자마자 치료는 재개될 수 있다. 비-밀봉 드레싱, 예를 들어 면 거즈 또는 면 속옷이 피부 반응의 관리에서 사용될 수 있다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 약 20 ㎠ 이하의 사마귀 구역을 덮기 위하여 충분한 크림을 함유하는 1회용 패킷 또는 사셰(sachet)에 패키징된다. 과도한 양의 크림의 사용 및 크림의 수동적 이동은 방지되어야 한다.
광선 각화증은 태양광과 같은 방사선 에너지에 대한 장기간 노출에 의해 야기되거나 이와 관련된 전암성(전암 상태의) 피부 질병이다. 광선 각화증 병변(AK)은 피부의 태양 노출 구역 상에서 발생하는 작고 적색의 거친 스폿(spot)이다. 광선 각화증 병변은 편평 세포 암종(SCC)이라 불리워지는 피부암에서 관찰되는 여러 동일한 세포 변화를 지닌다. 이러한 연구에서는, 돌연변이화된 버젼의 p53 유전자가 신체에서 태양-손상된 세포에서 발견되고 AK 및 SCC에 걸린 사람의 약 90% 초과의 사람에게서 존재하는 것을 보여준다. 대부분의 광선 각화증이 실제로 암이 되지 않지만, 일부 AK는 악성이 될 수 있다.
광선 각화증이 "각질세포(keratinocyte)"라 불리워지는 피부 세포에서 발달하는 것으로 사료되며, 이러한 각질세포는 피부의 최외측 층인 표피의 약 90%를 구성하는 세포이다. 시간에 따른 장시간 태양 노출은 이러한 세포에서 돌연변이를 발생시키고 세포가 크기, 외형, 조직화되는 방식, 거동하는 방식을 변화시킨다. 또한, 세포 손상은 표피 아래의 피부 층인 진피로 또한 확장할 수 있다.
광선 각화증 병변은 일반적으로 약 2 내지 약 6 밀리미터 직경의 크기로 측정된다. AK 병변은 피부톤 내지 붉은 색의 범위를 가질 수 있고 흔히 상단에 백색 스케일을 가질 수 있다. 가끔, AK 병변은 동물 뿔의 형태를 형성할 것이다. 이러한 동물 뿔의 형태를 형성하는 경우, AK는 "피각(cutaneous horn)"으로 알려져 있다.
광선 각화증으로 발전할 보다 높은 위험성을 갖는 사람은 피부가 희고 예를 들어, 수년의 과정에 걸쳐 일하거나 놀고 있는 중에 야외에서 상당한 시간을 보내는 경향이 있다. AK는 대개 수년 동안 태양에 대해 일정하게 노출된 신체의 구역 상에서 발달한다. 또한, 피부는 흔히 장시간 태양 노출로부터 주름지고, 얼룩지고, 변색된다. AK에 대한 일반적인 위치는 얼굴, 귀, 입술, 탈모 두피(balding scalp), 뒷목, 상부 흉부, 손끝 및 팔뚝을 포함한다. AK가 입술 상에서 발달할 때, 증상은 일사성 구순염(actinic cheilitis)으로서 알려져 있다. 일사성 구순염은 갈라지고 건조한 아랫 입술 상에 각화를 확산시키는 것으로써 특징될 수 있다. 일부 경우에서, 입술은 진한 입술 상에 약간 흰색의 변색을 가질 것이다.
광선 각화증이 발달하는데 수년이 소요되기 때문에, 광선 각화증은 일반적으로 40세 이후에 더욱 일반적이다. 그러나, 플로리다 및 남부 캘리포니아와 같이 1년 내내 고강도 태양광에 노출되는 지리학적 지역에서 살고 있을 때, 보다 ?은 성인에서도 광선 각화증이 발달할 수 있다.
광선 각화증은 미국에서 상당한 건강 관리 문제가 된다. 이는 2천명 이상의 미국인이 광선 각화증에 걸려 있으며 그 수가 지속적으로 성장하는 것으로 추정되고 있다. 실제로, 광선 각화증은 오늘날 개인 컨설트 피부과 전문의가 가장 흔한 이유 중 하나로서 광선 각화증에 대한 치료를 정렬시키는 것이 일반적이다.
면역 적격 성인이 임상학적으로 보여지는 AK로 진단된 후에, 다양한 치료 옵션들이 현재 이용 가능하다. 이러한 옵션들은 (1) 액체 질소로 냉동시키거나, (2) AK를 태우기 위해 레이저를 사용하거나, (3) AK를 제거하거나(scarp off), (4) AK를 치료하기 위한 국소 크림을 사용함으로써 AK를 물리적으로 제거함을 포함한다. AK의 치료를 위해 피부에 적용될 수 있는 이러한 하나의 크림은 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이다.
2004년 3월 2일에, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 연방 식품, 의약품, 화장품법(Federal Food, Drug and Cosmetic Act)의 섹션 505(b)에 따라 FDA에서 면역 적격 성인의 얼굴 및 두피 상의 임상학적으로 국소의 비과각화형(nonhyperkeratotic), 비-비후성(nonhypertrophic) 광선 각화증의 치료를 위한 것으로 승인받았다. 선천적 및 후천적 면역 반응을 자극하는 면역 반응 조절물질인 이미퀴모드는 AK에 대한 효율적이고 안전한 치료인 것으로 입증되었다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 질환을 치료하기 위해 성인 자신의 면역계를 활성화시킴으로써 작용한다.
광선 각화증으로 진단된 성인의 치료에서, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대한 승인된 투약 요법은 얼굴 또는 두피 상의 규정된 치료 구역에 전체 16주 동안에, 1주일에 2회 수행된다(얼굴 또는 두피 동시에 수행하지 않음)[참조, Aldara® Package Insert (Label) 2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII)].
승인된 Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))에 따르면, 치료 구역은 얼굴(예를 들어, 이마 또는 한쪽 볼) 상 또는 두피 상에 대략 25 ㎠ (예를 들어, 5 cm x 5 cm) 이하의 하나의 인접 구역으로서 규정되며, 1주일에 2회의 적용 스케쥴의 예는 월요일과 목요일, 또는 화요일과 금요일이다. Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 전체 치료 구역에 적용되고 크림이 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러져야 함을 추가로 지시한다. Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림의 하나 이하의 패킷이 각 적용에서 인접한 치료 구역에 적용되어야 하며 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 정상 수면 시간 이전에 적용되고 대략 7 시간 동안 피부 상에 잔류해야 하며, 이후에 순한 비누 및 물로 적용된 구역을 세척함으로써 제거되어야 함을 주의하고 있다.
Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))는 처방자가 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 치료법의 이점을 최대화하기 위해 적절한 적용 기술을 설명해야 함을 추가로 권고한다.
Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))에서는 또한, 환자가 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 적용하기 전 및 후 뿐만 아니라 순한 비누 및 물로 치료 구역을 적용하기 전 및 후에 이들의 손을 세척해야 하고 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 적용하기 전에 적용된 구역을 철저히 (적어도 10분) 건조시킬 수 있다는 것을 권고한다.
Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))에서는 눈, 입술 및 콧구멍과의 접촉이 방지되어야 함을 추가로 주의하고 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 구강, 안과 또는 질내 사용을 위한 것이 아님을 경고한다.
Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 1회 사용 패킷으로 패키징되고 박스 당 12개 패킷으로 공급되기 때문에, Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))에서는 환자가 16주 치료 기간 동안 3박스(36개 패킷) 이하로 처방되어야 하며 미사용된 패킷이 폐기되어야 함을 지시한다. Aldara® Package Insert (Label)(2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII))에서는 일부 사용된 패킷이 폐기되고 재사용되지 않아야 함을 명확하게 경고한다.
Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 또한 피부암의 한 형태인 표면성 기저 세포 암종(sBCC)을 치료하기 위해 FDA 승인받은 것이다[참조, Aldara® Package Insert (Label) 2007년 3월 교정됨 (첨부 VIII)].
피부암은 신체 상의 어느 곳에서도 발생할 수 있다. 그러나, 피부암은 AK와 같이, 특히 어린이 또는 젊은 성인 시절 동안에 강렬한 태양광에 대한 지속적인 노출에 있는 피부 상에서 가장 일반적으로 진단된다. 미국 암학회(American Cancer Society)에 따르면, 가장 일반적인 타입의 피부암은 기저 세포 암종(BCC)으로서, 이는 매년 약 800,000 내지 900,000명의 미국인에게서 발생하는 것이다.
BCC는 기저 세포 내에서 발달하는데, 이는 표피의 기저층 또는 피부의 상부층 내에서 발견된다. 기저 세포는 통상적으로 작고 둥글고, 지속적으로 분화하여 새로운 피부 세포를 형성시키고 오래된 피부 세포를 대체한다.
BCC는 통상적으로 치료되지 않은 피부 아래의 림프절, 또는 다른 조직을 포함하는 신체의 다른 구역으로 전이할 수 있는 느리게 성장하는 질환이다. 기저 세포 암종은 가장 흔히 머리 또는 목과 같은 피부의 태양 노출 구역 상에서 일어난다. 기저 세포 암종이 드물게 신체의 다른 부분으로 퍼지지만, 이는 국소 조직 파괴를 야기시킬 수 있고 매우 파괴적이고 흉터가 남을 수 있다.
결절성 기저 세포 암종, 표면성 기저 세포 암종(sBCC), 작은 기저 세포 암종, 반상경피증형(morpheaform) 기저 세포 암종, 침윤성(infiltrating) 기저 세포 암종, 착색된 기저 세포 암종, 소결절성(micronodular) 기저 세포 암종, 및 낭포성(cystic) 기저 세포 암종을 포함하는 여러 타입의 BCC가 존재하며, 이들 각각은 상이한 패턴의 거동을 나타낸다.
치료 없이 진행되는 경우에, BCC는 임상학적으로 상당한 이환율을 야기시킬 수 있다. BCC가 가장 일반적으로 머리 및 목에서 발생하기 때문에, 화장료 결점(cosmetic disfigurement)이 일반적이다. 또한, 안와가 관련되는 경우에, 시력 손실 또는 심지어 안구의 손실이 일어날 수 있다. BCC 병변은 궤양 및 감염되기 쉬우며, 신경주위 분포 또는 깊고 강력한 피부 침습이 존재하는 경우에, 신경 기능이 손실될 수 있다. 그러나, BCC로부터의 사망이 일반적이지는 않다.
장시간의 후생 또는 직업과 관련된 태양 노출의 내력(history)은 통상적으로 기저 세포 암종으로 진단된 환자에게서 관찰된다. 진단에서 제시되는 통상적인 증상들은 (a) 치유되지 않고 (b) 기간에 있어 다양하고 (c) 타월 세척 또는 건조와 같이 가벼운 외상에 노출될 때 흔히 출혈하는 병변 또는 욕창(sore)을 포함한다.
BCC의 여러 하위 유형이 존재하므로, 적절한 요법을 처방하기 위해 다양한 하위 유형 사이를 인식하고 구별하는 것이 의료 공급자에게 중요하다. 예를 들어, 공격적인 요법이 소결절성의 침윤성 반상(morpheaform) 및 표면 기저세포 암종과 같은 변이체에 종종 필요하다.
표면 기저세포 암종(sBCC)은 기저세포 암종 중 한 하위 유형이다. sBCC는 피부 암의 가장 일반적인 형태이지만, 조기에 식별 및 치료하는 경우 쉽게 치료할 수 있다. sBCC은 일반적으로 생검 후 의료 공급자에 의해 진단된다. 통상적으로, sBCC 천천히 진행하고, 임상적으로 홍반발진 또는 병변으로 나타난다. sBCC 병변은 피부 상의 새로운 성장, 치료에 실패된 개방 궤양, 또는 피부 상의 오래된 성장의 외형의 변화로 나타날 수 있다. 그러나, 일반적으로, sBCC 병변은 보통 고통스럽지 않으며 다양한 모양과 색상이 있을 수 있다. sBCC 병변은 종종 분홍에서 적갈색의 비늘 모양의 패치 또는 희끄무레한 비늘을 갖는 구진으로 존재한다. sBCC 병변은 임상적으로 정상인 피부 및 임상적으로 관련된 피부가 종종 개재되거나 혼합된 다중심으로 나타난다. sBCC 패치 또는 구진은 습진이나 건선을 모방할 수 있다. 찾을 수 있는 sBCC 피부 변화는 하기를 포함한다:
·희미하거나 밀랍 같을 수 있는 작고, 부드러운, 반짝이는 덩어리;
·단단하고 적색인 혹;
·출혈이 있거나, 딱지가 덮여진 궤양 또는 덩어리; 및/또는
·울퉁불퉁하거나 비늘이 있고, 간지럽거나 촉각이 예민할 수 있는 적색 또는 갈색 패치.
sBCC는 보통 수술적 제거에 의해 처리된다.
2004년 7월 14일에, FDA는 외과적 방법이 의학적으로 덜 적절하고 환자 추적검사가 합리적으로 보장될 수 있는 경우에만 몸통(항문생식 피부 제외), 목, 또는 수족(손 및 발 제외)에 위치된 2.0 cm의 최대 종양 직경을 갖는 면역적격 성인에서 생검 확인된 일차 표면 기저세포 암종(sBCC) 하에서 Aldara®(이미퀴모드) 5% 크림의 사용을 승인하였다. 2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert(Label) (부록 VIII)에 따르면, sBCC의 조직학적 진단이 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 이용한 처리 전에 확립되어야 하는데, 이는 상기 시간에서 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 다른 유형의 기저세포 암종, 예를 들어, 결절 및 반상(섬유화 또는 경화) 유형의 치료에 대해 승인되지 않았기 때문이다.
성인에서 진단된 sBCC의 치료에서, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대해 승인된 투여 치료는 최대 6주 동안 생검 확인된 표면 기저세포 암종으로의 주 당 5회이다. 2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)를 참조하라. 주 당 5회의 적용 스케줄의 예는 최대 6주 동안 월요일부터 금요일까지 하루에 1회 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 적용하는 것이다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 통상적인 수면 전에 적용되고, 약 8시간 동안 피부 상에 유지되어야 하며, 이 시간 후, 순한 비누 및 물을 이용한 상기 영역의 세척 후에 크림이 제거되어야 한다.
2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)에 따르면, 처방자는 Aldara ® (이미퀴모드) 5% 크림 요법의 혜택을 최대화하기 위해 적절한 응용 기술을 설명하여야 한다.
환자는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 적용하기 전 및 후에 손을 세척해야 하고, 환자는 순한 비누 및 물로 치료 영역을 세척해야 하고, 상기 영역이 크림을 적용하기 전에 충분히 건조되도록 하는 것이 2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)에서 또한 권고된다.
2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)에 따르면, 표적 sBCC 종양은 2 cm의 최대 직경을 가져야 하고, 몸통(항문생식 피부 제외), 목, 또는 수족(손 및 발 제외) 상에 위치되어야 한다. 또한, 2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)에 따르면, 치료 영역은 종양 주위에 1 cm의 피부 가장자리를 포함해야 하고, 1 센티미터의 종양 주위 피부를 포함하는 치료 부위를 덮기 위해 충분한 크림이 적용되어야 한다. 2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 이러한 크림이 더 이상 보이지 않을때까지 치료 영역에 발라져야 하는 것을 추가로 지시한다.
2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)에 보고된 바와 같이, sBCC를 치료하는데 사용되어야 하는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림의 양은 하기 표 1에 제공된다.
표 1. sBCC에 사용하기 위한 Aldara® 크림의 양
Figure 112018067879213-pct00001
2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)에 따르면, 안구, 입술 및 콧구멍과의 접촉은 피해야 하며, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림이 경구, 안과 또는 질내 사용을 위한 것이 아님을 경고한다.
Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 박스 당 12개의 패킷이 공급되는 단일-용도 패킷 또는 샤세(sachet)로 패키징된다. 환자는 6주 처리 기간 동안 3개(36 패킷) 이하의 박스로 처방되어야 한다. 사용되지 않은 패킷 및 부분적으로 사용된 패킷은 폐기되어야 하고, 재사용되지 않아야 한다. 2007년 3월에 개정된 Aldara® Package Insert (Label)(부록 VIII)를 참조하라.
따라서, 현재까지, FDA는 피부 및/또는 점막-관련 질환의 치료, 즉, (1) 12세 이상의 환자에서 외부 생식기 및 항문주위 사마귀, 즉, 첨형 콘딜로마(condyloma acuminate); (2) 면역적격 성인의 안면 또는 머릿가죽 상의 임상적으로 통상적인, 비각화과다증성, 비비대성 AK; 및 (3) 면역적격 성인의 생검-확인된 일차 BCC의 국소 치료에 대해 상표명 Aldara®로 시판되는 이미퀴모드 5% 크림을 승인하였다.
보다 최근에, 약 1% 내지 약 4.25%, 바람직하게는 약 2.5% 또는 약 3.75%의 중량의 양의 이미퀴모드를 함유하는 이미퀴모드 크림의 저 투여량 강화 제형이 AK 및 EGW를 효과적으로 치료하는데 사용하기 위해 개발되었다. 상기 저 투여량 강화 제형과 관련하여, AK 및 EGW에 대한 치료 요법은 독특하게 단축되고 간소화되었다. 이러한 감소된 투여량의 강화 제형 및 변형된 치료 요법은 (1) 미국 특허 출원 번호 12/636,613호, (2) 미국 특허 출원 번호 12/771,076호, (3) PCT 공개 번호 WO/2010/080345호, (4) PCT 국제 출원 번호 PCT/US2009/067759호, (5) PCT 국제 출원 번호 PCT/US2010/33245호, (6) 2010년 8월 3일에 발행되고, "Lower Dosage Strength imiquimod Formulations and Short Dosing Regimens for treating Actinic Keratosis"를 표제로 하는 캐나다 특허 번호 2,649,893호, (7) Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용한 AK 치료를 위한 Zyclara® Package Insert (Label) (부록 IX), (8) Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용한 EGW 치료를 위한 FDA에 제출된 제안 Zyclara® Package Insert (Label) (부록 X), (9) Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용한 AK 치료를 위한 Zyclara® Canada Product Monograph (부록 XI), (10) Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용한 EGW 치료를 위한 캐나다 보건부(Health Canada)에 제출된 제안 Zyclara® Canada Product Monograph (부록 XII), (11) Zyclara® (이미퀴모드) 3.75%가 미리 충전된 펌프를 이용한 AK 치료를 위한 FDA에 제출하기 위한 제안 Zyclara® Package Insert (Label) (부록 XIII), (12) Zyclara® (이미퀴모드) 3.75%가 미리 충전된 펌프를 이용한 AK 치료를 위한 캐나다 보건부에 제출하기 위한 제안 Zyclara® Canada Product Monograph (부록 XIV), 및 (13) Zyclara® (이미퀴모드) 2.5% 크림으로 미리 충전된 펌프를 이용한 AK 치료를 위한 FDA에 제출하기 위한 드래프트 Zyclara® Package Insert (Label) (부록 XV)에 개시되어 있고, 상기 각각은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
미국 특허 출원 일련 번호 12/771,076호, 및 PCT 국제 출원 번호 PCT/US2010/33245호에 논의된 바와 같이, EGW로 진단된 환자는 완전하지 않은 경우 사마귀의 적어도 부분적 제거를 달성하기 위해 8주 이하 동안 하루에 1회 사마귀 면적에 유효량의 이미퀴모드 크림의 저 투여량 강화 제형, 예를 들어, 2.5% 또는 3.75% w/w 제형을 적용할 수 있다.
8주 이하 동안 하루에 1회 적용된 EGW의 치료를 위한 이미퀴모드 3.75% 및 2.5% 크림을 평가하는 III 상 프로그램으로부터의 결과는 둘 모두의 투여량 강도가 잘 용인되었고, 위약보다 효능이 있는 것을 나타내었다. 연구를 수행하는 연구자에 따르면, 향상된 안전성 프로파일과 함께 3.75%의 독특한 제형을 이용하여 강한 효능 결과가 관찰되었다. 더욱 특히, 최초의 완전한 제거가 달성되고, 12주의 추적 검사에 진입한 피검체에서, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림에 대해 피검체 중 약 69.6%에서 완전한 제거가 지속되었다. 안전성 프로파일에 관하여, 치료-관련 유해사례, 예를 들어, 적용 부위의 가려움(2.5%), 작열감(5.8%) 또는 동통(6.8%)의 낮은 발생률이 관찰되었고, 두통 또는 독감-유사 증상의 치료와 관련하여 보고된 전신 유해사례가 관찰되지 않았다. 이러한 놀라운 데이터는 EGW의 치료를 위한 8주의 치료 요법에서 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림의 사용에 대해 FDA에 의해 리뷰가 허용된 신약승인신청(New Drug Application, NDA)에 포함되었다.
AK 치료와 관련하여, 2010년 3월 30일에 FDA는 면역적격 성인의 안면 전체 또는 벗겨진 머릿가죽의 임상적으로 보이거나 촉진가능한 광선 각화증 병변(AK)을 치료하기 위한 상표명 Zyclara®로 시판되는 국소 3.75% 이미퀴모드 약학적 크림을 승인하였다. 이러한 새로이 승인된 AK를 치료하기 위한 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용한 투여 요법은 지속 기간에서 동등한 3개의 주기를 포함하는 신규한 6주의 치료 요법이다. 6주 치료 요법의 첫번째 주기에서, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림은 표적 영역, 즉, AK로 진단된 안면 전체 또는 벗겨진 머릿가죽에 2주 동안 매일 적용된다. 휴식 기간 주기로 명명되는 6주 치료 요법의 두번째 주기에서, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림은 표적 영역에 적용되지 않는다. 6주 치료 요법의 세번째 또는 마지막 주기에서, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림은 다시 표적 영역에 2주 동안 매일 적용된다. 이러한 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용하여 AK를 치료하기 위한 독특한 6주 치료 요법은 "2주 x 2주 x 2주" 또는 간단히 "2 x 2 x 2" 치료 요법으로 언급된다. 본원에 첨부된 Zyclara® Package Insert (Label) (부록 IX)를 참조하라. 또한, "2 x 2 x 2" 치료 주기에 따라 AK를 치료하기 위한 Zyclara® (이미퀴모드) 2.5% 크림에 대한 제안 Zyclara® Package Insert (Label) (부록 XV)를 참조하라.
대안적으로, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 또는 Zyclara® (이미퀴모드) 2.5% 크림을 이용하여 AK를 치료하는데 사용될 수 있는 독특한 9주 치료 요법이 이용될 수 있으며, 여기서 9주 치료 요법은 다음과 같은 3개의 주기를 포함한다: "3주 x 3주 x 3주" 또는 간단히 "3 x 3 x 3" 치료 요법. 2 x 2 x 2 치료 요법과 마찬가지로, Zyclara® 크림은 첫번째 및 세번째 주기에서 표적 또는 치료 영역에 매일 적용되며, 즉, 첫번째 및 마지막 3주 주기 동안 매일 적용된다. 그러나, 두번째 및 중간 3주 주기 동안, Zyclara® 크림이 두번째 주기 동안 적용되지 않는 휴식 기간이 또한 존재한다.
상기 새롭고 개선된 치료 요법과 관련된 독특한 이점 중 하나는 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림이 임상적으로 보이는 AK의 치료와 동시에 표적 치료 영역에 위치된 준임상 AK(임상적으로 보이지 않음 - 최초에 검출되지 않음)를 뜻하지 않게 발견하여 치료한다는 점이다. Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림은 현재의 Aldara® 치료와 달리 임상적으로 보이는 AK로 진단된 "전체" 안면 또는 "전체" 벗겨진 머릿가죽에 적용되므로, 상기 치료 영역 내의 준임상 AK가 임상적으로 보이는 AK의 "2 x 2 x 2" 치료 요법 동안 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림으로 동시에 치료된다. 따라서, 치료 동안 나타날 수 있는 상기 이전에는 보이지 않았던 AK는 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 이용한 상기 독특한 "2 x 2 x 2" 치료 요법의 결과로서 이들이 추가로 발달하기 전에 제거될 수 있다.
Aldara® 및 Zyclara® 둘 모두에 함유된 약물 이미퀴모드는 면역 반응 개질제이다. 화학적으로, 이미퀴모드는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 1-이소부틸-1H-이미다조 [4,5-c]-퀴놀린-4-아민으로 공지되어 있다. 이미퀴모드는 C14H16N4의 분자식 및 240.3의 분자량을 갖는다. 화학 구조는 하기와 같다:
Figure 112013019437440-pct00002
EGW, AK 및 sBCC를 치료하기 위한 이미퀴모드를 이용한 FDA-승인된 치료의 각각에 공통적으로, 효과적인 요법을 위해 환자에 의해 각각의 시간에 적용되는 특정 단위 용량 또는 크림의 정확한 양이 필요하다. 또한, 이미퀴모드를 이용한 상기 FDA-승인된 치료 각각에 공통적인 것은 치료 영역에 국소 이미퀴모드 약학적 크림을 적용하기 위한 단일-용도 패킷 또는 샤세의 불편하고 부정확한 사용이다.
예를 들어, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 또는 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림이 너무 점성이거나 진하게 적용되는 경우, 과다 투여량은 원치않는 부위 반응 또는 국소 피부 반응, 예를 들어, 미란(erosion) 또는 궤양을 악화시킬 수 있어, 동통 또는 기능이상(예를 들어, 포피 또는 요도의 동통 또는 기능이상)을 야기시키고, 독감-유사 증상 및 두통을 발생시키는 이미퀴모드의 요망되지 않는 전신 흡수를 야기시킬 수 있다. 더욱이, 환자가 주의하지 않는 경우, 환자는 원치않는 부작용을 추가로 악화시킬 수 있는 투여량 문제에 걸쳐 신체 배합의 다른 영역에 잔여 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 또는 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림을 부주의하게 적용시킬 것이다.
그러나, 너무 적은 이미퀴모드 크림이 표적 영역에 적용되는 경우, 환자는 치료 이익의 최대 수준을 달성하지 않을 수 있고, 심지어 치료 이익의 효과적인 수준을 달성하지 않을 수 있다.
또한, EGW, AK 및 sBCC를 치료하기 위한 이미퀴모드를 이용한 FDA-승인된 치료 각각에 공통적으로, 환자에게 제공된 이미퀴모드 제형의 약학적 농도 및 안정성은 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 이용하여 EGW 및 AK를 치료하는 경우 16주, 또는 Zyclara® 3.75% (이미퀴모드) 크림을 이용하여 EGW를 치료하는 경우 8주 이하, 또는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림을 이용하여 sBCC를 치료하는 경우 6주 이하만큼 길 수 있는 치료 기간 전체에 걸쳐 유지되어야 한다. 따라서, 투여 장치는 미리 충전된 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 안정성, 균일성, 투여 농도 또는 투여 기술에 불리하게 영향을 미치지 않아야 한다.
Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림의 각각의 그램은 50 mg의 이미퀴모드를 함유하고, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림의 각각의 그램은 37.5 mg의 이미퀴모드를 함유한다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 및 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림은 이소스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 백색 바셀린, 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린, 잔탄 검, 정제수, 벤질 알콜, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤으로 구성되는 오프-화이트(off-white)의 수중유 소퇴(vanishing) 크림 베이스로 각각 제형환된다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 12.5 mg의 이미퀴모드와 동등한 250 mg의 크림을 각각 함유하는 단일-용도 패킷 또는 샤세로 패키징된다. Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림은 9.375 mg의 이미퀴모드와 동등한 250 mg의 크림을 각각 함유하는 단일-용도 패킷 또는 샤세로 패키징된다.
불행히도, 이미퀴모드 약학적 크림으로 미리 충전된 단일-용도 패킷 또는 샤세는 결점이 없지 않다. 단일-용도 패킷 또는 샤세로 환자에게 이미퀴모드 약학적 크림을 제공하는 것과 관련된 여러 불이익이 존재한다. 국소 이미퀴모드 약학적 크림으로 미리 충전된 단일-용도 패킷 또는 샤세는, 예를 들어, 널리 알려진 바와 같이 사용하기에 번잡하고, 어렵고, 세련되지 않으며, 더욱 중요하게는 특히 부정확하다는 점이다. 상기 공지된 결점은 불필요한 생성 폐기물, 과다투여, 부정확한 투여, 순응 실패, 오염 및/또는 환자의 신체의 다른 영역, 예를 들어, 안구, 귀, 코, 입 및 질로의 수동(의도치 않은) 전달을 발생시킬 수 있다.
상기 결점을 뒷받침하기 위해, 환자는 종종 적절한 투여량을 적용하는데 실패하거나, 이미퀴모드 크림의 전부가 처리 영역으로의 적용 동안 단일-용도 패킷 또는 샤세로부터 짜내어지는 것을 보장하는 것에 실패한다. 결과로서, 환자는 종종 소량 투여되거나 과다 투여되며, 이는 불량한 환자 순응을 발생시킬 수 있다.
이러한 문제는 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 및 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 둘 모두에 대한 FDA-승인된 라벨 및 캐나다 보건부-승인된 라벨, 뿐만 아니라 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림에 대한 제안 FDA 라벨 및 캐나다 보건부 라벨 및 Zyclara® (이미퀴모드) 2.5% 크림에 대한 드래프트 FDA-라벨에서 인지되며, 이들 각각은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 예를 들어, 부록 VIII 및 XV 각각을 참조하라. FDA-승인 및 FDA-제안 라벨 각각 및 캐나다 보건부-승인 및 캐나다 보건부-제안 라벨 각각에서, 처방자는 상기 결점을 최소화시키거나 피하기 위해 환자에 대한 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 및 Zyclara® (이미퀴모드) 2.5% 크림 각각에 대한 적절한 적용 기술을 설명하는 것이 명백히 지시된다. 따라서, 국소 이미퀴모드 약학적 크림으로 미리 충전된 단일-용도 패킷 또는 샤세와 관련된 투여 불일치 및 생성 폐기물이 문제가 되고, 흔하며, 우려의 원인이 된다.
국소 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 채워진 일회용 패킷 또는 사셰와 관련된 또 다른 단점은 일회용 패킷 또는 사셰로부터 분배된 이미퀴모드 약제학적 크림과 환자의 과도한 접촉 및 이러한 크림의 부적당한 도포 기법과 관련된다. 이미퀴모드는 면역 반응 개질제이므로, 이미퀴모드 크림 오염, 부정확한 투약, 제품 폐기, 치료 영역 밖의 환자의 다른 신체 부분, 예컨대 눈, 귀, 코, 입 및 질로의 수동 전달을 회피하기 위해서는 최소한의 환자 접촉 및 적절한 도포 기법이 중요하다. 이러한 문제들은 FDA-승인되고, 캐나다 연방보건부-승인 및 제안된 각각의 레이블에서 또한 인지되며, 각각의 레이블은 (a) 이미퀴모드 크림 도포 "전"과 "후"에 환자가 손을 철저히 씻을 것을 지시하고, (b) 국소 이미퀴모드 크림과 눈, 입술 및 콧구멍의 접촉을 피해야 함을 주의시키며, (c) 국소 이미퀴모드 크림이 경구, 안과, 또는 질내용이 아님을 경고한다. 그 전문이 각각 본원에 참조로서 포함된 부록 VIII-XV를 참조하라.
여전히 또 다른 단점으로, 국소 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 채워진 일회용 패킷 또는 사셰는, 특히 노령 환자가 포함된 경우 사용이 매우 어렵고 부담이 될 수 있다. 국소 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 채워진 일회용 패킷 또는 사셰를 개방시켜 이미퀴모드 크림을 과도한 조작 또는 수동 전달 없이 표적 영역에"만" 분배시키는 것은 일부 경우에 노령 환자에서 일반적으로 관찰되는, 예를 들어 제한된 민첩성, 심각한 관절염, 시각 상실 및/또는 시력 손실을 입은 환자로의 실제 도포 기법에 있어서 난제가 될 수 있다.
여전히 또 다른 단점으로, 국소 이미퀴모드 크림으로 미리 채워진 일회용 패킷 또는 사셰에서는 불필요한 제품 폐기가 종종 발생한다. 환자에게 주는 명백한 지시는 분배되지 않은 이미퀴모드 크림 및 국소 이미퀴모드 크림이 미리 채워진 개방되지 않은 개개의 패킷 또는 사셰는 폐기되어야 한다고 규정하고 있다. 이러한 특수한 단점은 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 및 Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 각각에 대한 모든 레이블, FDA-승인 및 제안된 레이블 및 캐나다 연방보건부 승인 및 제안된 레이블에서 강조된다. 상기 언급된 대로, 그리고 그러한 레이블에 따라, 국소 이미퀴모드 크림이 미리 채워진 개방되지 않고 부분적으로 사용된 일회용 패킷 또는 사셰는 폐기되고 재사용되어서는 안 된다. 부록 VIII-XII을 참조하라. 또한, 부록 XIII-XV를 참조하라.
국소 이미퀴모드 크림이 미리 채워진 일회용 패킷 또는 사셰와 관련된 여전히 또 다른 단점에서, 일회용 패킷 또는 사셰는 정식 치료 과정을 달성하기 위해 여러 개의 일회용 패킷 또는 사셰를 구입해야 한다는 사실로 인해 분실되거나 둔 곳을 잊어버리기 쉬울 수 있다. 이러한 단점 및 불편은 추가의 제품 폐기 및 필요한 제품 교체로 인한 쓸데없는 치료 비용 상승을 야기할 수 있다. 더욱 심각하게는, 이러한 단점 및 불편으로 인해 환자가 순응하지 못하고 이미퀴모드 요법이 비효과적이 될 수 있다.
그러한 일회용 패킷 또는 사셰와 관련된 여전히 또 다른 단점으로, 일회용 패킷 또는 사셰에서의 저장 결과, 시간 경과에 따라 이미퀴모드 크림 분해물이 발생할 수 있다. 이러한 단점은 일회용 패킷 또는 사셰내 패키징된 이미퀴모드 크림 제형의 전반적인 효능 및/또는 안정성에 불리한 효과를 야기할 수 있다.
따라서, 일회용 이미퀴모드 크림 패킷 또는 사셰와 관련된 다수의 단점을 고려할 때, 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어 외부 생식기 사마귀, 항문주위 사마귀, 광선 각화증 및 표면성 기저 세포 암종을 치료하기 위해서는, (i) 국소 이미퀴모드 제형이 치료 영역에 도포되는 각각의 매 시점에 제어된 정밀한 양의 이미퀴모드 크림을 분배시킬 수 있고, (ii) 젊거나 노령인 모든 환자가 사용하기 용이하고 편리하며; (iii) 이미퀴모드 요법 순응성 및 유효성을 개선시키고, (iv) 각각의 액추에이션 당 대략 250 mg의 이미퀴모드 제형과 같이, 동일한 단위 용량, 즉 재현가능한 용량을 제공함으로써 각각의 매 시점에 효과적인 용량이 투여되도록 하며; (v) 이미퀴모드 도포 기법을 간섭하거나 방해하지 않고, (vi) 제품 폐기 및 제품 손실을 없애지는 못해도 최소화하며, (vii) 수동 전달을 피하기 위해 과도한 환자 접촉을 배제시키지 못해도 최소화하고; (viii) 이미퀴모드 제형 저장 동안 분해 발생을 최소화하고/하거나 예방하고; (ix) 국소 반고체 이미퀴모드 제형, 예를 들어, 이미퀴모드 크림 중량에 대해 2.5%, 3.75% 및 5% 국소 중량으로 사용하기에 적합한 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 분배시키기 위한 단순하고, 안전하며, 청결하고, 사용하기 쉽고, 콤팩트하고, 신뢰할 수 있는 올인원 저장 시스템이 실질적으로 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어 외부 생식기 사마귀 또는 항문주위 사마귀 (EGWs), 광선 각화증 또는 광선 각화증들 (AK 또는 AKs) 또는 표면성 기저 세포 암종 (sBCC)을 효과적으로 치료하기 위해, 펌프 수명 동안 이미퀴모드 제형의 정확하게 측정된 복수의 단위-용량들을 분배시키고, 분배되는 각각의 정확하게 측정된 단위 용량이 균등성 및 양에 있어서 일치하는 선택된 투여 강도로, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 바람직하게는 국소 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 채워진 펌프 또는 분배 팩키지를 포함하는 신규하고 독특한 저장 및 분배 시스템 (이하, "펌프 시스템")의 개발을 통해 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 채워진 일회용 패킷 또는 사셰를 이용하는 국소 이미퀴모드 요법의 현 기술 상황의 상기 언급된 특정 문제점 및 단점들을 극복한다.
독특하게도, 본 발명의 신규한 펌프 시스템은 청결하고 위생적이며, 안전하고 단순하며 사용이 용이하다. 또한, 본 발명의 신규하고 독특한 펌프 시스템은 콤팩트하고 (핸드 헬드) 저장하기 쉬우며, 믿을 수 있고, 제품 폐기를 최소하하며, 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어, EGWs, AKs 또는 sBCC를 치료할 때 분배된 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 도포 기법을 개선시킨다.
본 발명의 펌프 시스템의 상기 및 그 밖의 신규하고 독특한 특징에 비추어, 국소 이미퀴모드 요법의 유효성 및 이익은 이제 최대화될 수 있고 국소 이미퀴모드 약제학적 크림의 전달에 있어서 일회용 패킷 또는 사셰를 이용하는 것과 관련된 단점의 전부는 아니더라도 다소의 단점들이 제거는 아닐지라도 여기서 최소화될 수 있을 것으로 여겨진다.
본 발명의 독특한 펌프 시스템은 그 중에서도 특히 관상 주체부 및 주체부에 탑재된 수동으로 작동하는 무공기 펌핑 디바이스를 갖는 분배 팩키지를 포함한다. 분배 팩키지의 주체부는 유체 저장 챔버를 형성한다. 무공기 펌핑 디바이스는 자폐형 배출 구멍에서 끝나는 분배 관을 형성한다. 대안적인 구체예에서, 무공기 펌핑 디바이스는 배출 구멍을 밀봉하거나 덮는 캡 또는 커버를 포함할 수 있다. 캡 또는 커버는 자동 또는 수동으로 작동할 수 있다.
본 발명의 펌프 시스템은 국소 이미퀴모드 약제학적 크림 제형과 같은 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 추가로 포함하며, 이러한 제형은 분배 팩키지의 주체부에 형성된 유체 저장 챔버내에 적어도 부분적으로 배치된다. 시스템은, 무공기 펌핑 디바이스의 수동 작동이 이미퀴모드 크림의 일부를 유체 저장 챔버내에서 분배 관으로 빼냄으로써, 자폐형 배출 구멍이 열려, 액추에이션 당 소정의 균일하고 정확하게 측정된 국소 이미퀴모드 약제학적 크림 제형의 단위-용량이 분배 팩키지로부터 분배되도록 구성된다.
따라서, 이제 본 발명의 신규한 펌프 시스템은 청결하고, 안전하며, 사용이 쉽고 단순하며, 콤팩트하고 믿을 수 있는 펌프 시스템으로부터 일관되고 정확하게 측정된 균일한 단위-용량의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 각각의 액추에이션 당 치료 영역에 적용시킴으로써, 각각이 불충분한 환자 순응성의 원인이 될 수 있고 국소 이미퀴모드 요법의 효과를 없애지는 않더라도 덜 효과적이게 하는 (a) 부정확하거나 일치하지 않는 용량, 즉 언더-도우징(under-dosing) 또는 오버-도우징(over-dosing), (b) 이미퀴모드 크림의 부적절한 취급 및 서투른 도포 기법으로 인한 분배된 국소 이미퀴모드 크림의 원치 않는 수동 전달, (c) 이미퀴모드 크림 폐기, 및 (d) 사용되지 않은 제품 및/또는 제품 손실을 최소화하면서, 도포 기법 및 환자 순응성을 개선시키고 국소 이미퀴모드 요법의 유효성 및 이익을 최대화시키는 독특한 이점을 환자에게 제공한다.
바람직하게는, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형은 이미퀴모드를 약 1중량% 내지 약 10중량%(w/w)의 양으로 함유하고, 더욱 바람직하게는 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형이 이미퀴모드를 약 1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 함유한다. 심지어 더욱 바람직하게는, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형이 이미퀴모드를 약 1중량% 내지 4.25중량%(w/w)의 양으로 함유할 수 있고, 가장 바람직하게는 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형이 이미퀴모드를 약 2.5중량%, 약 3.75중량% 또는 약 5중량%의 양으로 함유할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 분배 디바이스의 주체부 내에 형성된 유체 저장 챔버는 약 15 그램의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 다시 말해 국소 이미퀴모드 약제학적 크림 제형, 예를 들어, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 또는 본원에 기재된 2.5% 이미퀴모드 약제학적 크림을 저장하도록 구성되고 형성된다. 대안적인 구성에서, 유체 저장 챔버는 약 7.5 그램의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예를 들어 국소 이미퀴모드 약제학적 크림 제형, 다시 말해, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 또는 본원에 기재된 2.5% 이미퀴모드 약제학적 크림을 저장하도록 구성되고 형성될 수 있다.
본 발명의 펌프 시스템은 크림, 연고, 로션, 밤, 고약 등과 같이, 본 발명의 교시에 따라 본 발명의 목적 또는 범위에서 벗어나지 않으며 그로부터 효과적으로 분배될 수 있는 임의의 적합한 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 미리 채워질 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 펌프 시스템이 국소 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리-채워져 있다고 기재되었을 때, 그러한 기재는 어떠한 특정 국소 반고체 이미퀴모드 투여 형태 또는 제형에 구속시키려는 의도가 아니라 예시를 목적으로 기재된 것이다.
본 발명의 특정 구성은 관상 주체부 내에 미끄러질 수 있게(slidably) 배치된 테이크업 피스톤(take-up piston)을 추가로 포함시켜 유체 저장 챔버를 부분적으로 형성하도록 구상된다. 테이크업 위치는 펌핑 디바이스가 수동으로 작동할 때 펌핑 디바이스를 향해 축 방향으로 이동함으로써, 분배 팩키지로부터 분배된 이미퀴모드 크림 제형의 부피에 상당하는 양, 즉 단위-용량만큼 유체 저장 챔버의 부피를 감소시킨다. 테이크업 피스톤이 유체 저장 챔버의 일부를 형성하는 구성에서, 이의 위치는 유체 저장 챔버의 요망되는 부피를 확립하도록 조립 동안 정해질 수 있다. 예를 들어, 분배 디바이스에 15 g의 이미퀴모드 크림을 미리 채우는 것이 요망되는 경우, 최초 피스톤의 위치는 충전 동작 동안 분배 팩키지의 주체부의 맨 위로부터 얼마간 떨어지게 정해질 수 있어서, 유체 저장 챔버의 부피가 15 g의 이미퀴모드 크림을 보유하는데 요구되는 부피에 상응하게 된다. 대안적으로, 7.5 그램의 크림을 저장해야 하는 경우, 피스톤은 7.5 g의 이미퀴모드 크림을 수용하기 위해 분배 팩키지의 주체부의 꼭대기를 향해 적절한 거리만큼 이동할 수 있다. 물론, 본 발명의 이미퀴모드 펌프 시스템은 본 발명의 목적을 벗어나지 않는 한, 7.5 g 또는 15 g의 이미퀴모드 크림보다 많거나 적은 부피를 보유하고 저장할 수 있는 유체 저장 챔버를 포함하는, 어떠한 요망되는 부피의 이미퀴모드 크림을 수용할 수 있는 기능적 유체 저장 챔버를 고려하고 있음이 당업자에 의해 인지되어야 한다.
바람직하게는, 펌핑 디바이스의 각각의 동작시에, 소정 단위 용량의 약 15% 이내의 이미퀴모드 크림 제형의 양이 액추에이션 당 분배 디바이스로부터 배출된다. 또한 추가로, 펌핑 디바이스의 다수의 동작 후에, 용량 값의 전체 평균은 액추에이션 당 소정 단위 용량의 약 10% 이내이다. 특정 구성에서, 액추에이션 당 분배되는 소정 단위 용량은 약 250 mg, 보다 바람직하게는 약 240 mg으로 구상된다.
펌핑 디바이스를 효과적으로 프라이밍하는데 약 5회 이하의 펌핑 디바이스의 수동 액추에이션이 요구되고 자폐형 배출 구멍으로부터 이미퀴모드 크림 제형의 배출이 관찰되기 시작하는 것이 바람직하다.
펌핑 디바이스의 초기 작동 또는 프라이밍 후에, 이미퀴모드 크림이 유일하게 분배 관 내에 남아 있고, 즉 이제 펌프가 프라이밍된다. 바람직하게는, 심지어 본 발명의 펌프 시스템이 액추에이션의 사이에 수 일 또는 수 주간 저장되었을 때에도 (정지상태 - 작동하지 않음), 진단된 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어 외부 생식기 사마귀, 항문주위 사마귀, 광선 각화증 또는 표면성 기저 세포 암종을 본원에 기재된 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 치료할 때 걸린 휴지기 및/또는 처방된 치료 섭생과 일치하는 동일하게 균일하고 일관된 단위 용량이 각각의 액추에이션에 대해 분배되도록 하기 위해, 각각의 액추에이션 후에 펌핑 디바이스의 분배 관 내에 함유되어 있는 이미퀴모드 크림의 약 85% 이상이 저장 동안에 그리고 환자에 의한 다음 액추에이션 전에 분배 관 내에 남아 있다.
본 발명은 추가로, 특히 이미퀴모드 크림 제형과 같은 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 미리 채워진 분배 팩키지를 포함하는 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어 생식기 사마귀 또는 항문주위 사마귀, 광선 각화증 또는 표면성 기저 세포 암종으로 진단된 피검체를 치료하기 위한 펌프 시스템에 관한 것이다. 분배 팩키지는 하부 서브어셈블리 및 상부 서브어셈블리를 포함한다. 하부 서브어셈블리는 테이크업 피스톤 부재가 미끄러질 수 있게 배치된 연장된 내부 유체 저장 챔버를 형성하는 관상 몸통부를 갖는다. 상부 서브어셈블리는 하부 서브어셈블리 상에 탑재되어 있고 분배 헤드와 무공기 펌핑 메카니즘을 포함한다. 분배 헤드는 자폐형 배출구에서 끝나는 그 안에 형성된 내부 유체 통로 또는 배출 관을 갖는다. 분배 헤드는 또한 무공기 펌핑 메카니즘과 작동적으로 연결된 손가락-작동 액추에이터를 포함한다. 분배 팩키지는 분배 헤드 또는 노즐을 밀봉하거나 덮는 캡을 추가로 포함할 수 있다.
국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예를 들어, 이미퀴모드 크림 제형은 분배 팩키지의 하부 서브어셈블리의 관상 몸통부에 형성된 유체 저장 챔버 내에 적어도 부분적으로 배치된다. 손가락-작동 액추에이터의 작동은 무공기 펌핑 메카니즘을 일으켜 내부 챔버 내에서 이미퀴모드 크림의 일부를 빼내고 이미퀴모드 크림을 분배 헤드에 형성된 내부 유체 통로로 분배시키는데, 이 때 분배된 크림의 압력은 자폐형 배출구를 개방시켜 소정의 최종 단위 용량의 이미퀴모드 크림이 분배 헤드로부터 배출되게 한다.
바람직한 특정 구체예에서, 테이크업 피스톤은 관상 몸통부 내에 배치되어 부분적으로 유체 저장 챔버를 형성한다. 테이크업 피스톤은, 펌핑 디바이스가 수동으로 작동될 때 펌핑 디바이스를 향해 축 방향으로 이동하여, 상기 논의된 대로, 유체 저장 챔버의 부피가 분배 팩키지로부터 분배된 이미퀴모드 크림의 부피에 상당하는 양, 즉 단위 용량만큼 감소하도록 정렬된다.
피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어, EGWs, AKs 또는 sBCC로 진단된 피검체를 치료하기 위한 펌프 시스템에서, 펌프 시스템은 관상 주체부 및 주체부에 탑재된 수동으로 작동하는 무공기 펌핑 디바이스를 갖는 분배 팩키지를 포함한다. 분배 팩키지의 주체부는 펌핑 디바이스내에 형성되고 배출 구멍에서 끝나는 분배 관과 유체 연통하는 유체 저장 챔버를 형성한다.
본 발명의 펌프 시스템은 분배 팩키지가 사용되지 않을 때 배출 구멍을 폐쇄시키는 메카니즘 및 분배 팩키지의 주체부 내에 형성된 유체 저장 챔버 내에 적어도 부분적으로 배치된 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예를 들어, 이미퀴모드 크림 제형을 추가로 포함한다. 여기서, 무공기 펌핑 디바이스의 수동 작동은 이미퀴모드 크림의 일부를 유체 저장 챔버 내에서 빼내서 소정의 이미퀴모드 크림의 단위 용량이 분배 팩키지의 배출 구멍으로 분배되게 한다. 바람직하게는, 분배 팩키지가 사용되지 않을 때 배출 구멍을 폐쇄시키는 메카니즘은 자폐형 구멍을 갖는 셔터 부재를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 분배 팩키지가 사용되지 않을 때 배출 구멍을 폐쇄시키는 메카니즘은 캡, 커버 또는 플러그를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 미리 채워진 신규하고 독특한 펌프 시스템으로 피부 및/또는 점막-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로 말하자면, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 치료 섭생과 같은 효과적인 치료 섭생에 따라 본 발명의 신규하고 독특한 이미퀴모드 펌프 시스템으로부터 분배된 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 피부 및/또는 점막-관련 질환을 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 (1) 피부 및/또는 점막-관련 질환을 치료하기 위해 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 미리 채워진 프라이밍된 분배 펌프 시스템을 작동시켜 그로부터 정확하게 측정된 효과적인 단위-용량의 미리 채워진 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 분배시키고, (2) 상기 분배된 단위-용량을 진단된 피부 및/또는 점막-관련 질환을 치료하기 위한 치료 섭생에 따라 피부 및/또는 점막-관련 질환으로 진단된 치료 영역에 적용시키는 것을 포함하고, 여기서 각각의 액추에이션 당 분배된 단위-용량은 치료 섭생의 과정 동안 일관된 용량 도포를 위해 동일하게 효과적인 정확하게 측정된 단위-용량이다.
물론, 본 발명의 방법은, 이미퀴모드가 약 1중량% 내지 약 10중량%의 양, 더욱 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 5중량%의 양, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5중량%, 약 3.75중량%, 및 약 5중량%의 양으로 존재하는, 어떠한 적합한 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 바람직하게는 이미퀴모드 약제학적 크림의 사용을 고려하는 것으로 물론 이해해야 한다.
또한, 상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 방법은 본원 전체에 걸쳐 기재된 바와 같은 효과적인 치료 요법에 따른 피부 및/또는 점막 관련 병태, 예컨대, 외음부 사마귀(external genital wart; EGW) 및/또는 항문주변 사마귀, 광선 각화증(actinic keratosis; AK) 및 표재성 기저세포암(superficial basal cell carcinoma; sBCC)의 치료를 고려하는 것으로 이해해야 한다.
따라서, 본 발명의 펌프 시스템을 실행하는 때에 각 엑추에이션 당 이미퀴모드 펌프 시스템으로부터 분배된 각각의 단위 투여량은 미리 충전된 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 동일한 정밀하게 측정된 단위 투여량이 효과적인 치료 요법에 따라 각 적용 당 표적 치료 부위에 전달되고, 치료되는 피부 및/또는 피부-관련 병태, 예컨대, EGW, AK, 또는 sBCC의 국소용 이미퀴모드 치료의 효과 및 이점이 최대화되고, 제거되지 않는 경우에 일회용 이미퀴모드 패킷 또는 사쉐와 관련된 단점이 최소화되도록, 바람직하게는 펌프 충전 시간에서 동일한 정밀하게 측정된 단위 투여량이다.
본 발명의 펌프 시스템의 임의의 특정 이점을 추가로 예시하기 위해서, 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형이 미리 충전된 그러한 펌프 시스템, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 3.75중량%의 이미퀴모드 크림이 프라이밍되면, 이후 분배된 각각의 미리 선택된 3.75중량%의 단위 투여량의 이미퀴모드 크림은 펌프 수명에 걸쳐 반복적으로, 그리고 일관되게 분배될 것이다. 따라서, 엑추에이션 당 전달되어야 하는 미리 선택된 단위 투여량은 약 240 mg이고, 프라이밍된 펌프 시스템의 각각의 단일 엑추에이션은 약 240 mg의 3.75% 이미퀴모드 크림을 일관되게 전달할 것이다.
물론, 펌프 수명에 걸쳐 분배될 단일 단위 투여형의 갯수는 총 미리 충전된 용적 및 미리 선택된 단위 투여량의 함수일 것임이 인식되어야 한다. 따라서, 미리 충전된 용적이, 예를 들어, 15 g이고, 엑추에이션 또는 펌프 당 미리 선택된 단위 투여량이 약 240 mg인 경우, 그러한 미리 충전된 펌프는 펌프 수명에 걸쳐 약 240 mg/펌프에서 약 62개의 단일 단위 투여형 이미퀴모드 크림을 전달하는 능력을 지닐 것이다. 그러나, 미리 충전된 펌프 용적이, 예를 들어, 약 7.5 g인 경우, 그러한 미리 충전된 펌프는 펌프 수명에 걸쳐 약 240 mg/펌프에서 약 31개의 단위 투여형 이미퀴모드 크림을 전달하는 능력을 지닐 것이다.
따라서, 예를 들어, 3.75 중량%의 이미퀴모드 크림 또는 5 중량%의 이미퀴모드 크림 약 15 g이 미리 충전된 본 발명의 펌프 시스템은, 예를 들어, 분배된 각각의 단위 투여량이 하기와 같을 경우 EGW를 치료하기 위한 다음 두 가지 치료 요법을 제공할 수 있다: (1) 약 240 mg의 단일 단위 투여형 3.75% 이미퀴모드 크림/펌프를 치료 요법 과정에 걸쳐 8주 이하 동안 또는 총 약 56개 이하의 단위-투여형 3.75% 이미퀴모드 크림(56개의 개별 펌프)으로 매일 적용; 또는 (2) 약 240 mg의 단위 투여형 5% 이미퀴모드 크림/펌프를 치료 요법 과정에 걸쳐 16주 이하 동안 또는 총 약 48개 이하의 단일 단위 투여형 5% 이미퀴모드 크림(48개의 개별 펌프)으로 주 3회 적용. 한 편으로는, 본 발명의 펌프 시스템이 약 7.5 g의, 예를 들어, 3.75 중량% 이미퀴모드 크림 또는 5 중량% 이미퀴모드 크림으로 미리 충전되는 경우, 그러한 미리 충전된 펌프는 분배된 각각의 단위 투여량이 하기와 같을 경우 AK 또는 sBCC를 치료하는 다음 두 가지 치료 요법을 제공할 수 있다: (1) 약 240 mg의 단일 단위 투여형 3.75% 이미퀴모드 크림/펌프를 AK 치료 동안 2 x 2 x 2 치료 요법의 과정에 걸쳐 AK를 치료하는 2 x 2 x 2 치료 요법에 따라 또는 총 약 28개 이하의 단위-투여형 3.75% 이미퀴모드 크림(28개의 개별 펌프)으로 매일 적용; 또는 (2) 약 240 mg의 단일 단위 투여형 5% 이미퀴모드 크림/펌프를 sBCC 치료에 대한 치료 요법의 과정에 걸쳐 sBCC 치료로 6주 이하 동안 또는 총 약 30개 이하의 단일 단위 투여형 5% 이미퀴모드 크림(48개의 개별 펌프)으로 주 5회 적용.
상기는 적절한 치료 요법 동안 약 240 mg/단위-투여형의 단위-투여량을 분배시키기 위한 단일 펌프가 적용되어야 하는 경우만이 기재된 것으로 인식될 것이다. 그러나, 적절한 치료 요법에 따라 적용 당 약 480 mg/단위-투여형의 단위-투여량이 요구되는 경우, 두 개의 펌프 또는 엑추에이션이 필수적으로 적용 당 480 mg 단위-투여량을 전달하는 것이 요구될 것이고(펌프 당 미리 설정된 단위 투여량이 약 240 mg/펌프인 경우), 적절한 경우 두 개 이상의 7.5g 또는 두 개 이상의 15g 펌프가 처방되고 분배되어 처방된 치료 요법을 완료해야 한다. 따라서, 처방되고 분배되어야 하는 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 미리 충전된 펌프 시스템의 갯수는 물론 (1) 펌프 시스템의 미리 충전된 용적, (2) 펌프 또는 작동 당 분배된 단위 투여형의 정밀하게 측정된 양, 및 (3) 피부 및/또는 피부-관련 병태, 예컨대, EGW, AK, 또는 sBCC로 진단된 치료 부위를 치료하기 위해 선택된 적절한 치료 요법에 좌우될 것이다.
추가로 예시하기 위하여, 본 발명의 방법은 피부 및/또는 점막 관련 병태, 예컨대, EGW, AK 또는 sBCC로 진단된 환자를 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로 치료하는 것으로 사료되고, 그러한 방법은 (1) 진단된 피부 및/또는 점막병태를 적절한 치료 요법에 따라 치료하기 위하여 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예를 들어, 이미퀴모드 크림으로 미리 충전된 펌프 시스템을 프라이밍하여 펌프 시스템을 제조하고, 복수의 소정량의 정밀하게 측정되고 일관된 단위 투여형의 국소용 이미퀴모드 제형을 분배하고; (2) 프라이밍된 펌프 시스템을 2회 이하로 펌핑하여 적절한 치료 요법에 따라 피부 및/또는 점막 관련 병태로 진단된 치료 부위 상에 소정의 그리고 정밀하게 측정된 단위 투여형 중 하나를 분배하고; (3) 분배된 단위 투여형이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 치료 부위 내에 분배된 단위 투여량의 국소용 이미퀴모드 크림을 문지르고; (4) 진단된 피부 및/또는 점막병태를 효과적으로 치료하기에 충분한 치료 기간 동안 적절한 치료 요법에 따라 치료 부위 상에 문질러진 단위 투여형을 방치하고; (5) 진단된 피부 및/또는 점막 관련 병태를 효과적으로 치료하고, 국소용 이미퀴모드 치료의 이점을 최대화하기에 적절한 치료 요법에 의해 명시된 바와 같은 횟수로 상기 언급된 펌핌 또는 작동 단계 (2), 상기 언급된 문지름 단계 (3) 및 상기 언급된 방치 단계 (4)를 반복함을 포함한다.
본 발명의 방법을 실시하는 경우, 본 발명의 이미퀴모드 펌프 시스템으로부터 각각 처방된 단위 투여형을 분배하기 전 및 후에 환자가 순한 비누 및 물로 손을 세척하는 것이 바람직하다. 또한, 피부 및/또는 점막 관련 병태로 진단된 치료 부위를 비누 및 물로 세척하고, 펌프 시스템으로부터 처방된 단위 투여형을 분배하고 표적된 치료 부위에 상기 분배된 단위 투여형을 적용하기 전에 세척된 치료 부위를 건조하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 방법을 수행하는 경우에 분배된 단위 투여형이 환자의 눈, 입, 비강, 경구 및/또는 질과 접촉하는 것을 방지하는 것이 바람직하다.
더욱 특히, 본 발명의 방법은 피부 및/또는 점막 관련 병태로 진단된 환자의 치료 부위에 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 제공하고, 바람직하게는 본 발명의 무공기 펌프 시스템으로부터 분배되고 분배 헤드를 보호하기 위한 캡이 장착된 국소용 이미퀴모드 약제학적 크림을 적용하여 피부 및/또는 점막 관련 병태를 치료함을 포함한다. 더욱 특히, 이러한 하나의 그러한 방법은 (a) 피부 및/또는 점막 관련 병태를 치료하기 위해 피부 및/또는 점막 관련 병태로 진단된 치료 부위를 세척하는데, 이미퀴모드 크림이 순한 비누 및 물과 적용되면서 세척하고, (b) 세척된 치료 부위를 건조시키고, (c) 환자의 손을 세척하고, 세척된 손을 건조시키고, (d) 국소용 이미퀴모드 약제학적 크림으로 미리 충전된 펌프 시스템으로부터 캡을 제거하고, (e) 펌프 시스템을 틸팅하여 이로부터 이미퀴모드 크림을 분배하고, (f) 이미퀴모드 크림이 분배 헤드 배출부에서 나타날 때까지 요망 시에 약 5회까지 수평으로 펌프 또는 분배 헤드의 상부를 단단히 눌러 펌프 시스템을 프라이밍하고, (g) 페이퍼 티슈 내의 분배 헤드로부터 프라이밍된 이미퀴모드 크림을 분배한 후, 그러한 분배된 크림을 폐기하고, (h) 요망에 따라 펌프 시스템 또는 분배 헤드의 상부를 2회 이하까지 수평으로 눌러 정밀하게 측정된 단위 투여형 국소용 이미퀴모드 약제학적 제형을 환자의 손에 분배하고, (i) 피부 및/또는 점막 관련 병태로 진단된 치료 부위를 치료하기 위한 처방된 치료 요법에 따라 세척되고 건조된 치료 부위에 정밀하게 측정된 단위 투여형 국소용 이미퀴모드 약제학적 크림을 적용하고, (j) 세척되고 건조된 치료 부위에 적용된 단위 투여형을 수평으로 문지르고, (k) 세척되고 건조된 치료 부위에 단위 투여량이 문질러진 후에 환자의 손을 재세척하고, (l) 약 8시간 이하 동안 치료된 부위를 적시거나 세척시키지 않으면서 치료 부위 상에 문질러진 이미퀴모드 크림을 방치하여 피부 및/또는 점막 관련 병태를 치료하고, (m) 8시간이 지난 후에 비누 및 물로 치료된 치료 비위를 재세척하고, (n) 처방된 치료 요법에 따라 본원에서 상기 단계 (h) 내지 (m) 를 반복하여 정밀하게 측정되고 재생산가능한 단위 투여형 국소용 이미퀴모드 약제학적 크림을 분배하고 적용하여 진단된 피부 및/또는 점막 관련 병태를 효과적으로 치료함을 포함하고, 단계 (h) 동안 본 발명의 펌프 시스템으로부터 분배된 상기 단위 투여형 각각은 정밀하게 측정되고, 일관되며, 재생산가능하고 균일한 양이어서, 동일한 투여량의 국소용 이미퀴모드 약제학적 크림은 각각 그리고 매시간 처방된 치료 요법의 과정에 걸쳐 적용되고, 이로써 1회용 패킷 또는 사쉐에서 관찰되거나 관련된 투여 불순응성 및 그 밖의 단점이 방지된다.
또한, 처방자 및 환자를 (1) 피부 및/또는 점막 관련 병태, 예컨대, EGW, AK 또는 sBCC를 국소용 이미퀴모드 치료법으로 효과적으로 치료하기 위해 본 발명의 미리 충전된 이미퀴모드 펌프 시스템을 임의로 실행하기 위한 미리 충전된 이미퀴모드 펌프 시스템의 올바른 사용 및 및 치료 요법; (2) 처방자가 피부 및/또는 점막 관련 병태, 예컨대, EGW, AK 또는 sBCC를 효과적으로 치료하기 위해 치료 요법을 포함하여 본 발명의 미리 충전된 이미퀴모드 펌프 시스템을 처방하는 올바른 방법; 및 (3) 치료가 필요한 환자가 피부 및/또는 점막 관련 병태, 예컨대, EGW, AK 또는 sBCC을 효과적으로 치료하고, 국소용 이미퀴모드 치료법의 이점을 최대화하기 위하여 본 발명에 따라 미리 충전된 이미퀴모드 펌프 시스템을 실행하는 올바른 방법에 대해 지시하는 것이 본 발명의 특징이다.
본 발명은 또한 피부 및/또는 점막 관련 병태, 예컨대, EGW, AK 또는 sBCC를 효과적으로 치료하고, 국소용 이미퀴모드 치료법의 이점을 최대화하기 위해 예를 들어, 라벨, 팩키지 삽입물 또는 그 밖의 소통 물질 상에 제공된 설명서를 사용하여 처방자 및/또는 환자에게 본 발명의 미리 충전된 이미퀴모드 펌프 시스템을 올바르게 그리고 최대한 효과적으로 처방하고 각각 사용하여 방법을 교시하는 것을 고려한다.
따라서, 현재 본 발명이 동일한 피부 질환을 치료하는 국소용 이미퀴모드 제형으로 미리 충전된 일회용 패킷 또는 사쉐의 사용과 관련된 단점을, 제거되지 않는 경우, 경감시키면서, 신규한 미리 충전된 이미퀴모드 펌프를 사용하여, 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형으로, 예컨대, 국소용 반고체 이미퀴모드 약제학적 크림으로 환자 수용상태를 개선하고, 피부 및/또는 점막 병태, 예컨대, EGW, AK 또는 sBCC를 효과적으로 치료하는 본 발명의 치료 요법을 실행하는 적절하고, 안전하고, 편리하고, 용이하고, 유리한 방법을 톡특하게 제공하는 것이 명백해질 것이다.
본 발명의 상기 요약은 본 발명의 각각 개시된 구체예 또는 모든 구현예를 설명하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 설명 및 실시예는 더욱 특히 예시적인 구체예를 예시한 것이다. 명세서 전체에 걸쳐 여러 부분에서, 다양한 조합으로 이용될 수 있는 실시예의 목록을 통해 가이드라인이 제공된다. 각각의 경우에, 언급된 목록은 단지 대표적인 그룹으로서 제공되는 것이고, 배제적인 목록으로서 해석되지 않아야 한다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 본 발명의 펌프 시스템 및 방법을 사용하는 방법을 더욱 잘 이해하도록, 본 발명의 구체예가 도면을 참조로 이하에서 본원에 더욱 상세하게 설명될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 구성된 분배 팩키지의 투시도이다.
도 2는 테이크-업 피스톤(take-up piston) 및 베이스 폐쇄 부재와 함께 중공형 바디를 포함하는, 도 1의 분배 팩키지의 하부 또는 제 1 서브어셈블리의 단면도이다.
도 3은 분배 헤드, 손가락-작동가능한 펌프, 고정 부재 및 캡을 포함하는, 도 1의 분배 팩키지의 상부 또는 제 2 서브어셈블리의 부분 단면도이다.
도 4는 상부 어셈블리의 손가락-작동가능한 펌프의 측정면도, 및 하부 서브어셈블리와 관련된 o-링 가스킷 및 중공형 바디의 단면도를 제공한다.
도 5는 도 1의 분배 팩키지에 사용되는 분배 헤드, 바디부를 포함하는 분배 헤드, 및 셔터 부재의 단면도이다.
도 6은 도 5의 분배 헤드의 바디부의 단면도이다.
도 7은 도 5의 분배 헤드의 셔터 부재의 후면으로부터 취해진 투시도이다.
도 8은 2 x 2 x 2의 환자 임상 치료를 시뮬레이션하는 이미퀴모드 3.75% 크림으로 미리 충전된(진공하 조건임) Albion 30 피스톤 LDPE 재구성 7.5 ml ± EV09/240 ± Cocoon을 이용하여 6주 사이클에 걸쳐 10개의 팩키지로부터 매일 분배된 투여의 과정에 관한 연구를 나타낸 것이다. 이 연구에서, 먼저 펌프가 프라이밍되고, 이후 2주 동안 1일 1회 조작되고, 이후 2주 동안 정적인 채로 방치되고, 이후 다시 2주 이상 동안 1일 1회 다시 조작되어 각각의 조작에 따라 분배된 투여량이 검사되었다. 이 연구는 3회 2주 사이클(2 x 2 x 2)을 포함하고, 첫 번째 2주 사이클 동안, 그리고 다시 세 번째 2주 사이클 동안 1일 1회 당 분배된 각각의 투여량이 약 240 mg의 이미퀴모드 3.75% 크림이었음을 나타낸다. 또한 하기 첨부 VI를 참조하라.
도 9는 2 x 2 x 2의 환자 임상 치료 기간을 시뮬레이션하는 이미퀴모드 3.75% 크림으로 미리 충전된(진공하 조건임) Albion 30 피스톤 LDPE 재구성 15 ml ± EV09/240 ± Cocoon을 이용하여 6주 사이클에 걸쳐 10개의 팩키지로부터 매일 분배된 투여량의 과정에 대한 연구를 나타낸 것이다. 이 연구에서, 먼저 펌프가 프라이밍되고, 이후 2주 동안 1일 1회 조작되고, 이후 2주 동안 정적인 채로 방치되고, 이후 다시 2주 이상 동안 1일 1회 다시 조작되어 각각의 조작에 따라 분배된 투여량이 검사되었다. 이 연구는 3회 2주 사이클(2 x 2 x 2)을 포함하고, 첫 번째 2주 사이클 동안, 그리고 다시 세 번째 2주 사이클 동안 1일 1회 당 분배된 각각의 투여량이 약 240 mg의 이미퀴모드 3.75% 크림이었음을 나타낸다(또한 하기 첨부 VI 참조).
도 10은 테이크-업 피스톤 및 기본 밀폐 부재와 함께 중공형 바디를 포함하는, 본 발명의 분배 팩키지에 사용되는 하부 또는 제 1 서브어셈블리의 추가 구체예의 단면도이다(또한 이하 첨부 VII 참조).
도 11은 분배 헤드, 손가락-작동가능한 펌프, 고정 부재 및 캡(압축된 목부 가스킷 없음)을 포함하는, 본 발명의 분배 팩키지에 사용된 상부 또는 제 2 서브어셈블리의 추가 구체예의 부분 단면도이다(또한 이하 첨부 VII 참조).
도 12는 당해 발명의 그래픽 대표도(외음부 사마귀)이다.
도 13은 본 발명에 따른 펌프를 이용하기 위한 적절한 방법의 사시도이다.
당해 발명의 이러한 그리고 다른 양태는 도면 및 실시예와 함께 제공된 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 더욱 용이하게 명백해질 것이다.
상세한 설명
여기에 개시된 것은 이미퀴모드 크림과 같은, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 1회 용량을 저장하고 분배하기 위한 장치, 시스템 및 방법의 구체적인 구현예의 상세한 설명이다. 개시된 구현예들이 단지 본 발명의 특정 양상이 이행될 수 있는 방식의 예들이며 본 발명이 구현될 수 있는 모든 방식의 철저한 리스트를 나타내지 않는 것으로 이해될 것이다. 실제로, 본원에 기재된 펌프 시스템, 장치, 방법 및 팩키지 어셈블리가 여러 가지의 선택적인 형태로 구현될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 도면들은 반드시 일정한 비례로 확대/축소하여 그려진 것은 아니며 일부 도면들은 특정 성분의 세부모습을 보여주기 위해서 과장되거나 최소화될 수 있다. 잘 알려진 성분들, 물질들 또는 방법들은 본 발명의 내용을 모호하게 하는 것을 방지하기 위해서 반드시 아주 상세히 기재되지는 않았다. 본원에 개시된 임의의 구체적인 구조적 그리고 기능적 세부사항들은 한정하는 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 특허청구범위의 기초로서 그리고 본 발명을 다양하게 구현할 수 있도록 당해 기술분야에서 숙련된 자를 가르치기 위한 대표적인 기초로서 해석되어야 한다.
이에 따라, 본 발명의 더 완전한 이해와 이의 수반되는 많은 이점들을 예시하고 제공하는 것으로, 이하 상세한 설명과 실시예들이 신규한 방법 및 조성물과 관련하여 주어졌다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서와 특허청구범위에 사용된 양, 비(ratios), 및 성분의 수치 특성을 나타내는 모든 숫자들, 반응 조건들, 등은 용어 "약"에 의해서 모든 경우로 변경되는 것으로 이해되어야만 한다.
본원의 모든 부(parts), 백분율, 비, 등은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 것과 같이, 단수 형태 "한" 또는 "일" 또는 "하나의"(a 또는 an 또는 the)는 교환적으로 사용되며 다르게 명확히 언급되지 않으면 복수 형태도 물론 포함하고 각 의미의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 또한 본원에 사용된 것과 같이, "하나 이상의"는 열거된 성분들 중 "하나 또는 그 초과"를 의미하는 것으로 의도된다. 단수형 단어 형태는 복수형 단어 형태(fauns)를 포함하는 것으로 의도되며 마찬가지로 다르게 명확히 언급되지 않으면 적절한 경우에 본원에서 교환적으로 사용되고 각 의미의 범위에 속한다. 다르게 표시된 경우를 제외하고, 모든 용어들의 대문자로 표시되고 비-대문자로 표시된 형태들은 각 의미의 범위에 속한다.
화합물 이미퀴모드는 인터페론 생합성을 유도하는 것으로도 알려진 공지된 항바이러스제이다. 이것은 미국특허 제4,689,338호에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이에 개시된 내용은 이의 전체로서 참조로서 본원에 포함된다. 화합물은 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예컨대 외부 생식기 및 항문주위 사마귀(EGWs), 광선 각화증(AKs) 또는 표재성 기저세포암(sBCC)을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형 내에 존재하는 이미퀴모드의 양은, 본원에 기재된 바와 같이, 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예를 들어, (a) EGWs, (b) AKs 또는 (c) sBCC를 치료하는데 효과적인 양일 것이다. 본 발명의 제제 내의 이미퀴모드의 효과적인 양의 한 예는 제제의 전체 중량을 기준으로 중량으로 약 1% 내지 약 10%, 더 바람직하게 약 2.5% 내지 5%, 더 바람직하게 약 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 내지 5%, 더욱 바람직하게 약 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75% 내지 4.0%, 더욱 더 바람직하게 약 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% 내지 3.75%이다. 제제의 전체 중량을 기준으로 중량으로 약 2.5% 이미퀴모드, 약 3.75% 이미퀴모드 또는 약 5% 이미퀴모드를 함유하는 본 발명의 이미퀴모드 제형이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 등가성 또는 생물학적 등가성의"으로, 이것은 이들이 약학적으로 동등하고 동일한 몰의 용량 또는 함량의 투여 이후에, 이들의 치료적 효과가 안전성과 효능에 대하여 근본적으로 동일할 정도로, 이들의 생물학적 이용가능성(흡수의 속도 및 정도)이 유사한 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 가리킨다. 다시 말해서, 생물학적 등가성 또는 생물학적 등가성의는, 유사한 질환 하의 동일한 몰 용량으로 투여되었을 경우에 이미퀴모드 활동의 부위에서 이미퀴모드가 그런 제형으로부터 이용할 수 있게 되는 속도 및 정도, 예컨대, 이미퀴모드가 그런 제형을 남길 수 있는 속도 및 이미퀴모드가 각질층을 가로지르고/거나 피부 및/또는 점막-관련 질환, 예컨대, EGWs, AKs 또는 sBCC를 치료하도록 활동의 부위에서 이용할 수 있게 되는 속도에서 현저한 차이가 없음을 의미한다. 다시 말해서, 동일한 몰 용량으로부터 (동일한 생약 형태(galenic form)의) 두 개의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 생물학적 이용가능성에서의 높은 정도의 유사성이 있으며, 이것은 치료적 효과 또는 부작용, 또는 둘 다에서의 임상적으로 유의미한 차이를 만들어내기 어렵다. 용어 "생물학적 등가성" 뿐만 아니라 "약학적 등가성" 및 "치료적 등가성"은 또한 (a) 미국식품의약청, (b) 미연방규정집 ("C.F.R."), Title 21, 및/또는 (c) 캐나다 보건부에 의해서 정의되고/거나 사용되는 것과 같이 본원에 사용된다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "생물학적 이용가능성 또는 생물학적으로 이용가능한"으로, 이것은 체순환 내로의 이미퀴모드의 흡수의 속도 및 정도, 더 구체적으로, 이미퀴모드가 활동의 부위에서 이용할 수 있게 되거나 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형로부터 흡수되고 활동의 부위에서 이용할 수 있게 되는 속도 및 정도를 반영하는 것으로 의도된 속도 또는 측량을 일반적으로 의미한다. 다시 말해서 그리고 예로서, 체순환에서의 이미퀴모드의 시간-농도 곡선에 의해서 반영된 본 발명의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형로부터의 이미퀴모드 흡수의 정도 및 속도.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 등가성" 또는 "약학적으로 동등한"으로, 이것은 동일한 용량 형태에서, 이미퀴모드의 동일한 양을 함유하지만, 반드시 동일한 비활성 성분들을 함유하고, 동일한 투여 경로이고, 동일한 또는 비교할 만한 콤펜디아(compendia) 또는 효능 및, 적용가능한 경우에, 내용물 균일성 및/또는 안정성을 포함하는, 다른 적용가능한 동일성, 강도, 질, 및 순도의 기준을 충족시키지 않는 본 발명의 국소 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 가리킨다.
"치료적 등가성" 또는 "치료적으로 동등한"으로, 이것은 (a) 본 발명에 따라, 피부 및/또는 점막-관련 질환, 즉, EGWs, AKs 또는 sBCC를 치료하기 위한 치료 요법을 실행하는 경우에 동일한 임상적 효과 및 안정성 프로파일을 만들어낼 것이고 (b) 약학적 등가물인, 예컨대, 이들이 동일한 용량형으로 이미퀴모드를 함유하고, 이들이 동일한 투여 경로를 가지고, 이들이 동일한 이미퀴모드 강도를 가지는, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 뜻하는 것으로 본원에서 의미한다. 다시 말해서, 치료적 등가성은 본 발명의 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 화학적 등가물(즉, 동일한 용량형에서 동일한 양의 이미퀴모드를 함유하는 등가물)이 동일한 용량형으로 동일한 개인에 투여되었을 경우에 본질적으로 동일한 효능 및 독성을 제공할 것임을 의미한다.
본 발명에 따른, 국소 이미퀴모드 약학적 크림과 같은, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형은 임의의 적합한 위치, 예를 들어, 피부 및/또는 점막 표면에 국소적으로 적용될 수 있다. 피부 적용의 경우에, 예를 들어, 이미퀴모드 농도, 제제 조성, 및 피부 표면에 따라, 이미퀴모드의 치료적 효과는 피부 표면의 표피층에 또는 피부 표면 아래의 조직에만 미칠 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 펌프 시스템을 통하여 이미퀴모드 크림 중 하나를 피부에 적용하는 단계를 포함하는 피부 및/또는 점막-관련 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 것과 같이, "피부 및/또는 점막-관련 질환"은 피부 및/또는 점막 표면을 포함하거나 표면에 국소적으로 적용되는 치료제에 의해서 영향을 받게 될 피부 및/또는 점막 표면에 충분히 가까운 염증성, 전염성, 종양성 또는 다른 질환을 의미한다. 피부 및/또는 점막-관련 질환의 예는 사마귀, 아토피성 피부염, 수술후 흉터, 헤르페스 바이러스에 의해서 발생하는 병변, 및 예를 들어 광선 각화증, 전-광선 각화증(pre-actinic keratosis) 병변, 악성 흑색종, 기저 세포암, 및 편평세포암과 같은 표피 종양 형성을 포함한다.
일부 구현예에서, 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예컨대, 국소 이미퀴모드 약학적 크림은 바람직하지 않은 이미퀴모드의 전신 흡수 없이 바람직한 치료적 효과를 얻기 위해 충분한 시간의 기간 동안 피부 및/또는 점막 적용을 위한 본 발명의 펌프 시스템과 함께 사용하는데 특히 이점이 있다.
상기의 관점에서, 당해 기술분야에서 정통한 자에 의해서, 본 발명이 효과적인 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 일관되고 균일한 1회 투여 함량을 저장하고 분배하기 위한 펌프 시스템 및 방법, 더 특히 임의의 효과적인 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형로 미리 채워진 펌프 시스템, 및 정확히 측정된 임의의 효과적인 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 1회 투여 함량을 전달하기 위한 방법, 여전히 더 특히 효과적인 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형로 미리 채워진 펌프 시스템, 및 피부 및 점막-관련 질환, 예컨대, EGWs, AKs 및 sBCC을 치료하는데 사용하기 위한 효과적인 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 복수의 1회 투여량을 저장하고 분배하도록 조절된 배달 펌프를 사용하는 방법을 고려하는 것으로 이해되어야만 한다. 그러므로 당해 기술분야에서 정통한 자에 의해서, 본 발명이 또한, 미국식품의약청, 미연방규정집 및/또는 캐나다 보건부에 의해서 정의되는 것과 같이,예를 들어, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림 또는 2.5% 이미퀴모드 크림 또는 본원에 제시된 임의의 이미퀴모드 제형와 생물학적 등가성의, 약학적으로 동등한 및/또는 치료적으로 동등하거나, 예를 들어, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림, Zyclara® (이미퀴모드) 3.75% 크림, 또는 2.5% 이미퀴모드 크림 또는 본원에 제시된 임의의 다른 이미퀴모드 제형와 동일한 이미퀴모드 생물학적 이용가능성을 충족시키거나 가지는, 효과적인 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형로 미리 채워진 펌프 시스템을 고려하는 것으로 이해되어야만 한다.
쉬운 설명을 위해서, 본 발명의 성분들은 업라이트 작동 위치(upright operating position)로 설명되며, 용어들 예컨대 상부, 하부, 전방, 후방, 수평, 등은 이 위치를 참조로 사용되었다. 그러나, 본 발명의 성분들은 본원에서 설명한 위치 외의 배향으로 제조되고, 저장되고, 운송되고, 사용되고, 판매될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
성분들을 도시하는 도면들은 공지되어 있고 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의해서 인지될 일부 기계적 요소들을 나타낸다. 그런 요소들의 상세한 설명은 본 발명의 이해에 필요하지 않으며, 따라서 본원에서 본 발명의 신규하고 독특한 특징의 이해를 가능하게 하는데 필요한 정도로만 제시된다.
도 1을 참조하면, 이는 본 발명의 바람직한 구현예에 따라 구성되고 일반적으로 참조번호 10으로 지정된 분배 팩키지를 예시한다. 본원에서 이하에 설명될 것과 같이, 팩키지(10)는 국소 반고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예컨대 이미퀴모드 크림 제제의 1회 투여량을 저장하고 분배하도록 특별히 구성된다.
분배 팩키지(10)는 돌출한, 손가락-작동가능한 펌프(22)(도 3 및 4 참조) 및 외부 작동기 버튼 또는 플런저(24)를 갖는 분배 헤드(20)를 포함한다. 펌프(22)는 플런저(24)를 아래로 누름으로써 작동되어, 분배 오리피스(orifice) 또는 자동-폐쇄 슬릿(26)으로부터 유체 제품의 양을 분배할 수 있는 가압 피스톤이 배치된 펌프 챔버를 가지는 비통풍 타입이며, 이것은 본원에서 이하에 더 상세히 설명될 것이다.
선택적인 커버 또는 캡(40)은 분배 헤드(20) 위로 분리가능하게 끼워져 있을 수 있다. 캡(40)은 실질적으로 투명한 물질로부터 성형되는 것으로 도시된다. 그러나, 많은 작용에서, 캡(40)은 바람직하게 임의의 적합한 불투명한 물질로부터 만들어질 수 있다.
분배 팩키지(10)는 이미퀴모드 크림을 함유하기 위한 튜브형 구조 또는 중공 바디(50)를 포함한다. 중공 바디(50)는 실질적으로 투명한 물질, 예컨대 투명한 열가소성 물질로부터 만들어질 수 있는 것으로 도면에 도시되어 있다. 그러나, 많은 적용에서, 바디는 바람직하게 임의의 적합한 불투명한 물질로부터 만들어진다.
바디(50)는 가장 일반적으로 원형의, 체축단(transverse cross section)을 가질 것이다. 그러나, 중공 바디(50)는 타원형, 또는 일부 다른 형태를 가질 수 있으며, 여기서 내부의, 체축단은 이의 길이의 대부분을 따라 실질적으로 균일하다.
도 2에 도시된 바와 같이, 중공 바디(50)의 바닥은 하나 이상의 천공(54)을 정의하는, 기저 폐쇄 부재(52)에 의해서 보통 폐쇄되는 오픈 말단을 가진다. 폐쇄 부재(52)는 중공 바디(50)의 체축단에 일반적으로 대응하는 체축단을 가진다. 폐쇄 부재(52)는 일반적으로 스냅-핏 맞물림(snap-fit engagement)의 도움으로 접착제에 의해서, 또는 다른 적합한 수단에 의해서, 중공 부재(50)의 바닥에 고정된다. 그러나, 폐쇄 부재(52)를 중공 바디(50)에 고정하기 전에, 팔로워(follower) 또는 테이크-업(take-up) 피스톤(60)이 중공 바디(50)의 하부의, 오픈 말단 내로 삽입된다. 이 피스톤은 중공 바디(50)의 내부 표면에 밀봉적으로 맞물리며 중공 바디(50) 내에서 축방향으로 위쪽으로 슬라이딩으로 움직이도록 구성된다. 피스톤(60)은 이에 따라 중공 바디(50)의 상부의, 방출 말단에서의 펌프(22)를 향해 움직이는 테이크-업 피스톤으로서 기능을 할 수 있다.
이 테이크-업 피스톤(60)은 바디(50)로부터의 이미퀴모드 크림과 같은, 임의의 유체의 양의 방출에 대응하여 바디(50)의 방출 말단에서의 펌프(22)를 향해 움직여 방출되는 유체 제품의 양, 즉 1회 투여 함량의 부피와 동일한 양만큼 바디(50)의 내부 부피를 감소시킨다. 피스톤(60)의 운동은 피스톤(60)의 외부의, 바닥 표면을 향해 작용하는 주위 공기의 기압에 의해서 영향을 받는다. 바닥 말단 폐쇄 부재(52) 내의 통풍 통로(54)가, 피스톤(60)이 중공 바디(50) 내부에서 어디까지 위로 이동했는가와 상관없이, 주위 공기가 피스톤(60)의 외부와 연속적으로 접촉하게 되게끔 하는 것으로 이해될 것이다.
테이크-업 피스톤(60)의 특정한 디자인 및 구성은 중공 바디(50)를 위하여 사용된 구성과 일치하는 디자인 선택의 문제이다. 임의의 적합한 종래의 또는 특별한 피스톤 디자인이 구현될 수 있다. 그런 피스톤(60)의 디자인 자체의 세부모습은 본 발명의 일부를 형성하지 않는다. 중공 바디(50) 내의 피스톤의 최초 위치가 예상되는 투여 요법을 기초로 환자에게 공급될 이미퀴모드 크림의 전체 함량에 의해서 좌우된다는 점에 주목하여야 한다. 예를 들어, 환자에게 15 g의 이미퀴모드 크림을 분배하는 것이 바람직하다면, 피스톤은 7.5 g의 크림에 대하여 설정된 것보다 더 낮게 최초로 위치될 것이다.
바디(50)의 상부의, 방출 말단은 감소된-지름 넥(reduced-diameter neck)(56)을 정의한다. 넥의 상부 말단은 외부의, 주변 숄더(shoulder)(58)를 정의한다. 넥의 측면은 환형의, 바깥쪽으로 열린 그루브(59)를 정의한다. 넥(56)의 원부 말단은 숄더(58)의 내부 지름에서 위쪽으로 돌출하는, 환형 림(57)을 정의한다. 바람직한 구현예에서, 중공 바디(50)는 적합한 열가소성 물질로부터 사출 성형된다.
테이크업 피스톤(60) 및 베이스 폐쇄 부재(52)와 함께 있는 중공 본체(50)는, 하부 서브어셈블리 또는 제 1 서브어셈블리로서 특징지어질 수 있다. 그러나, 몇몇 적용에서, 베이스 폐쇄 부재(52)는 제 1, 또는 하부 서브어셈블리로부터 전적으로 제외될 수 있다. 어떠한 경우든, 하부 서브어셈블리가 조립된 후에, 이는 이미퀴모드 크림으로 채워질 수 있으며, 이때 하기에 기술한 상부 서브어셈블리 또는 2차 서브어셈블리를 포함하는 추가의 팩키지 부품들이 상기 채워진 제 1 서브어셈블리 상에 설치된다.
이제 도 3을 보면, 하부 서브어셈블리에 장착되도록 설계되고 세 개 이상의 부품들; 손가락으로 작동가능한 펌프(22), 분배 헤드(20); 및 홀딩 부재(70)을 포함하는 제 2 서브어셈블리 또는 상부 서브어셈블리가 예시되어 있다. 분배 헤드(20)는 펌프(22)의 일부로서 간주될 수 있다. 바람직하게는 추가의 부품들도 상부 서브어셈블리에 포함되며, 이러한 추가의 부품들은 개스킷(80) (도 4) 및 캡 또는 커버(40) (도 3)를 포함할 수 있다.
펌프(22)의 외부는, 개스킷이 이용되는 경우 개스킷(80)을 따라, 홀딩 부재(70) 내에 장착되도록 설계된다. 구체적으로, 펌프(22)는 방사상으로 확장하는 장착 플랜지(28) (도 3 및 4)를 갖는다. 펌프(22)는 또한 플랜지(28) 및 리브 사이에 환상 리세스를 규정하기 위해 펌프 플랜지(28) 위로 간격을 둔 하나 이상의 보스 또는 리브 (미도시)를 포함할 수 있고, 펌프(22)를 홀딩 부재(70)에 고정시키는데 사용될 수 있다.
펌프(22)의 내부 펌핑 메커니즘은 임의의 적절한 기존의 또는 특수한 비-벤팅(non-venting) 디자인일 수 있다. 일반적으로, 기존의 비-벤팅 펌프 (에어리스), 예컨대 도면들에 예시된 펌프(22)는 내부 챔버 (보이지 않음)를 가지며, 내부 챔버는 하부 단부에 체크 밸브를 갖고 가압 피스톤 (보이지 않음)에 배치된다. 가압 피스톤은 펌프(22) 본체의 상단을 통해 확장되고 펌프 액추에이터 버튼(24) 내에 수용된 중공 스템(30)과 협력하도록 배열된다.
펌프 본체 내의 피스톤 및 스템(30)은 펌프 챔버에서 함께 아래쪽으로 움직일 수 있지만, 중공 스템(30)은 또한 펌프 챔버 및 액추에이터 버튼(24) 사이에서 중공 스템(30)을 통해 커뮤니케이션을 설정하도록 피스톤에 대해 독립적으로 일부 거리에 대해 움직일 수 있다. 하나 이상의 스프링 (도면에서는 보이지 않음)은 손가락 압력이 풀릴 때 높은 정지 위치로 위쪽을 향해 피스톤, 스템(30), 및 액추에이터 버튼(24)을 편향되게 하기 위해 펌프 본체 내에서 피스톤 및/또는 스템(30)에 대해서 작용한다. 본원의 하기에서 보다 상세하게 논의될 것이지만, 액추에이터 버튼(24)이 눌려지면, 제품의 단위-용량형이 펌프(22)로부터 분배된다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 하나의 종래 비-벤팅 펌프는 EV09/240으로 표시되며 Valois S.A. (50 Avenue de L'Europe, 78160 Marly le roi, France)로 판매된다. 그러나, 본원에 기재된 펌프(22)에 대해 이용될 수 있는, 이러한 펌프의 내부 부품들의 상세한 디자인 및 작동은 본 발명의 일부를 형성하지 않음을 알아야 할 것이다.
홀딩 부재(70)는 만족스러운 외부 배치형태를 제공하는 주변부의 콘벡스 슈라우드(72)를 포함한다. 슈라우드(72)의 바닥부는 측면으로 돌출된 플랜지 또는 숄더(74)를 갖는다. 플랜지(74) 위의 슈라우드(72) 주위의 네 위치에, 캡 또는 커버(40)의 내부 바닥에 형성된 환상 그루브에 스냅-핏(snap-fit) 맞물림을 설정하도록 맞춰진 작은 표면상으로 돌출된 돌기 (미도시)가 존재한다. 홀딩 부재 슈라우드(72)의 하부 및/또는 캡 또는 커버(40)는, 캡(40)이 팩키지 상에 설치되기 때문에 캡(40)과 슈라우드(72) 사이에서 상대적인 움직임을 제공하도록 탄력있게 전향될 수 있다. 캡(40) 및/또는 슈라우드(72)는 캡 비드가 홀딩 부재 슈라우드(72)의 돌기의 아래에, 그리고 가까이에 위치될 수 있도록 충분히 전향한다. 이러한 대립 관계는 스냅-핏 맞물림을 설정한다.
홀딩 부재(70)의 슈라우드(72)로부터 아래쪽으로 돌출된 것은 환상 슬리브(76)이다. 도 3을 참조하라. 슬리브(76)는 중공 본체(50)의 환상 네크(56)를 제공하기 위한 그리고 펌프(22)의 위쪽으로 돌출된 부분을 제공하기 위한 개구, 보어, 또는 통로를 규정한다.
환상 플랜지(78)는 펌프 플랜지(28)의 상부 표면을 맞물리게 하기 위해 홀딩 부재 환상 슬리브(76)로부터 방사상으로 안쪽으로 확장한다. 도 3을 참조하라. 슬리브(76)는 또한 중공 본체 네크(50)에 규정된 환상 그루브(59)에 수용되기 위해 안쪽으로 확장하는 비드(77)를 포함한다.
일반적으로, 펌프(22)는 개스킷(80) (이용되는 경우)을 따라 홀딩 부재(70)에 처음에 배치된다. 이 때문에, 설치는 펌프로부터 처음에 제거된 펌프 액추에이터(24)와 함께 제공된다. 펌프(22) 및 홀딩 부재(77) 사이의 상대적인 움직임은 홀딩 부재의 바닥 단부로부터 펌프를 홀딩 부재(70) 내로 도입하도록 한다.
전술한 바와 같이, 두 개의 서브어셈블리를 함께 장착하기 이전에, 하부 서브어셈블리는 국소 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예컨대 이미퀴모드 크림 포뮬레이션으로 채워진다. 이는 기존의 또는 특수한 주입 프로세스 (일반적으로 진공 하에 수행됨)에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 바람직하게, 진공 (즉, 감압)은 본체(50) 주위에서 적합한 공기 시스템에 의해 생성된다. 본체(50) 내의 피스톤(60) 아래의 공기는 본체(50)의 베이스 폐쇄 부재(52) 내의 벤트 홀/애퍼처(54)를 통해 배출된다. 그 다음 유체 생성물이 본체 네크(56) 내의 개구를 통해 충진기에서 중공 본체(50)로 방출된다. 그 다음, 여전히 부품들을 뒤덮고 있는 진공으로, 상부 서브어셈블리 (펌프(22), 홀딩 부재(70), 개스킷(80) (이용되는 경우), 및 캡(40) (이용되는 경우)을 포함함)는 중공 본체(50)와 홀딩 부재(70) 사이의 스냅-핏 맞물림을 설정하도록 하부 서브어셈블리 중공 본체(50) 상의 위치로 움직인다.
본체(50)를 채우고 하부 서브어셈블리 상에 상부 서브어셈블리를 장착하는 특정한 프로세스 및 상세한 작동은 본 발명의 일부를 형성하지 않는다.
두 개의 서브어셈블리가 도 1에 도시된 바와 같이 함께 적절하게 장착되는 경우, 펌프 플랜지(28)는 개스킷(80)이 본체 네크 림(57)의 상부 단부와 밀봉 맞물림되도록 작용한다. 그러나, 펌프(22) 및/또는 본체 림(57) 또는 네크(56)의 구조에 이용되는 재료에 따라, 개스킷(80)은 완전히 제외되거나 본체 네크(56)의 상부 단부 또는 펌프 플랜지(28)의 단일 부분으로서 포함될 수 있다.
본 발명에 따라 제공된 부품들의 세트는 이미퀴모드 크림과 양립 가능한 물질로부터 즉시 제조될 수 있다. 하기에 제공된 것은 특정 고분자 물질들이 이미퀴모드 크림과 양립 가능함을 보장하기 위해 수행된 안정성 연구의 결과이다.
부품들의 세트는 즉시 조립되어, 깨끗하고, 안전하며, 신뢰성 있고, 간편하며, 사용하기 용이한 콤팩트 팩키지를 제공하고, 국소 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형, 예컨대 이미퀴모드 크림의 일관되고 균일한 단위-용량을 분배하고, 진피 및/또는 점막-관련 질환을 치료할 수 있다. 제거가능한 캡(40)을 제외하고는, 부품들은 즉시 분해되지 않으며, 완성된 팩키지는 국소 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 분해, 산화, 및/또는 외부 오염으로부터 보호한다.
이제 도 5를 보면, 이는 디스펜서 헤드(20)의 단면도를 제공한다. 도면들에 도시된 구현예에서, 디스펜서 헤드(20)는 두 개의 부품 요소들, 즉 본체(90) (도 6) 및 셔터(100) (도 7)로 구성된다. 두 개의 요소들은 적합한 플라스틱 물질을 적절한 몰드에 주입함으로써 제조될 수 있다. 본체(90)는 바람직하게는 셔터(100)보다 더 단단하고 더 강경한 플라스틱 물질로 제조된다.
바람직하게는 하나의 단편으로 일체형으로 몰딩된 본체(90)는 푸셔 표면을 제공하는 푸쉬 상단 벽(push top wall)(92)을 포함하며, 푸셔 표면에 대해 한쪽 손의 하나 이상의 손가락이 사용될 수 있고 가압력을 가할 수 있다. 이러한 예에서, 상단 벽(92)은 둥글고 경사진 복합 형상을 지닌다. 이는 상단 벽(92)의 가장 높은 부분에 놓인 손가락의 끝쪽 수골과 손가락의 위치에 대한 인체공학적 형상이다. 또한, 본체(90)는 상단 벽(92)으로부터 아래쪽으로 확장하는 주변 사이드 스커트(94)를 형성한다. 스커트(94)는 역시 복합적이지만 실질적으로 원통형의 배치형태를 지닌다.
상단 벽(92)이 이의 가장 높은 위치에 있는 경우, 스커트(94)는 본 예에서 정확히 평면인 접합 표면(96)을 형성한다. 접합 표면(96)은 하기에 기재된 바와 같이 복수 개의 개구 또는 슬롯과 함께 제공된다. 하기 기재된 셔터(100)는, 접합 표면(96)에서 본체(90) 상에 장착되도록 설계된다.
분배 헤드(20)의 본체(90)는 내적으로 펌프(22)의 중공 스템(30)의 상단을 수용하는 역할을 하는 접속 슬리브(98)를 규정한다. 접속 슬리브(98)에 의해 형성된 소켓은 힘-맞춤 유형이거나 스냅-잠금 유형일 수 있다. 로드(rod)-수용 소켓은 축방향 입구(116)를 규정하는 분배 덕트(114)에 의해 확장된다. 이러한 입구는 디스펜서 부재 및 이의 작동 로드의 축과 일치하는 수직의 세로 축 Y 상에 배치된다. 자연적으로, 입구(116)는 펌프(22)의 중공 스템(30)의 상단이 맞물리게 되는 접속 슬리브(98)에 의해 형성된 소켓과 소통하도록, 아래쪽으로 향하여 열린다.
많은 경우에, 본체(90), 더 일반적으로 디스펜서 헤드(20)는, 상기 수직 축 Y에 대해 회전하도록 장착된다. 분배 덕트(114)는 또한 출구(120)를 통해 접합 표면(96)에서 열리는 방사상 통로(118)를 형성한다. 출구(120) 및 입구(116)를 출구(120)에 연결하는 통로(118)는 분배 또는 출구 축 X를 따라 확장한다. 출구 축 X는 수직의 세로 축 Y에 실질적으로 수직으로 확장한다. 그러나, 축 X는 축 Y에 대해 약간 또는 상당히 위쪽 또는 아래쪽으로 확장할 수 있다.
접합 표면(96)은 출구 축 X와 실질적으로 동일한 방향으로 접합 표면(96)으로부터 본체(90)로 확장하는 원형 그루브(124)를 포함한다. 그루브(124)는 이에 따라 깊이가 수평으로 확장하는 일종의 환상 트렌치(trench)를 형성한다.
하기에서 설명한 바와 같이, 상기 그루브(124)의 기능은 밀봉에 셔터(100)를 제공하는 것이다. 셔터(100)는 안쪽으로 출구 또는 분배 챔버(132)를 형성하는 분배 스파우트(130)를 형성한다. 챔버(132)는 분배 오리피스를 형성하는 자동-폐쇄 슬릿(26)에서 끝난다. 자동-폐쇄 슬릿(28)은, 챔버(132)가 슬릿의 가장자리를 분리하여 자동-폐쇄 슬릿(28)을 개방할 수 있게 하는, 역가 압력보다 높은 압력이 가해진 임의의 유체를 함유하지 않는 때마다, 즉 정지 위치에서 누설-밀봉 접촉을 하고 있는 가장자리를 가진다. 도면들에 도시된 구현예에서, 분배 챔버(132)의 바닥 표면(134)은 위쪽으로 기울어져 있어 분배 오리피스를 향해 압력 하에 유체를 유도하기에 적합한 수렴 벽을 구성한다.
고정 캐치(125a 및 125b)는 셔터(100)의 후면으로부터 확장하며, 셔터를 본체(90)로 스냅-핏 맞물림으로 고정시킨다. 제한 없는 구현예에서, 바닥 캐치(125a) 및 두 개의 사이드 캐치(125b)가 존재한다. 세 개의 캐치는 셔터(100)의 후면으로부터 밀봉 립(126) 주위로 확장한다.
셔터(100)는 캐치(125a 및 125b)가 본체(90)에 형성된 각각의 홀딩 리세스로 관통하게 유발함으로써 본체(90)에 맞춰진다. 셔터(100)가 본체(90)에 맞춰지는 경우, 밀봉 립(126)은 상기 그루브의 두 개의 측벽과 그리고 또한 유리하게는 이의 단부-벽과 누설-밀봉 접촉하기 위해, 그루브(124)로 눌려지도록 유발된다. 누설-밀봉 접촉은 이에 따라 매우 좋은 밀봉 특성을 지닌 세 개의 지점에서 얻어지는데, 이는 립이 두 개의 대향 측벽 사이에 딱 맞는 맞물려 있기 때문이다.
팩키지가 채워지면, 액추에이터의 프라이밍(priming)은 이미퀴모드 생성물로 하여금 펌프(22) 및 분배 덕트(114) 내로 채우게 한다. 펌프(22)가 완전히 이미퀴모드 생성물로 프라이밍되면, 각각의 추가의 발동작용으로 분배될 이미퀴모드 생성물의 정밀한 용량이 초래될 것이다. 더욱이, 각각의 발동작용은 테이크업 피스톤(60)을 가장 멀리까지 상승하게 하여, 피스톤은 팩키지의 상단에 도달하여 남아있는 생성물을 비운다.
국소 이미퀴모드 약학 크림의 사용에 대해 분배 장치의 적합성을 결정하기 위해 일련의 실험들을 수행하였다. 상업적으로 입수가능한 1회용 250 mg 패킷 또는 봉지의 용량/전달을 모방하여, 발동작용 당 약 250 mg의 생성물을 전달할 수 있는 펌프 시스템을 대상으로 하여, 2.5%, 3.75% 및 5% w/w 이미퀴모드 크림에 대해 일련의 펌프 시스템을 평가하였다.
두 개의 펌프 시스템 구성이 평가되었다: Albion EV09/1500-30mL (이하 "Albion") 및 VP39/70 pl-15mL Digital Actuator Nova Pump EV09/150 ("Nova"). 전술한 분배 팩키지와 같이, Albion 펌프 시스템은 국소 이미퀴모드 약학 크림이 함유된 관 모양의 베이스 부재를 포함한다. Nova 펌프 시스템은 국소 이미퀴모드 약학 크림을 알루미늄 파우치 내에 보관한다.
이들 두 개의 펌프들 사이의 한가지 차이점은 이들이 어떻게 작동하도록 설계되었는지와 각각의 펌프 부품들을 제조하는데 사용되는 생성물 접촉 물질들이다. 어느 쪽이든, 펌프 디자인 및 생성물 접촉 부품이 정밀한 단위-용량인 2.5%, 3.75% 및 5% w/w 이미퀴모드 약학 크림을 일관되고 균일하게 분배하기에 가장 잘 맞는지를 결정하기 위해, 심지어 사용 후 중단 및 일정 기간 동안의 보관, 일련의 성능 시험, 충진 시험 및 안정성 연구가 수행된다.
본 발명의 국소 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형은 본 기술분야에 공지된 임의의 형태, 예컨대 크림, 연고, 겔 또는 로션으로 제형화될 수 있지만, 이러한 반-고체는 진피 및/또는 점막-관련 질환, 예컨대 EGWs, AKs 또는 sBCC의 치료를 위한 본 발명의 다중-용량 펌프 시스템으로 패키징될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에 의해 완성된 국소 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형의 패키징된 양은, 진피 및/또는 점막-관련 질환, 예컨대 EGWs, AKs 또는 sBCC를 치료하기 위한 하나 이상의 치료 요법을 완성하기에 적합한 임의의 패키징된 양, 예컨대 약 5grams 내지 약 30grams, 더 바람직하게는 약 5grams, 약 7.5grams, 약 10grams, 약 12.5grams, 약 15grams, 약 17.5grams, 약 20grams, 약 22.5grams, 약 25grams, 약 27.5grams, 약 30grams 또는 그 이상, 더 바람직하게는 약 7.5grams 및 약 15grams의 양을 포함한다. 본 발명의 펌프 시스템으로부터 분배될 수 있는 국소 반-고체 이미퀴모드 포뮬레이션의 작동된 단위-용량은 전술한 처방된 진피 및/또는 점막 질환을 치료하기 위한 임의의 유효한 단위-용량, 예컨대 발동작용 당 약 125mg 내지 약 500mg 또는 그 이상, 바람직하게는 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg, 약 240mg, 약 250mg, 약 275mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 500mg 또는 그 이상, 더 바람직하게는 약 240mg 또는 약 250mg의 작동된 단위 투여량을 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 생물학적 등가성 또는 호환성 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 고려한다. 실시예를 통한, 본 발명에 의해 고려되는 바와 같은, 생물학적 등가성 또는 호환성 용량 강도 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형은 각각 비교할 수 있는 생체내 혈청 프로파일을 갖는 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형을 포함하며, 즉, 여기서 생체내 파라미터들은, 이러한 2.5%, 3.75% 또는 5% 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형이 피부 및/또는 점막-연관 증상, 예컨대 외부 또는 항문주위 사마귀, 광선 각화증 또는 표층 기저 세포암을 치료하기 위해 상술한 투여 요법에 따른 동일한 투여 요법에서 동일한 개체에 매일 국소적으로 투여되는 경우, 동일하거나 약 ±25% 이하 또는 이를 초과하여 변화할 수 있다. 다시 말해, 동일한 이미퀴모드 농도를 갖지만 다른 포뮬레이션을 갖는 둘 이상의 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형은, 피부 및/또는 점막-연관 증상, 예컨대, EGWs, AKs 또는 sBCC 암종을 치료하기 위해 상술한 투여 요법에 따른 동일한 투여 요법에서 동일한 개체에 매일 국소적으로 투여되는 경우에, 이들의 각각의 생체내 파라미터들이 동일하거나 약 ±25% 이하 또는 이를 초과하여 변한다면 생물학적 등가성 또는 호환성이 고려될 것이다.
일 예로서, 본 발명에 의해 고려되는 바와 같은, 생물학적 등가성 또는 호환성 3.75% 용량 강도 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형은 비교할 수 있는 생체내 혈청 프로파일을 갖는 국소용 반-고체 3.75% 이미퀴모드 약제학적 제형을 포함하며, 즉, 즉, 여기서 아래 생체내 파라미터들은, 대략 500 mg 또는 그 미만의 각각의 이들 제형 (약 18.75 mg 이미퀴모드)이 얼굴 또는 약 8일 내지 14일 사이에 탈모 두피 상의 약 200 cm2의 AK 치료 영역에 대해 약 21일간 매일 적용되고, 아래의 생체내 혈청 프로파일 중 하나 이상으로부터 선택되는 경우, 동일하거나 약 ±25% 이하 또는 이를 초과하여 변화할 수 있다:
(a) 약 4 시간 내지 약 16 시간의 21일 Tmax 및 바람직하게 약 3.5의 표준편차 ("SD")를 갖는 약 7.4 시간의 평균 Tmax, 약 9 시간의 중간 Tmax 및 약 6.6 시간의 기하 평균 Tmax 및 약 48%의 변동 계수 ("CV");
(b) 약 0.07 내지 약 0.6 ng/ml의 21일 Cmax 및 바람직하게 약 0.16의 표준편차를 갖는 약 0.3 ng/ml의 평균 Cmax, 약 0.35의 중간 Cmax 및 약 0.27 ng/ml의 기하 평균 Cmax 및 약 49%의 변동 계수;
(c) 약 9.7 내지 약 84 시간의 21일 T1/2 및 바람직하게 약 17의 표준편차를 갖는 약 29.3 시간의 평균 T1/2, 약 25.6 시간의 중간 T1/2 및 약 26 시간의 기하 평균 T1/2 및 약 58%의 변동 계수;
(d) 약 1.1 내지 약 12 ng hr/ml의 21일 AUC0-24 및 바람직하게 약 3의 표준편차를 갖는 약 6 ng hr/ml의 평균 AUC0-24, 약 7 ng hr/ml의 중간 AUC0-24 및 약 5 ng hr/ml의 기하 평균 AUC0-24 및 약 52%의 변동 계수;
(e) 약 0.008 hr-1 내지 약 0.07 hr-1의 21일 λz 및 바람직하게 약 0.01의 표준편차를 갖는 약 0.03 hr-1의 평균 λz, 약 25.6 hr-1의 중간 λz 및 약 0.03 hr-1의 기하 평균 λz 및 약 49%의 변동 계수;
(f) 약 0.06 내지 약 0.4의 21일 Cmin 및 바람직하게 약 0.11의 SD를 갖는 약 0.20의 평균 Cmin, 약 0.19의 중간 Cmin 및 약 0.17의 기하 평균 Cmin 및 약 55%의 변동 계수;
(g) 14/7일 (7일째 트로프 (trough) 농도에 대한 14일째 트로프 농도의 비율)에서, 약 0.8 내지 약 1.5의 범위에서 90% 신뢰 구간 ("CI")을 갖는 약 1.09의 트로프 농도 기하 평균 비율;
(h) 21/14일 (14일째 트로프 농도에 대한 21일째 트로프 농도의 비율)에서, 약 0.9 내지 약 1.9의 범위에서 90% 신뢰 구간 ("CI")을 갖는 약 1.33의 트로프 농도 기하 평균 비율;
(i) 22/21일 (21일째 트로프 농도에 대한 22일째 트로프 농도의 비율)에서, 약 0.6 내지 약 1.3의 범위에서 90% 신뢰 구간 ("CI")을 갖는 약 0.93의 트로프 농도 기하 평균 비율;
(j) 21일에서 약 0.323 ng/ml의 평균 피크 이미퀴모드 혈청 농도;
(k) 약 1 내지 약 7의 21일 RAUC 및 바람직하게 약 2의 표준편차를 갖는 약 4의 평균 RAUC, 약 3.5의 중간 RAUC 및 약 3.3의 기하 평균 RAUC 및 약 56%의 변동 계수;
(l) 약 0.5 내지 약 5의 21일 RCmax 및 바람직하게 약 1.5의 표준편차를 갖는 약 3의 평균 RCmax, 약 2.7의 중간 RCmax 및 약 2.4 ng/ml의 기하 평균 RCmax 및 약 54%의 변동 계수;
(m) 약 0.006 hr-1 내지 약 0.08 hr-1의 21일 Lλzeff 및 바람직하게 약 0.02의 표준편차를 갖는 약 0.02 hr-1의 평균 Lλzeff, 약 0.01 hr-1의 중간 Lλzeff 및 약 0.16 hr-1의 기하 평균 Lλzeff 및 약 97%의 변동 계수;
(n) 약 8 시간 내지 약 110 시간의 21일 T½ eff 및 바람직하게 약 36의 표준편차를 갖는 약 55 시간의 평균 T½ eff, 약 50 시간의 중간 T½ eff 및 약 42 hr-1의 기하 평균 T½ eff 및 약 66%의 변동 계수.
다른 예로서, 본 발명에서 고려되는 생물학적 등가성 또는 호환성 국소용 반-고체 3.75% 이미퀴모드 약제학적 제형은, 대략 250 mg 또는 이 미만의 각각의 이들 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형 (약 9.375 mg 이미퀴모드)이 21일간 매일 100 mm2를 초과하거나 이와 동일한 전체 사마귀 면적을 갖는 생식기/항문 부위에서 EGWs에 대해 적용되는 경우, 아래로부터 선택되는 하나 이상의 비교할 수 있는 생체내 혈청 프로파일을 제공하는 국소용 반-고체 3.75% 이미퀴모드 약제학적 제형을 포함한다:
(a) 약 4.0의 표준편차 ("SD")를 갖는 약 9.7 시간의 21일 평균 Tmax, 약 12 시간의 중간 Tmax 및 약 8.3 시간의 기하 평균 Tmax 및 약 41%의 변동 계수 ("CV");
(b) 약 0.368의 표준편차를 갖는 약 0.488 ng/ml의 21일 평균 Cmax, 약 0.45의 중간 Cmax 및 약 0.39 ng/mL의 기하 평균 Cmax 및 약 75%의 변동 계수;
(c) 약 6.8 내지 약 54 시간의 21일 T1/2 및 바람직하게 약 12의 표준편차를 갖는 약 24.1 시간의 평균 T1/2, 약 22.8 시간의 중간 T1/2 및 약 21 시간의 기하 평균 T1/2 및 약 51%의 변동 계수;
(d) 약 1.9 내지 약 14 ng-hr/mL의 21일 AUC0-24 및 바람직하게 약 3.6의 표준편차를 갖는 약 6.8 ng.hr/mL의 평균 AUC0-24, 약 6.6 ng.hr/mL의 중간 AUC0-24 및 약 5.8 ng-hr/mL의 기하 평균 AUC0-24 및 약 53%의 변동 계수;
(e) 약 0.013 hr-1 내지 약 0.102 hr-1의 21일 λz 및 바람직하게 약 0.02의 표준편차를 갖는 약 0.037 hr-1의 평균 λz, 약 0.03 hr-1의 중간 λz 및 약 0.03 hr-1의 기하 평균 λz 및 약 60%의 변동 계수;
(f) 약 0.025 내지 약 0.47의 21일 Cmin 및 바람직하게 약 0.121의 SD를 갖는 약 0.158의 평균 Cmin, 약 0.14의 중간 Cmin 및 약 0.11의 기하 평균 Cmin 및 약 77%의 변동 계수;
(g) 14/7일 (7일째 트로프 농도에 대한 14일째 트로프 농도의 비율)에서, 약 0.7 내지 약 1.7의 범위에서 90% 신뢰 구간 ("CI")을 갖는 약 1.13의 트로프 농도 기하 평균 비율;
(h) 21/14일 (14일째 트로프 농도에 대한 21일째 트로프 농도의 비율)에서, 약 0.5 내지 약 1.3의 범위에서 90% 신뢰 구간 ("CI")을 갖는 약 0.84의 트로프 농도 기하 평균 비율;
(i) 22/21일 (21일째 트로프 농도에 대한 22일째 트로프 농도의 비율)에서, 약 0.7 내지 약 1.6의 범위에서 90% 신뢰 구간 ("CI")을 갖는 약 1.12의 트로프 농도 기하 평균 비율;
(j) 21일에서 약 0.488 ng/mL의 평균 피크 이미퀴모드 혈청 농도;
(k) 약 0.6 내지 약 7의 21일 RAUC 및 바람직하게 약 1.8의 표준편차를 갖는 약 2.2의 평균 RAUC, 약 1.8의 중간 RAUC 및 약 1.7의 기하 평균 RAUC 및 약 81%의 변동 계수;
(l) 약 0.5 내지 약 5의 21일 RCmax 및 바람직하게 약 1.6의 표준편차를 갖는 약 2.3의 평균 RCmax, 약 1.7의 중간 RCmax 및 약 1.8 ng/ml의 기하 평균 RCmax 및 약 70%의 변동 계수;
(m) 약 0.006 hr-1 내지 약 0.09 hr-1의 21일 Lλzeff 및 바람직하게 약 0.03의 표준편차를 갖는 약 0.04 hr-1의 평균 Lλzeff, 약 0.03 hr-1의 중간 Lλzeff 및 약 0.03 hr-1의 기하 평균 Lλzeff 및 약 69%의 변동 계수;
(n) 약 8 시간 내지 약 111 시간의 21일 T½ eff 및 바람직하게 약 30의 표준편차를 갖는 약 31 시간의 평균 T½ eff, 약 22 시간의 중간 T½ eff 및 약 23 hr-1의 기하 평균 T½ eff 및 약 97%의 변동 계수;
(o) 데이터가 용량 정규화되지 않은 경우, 남성 개체보다 여성 환자에서 약 61% 더 높은 21일 Cmax (0.676 대 0.420 ng/mL) 및 남성 개체보다 여성 개체에서 8% 더 높은 총 전신 노출 AUC0-24 (7.192 대 6.651 ng-hr/mL);
(p) 용량의 차이를 조절하기 위한 용량 정규화를 사용하고 지난 주의 투여 동안 적용을 빠뜨린 적이 있는 개체가 없이 보고된 경우, 남성 개체보다 여성 환자에서 약 35% 더 높은 21일 Cmax (0.583 대 0.431 ng/mL) 및 남성 개체보다 여성 개체에서 약 6% 더 낮은 AUC0-24 (6.428 대 6.858 ng-hr/mL); 및/또는
(q) 남성 개체 (약 12.0 시간)보다 여성 개체 (약 6.50 시간)에서 대략 2배 정도 빠른 중간 Tmax 발생.
본 발명에 따르면, 평균 피크 혈청 농도가, 전체에 걸쳐 논의된 바와 같은 국소적 적용시, 실시예 (또한 부록 I-XV를 참조)의 국소용 반-고체 이미퀴모드 약제학적 제형과 함께 달성된다. 예를 들어, 약 0.488 ng/mL의 평균 피크 혈청 농도는 약 9.4 mg의 이미퀴모드가 8 주에 이르는 각각의 날에 영향을 받는 치료 영역에 적용된 후 실시예 21의 3.75% 용량 강도 이미퀴모드 약제학적 제형(202)와 함께 달성된다.
본 발명의 여러 구현예들의 예들은 하기 예들을 참조하여 이제 추가로 예시될 것이다. 따라서, 하기 예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. "부" 및 "퍼센트"는 달리 나타내지 않는 한 각각 중량부 및 중량퍼센트이다. 본 발명에 의해 고려되는 국소용 이미퀴모드 크림 및 연고 조성물의 예들은 미국 특허 제4,689,338호 및 미국 특허 제5,238,944호에 기재되어 있으며, 이들은 이들의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합된다. 본원에 기재된 이미퀴모드 포뮬레이션을 생성시키기 위한 퍼센트 변경, 예컨대 이미퀴모드 및 비히클에 대한 퍼센트 변경은 마찬가지로 본 발명에 의해 고려된다. 또한, 미국 특허 제7,655,672호, 미국 특허 공개 제2007/0123558호, 일련번호 제11/276,324호, 미국 특허 공개 제2007/0264317호, 미국 특허출원 제11/433,471호, 미국 특허 공개 제2007/0900550호 및 PCT 공개W02008098232 (A1)에 기재되고 개시된 포뮬레이션 역시 본 발명에 의해 고려되며 이들은 이들의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합된다.
실시예 1
펌프 성능 속성 시험
예컨대 실시예 16 및 20에 기재된 바와 같은 2.5중량%, 3.75중량% 및 5중량% w/w 이미퀴모드 크림에 대한 최고의 펌프 디자인을 평가하기 위해 일련의 펌프 성능 속성 시험을 수행하였다. 성능 속성 시험 및 각각의 허용 기준이 하기에 기재되어 있다.
A. 프라이밍:
본 시험의 목적은 액추에이터로부터 분배된 생성물의 전달의 관찰을 시작하기에 필요한 발동작용의 수를 결정하기 위함이다. 추가로, 펌프 디프레션(depression)의 수, 즉, 첫 번째 완전한 용량이 전달될 때까지 필요한 디프레션/발동작용의 수가 또한 모니터링된다.
허용 기준: 액추에이터로부터 분배된 생성물의 전달의 관찰을 시작하기 위한 발동작용의 수는 5회의 발동작용과 같거나 이보다 적어야 한다.
B. 용량 재현성:
본 시험의 목적은 펌프에 의해 반환된 용량을 측정하고 시간에 대한 투여 수치의 일관성을 확인하기 위함이다. 펌프는 수동으로 작동된다.
허용 기준: 각각의 펌프에 대해, 10명의 개인 투여 수치의 평균은 약 240mg의 펌프 공칭 값의 약 10% 이내여야 하며, 각각의 개인 투여 수치는 약 240mg의 펌프의 공칭 값의 약 15% 이내여야 한다.
C. 진공 하의 밀봉 온전성:
본 시험의 목적은 진공 하에 놓였을 때 특정 펌프 및 콘테이너 배치형태의 밀봉 온전성을 평가하기 위함이다. 펌프의 밀봉 온전성은 콘테이너에서 생성물을 유지시키고 시스템의 폐쇄시 이의 역할을 할 수 있는 이의 능력에 상응한다. 프라이밍되지 않은 펌프 샘플을 시험될 생성물로 채우고, 약 24" Hg 디프레션에서 진공 챔버에서 약 20분 동안 실온에서 수평으로 위치시켰다.
허용 기준: 누출의 시각 신호가 있어서는 안 된다.
D. 대기압에서의 중량 손실:
본 시험의 목적은 특정 조건 하에 보관된 각 펌프 및 콘테이너 배치형태의 밀봉 온전성을 평가하기 위함이다. 본 시험을 위해, 채워진 샘플의 무게를 재고, 특정 조건에서 보관하였으며, 그 다음 임의의 중량 손실을 측정하기 위해 다시 무게를 쟀다.
허용 기준: 중량 손실 값은 일반적으로 실온에서 4주 후에 약 0.3%를 초과해서는 안 되며, 약 45°C에서 약 4주 후에 약 1.0%를 초과해서는 안 된다 (팩키지의 총 중량을 기준으로 계산함).
E. 반환율:
이 시험의 목적은 펌프가 더 이상 제품을 분출(dispense)하지 않게 된 후에 팩키지에 의해 전달되는 제품의 부분을 결정하고, 이를 팩키지를 채우기 위해 사용되는 제품의 양과 비교하기 위한 것이다.
허용 기준: 회복율(restitution rate)은 팩키지의 종류 및 충진(filling)의 종류(무공기(airless) 또는 대기)에 의존한다.
F. 수명 단위 용량(dose through life):
이 시험은 용기가 빌 때까지 각각의 작동 동안에 펌프/장치 메커니즘에 의해 회복되는 단위 용량(dose)을 측정한다. 장치는 수동으로 작동된다.
허용 기준: 단위 용량 값의 전체 평균은 약 240 mg의 제품의 펌프의 공칭 단위 용량 값의 약 10% 이내이어야 한다. 각각의 개별 단위 용량 값은 펌프의 공칭 단위 용량 값의 약 15% 이내이어야 한다. 펌프가 약 240 mg의 제품을 제공하면서 회복율 기준을 만족한다면, 수명 단위 용량에 맞는 것으로 고려된다.
G. 프라임의 손실(loss of prime):
이 시험의 목적은 특정 저장 시간 동안 이의 프라임을 유지하는 펌프의 능력을 평가하기 위함이다. 프라임의 손실은 똑바른 위치에서 저장 후에 단위 용량 챔버로부터 용기로 다시 돌아오는 제품의 양으로 정의된다. "샷(shot)" 중량은 프라임의 손실 및 유지된 단위 용량의 백분율을 결정하기 위해 저장 전후에 측정된다.
허용 기준: 펌프는 저장 동안에 이의 프라임을 유지해야 한다. 일관되고, 균일하고 효과적인 용량(dosage amount)을 전달하기 위해, 유지된 단위 용량의 백분율(저장 후 단위 용량 대 저장 전 단위 용량의 비율)은 약 85% 초과이어야 한다.
H. 개스킷 팽창(gasket swelling):
이 시험은 제품에 접하여 저장함에 따른 개스킷의 두께의 변화를 측정한다. 동일한 화학 조성 및 유사한 두께를 갖는 적절한 개스킷의 세트(세트 당 두 개의 개스킷)를 약 45℃에서 약 8 주 동안 시험되는 제품으로 채운 용기에 저장한다. 약 45℃에서 약 1, 약 4 및 약 8 주 간격으로 저장된 샘플들을 약 실온에서 개스킷의 두께에 대해 시험하였다. 게다가, 하기 조건을 관찰하였다: 개스킷의 변형 및 제품 또는 개스킷의 색 변화; 샘플들은 대조 샘플과 비교될 것이다.
허용 기준: 개스킷의 팽창은 약 15%를 초과해서는 안된다. 또한, 개스킷 및 제품의 수축 및 변색이 있어서는 안된다.
I. 이동(migration):
이 시험의 목적은 착색된 가소성 물질 내의 안료가 고객의 제형으로 이동하지 않음을 점검하기 위한 것이다. 프라이밍(priming) 후에, 샘플은 약 45℃에서 약 1 주 동안 저장될 것이다. 매일 2 개의 샘플이 작동될 것이고 분출된 벌크(bulk)가 대조 샘플과 비교될 것이다. 게다가, 약 45℃에서 약 4 주 후에 모든 샘플이 비워질 것이고 벌크는 대조 샘플과 비교될 것이다. 분출된 제품이 조사될 것이고, 대조 샘플에 의해 분출된 벌크와 비교할 때 작동기로부터 이동되었을 수 있는 안료의 존재 또는 벌크의 어떠한 색 변화가 검사될 것이다.
허용 기준: 통제된 샘플에 의해 분출된 제품과 비교할 때 시험된 제품에 착색된 안료의 존재가 관찰되면 이동이 발생된 것으로 고려된다.
J. 금속 성분의 부식(corrosion of the metal components):
이 시험의 목적은 특정 기간 동안 접촉한 후에 활성 제형과 펌프 금속 성분의 상용성(compatibility)을 평가하기 위한 것이다.
펌프 금속 성분의 부식은 활성 제형에 노출될 때 펌프 금속 성분의 산화로 정의된다. 주위 온도 및 상승된 온도(약 45℃/75% RH)에서, 적절한 성분(스피링(들) 및 스테인리스 스틸 볼)이 제품과 밀접하게 접촉하여 용기 내에 저장될 것이다. 성분들은 3 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주 및 약 24 주째에 검사될 것이다. 성분들은 각 시점에서 펌프 금속 성분에서의 산화에 대해 검사된다.
허용 기준: 결과는 참고 샘플(reference sample)에 대해 검증된다.
K. 제형의 탈색(discoloration of formulation):
이 시험의 목적은 제품과 특정 기간 동안 제품에 접촉한 펌프 성분의 상용성을 평가하기 위한 것이다. 제형의 탈색은 특정 양의 시간 동안 펌프 성분과 접촉할 때 활성 제형의 색의 변화로 정의된다. 성분은 주위 온도 및 상승된 온도(약 45℃/75% RH)에서 용기 내에 저장될 것이다. 활성 제품의 색의 변화는 실온 및 약 45℃/75% RH에서 3 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주 및 약 24 주째에 조사될 것이다.
허용 기준: 결과는 참고 샘플에 대해 검증된다.
L. 파우치 상용성(pouch compatibility) (Nova System만 해당)
이 시험의 목적은 용접 저항성 및 물리적 외관의 면에서 약 45℃에서의 4 주의 에이징(aging) 후에 파우치 포일(foil) 물질의 제형과의 상용성을 입증하기 위한 것이다. 에이징 후, 각 샘플은 2 개의 15 mm 스트립으로 절단될 것이고 총 10 개의 시험 스트립이 수득되었다. 스트립은 검력계(dynamometer)를 이용하여 분열 힘(split force)에 대해 측정될 것이다. 샘플은 엽렬(de-lamination), 블리스터링(blistering) 또는 스포팅(spotting)과 같은 물리적 결함의 부재를 입증하기 위해 시각적으로 조사될 것이다.
허용 기준: 포일의 용접된 부품을 분열시킴에 요구되는 인장력(pull force)은 최소한 약 1.5 Kg이어야 하고, 45℃에서 약 4 주 동안 저장 후 물리적 결함이 관찰되어서는 안된다.
실시예 2
펌프 충진 시도(pump filling trial)
일련의 펌프 충진 시도는 2 개의 상이한 시설에서 수행되었다. 양 시설에서 충진 공정 및 장비는 동일하였다. 각각의 공정에서, 크림 제형은 용적 측정용 단위 용량 펌프(volumetric dose pump)를 이용하여 진공 하에서 용기 통(container barrel)으로 충진되었다. 통 및 펌프 헤드 또는 상부 조립과 작동기는 진공 하에서 펌프 몸체(body)에 결합("스냅식으로 잠금(snapped on)")되었다. 이 패키징 공정은 펌프 메커니즘의 저하(depression)에 의해 공기와의 접촉을 피하면서 정확한 양의 제품의 전달을 가능케 한다.
각 시도의 핵심적인 관찰 및 결론 뿐만 아니라 충진 시도를 하기에 기재하였다.
A. 시설 I에서의 충진 시도 일련번호 F008-08 및 F009-08
초기 충진 시도는 크림을 충진하기 위한 충진 장비의 보유 능력(capability) 및 충진 공정 동안의 크림의 유동성(flowability)을 결정하기 위해 Albion pump system에서 수행되었다. 펌프 몸체 및 스템(stem)은 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 이루어지고, 작동기는 폴리프로필렌 호모폴리머/저밀도 폴리에틸렌으로 이루어지고, 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌 물질로 이루어진다.
약 7.5 g 및 약 15 g의 충진 중량(fill weight)이 이번 시행(trial run)에서 선택되었다. 이 충진 중량은 치료 중인 징후에 의존하는 환자에 치료 요법의 전체 과정을 제공함에 필요한 크림의 양에 대응된다. 상기 충진 시행은 3M, Loughborough, UK에 의해 제조되는 약 2.5% w/w의 이미퀴모드 크림 (로트 번호 GJB070)이 Valois 충진 파라미터 당 무공기 충진 공정을 이용하여 성공적으로 패키징됨을 증명한다.
상기 충진 시도는 약 2.5% w/w 크림이 성공적으로 펌프에 충진됨을 입증한다. 하지만, 더 낮은 펌프 전달 값, 즉 샷 중량(shot weight)을 초래하는 충진 문제가 벌크 크림에 갇힌 기포에 의해 초래된다는 점이 또한 주목된다. 이 문제는 저장 드럼에서 충진 호퍼(hopper)로의 제품의 전달 중에 공기의 도입을 회피함으로써 수정된다.
모든 수행 시험 및 물리적 안정성 스크리닝 데이터는 Albion 펌프 모델 Albion 30 ml EV09/150 pl 및 VP39/70 ㎕1-15 ml Digital 작동기가 성공적으로 충진될 수 있고 추가 개발을 보장한다는 점을 뒷받침한다.
B. 시설 II에서의 충진 시도 일련번호 2027 내지 2324
이들 일련의 시도는 어떤 Albion 및/또는 Nova 펌프 모델이 약 7.5 gm 및 약 15 gm 펌프 전달, 펌프 작동기 크기, 코쿤 팁(cocoon tip)의 사용, 및 각각의 펌프에 사용되는 접촉 물질을 보증함에 요구되는 펌프 충진 과잉량(overage)을 상업화할 수 있는지 선택함에 중점을 두고 있다. 또한, 몇몇의 팩키지 제시(presentation)를 RT 및 약 2.5%, 약 3.75% 및 약 5% w/w의 이미퀴모드 크림에 대해 가장 상용가능한 펌프 설계를 선택함에 도움이 되는 가속화된 조건 하에 두었다.
상기 시도 및 대응 관찰을 하기에 논의한다:
1.) 충진 일련번호 2022 (약 2.5%) 및 2026 (약 3.75%) - 약 7.5 g 충진 중량.
표준 작동기, 표준 피스톤 및 약 150 ㎕ 용량(dosing)을 갖는 Albion 15 ml 펌프가 약 2.5% w/w의 이미퀴모드 크림(로트 번호 GJJ067) 및 약 3.75% w/w의 이미퀴모드 크림(로트 번호 GJJ068)로 충진되었다. 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌으로 이루어지고, 펌프 내부의 피스톤의 위치는 약 7.5 g을 전달하도록 설정되었다.
상기 제품-성분 상용성은 만족스럽지만 약 RT에서의 약 4 주 동안의 중량 손실 및 약 1 주에서의 프라임의 손실은 양쪽 시도에서 모두 허용되지 않는다.
2.) 충진 일련번호 2023 약 (2.5%) 및 2027 (약 3.75%) - 약 15 g 충진 중량.
표준 작동기, 표준 피스톤 및 약 150 ㎕ 용량을 갖는 Albion 15 ml 펌프가 약 2.5% w/w의 이미퀴모드 크림(로트 번호 GJJ067) 및 약 3.75% w/w의 이미퀴모드 크림(로트 번호 GJJ068)로 충진되었다. 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌으로 이루어지고, 펌프 내부의 피스톤의 위치는 약 15 g을 전달하도록 설정되었다.
제품-성분의 상용성은 만족스러우나, 두 실험 모두에 있어서, 약 2주 후의 프라임 손실(loss of prime)은 용인되지 않는다.
3.) 충진 #s 2024 (약 2.5%)-약 7.5 g 충진량
약 150 ㎕의 알루미늄 파우치 팩 표준 액추에이터를 구비한 Nova 15 ml를 약 2.5% w/w의 약 7.5 g 이미퀴모드(Imiquimod) 크림(Lot #GJJ067)으로 충진하였다.
테스트 동안, 파우치 물질이 디라미네이트되어, 상기 크림 제품으로 적합하지 않는 것으로 관측되었다. 크림 제형 내의 고농도(약 20%)의 이소스테아린산이 상기 파우치들의 디라미네이션을 야기하는 것으로 가정하였다.
4.) 충진 #s 2025 (약 2.5%) - 약 15 g 충진량
파우치를 가진 약 150 ㎕의 알루미늄 파우치 팩 표준 액추에이터를 구비한 Nova 30 ml를 약 2.5% w/w의 약 15 g 크림(Lot #GJJ067)으로 충진하였다.
테스트 동안, 파우치 물질이 디라미네이트되어, 상기 크림 제품으로 적합하지 않는 것으로 관측되었다.
5.) 충진 #s 2028 (약 3.75%) - 약 7.5 g 충진량
파우치를 가진 약 150 ㎕의 알루미늄 파우치 팩 표준 액추에이터를 구비한 Nova 15 ml를 약 3.75%의 약 7.5 g 크림(Lot #GJJ068)으로 충진하였다.
테스트 동안, 파우치 물질이 디라미네이트되어, 상기 크림 제품으로 적합하지 않는 것으로 관측되었다.
6.) 충진 # 2029 (약 3.75%) - 약 15 g 충진량
파우치를 가진 약 150 ㎕의 알루미늄 파우치 팩 표준 액추에이터를 구비한 Nova 30 ml를 약 15 g의 크림(Lot #GJJ068)으로 충진하였다.
테스트 동안, 파우치 물질이 디라미네이트되어, 상기 크림 제품으로 적합하지 않는 것으로 관측되었다.
7.) 충진 # 2060 (약 5.0%) - 약 7.5 g 충진량
약 7.5 g을 전달하는 팩 세트 내부에 피스톤이 위치한, 약 150 ㎕의 표준 액추에이터 용량을 가지는 Albion 15 ml 피스톤 펌프를 약 5% w/w의 Aldara® 크림(lot #GJF033)으로 충진하였다.
제품-성분의 상용성은 만족스러우나, 약 2주 후의 프라임 손실은 용인되지 않는다.
8.) 충진 # 2061 (약 5.0%) - 약 15 g 충진량
약 15 g을 전달하는 팩 세트 내부에 피스톤이 위치한, 약 150 ㎕의 표준 액추에이터 용량을 가지는 Albion 15 ml 피스톤 펌프를 약 5% w/w의 Aldara® 크림(lot #GJF033)으로 충진하였다.
제품-성분의 상용성은 만족스러우나, 약 1주 후의 프라임 손실은 용인되지 않는다.
9.) 충진 # 2062 (약 5%) - 약 7.5 g 충진량
파우치를 가진 약 150 ㎕의 알루미늄 파우치 팩 표준 액추에이터를 구비한 Nova 15 ml를 약 5% w/w의 약 7.5 g Aldara® 크림(Lot #GJF033)으로 충진하였다.
파우치 물질의 디라미네이션 및 약 2주 후의 프라임 손실은 용인되지 않는다.
10.) 충진 # 2063 (약 5%) - 약 15 g 충진량
파우치를 가진 약 150 ㎕의 알루미늄 파우치 팩 표준 액추에이터를 구비한 Nova 30 ml를 약 5% w/w의 약 15 g Aldara® 크림(Lot #GJF033)으로 충진하였다.
파우치 물질의 디라미네이션 및 약 2주 후의 프라임 손실은 용인되지 않는다.
11.) 충진 # 2084 (약 2.5%) - 약 15 g 충진량
약 240 mg 샷 중량을 전달하는, 약 240 ㎕의 표준 액추에이터 용량을 가지는 Albion 15 ml EV09/240 ㎕ 펌프를 약 2.5% w/w의 저강도(low strength) 이미퀴모드 크림(Lot GJJ067)으로 충진하였다.
모든 물리 테스트 결과는 용인 가능하였으나, 프라임 손실은 감소하는 경향을 보였다. 그러나, 약 4주 후, 프라임 손실은 약 85.2%으로, 이는 프라임 손실에 대한 사양의 하한치(약 85.0%)이었다.
12.) 충진 #s 2085 (3.75%) - 약 15 g 충진량
약 40 mg 샷 중량을 전달하는, 약 240 ㎕의 표준 액추에이터 용량을 가지는 Albion 15 ml EV09/ 약 240 ㎕ 펌프를 약 3.75% w/w의 저강도 이미퀴모드 크림(lot #GJJ068)으로 충진하였다.
모든 물리 테스트 결과는 용인 가능하였으나, 약 4주 후 테스트에서 프라임 손실은 약 78.2%로, 용인 가능한 기준 한계(criteria limit)인 약 85.0%에 미치지 못하였다.
13.) 충진 #2103 (5%) - 약 15 g 충진량
약 15 g을 전달하는 팩 세트 내부에 피스톤이 장착된 약 240 ㎕의 표준 액추에이터 용량을 가지는 Albion 15 ml EV09/ 약 240 ㎕ 펌프를 약 5% w/w의 이미퀴모드 크림(lot #GJF033)으로 충진하였다.
모든 물리 테스트 결과는 용인 가능하였으나, 약 4주 후 테스트에서 프라임 손실은 약 79.5%로, 용인 가능한 기준 한계인 약 85.0%에 미치지 못하였다.
실험 #s 2022 -2013의 요약
실험 # 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2060, 2061, 2062, 2063, 2084, 2085 및 2103의 결과에 기초할 때, 표준 액추에이터를 사용하면 프라임 손실에 대한 실패(failure) 가능성이 있다. 이러한 실패는 엑추에이터 노질의 노출된 팁(tip)에서 크림이 건조될 가능성에 기인하는 것으로 가정하였다.
크림이 건조될 가능성을 제거하고, 크림을 대기 환경으로부터 보호하기 위하여, 셔터 또는 보호(cocoon) 엑추에이터를 구비한 펌프를 검토하였다. 그러나, 코쿤 엑추에이터를 사용하기 위해서, 펌프 크기를 약 15 mL 내지 약 30 mL으로 조정하였다.
약 30 mL 부피 펌프 내에, 보호 엑추에이터를 구비한 펌프를 이어서 테스트하였다. 상기 펌프들 또한 저밀도 폴리에틸렌 물질(표준)으로 제조된 피스톤을 사용하는 반면, 이전에 테스트된 펌프들은 고밀도 폴리에틸렌 피스톤을 사용하였다. 초기 테스트는 크림을 포함하는 펌프의 성능을 확인하기 위하여, 저밀도 폴리에틸렌 피스톤을 가진 펌프로 수행하였다.
14.) 충진 # 2274 (약 3.75%) - 약 7.5g 충진량
충진 # 2275 (약 3.75%) - 약 15 g 충진량
저밀도 폴리에틸렌로 제조된 피스톤을 가지는 약 240 ㎕의 보호 엑추에이터 용량을 구비한 Albion 30 mL 펌프 EV9/ 약 240 ㎕를 약 3.75% w/w의 이미퀴모드 크림(Lot # GJJ068)을 사용하여 약 7.5 g 및 약 15 g 충진량으로 충진하였다. 거의 약 3 g의 크림이 도징 챔버(dosing chamber) 내의 뒤에 머무르기 때문에, 충진량은, 복원율(restitution rate)이 약 7.5 g인 경우 약 10.5 그램이 되도록 측량하고, 복원률이 약 15g인 경우에는, 약 18g이 되도록 측량하였다. 엑추에이터 유닛을 스내핑(snapping)하는 동안 모든 펌프들은 펌프의 피스톤을 위치로 이동시켜, 펌프 배럴(barrel)의 상부가 빈 공간이 되는 것을 방지하였다.
다시 한번 언급하자면, 이전의 모든 연구는 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조된 표준 피스톤을 사용하여 수행한 반면, 연구 #s 2274 및 2275은 저밀도 폴리에틸렌 물질로 제조된 표준 피스톤을 구비하는 펌프를 사용하였다.
모든 물리 테스트 결과는 용인 가능하였으며, 약 4주 후의 테스트에서 프라임 손실은 각각 약 95.8% 및 약 96.6%이었다. 따라서, 프라임 손실의 실패는 일단 사용한 뒤 노즐 팁에서 크림이 건조되기 때문인 것이라는 초기 가정을 확인할 수 있었다. 보호 엑추에이터 또는 셔터의 사용은 예상밖으로 성공적으로 프라임 손실 문제를 바로 잡았다.
15.) 충진 #2324 (약 3.75%) - 약 7.5g 충진량
본 연구는 Albion 30 mL 펌프 EV9/ 약 240 ㎕ 및 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조된 피스톤을 구비한 보호 엑추에이터로 개시하였다(상기 펌프 몸체 및 기둥(stem)은 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 제조되며, 상기 엑추에이터는 폴리프로필렌 호모폴리머/저밀도 폴리에틸렌로 제조되며, 상기 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조된다). 펌프는 약 3.75% w/w의 이미퀴모드 크림(lot #GJJ068)으로 충진하였다. 복원률 계산에 기초할 때, 약 3 g의 크림이 펌프 챔버 내에 남을 것으로 예상되었다. 그 결과, 약 7.5 g의 표시량을 충족시키기 위해서는 약 10.5g의 충진량이 요구되었다.
본 연구의 주된 목적은 저밀도 폴리에틸렌 물질에서 고밀도 폴리에틸렌 물질로 피스톤 물질을 변경하는 것이 본원 발명의 펌프 시스템의 성능에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주기 위함이다.
실시예 3
응력 및 안정성 시험 결과
A. 응력 시험/안정성 결과
상기 필링 트라이얼(filling trial) (# 2022 내지 # 2029)에서 충전된, 약 2.5%, 약 3.75% 및 약 5% w/w의 이미퀴모드(imiquimod) 크림의 응력 시험 동안에, 몇몇 관찰이 이루어졌다.
상기 관찰은 하기와 같다:
1. 노바(Nova) 라미네이션된 파우치(pouch) 물질이 가속 조건(즉, >약 40℃)에서 보관될 때, 노바 라미네이션된 파우치 물질의 박리(delamination)가 관찰되었다. 이는, 이러한 펌프 모델을 지닌 임의의 추가 개발 작업(development work)을 중단시키는 것을 초래한다.
2. 노바(Nova) 및 알비온(Albion) 모델 둘 모두에서의 프라임(prime) 손실이 보관 1주일 후에 관찰되었다. 놀랍게도, 코쿤(cocoon) 액추에이터(actuator)를 지닌 알비온 펌프를 사용함으로써, 이것이 수정되었다.
B. 안정성 시험 결과
일련의 펌프 옵션, 구성, 충전량(fill weight) 및 이미퀴모드 크림을 포함하는 ICH 가이드라인 마다 몇몇 안정성 프로그램이 개시되었다.
표 2는, 안정성 연구와, 사용된 대응 크림, 필런(fill run) 번호, 사용된 벌크 크림의 로트(lot) 번호, 충전량, 펌프 모델 및 패키징 설명을 나타낸다.
수행된 안정성 연구 각각의 요약이 하기에 기재되어 있다. 각각의 안정성 연구에 대한 수집된 데이터를, 첨부(Attachment) I- IV에서 발견할 수 있다.
표 2. 이미퀴모드 크림 안정성 연구
Figure 112013019437440-pct00003
Figure 112013019437440-pct00004
Figure 112013019437440-pct00005
Figure 112013019437440-pct00006
* 2.5%, 3.75% 및 5.0% 이미퀴모드 크림은, 각각 이사(isa) 크림 포뮬레이션 번호 146, 202 및 16이고, 각각, 실시예 1-4, 도 8 및 9, 및 첨부 I-XV에서 사용된 크림이다.
1.) 안정성 연구 GW 805-01- 요약.
이 연구로부터, 몇몇 관찰/결론이 도출될 수 있다.
첫 째, 가속 조건(약 40℃/75% RH)하에서, 약 2개월만큼 일찍, 노바 펌프 파우치의 박리가 명확하게 보일 수 있다.
모든 그 밖의 시험(이미퀴모드 에세이, 점도, 벤질 알코올, 메틸 및 프로필 파라벤, pH, 및 4 히드록시이미퀴모드)이, 상세 항목(specification) 이내 및 상업적인 사셰(sachet) 프리젠테이션의 각각의 크림에 대한 안정성 데이터에서 관찰되는 트렌드 이내에 잘 남아있다. n-옥사이드(n-oxide) 시험이, 개발되지 않은 방법처럼, 처음에 수행되지 않았지만, 그 방법은, 약 25℃/60 RH에서 약 9 개월 기간 동안 보관된 샘플을 시험하는데 이용될 수 있고, 검출가능한 수준의 n-옥사이드는 관찰되지 않았다.
이러한 데이터는 첨부 I에서 볼 수 있다.
2.) 안정성 연구 GW 906-01- 요약.
이 연구는, 알비온 및 노바 펌프 시스템 중의 약 7.5g 및 약 15g 충전량 둘 모두로, Aldara® 약 5% w/w (이미퀴모드) 크림 포뮬레이션의 상용성/안정성을 측정하는데 실시되었다. 약 9개월 간의 알비온 펌프 및 약 3개월 간의 노바 펌프 둘 모두의 포뮬레이션의 안정성이 일치하고, 모든 상세 항목을 통과하였다. 약 T=0 및 그 이후의 시점에서의 포뮬레이션의 저점도에서의 주목할만한 차이가 관찰될 수 있고, 이는 필링 트라이얼용으로 사용되는 벌크 크림의 수명(~ 6개월)에 기인한다. 또한, 양자의 충전 부피(fill volume)(약 7.5 g 및 약 15 g)에서 약 2개월 후에 박리하기 위하여, 약 40℃/75% RH에서 보관된 노바 펌프용 파우치의 내부 표면을 관찰하였고, 그 이후에, 약 3개월 시점 후, 시험을 중단하였다.
약 9개월 포함 및 약 9개월까지의 안정성 데이터는, Aldara® 약 5 % w/w 포뮬레이션을 지닌 약 7.5 g 및 약 15g의 충전 부피에서의 알비온 펌프가 상업적 용도로 적합하다는 것을 나타낸다.
약 3개월 동안, 약 40℃/75% RH에서 알비온 펌프에 보관된 양자의 충전 부피(약 7.5g 및 약 15g)는, 유럽 약전(European Pharmacopeia)에 따른 모든 유기체에 대한 PET 시험 및 미국 약전(United States Pharmacopeia)에 대한 추가 요건인, 유기체 E. coli에 대한 PET 시험을 통과하였다.
모든 그 밖의 시험(이미퀴모드 에세이, 점도, 벤질 알코올, 메틸 및 프로필 파라벤, pH, 및 4 히드록시이미퀴모드)이, 상세 항목 이내 및 상업적인 사셰(sachet) 프리젠테이션의 Aldara® 5% w/w 크림에 대한 안정성 데이터에서 관찰되는 트렌드 이내에 잘 남아있다.
또한, 약 25℃/60% RH에서 약 9개월 보관 후에 n-옥사이드 방법을 이용하여 샘플을 분석하였고, 검출가능한 수준의 n-옥사이드가 관찰되지 않았다.
이 데이터는 첨부 II에 있다.
3.) 안정성 연구 GW 907-01- 요약.
이미퀴모드의 3가지 농도(약 2.5%, 약 3.75% 및 약 5% w/w) 모두에 대한 약 6개월 간의 알비온 펌프의 포뮬레이션의 안정성이, 모든 상세 항목(이미퀴모드 에세이, 점도, 벤질 알코올, 메틸 및 프로필 파라벤, pH, 및 4 히드록시이미퀴모드)을 만족하고, 동일 기간에 걸쳐 보로실리케이트 유리 바이알에서 보관된 등가의 포뮬레이션과 견줄만 하다. 또한, 결과는, 상업적인 사셰 프리젠테이션의 각각의 크림에 대한 안정성 데이터에서 관찰되는 트렌드와 동일한 트렌드를 나타낸다. 그러나, 이 연구에서의 결과들 및 다른 연구에서의 결과들 간의 주목할 만한 차이가, 다른 2.5%, 3.75% 및 5% w/w 이미퀴모드 크림에서 관찰되었다. 상업적인 샤셰 프리젠테이션에서, 약 T=0 및 그 이후의 시점에서의 저점도가 있다. 이는, 필링 이전에, 벌크 크림의 수명(~ 2개월)의 직접적인 결과이다.
또한, 약 25℃/60% RH에서 약 9개월 보관 후에 n-옥사이드 방법을 이용하여 샘플을 분석하였고, 검출가능한 수준의 n-옥사이드가 관찰되지 않았다.
또한, 약 3개월 동안, 약 40℃/75% RH에서 알비온 펌프에 보관된 모든 포뮬레이션이, 유럽 약전에 따른 모든 유기체에 대한 방부 효능 시험(Preservative Efficacy Test, PET)을 통과했고, 미국 약전에 대한 추가 요건인 유기체 E. coli에 대한 PET를 통과했다. 이 데이터는 첨부 III에 있다.
4.) 안정성 연구 GW 921-01- 요약.
알비온 30 mL EV09/ 약 240 ㎕(펌프 몸체 및 스템(stem)은 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 제조되고, 액추에이터는 폴리프로필렌 호모폴리머/저밀도 폴리에틸렌으로 제조되며, 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조됨) 중의 이미퀴모드 크림 약 3.75%의 안정성. 펌프는 코쿤 액추에이터를 구비하고 있다. 약 25℃/60% RH 및 약 40℃/75% RH에서 약 6개월 동안 보관된 샘플들에 대한 시험 결과는, 모든 상세 항목(이미퀴모드 에세이, 점도, 벤질 알코올, 메틸 및 프로필 파라벤, pH, 및 4 히드록시이미퀴모드)을 만족한다. 또한, 데이터는, 동일 기간에 걸쳐 보로실리케이트 유리 바이알에서 보관된 등가의 포뮬레이션과 견줄만 하며, 상업적인 사셰 프리젠테이션의 각각의 크림에 대한 안정성 데이터에서 관찰되는 트렌드 이내에 있다. 이미퀴모드, 파라벤에 대하여 취해진 상부, 중간 및 하부 샘플에 대한 데이터는, 생성물이 펌프에서 균일하다는 것을 나타낸다.
또한, 약 25℃/60% RH 및 약 40℃/75% RH에서 6 개월 보관 후에 n-옥사이드 방법을 이용하여, 모든 샘플을 분석하였다. 검출가능한 수준의 n-옥사이드가 관찰되지 않았다. 이 데이터는 첨부 IV에 있다.
실시예 4
수행된 추가적인 연구
A. USP 추출가능한 시험
펌프 전달 시스템, 알비온 30 mL EV09/ 약 240 ㎕은, USP 32/NF 27 <661> 물리화학적 시험-플라스틱, 및 이그니션(Ignition) 상의 잔여물에 대한 USP <281 >을 만족하는 상업적 용도를 위해 선택되는, 코쿤 액추에이터를 구비하고 있다 (펌프 몸체 및 스템은 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 제조되고, 액추에이터는 폴리프로필렌 호모폴리머/저밀도 폴리에틸렌으로 제조되며, 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조됨).
이 기록은 첨부 V에서 제공된다.
B. 사용 시험에서의 환자
이 기록에서 논의되는 시험 이외에도, 코쿤 액추에이터를 지닌 알비온 30 mL EV09/ 약 240 ㎕(펌프 몸체 및 스템은 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 제조되고, 액추에이터는 폴리프로필렌 호모폴리머/저밀도 폴리에틸렌으로 제조되며, 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조됨)가, 2주 온(on), 2주 오프(off) 및 2주 온(on) 동안의 임상 치료 기간을 시뮬레이션하도록 시험되었다. 도 8 및 9와 첨부 VI을 참조한다.
이 연구에서, 펌프는, 2주 동안 매일 한번씩 준비되고(primed), 작동되며, 그 후, 2 주 동안 정지 상태로 두었다. 펌프 작동이 없는 2주의 마지막에, 펌프는 다시, 추가의 2주 동안 작동하여, 크림의 일관되고, 균일한 용량이 치료 기간 동안에 환자에게 이용될 수 있는지를 확인하였다. 펌프는 총 4주의 치료 동안에 각각의 매일 적용에 대하여 대략 240 mg 크림을 제공하였기 때문에, 그 결과는, 용인할 수 있다. 도 8 및 9를 참조한다. 데이터는 첨부 VI에서 제공된다.
C. 안정성 연구 동안의 누설(leak) 시험
안정성 연구의 코스 동안(GW 805, 906, 907에 대한 약 12개월 시점 및 GW 921에 대한 9개월), 누설 및 전달 성능을 모니터하기 위하여, 이들의 측면에 모든 펌프를 놓기로 결정하였다.
펌프로부터의 생성물의 누설은 없었으며, 모든 펌프 전달 성능은 용인할 수 있었다.
충분한 물리적, 화학적 및 성능 시험 데이터에 기초하여, 코쿤 액추에이터를 지닌 알비온 30 mL EV09/약 240 ㎕(펌프 몸체 및 스템은 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 제조되고, 액추에이터는 폴리프로필렌 호모폴리머/저밀도 폴리에틸렌으로 제조되며, 피스톤은 고밀도 폴리에틸렌 물질로 제조됨)은 주목할만하고, 놀랍게도 용인할만하며, 따라서 상업화를 위해 선택된다. 또한, 3.75% 및 5% w/w 이미퀴모드 크림을 이용한 약 7.5g 및 약 15g 필(fill) 모두로 충전된 이러한 펌프를 이용한 NDA 등록 안정성 배치를 제조하고, 3M(Loughborough, UK)에서 안정성 상에 놓았다. 이러한 펌프 시스템을, Valois의 DMF 번호 18156 "Albion 30 nil Piston Assembled Barrel + EV09/240 Pump + PR820 Cocoon Actuator + Cap"하에서 피복하였다. 펌프 부분, 어셈블리 및 상세 항목은 첨부 VII에서 제공된다. 도 10 및 11을 참조한다.
실시예 5
이미퀴모드 크림 제형 5
본 발명에 따른 크림은 표 3의 다음의 성분으로부터 제조된다.
표 3. 이미퀴모드 크림 제형 5
Figure 112013019437440-pct00007
상기 열거된 물질은 다음의 절차에 따라 배합되었다.
상기 글리세린, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 물은 4 리터 유리 비커로 가중되고, 그 다음에 상기 파라벤이 이소스테아린산이 될 때까지 교반과 함께 핫 플레이트에서 가열되며, 1-이소부틸-lH-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민은 8 리터 스테인리스 스틸 비커로 가중되고, 상기 아민이 용액이 될 때까지 핫 플레이트에서 가열되었다. (온도가 69℃에 도달하였다.) 벤질 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리소르베이트 60 및 소르비탄 모노스테아레이트는 이소스테아린산 용액에 가해지고, 모든 물질이 용해될 때까지 핫 플레이트에서 가열되었다. (온도가 75℃에 도달하였다.) 거의 같은 온도(65°- 75℃)에서의 두 상으로서, 상기 수성상(water phase)은 오일상(oil phase)으로 가해졌다. 상기 혼합물은 13분 동안 호모지나이저(homogenizer)로 혼합되었고, 그 다음에 냉수 수조에 놓여지고 40분 동안 3 인치 프로펠러(propeller)로 혼합되었다. (온도는 29℃였다.) 생성되는 크림은 유리병에 놓였다.
실시예 6-13
이미퀴모드 크림 제형 6-13
실시예 5의 일반적인 방법을 사용하여, 표 4 및 5에 나타낸 상기 이미퀴모드 크림 제형이 제조되었다.
표 4. 이미퀴모드 크림 제형 6-9
Figure 112013019437440-pct00008
a BrijTM 30(폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르)는 ICI Americas, Inc로부터 입수가능하다.
표 5. 이미퀴모드 크림 제형 10-13
Figure 112013019437440-pct00009
a BrijTM 30(폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르)는 ICI Americas, Inc로부터 입수가능하다.
실시예 14
이미퀴모드 크림 제형 14
본 발명에 따른 크림은 다음 표 6에서의 다음 성분으로부터 제조된다.
표 6. 이미퀴모드 크림 제형 14
Figure 112013019437440-pct00010
aWitconol™ 14 (폴리글리세릴14 올레에이트(polyglyceryl4 oleate))는 Chemical Corp. Organics Division로부터 입수가능하다.
bVeegum™ K (콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트)는 R. T. Vanderbilt Company Inc로부터 입수가능하다.
상기 열거된 물질은 다음 절차에 따라 배합되었다: 상기 1-이소부틸-lH-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 및 이소스테아린산은 유리병에 가중되고, 상기 아민이 용해될 때까지 간헐적인 교반과 함께 가열되었다. (온도가 68℃에 도달하였다.) 이 용액에는, 페트롤레이텀(petrolatum), 광유(mineral oil), 알루미늄 스테아레이트(stearate), 세틸 알코올, Witconol™ 14, 아세틸화 라놀린(acetylated lanoline) 및 프로필파라벤이 가해졌다. 상기 혼합물은 75℃까지 가열되었다. 별개의 비커에서 상기 메틸파라벤 및 물이 배합되고, 파라벤이 용해될 때까지 가열되었다. (온도가 61℃에 도달하였다.) Veegum™ K가 수용액에 가해졌고 호모지나이저로 혼합되는 동안에 30분 동안 75℃에서 가열되었다. 75℃에서 두 상으로서, 호모지나이저로 혼합되는 동안 수성상이 오일상으로 천천히 가해졌다. 약 80℃에서 온도가 유지되는 동안, 혼합이 30분 동안 지속되었다. 그 다음에 상기 병은 캡핑(capping)되었고, 상기 제형은 냉각시켜졌다.
실시예 15
이미퀴모드 연고 제형 15(a) 및 15(b)
본 발명에 따른 연고는 다음 표 7에서의 성분으로부터 제조된다.
표 7. 이미퀴모드 크림 제형 15(a)
Figure 112013019437440-pct00011
상기 열거된 물질은 다음 절차에 따라서 배합된다.
1-이소부틸-lH-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 및 이소스테아린산은 유리병에 놓여지고, 상기 아민이 용해될 때까지 교반과 함께 가열되었다. 남아있는 성분이 가해졌고, 생성된 혼합물이 65 ℃까지 가열되었으며, 그 다음에 상온으로 냉각시켜지는 동안에 혼합되었다.
실시예 15의 일반적인 절차를 사용하여, 다음 표 8에서의 성분을 함유하는 연고가 제조된다.
표 8. 이미퀴모드 연고 제형 15(b)
Figure 112013019437440-pct00012
실시예 16-18
이미퀴모드 크림 제형 16-18
본 발명의 크림은 표 9에서 나타낸 성분을 사용하여 제조된다. 상기 실시예 1은, 1-이소부틸-lH-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민을 용해하기 위해 벤질 알코올이 이소스테아린산으로 사용되는 것을 제외한다.
표 9. 이미퀴모드 크림 제형 16-18
Figure 112013019437440-pct00013
실시예 19 및 20
이미퀴모드 크림 포뮬레이션 19 및 20
[표 10] 이미퀴모드 크림 포뮬레이션 19 및 20
본 발명에 따른 크림은 하기 표 10에 기재된 성분들로부터 제조된다.
Figure 112013019437440-pct00014
상기 나열된 물질들은 하기 과정에 따라 배합된다: 이소스테아린산 및 0.8 g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 1-(2-메틸프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 유리 병에서 혼합하고, 아민이 용해될 때까지 교반하면서 가열하였다. 이 용액에 잔여 유상 성분들을 가하고, 혼합물을 약 70℃까지 가열하였다. 수상 성분들을 별도 비이커에 넣어 계량하고, 아민 및 파라벤이 용해될 때까지 교반하면서 가열하였다. 두 상 모두 약 70℃에서, 수상을 유상에 첨가하고, 혼합물이 실온으로 냉각될 때까지 프로펠러로 혼합하였다.
실시예 21
이미퀴모드 크림 포뮬레이션 21-254
국소용 이미퀴모드 제약 크림 포뮬레이션
[표 11] 보다 낮은 투여량 강도 (Lower Dosage Strength) 이미퀴모드 크림 포뮬레이션 21-254
Figure 112013019437440-pct00015
Figure 112013019437440-pct00016
Figure 112013019437440-pct00017
Figure 112013019437440-pct00018
Figure 112013019437440-pct00019
Figure 112013019437440-pct00020

Figure 112013019437440-pct00021

Figure 112013019437440-pct00022

Figure 112013019437440-pct00023

Figure 112013019437440-pct00024

Figure 112013019437440-pct00025

Figure 112013019437440-pct00026

Figure 112013019437440-pct00027

Figure 112013019437440-pct00028

Figure 112013019437440-pct00029

Figure 112013019437440-pct00030

Figure 112013019437440-pct00031

Figure 112013019437440-pct00032

Figure 112013019437440-pct00033

Figure 112013019437440-pct00034
*상기 표 11에 언급된 지방산은, 예를 들어, 리놀레 산(la), 스테아르 산(sa), 팔미트 산(pa), 이소스테아르산(isa), 비정제 올레 산(uoa), 고급 정제 올레 산(roa) 같은 정제 올레 산, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
실시예 21 아래 열거된 재료를 다음 과정에 따라 배합하여 본 실시예 21의 상기 표 11의 크림 제제를 제조하였다.
작업 공간, 모든 베셀 및 장비를 제조를 시작하기 전에 미리 세척하였다. 2L 유리 용기 및 패들 교반기 블레이드를 저울 위에 두고 무게를 기록하였다. 이후, 패들을 베셀로부터 제거하였다. 이소스테아르산 및 벤질 알코올을 직접 2L 유리 용기로 칭량하여 첨가하였다. 이후, 이미퀴모드를 칭량하여 2L 유리 용기에 첨가하고 스패튤라를 사용하여 이미퀴모드가 이소스테아르산 및 벤질 알코올 혼합액으로 적셔졌는지를 확인하였다. 이후, Heidolph 믹서로 교반하면서, 2L 용기를 수조에서 약 55±5℃로 가열하였다(주의: 증발을 제한하기 위해 알루미늄 포일을 베셀 및 패들의 상부 주변에 둔다). 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 와셀린, 폴리소르베이트 60 및 소르비탄 모노스테아레이트와 혼합하기 전에 이미퀴모드가 완전히 용해되었는지를 눈으로 검사하여 확인하였다.
세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 와셀린, 폴리소르베이트 60 및 소르비탄 모노스테아레이트를 칭량하여 2L 용기에 직접 첨가하고, 용액 중 오일상이 완전히 나타날 때까지 약 55±5℃에서 계속하여 혼합하였다. 이와 별도로, 약 2L의 물을 비이커에 채우고 자석 팔로워(follower)로 교반하면서 약 55±5℃로 가열하였다. 간단하게는, 약 500ml의 가열된 물을 1L 비이커에 채우고, 약 55±5℃로 유지된 수조에 두었다.
이후, 최종 제제에 필요한 글리세린 양의 반을 칭량하여 물에 대한 메틸파라벤 및 프로필파라벤 전체 양과 함께 비이커에 첨가하였다(여기서, 메틸 및 프로필파라벤 모두를 우선 칭량 보우트에서 칭량하고, 피펫을 이용하여 가열된 물 일부를 취해 칭량 보우트를 세척해내어 프로필- 및 메틸파라벤 모두 수상으로 전이되었는지 확인한다). 혼합물을 약 55±5℃에서 계속하여 교반하였다(이는 수상이다).
이후, 남아있는 글리세린을 28ml 바이알에 첨가하고 잔탄검을 첨가하고, 패들 부가장치가 있는 소형 오버헤드 믹서(1KA®-Werke Lab Egg)를 이용하여 약 10분간 혼합하였다.
이후, 글리세린 및 잔탄 혼합물을 수상의 볼텍스(vortex)에 서서히 첨가하고, 약 20ml의 가열된 물의 추가 앨리쿼트를 이용하여 베셀을 물로 린스하여 완전히 전이되었는지 확인하였다.
이후, 잔탄검 혼합물이 완전하고 고르게 수상으로 분산될 때까지 약 55±5℃에서 수상을 가열 및 혼합하였다. 양 수상 및 오일상의 온도를 약 55±5℃로 유지하였다.
이후, 수상을 오일상으로 옮기고, 첨가 중 Heidolph 믹서의 속도를 증가시켰다. 이후, 혼합물을 약 3분간 고속에서 균질화하고, 다시 Heidolph 믹서로 즉시 옮겼다; 그러나, 균질화된 샘플의 내용물, 약 2L를 대략 상온에서 혼합하고 약 35℃로 식도록 두었다.
그 다음 상기 오버헤드 믹서로부터의 용기 및 내용물 및 패들의 무게를 재고, 상기 측정된, 패들 및 2 L 비커의 무게를 빼서, 잔존하는 제형의 전체 무게를 측정하였다.
그 다음 상기 크림의 전체 무게 (약 1 kg)는 온수 (주목, 이 시점에서 조정될 것이 요구되는, 가열 동안 증발된 물)를 사용하여 무게를 형성하였다. 그 다음 상기 혼합물을 거의 실온에서 호돌프(Heidolph) 믹서로 다시 옮기고 상기 제형의 온도가 약 28℃ 이하가 될 때까지 혼합하였다. 그 다음 용기의 리드를 베셀( vessel)에 두고 실온에서 저장하였다.
상기 과정은 지방산으로서 이소스테아린산을 사용하여 이미퀴모드 크림을 제조하는 것을 기술하는 것인데 반해, 본 과정은 상기 표 11에 기술된 것들과 같은, 다른 지방산을 기초로 하는 이미퀴모드 크림을 제조하는데 적용될 수도 있다.
본 실시예 21의 더 낮은 투약 강도 제형은 안정하고, 상업적으로 이용가능한 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대한 명세서와 일치하는 것으로 생각된다. 더 바람직하게는, 본 실시예 21의 낮은 투약 제형, 특히 상기의 더 낮은 투약 강도 제형으로서 여기서 상기 운반체가 지방산으로서 이소스테아린산을 포함하는 것들은 하기를 갖는 것으로 생각된다:
(1) 안정성. 본 발명의 이미퀴모드 제형들을, 1, 2, 3 및 6 개월에 걸쳐, 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 HPLC상에서 측정한 경우, Aldara® 5% 이미퀴모드 크림과 일치하는 안정성을 나타내었다;
(2) 분해 산물. 본 발명의 제형에서는 이의 현재 권장되는 저장 온도인 약 4-25℃에서, 어떠한 분해 산물도 발견되지 않았다. 게다가, 약 318 nm에서 분석할 때, 상기 "안정성"에서 언급된 온도 및 시점 중 어느 하나에서도 분해 산물이 발견되지 않았다;
(3) 균일성. 상기-언급된 온도 및 시점 중 어느 하나에서 제형으로부터 회수된 이미퀴모드의 양은 약 90 내지 110% w/w 사이로서 우수한 균일성을 나타내었다;
(4) 벤질 알코올 함량. 본 발명의 제형은 또한 벤질 알코올 함량과 관련하여 상기-언급된 온도 및 시점 중 어느 하나에서, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대한 명세서 내에서, 즉, 1.0 %w/w 내지 2.1 %w/w 사이에서 존재하였다;
(5) 미세 안정성. 본 발명의 제형들을 25℃/60%RH에서 저장하고 6개월의 기간에 걸쳐 분석한 경우, 입자 크기에서의 어떠한 변화도 없었고 결정도 발견되지 않았다;
(6) 거시적 안정성. 본 발명의 제형들을 25℃/60%RH에서 저장하고 6개월의 기간에 걸쳐 분석한 경우, 제형 내에서 어떠한 명백한 물리적 변화도 일어나지 않았다.
(7) 점도. 본 발명의 제형을 25℃/60%RH에서 저장하고 6개월의 기간에 걸쳐 분석한 경우, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대한 명세서의 범위 내에서, 즉, 2000 cPs 내지 35,000 cPs 내에서 존재하였다. 본 발명의 제형을 25℃/60%RH에서 저장하고 6개월의 기간에 걸쳐 분석한 경우, Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림에 대하 명세서의 범위 내에서, 즉, pH 4.0 내지 pH 5.5 내에서 존재하였다;
(8) 보존 효능 실험("PET"). 본 발명의 제형들은 28일의 실험 기간에 걸쳐 2-8℃ 및 40℃에서, 제형을 접종한 유기체, 즉, S. 아우레우스, E. 콜라이, Ps. 에어루지노사, C. 알비칸스, 및 A. 나이거의 각각에 대한 콜로니 형성 단위 계산에서 충분한 감소를 나타내었고, USP 및 EP 모두에서 지정되어 있는 요구사항을 만족하였다;
(9) 이미퀴모드 시험관 내 방출. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 합성 막, 예를 들면, 미세다공층 폴리에틸렌 필름 3M No. 9711 CoTran™을 통과하는 본 발명의 더 낮은 투약 강도 제형과 비교하여 3 시간의 기간에 걸쳐 통계적으로 유의적인 (p<0.05) 더 많은 양의 이미퀴모드를 방출하였다. 3.75% w/w 이미퀴모드 제형들 중 어느 하나로부터 방출된 이미퀴모드의 전체 누적 양에서의 통계적 차이 (p<0.05)는 존재하지 않았다. 2.5% w/w 이미퀴모드 제형들 중 어느 하나로부터 방출된 이미퀴모드의 전체 누적 양에서의 통계적 차이 (p<0.05)는 존재하지 않았다. Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림은 또한 합성 막, 예를 들면, 미세다공층 폴리에틸렌 필름 3M No. 9711 CoTran™을 통과하는 본 발명의 더 낮은 투약 강도 제형과 비교하여 3 시간의 기간에 걸쳐 더 빠른 속도에서 이미퀴모드를 통계적으로 유의적으로 방출하였다 (p<0.05). 3.75% w/w 이미퀴모드 제형들 중 어느 하나에 대하여 이미퀴모드 방출 속도에서의 통계적 차이 (p<0.05)는 존재하지 않았다. 2.5% w/w 이미퀴모드 제형들 중 어느 하나에 대하여 이미퀴모드 방출 속도에서의 통계적 차이 (p<0.05)는 존재하지 않았다. 따라서, 제형 내에서 더 많은 양의 이미퀴모드는, 상기 제형으로부터 이미퀴모드의 전체 양을 더 빠르고 더 많이 방출하는바, 이미퀴모드의 양과 방출 속도는 농도 의존적이고 본 발명의 제형으로부터의 이미퀴모드의 방출 속도 및 양은 선형적이고 용량이 Aldara® 5% 이미퀴모드 크림에 비례하였다;
(10) 이미퀴모드 시험관 내 스킨 침투 (Franz 세포 연구). 통계적 분석과 관련하여, 조합된 리시버 유체, 상피 및 진피로부터 회수된 이미퀴모드의 양에 대한 본 발명의 더 낮은 투약 강도 제형 및 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 사이의 통계적인 차이는 존재하지 않았다. 그럼에도 불구하고, 비-흡착 및 각질층 모두에 대한 본 발명의 더 낮은 투약 강도 및 Aldara® (이미퀴모드) 5% 크림 내의 이미퀴모드의 농도와 관련하여 각각의 기질로부터 회수된 이미퀴모드의 양 사이에 통계적으로 유의적인 (p<0.05) 용량 비례 차이는 존재하지 않았다. 따라서, 각각의 기질, 즉 리시버 유체, 비흡착된 용량, 각질 층, 상피 및 진피에서 적용되어 회수된 이미퀴모드의 양 사이는 선형 용량 방출이었다.
95% 신뢰도에서 ANOVA 통계학적 분석을 사용하여 막 및 피부 투과 실험에서 생성된 데이터를 포함하는, 생성된 안정성 데이터를 분석하였다.
또한 본 실시예 21에서 확인된 제형을 포함하는, 본 발명의 제형들이 약 12 내지 15 사이, 바람직하게는 약 12.4 내지 13.4 사이의 친수성-소수성 균형(HLB)을 가지는 것으로 생각된다.
Figure 112018067879213-pct00035
Figure 112018067879213-pct00036
Figure 112018067879213-pct00037
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Figure 112018067879213-pct00068
Figure 112018067879213-pct00069
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Figure 112018067879213-pct00071
Figure 112018067879213-pct00072
첨부 Ⅴ
리포트 분석
샘플 ID: 커쿤(Cocoon)을 구비한 앨비언(Albion) 30 mL 펌프
테스트 방법: USP 32/NF 27<661> 물리 화학적 테스트들-플라스틱
기준 표준: 적용 안함
테스트 결과: 아래 기재됨
코멘트: 이 샘플은 실행된 테스트들에 대한 USP 32/NF 27 명세들을 충족함
테스트 결과들
물리 화학적 테스트들-플라스틱
비휘발성 잔류물 USP<661>
Figure 112013019437440-pct00073

점화 USP 상의 잔류물<281>
USP 명세들을 충족함.
명세: 비휘발성 잔류물이, 플라스틱에 대한 H2O 추출 매질에 대해서 주지된 바와 같이, 5 mg을 초과하지 않을 때 이러한 테스트를 수행하는 것이 필요하지 않다.
중금속들 USP<661>
샘플 튜브의 색상은 표준 튜브에서의 색상보다 더 밝았다(1 ppm 미만).
명세: 샘플의 추출물이 들어 있는 튜브 내에서 10분 내에 생성된 임의의 브라운 색상은 표준 납 용액(1 ppm)이 들어 있는 튜브 내 브라운 색상을 초과하지 않는다.
완충 용량 USP<661>
Figure 112013019437440-pct00074
명세 : 샘플과 블랭크(blank) 사이의 적정(titration)을 위한 두 개의 용적들의 합계는 10.0 mL 이하이어야 한다.
첨부 VI
앨비언 30 ml 피스톤(LPDE) 재구성(restitution) 7.5 ml(에어리스(AIRLESS))
(이미퀴모드(imiquimod) 3.75 % 크림)
테스트 결과들(또한 도 8 참조)
Figure 112013019437440-pct00075
앨비언 30 ml 피스톤(LPDE) 복원 1.5 ml 에어리스
(이미퀴모드 3.75 %)
테스트 결과들(또한 도 9 참조)
Figure 112013019437440-pct00076
첨부 VII
에어리스 시스템 제품 설명(또한 도 10 및 11 참조)
제품 : EH EVO9/240 30 ALBION PP BC PR 820 PP BC COCOON BC CA PP BC
Figure 112013019437440-pct00077
첨부 VIII
Aldara®(이미퀴모드) 5% 크림
처방 정보의 주요특징
이들 주요특징들은 Aldara® 크림을 안전하고 효과적으로 사용하기 위해 요구되는 정보 전부를 포함하는 것은 아니다. Aldara® 크림에 대한 전체 처방 정보를 참조한다.
Aldara®(이미퀴모드)크림
단지 국소적 사용을 위함
최초 미국 승인: 1997
---효능 및 용법---
Aldara®크림은 하기의 국소적 치료(topical treatment)에 필요하다:
ㆍ면역 능력이 있는 성인들의 얼굴 또는 두피의 임상학적으로 전형적인, 비각화성(nonhyperkeratotic), 논-비대성(hypertrophic) 광선 각화증(actinic keratoses,AK)의 치료(1.1)
ㆍ면역 능력이 있는 성인들의 생체검사(biopsy)로 확진된, 원발성의 표재성 기저 세포암(superficial basal cell carcinoma, sBCC)의 치료; 체간(trunk), 목 또는 말단(extremity)(손과 발은 제외함)에서 최대 종양 직경이 2.0 cm 임, 수술 방법들이 의학적으로 적절하지 않으며 환자의 추적관찰(follow-up)이 타당한 것으로 확인되는 경우에만(1.2)
ㆍ12세 이상 환자들의 외부 생식기(external genital), 항문 주위 사마귀(perianal warts)/첨규 콘딜로마(condyloma acuminata)의 치료(1.3)
사용의 제한: 2세 내지 12세의 어린이의 전염성 연속종(molluscum contagiosum)에 대해서는 효능이 증명되지 않았음
---용량 및 투여---
Aldara®크림은 경구(oral), 안구(ophthalmic) 또는 질내(intravaginal) 용도가 아니다(2)
ㆍ광선 각화증: 전체 16 주 동안 일주일에 2 회(2.1)
ㆍ표재성 기저 세포암: 전체 6 주 동안 일주일에 5 회(2.2)
ㆍ외부 생식기 사마귀(external genital wart, EGW): 완전히 사라질때까지 또는 최대 16 주까지 일주일에 3회(2.3)
--- 용량형 및 농도---
Aldara®(이미퀴모드) 5% 크림은 일회용 패킷(박스당 12개)로 공급되며, 각각은 이미퀴모드 12.5 mg 과 등가의 크림 250 mg을 함유한다
---금기---
ㆍ없음(4)
---경고 및 주의사항---
ㆍ극심한 국소 염증유발 반응이 발생할 수 있다(예컨대, 피부 삼출(skin weeping), 미란(erosion)). 투여 중단이 요구될 수 있음(2, 5.1, 6)
ㆍ불쾌감(malaise), 발열(fever), 구토(nausea), 근육통(myalgias) 및 오한(rigors)을 포함하는 플루 유사(flu-like) 전신(systemic) 증상 및 징후가 발생할 수 있다. 투여 중단이 요구될 수 있음(2, 5.2, 6)
ㆍ태양 및 햇볕에 노출을 피함. 매일 방호복을 착용할 것(5.3)
ㆍ광선 각화증(A.K)을 위해서 동일한 부위에 치료의 과정을 반복하는 것에 대한 안전성 및 효능이 입증되지 않았다(5.4)
ㆍ표재성 변형, 즉, sBCC 이외의 BCC 서브타입들의 치료를 위해서는 Aldara®크림이 추천되지 않음(5.5)
ㆍ요도, 질내, 경부, 직장 또는 항문내 바이러스성 질환의 치료는 추천되지 않음(5.6)
ㆍ면역기능저하된(immunosupressed) 환자의 안전성 및 효능이 입증되지 않았다(1.5)
---부작용---
가장 빈번한(common) 부작용(발병률 ＞28%)은 도포 부위 반응들 또는 국소 피부 반응들이다: 가려움(itching), 작열감(burning), 홍반(erythema), 피부박리(flaking)/인설(scaling)/피부건조(dryness), 딱지생김(scabbing)/각질(crusting), 부종(edema), 경화(induration), 찰과상(excoriation), 미란, 궤양(ulceration). 보고된 다른 부작용(≥1%)은 피로, 발열 및 두통(6.1, 6.2, 6.3)을 포함한다.
의심되는 부작용을 보고하기 위해서는, 그레이스웨이 제약회사(Graceway Pharmaceuticals, LLC), 전화번호 1-800-328-0255 또는 FDA, 전화번호 1-800-FDA-088 또는 WWW.FDA.GOV/MEDWATCH. 로 연락할 것.
환자 카운셀링 정보(PATIENT COUNSELLING INFORMATION) 및 FDA-승인 환자 라벨링(labeling) 17 참조.
개정: 2007년 3월
처방 정보: 목차 *
1. 용법 및 용량
1.1 광선 각화증
1.2 표재성 기저 세포암
1.3 외부 생식기 사마귀
1.4 사용의 제한
1.5 평가되지 않은 모집단
2. 용량 및 투여
2.1 광선 각화증
2.2 표재성 기저 세포암
2.3 외부 생식기 사마귀
3. 용량형 및 농도
4. 금기
5. 경고 및 주의사항
5.1 국소 염증유발 반응
5.2 전신 반응
5.3 자외선 노출
5.4 평가되지 않은 사용: 광선 각화증
5.5 평가되지 않은 사용: 표재성 기저 세포암
5.6 평가되지 않은 사용: 외부 생식기 사마귀
6. 부작용
6.1 임상시험 결과: 광선 각화증
6.2 임상시험 결과: 표재성 기저 세포암
6.3 임상시험 결과: 외부 생식기 사마귀
6.4 임상시험 결과: 피부(dermal) 안전성 연구
6.5 시판후 결과
8. 특정 집단에서의 사용
8.1 임부(pregnancy)
8.3 수유부(nursing mothers)
8.4 소아에 대한 사용
8.5 고령자에 대한 사용
10. 과량 투여
11. 설명
12. 임상 약학
12.1 작용 기전
12.2 약역학(pharmacodynamics)
12.3 약물동력학(pharmacokinetics)
13. 비임상 독성학
13.1 발암성(carcinogenesis), 변이원성(mutagenesis), 생식능 손상(impairment of fertility)
14. 임상 연구
14.1 광선 각화증
14.2 표재성 기저 세포암
14.3 외부 생식기 사마귀
16. 공급/저장 및 취급 방법
17. 환자 카운셀링 정보
17.1 일반 정보: 모든 효능
17.2 국소 피부 반응: 모든 효능
17.3 전신 반응: 모든 효능
17.4 광선 각화증(AK)에 대한 치료를 받는 환자
17.5 표재성 기저 세포암(sBCC)에 대한 치료를 받는 환자
17.6 외부 생식기 사마귀에 대한 치료를 받는 환자
17.7 FDA 승인 환자 표기
* 전체 처방 정보로부터 생략된 섹션들 또는 하위 섹션들은 기재되지 않음.
전체 처방 정보
1 효능 및 용법
1.1 광선 각화증
Aldara® Cream 은 면역 능력이 있는 성인들의 얼굴 또는 두피 상의 임상적으로 통상적인 비-각화성, 비-비대성 광선 각화증의 국소 치료를 위한 것이다.
1.2 표재성 기저 세포 암
Aldara® Cream 은, 단지 수술 방법들이 의학적으로 덜 적절하고 환자 동의가 적절하게 보장될 때에만, 체간(항문 성기 피부 제외), 목, 또는 말단들(손 및 발 제외) 상에 위치되는, 2.0 ㎝ 의 최대 종양 직경을 갖는, 면역 능력이 있는 성인들의 생체 검사 확인된, 원발성의 표재성 기저 세포 암(sBCC)의 국소 치료를 위한 것이다.
표재성 기저 세포 암의 조직학적 진단은 치료에 앞서 수립되어야 하는데, 이는 Aldara® Cream 의 안전 및 효능이, 결절 및 국소피부경화 형태(섬유성 또는 경화성) 타입들을 포함하는, 기저 세포 암의 다른 타입에 대하여 수립되지 않았기 때문이다.
1.3 외부 생식기 사마귀
Aldara® Cream 은 12 살 이상의 환자들의 외부 생식기 및 항문 주위 사마귀/첨형콘딜로마의 치료를 위한 것이다.
1.4 사용의 제한
Aldara® Cream 은 전염성 연속종을 갖는 2 내지 12 세의 어린이들에서 평가되었고 이러한 연구들은 효능을 나타내는데 실패하였다. [특정 집단(8.4)에서의 사용 참조].
1.5 평가되지 않은 집단들
면역 억제된 환자들에서의 Aldara® Cream 의 안전 및 효능은 수립되지 않았다.
Aldara® Cream 은 이미 존재하는 자가면역 병태를 갖는 환자들에게 신중히 사용되어야 한다.
Aldara® Cream 의 효능 및 안전은 기저 세포 모반 증후군 또는 색소성 건피증을 갖는 환자들에 대하여 수립되지 않았다.
2 용량 및 투여
Aldara® Cream 에 대한 도포 빈도는 각각의 징조에 대하여 상이하다.
Aldara® Cream 은 경구, 안구, 또는 질내 사용을 위한 것이 아니다.
2.1 광선 각화증
Aldara® Cream 은 얼굴 또는 두피(하지만 양쪽에 동시적이지 않게) 상의 정해진 치료 영역에 총 16 주 동안 주당 2 회 도포되어야 한다. 치료 영역은 얼굴(예컨대 이마 또는 한쪽 뺨) 또는 두피 상의 대략 25 ㎠(예컨대 5 ㎝× 5 ㎝)의 하나의 인접한 영역으로서 규정된다. 주당 2 회 도포 스케쥴의 예는 월요일과 목요일, 또는 화요일과 금요일이다. Aldara® Cream 은 전체 치료 영역에 도포되어야 하고 Aldara® Cream 이 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러져야 한다. 1 통 초과의 Aldara® Cream 이 각각의 도포시에 인접한 치료 영역에 도포되어서는 안된다. Aldara® Cream 은 정상 취침 시간에 앞서 도포되어야 하고 대략 8 시간 동안 피부 상에 남아있어야 하며, 그 시간 이후 Aldara® Cream 은 따뜻한 물 및 비누에 의해 그 영역을 씻음으로써 제거되어야 한다. 처방자는 Aldara® Cream 치료의 이점을 최대화하기 위해 적절한 도포 기술을 설명하여야 한다.
환자들이 Aldara® Cream 의 도포 이전 및 이후에 이들의 손을 씻는 것이 권장된다. Aldara® Cream 을 도포하기 전에, 환자는 따뜻한 물 및 비누에 의해 치료 영역을 씻고 이 영역이 완전히 건조되도록 해야 한다(10 분 이상).
눈, 입술 및 콧구멍과의 접촉은 피해야 한다.
치료 영역 내의 국소 피부 반응은 공통적이다. [부작용(6.1, 6.5) 참조)] 환자의 불편함 또는 국소 피부 반응의 심함에 의해 요구된다면 몇일의 휴식 기간을 가질 수 있다. 하지만, 잘못된 용량 또는 휴식 기간 때문에 치료 기간은 16 주를 넘어 연장되지 않아야 한다. 치료에 대한 대응은 국소 피부 반응의 해결 전까지 적절하게 평가될 수 없다. 치료에 반응하지 않는 병변들은 신중하게 재평가되어야 하고 치료가 재고려되어야 한다.
Aldara® Cream 은 단일 사용 통 내의 팩키지이며, 박스당 12 개의 통이 공급된다. 환자들은 16 주의 치료 기간 동안 3 박스(36 개의 통) 초과로 처방받지 않아야 한다. 사용되지 않은 통들은 버려져야 한다. 부분적으로 사용된 통들은 버려져야 하며 재사용되지 않아야 한다.
2.2 표재성 기저 세포 암
Aldara® Cream 은 생체 검사 확인된 표재성 기저 세포 암에 총 6 주 동안 주당 5 회 도포되어야 한다. 주당 5 회 도포 스케쥴의 예는 Aldara® Cream 을, 하루에 한번, 월요일부터 금요일까지 도포하는 것이다. Aldara® Cream 은 정상 취침 시간에 앞서 도포되어야 하고 대략 8 시간 동안 피부 상에 남아있어야 하며, 그 시간 이후 Aldara® Cream 은 따뜻한 물 및 비누에 의해 그 영역을 씻음으로써 제거되어야 한다. 처방자는 Aldara® Cream 치료의 이점을 최대화하기 위해 적절한 도포 기술을 설명하여야 한다.
환자들이 Aldara® Cream 의 도포 이전 및 이후에 이들의 손을 씻는 것이 권장된다. Aldara® Cream 을 도포하기 전에, 환자는 따뜻한 물 및 비누에 의해 치료 영역을 씻고 이 영역이 완전히 건조되도록 해야 한다.
표적 종양은 최대 2 ㎝ 의 직경을 가져야 하며 체간(항문 성기 피부 제외), 목, 또는 말단들(손 및 발 제외) 상에 위치되어야 한다. 치료 영역은 종양 주위에 1 ㎝ 마진의 피부를 포함해야 한다. 충분한 크림이, 종양을 둘러싸는 1 ㎝ 의 피부를 포함하는, 치료 영역을 커버하도록 도포되어야 한다. Aldara® Cream 은 크림이 더 이상 보이지 않을 때까지 치료 영역에 문질러져야 한다.
표 1 sBCC 를 위해 사용하기 위한 Aldara ® Cream 의 양
Figure 112013019437440-pct00078
눈들, 입술들 및 콧구멍들과의 접촉은 피해야 한다.
치료 부위의 국소 피부 반응들은 흔한 것이다. [부작용들(6.2, 6.5) 참조]. 환자의 불편함 및 국소 피부 반응의 심각함으로 인해 필요한 경우 여러 날의 휴식 기간이 걸릴 수 있다.
국소 피부 반응들의 분석시까지(예를 들어, 치료-후 12 주)는 초기 임상 정리(clearance)가 적절히 평가되지 않을 수 있다. 임상 정리를 위한 치료-후 평가보다 빨리 환자들을 예측하기 위해서는 국소 피부 반응들 또는 다른 발견(예를 들어, 감염)들이 필요할 수 있다. 임상 정리를 위한 치료-후 평가에서 지속적인 종양의 임상 증거가 있으면, 생체 검사 또는 다른 대체 시술이 고려되어야 한다. 치료 요법에 반응하지 않는 상처들은 주의 깊게 재평가되어야 하고 투여가 재고되어야 하며, Aldara® 크림 치료에 대한 반복 과정의 안전성과 효율이 확립되지 못한다. 어떠한 의심스러운 상처가 임상 정리의 결정 후에 언제든지 치료 부위에서 발생하면 환자는 의학적 평가를 받아야 한다. [임상 실험들 (14.2) 참조].
Aldara® 크림은 박스 당 12개의 포켓을 갖는 일회용 팩키지로 포장된다. 환자들은 6주 치료 기간 동안 3 박스들(36 포켓들)보다 많지 않게 처방받아야 한다. 미사용 포켓들은 폐기되어야 한다. 일부 사용된 포켓들은 폐기되고 재사용되어서는 안 된다.
2.3 외부 생식기 사마귀
Aldara® 크림은 외부 생식기/항문 사마귀에 대해 주 당 3회 발라야 한다. Aldara® 크림 치료는 생식기/항문 사마귀의 완전 정리될 때까지 또는 최대 16 주 동안 계속되어야 한다. 주 당 3회 바름 스케쥴의 예들은 월요일, 수요일, 금요일; 또는 화요일, 목요일 토요일이다. Aldara® 크림은 정상적인 수면 시간 이전에 발라져야 하며 6 내지 10 시간 동안 남아 있어야 하며, 그 시간 후에 Aldara® 크림은 순한 비누 및 물에 의해 그 부위를 세정함으로써 제거되어야 한다. 처방자는 Aldara® 크림 치료의 이득을 최대화하기 위해서 적당한 바름 기술을 설명해야 한다.
Aldara® 크림을 바르기 전 및 바른 후에는 환자의 손들을 씻을 것이 추천된다. Aldara® 크림의 얇은 층이 사마귀 부위에 도포되어야 하며 Aldara® 크림이 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러야 한다. 그 도포 위치는 가려져서는 안 된다. 치료 기간 후에, Aldara® 크림은 순한 비누와 물로 치료 부위를 씻음으로써 제거되어야 한다.
치료 위치에서의 국소 피부 반응들은 흔한 것이다. [부작용들(6.2, 6.5) 참조]. 환자의 불편함 및 국소 피부 반응의 심각함으로 인해 필요한 경우 여러 날의 휴식 기간이 걸릴 수 있다. 반응이 가라앉으면 치료가 다시 시작될 수 있다. 면류 거즈 또는 면류 언더웨어와 같은 비-폐색성 드레싱들이 피부 반응의 관리에 사용될 수 있다.
Aldara® 크림은 20 ㎠의 사마귀 부위를 커버하기에 충분한 Aldara® 크림을 포함하는 1회용 포켓 내에 포장되며, 과도한 양의 Aldara® 크림의 사용은 피해야 한다.
3 투약 형태 및 효과
5% Aldara®[이미퀴모드(imiquimod)] 크림이 1회용 포켓으로 제공되며, 각각의 포켓은 12.5 mg의 이미퀴모드와 동등한 250 mg의 상기 크림을 포함한다. Aldara® 크림은 각각 12 포켓의 박스들로 제공된다.
4 금기사항들
없음.
5 경고들 및 주의사항들
5.1 국소 염증 반응들
Aldara® 크림의 수회 도포 후에 피부 진물 또는 미란(erosion)을 포함한 강력한 국소 염증 반응들이 발생할 수 있으며 투약의 차단이 필요할 수 있다. [용량 및 투여(2) 그리고 부작용들(6) 참조]. Aldara® 크림은 만성 이식편대숙주질환(graft versus host disease)을 포함한 피부의 염증 상황들을 악화시킬 가능성을 가지고 있다.
Aldara® 크림의 투여는 피부가 임의의 이전 약제나 외과적 치료로부터 완전히 치료될 때까지 권장되지 않는다.
5.2 전신 반응들
감기 증세들 및 징후들이 국소 염증들을 수반하거나 심지어 진행시킬 수 있으며 권태감, 고열, 구역질, 근육통 및 근육경직을 포함할 수 있다. 투약의 중단이 고려되어야 한다. [부작용들(6) 참조].
5.3 자외선 노출
(태양등을 포함한)햇빛 노출은 증대된 일광화상 민감성에 대한 우려로 인해 Aldara® 크림의 사용 중에는 피하거나 최소화되어야 한다. 환자들은 Aldara® 크림을 사용할 때 방호복(예를 들어, 모자)를 사용할 것을 주의해야 한다. 일광화상이 있는 환자들은 완전히 회복될 때까지 Aldara® 크림을 사용하지 말 것을 권고받아야 한다. 예를 들어, 환자들의 직업으로 인해 상당한 태양 노출을 받을 수 있는 환자들, 및 태양 광에 선천적으로 민감한 환자들은 Aldara® 크림을 사용할 때 주의를 기울여야 한다.
Aldara® 크림은 동물 복제 연구에서 피부 종양 형성에 대한 시간을 단축시킨다[비임상 독성학 (13.1) 참조]. 자외선 발암성의 증대는 항상 독성학 메카니즘에 의존하지 않는다. 따라서, 환자들은 자연적인 또는 인위적인 태양광 노출을 최소화하거나 피해야 한다.
5.4 평가되지 않은 사용 : 광선 각화증
동일 부위에서의 반복 사용으로 인한, 즉 1번 이상의 치료 과정으로 인한 광선 각화증의 치료에 있어서 Aldara® 크림에 대한 안전성과 효과가 확립되지 않았다.
광선 각화증의 치료을 위한 25 ㎠(예를 들어, 5 cm × 5 cm) 이상의 피부 부위에 발라진 Aldara® 크림의 안전성은 확립되지 않았다[임상 약학 (12.3) 참조].
5.5 평가되지 않은 사용 : 표재성 기저 세포 암
결절성 및 반상경피증형(폐포염 또는 경화성) 형태들을 포함한 기저 세포 암(BCC)의 다른 형태들에 대한 Aldara® 크림의 안전성 및 효과가 확립되지 않았다. Aldara® 크림은 표재성 변종(즉, sBCC) 이외의 BCC 하위형태의 치료를 위해서는 권장되지 않는다. Aldara® 크림으로 치료를 받은 sBCC 환자들은 정기적인 후속 조치를 받아야 한다[임상 연구(14.2) 참조].
안면, 머리 및 항문 성기 부위의 sBCC 염증들을 치료하기 위한 안전성과 효과는 확립되지 않았다.
5.6 평가되지 않은 사용 : 외부 생식기 사마귀들
요도, 질내, 경부, 직장, 또는 항문내 인체 유두종 바이러스 질병의 치료에 대한 Aldara® 크림은 평가되지 않았다.
6 부작용들
폭넓게 변화하는 상황들 하에서 임상 시험들이 수행되었기 때문에, 약제의 임상 시험들에서 관찰된 부작용 발생률은 다른 약제의 임상 시험들의 부작용 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제로 관찰된 부작용 발생률을 반영할 수 없다.
6.1 임상 시험 체험 : 광선 각화증
하기 설명되는 데이터는 2개의 더블 블라인드(double-blind) 부형제 대조된(vehicle-controlled) 연구들에 등록된 436명의 피험자들(subjects)에 있어서 Aldara
Figure 112013027613692-pct00079
크림 또는 부형제에 대한 노출을 나타낸다. 피험자들은 16주 동안 매주 마다 2회씩 얼굴 또는 두피(scalp)에 25cm2의 인접하는 처리 영역에 Aldara
Figure 112013027613692-pct00080
크림 또는 부형제를 발랐다.
표 2
Figure 112013019437440-pct00081
표 3
Figure 112013019437440-pct00082
보여질 수 있는 특정 타입들의 국소적인(local) 반응들의 보다 나은 사진(picture)을 제공하고자 하는 노력으로, 부작용 "적용 부위 반응"과 별개로, 국소적인 피부 반응들을 수집하였다. 가장 빈번하게 보고되는 국소적인 피부 반응들은 홍반, 박리/스케일링/건조, 및 딱지/크러스팅(scabbing/crusting) 이었다. 제어되는 연구들 동안 발생한 국소적인 피부 반응들의 출현율(prevalence) 및 심함(severity)은 다음의 표에 나타나 있다.
표 4
Figure 112013019437440-pct00083
가장 빈번하게 임상적인 개입(clinical intervention)(예를 들어, 휴식 기간들(rest periods), 연구의 철회)을 초래한 부작용들은 국소적인 피부 및 적용 부위 반응들이었다. 전체적으로, 임상적인 연구들에 있어서, 피험자들의 2% (5/215)가 국소적인 피부/적용 부위 반응들 때문에 중단하였다. 처리를 받고 있는 215명의 피험자들 중에서, Aldara
Figure 112013027613692-pct00084
크림에 대한 35명의 피험자들(16%) 및 부형제 크림에 대한 220명 중 3명의 피험자들(1%)이 적어도 한번의 휴식 기간을 가졌다. 이러한 Aldara
Figure 112013027613692-pct00085
크림 피험자들 중에서, 32명(9 1%)이 휴식 기간 이후 치료를 재개하였다.
AK 연구들에서, Aldara
Figure 112013027613692-pct00086
-처리되는 678명의 피험자들 중 22명(3.2%)이, Aldara
Figure 112013027613692-pct00087
크림으로부터의 휴식 기간을 요구하며 항생 물질들에 의한 치료를 요구하는 처리 위치 감염들을 나타내었다(경구로(oral) 19명, 국소적으로(topical) 3명).
베이스라인과 8-주 포스트-처리(post-treatment) 흉터 평가들을 받는 206명의 Aldara
Figure 112013019437440-pct00088
피험자들 중에서, 6명(2.9%)이 베이스라인 보다 8주 포스트-처리에서 더 높은 정도의 흉터 스코어들을 가졌다.
6.2 임상 실험 경험: 표재성 기저세포암(Superficial Basal Cell Carcinoma)
하기 설명되는 데이터는 2개의 더블 블라인드 부형제 제어 연구들에 기재된 364명의 피험자들에 있어서 Aldara
Figure 112013027613692-pct00089
크림 또는 부형제에 대한 노출을 나타낸다. 피험자들은 6주 동안 매주 마다 5회씩 Aldara
Figure 112013027613692-pct00090
크림 또는 부형제를 발랐다. 연구들 동안 피험자들의 >1%에 의해 보고되는 부작용들의 발생은 아래와 같이 요약된다.
표 5
Figure 112013019437440-pct00091
가장 빈번하게 보고된 부작용들은, 적용 부위에서의 홍반, 부종, 경화, 짓무름, 박리/스케일링, 딱지/크러스팅, 가려움 및 버닝을 포함하는, 국소적인 피부 및 적용 부위 반응들이었다. 6주 처리 기간 동안 피험자들 중 >1% 에 의해 보고되는 적용 부위 반응들의 발생은 하기 표에서 요약된다.
표 6
Figure 112013019437440-pct00092
보일 수도 있는 특정 타입들의 국소적인 반응들의 보다 나은 사진을 제공하고자 하는 노력으로, 부작용 "적용 부위 반응"과 별개로, 국소적인 피부 반응들을 수집하였다. 제어되는 연구들 동안 발생한 국소적인 피부 반응들의 출현율 및 심함은 다음의 표에 나타나 있다.
표 7
Figure 112013019437440-pct00093
가장 빈번하게 임상적인 개입(예를 들어, 휴식 기간들, 연구의 철회)을 초래한 부작용들은 국소적인 피부 및 적용 부위 반응들이었으며; 피험자들 중에서 10%(19/185)가 휴식 기간들을 받았다. 휴식 기간들로 인해 피험자당 받지 못한 도즈(dose)들의 평균 개수는 2 내지 22개의 도즈들의 범위에 대해 7개의 도즈들이었으며; 피험자들 중 79%(15/19)가 휴식 기간 이후 치료를 재개하였다. 전체적으로, 임상적인 연구들에 있어서, 피험자들의 2% (4/185)가 국소적인 피부/적용 부위 반응들을 중단하였다.
sBCC 연구들에서, Aldara
Figure 112013027613692-pct00094
-처리되는 1266명의 피험자들 중 17명(1.3%)이, 휴식 기간 및 항생 물질들에 의한 처리를 요구하는 처리 위치 감염들을 나타내었다.
6.3 임상 실험 경험: 외부 생식기 사마귀들(External Genital Warts)
생식기 사마귀들에 대한 제어된 임상 실험들에 있어서, 가장 빈번하게 보고되는 부작용들은 국소적인 피부 및 적용 부위 반응들이었다.
일부 피험자들은 또한 전신적 반응들(systemic reactions)을 보고하였다. 전체적으로, 피험자들 중에서 1.2%(4/327)가 국소적인 피부/적용 부위 반응들로 인해 중단하였다. 제어되는 임상 실험들 동안의 국소적인 피부 반응들의 발생 및 심함은 하기의 표에 나타나있다.
표 8
Figure 112013019437440-pct00095
원격 위치 피부 반응들이 또한 보고되었다. 여성들에 대해 보고된 심한 원격 위치 피부 반응들은 홍반(3%), 궤양(2%) 및 부종(1%)이었으며; 남성들에 대해서는, 짓무름(2%), 및 홍반, 부종, 경화 및 벗겨짐/박리(각각 1%)였다. 아마도 또는 가능하게는 Aldara
Figure 112013019437440-pct00096
크림과 관련되는 것으로 판단되는 선택된 부작용들은 하기에서 리스트된다.
표 9: 선택된 치료 관련된 반응들(외부 생식기 혹)
Figure 112013019437440-pct00097
* Aldara® 크림과의 인과 관계에 관련 없이 보고되는 발생률들.
1% 초과의 대상들에 의해 보고되고 가능하게는 또는 아마도 Aldara® 크림에 관련된 것으로 판단되는 부작용들은 다음을 포함하였다:
적용 부위 장애(disorder)들: 화끈거림(burning), 색소침착감소(hypopigmentation), 자극(irritation), 가려움(itching), 통증(pain), 발진(rash), 민감성(sensitivity), 쓰라림(soreness), 따끔거림(stinging), 압통(tenderness)
원격(remote) 부위 반응들: 출혈(bleeding), 화끈거림, 가려움, 통증, 압통, 고부백선(tinea cruris)
바디 전체: 피로(fatigue), 열(fever), 인플루엔자-형 증상들
중추 및 말초 신경계 장애들: 두통
소화계(Gastro-Intestinal System) 장애들: 설사(diarrhea)
근골격계(Musculo-Skeletal System) 장애들: 근육통(myalgia)
6.4 임상 실험(Clinical Trial) 경험: 피부의 안전성(Dermal Safety) 연구들
유도(induction) 및 도전(challenge) 단계(phase)들을 수반하는 누적자극 첩포 시험(provocative repeat insult patch test) 연구들은, Aldara® 크림이 건강한 스킨에서 광알레르기성(photoallergenicity) 또는 접촉 감작(contact sensitization)을 야기하는 어떠한 증거도 산출하지 않았다; 그러나, 누적되는 자극 시험(cumulative irritancy testing)은, Aldara® 크림이 자극을 야기할 가능성을 밝혀냈고, 적용 부위 반응들이 임상 연구들에서 보고되었다 [부작용들 (6) 참조].
6.5 시판 후 경험
다음의 부작용들은 Aldara® 크림의 인증 후 사용 동안에 식별되었다. 이들 부작용들이 불확실한 크기의 집단으로부터 임의로(voluntarily) 보고되기 때문에, 이들의 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 또는 약물 노출에 대한 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
바디 전체: 혈관 부종(angioedema).
심혈관(cardiovascular): 모세관 누출 증후군(capillary leak syndrome), 심부전(cardiac failure), 심근증(cardiomyopathy), 폐수종(pulmonary edema), 부정맥(arrhythmias) (심박 급속증(tachycardia), 심방세동(atrial fibrillation), 심계항진(palpitations)), 흉통, 허혈(ischemia), 심근경색(myocardial infarction), 실신(syncope).
내분비(Endocrine): 갑상선염(angioedema).
혈액학(hematological): 적혈구(red cell), 백혈구(white cell), 및 혈소판수산정(platelet counts)에서의 감소들(특발 혈소판감소 자색반증(idiopathic thrombocytopenic purpura) 포함), 림프종(lymphoma).
간성(hepatic): 비정상적인 간 기능.
신경 정신병학(neuropsychiatric): 불안(agitation), 뇌혈관 장애(cerebrovascular accident), 경련(convulsions)(열성경련(febrile convulsions) 포함), 우울증(depression), 불면증(insomnia), 다발성 경화증 악화(multiple sclerosis aggravation), 부전마비(paresis), 자살(suicide).
호흡기(respiratory): 호흡 곤란(dyspnea).
비뇨기계 장애들: 단백뇨(proteinuria).
피부 및 부속물: 박리성 피부염(exfoliative dermatitis), 다형홍반(erythema multiforme), 색소침착과도(hyperpigmentation).
관(vascular); 헤노흐-쇤라인자반병(Henoch-Schonlein purpura) 증후군.
8 특정 집단들에서의 사용
8.1 임신
주의: 최대 권장 인간 투여량(Maximum Recommended Human Dose;MRHD)은 이 라벨에 제시된 인간 노출의 동물 배수 비율들(animal multiple of human exposure ratios)에 대해 Aldara® 크림의 처치 당 2개의 패킷들로 세팅되었다. Aldara® 크림의 2개의 패킷들보다 더 높은 투여량들이 임상적으로 사용되는 경우에, 인간 노출의 동물 배수(animal multiple of human exposure)는 그 투여량에 대해 감소될 것이다. Aldara® 크림의 증가된 투여량과의 전신 노출(systemic exposure)에서의 비례적이지 않은 증가는 광선 각화증 대상들에서 실시되는 임상 약동학 연구에서 기재되었다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. Aldara® 크림의 6개의 패킷들의 국소 적용 후의 AUC는, 광선 각화증 대상들에서 Aldara® 크림의 2개의 패킷들의 국소 적용 후의 AUC보다 8배 더 컸다. 따라서, Aldara® 크림의 처치 당 6개의 패킷들의 투여량이 개인에 대해 국소적으로 투여된 경우에, 인간 노출의 동물 배수는 (바디 표면 면적 비교들에 기초하여) 라벨에서 제공되는 값의 1/3 또는 (AUC 비교들에 기초하여) 라벨에서 제공되는 값의 1/8일 것이다. 인간 노출의 동물 배수들의 계산들은 이 라벨에서 설명되는 발암성(carcinogenicity) 연구들에 대해 주간 투여량 비교들에 기초하였다. 인간 노출의 동물 배수들의 계산들은 이 라벨에서 설명되는 생식 독성학(reproductive toxicology) 연구들에 대해 일간 투여량 비교들에 기초하였다.
전신 태아(embryofetal) 발달(development) 연구들은 래트들 및 토끼들에서 실시되었다. 기관 형성(organogenesis)의 기간 (임신 일자 6 - 15일) 동안에, 임신한 암컷 래트에 대해 1, 5, 및 20 mg/kg/day 이미퀴모드(imiquimod)의 경구 용량(oral dose)들이 투여되었다. 모체 독성(maternal toxicity)의 존재하에, 20 mg/kg/day(AUC 비교들에 기초한 577X MRHD)에서 주목된 태아 영향(fetal effect)들은, 증가된 재흡수(resorptions), 감소된 태아 바디 중량들, 골격 골화(skeletal ossification)의 지연들, 휘어진 팔다리뼈(limb bone)들, 및 한배에서 탈뇌증(demonstrated exencephaly), 돌출 혀들(protruding tongues), 및 낮게 세팅된(low-set) 귀들이 있는 2명의 태아(fetus)들(1567 태아들 중 2)을 포함하였다. 어떠한 태아 독성 또는 최기성(teratogenicity)에 대한 처치 관련된 영향들도 5 mg/kg/day(AUC 비교들에 기초한 98X MRHD)에서 주목되지 않았다.
기관 형성의 기간 (임신 일자 6 - 18일) 동안에, 임신한 암컷 토끼들에 대해 0.5, 1, 및 2 mg/kg/day 이미퀴모드의 정맥(intravenous) 투여량들이 투여되었다. 어떠한 태아 독성 또는 최기성에 대한 처치 관련된 영향들도 2 mg/kg/day(BSA 비교들에 기초한 1 .5X MRHD), 즉, 이 연구에서 평가된 가장 높은 투여량, 또는 1 mg/kg/day(AUC 비교들에 기초한 407X MRHD)에서 주목되지 않았다.
조합된 생식력(fertility) 및 주산기 및 출산후(peri- and post-natal) 발달 연구는 쥐들에서 실시되었다. 교미 전 70일로부터 교미 기간에 걸쳐 수컷 쥐들에 대해, 그리고 교미 전 14일로부터 출산 및 젖분비(lactation)에 걸쳐 암컷 쥐들에 대해, 1, 1.5, 3, 및 6 mg/kg/day 이미퀴모드의 경구 용량(oral dose)들이 투여되었다. 어떠한 성장, 생식력, 번식(reproduction), 또는 출산후 발달에 대한 영향들도 6 mg/kg/day(AUC 비교들에 기초한 87X MRHD), 즉, 이 연구에서 평가된 가장 높은 투여량까지의 투여량들에서 주목되지 않았다. 모체 독성의 부재하에, 6 mg/kg/day(AUC 비교들에 기초한 87X MRHD)의 투여량에서 F1 태아들에서 휘어진 팔다리뼈들이 주목되었다. 이러한 태아 영향은 또한, 이미퀴모드로 실시된 경구 쥐 태아 발달 연구에서 주목되었다. 어떠한 최기성에 대한 처치 관련된 영향들도 3 mg/kg/day(AUC 비교들에 기초한 41X MRHD)에서 주목되지 않았다.
임신한 여성에서 어떠한 적절한 그리고 양호하게-대조된 연구들이 존재하지 않았다. 가능한 이익이 태아에 대한 가능한 리스크를 정당화하는 경우에만, Aldara® 크림이 임신 동안에 사용되어야 한다.
8.3 수유모(Nursing Mother)들
이미퀴모드가 Aldara® 크림의 사용 후에 모유에서 분비(excrete)되는지는 알려져 있지 않다. 다수의 약물들이 모유에서 분비되기 때문에, Aldara® 크림이 유모에 대해 투여되는 경우에 주의가 요구된다.
8.4 소아과 사용(Pediatric Use)
AK 및 sBCC는, 소아과 집단 내에서 일반적으로 보여지는 병태들이 아니다. 18세 미만의 환자들에서의 AK 또는 sBCC에 대한 Aldara® 크림의 안전성 및 효능은 확립되지 않았다.
12세 미만의 외부 생식기/항문주위(perianal) 사마귀를 갖는 환자들에서의 안전성 및 효능은 확립되지 않았다.
Aldara® 크림은, 전염성 연속종(molluscum contagiosum; MC)을 갖는 702 소아과 대상들 (Aldara® 크림에 노출된 470; 중간 연령 5세, 범위 2-12세)을 수반하는, 2개의 무작위적인(randomized), 비히클-제어되는(vehicle-controlled), 이중-맹검(double-blind) 실험들에서 평가되었다. 대상들은 Aldara® 크림 또는 비히클을 16주 까지 주당 3회 적용되었다. 완전한 클리어런스(clearance)(MC 병소(lesion)들이 없음)는 18주에서 평가되었다. 연구 1에서, 완전한 클리어런스 레이트는 비히클 그룹에서의 26%(28/106)과 비교하여, Aldara® 크림 그룹에서 24%(52/217)이었다. 연구 2에서, 완전한 클리어런스 레이트들은 비히클 그룹에서의 28%(35/126)과 비교하여, Aldara® 크림 그룹에서 24%(60/253)이었다. 이들 연구들은 효능을 보이는데 실패하였다.
성인들에서 실시된 연구들과 유사하게, 전염성 연속종을 갖는 어린이에서의 2개의 연구들로부터 가장 빈번하게 보고되는 부작용은 적용 부위 반응이었다. 비히클-처치된 대상들과 비교하여 Aldara®-처치된 대상들에서 더 빈번하게 발생한 부작용들은, 성인들에 대해 승인된 처방들에서의 연구들에서 보여진 것들과 일반적으로 유사하였고, 또한, 중이염(otitis media)(5% Aldara® 크림 대 3% 비히클) 및 결막염(conjunctivitis)(3% Aldara® 크림 대 2% 비히클)을 포함하였다.
홍반(erythema)은 가장 빈번하게 보고되는 국소적인 피부 반응이었다. 소아과 연구들에서 Aldara®-처치된 대상들에 의해 보고된 심각한 국소적인 피부 반응들은, 홍반(28%), 부종(edema)(8%), 딱지(scabbing)/크러스팅(crusting)(5%), 플레이킹(flaking)/스케일링(scaling)(5%), 이로션(erosion)(2%), 및 위핑(weeping)/삼출물(exudate)(2%)을 포함하였다.
총 바디 표면 면적의 적어도 10%를 수반하는 대규모 MC를 갖는 2 내지 12세의 22 대상들의 영향을 받은 스킨에 걸친 이미퀴모드의 전신 흡수(systemic absorption)는, 4주 동안의 주당 3 회 적용들의 투여 빈도에서의 단일 및 다수의 투여들 후에 관찰되었다. 조사관은, 대상의 중량 및 처리 면적의 크기에 기초하여, 적용되는 투여량을 투여 당 1, 2, 또는 3개의 패킷들로 결정하였다. 주 4회의 끝에서의 전체 중간 피크 혈청(serum) 약물 농도들은, 투여 당 연구 약물의 2개의 패킷들이 투여되었고 다수의 투여 후에 9.66 ng/mL의 Cmax를 가진 2세 여아를 제외하고는, 0.26 내지 1.06 ng/ml 이었다. 2-5세의 어린이들은, 각각, 12.5 mg(1개의 패킷) 또는 25 mg(2개의 패킷)의 이미퀴모드의 투여량들을 수용하였고, 대략 0.2 또는 0.5 ng/mL의 중간 다수 투여 피크 혈청 약물 레벨들을 가졌다. 6-12세의 어린이들은, 각각, 12.5 mg, 25 mg, 또는 37.5 mg(3개의 패킷)의 투여량들을 수용하였고, 대략 0.1, 0.15 또는 0.3 ng/mL의 중간 다수 투여 피크 혈청 약물 레벨들을 가졌다. 평가가능한 실험실 평가들을 갖는 20 대상들 중에서, 중간 WBC 카운트는 1.4*109/L 만큼 감소하였고, 중간 절대 호중성(neutrophil) 카운트는 1.42*109/L 만큼 감소하였다.
8.5 노인 사용(Geriatric Use)
AK 임상 연구들에서의 Aldara® 크림으로 처치된 215 대상들 중에서, 127 대상들(59%)이 65세 및 그 이상의 연령인 한편, 60 대상들(28%)은 75세 및 그 이상의 연령이었다. sBCC 임상 연구들에서의 Aldara® 크림으로 처치된 185 대상들 중에서, 65 대상들(35%)이 65세 및 그 이상의 연령인 한편, 25 대상들(14%)은 75세 및 그 이상의 연령이었다. 어떠한 안전성 또는 효과에서의 전체 차이들도 이들 대상들과 더 어린 대상들 사이에서 관찰되지 않았다. 어떠한 다른 임상 경험도, 고령의 대상들과 더 어린 대상들 사이에서의 응답들에서 차이들을 식별하지 않았지만, 몇몇 더 고령의 개인들의 더 큰 민감도는 배제될 수 없다.
Figure 112013019437440-pct00098

10 과다 투여
Aldara®의 국소적인 과다 투여는, 전신 반응들에 대한 리스크를 증가시킬 수 있고, 심각한 국소적인 피부 반응들의 증가된 발생률을 초래할 수 있다.
200mg을 초과하는 양의 이미퀴모드(imiquimod) (이미퀴모드 함량이 16패킷(packet)을 초과하는 것과 동일한) 의 반복 경구 투여 후에 보고되는 가장 임상학적으로 심각한 부작용은 저혈압이었고, 이는 경구 또는 정맥 수액 투여 후에 해결되었다.
11 설명
Aldara® (이미퀴모드 5%) 크림은 국소 투여용 면역 반응 조절제이다. 각각의 그램은 이소스테아릭애씨드, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 백색 와셀린, 폴리소베이트 60, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린, 잔탄검, 정제수, 벤질알코올, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤으로 이루어진 회백색(off-white)의 수중유(oil-in-water) 베니싱 크림 베이스에서 이미퀴모드 50mg 을 함유한다.
화학적으로, 이미퀴모드는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조,[4,5-c]퀴놀린-4-아민이다. 이미퀴모드는 C14H16N4의 분자식과 240.3의 분자량을 가진다. 이미퀴모드의 구조식이다:
12 임상 약학
12.1 작용 매커니즘
AK 및 sBCC 병변을 치료하는 데에 있어서 Aldara® 크림의 작용 메커니즘은 알려지지 않았다.
12.2 약력학
광선 각화증
Aldara® 크림을 비히클(vehicle)과 비교하는, AK를 가진 18명의 환자(subject)들의 연구에서, Aldara® 크림이 환자들을 치료했기 때문에 2주차 생체지표(week 2 biomarker) 수준들의 기저선으로부터의 증가들이 CD3, CD4, CD8, CD1 1c, 및 CD68 에 대해 보고되었다; 그러나, 이러한 발견들의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.
표재성 기저세포암
sBBC를 갖는 6명의 환자들의 개방 연구는 Aldara® 크림으로 하는 치료가 림프구들, 수상돌기세포들, 및 대식세포들의 침윤을 종양 병변내로 증가시킬 수 있음을 시사한다; 그러나, 이러한 발견들의 임상적 중요성은 알려지지 않았다.
외부 생식기 사마귀
이미퀴모드는 세포 배양에서 직접적인 항바이러스 활성을 갖지 않는다. Aldara® 크림과 비히클를 비교하는, 생식기/항문 사마귀들을 갖는 22명의 환자들의 연구는 Aldara® 크림이 인터페론-을 포함하는 사이토카인을 엔코딩하는 mRNA를 치료 부위(treatment site)에서 유도하는 것을 보여준다. 게다가 HPVL1 mRNA 및 HPV DNA는 치료 후에 상당하게 감소된다. 그러나, 이러한 발견들의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.
12.3 약물동태학
AK를 가진 58명의 환자들의 발병된 피부에 걸친 이미퀴모드의 전신 흡수가 16주 동안 1주 3회 도포 주기의 투약(dosing)에서 관찰되었다. 16주의 마지막에서의 평균 피크 세럼 약물 농도는 얼굴(12,5mg 이미퀴모드, 1회용 패킷), 두피(25mg, 2패킷), 손/팔(75mg, 6패킷) 에 대한 도포에 대해서, 각각, 대략 0.1, 0.2 및 0.35 ng/mL 이었다.
표 10
Figure 112013027613692-pct00099
하나 초과의 패킷이 사용될 때 도포 표면 영역은 제어되지 않았다. 용량 비례성은 관찰되지 않았다. 그러나 전신 노출은 도포된 dose의 양보다 도포 표면 영역에 더 의존할 수 있다. 겉보기 반감기(half-life)는 피하 투여 이후에 보이는 2시간의 겉보기 반감기보다 국소 투여시에 대략 10배 더 크며, 피부에서의 약물의 장기 유지를 시사한다. 결합된 대사물들과 이미퀴모드의 평균 배뇨 회복들은 75mg (6패킷)을 사용한 군(group)에서 남성과 여성에 대해, 각각 16주 동안 1주 3회 도포 이후에, 도포된 투여량의 0.08 과 0.15% 였다.
이미퀴모드의 전신 흡수가 생식기/항문 사마귀들을 갖는 12명의 환자들의 발병된 피부에 걸쳐, 평균 4.6mg 의 투여량으로 관찰되었다. 대략 0.4 ng/mL의 평균 피크 약물 농도가 연구 동안에 보여졌다. 치료 전체 코스에 걸쳐 결합된 대사물들과 이미퀴모드의 평균 배뇨 회복들은 추측된 도포된 투여량의 백분율로 표현되어 남성과 여성에 대해 각각 0.11 과 2.41% 였다.
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 변이원성, 생식능 손상
경구(위관(gavage)) 랫트(rat) 발암성 연구에서, 이미퀴모드는 24개월동안 2X/주(최대 6mg/kg/일) 또는 매일(3mg/kg/일) 투약 스케줄에 따라 위스터 랫트들에 투약되었다. 암컷 랫트들(매주 AUC 비교들에 기초한 87X MRHD)에서 6mg/kg 투약된 2X/주, 수컷 랫트들(매주 AUC 비교들에 기초한 75X MRHD)에서 4mg/kg 투약된 2X/주, 또는 수컷 및 암컷 랫트들(매주 AUC 비교들에 치고한 153X MRHD)에 3mg/kg 투약된 7X/주의 이러한 연구에서 테스트된 최대 가장 높은 용량의 경구 랫트 발암성 연구에서 종양과 관련하여 아무런 치료도 주목되지 않았다.
피부 쥐(dermal mouse) 발암성 연구에서, 이미퀴모드 크림(최대 5mg/kg/도포 이미퀴모드 또는 0.3% 이미퀴모드 크림)이 24개월동안 3X/주로 쥐들의 등에 도포되었다. 상피성 암과 간선종의 발병률의 통계적으로 상당한 증가가 제어된 수컷 쥐들(매주 AUC 비교들에 기초한 251X MRHD)과 비교된 높은 용량 수컷 쥐들에서 주목되었다. 비히클 크림 제어 군 동물들에서 오직 치료된 부위에서만 증가된 수의 피부 유두종이 관찰되었다. 피부 쥐 발암성 연구에서 사용된 비히클 크림의 정량적 조성은, 활성 성분(이미퀴모드)를 제외하고, Aldara® 크림에 사용된 비히클 크림과 동일하다.
52주 피부 광-발암성 연구에서, 피부 종양 형성의 시작까지의 중앙 시간은, Aldara® 크림 비히클 단독을 사용하여 장기 국부 투약(3X/주; 40주의 치료 이후 12주간의 관찰)과 함께 UV 조사(radiation)(주당 5일)에 동시에 노출된 후의 털이 없는 쥐들에서 감소되었다. 비히클 크림에 활성제, 이미퀴모드를 추가했을 때 비히클 효과 이상으로 종양 발달에 추가적인 효과는 주목되지 않았다.
5가지 시험관내 유전독성 테스트들(Ames 시험(assay), 쥐 림프종 L5178Y 시험, CHO 염색체 이상 시험, 사람 림프구 염색체 이상 시험 및 SHE 세포 형질전환 시험) 과 3가지 생체 외 유전독성 테스트들(랫트와 햄스터 골수 세포유전시험 및 쥐 우성 치사 시험)의 결과들에 기초하여 이미퀴모드는 잠재적인 발암성 또는 변이원성의 증거를 나타내지 않았다.
이미퀴모드의 랫트에 대한 일일 경구 투여는 교배기, 수태기, 분만기, 수유기에 AUC 비교들에 기초한 최대 87X MRHD 의 dose에서 성장, 생식능 또는 번식에 아무런 영향을 보여주지 않았다.
14 임상 연구들
14.1 광선 각화증
2개의 이중 블라인드, 비히클-대조된 임상 연구들에서, AK를 가진 436명의 환자들이 임의로 선정되어 16주 동안 매주 2회씩 Aldara® 크림 또는 비히클 크림으로 치료받았다. 연구들은 얼굴 또는 두피상의 25㎠ 의 인접한 치료 영역내에서 4 내지 8개의 임상적으로 통상적인, 눈에 보이는, 별개의, 비과다각화성, 비-비대성 AK 병변을 가진 환자들을 등록했다. 25㎠ 의 인접한 치료 영역은 예를 들어 5cm x 5cm, 3cm x 8.3cm, 2cm x 12.5cm인 임의의 치수들일 수 있다. 연구 환자들은 37세 내지 88세 나이(평균 66세)의 범위였고 55%는 피츠패트릭 피부 타입 I 또는 II을 가졌다. 모든 Aldara®-치료된 환자들은 백인들이었다.
스케줄링된 투약일에, 연구 크림은 정상적인 수면 시간 이전에 전체 치료 영역에 도포되고 대략 8시간동안 남겨졌다. 매주 2번씩 투약이 총 16주 동안 지속되었다. 각각의 환자들의 임상 반응은 연구 크림의 마지막 스케줄링된 도포 이후에 8주동안 평가되었다. 효능은 치료 후 8주간 치료 영역에서 임상적으로 눈에 보이는 AK 병변들이 없이(0의) 방문하는 환자들의 비율로서 정의된, 완전한 제거율로써 평가되었다. 완전한 제거는 모든 기저선 병변들의 제거뿐만 아니라 치료동안 나타났던 임의의 새로운 또는 잠재적인 AK 병변들의 제거도 포함한다.
완전한 그리고 부분적인 제거율은 이하의 표에서 도시된다. 부분적인 제거율은 75% 또는 그 초과의 기저선 AK 병변들이 제거된 환자들의 백분율로서 정의되었다.
표 11
Figure 112013027613692-pct00100
잠재적인 AK 병변들은 Aldara® 크림으로 치료하는 동안 치료 영역에 나타날 수 있다. 치료 과정 동안, 48% (103/215) 의 환자들이 치료 영역 내에서 기저선에서 현존하는 수와 관련한 AK 병변들의 증가를 경험했다. AK 병변들의 증가를 가진 환자들은 AK 병변들의 증가가 없는 환자들과 유사한 반응을 가졌다.
14.2 표재성 기저세포암
2개의 이중 블라인드, 비히클-대조된 임상 연구들에서, 원발성 sBBC를 가진 364명의 환자들이 Aldara® 크림 또는 비히클 크림으로 6주 동안 주당 5회 치료받았다. 표적 종양들은 생체검사-확정된 sBBC였고 0.5㎠의 최소 영역과 2.0cm(4.0㎠)의 최대 직경을 가졌다. 표적 종양들은 머리 선의 1.0cm 내에, 또는 생식기상에 또는 손 또는 발에 위치되지 않거나, 임의의 이례적인 특징들을 가지지 않는 것들이었다. 환자는 31세 내지 89세 나이(평균 60세)의 범위이고 65%가 피츠패트릭 피부 타입 I 또는 II를 가졌다. 스케줄링된 투약일에, 연구 크림이 표적 종양과 표적 종양 너머 대략 1 cm(약 1/3 인치)까지 일반적인 취침 시간에 앞서 도포되고, 총 6주 동안 주당 5회씩 지속되었다. 표적 종양은 연구 크림이 마지막 스케줄링된 도포 이후 12주 동안 임상적으로 평가되었다. 전체 표적 종양은 종양의 존재에 대해 조직학적으로 실험되고 연구되었다.
효능은 치료 후 12주 동안 sBBC 병변의 임상적이고 조직학적인 제거를 가진 환자들의 비율로서 정의된 완전한 반응률로써 평가되었다.
치료후 임상적이고 조직학적인 평가를 가지고, 임상적으로 제거된 모습을 보인 Aldara®-치료된 환자들의, 6%(11/178)가 임상적으로 제거된 치료 영역의 종양의 증거를 가졌다.
합쳐진 제거의 데이터(임상적이고 기록적인 제거로서 정의된)가 이하의 표에 도시된다.
표 12
Figure 112013027613692-pct00101
별도의 5년의 임상 시험(open-label study)은 6주 동안 주 당 5일에 날마다 한번 도포되는 Aldara® 크림으로 치료된 sBCC의 재발을 평가하기 위해 진행하였다. 표적 종양 포함 기준들은 위에서 기술된 시험(study)들에 대해서 동일하다. 12-주 포스트-치료에서, 피실험자들은 지속적인 sBCC의 증거 (조직학적인 평가가 없음)에 대해 임상으로 평가된다. sBCC의 임상 증거가 없는 피실험자들은 장기간의 후속적인 기간에 진입한다. 12주 포스트-치료 평가에서, 등록된 피실험자들의 90%(163/182)가 5년까지 장기간의 후속적인 기간에 진입하였다. 2년(24 개월) 후속적인 데이터는 이 시험로부터 이용 가능하며 아래의 표에서 제시된다.
표 13 표재성 기저 세포암에 대한 추정된 임상 제거 비율
Figure 112013027613692-pct00102
a. 중단의 이유들은 사망, 비-순응(non-compliance), 엔트리 기준 위반들(entry criteria violation), 개인적인 이유들, 근처의 sBCC 종양의 치료를 포함함.
b. 임상적으로 제거되고 제거된 채로 유지되는 피실험자들의 추정된 레이트는 12주 포스트-치료에서 임상 제거의 레이트로 시작하는 생명표법을 이용하는 시간 대 이벤트 분석에 기초하여 추정됨.
14.3 외부 생식기 사마귀(External Genital Warts)
더블-블라인드의 플라세보-대조 임상 시험에서, 생식기/항문 주변의 사마귀들을 갖는 18세 이상의 209명의 그렇지 않았으면 건강한 피실험자들은 최대 16주 동안 주 당 부형약 대조 시간들(vehicle control times) 또는 Aldara® 크림으로 치료되었다. 이 중간의 베이스라인 사마귀 면적은 69 mm2(8 내지 5525 mm2 범위)이었다. 피실험자 책임은 도 12에서 도시된다.
완전한 제거(complete clearance)에 관한 데이터는 아래의 표에서 나열된다. 중간 시간 내지 완전한 사마귀 제거는 10주였다.
표 14: 완전 제거 비율(외부 생식기 사마귀) - 시험 EGWl
Figure 112013027613692-pct00103
16 공급/저장 및 핸들링 방법
Aldara®(이미퀴모드(imiquimod)) 크림, 5%은 크림의 250mg를 포함하는 단일-사용 패킷들에서 공급된다. 21 패킷들의 박스 NDC 29336-610-12로서 이용 가능하다. 4 내지 25℃(39 내지 77°F)로 저장한다.
냉동은 피한다.
아이들 손에 닿지 않게 한다.
17 환자 조언 정보
FDA-승인 환자 라벨링(17.7) 참조
17.1 일반 정보 : 모든 표시(indication)들
Aldara® 크림은 의사에 의한 지시대로 이용되어야 한다[사용량 및 투여(2) 참조]. Aldara® 크림은 외용(external use) 전용이다. 눈, 입술 및 콧구멍과의 접촉은 방지되어야 한다[표시들 이용법(I) 및 용량 및 투여(2) 참조]
치료 영역은 붕대로 감아지거나 또는 다른 방식으로 차폐되어선 안 된다. 부분적으로 이용되는 패킷들은 폐기되어야 하고 재사용돼선 안 된다. 처방자는 Aldara® 크림 치료법의 이익을 최대화하기 위해 적절한 도포 기법을 설명해야 한다.
환자들은 Aldara® 크림을 도포하기 전후에 그들의 손을 닦을 것을 추천한다.
17.2 국소 피부 반응들: 모든 표시들
환자들은 Aldara® 크림(심지어 정상적인 투약을 통해서도)을 이용한 치료 동안 국소 피부 반응들을 경험할 수 있다. 잠재적인 국소 피부 반응들은 홍진, 부종, 소수포, 짓무름(erosions)/궤양화, 습진/삼출물(exudate), 플래이킹(flaking)/스케일링/건조(dryness), 및 딱지/부스럼(crusting)을 포함한다. 이들 반응들은 그 강도가 경증 내지 중증의 범위에 있을 수 있으며 도포 지점을 넘어서 주변 피부로 연장할 수 있다. 환자들은 또한 가려움 및/또는 뜨거움과 같은 적용 부위 반응들을 경험할 수 있다[부작용(6) 참조].
국소 피부 반응들은 환자들이 치료로부터 휴식 기간들을 요구할 수 있을 정도일 수 있다. Aldara® 크림을 이용한 치료는 의사에 의해 결정된 바와 같이, 피부 반응이 가라앉은 이후에 재개될 수 있다. 환자들은 그들이 그들의 일상 활동을 제약 또는 방해하거나 Aldara® 크림의 지속된 도포를 힘들게 하는 도포 지점에서 임의의 신호 또는 증상을 발견하는 경우 즉시 담당의를 만나야 한다.
국소 피부 반응들로 인해, 치료 동안 그리고 치료될 때까지 치료 영역은 보통의 피부와 두드러지게 다르게 보일 가능성이 있다. 국부화된 저색소침착(hypopigmentation) 및 고색소침착은 Aldara® 크림의 이용 후에 보고되었다. 이들 피부색 변화들은 몇몇 환자들에게서는 영구적일 수 있다.
17.3 전신 반응들: 모든 표시들
환자들은 Aldara® 크림(심지어 정상적인 투약을 통해서도)을 이용한 치료 동안 감기 같은 전신 신호들 및 증상들을 경험할 수 있다. 전신 신호들 및 증상들은 불안(malaise), 열, 메스꺼움, 근육통 및 오한을 포함할 수 있다. [부작용(6) 참조] 투약의 중단이 고려되어야 한다.
17.4 광선 각화증(Actinic Keratosis; AK)에 대해 치료되는 환자들
투약은 의사에 의해 달리 지시되지 않으면, 전체 16주 동안 주 당 2회이다. 그러나 치료 기간은 누락된 용량 또는 휴식 기간들로 인해 16주를 초과해선 안 된다[용량 및 투여(2.1) 참조]
치료 영역은 Aldara® 크림 도포 8시간 이후 순한 비누 및 물로 씻겨지는 것이 추천된다.
AK의 치료를 위해 Aldara® 크림을 이용하는 대부분의 환자들은 정상적인 투약을 통한 적용 부위에서 홍진, 플래이킹(flaking)/스케일링/건조(dryness), 및 딱지/부스럼(crusting)을 경험한다[부작용(6.1) 참조].
선스크린(sunscreen)의 이용이 장려되고 환자들은 Aldara® 크림을 이용하는 동안 자연적인 또는 인공적인 태양광(태닝 침대들 또는 UVA/B 치료)에 대한 노출이 최소화되거나 방지되어야 한다.[위험 및 예방(5.3) 참조].
준-임상(Sub-clinical) AK 병변들은 치료 동안 치료 영역에서 자명하게 될 것이며 후속적으로 해결될 수 있다.[임상 시험(16.1) 참조]
17.5 sBCC(Superficial Basal Cell Carcinoma)에 대해 치료되는 환자들
투약은 의사에 의해 달리 지시되지 않으면 전체 6주 동안 주 당 5회이다. 그러나 치료기간은 누락된 용량 또는 기간들로 인해 6주를 초과하여 연장되어선 안 된다. [용량 및 투여(2.2) 참조]
치료 영역은 Aldara® 크림 도포 8시간 이후 순한 비누 및 물로 씻겨지는 것이 추천된다. [용량 및 투여(2.2) 참조]
sBCC의 치료를 위해 Aldara® 크림을 이용하는 대부분의 환자들은 정상적인 투여를 통해 적용 부위에서 홍진, 부종, 경질, 짓무름(erosions), 딱지/부스럼(crusting) 및 플래이킹(flaking)/스케일링을 경험한다. [부작용(6.2) 참조]
선스크린의 이용이 장려되고 환자들은 Aldara® 크림을 이용하는 동안 자연적인 또는 인공적인 태양광(태닝 침대들 또는 UVA/B 치료)에 대한 노출이 최소화되거나 방지되어야 한다. [위험 및 예방(5.7) 참조].
치료법의 임상 결과는 적용 부위 반응들 및/또는 국소 피부 반응들의 해결 이후에 결정될 수 있다.
Aldara® 크림으로 sBCC가 치료된 환자들은 치료 부위를 재평가하는 것이 정기적으로 후속되어야 한다. [임상 시험(16.2) 참조]
17.6 외부 생식기 사마귀를 위해 치료되는 환자들
투약은 외부 생식기/항문 주변 사마귀들에 대해 주 당 3회이다. Aldara® 크림 치료는 최대 16주 동안 또는 생식기/항문 주변 사마귀들의 완전한 제거가 이루어질 때까지 지속되어야 한다.
치료 영역은 Aldara® 크림 도포 6-10 시간 이후 순한 비누 및 물로 씻겨지는 것이 추천된다.
도포 또는 주변 영역들의 지점에서 홍진, 짓무름, 찰과(excoriation)/플래이킹 및 부종과 같은 국소 피부 반응을 경험하는 것이 환자들에게 공통적이다. 대부분의 피부 반응들은 경증 내지 적당한 정도이다.
성적(생식기, 항문, 입) 접촉은 Aldara® 크림이 피부 상에 있는 동안 방지되어야 한다. 질 내의 Aldara® 크림의 도포는 내부적인 것으로 간주되고 방지되어야 한다. 여성 환자들은 질의 입구에 Aldara® 크림을 도포하는 경우 섬세한 수분이 있는 표면들 상의 국소 피부 반응이 고통이나 종기를 발생시키고 소변을 누는데 어려움을 유발할 수 있기 때문에 특별한 조치를 취해야 한다.
음경 포피 하의 사마귀를 치료하는 포경수술 받지 않은 남성은 음경 포피를 오그라들게 하고 그 영역을 매일 세척해야 한다.
Aldara® 크림이 치유약이 아니면 새로운 사마귀가 치료 중간에 발현할 수 있다. 생식기/항문 주변 사마귀들의 전염에 관한 Aldara® 크림의 효과는 알려지지 않았다. Aldara® 크림은 콘돔 및 질 격막(vaginal diaphragm)들을 약하게 할 수 있고, 그러므로 동시적인 사용은 추천되지 않는다.
심각한 국소 피부 반응들이 발생하면, Aldara® 크림은 순한 비누와 물로 치료 영역을 씻음으로써 제거되어야 한다.
17.7 FDA-승인된 환자 라벨링
환자 정보
Aldara®[al dar' a] 크림, 5% (이미퀴모드)
중요: 입, 눈, 또는 질에 대해서는 불가함.
당신이 이것의 이용을 시작하기 이전에, 그리고 당신이 보충물을 얻을 때마다 Aldara® 크림에 부속되는 환자 정보를 읽는다. 새로운 정보가 존재할 수 있다. 이 낱장(leaflet)은 당신의 의료적인 조건 또는 치료에 관하여 당신의 건강관리 제공자에게 말하는 것을 대신하는 것은 아니다. 당신이 이 정보를 이해하지 못하거나 Aldara® 크림에 관한 임의의 질문이 있으면, 당신의 건강관리 제공자나 약사와 대화한다.
Adara® 크림은 무엇인가?
Aldara® 크림은 다음을 치료하는데 사용되는 피부 사용 전용 (국소) 약이다:
· 12살 이상의 사람들에서의 외부 생식기 및 항문 주변의 사마귀
· 보통의 면역 체제들을 가진 성인들의 광선 각화증. 광선 각화증은 매우 많은 태양 노출에 의해 야기됨.
· 외과 방법들이 덜 적절할 때 보통의 면역 체계들을 갖는 성인들의 sBCC(superficial basal cell carcinoma). 이러한 피부암은 당신의 건강관리 제공자에 의해 진단될 필요가 있다.
Aldara® 크림은 이것이 치료를 위해 이용되는 3개의 상이한 피부 상태들에 대해 상이한 방식들로 이용된다. 당신은 당신의 피부 상태에 대한 지시들을 따르는 것이 매우 중요하다. 당신이 질문이 있으면 당신의 건강관리 제공자와 대화하라.
Aldara® 크림은 누구에게나 작용하지는 않는다. Aldara® 크림은 당신의 생식기 또는 항문 주변의 사마귀를 치료하지 않을 수 있다. 새로운 사마귀들이 Aldara® 크림을 이용한 치료 동안 발현할 수 있다. Aldara® 크림은 당신이 생식기 또는 항문 주변의 사마귀를 다른 사람들에게 확산시키는 것을 멈출 수 있다. 당신 자신의 건강 및 다른 사람들의 건강을 위해, 더 안전한 성관계를 실행하는 것이 중요하다. 더 안전한 성관계 실행에 관하여 당신의 건강관리 제공자와 대화하라.
Aldara
Figure 112013019437440-pct00104
크림을 사용하지 않아야 되는 사람은?
● Aldara
Figure 112013027613692-pct00105
크림은 외부 생식기 및 항문 주변의 사마귀(wart)들에 대해 12세 아래의 아이들에서는 연구되지 않았다.
● Aldara
Figure 112013027613692-pct00106
크림은 광선 각화증(actinic keratosis) 또는 표재성 기저세포암(superficial basal cell carcinoma)에 대해 18세 아래의 아이들에서는 연구되지 않았다. 아이들은 일반적으로 광선 각화증 또는 기저세포암을 겪지 않는다.
Aldara
Figure 112013019437440-pct00107
크림을 사용하기 전에, 당신의 의료인에게 말할 것들:
● ○ 당신이 임신했거나 임신할 계획이 있는지. Aldara
Figure 112013027613692-pct00108
크림이 당신의 태아에게 유해할 수 있는지는 알려있지 않다.
○ 모유수유하는지. Aldara
Figure 112013019437440-pct00109
크림이 당신의 모유로 전달되는지 그리고 그것이 당신의 아이에게 유해할 수 있는지는 알려져 있지 않다.
를 포함하는 당신의 모든 의료 상태들.
● 처방 및 비-처방 약물들, 비타민들 및 약초 보충물들을 포함하여 당신이 섭취하는 모든 약물들. 특히, 당신이 생식기 또는 항문 주변의 사마귀들, 또는 광선 각화증, 또는 표재성 기저세포암에 대해 다른 치료들을 받았다면 당신의 의료인에게 말해야 한다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00110
크림은, 당신의 피부가 다른 치료들로부터 치유될 때까지 사용되지 않아야 한다.
Aldara
Figure 112013019437440-pct00111
크림을 어떻게 사용해야 될까?
● 당신의 의료인에 의해 처방된 바와 같이 정확하게 Aldara
Figure 112013019437440-pct00112
크림을 사용한다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00113
크림은 피부 사용만 가능하다. 입으로 섭취하면 안되거나 당신의 눈들, 입술들 또는 콧구멍들에 또는 그 근처에 사용하면 안된다. 당신의 의료인이 당신이 올바른 방식으로 그 크림을 사용하는 것을 가르쳐주지 않았다면 Aldara
Figure 112013019437440-pct00114
크림을 사용하면 안된다. 질문을 갖고 있다면 당신의 의료인과 상담하라.
● Aldara
Figure 112013019437440-pct00115
크림은 심각한 피부 상태들에 대해 사용된다. 치료할 당신의 신체의 영역 상에만 Aldara
Figure 112013019437440-pct00116
크림을 사용하라. 당신의 의료인은, Aldara
Figure 112013019437440-pct00117
크림을 도포할 장소 및 당신의 상태에 대해 그 크림을 얼마나 자주 그리고 얼마나 길게 도포하는지를 당신에게 말할 것이다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00118
크림을 처방된 것보다 더 길게 사용하지 말아라. 너무 많이 Aldara
Figure 112013019437440-pct00119
크림을 사용하거나 너무 자주 그 크림을 사용하거나 너무 길게 사용하는 것은, 심각한 피부 반응 또는 다른 부작용이 생길 기회들을 증가시킬 수 있다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00120
크림이 당신에게 효과가 없다면 당신의 의료인에게 말하라.
외부 생식기 및 항문 주변의 사마귀들에 대해, 일반적으로 Aldara
Figure 112013027613692-pct00121
크림은 일주일에 3일 동안 일일 1회 일반적으로 사용된다:
● 월요일, 수요일, 및 금요일, 또는
● 화요일, 목요일 및 토요일
이들 상태들에 대해, 일반적으로 Aldara
Figure 112013027613692-pct00122
크림은, 6 내지 10시간 동안 피부 상에 남아있다. 사마귀들이 완전히 사라질 때까지 또는 최대 16주 동안 치료가 계속되어야 한다.
광선 각화증에 대해, 일반적으로 Aldara
Figure 112013027613692-pct00123
크림은 일주일에 2일 동안 일일 1회, 3 내지 4일 간격을 두고 사용된다:
● 월요일 및 목요일 또는
● 화요일 및 금요일
이러한 상태에 대해, 일반적으로 Aldara
Figure 112013019437440-pct00124
크림은 약 8시간 동안 피부에 남아있다. 모든 광선 각화증들이 사라지게 되더라도, 당신의 의료인이 당신에게 그렇게 하지 않아도 된다고 말하지 않으면, 완전한(full) 16주 동안 치료가 계속되어야 한다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00125
크림을 이용하여 당신이 치료하는 영역은, 당신의 의료인이 그렇게 하지 않아도 된다고 지시하지 않는다면, 대략적으로 당신의 이마 또는 하나의 볼(cheek)의 사이즈(예를 들어, 2×2인치)보다 더 크지 않아야 한다.
표재성 기저세포암에 대해, 일반적으로 Aldara
Figure 112013027613692-pct00126
크림은 일주일에 5일 동안 일일 1회 사용된다:
● 월요일, 화요일, 수요일, 목요일 및 금요일
이러한 상태에 대해, 일반적으로 Aldara
Figure 112013027613692-pct00127
크림은 약 8시간 동안 피부에 남아있다. 당신의 의료인이 당신의 표재성 기저세포암에 얼마나 많이 Aldara
Figure 112013027613692-pct00128
크림을 도포할지를 당신에게 알려줄 것이다. 당신은 표재성 기저세포암의 모든 주변 피부의 작은 영역에 Aldara
Figure 112013027613692-pct00129
크림을 또한 도포해야 한다. 피부의 이러한 작은 영역은 대략 당신의 손가락끝(fingertip)의 사이즈이어야 한다. 표재성 기저세포암이 사라지게 되더라도, 당산의 의료인이 당신에게 그렇게 하지 않아도 된다고 말하지 않으면, 완전한 6주 동안 치료가 계속되어야 한다.
Aldara
Figure 112013019437440-pct00130
크림을 도포
Aldara
Figure 112013019437440-pct00131
크림은 당신이 잠들기 직전에 도포되어야 한다.
● 순한 비누 및 물을 이용하여 치료될 영역을 세척한다. 그 영역이 건조하게 한다.
○ 성기 포피 아래의 사마귀들을 치료하려는 포경수술되지 않은 남자들은, 치료전에 그들의 포피를 뒤로 당기고 세척해야 하며, 치료하는 주 동안 매일 세척해야 한다.
● 손을 세척한다.
● 사용하기 직전에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00132
크림의 새로운 패킷을 연다.
● 감염된 영역 또는 치료될 영역에만 Aldara
Figure 112013019437440-pct00133
크림의 박막을 도포한다. 치료 영역을 덮기위해 필요한 것보다 더 많이 Aldara
Figure 112013019437440-pct00134
크림을 사용하지 않는다.
● 감염된 영역 또는 영역들에 모든 방향(way)으로 Aldara
Figure 112013019437440-pct00135
크림을 문지른다.
○ 당신의 눈들에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00136
크림이 닿지 않게 한다.
○ 항문 주변의 사마귀들에 도포할 경우 항문에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00137
크림이 닿지 않게 한다.
○ 생식기 사마귀들을 치료하는 여성 환자들은, Aldara
Figure 112013027613692-pct00138
크림을 질 입구 주변에 도포할 경우, 주의해야 한다. 여성 환자들은, 연약하고 촉촉한 표면들 상의 국소 피부 반응들이 고통 또는 붓기(swelling)를 야기할 수 있고 소변문제(passing urine) 문제들을 초래할 수도 있기 때문에, 질의 입구에 Aldara
Figure 112013027613692-pct00139
크림을 도포할 경우, 특별히 주의해야 한다. 당신의 질 또는 성기 사마귀 주변의 피부 상에 Aldara
Figure 112013027613692-pct00140
크림을 바르지 않는다.
● 치료된 영역을 밀폐형 붕대로 덮지 않는다. 면 거즈 드레싱(cotton gauze dressing)들이 사용될 수 있다. 생식기 또는 항문 주변 영역에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00141
크림을 도포한 이후 면 속옷을 착용할 수 있다.
● Aldara
Figure 112013027613692-pct00142
크림의 개봉한 패킷을, 아이들 및 애완동물들이 Aldara
Figure 112013027613692-pct00143
크림을 섭취하지 않을 수 있도록, 안전하게 버린다. 모든 Aldara
Figure 112013027613692-pct00144
크림이 완전히 사용되지 않았더라도 개봉한 패킷은 버려져야 한다.
● Aldara
Figure 112013019437440-pct00145
크림을 도포한 이후, 당신의 손들을 또한 세척한다.
● 당신의 의료인에 의해 처방된 시간 동안 감염된 영역 또는 영역들 상에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00146
크림을 남겨둔다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00147
크림이 피부 상에 남아있는 시간의 길이는, Aldara
Figure 112013019437440-pct00148
크림이 치료하는데 사용되는 상이한 피부 상태들에 대해 동일하지는 않는다. 정확한 시간이 지나가기 전에, 목욕을 하거나 치료된 영역을 젖은 상태로 유지하지 않는다. 처방된 것보다 더 길게 당신의 피부 상에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00149
크림을 남겨두지 않는다.
● 정확한 양의 시간이 지나간 이후, 치료된 영역 또는 영역들을 순한 비누 및 물로 세척한다.
● 당신이 Aldara
Figure 112013027613692-pct00150
크림을 도포하는 것을 잊어버렸다면, 당신이 기억하자마자 Aldara
Figure 112013027613692-pct00151
크림의 누락된 용량을 도포하고, 그 후, 당신의 정기적인 스케줄로 계속한다.
● 당신이 당신의 입 또는 눈들에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00152
크림을 묻혔다면, 또한 물을 이용하여 바로 씻어낸다.
Aldara
Figure 112013019437440-pct00153
크림을 사용하는 동안 내가 피해야 하는 것은?
● 붕대 또는 다른 폐쇄형 드레싱들로 치료된 부위를 덮지 않는다. 필요하다면, 면 거즈 드레싱들이 사용하기에 좋다. 성기 또는 항문 주변의 영역을 치료한 이후 면 속옷을 착용할 수 있다.
● 눈들, 입술들 또는 콧구멍들, 또는 질 또는 항문에 Aldara
Figure 112013019437440-pct00154
크림을 도포하지 않는다.
● 태양등들 또는 태닝용 베드(tanning bed)들을 사용하지 않고, Aldara
Figure 112013019437440-pct00155
크림을 이용한 치료 동안 가능한 많이 햇빛을 피한다. 주간(daylight) 동안 당신이 외출한다면, 선스크린을 사용하고 보호용 옷을 착용한다.
● Aldara
Figure 112013019437440-pct00156
크림이 당신의 성기 또는 항문 주변의 피부 상에 있을 경우, 성기, 항문 또는 오럴 섹스를 포함한 성적 접촉을 갖지 않는다. Aldara
Figure 112013019437440-pct00157
크림은 콘돔들 및 질 격막(vaginal diaphragm)들을 약하게 할 수도 있다. 이것은, 그들이 피임하는데 또한 작용하지 않을 수도 있다는 것을 의미한다. 당신 자신의 건강 및 다른 사람들의 건강을 위해, 더 안전한 성관계를 하는 것이 중요하다. 안전한 성관계에 관해 당신의 의료인에게 상담하라.
Aldara
Figure 112013019437440-pct00158
크림의 가능한 부작용들은 무엇인가?
Aldara
Figure 112013019437440-pct00159
크림에 관한 가장 일반적인 부작용들은 다음을 포함하는 치료 부위에서의 피부 반응들이다.
● 홍조
● 붓기
● 종기, 물집, 또는 궤양
● 단단해지거나 두꺼워지는 피부
● 피부 벗겨짐
● 딱지 및 크러스팅(crusting)
● 가려움
● 화상
● 계속 없어지지 않는 피부 색깔에서의 변화들
광선 각화증
치료 동안 그리고 피부가 치유될 때까지, 치료 영역 내의 당신의 피부는 정상 피부와는 현저하게 상이하게 나타날 것이다. 홍조, 딱지, 가려움 및 화상과 같은 부작용들은, Aldara
Figure 112013027613692-pct00160
크림이 도포되는 부위에서 일반적이며, 종종 부작용들은 Aldara
Figure 112013027613692-pct00161
크림이 도포되었던 영역 외부에서 나타난다. 붓기, 작은 개방형 상처들 및 배액(drainage)이 Aldara
Figure 112013027613692-pct00162
크림의 사용과 함께 또한 경험될 수도 있다. 또한, 당신은 가려움 및/또는 화상을 경험할 수도 있다. 이전에 관측되지 않았던 광선 각화증들이 치료 동안 나타날 수도 있고, 추후에 사라질 수도 있다. 당신이 치료 또는 피부 반응들에 관한 질문들을 갖고 있다면, 당신의 의료인과 상담해 주세요.
표재성 기저세포암
치료 동안 그리고 피부가 치유될 때까지, 치료 영역 내의 당신의 피부는 정상 피부와는 현저하게 상이하게 나타날 것이다. 홍조, 붓기 및 상처와 같은 부작용들은, Aldara
Figure 112013019437440-pct00163
크림이 도포되는 부위에서 일반적이다. 당신은 또한 가려움 또는 화상을 경험할 수도 있다. 당신의 의료인은, 피부암이 사라졌는지를 확인하기 위해 당신의 치료가 완료된 이후 치료되었던 영역을 체크할 필요가 있을 것이다. 표재성 기저세포암은 재발할 수 있다. 그것이 재발할 기회들은 시간이 지날수록 더 높아진다. 당신의 피부암이 재발하지 않는다는 것을 확인하기 위해 그 영역을 체크하도록 당신의 의료인을 정기적으로 후속(follow-up) 방문하는 것이 매우 중요하다. 얼마나 자주 당신이 당신의 피부를 체크받아야 하는지를 당신의 의료인에게 문의하라. 당신이 당신의 치료 또는 피부 반응들에 관해 질문들을 갖는다면 당신의 의료인과 상담하라.
외부 생식기 및 항문 주변의 사마귀
환자들은, Aldara
Figure 112013027613692-pct00164
크림이 치료제가 아니므로, 새로운 사마귀들이 치료 동안 발현될 수도 있다는 것을 인지해야 한다. 많은 사람들이 치료 과정 동안 도포 부위 상에 또는 그 주변에서 적색화 또는 붓기를 관측한다. 당신이 치료 또는 국소 피부 반응들에 관한 질문들을 갖고 있다면, 당신의 의료인과 상담하라.
당신이 Aldara
Figure 112013019437440-pct00165
크림을 너무 많이 사용하거나 그 크림을 잘못된 방식으로 사용하면, 당신은 심각한 피부 반응들에 대한 더 높은 기회를 갖는다. 당신의 일상 활동들에 영향을 주거나 사라지지 않는 임의의 피부 반응들을 당신이 겪는다면, 즉시 Aldara
Figure 112013019437440-pct00166
크림을 중지하고 당신의 의료인에게 연락하라. 종종, Aldara
Figure 112013019437440-pct00167
크림은 당신의 피부가 치유되게 하도록 잠시 중지되어야 한다.
당신이 당신의 치료 또는 피부 반응들에 관한 질문이 있다면, 당신의 의료인에게 이야기하라.
Aldara® 크림의 다른 부작용들은 두통, 요통, 근육통들, 피로, 감기 같은 증상들, 부어오른 림프절들(swollen lymph nodes), 설사 및 곰팡이 감염들을 포함한다.
반응들이 과도한 것처럼 보이는 경우, 처음의 약한 치료 동안에 피부가 나빠지거나 상처들이 발전하는 경우, 감기 같은 증상들이 발전하는 경우 또는 당신이 언제라도 건강 상태가 좋지 않게 느끼기 시작한 경우에, 당신의 의료인과 접촉하라.
이들이 Aldara® 크림의 부작용들의 전부는 아니다. 더 많은 정보를 위해, 당신의 의료인 또는 약사에게 문의하라.
나는 Aldara® 크림을 어떻게 보관할까요?
ㆍ39-77°F(4-25℃)에서 Aldara® 크림을 보관하라. 냉동 보관하지 마라.
ㆍ유효 기간이 지나거나 당신이 필요로 하지 않는 Aldara® 크림을 안전하게 버려라.
ㆍAldara® 크림 및 모든 약물들을 어린이에 손에 닿지 않게 하시오.
Aldara® 크림에 관한 일반적인 정보
약물들은 때때로 환자 정보 전단들에 언급되지 않은 병태들에 대해 처방된다. Aldara® 크림이 처방되지 않은 병태에 대해 Aldara® 크림을 사용하지 마시오. 다른 사람들이 당신이 갖고 있는 증상들을 가질지라도, Aldara® 크림을 다른 사람들에게 제공하지 마시오.
이러한 전단은 Aldara® 크림에 관한 가장 중요한 정보를 요약하고 있다. 당신이 더 많은 정보를 원한다면, 당신의 의료인과 이야기하라. 당신은, 의료인에 대해 기록된 Aldara® 크림에 관한 정보에 대해 당신의 약사 또는 의료인에게 문의할 수 있다. 당신이 Aldara® 크림에 관한 다른 질문들이 있다면, 1-888-2 ALDARA로 전화하라.
Aldara® 크림이 성분들은 무엇인가?
유효 성분: 이미퀴모드(imiquimod)
첨가 성분들(inactive ingredients): 이소스테아린산(isostearic acid), 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 와셀린, 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린, 잔탄 검, 정제수, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤.
제조사:
3M 헬스 케어 리미티드
영국 1EP 러프버러 LE1 1
판매사:
그레이스웨이 제약, LLC 브리스톨, TN 37620
첨부 IX
Zyclara®[zi-clar-a](이미퀴모드) 3.75% 크림
광선 각화증에 대한 처방 정보의 하이라이트들
이러한 하이라이트들은 ZYCLARA® 크림을 안전하고 효과적으로 사용하기 위해 필요한 모든 정보를 포함하지는 않는다. Zyclara® 크림에 대한 완전한 처방 정보를 참조하라.
ZYCLARA®(이미퀴모드), 크림 3.75%
국소용 전용
최초 U.S. 승인: 1997
----------------------- 지시들 및 용도 ---------------------
ZYCLARA® 크림은 면역성이 있는 성인들의 얼굴 또는 탈모 두피의 임상적으로 통상적인 가시적이거나 지각할 수 있는 자외선 각막염들의 국소 치료에 대해 처방된다.(1.1)
----------------------- 조제 및 투약 ------------------------
ZYCLARA® 크림은 구강, 안구 또는 질내 용도가 아니다.(2)
ㆍ2 주 비치료 기간만큼 분리된 2 번의 2-주 치료 주기들 동안에 환부(안면 또는 탈모 두피 중 어느 하나)의 피부에 매일. (2.1)
------------------- 투약 형태들 및 농도들 -------------------
크림, 3.75%, 백색 내지 희미한 황색 크림.(3)
--------------------- 사용 금지 사유들 ----------------------
ㆍ없음.(4)
------------------- 경고들 및 예방책들 ----------------------
ㆍ극심한 국부 염증 반응들이 발생할 수 있다(예를 들면, 피부 진물, 짓무름). 투약 중단이 요구될 수 있다(2, 5.1, 6)
ㆍ피로, 매스꺼움, 열병, 근육통들, 관절통 및 오한들을 포함하는 감기 같은 계통 신호들 및 증상들. 투약 중단이 요구될 수 있다(2, 5.2, 6)
ㆍ햇빛 및 태양등들에 대한 노출을 피하라(5.3). 매일 빛 가림막을 착용하라(17.4).
ㆍZyclara® 크림 및 임의의 다른 이미퀴모드 크림의 동반 사용을 피하라.
-------------------------- 부작용들 -----------------------
대부분의 일반적인 부작용들(발생 정도> 50%)은 국소 피부 반응, 홍반, 부종, 진물/삼출물, 부스럼/벗겨짐/건조, 딱지/각질 및 짓무름/궤양이다(6.2). 다른 보고된 반응들(ZYCLARA®-치료 대상들의 .≥2%에서 발생함)은 두통, 피로, 매스꺼움 및 열병을 포함한다(6.1).
의심나는 부작용들을 보고하기 위해, 1-800-328-0255로 그레이스웨이 제약, LLC 또는 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 FDA에 접촉하라.
환자 상담 정보 및 FDA-승인 환자 라벨링에 대해 17을 참조하라.
2010년 3월 발행
완전한 처방 정보: 내용물들
1 지시들 및 용도
1.1 광선 각화증
1.2 평가되지 않은 모집단들
2 용량 및 투여
2.1 광선 각화증
3 투약 형태들 및 농도들
4 사용 금지 사유들
5 경고들 및 예방책들
5.1 국소 피부 반응들
5.2 전신 반응들
5.3 자외선 광 노출
6 부작용들
6.1 임상 실험 경험
6.2 시판후 경험
8 특정 집단들에서의 사용
8.1 임산부
8.3 수유모
8.4 소아과 용도
8.5 노인병 용도
10 과다 투약
11 설명서
12 임상 약리학
12.1 작용의 메커니즘
12.2 약력학
12.3 약물동태학
13 비임상 독성학
13.1 발암, 돌연변이 생성, 생식력의 장애
14 임상 연구들
16 공급/보관 및 취급 방법
17 환자 상담 정보
17.1 투여 지시들
17.2 국소 피부 반응들
17.3 전신 반응들
17.4 권고되는 투여
* 충분한 처방 정보로부터 생략된 섹션들 또는 서브섹션들이 목록화되지 않는다.
충분한 처방 정보
1 지시들 및 사용
1.1 광선각화중
ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00168
Cream은 면역적격 성인들에 있어 탈모 두피 또는 얼굴의 임상적으로 통상적인 가시적 또는 명백한 광선 각화증(AK)의 국소 치료에 대해 지시되어 있다.
1.2 비평가된 모집단
동일한 부위에서 하나 초과 2-사이클 치료 과정에 의한 광선 각화증의 치료에 있어 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00169
Cream에 대한 안전성 및 효능이 확립되지 않았다.
면역억제된 환자들에게 있어 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00170
Cream의 안정성 및 효능이 확립되지 않았다.
색소성 건피증을 갖는 환자들의 치료에 있어 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00171
Cream에 대한 안전성 및 효능이 확립되지 않았다.
표재성 기저세포암의 치료에 있어 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00172
Cream에 대한 안전성 및 효능이 확립되지 않았다.
외부 생식기 사마귀의 치료에 있어 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00173
Cream에 대한 안전성 및 효능이 확립되지 않았다.
ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00174
Cream가 기존에 존재하는 자가면역 병태들을 갖는 환자들에 있어 조심스럽게 사용되어야 한다.
2. 용량 및 투여
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00175
Cream은 입, 눈, 또는 질에 사용하지 않는다.
2.1 광선각화중
ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00176
Cream은 2주의 비치료 기간으로 분리되는 2번의 2주 치료 사이클들 동안에 영향을 받는 부위(얼굴 또는 탈모 두피 중 어느 하나)의 피부에 매일 한번씩 자기 이전에 발라져야 한다. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00177
Cream은 전체 치료 부위에 얇은 막으로서 발라져야 하고, ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00178
Cream이 더 이상은 보이지 않을 때까지 문질러 져야 한다. 최대 2 패킷들의 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00179
Cream이 각각의 적용시에 치료 부위에 발라질 수 있다. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00180
Cream은 대략 8시간 동안 피부에 남아 있어야 하고, 그 시간 후에는 그 크림은 순한 비누 및 물로 그 부위를 씻어냄으로써 제거되어야 한다. 처방자는 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00181
Cream 요법의 이점을 극대화시키기 위해 적절한 적용 기술을 설명해야 한다.
환자들은 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00182
Cream을 바르기 이전 및 이후에 그들의 손을 씻어야 한다.
입술 및 콧구멍 내부 또는 그 위에 사용하는 것을 피하라. 눈 내부 또는 그 근방에서 사용하지 말라.
치료에 있어 국소 피부 반응들은 공통적이다. [Adverse Reactions (6.1, 6.2) 참조] 환자의 불쾌함 또는 국소 피부 반응의 중증도에 의해 요구되는 경우 몇일의 휴식 기간이 소요될 수 있다. 그러나, 2주 치료 사이클이 놓친 용량 또는 휴식 기간들로 인해 연장되지 않아야 한다. AK 병변 카운트들에 있어 일시적인 증가가 치료 동안에 관측될 수 있다. 치료에 대한 응답이 국소 피부 반응들의 해소까지 적절히 평가될 수 없다. 환자는 처방에 따라 계속 투약해야 한다. 모든 광선각화중이 없어진 것으로 보이는 경우에도 충분한 치료 과정 동안 치료가 계속되어야 한다. 치료에 반응하지 않는 병변들이 조심스럽게 재평가되고 투여가 재고되어야 한다.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00183
Cream은 박스마다 제공되는 28개의 패킷들을 가지고 일회용 패킷들에 팩키지된다. 환자들은 총 2-사이클 치료 과정 동안에 단지 56개의 패킷들이 처방되어야 한다. 사용되지 않은 패킷들은 폐기되어야 한다. 부분적으로 사용된 패킷들은 폐기되어 재사용되지 않아야 한다.
3. 용량형 및 농도들
크림, 3.75%, 백색-희미한 노란색 크림
4. 금기들
없음.
5. 경고들 및 지침들
5.1 국소 피부 반응들
피부 삼출 또는 진무름을 포함하는 심한 국소 피부 반응들이 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00184
Cream의 적은 적용들 이후에 발생할 수 있고, 투약 중단을 필요로 할 수 있다. [용량 및 투여(2) 및 부작용 (6)]. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00185
Cream은 만성 대숙주이식편질환을 포함해서 피부의 염증 상태들을 악화시킬 잠재성을 갖는다.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00186
Cream의 투여는 피부가 임의의 이전 약물 또는 외과치료로부터 치유될 때까지 권고되지 않는다.
동일한 치료 부위에서, ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00187
Cream 및 임의의 다른 이미퀴모드 크림의 동반 사용은 그것들이 동일한 활성 성분(이미퀴모드)을 포함하고 국소 피부 반응들에 대한 위험성 및 그것의 심각성을 증가시킬 수 있기 때문에 회피되어야 한다.
5.2 전신 반응들
플루-유형 징후들 및 증상들은 국소 피부 반응들을 동반하거나 심지어 선행할 수 있고, 피로, 구토, 열, 근육통, 관절통, 및 오한을 포함할 수 있다. 투여의 중단 및 환자의 평가가 고려되어야 한다. [Adverse Reactions (6) 참조]
림프절병증이 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00188
Cream으로 치료되는 대상들 중 2%에서 발생하였다 [부작용 (6) 참조]. 이러한 반응은 치료 완료 이후에 4주까지 모든 대상들에서 분석되었다.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00189
Cream 및 임의의 다른 이미퀴모드 크림들의 동반 사용의 안전성이 확립되지 않았고, 그들이 동일한 활성 성분(이미퀴모드)를 포함하고 전신 반응들에 대한 위험성 및 그것의 심각성을 증가시킬 수 있기 때문에 회피되어야 한다.
5.3 자외선 노출
태양광선(태양등)으로의 노출은 고조된 일광화상 감수성에 대한 중요성으로 인해 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00190
Cream의 사용 동안에 회피되거나 최소화되어야 한다. 환자들은 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00191
Cream을 사용할 때 방호복(예컨대, 모자)을 사용하도록 경고받아야 한다. 일광화상을 갖는 환자들은 완전히 회복될 때까지는 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00192
Cream을 사용하지 않도록 충고를 받아야 한다. 예컨대 자신들의 직업으로 인해 상당히 태양에 노출될 수 있는 환자들 및 태양광에 대해 본래 민감성을 갖는 그러한 환자들은 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00193
Cream을 사용할 때 주의를 기해야 한다.
동물 포토코-발암성 연구에 있어, 이미퀴모드 크림은 피부 종양 형성에 대한 시간은 단축시켰다 [비임상 독성학 (13.1) 참조]. 자외선 발암성의 개선이 광독성 메커니즘들에 따라 불필요하다. 그러므로, 환자들은 자연적인 또는 인위적인 태양광 노출을 최소화하거나 회피해야 한다.
6. 부작용들
임상시험이 광범위하게 가변적인 조건들 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상시험에서 관측된 부작용 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률에 직접 비교될 수 없고, 실제로 관측되는 발생률을 반영할 수 없다.
6.1 임상시험 경험
아래에 설명된 데이터는 2개의 이중-블라인드, 부형약-대조 연구들에서 등록된 319개의 대상들에 있어 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00194
Cream 또는 플라세보에 대한 노출을 반영한다. 2주의 비치료 기간에 의해 분리된 2개의 2주 치료 사이클들 동안에 영향받는 부위(전체 얼굴 또는 탈모 두피 중 어느 하나)의 피부에 매일 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00195
Cream 또는 부형약의 최대 2개의 패킷들이 대상들에 적용된다.
표 1
조합된 연구에서 부형약에 의한 것보다 더 큰 빈도로 그리고 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00196
-치료 대상들 중 2%를 초과한 대상들에서 발생하는 선택된 부작용들
Figure 112013019437440-pct00197

Figure 112013019437440-pct00198
국소적 피부 반응들은 치료 영역 너머로 까지 확대될 수 있다.
전반적으로, 임상 실험들에서, ZYCLARA® 크림에 대한 대상들의 11%(17/160) 및 비히클 크림에 대한 대상자의 0%는 부작용들(adverse reactions)로 인해 휴식 기간들을 요구하였다.
ZYCLARA® 크림으로 치료된 대상들에서 관찰된 다른 부작용들은: 도포 위치 출혈, 적용 부위 부어오름, 관절통, 순염, 오한, 피부염, 대상 포진, 인플루엔자 유사 질병, 불면증, 무기력증, 근육통, 범혈구감소증, 소양증, 편평상피암, 및 구토를 포함한다.
6.2 임상 실험 경험: 피부 안전성 연구
현재, ZYCLARA® 크림에 대해 보고된 시판후 부작용들은 존재하지 않는다.
Aldara® (이미퀴모드) 크림, 5%는 인증 후 사용 동안 이하의 부작용들이 식별되어 왔다. 이러한 반응들이 불특정 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 그들의 빈도를 신뢰가능하게 추정하거나 또는 약물 노출에 대한 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
전체 보디 : 혈관부종.
심혈관 : 모세혈관 누출 증후군, 심부전, 심근증, 폐부종, 부정맥(심계 항진, 상실성 빈맥, 심방세동, 심장 떨림), 흉통, 국소성 빈혈, 심근 경색, 실신.
내분비 : 갑상선염.
위장 계통 장애 : 복통.
6.3 Aldara® (이미퀴모드) 크림, 5%을 이용한 시판후 경험
Aldara® (이미퀴모드) 크림, 5%의 인증후 사용 동안 이하의 부작용들이 식별되었다. 이러한 반응들이 불특정 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 그들의 빈도를 신뢰가능하게 추정하거나 또는 약물 노출에 대한 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
전체 보디 : 혈관부종.
심혈관 : 모세혈관 누출 증후군, 심부전, 심근증, 폐부종, 부정맥(심계 항진, 심방세동, 심장 떨림), 흉통, 국소성 빈혈, 심근 경색, 실신.
내분비 : 갑상선염.
혈액학 : 적혈구, (특발 혈소판감소 자색반증을 포함하는)백혈구 및 혈소판 수, 림프종의 감소.
간 : 비정상적 간장 기능.
감염 및 체내침입 : 단순 포진.
신경 정신병학 : 불안, 뇌졸중, (열성경련을 포함하는)경련, 우울증, 불면증, 다발성 경화증 악화, 불완전마비, 자살.
호흡기 : 호흡장애.
비뇨기계 장애 : 단백뇨, 요정체, 배뇨통.
피부 및 부속물 : 박리성 피부염, 다형 홍반, 과색소침착, 과증식성 반흔.
혈관 : Henoch-Schonlein 자반증 증후군
8 특정 모집단에서의 사용
8.1 임신
임신 범주 C:
임신한 여성에 대해서는 어떠한 적절한 그리고 잘-조절된 연구들이 존재하지 않는다. 임신 동안 잠재적인 이득이 태아에게 잠재적인 위험요인을 정당화하는 경우에만 ZYCLARA® 크림이 이용되어야 한다.
비고 : 인체 노출에 대한 동물 배수 계산은 이 라벨에서 설명된 생식 독물학 연구들에 대한 일일 투약량 비교(daily dose comparison)에 기초하였다. 인체 노출에 대한 동물 배수는 이 라벨에서 설명된 발암성 연구들에 대한 주간 투약량 비교(weekly dose)에 기초하였다. 이 라벨에서 나타낸 인체 노출에 대한 동물 배수의 비율의 경우에, 최대 권고 인체 용량(MRHD; Maximum Recommended Human Dose)은 ZYCLARA® 크림(이미퀴모드 3.75%, 18.75mg 이미퀴모드)의 치료 당 2-패킷들(500mg 크림)로 설정되었다.
전신 태아 발달 연구들은, 래트들 및 토끼들에서 수행되었다. 1, 5, 및 20mg/kg/day 이미퀴모드의 경구 용량이 기관형성 기간(임신기간의 날수 6-15일) 동안 임신한 암컷 래트들에게 투여되었다. 모체 독성의 존재하에, 20mg/kg/day(AUC 비교들에 기초하여 190X MRHD)로 표시된 태아 영향들은, 증가된 흡수들, 줄어든 태아 몸체 무게, 골격 강화에 있어서의 지연, 구부러진 사지 골격들, 및 한배에서 2 마리 태아들(1567 태아들 중 2 마리)의 증명된 뇌탈기형, 돌출혀, 로우-세트 귀를 포함했다. 태아 독성 기형에 대한 어떠한 치료 관련 효과가 5mg/kg/day(AUC 비교에 기초하여 32X MRHD)에서는 나타나지 않았다.
0.5, 1, 2mg/kg/day 이미퀴모드의 정맥 주사용 용량이 기관형성 기간(임신기간의 날수 6-18일) 동안 임신한 암컷 토끼들에게 투여되었다. 태아 독성 또는 기형에 대한 어떠한 치료-관련 영향들이, 이 연구에서 평가된 가장 높은 투약량인 2mg/kg/day(BSA 비교에 기초하여 2.1X MRHD) 또는 1mg/kg/day(AUC 비교에 기초하여 134X MRHD)에서 나타나지 않았다.
조합된 생식력 및 출산 전 후 발달 연구가 래트들에 대해 수행되었다. 1, 1.5, 3, 및 6mg/kg/day 이미퀴모드의 경구 용량이 교배 70일 이전부터 교배 주기 내내 수컷 쥐들에 투여되고 교배 14일 이전부터 출산과 수유 기간 내내 암컷 쥐들에게 투여되었다. 성장, 생식력, 번식력, 또는 출산 후 발달에 대한 어떠한 영향들이, 이 연구에서 평가된 가장 높은 투약량인 6mg/kg/day(AUC 비교들에 기초하여 29X MRHD)까지의 투약량에서 나타나지 않았다. 모체 독성의 부재하에, 구부러진 사지 골격들은 6mg/kg/day(AUC 비교에 기초하여 29X MRHD)의 투약량에 있는 F1 태아들에서 나타났다. 이러한 태아 영향은 또한 이미퀴모드를 이용하여 수행된 경구 래트 태아 발달 연구에서 나타났다. 최기성(teratogenicity)에 대한 어떠한 치료-관련 영향들이 (AUC 비교에 기초하여 14X MRHD) 3mg/kg/day에서 나타나지 않았다.
8.3 수유부들
ZYCLARA® 크림의 사용 이후에 모유에 이미퀴모드가 배출되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 수많은 약물들이 모유에 배출되기 때문에, 모유 수유하는 여성들에게 ZYCLARA® 크림이 투여될 때에는 주의를 기울여야 한다.
8.4 소아 사용
AK는 소아과 모집단 내에서 일반적으로 관찰될 수 있는 병태는 아니다. 18세 미만의 환자들에 대해서 AK에 대한 ZYCLARA® 크림의 안전 및 효능은 아직 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
임상 연구에서 ZYCLARA® 크림으로 치료된 160명의 대상들 중, 78명의 대상들이 65세 이상이었다. 안전성 또는 효능에 대한 어떠한 전반적인 차이들이 이들 대상 및 더 젊은 대상들 사이에서 관찰되지 않았다.
10 과량 투여
ZYCLARA® 크림의 국소적 과잉투여는 심각한 국소적 피부 반응의 증가 범위를 초래할 수 있으며 전신 반응에 대한 위험을 증가시킬 것이다.
(ZYCLARA® 크림의 21 패킷들 이상의 이미퀴모드 함량의 섭취와 동일한) 200mg 이상의 다수의 경구 이미퀴모드 용량들 후에 임상 실험에서는 저혈압이 보고되었다. 이는 경구 또는 정맥 수액 투여 후에 해결되었다.
11 설명
ZYCLARA® 크림은 국소 투여에 대해 의도된다. 1 그램은 이소스테아릭애씨드, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 와셀린, 폴리소베이트 60, 솔비탄 모노세트레이트, 글리세린, 크산탄 검, 정제수, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤을 구성하는 백색-흐린 황색 수중유적형 배니싱 크림 베이스 내에 이미퀴모드 37.5mg를 함유한다.
화학적으로, 이미퀴모드는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이다. 이미퀴모드는 C14H16N4 의 분자식 및 240.3의 분자량을 갖는다. 그 구조식은:
Figure 112013019437440-pct00199
이다.
12 임상 약리학
12.1 작용 메커니즘
AK 병변 처리에 있어서 ZYCLARA® 크림의 작용 메커니즘은 알려져 있지 않다.
12.2 약역학
ZYCLARA®의 약역학은 알려져 있지 않다.
이미퀴모드는 면역 세포들을 활성화시키는 톨 유사 수용체 7 작용제이다. 스킨으로의 국소 도포는 시토카인 및 면역 세포들에 대한 마커들에서의 증가와 관련된다.
비히클에 대해 Aldara® (이미퀴모드) 크림, 5%와 비교하여 AK가 있는 18명의 대상들의 연구에서, 주간 2 바이오마커 레벨들에서의 베이스라인으로부터의 증가는 Aldara®(이미퀴모드) 크림, 5%으로 치료된 대상들에 대한 CD3, CD4, CD8, CD11 c, 및 CD68에 대해 보고되었지만; 이러한 발견들의 임상적 인과관계는 알려지지 않았다.
12.3 약동학
3주까지 동안 매일 한 번씩 2개의 패킷들(18.75mg 이미퀴모드/1일)을 투여한 후에, ZYCLARA® 크림이 최소 10 AK 병변들이 있는 17명의 대상들의 얼굴 및/또는 두피에 도포될 때, 이미퀴모드의 전신 흡수가 모든 대상들에서 관찰되었다. 시험의 말미에서의 평균 피크 혈청 이미퀴모드 농도는 대략적으로 0.323ng/mL이었다. 최대 농도(T max)로의 중간 시간은 투약 9시간 이후에 발생하였다. 연구의 말미에서 관찰된 이미퀴모드 혈장 반감기 29.3±17.0 시간에 기초하여,, 안정-상태 농축이 하루 한 번의 투약으로 7일째까지 발생하는 것으로 예측될 수 있다.
13 비임상 독성학
13.1 발암, 돌연변이 생성, 생식력의 결함
경구(위관 투여) 래트 발암성 연구에서, 24 개월 동안 2X/주간(6mg/kg/day 까지) 또는 매일(3mg/kg/day) 투약 스케줄로 위스터 래트들에게 이미퀴모드를 투약하였다. 어떠한 치료 관련 종양들도 암컷 래드들에 6mg/kg 투약된 2X/주간(매주 AUC 비교에 기초하여 8.2X MRHD), 수컷 래트들에 4mg/kg 투약된 2X/주간(매주 AUC 비교에 기초하여 7.1X MRHD) 또는 수컷 및 암컷 래트들에 3mg/kg 투약된 2X/주간(매주 AUC 비교에 기초하여 14X MRHD)의 이 연구에서 시험된 가장 높은 투약량까지 경구 래트 발암성 연구에서 나타나지 않았다.
진피 마우스 발암성 연구에서, 이미퀴모드 크림(imiquimod cream)(최대(up to) 5 mg/kg/도포 이미퀴모드 또는 0.3% 이미퀴모드 크림)이 마우스들의 등에 24달 동안 주당 3회 도포되었다. 대조 수컷 마우스들에 비해 높은 투여량의 수컷 마우스들에서 간 선종 및 암종 발생률의 통계적인 상당한 증가가 주목되었다(매주의 AUC 비교들에 기반하여 24X MRHD). 단지 치료된 부위에서만 비히클(vehicle) 크림 대조군 동물들에서 증가된 수의 피부 유두종이 관찰되었다.
52-주간의 진피 광-발암성 연구에서, 단독으로 비히클만을 이용하여 UV 방사(radiation)로 동시 노출(주당 5일)을 하는 장기 국소 약물 투여(chronical topical dosing) 후에, 피부 종양 형성의 시작을 위한 중간 시간이 털이 없는 마우스들에서 감소되었다(주당 3회; 40주의 처리 후의 12주의 관찰). 비히클 크림으로의 유효 성분, 이미퀴모드의 부가를 이용하여 비히클 효과를 넘어서는 종양 발달에 대한 부가적인 효과는 주목되지 않았다.
이미퀴모드는, 5개의 체외 유전자독성 테스트들(에임스 분석(Ames assay), 마우스 림프종세포 L5178Y 분석, 중국 햄스터 난소 세포 염색체 이상 분석(Chinese hamster ovary cell chromosome aberration assay), 인간 임파 세포 염색체 이상 분석(human lymphocyte chromosome aberration assay) 및 SHE 세포 형질 전환 분석(cell transformation assay)) 및 3개의 체내 유전자독성 테스트들(래트 및 햄스터 골수 세포유전학 분석(rat and hamster bone marrow cytogenetics assay) 및 마우스 우성 치사 테스트(mouse dominant lethal test))의 결과들에 기반하여 돌연변이 유발 또는 염색체 이상 유발 잠재성의 증거를 나타내지 않았다.
래트들에 대한 이미퀴모드의 매일의 경구 투여는 짝짓기, 임신, 분만 및 수유를 통해, AUC 비교들에 기반하여 최대 29X MRHD의 투여량들로, 성장, 생식력, 또는 번식에 대한 영향력들을 증명하지 않았다.
14 임상 연구들
14.1 광선 각화증
2개의 이중-맹검(double-bline), 비히클-대조된 임상 연구들에서, AK를 갖는 319 실험대상들은 ZYCLARA® 크림 또는 비히클 크림 중 어느 하나를 이용하여 치료되었다. 연구들은 얼굴 또는 두피의 5-20개의 통상적인 시각적 또는 감지가능한 AK 병변들을 갖는 18살이 넘는 연령대의 실험대상들을 등록하였다. 연구 크림은 2주의 비-치료 기간에 의해 분리되는 2번의 2주 치료 사이클들 동안 매일 한번 전체 얼굴(귀 제외) 또는 탈모 두피 중 하나에 도포되었다. 실험대상들은 그 후 8주의 후속 기간 동안 계속하여 연구되고, 상기 후속 기간 동안 그들은 임상적 고찰들 및 안전성 모니터링을 위해 방문이 요구되었다. 연구 실험대상들은 36 내지 90살 범위였고, 54%는 피츠패트릭 피부 타입 I 또는 II를 가졌다. 모든 ZYCLARA® 크림-치료된 실험대상들은 백인들이었다.
스케줄링된 약물주입일에, 연구 크림의 최대 2개의 패킷들이 정상적 수면 시간 이전에 전체 치료 영역에 도포되고 대략 8시간 동안 그대로 남겨진다. 효능은 8주의 치료 후 방문 시 AK 병변 총계에 의하여 평가되었다. 요법 동안 나타난 병변들 뿐 아니라 베이스라인 병변들을 포함하는 치료 영역의 모든 AK들이 카운팅되었다.
완전한 제거는 치료 영역에서의 요법 동안 나타난 것들을 포함하는 임의의 병변들이 없는 것을 요구한다. 완전한 그리고 부분적인 제거율들이 하기의 테이블들에 도시된다. 부분적인 제거율은 베이스라인 AK들의 수가 75% 또는 그 초과만큼 감소된 실험대상들의 퍼센트로서 정의되었다. 부분적 제거율은 베이스라인에서의 AK 병변들의 수들과 관련하여 측정되었다.
표 3
8주 치료 후에 완전히 제거된 실험대상의 레이트들
Figure 112013019437440-pct00200
표 4
8주 치료 후에 부분적으로 제거된(≥75%) 실험대상들의 레이트들
Figure 112013019437440-pct00201

치료 코스 동안에, 실험대상들의 86%(138/160)가 치료 영역 내에 베이스라인에 존재하는 수에 관하여 광선 각화증(actinic keratoses)으로서 평가된 병변들의 일시적 증가를 경험하였다.
16 공급/저장 및 취급 방법
ZYCLARA®(이미퀴모드) 크림, 3.75%는 250mg의 크림을 포함하는 단일-사용 패킷들에 공급된다. 28개 패킷들 NDC 29336-710-28의 박스로서 이용가능하다. 25℃(77°F)에서 저장한다; 15℃ 내지 30℃(59° 내지 86°F)로의 이탈(excursion)들이 허용된다[USP 제어 실온 참고].
어는 것을 방지한다.
어린이의 손에 닿지 않게 둔다.
17 환자 상담 정보
FDA-승인 환자 라벨링 참고(17.7)
17.1 일반 정보:
ZYCLARA® 크림은 의사에 의해 지시되는 바와 같이 사용되어야 한다. [용량 및 투여 (2) 참고] ZYCLARA® 크림은 외부적 사용만을 위한 것이다. 눈, 입술 및 콧구멍과 접촉하는 것은 방지되어야 한다. [증상 및 용법 (1) 그리고 용량 및 투여 (2) 참고]
치료 영역은 붕대로 감아지거나 다른 방식으로 가려지지 않아야 한다. 부분적으로 사용된 패킷들은 폐기되고 재사용되지 않아야 한다. 처방자는 ZYCLARA® 크림 요법의 이익을 최대화시키기 위한 적절한 도포 기법을 설명해야 한다.
환자들은 ZYCLARA® 크림의 도포 이전에 그리고 이후에 그들의 손을 씻도록 권고된다.
17.2 국소적 피부 반응들:
환자들은 ZYCLARA® 크림을 이용한 치료 동안 국소적 피부 반응들을 경험할 수 있다. 잠재적인 국소적 피부 반응들은 홍반, 부종, 짓무름/궤양, 진물(Weeping)/삼출물, 벗겨짐(flaking)/스케일링/건조 및 딱지/각화(crusting)를 포함한다. 이들 반응들의 범위는 강도 면에서 약한 것에서부터 심각한 것에 이를 수 있으며, 도포 부위를 넘어서 주변 피부로 확장될 수 있다. 환자들은 또한 가려움, 자극(irritation) 또는 통증과 같은 도포 부위 반응들을 경험할 수도 있다. [부작용들 (6) 참고]
국소적 피부 반응들은 환자들이 치료로부터의 휴식 기간을 요구할 정도일 수 있다. ZYCLARA® 크림을 이용하는 치료는 의사에 의하여 결정되는 바에 따라 피부 반응이 진정된 이후에 재개될 수 있다. 그러나 각각의 치료 사이클은 손실된 투여량들 또는 휴식 기간들로 인하여 2주 이상 연장되어서는 안 된다. 환자들은, 그들의 매일 일어나는 활동을 제한 또는 금지하거나 또는 ZYCLARA® 크림의 지속적인 도포를 어렵게하는, 도포 부위에서의 임의의 징후 또는 증상을 경험한다면 즉시 그들의 의사에게 연락해야 한다.
국소적 피부 반응들로 인하여, 치료 동안에 또는 치유될 때까지, 치료 영역은 정상 피부와 현저히 상이하게 보여질 가능성이 크다. 이미퀴모드 크림의 사용 후에 국소화된 색소침착저하증 및 색소침착과도증이 보고되었다. 이들 피부 색상 변화들은 몇몇 환자들에게 영구적일 수 있다.
17.3 전신 반응들:
환자들은 ZYCLARA® 크림을 이용한 치료 동안에 독감 같은 전신 징후들 및 증상들을 경험할 수 있다. 전신 징후들 및 증상들은 피로, 메스꺼움, 열, 근육통 및 오한을 포함할 수 있다. [부작용들 (6) 참고] 환자의 평가 및 약물 투여의 중단이 고려되어야 한다.
17.4 추천 투약
2주의 비-치료 기간에 의하여 분리되는 두번의 2주 치료 사이클들 동안, 약물 투여는 환부 영역(전체 얼굴 또는 탈모 두피 중 하나)의 피부로 취침 시간 전에 하루 한번 이루어진다. 그러나 치료기간은 손실된 투여량들 또는 휴식 기간들로 인하여 두번의 2주 치료 사이클들 이상으로 연장되어서는 안 된다. [용량 및 투여 (2.1) 참고]
환자들은 ZYCLARA® 크림의 도포 이전에 그리고 이후에 그들의 손을 씻도록 권고된다. ZYCLARA® 크림의 도포 이전에, 환자는 치료 영역을 순한 비누와 물로 씻고, 그 영역을 완전히 건조시키도록 허용해야 한다.
ZYCLARA® 크림의 도포 8시간 후에 치료 영역은 순한 비누와 물로 씻겨지도록 권고된다.
AK의 치료를 위해 ZYCLARA® 크림을 사용하는 대부분의 환자들은 정상적인 약물 투여로 도포 부위에서 홍반, 벗겨짐/스케일링/건조 및 딱지/각화를 경험한다. [부작용들 (6.1) 참고]
선스크린의 사용이 권장되며, 환자들은 ZYCLARA® 크림을 사용하면서, 자연적 또는 인공적 햇빛(태닝 베드들 또는 UVAJB 치료)에 노출되는 것을 최소화시키거나 방지해야 한다. [경고 및 주의사항 (5.3) 참고]
준-임상적 AK 병변들은 치료 동안 치료 영역에서 뚜렷해질 수 있고, 후속하여 해결될 수 있다. [임상 연구들 (16.1) 참고]
17.7 FDA-승인된 환자 라벨링
환자 정보
ZYCLARA®[이미퀴모드] 크림, 3.75%(이미퀴모드)
중요: 입, 눈, 또는 질에 사용 금지
당신이 그것을 사용하기 전에 그리고 그것을 다시 채울 때마다 ZYCLARA® 크림에 딸린 환자 정보를 판독한다. 새로운 정보가 있을 수 있다. 이 인쇄물(leaflet)은 당신의 의학적 상태 또는 치료에 관한 당신의 의료인과의 대화를 대신하지는 않는다. 당신이 그 정보를 이해하지 못하였거나 또는 ZYCLARA® 크림에 관한 어떤 질문이 있다면, 당신의 의료인 또는 의사와 상의하라.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00202
크림이란 무엇인가요?
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00203
크림은 치료를 위해 사용된 피부 사용 전용 (국소) 치료제입니다:
·정상적인 면역계를 가진 성인들의 광선 각화증. 광선 각화증은 너무 많은 태양 노출에 의해 발생합니다.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00204
크림이 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아닙니다.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00205
크림을 사용하면 안 되는 사람은 누구입니까?
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00206
크림은 18세 이하의 어린이들에 대하여 연구되지는 않았습니다. 어린이들은 통상적으로 광선 각화증에 걸리지 않습니다.
ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00207
크림을 이용하기 전에, 다음의 사항들에 대하여 귀하의 건강관리 제공자에게 문의하십시요:
·다음을 포함한, 귀하의 의학적 상태들 모두, 만일 귀하가
ο임신중이거나 또는 임신을 계획하고 있는 경우. ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00208
크림이 귀하의 태아에게 유해할 수 있는지는 알려지지 않았습니다.
ο수유 중인 경우, ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00209
크림이 귀하의 모유로 통할지 그리고 이것이 귀하의 아기에게 유해한지는 알려지지 않았습니다.
· 처방전 및 비 처방전 의약품들, 비타민들 및 허브 보조제들을 비롯한 귀하가 투약하는 약품들 모두. 특히 귀하의 건강관리 제공자에게 귀하가 광선 각화증을 위한 다른 치료들을 받고 있는지를 말하십시요. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00210
크림은, 귀하의 피부가 다른 치료들로부터 치료될 때까지 사용해서는 안됩니다.
나는 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00211
크림을 어떻게 사용해야 합니까?
·귀하의 건강관리 제공자에 의해 처방된 것과 같이 정확하게 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00212
크림을 사용하십시요. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00213
크림은 피부 사용 전용입니다. 입으로 섭취하거나 또는 귀하의 눈, 입술 또는 콧 구멍 근처에 사용하지 마십시요. 귀하의 건강관리 제공자가 귀하에게 이것을 사용하는 올바른 방법을 가르쳐주지 않았을 경우 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00214
크림을 사용하지 마십시요. 귀하가 질문이 있는 경우 귀하의 건강관리 제공자에게 문의하십시요.
·귀하의 건강관리 제공자는, 귀하의 상태에 따라 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00215
크림을 도포하는 위치와 빈도 그리고 이것을 도포하는 방법에 대하여 귀하에게 알려드릴 것입니다. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00216
크림을 규정된 기간보다 더 오래 사용하지 마십시요. 너무 많은 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00217
크림을 이용하는 것, 또는 너무 자주 이용하는 것, 또는 너무 오랜 기간 이용하는 것은 심각한 피부 반응 또는 다른 부작용을 가질 가능성을 증가시킬 수 있습니다. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00218
크림이 귀하에게 효과가 없는 경우 귀하의 건강관리 제공자에게 문의하십시요.
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00219
크림이 2 주 동안 하루 1회 도포한다. 다음 2주 동안은 치료를 하지 않는다. 이후, ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00220
크림을 다른 2주 동안 하루 1회 도포한다.
ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00221
크림을 통상적으로 약 8시간 동안 피부에 그대로 둔다. 광선 각화증이 모두 없어진 경우라 하더라도, 귀하의 건강관리 제공자에 자가 치료를 중단하라고 귀하에게 알려주지 않는다면 전체 치료 코스 동안 치료를 계속해야 한다. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00222
크림은 얼굴 전체 또는 탈모 두피 중 어느 하나를 치료하는 데에 사용되어야 한다.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00223
크림을 도포하십시요.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00224
크림을 귀하의 취침 시간 직전에 도포해야 한다.
·치료할 부위를 순한 비누와 물로 씻습니다. 부위를 건조시킵니다.
·귀하의 손을 씻습니다
·사용하기 직전에 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00225
크림의 새로운 패킷(들)을 개봉합니다
·치료할 환부 또는 환부들에만 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00226
크림을 얇은 층으로 도포합니다. 치료 부위를 커버하는 데에 필요한 것보다 더 많은 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00227
크림을 사용하지 마십시요. 각각의 도포를 위해 3개 이상의 패킷들을 사용하지 마십시요.
·환부 또는 환부들에 도포된 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00228
크림을 계속 문지르십시요.
ο귀하의 눈에 또는 눈 주위에 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00229
크림을 가져가서는 안됩니다.
·어린이와 애완동물들이 이것을 섭취하지 않도록 개봉한 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00230
크림의 패킷을 안전하게 버리십시요. 개봉한 패킷은 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00231
크림 모두가 완전히 사용되지 않았더라도 버려야 합니다.
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00232
크림을 도포한 후, 귀하의 손을 완전히 씻으십시요.
·귀하의 건강관리 제공자에 의해 처방된 시간 동안 환부 또는 환부들 위에 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00233
크림를 그대로 두십시요. 정확한 시간이 경과하기 전에 치료된 부위를 씻거나 또는 물에 적시지 마십시요. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00234
크림이 처방된 것보다 더 오래 귀하의 피부에 있게 해서는 안됩니다.
·약 8시간 후, 순한 비누와 물로 환부 또는 환부들을 씻으십시요.
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00235
크림을 도포하는 것을 잊은 경우, 귀하의 정기적인 스케줄을 계속하고 빠진 투여량(들)을 채우지 마십시요.
·ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00236
크림이 귀하의 입 또는 귀하의 눈에 들어간 경우 즉시 물로 완전히 헹구어 내십시요.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00237
크림을 이용하는 동안 내가 피해야 하는 것은 무엇입니까?
·붕대 또는 다른 폐쇄된 드레싱들로 치료된 부위를 덮어서는 안됩니다. 필요하다면, 면 거즈 드레싱들은 사용해도 좋습니다.
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00238
크림을 눈, 입술 또는 콧 구명에 또는 그 주위에 도포해서는 안됩니다.
·태양등 또는 일광욕용 베드를 사용해서는 안되며, ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00239
크림으로 치료하는 동안 되도록 일광은 피하십시요. 귀하가 낮시간 동안 야외에 나가는 경우 자외선 차단제를 사용하고 보호 천을 착용하십시요.
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00240
크림의 가능한 부작용은 무엇입니까?
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00241
크림의 부작용은 다음과 같은 치료 부위에서 피부 반응을 포함할 수 있습니다
·발적
·부어오름
·화끈거림, 물집 또는 궤양
·피부가 딱딱해지거나 또는 두꺼워짐
·피부 벗겨짐
·딱지 및 딱딱한 껍질
·가려움
·화상
·항상 없어지지 않는 피부색의 변화
치료 동안 그리고 피부가 치료될 때까지, 귀하의 치료 부위의 피부는 정상 피부와는 현저하게 다르게 보일 가능성이 있습니다. 발적, 딱지, 가려움 및 화상과 같은 부작용은 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00242
크림이 도포되는 부위에 공통적이고, 때때로 이 부작용은 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00243
크림이 도포되었던 부위 밖에도 나타납니다. ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00244
크림의 사용으로 부어오름, 작은 아물지 않은 상처와 배농 또한 경험될 수 있습니다. 귀하는 또한 가려움, 염증 또는 통증을 경험할 수 있습니다. 이전에 보이지 않았던 광선 각화증이 치료 동안 나타날 수 있고 나중에 없어질 수 있습니다. 귀하가 치료 또는 피부 반응들에 관한 질문이 있는 경우, 귀하의 건강관리 제공자에게 문의하시기 바랍니다.
귀하가 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00245
크림을 너무 많이 사용하거나 이것을 잘못된 방법으로 사용한 경우 귀하는 심각한 피부 반응들이 더 높아질 가능성을 갖습니다. 귀하가, 귀하의 일상 생활에 지장이 있거나 또는 없어지지 않는 어떠한 피부 반응들을 겪는 경우, ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00246
크림을 즉시 중지하고 귀하의 건강관리 제공자에게 전화하십시요. 때때로, 귀하의 피부를 치료하기 위해서 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00247
크림은 잠시 동안 중지되어야 합니다. 귀하가 귀하의 치료 또는 피부 반응들에 대한 질문이 있는 경우 귀하의 건강관리 제공자에게 문의하십시요.
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00248
크림의 다른 부작용은 두통, 요통, 근육통, 관절통, 피로, 감기 같은 증상, 부어오른 림프절, 메스꺼움 및 설사를 포함합니다.
반응이 과도한 경우, 치료 첫 주 동안 피부가 아주 나빠지거나 또는 화끈거림 중 어느 하나가 진전되는 경우, 감기 같은 증상이 진전되는 경우 또는 귀하가 언제나 기분이 안 좋기 시작하는 경우, ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00249
크림의 도포를 중지하고 귀하의 건강관리 제공자에게 연락하십시요.
이것들이 ZYCLARA
Figure 112013027613692-pct00250
크림의 모든 부작용이 아닙니다. 보다 많은 정보에 대해서는, 귀하의 건강관리 제공자 또는 약사에게 문의하십시요.
나는 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00251
크림을 어떻게 보관해야 합니까?
ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00252
크림을 39-77℉(4-25℃) 보관하십시요. 얼리지 마십시요.
·날짜가 지나거나 또는 귀하에게 필요하지 않은 ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00253
크림은 안전하게 버리십시요.
·ZYCLARA
Figure 112013019437440-pct00254
크림과 모든 의약품들은 어린이들한테 닿지 않는 곳에 보관하십시요.
Figure 112013019437440-pct00255
크림에 관한 전반적 정보
때로 환자 정보 리플릿(leaflet)들에서 언급되지 않은 상태들에 대해 약물들이 처방된다. 처방되지 않았던 상태에 대해
Figure 112013019437440-pct00256
크림을 사용하지 마시오. 심지어 당신과 동일한 증상을 갖는다고 할지라도, 다른 사람에게
Figure 112013019437440-pct00257
크림을 제공하지 마시오
이러한 리플릿은
Figure 112013019437440-pct00258
크림에 관한 가장 중요한 정보를 요약한다. 당신이 더 많은 정보를 원할 경우, 당신의 의료진에게 말하시오. 당신은 의료진이 기록한
Figure 112013019437440-pct00259
크림에 관한 정보를 약사 또는 의료진에게 요청할 수 있다. 당신이
Figure 112013019437440-pct00260
크림에 관한 다른 문의사항들이 있다면,
Figure 112013019437440-pct00261
에 전화하시오.
Figure 112013019437440-pct00262
크림에서의 성분(ingredient)들은 무엇입니까??
유효 성분(active ingredient) : 이미퀴모드
비유효 성분들(inactive ingredients) : 이소스테아린산(isostearic acid), 세틸 알콜(cetyl alcohol), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 백색 와셀린(white petrolatum), 폴리소르베이트(polysorbate) 60, 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 글리세린(glycerin), 잔탄 검(xanthan gum), 정제수(purified water), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 메틸파라벤(methylparaben), 및 프로필파라벤(propylparaben).
영국 러프버러 LE11 1EP에 있는 3M Health Care Limited에서 제조되며, 네시 37620, 브리스톨에 있는 Graceway Pharmaceuticals, LLC에 의해 보급됨.
첨부 X
Figure 112013019437440-pct00263
(이미퀴모드) 3.75% 크림
생식기 및 항문주위 사마귀들(warts)에 관한 처방 정보의 하이라이트들
이들 하이라이트들은
Figure 112013019437440-pct00264
크림을 안전하고 효과적으로 사용하는데 필요한 모든 정보를 포함하지 않는다.
Figure 112013019437440-pct00265
크림에 대한 올바른 처방 정보 참조.
Figure 112013019437440-pct00266
(이미퀴모드) 크림, 3.75%
국소 치료 전용
최초 미국 승인
-------------- 증상 및 용도 ----------------------------------
Figure 112013019437440-pct00267
크림은 12세 이상(11)의 환자들에서의 외생식기 및 항문주위 사마귀들/첨규콘딜롬(Condyloma acuminata) 치료에 필요하다.
-------------용량(dosage) 및 투여(administration)-------------
Figure 112013019437440-pct00268
크림은 구강, 눈, 항문내 또는 질내 사용을 금한다.(2)
● 외생식기 사마귀들 : 완전히 사라질 때까지 또는 최대(up to) 8주 외생식기/항문주위 사마귀들에 매일(2.1)
---------------용량형(dosage form) 및 농도------------
Figure 112013027613692-pct00269
(이미퀴모드) 크림, 3.75%는 1회분 팩 당 1회용 패킷들 28로 보급되며, 이들 각각은 이미퀴모드 9.4mg 에 대등한, 20mg의 크림을 포함한다.(3)
올바른 처방 정보(full prescribing information) : 함량*
1. 증상 및 용도
평가되지 않은 모집단들
2. 용량 및 투여
3. 제형 및 농도
4. 금기사항들
5. 경고들 및 예방책들
5.1 국소적 피부 반응들
5.2 전신 반응들
5.3 자외선 광 노출
5.4 비평가 사용들 : 외생식기 사마귀들
6. 부작용들
6.1 임상 실험 체험
6.2 피부 안전성 실험 체험
6.3 시판 후 경험
------------- 금기사항들 --------------------
● 없음 (4)
----------- 경고들 및 예방책들 --------------
● 국소 집약적 염증 반응들이 발생할 수 있다(예를 들어, 피부 늘어짐, 짓무름). 투여 중단이 요구될 수 있다(2,5.1,6)
● 감기-유사(flue-like) 증후들 및 증상들에는 국소적 피부 반응들이 수반되거나 또는 심지어 국소적 피부 반응들로 진행될 수 있으며 피로, 발열, 근육통, 거북함 및 메스꺼움을 포함할 수 있다. 투여 중단이 요구될 수 있다(2,5.2,6)
● 영향받은 부위들에는 햇빛 및 태양등에 대한 노출을 피한다(5.3).
● 요도, 질내, 자궁, 직장 또는 항문내 바이러스성 질병의 치료는 권장되지 않는다. (5.)
-----------부작용들----------------
표 1 : 연구자에 의해 평가되는 치료 부위에서의 국소적 피부 반응들, 표 1:연구자에 의해 평가되는 치료 부위에서의 국소적 피부 반응들 표 2:
Figure 112013019437440-pct00270
>1%에서 발생하는 치료 관련 부작용들 - 어느 쪽 성별에서도 플라세보(placebo)가 갖는 것보다 더 빈번하게 대상자들(subjects)이 치료됨. (6)
의심적은 부작용들을 보고하기 위해,
Figure 112013019437440-pct00271
의
Figure 112013019437440-pct00272
Figure 112013019437440-pct00273
또는
Figure 112013019437440-pct00274
의 FDA 또는
Figure 112013019437440-pct00275
에 연락한다.
환자 카운셀링 정보 및 FDA-승인 환자 레벨링에 대해 17 참조.
8. 특정 모집단들에 사용
8.1 임신
8.3 수유부들
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
10. 과다 용량
11. 사용설명
12. 임상 약리학
12.1 작용 메커니즘
12.2 약력학
12.3 약물동력학
13. 비임상 독성학
13.1 발암현상, 돌연변이 생성, 생식력 장애
14. 임상 연구들
16. 공급/저장 및 취급 방법
17. 환자 카운셀링 정보
17.1 투여(adminstration) 명령들:
17.2 국소적 피부 반응들:
17.3 전신 반응들:
17.4 권장된 투여
17.7 FDA-승인된 환자 라벨링
* 올바른 처방 정보에서 생략된 섹션들 또는 서브섹션들은 나열되지 않는다.
올바른 처방 정보
1. 증상 및 용도
Figure 112013027613692-pct00276
크림은 12세 이상의 환자들에서, 치료의 초기단계에 있든지 또는 치료 동안 발생하든지 간에, 외생식기 및 항문주위 사마귀들/첨규콘딜로마(Condyloma acuminata) 치료에 필요하다.
1.1 비평가 모집단들
면역기능이저하된 환자들에게
Figure 112013027613692-pct00277
크림의 안전성 및 효능은 확립되지 않았다.
Figure 112013019437440-pct00278
크림은 기존(pre-existing) 자가면역 상태들을 갖는 환자들에게 주의를 기울여 사용되어야 한다.
2. 용량 및 투여
Figure 112013019437440-pct00279
크림은, 구강, 눈, 항문내 또는 질내 사용을 금한다.
Figure 112013019437440-pct00280
크림은 외생식기/항문주위 사마귀들에 하루 한번 발라져야 한다.
Figure 112013019437440-pct00281
크림은 최대 8주 동안 사용될 수 있다.
Figure 112013019437440-pct00282
크림은 보통의 수면 시간들 이전에 발라져야 하며, 대략 8시간 동안 피부에 남았고, 그 시간 이후
Figure 112013019437440-pct00283
크림은 순한 비누와 물로 그 부위를 씻어냄으로써 제거될 수 있다. 처방자는
Figure 112013019437440-pct00284
크림 치료의 장점을 최대화시키기 위한 적절한 바름 기법을 설명해야 한다.
Figure 112013019437440-pct00285
크림이 발라지기 이전에 그리고
Figure 112013019437440-pct00286
크림이 발라진 이후 환자들은 자신들의 손들을 씻도록 권장된다.
얇은 층의
Figure 112013019437440-pct00287
크림이 기존의 그리고 발생한 사마귀들의 부위에 발라지고
Figure 112013019437440-pct00288
크림이 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러져야 한다. 발림 지점은 가려지면 안 된다. 치료 기간 이후에,
Figure 112013019437440-pct00289
크림은 치료된 부위를 순한 비누 및 물로 씻어냄으로써 제거되어야 한다.
치료 지점에서 국소적 피부 반응들은 공통된다. [ 부작용들(6.2) 참조]. 환자의 불편함 또는 국소적 피부 반응에 대한 고통에 따라 필요한 경우 며칠간의 휴식 기간이 취해질 수 있다. 일단 반응이 진정되면 치료가 재개될 수 있다. 면 거즈 또는 면 속옷과 같은 통기성 드레싱들이 피부 반응들의 관리를 위해 이용될 수 있다.
Figure 112013019437440-pct00290
크림은 박스 단위로 보급되는 28 패킷들을 갖는 1회용 패킷들로 포장되며, 이는 사마귀 부위를 커버하기에 충분한
Figure 112013019437440-pct00291
크림을 포함하며; 과도한 양의
Figure 112013019437440-pct00292
크림의 사용은 방지되어야 한다. 환자들은 치료 과정 동안 2회분을 초과하지 않는 팩들(56 패킷들)로 처방될 수 있다. 비사용된 패킷들은 폐기되어야 한다. 부분적으로 사용된 패킷들은 패기되어야 하면 재사용되지 않아야 한다.
3. 용량형 및 농도들
Figure 112013027613692-pct00293
(이미퀴모드) 크림, 3.75%은, 각각 이미퀴모드 9.4mg와 대등한, 20mg의 크림을 포함하는 1회용 패킷들로 보급된다.
Figure 112013027613692-pct00294
크림은 각각 28 패킷들의 1회분 팩으로 보급된다.
4. 금기사항들
없음
5. 경고들 및 주의사항들
5.1 국소 피부 반응들
피부 늘어짐 또는 짓무름을 포함하는 국소 집약적 피부 반응들은
Figure 112013027613692-pct00295
크림을 몇번(a few) 바른 후에 발생할 수 있으며 투여 중단을 요구할 수 있다. [용량 및 투여(2) 및 부작용들(6) 참조].
Figure 112013027613692-pct00296
크림은 만성적인 이식편대숙주병(chronic graft-versus-host disease)을 비롯하여, 피부의 염증 상태들을 악화시킬 가능성이 있다.
피부가 임의의 이전의 약 또는 수술 치료로부터 치유될 때까지
Figure 112013019437440-pct00297
크림의 투여는 권장되지 않는다.
5.2 전신 반응들
감기-유사(flue-like) 증후들 및 증상들에는 국소적 피부 반응들을 수반하거나 또는 심지어 국소적 피부 반응들로 진행될 수 있으며 피로, 발열, 근육통, 거북함 및 메스꺼움을 포함할 수 있다. 투여 중단 및 환자의 평가가 고려되어야 한다. [부작용들(6) 참조].
5.3 자외선광 노출
동물 광-발암성 연구에서, 이미퀴모드 크림은 피부 종양 형성 시간을 단축시킨다. 자외선 발암성의 향상이 반드시 광독성 메커니즘들에 따라 좌우되는 것은 아니다. 따라서, 환자들은 영향받은 부위들에 대한 자연적 또는 인공적인 햇빛 노출을 최소화 또는 방지해야 한다.
5.4 비평가된 사용들
Figure 112013019437440-pct00298
크림은, 외생식기, 질내, 자궁, 직장 또는 항문내 자궁 경부암 질환들에 대해 평가되지 않았다.
6. 부작용들
임상 시험들은 광범위한 가변적 상태들하에서 수행되었다. 약품의 임상 실험들에서 관찰되는 부작용 발생률들은 다른 약품의 임상 실험들에서의 레이트들과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제로 관찰되는 발생률들을 반영하지 않을 수 있다.
6.1 임상 실험 경험
생식기 사마귀들에 대한 2개의 더블-블라인드의 플라세보-대조 연구들에서, 602 대상자에 최대(up to) 하나의
Figure 112013027613692-pct00299
크림의 패킷 또는 플라세보를 최대(up to) 8주 동안 매일 발랐다. 가장 빈번하게 보고되는 부작용들은 국소적 피부 및 적용 부위 반응들이었다.
전체적으로, 대상자들의 1% 미만(fewer than)(3/400)은 국소적 피부/적용 부위 반응들로 인해
Figure 112013027613692-pct00300
크림을 통한 치료가 중단되었다. 대조된 임상 연구들 동안 국소적 피부 반응의 발생정도(incidence) 및 중증도가 아래 표 1에 도시된다.
표 1: 조사자(investigator)에 의해 평가되는 치료 구역 내의 국소 피부 반응(local skin reaction)들
표 1
Figure 112013019437440-pct00301
국소 피부 반응들이 치료 구역을 넘어 확대되었거나, 국소 피부 반응들이 임의의 의료 개입을 요구했거나, 또는 국소 피부 반응들이 연구로부터 환자 중단(patient discontinuation)을 야기시켰다면, 국소 피부 반응들은 유해 사례(adverse event)들로서 레코딩되었다.
선택된 치료 관련 부작용(adverse reaction)들이 아래에 열거된다.
표 2: 어느 쪽의 성에서든지 플라세보(Placebo)를 이용하는 것보다 더 높은 빈도에서 그리고 1% 초과 Zyclara® 치료 대상들에서 발생하는 치료 관련 부작용들
표 2
Figure 112013019437440-pct00302
Figure 112013019437440-pct00303
Zyclara® 크림을 수반하는 임상 시험들에서 관련되는, 치료가 고려되는 전신 이상 반응들은 통증, 발열(열), 인플루엔자, 그리고 근육통을 포함했다.
5% 이미퀴모드(imiquimod) 크림을 수반하는 외부 생식 사마귀들에 대한 임상 시험들에서 나타난 부작용들은 완선(tinea cruris), 적용 부위 쓰림(application site soreness), 저색소침착(hypopigmentation), 민감도, 자통(stinging)과 압통(tenderness)을 포함했다.
5% 이미퀴모드 크림을 수반하는 외부 생식 사마귀들에 대한 임상 시험들에서 관련되는, 치료가 고려되는 다른 전신 이상 반응들은 두통, 인플루엔자-유사 증상들, 피로, 권태감, 구역, 및 설사를 포함했다.
6.2 진피(dermal) 안전성 시험들 경험
유도(induction) 및 시험감염(challenge) 단계들을 수반하는 유발 반복 자극 패치 테스트(provocative repeat insult patch test) 연구들은, 이미퀴모드 크림이 건강한 피부에서 광선알레르기항원성(photoallergenicity) 또는 접촉 민감화를 유발시킨다는 증거를 생성하지 않았다; 그러나, 누적 자극(irritancy) 테스팅은 이미퀴모드 크림이 자극(irritation)을 유발시킬 가능성을 드러냈고, 그리고 적용 부위 반응들이 임상 연구들에서 리포팅되었다. [부작용들(6)을 보라]
6.3 시판 후 경험
아래의 이상 반응들은 Aldara®(이미퀴모드) 크림 5%의 인증 후 사용(post-approval use) 동안 식별되었다. 이들 반응들이 불특정 크기의 집단으로부터 자발적으로 리포팅되기 때문에, 신뢰성 있게 각자의 빈도를 추정하거나 또는 약물 노출에 대한 인과 관계를 설정하는 것이 항상 가능하지는 않다.
적용 부위 장애(disorder)들: 적용 부위에서의 저림(tingling).
전체로서 신체: 혈관부종(angioedema).
심혈관계(cardiovascular): 모세혈관 누출 증후군, 심부전(cardiac failure), 심근병증(cardiomyopathy), 폐부종(pulmonary edema), 부정맥(arrhythmias)(빈맥(tachycardia), 심방세동(atrial fibrillation), 두근거림(palpitations)), 가슴 통증, 허혈(ischemia), 심근경색증(myocardial infarction), 실신(syncope).
내분비(endocrine): 갑상샘염(thyroiditis).
위장계 장애(gastro-intestinal system disorder)들: 복통(abdominal pain).
혈액(hematological): 적혈구, 백혈구 및 혈소판 수(platelet count)들(특발저혈소판자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura)을 포함함), 림프종(lymphoma).
간(hepatic): 이상 간 기능(abnormal liver function).
감염(infection)들 및 침입(infestation)들: 단순헤르페스(herpes simplex).
근골격계 장애(musculo-skeletal system disorder)들: 관절통(arthralgia).
신경정신병(neuropsychiatric): 초조(agitation), 뇌혈관 사고(cerebrovascular accident), 경련(convulsion)들(열성경련(febrile convulsion)들을 포함함), 우울증(depression), 불면증(insomnia), 다중 경화 악화(multiple sclerosis aggravation), 불완전마비(paresis), 자살.
호흡(respiratory): 호흡곤란(dyspnea).
비뇨기 계통 장애(urinary system disorder)들: 단백뇨(proteinuria).
피부 및 부속물(appendage)들: 박리성 피부염(exfoliative dermatitis), 다형홍반(erythema multiforme), 과다색소침착(hyperpigmentation), 비후성반흔(hypertrophic scar).
혈관(vascular): 헤노흐-쇤라인자색반 증후군(henoch-schonlein purpura syndrome).
8 특정 집단들에서의 사용
8.1 임신
임신 카테고리 C:
적절하고 잘-대조된 임산부 연구들은 존재하지 않는다. Zyclara® 크림은, 잠재적 이점이 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 임신 동안 사용되어야 한다.
주의: 인체 노출에 대한 동물 배수 계산들은 이 라벨에서 일일량(daily dose) 비교들에 기초했다. 이 라벨에 표시된 인체 노출에 대한 동물 배수 비율들에 대해, Zyclara® 크림(이미퀴모드 3.75%, 9.375㎎ 이미퀴모드)의 치료당 1 패킷(250㎎ 크림)으로 MRHD(Maximum Recommended Human Dose)가 셋팅되었다.
전신 배아태아 발달(systemic embryofetal development) 연구들이 래트들과 토끼들에서 수행되었다. 1㎎/kg/일, 5㎎/kg/일 그리고 20㎎/kg/일 경구 용량들의 이미퀴모드가 임신한 암컷 래트들에 대해 기관형성 기간 동안(임신 날수 6-15) 투여되었다. 모체 독성(maternal toxicity)의 존재하에, 20㎎/kg/일(AUC 비교들에 기초한 375X MRHD)에서 주의된 태아 영향들은 증가된 흡수(resorption)들, 감소된 태아 체중(fetal body weight)들, 골격 골화(skeletal ossification)의 지연들, 구부러진 팔뼈(bent limb bone)들, 그리고 한배(one litter) 내 두 마리의 태아들(1567 마리 태아들 중 2마리) 증명된 탈뇌증(exencephaly), 돌출 혀들과 저위이(low-set ears)를 포함했다. 5㎎/kg/일(AUC 비교들에 기초한 73X MRHD)에서는 배아태아 독성 또는 최기성(teratogenicity)에 대한 치료 관련 효과들이 주의되지 않았다.
0.5㎎/kg/일, 1㎎/kg/일 그리고 2㎎/kg/일 정맥내 용량들의 이미퀴모드가 임신한 암컷 토끼들에 대해 기관형성 기간 동안(임신 날수 6-18) 투여되었다. 이 연구에서 최고 용량으로 평가된 2㎎/kg/일(BSA 비교들에 기초한 2.1X MRHD), 또는 1㎎/kg/일(AUC 비교들에 기초한 234X MRHD)에서는 배아태아 독성 또는 최기성에 대한 치료 관련 효과들이 나타나지 않았다.
결합된 출산력(fertility)과 출산시(peri-natal) 및 출생후(post-natal) 발달 연구가 래트들에서 수행되었다. 1㎎/kg/일, 1.5㎎/kg/일, 3㎎/kg/일 그리고 6㎎/kg/일 경구 용량들의 이미퀴모드가 교배 전 70일부터 교배 기간에 걸쳐 수컷 래트들에게 그리고 교배 전 14일부터 분만 및 수유기간에 걸쳐 투여되었다. 이 연구에서 최고 용량으로 평가된 최대 6㎎/kg/일(AUC 비교들에 기초한 50X MRHD) 용량들에서는 성장, 출산력, 생식(reproduction) 또는 출생후 발달에 대한 효과들이 나타나지 않았다. 모체 독성의 부재하에, 구부러진 팔 뼈들이 6㎎/kg/일(AUC 비교들에 기초한 50X MRHD) 용량에서 F1 태아들에서 나타났다. 이러한 태아 효과(fetal effect)는 이미퀴모드를 이용해 수행된 경구 쥐 배아태아 발달 연구에서 또한 나타났다. 3㎎/kg/일(AUC 비교들에 기초한 24X MRHD)에서는 최기성에 대한 치료 관련 효과들이 나타나지 않았다.
8.3 수유모들
Zyclara® 크림의 사용 후 모유에서 이미퀴모드가 배출되는지의 여부가 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유에서 배출되기 때문에, Zyclara® 크림이 양모들에 투여될 때 주의가 실행되어야 한다.
8.4 소아 사용
12세 미만 외부 생식/항문주위 사마귀들을 갖는 환자들에서의 안전성 및 효능이 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
EGW 임상 연구들에서 Zyclara® 크림을 이용해 치료된 399명의 대상들 중, 5명의 대상들(1%)가 65세이거나 또는 그보다 더 나이가 많았다. 데이터가 너무 희박하여, 이 집단에서의 치료 효과들을 평가할 수 없었다. 다른 임상 경험은 나이 든 대상들과 젊은 대상들 사이의 응답들에서의 차이들을 확인되지 않았지만, 몇몇의 나이 든 개인들의 더 큰 민감도는 배제될 수 없다.
10 과다 투여
Zyclara® 크림의 국부 과다투여는 극심한 국소 피부 반응들의 증가된 발생정도를 야기시킬 수 있고 그리고 전신 반응들에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
200㎎ 초과의 다수 경구 이미퀴모드 용량들(21개 패킷들의 Zyclara® 크림의 이미퀴모드 함량과 동등함) 이후 리포팅된 가장 임상적으로 심각한 유해 사례는 저혈압이었고, 저혈압은 경구 또는 정맥내 유체 투여 이후 해결되었다.
11 설명
Zyclara® 크림은 국소 투여를 위한 톨-유사 수용체 효능제이다. 각각의 그램은, 이소스테아릭애씨드, 세틸알코올, 스테아릴 알코올, 백섹 와셀린, 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노스테아레이트; 글리세린, 잔탄검, 정제수, 벤질(benzyi) 알코올, 알네틸파라벤(rnethylparaben); 및 프로필파라벤으로 구성된 순백이 아닌 오일-인-워터 바니싱(vanishing) 크림 내에 37.5㎎의 이미퀴모드를 포함한다.
화학적으로, 이미퀴모드는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-4-아민이다. 이미퀴모드는 C14H16N4의 분자식을 갖고, 그리고 240.3의 분자량을 갖는다. 그 구조식은:
Figure 112013027613692-pct00304
이다.
12 임상 약리학
12.1 작용 메커니즘
Zyclara® 크림의 메커니즘은 알려져 있지 않다.
12.2 약역학
이미퀴모드는 세포 배양에서 직접적인 항바이러스 활성을 갖지 않는다. 이미퀴모드 크림 5%와 비히클을 비교하는 생식/항문주위 사마귀들을 이용한 22명 대상들에서의 연구는, 이미퀴모드가 치료 부위에서 인터페론-a를 포함하는 mRNA 암호화 사이토카인들을 포함함을 나타낸다. 또한, HPVL1 외에, mRNA 및 HPA DNA는 치료 이후 상당히 감소된다. 그러나, 이들 발견들의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
12.3 약동학
EGW을 가진 18개의 피실험체들의 영향받은 피부에 걸친 (9.4 mg[하나의 패킷]까지의) 이미퀴모드의 전신 흡수가 3주 동안 1일당 한 번의 투약으로 관찰되었다. 21일째에서의 평균 피크 혈청 약물 농도는 0.488 ng/mL였다.
13. 비임상 독성학
13.1 발암, 돌연변이 유발, 생식력 장애
구강(위관투여) 래트 발암성 연구에서, 24개월 동안 주당 2회(6 mg/kg/day까지) 또는 매일(3 mg/kg/day) 투약 스케줄에 따라 위스터 래트들에게 이미퀴모드가 투약 되었다. 주당 2회로 암컷 래트들에게 6 mg/kg 투약되거나(AUC 비교들에 기초한 50X MRHD), 또는 주당 2회로 수컷 래트들에게 4 mg/kg 투약되거나(40X MRHD), 또는 주당 7회로 수컷 및 암컷 래트들에게 3 mg/kg 투약된(25X MRHD) 이러한 연구에서 테스트된 가장 높은 투여량들까지의 경구 래트 발암성 연구에서 종양들과 관련된 어떠한 처리도 주목되지 않았다.
진피 마우스 발암성 연구에서, 24개월 동안 주당 3회로 마우스들의 등들에 (5 mg/kg/도포 이미퀴모드 또는 0.3% 이미퀴모드 크림까지) 이미퀴모드가 도포되었다. 대조 수컷 마우스들(AUC 비교들에 기초한 96X MIRED)과 비교하여 높은 투여량 수컷 마우스들에서 간 선종 및 암종의 발생률에 있어서의 통계적으로 상당한 증가가 주목되었다. 단지 처치된 부위에서 비히클 크림 대조군 동물들에서 증가된 수의 피부 유두종들이 관찰되었다.
52-주 진피 광-발암성 연구에서, 비히클 단독으로 UV 방사에 대한 동시 노출(1주당 5일)과 함께 만성 국소 투약(주당 3회; 40 주의 처치에 이어 12 주의 관찰이 뒤따름) 후에 헤어리스 마우스들에서의 피부 종양 형성의 시작에 대한 중위 시간(median time)이 감소되었다. 비히클 크림에 대한 유효 성분, 이미퀴모드의 부가에 따른 비히클 영향을 넘어서는 종양 발달에 대한 부가적인 영향들은 주목되지 않았다.
시험관내 유전독성 테스트들(아메스 어세이, 마우스 림프종 L5178Y 어세이, 중국 햄스터 난소세포 염색체 이상 어세이, 인체 림프구 염색체 이상 어세이, 및 SHE 세포 암화 어세이)에 있어서의 5개의 결과들, 그리고 생체내 유전독성 테스트들(래트 및 햄스터 골수 세포 유전학 및 마우스 우성 치사 테스트)에 있어서의 3개의 결과들에 기초하여, 이미퀴모드는 돌연변이화 가능성 또는 염색체이상유발 가능성의 어떠한 증거도 나타나지 않았다.
짝짓기, 임신, 출산 및 수유에 걸친 래트들에 대한 이미퀴모드의 일일 단위 경구 투약은, AUC 비교들에 기초하는 57X NRHD까지의 투여량들에서, 성장, 생식력 또는 번식에 대한 어떠한 영향들도 입증되지 않았다.
14. 임상 연구들
2개의 이중-블라인드, 랜덤화된, 플라세보-대조된 임상 연구들에서, EGW을 가진 601명의 피실험자들이 3.75% 이미퀴모드 크림 또는 매칭 플라세보 크림으로 처치되었다. 연구에 등록된 피실험자들의 나이는 15세 내지 81세였다. 베이스라인 사마귀 면적은 6 내지 5579 mm2 범위였으며, 베이스라인 사마귀 총수는 2 내지 48 개의 사마귀 범위였다. 대부분의 피실험자들은 베이스라인에 둘 또는 그보다 많은 수의 처치된 해부학적 영역을 가졌다. 해부학적 영역들은: (양측 성별들 모두의) 서혜부, 회음부, 및 항문주위 영역들; (남성들의) 음경 귀두, 음경 샤프트, 및 포피; 및 (여성들의) 외음부를 포함한다. 연구 크림의 하나의 패킷까지 하루에 한번 베이스라인에서 식별된 각각의 사마귀 및 처치 기간 동안 나타난 어떠한 새로운 사마귀에 도포되었다. 연구 크림은 정상 수면 시간들 전에 모든 사마귀들에 도포되었으며, 대략 8시간 동안 놔두었다. 피실험자들은 8주까지 동안, 또는 피실험자들이, 모든 해부학적 영역들의 모든 (베이스라인의 및 새로운) 사마귀들의 완전한 클리어런스(complete clearance)를 달성할 때까지 연구 크림을 도포하는 것을 지속하였다. 8주째 방문(처치 완료, EOT(end of treatment))까지 사마귀 완전한 클리어런스를 달성하지 못한 피실험자들은 8주까지 동안, 또는 피실험자들이 추가의 8주 무(no)-처치 기간 동안 완전한 클리어런스를 달성할 때까지 평가되었다. 16주째 방문까지 언제라도 모든 사마귀들의 완전한 클리어런스를 달성한 피실험자들은 재발 기간 동안의 12주 후속 조치(follow-up)에 들어갔다.
효능은 EOS에서 (즉, 베이스라인으로부터 16주까지) 사마귀 총수들(베이스라인에서 존재했던 사마귀들 및 연구 동안 나타난 새로운 사마귀들)에 의해 평가되었다.
완전한 클리어런스는 모든 해부학적 영역들에서의 모든 사마귀들의 치료를 요구했다. 부분적 클리어런스 레이트는, EOS에서의 베이스라인 사마귀들의 수에 있어서 적어도 75% 감소된 피실험자들의 비율로서 규정되었다. 퍼센트 감소들이 베이스라인에서의 사마귀들의 수들에 관하여 측정되었다. 완전한 그리고 부분적인 클리어런스 레이트들, 그리고 베이스라인으로부터의 사마귀 총수들에 있어서의 퍼센트 감소는 아래의 표에서 (전체 레이트에 의해 그리고 성별에 의해) 도시된다.
표 3 효능 종점들
Figure 112013019437440-pct00305

재발 기간 동안의 12주 후속 조치의 종료시에 남은 EGW이 없는 피실험자들의 수들은 아래 표 4에 도시된다.
표 4
Figure 112013019437440-pct00306

16. 공급/저장 및 취급 방법
Zyclara® (이미퀴모드) 크림, 3.75%는 250 mg의 크림을 포함하는 일회-사용 패킷들로 공급된다. 28 패킷들의 도우즈 팩 NDC 29336-710-28로서 이용가능함.
25℃(77°F)에서 저장하라; 15° 내지 30℃(59° 내지 86°F)의 범위가 허용됨[USP 제어된 실온 참조].
동결을 회피하라.
아이들의 손에 닿지 않게 유지하라.
17. 환자 카운셀링 정보
FDA-승인된 환자 라벨링(17.7) 참조.
17.1 투여를 위한 명령들
Zyclara® 크림은 의사에 의해 지시된 바와 같이 사용되어야 한다. [용량 및 투여(2) 참조] Zyclara® 크림은 단지 외용만을 위한 것이다. 눈, 입술, 콧구멍들과의 접촉은 회피되어야 한다. [지시 및 용법(1) 및 용량 및 투여(2) 참조]
처치 영역은 붕대를 감거나 또는 가려져서는 안된다. 부분적으로 사용된 패킷들은 폐기되어야 하며 재사용되지 않아야 한다. 처방자는 Zyclara® 크림 치료의 이익을 최대화하기 위해 적합한 도포 기법을 보여주어야 한다.
환자들은 Zyclara® 크림을 도포하기 전에 그리고 도포한 후에 그들의 손들을 씻도록 추천된다.
17.2 국소 피부 반응들:
환자들은 Zyclara® 크림을 이용한 처치 동안 국소 피부 반응들을 경험할 수 있다. 잠재적인 국소 피부 반응들은 홍반, 부종, 짓무름/궤양, 진물/분비물, 박피/스케일링/건조, 및 딱지/부스럼을 포함한다. 이러한 반응들은 강도에 따라 가벼운 것부터 심각한 것의 범위일 수 있으며, 도포 부위를 넘어 주변 피부 상으로 확대될 수 있다. 환자들은 또한 가려움, 자극 또는 통증과 같은 도포 부위 반등들을 경험할 수 있다. [부작용들(6) 참조]
국소 피부 반응들은, 환자들이 처치로부터 휴식 기간을 필요로 할 수 있을 정도의 강도일 수 있다. 처방자에 의해 결정에 따라, Zyclara® 크림을 이용한 처치는 피부 반응이 진정된 후에 재개될 수 있다. 놓친 용량들 또는 휴식 기간들로 인해 처치가 8주를 넘게 연장되어서는 안된다. 환자들이 자신들의 일상 생활을 제한하거나 또는 못하게 하는 또는 Zyclara® 크림의 지속되는 도포를 어렵게 만드는 도포 부위에서의 어떠한 징후 또는 증상을 경험한다면, 환자들은 즉각적으로 자신들의 처방자와 접촉해야 한다.
국소 피부 반응들로 인해, 처치 동안 또는 치유될 때까지 처치 영역은 정상 피부와 현저히 상이하게 보여질 수도 있다. 이미퀴모드 크림의 이용에 따른 국소적인 색소침착저하 및 색소침착과도가 보고되었다. 이들 피부 색 변화들은 몇몇 환자들에게서는 영구적일 수 있다.
17.3 전신 반응들:
환자들은 Zyclara® 크림을 이용한 처치 동안 감기 같은 전신의 징후들 및 증상들을 경험할 수 있다. 전신의 징후들 및 증상들은 피로, 열, 근육통, 불안감, 및 메스꺼움을 포함할 수 있다. [부작용들(6) 참조]. 환자의 투약 및 평가의 중단이 고려되어야 한다.
17.4 추천되는 투여
투약은 영향받은 사마귀 면적들의 피부에 취침시간 전에 매일 일회이다. Zyclara® 크림 처치는 생식기/항문주위 사마귀들의 완전한 클리어런스가 있을 때까지 또는 8주까지 동안 지속되어야 한다.
처치 영역은 Zyclara® 크림 도포의 대략 8시간 후에 순한 비누 및 물로 씻는 것이 제안된다.
환자들이 도포 부위 또는 주변 영역들에서의 홍반, 짓무름, 찰과상/박피, 및 부종과 같은 국소 피부 반응들을 경험하는 것은 일반적이다.
Zyclara® 크림이 피부에 있는 동안 성적인(생식기, 항문, 구강) 접촉은 회피되어야 한다. 질에의 Zyclara® 크림의 도포는 고려되어야 하며 질 내부에의 Zyclara® 크림의 도포는 회피되어야 한다. 예민한 촉촉한 표면들 상의 국소 피부 반응들은 통증 및 부기를 초래할 수 있으며, 소변을 보는 것에 어려움을 야기할 수 있기 때문에, 여성 환자들은 질구에 Zyclara® 크림을 도포하는 경우 특별히 주의해야 한다.
포경수술을 받지 않은 남성들이 포피 아래의 사마귀들을 처치하는 것은 포피를 오므려야 하며 그 부위를 매일 깨끗이 해야 한다.
Zyclara® 크림이 치료제가 아니기 때문에, 치료 동안 새로운 사마귀들이 발생될 수 있다.
생식기/항문주위 사마귀들의 전염에 대한 Zyclara® 크림의 효과는 알려져 있지 않다. Zyclara® 크림은 콘돔 및 질 격막을 약하게 할 수 있으며, 그러므로 동시 이용은 추천되지 않는다.
심각한 국소 피부 반응이 발생한다면, Zyclara® 크림은 순한 비누 및 물을 이용하여 처치 영역으로부터 씻겨져 제거되어야 한다.
17.7 FDA-승인 환자 라벨링
17.8 환자 정보
Zyclara® [이미퀴모드] 크림, 3.75%(이미퀴모드)
중요: 입, 눈, 또는 질을 위해 이용하지 마시오.
Zyclara® 크림을 사용하기 전에 그리고 리필을 구매할 때마다 Zyclara® 크림과 함께하는 환자 정보를 읽으시오. 새로운 정보가 있을 수 있다. 이런 리플릿(leaflet)은 당신의 질병 또는 치료에 관해 당신의 건강 담당자(healthcare provider)와 상담하는 것을 대신하지 못한다. 만약 당신이 정보를 이해하지 못하거나, Zyclara®Cream에 관해 임의의 질문들을 가지면, 당신의 건강 담당자 또는 약사와 말하라.
Zyclara®Cream이 무엇인가?
■ Zyclara®Cream은 12 살 그리고 그 초과의 나이의 사람들의 외 생식기 및 항문 주위 사마귀들을 치료하기 위해 사용된 피부 사용 전용 (국소) 약이다.
Zyclara®Cream는 모든 사람에게 작용하지 않는다.
■ Zyclara®Cream은 당신의 생식기 또는 항문 주위 사마귀들을 완전히 치료할 수 없다. 새로운 사마귀들이 Zyclara®Cream으로 치료 동안 발생할 수 있다. Zyclara®Cream가 당신이 생식기 또는 항문 주위 사마귀들을 다른 사람에게 퍼뜨리는 것을 멈출 수 있는지 알려지지 않았다. 당신 자신의 건강 및 다른 사람들의 건강을 위해, 보다 안전한 섹스를 하는 것이 중요하다. 당신의 건강 담당자에게 보다 안전한 섹스 실행들에 관해 말하라.
누가 Zyclara®Cream을 사용하지 않아야 하나?
■ Zyclara®Cream은 외 생식기 및 항문 주위 사마귀들에 대해 12 살 아래의 아이들에 있어서는 연구되지 않았다.
Zyclara®Cream을 사용하기 전에, 하기에 관해 당신의 건강 담당자에게 말하라:
■ 당신이
○ 임신하였거나 임신할 계획이 있는지 － Zyclara®Cream이 당신의 태어나지 않은 아기에게 해를 입힐 수 있는지 알 수 없다 －.
○ 모유 수유 중인지 － Zyclara®Cream이 당신의 모유내로 통과하고 당신의 아기에게 해를 입힐 수 있는지 알 수 없다 －
를 포함하는 모든 당신의 의학적 상태들에 관해.
■ 처방 및 비-처방 약들, 비타민들 및 허브 성분들을 포함하는 당신이 섭취하는 모든 약들에 관해. 특히 당신이 생식기 또는 항문 주위 사마귀들에 대한 다른 치료들을 받았는지를 당신의 건강 담당자에게 말하라. Zyclara®Cream은 당신의 피부가 다른 치료들로부터 나을 때까지 사용되지 않아야 한다.
내가 Zyclara®Cream을 어떻게 사용해야 하는가
■ 당신의 건강 담당자에 의해 정확히 처방된 바와 같이 Zyclara®Cream을 사용하라. Zyclara®Cream은 피부 사용 전용이다. 입으로 섭취하고 당신의 눈들, 입술들 또는 콧구멍들 내 또는 근처에 Zyclara®Cream을 닿게 하지 말아라. 당신의 건강 담당자가 Zyclara®Cream을 사용할 올바른 방식을 당신에게 가르치지 않았다면 Zyclara®Cream을 사용하지 말아라. 만약 당신이 임의의 질문들을 가지면 당신의 건강 담당자에게 말하라.
■ 당신의 건강 담당자는 당신의 건강 상태를 위해 Zyclara®Cream을 어디에 적용할지 그리고 얼마나 자주 그리고 얼마나 오래 적용할지를 당신에게 말할 것이다. 처방된 것보다 오래 Zyclara®Cream을 사용하지 말아라. 너무 많은 Zyclara®Cream을 사용하는 것, 또는 너무 자주 Zyclara®Cream을 사용하는 것, 또는 너무 오래 Zyclara®Cream을 사용하는 것은 심각한 피부 반응 또는 다른 부작용을 갖게 하는 당신의 기회들을 증가시킬 수 있다. Zyclara®Cream이 당신에게 작용하지 않으면 당신의 건강 담당자에게 말하라.
■ Zyclara®Cream은 하루에 한번 적용된다.
Zyclara®Cream은 일반적으로 대략 8 시간들 동안 피부 상에 머문다. 치료는 사마귀들이 완전히 없어질 때까지 또는 8 주까지 계속되어야 한다.
Zyclara®Cream 적용
Zyclara®Cream은 당신의 취침시간 직전에 적용되어야 한다.
■ 순한 비누 및 물로 치료될 영역 세척. 상기 영역을 건조하게 함.
○ 그들의 페니스 포피 아래 사마귀들을 치료 중인 포경수술을 받지 않은 남성은 그들의 포피를 거꾸로 당기고 치료 전에 세척하고 치료의 주일 동안 매일 세척해야 한다.
■ 당신의 손들을 세척
■ 사용 직전 Zyclara®Cream의 새로운 패킷을 개방
■ 감염 영역 또는 치료될 영역들에만 Zyclara®Cream의 얇은 층을 적용. 치료 영역을 커버하기 위해 요구되는 것보다 많은 Zyclara®Cream을 사용하지 말아라. 각각의 적용을 위하여 하나 보다 많은 수의 패킷을 사용하지 말아라.
■ 감염 영역 또는 영역들에 모든 방식으로 크림을 문질러라.
■ 당신의 눈들 또는 입 내 또는 근처에 Zyclara®Cream을 닿게 하지 말아라.
■ 항문 주위 사마귀들에 적용할 때 항문 내에 Zyclara®Cream이 닿게 하지 말아라.
■ 생식기 사마귀들을 치료 중인 여성 환자들은 질 입구 주위에 Zyclara®Cream을 적용할 때 주의 깊어야 한다. 여성 환자들은 연약한 습한 표면들 상 국소적 피부 반응들이 아픔 또는 붓기를 유발할 수 있고, 소변을 볼 때 문제점들을 유발할 수 있기 때문에 질의 입구에 Zyclara®Cream을 적용하는 경우 특별한 보호를 받아야 한다. Zyclara®Cream을 당신의 질에 넣지 말아라.
■ 기밀 붕대로 치료된 영역을 덮지 말아라. 솜 거즈 드레싱들이 사용될 수 있다. 솜 언더웨어는 Zyclara®Cream을 생식기 또는 항문 주위 영역에 적용한 후 입혀질 수 있다.
■ 아이와 애완 동물들이 Zyclara®Cream을 얻을 수 없도록 Zyclara®Cream의 개방된 패킷을 안전하게 버려라. 개방된 패킷은 Zyclara®Cream 모두가 완전히 사용되지 않았더라도 버려져야 한다.
■ Zyclara®Cream을 적용한 후, 당신의 손들을 또한 세척하라.
■ 당신의 건강 담당자에 의해 처방된 시간 동안 감염 영역 또는 영역들 상에 Zyclara®Cream을 두어라. 목욕하거나 또는 정확한 시간이 경과되기 전에 치료된 영역이 습해지게 하지 말아라. 처방된 것보다 오래 당신의 피부 상에 Zyclara®Cream을 남겨두지 말아라.
■ 약 8 시간 후, 순한 비누 및 물로 치료된 영역 또는 영역들을 세척하라.
■ 당신에 Zyclara®Cream을 적용하는 것을 잊어버리면, 당신의 정규 스케쥴을 계속하고 놓친 도즈(dose(s))를 조제하지 말아라.
■ 만약 당신이 당신의 입 또는 당신의 눈들 내에 Zyclara®Cream을 묻혔다면, 또한 곧 바로 물로 잘 씻어내라.
Zyclara®Cream을 사용하는 동안 내가 무엇을 회피해야 하는가?
■ 붕대들 또는 다른 폐쇄 드레싱들로 치료된 부위를 덮지 말아라. 만약 필요하면 솜 거즈 드레싱들이 좋다. 솜 언더웨어는 생식기 또는 항문 주위 영역을 치료한 후 입혀질 수 있다.
■ 눈들, 입술들 또는 콧구멍들 내 또는 근처에 Zyclara®Cream을 닿게 하지 말아라.
■ 당신의 질 또는 항문에 Zyclara®Cream을 넣지 말아라.
■ 태양등들 또는 태닝 침대들을 사용하지 말고, Zyclara®Cream으로 치료하는 동안 되도록 치료된 영역에 대해 햇빛을 피하라.
■ Zyclara®Cream이 당신의 생식기 또는 항문 주위 피부 상에 있을 때, 생식기, 항문, 또는 오럴 섹스를 포함하는 성적 접촉을 갖지 마라. Zyclara®Cream은 콘돔들 및 질 격막을 약화시킬 수 있다. 이것은 이들이 임신을 또한 방지하기 위해 작용할 수 없다는 것을 의미한다. 당신 자신의 건강 및 다른 사람들의 건강을 위해, 보다 안전한 섹스를 하는 것이 중요하다. 당신의 건강 담당자에게 보다 안전한 섹스 실행을 말하라.
Zyclara®Cream의 가능한 부작용들은 무엇인가?
Zyclara®Cream에 의한 부작용들은 다음과 같은 치료 부위에서의 피부 반응들을 포함할 수 있다:
■ 적열 상태
■ 붓기
■ 쑤심, 발진, 또는 궤양
■ 단단해지거나 딱딱해지는 피부
■ 피부 벗겨짐
■ 딱지 및 부스럼
■ 가려움
■ 화끈거림
■ 항상 없어지지 않는 피부 색의 변화들
치료 동안 그리고 피부가 치료될 때까지, 치료 영역 내의 당신의 피부는 정상 피부와 상당히 상이하게 보일 것이다. 적열 상태, 딱지, 가려움 및 화끈 거림과 같은 부작용들은 Zyclara®Cream이 적용된 부위에서 일반적이고, 때때로 부작용들은 Zyclara®Cream이 적용된 영역의 외측으로 진행한다. 붓기, 작은 아물지 않은 상처들 및 배액(drainage)이 또한 Zyclara®Cream의 사용으로 경험될 수 있다. 당신은 또한 가려움, 가벼운 염증 또는 고통을 경험할 수 있다. 환자들은 Zyclara®Cream이 치료약이 아닐 수 있으므로, 새로운 사마귀들이 치료 동안 발생할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 많은 사람들은 치료 과정 동안 적용 부위 상 또는 주위에 적열 상태 또는 붓기를 본다. 만약 당신이 치료 또는 국소 피부 반응들에 관해 질문들을 가지면, 당신의 건강 담당자와 말하세요.
당신이 너무 많은 Zyclara®Cream을 사용하거나 상기 Zyclara®Cream을 잘못된 방식으로 사용하면, 당신은 심한 피부 반응들에 대한 보다 높은 기회를 갖는다. 만약 당신이 당신의 일일 활동들에 영향을 미치거나, 없어지지 않는 임의의 피부 반응들을 얻는다면, Zyclara®Cream을 바로 멈추고 당신의 건강 담당자를 호출하라. 때때로, Zyclara®Cream은 당신의 피부를 치료하게 하기 위해 잠시 멈춰져야 한다. 만약 당신이 당신의 치료 또는 피부 반응들에 관한 질문들을 가지면 당신의 건강 담당자에게 말하라.
Zyclara®Cream의 다른 부작용들은 고통, 발열, 근육통들을 포함하고, 또한 두통, 요추 염좌, 관절염, 피로, 독감 증상들, 메스꺼움 및 설사를 포함할 수 있다.
만약 반응들이 과도한 것으로 보이면, 피부가 쇠약해지거나 진 무름들이 치료의 첫 주 동안 발생하거나 어느 하나이면, 독감 증상들이 발생하거나 당신이 임의의 시간에 건강이 좋지 않다고 느끼기 시작하면, Zyclara®Cream을 적용하는 것을 중단하고 당신의 건강 담당자에게 접촉하라.
이들은 Zyclara®Cream의 모든 부작용들이 아니다. 보다 많은 정보를 위해, 당신의 건강 담당자 또는 약사에게 질문하라.
내가 Zyclara®Cream을 어떻게 보관해야 하는가?
■ 77°F(25℃)에서 보관. [59°내지 86°F; 15°내지 30℃]. 냉동하지 마라.
■ 유효 기간이 지나거나 당신이 필요하지 않은 Zyclara®Cream을 안전하게 버려라.
■ Zyclara®Cream 및 모든 약들을 아이들에 도달하지 않게 유지하라.
Zyclara®Cream에 관한 일반적인 정보
약들은 때때로 환자 정보 리플릿들에 언급되지 않은 병태들을 위해 처방된다. 처방되지 않은 병태를 위해 Zyclara®Cream을 사용하지 말아라. 비록, 다른 사람들이 당신이 가진 증상들과 동일한 증상들을 가지더라도, Zyclara®Cream을 다른 사람들에게 주지 말아라.
이런 리플릿은 Zyclara®Cream에 관한 가장 중요한 정보를 요약한다. 만약 당신이 보다 많은 정보를 원하면, 당신의 건강 담당자와 말하라. 당신은 건강 담당자를 위해 쓰여진 Zyclara®Cream에 관한 정보를 당신의 약사 또는 건강 담당자에게 질문할 수 있다. 만약 당신이 Zyclara®Cream에 관한 다른 질문들을 가지면, 1-800-328-0255로 전화하라.
Zyclara®Cream에서 구성요소들은 무엇인가?
유효 성분: 이미쿼모드
비유효 성분: 이소스테아릭애씨드, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 바세린, 폴리소르베이트 60, 소비란(sorbiran) 모노스테아레이트, 글리세린, 크산탄 검, 정제수, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤.
하기에 의해 제조됨:
3M Health Care Limited, Loughborough LE11 1EP England
하기에 의해 배포됨:
Graceway Pharmaceuticals, LLC, Bristol, TN 37620
첨부 XI
캐나다 제품 모노그래프
(광선 각화증)
ZYCLARA®
(이미퀴모드) 크림, 3.75%
250㎎ 1회 투여량 패킷
면역 반응 조절제
캐나다
N6A 5P6
온타리오, 런던
스위트 302, 폴 몰 스트리트 252
그레이스웨이 제약
작성 일자:
2009년 1월 13일
제출 통제 번호: 아직 지정되지 않음
목차
(계속)
페이지
1부: 전문 의료인 정보....................................229
제품 정보 개요......................................229
징후 및 임상 사용...................................229
금기 사항들.........................................229
경고 및 예방 조치들.................................229
부작용들............................................232
약물 상호 작용들. ..................................234
용량 및 투여........................................235
과잉 투여...........................................236
효과 및 임상 약학...................................236
보관 및 안정성......................................237
제형, 조성 및 포장..................................237
2부: 학술 정보...........................................239
의약 정보...........................................239
임상 실험들.........................................240
상세한 약리학.......................................241
독성학..............................................243
참조들..............................................245
3부: 소비자 정보.........................................248
ZYCLARA®
(이미퀴모드) 크림, 3.75%
1부: 광선 각화증을 위한 건강 전문 정보
제품 정보 개요
Figure 112013019437440-pct00307
징후 및 임상 사용
Zyclara® 크림은 성인의 전체 얼굴 또는 탈모 두피의 임상적으로 전형적인 눈에 보이는 또는 뚜렷한 광선 각화증(AK)의 국소 치료용으로 권고된다.
금기 사항들
Zyclara® 크림은 그 성분들 중 임의의 성분에 대한 민감 반응들의 이력을 가진 개개인들에게는 사용이 금지된다. 그 성분들 중 임의의 성분에 대한 과민증이 지적된다면 중단되어야 한다.
경고 및 예방 조치들
일반
AK와 연관된 편평 상피암(SCC)의 예방에 대한 Zyclara®의 효능은 규명되지 않았다(약학, 임상 연구들 참고).
이미퀴모드 크림을 투여받은 환자들에게서 과민 반응들(두드러기)과 다형 홍반이 보고되었다. 인과 관계는 규명되지 않았고 시판 후 조사에서 유사한 케이스들의 다른 어떤 보고들도 보고되지 않았다. 이러한 경우들이 발생한다면 Zyclara® 크림은 즉시 중단되어야 한다.
기저 세포 모반 증후군 또는 색소성 건피증이 있는 환자들에 대한 Zyclara® 크림의 효능 및 안전성은 규명되지 않았다.
면역 억제 환자들에게서의 Zyclara® 크림의 효능 및 안전성은 규명되지 않았다.
국소적 피부 반응들
Zyclara® 크림의 몇 회의 도포들 후 피부 진물 및 짓무름을 포함하는 극심한 국소적 피부 반응들이 발생할 수 있으며 투여 중단을 필요로 할 수도 있다. (용량 및 투여와 부작용들 참고) Zyclara® 크림은 만성 이식편 대 숙주 질환을 포함하여 피부의 염증성 상태들을 악화시킬 가능성을 갖는다.
홍반, 짓무름, 찰과/박리 및 부종과 같은 국소적 피부 반응들이 일반적이다.
극심한 국소적 피부 반응이 일어난다면, 순한 비누와 물로 치료 부위를 씻어냄으로써 Zyclara® 크림이 제거되어야 한다. 피부 반응이 진정된 후 Zyclara®에 의한 치료가 재개될 수 있다.
유도 단계 및 도전 단계를 수반하는 인체 누적 자극 감작성 시험(provocative repeat insult patch test) 연구들은 이미퀴모드 크림이 건강한 피부에 광알레르기성 또는 접촉 과민성을 일으킨다는 어떠한 증거도 제시하지 않았지만, 누적 자극 시험은 이미퀴모드 크림이 자극을 일으킬 가능성을 드러냈고, 임상 연구들에서 도포 부위 반응들이 보고되었다(부작용들 참고).
전신 반응들
감기 같은 징후와 증상들이 국소적 피부 반응들에 동반되거나, 심지어 선행할 수도 있고, 피로, 구역질, 열, 근육통, 관절통 및 오한을 포함할 수 있다. 투여 중단 및 환자의 평가가 고려되어야 한다. (부작용들 참고)
자외선 노출
고조된 일광 화상 민감성에 대한 염려 때문에 Zyclara® 크림의 사용 중에는 (태양들을 포함하여) 햇빛에 대한 노출이 방지되거나 최소화되어야 한다. 환자들은 Zyclara® 크림의 사용시 방호복(예를 들어, 모자)을 사용하도록 주의를 받아야 한다. 일광 화상을 입은 환자들은 완전히 회복될 때까지 Zyclara® 크림을 사용하지 않도록 권고를 받아야 한다. 예를 들어, 자신들의 직업으로 인해 상당한 일광 노출을 받을 수 있는 환자들, 그리고 선천적으로 햇빛에 민감한 환자들은 Zyclara® 크림의 사용시 주의를 기울여야 한다. Zyclara® 크림에 대한 광독성은 적절히 평가되지 않았다. 자외선 발암성의 상승이 반드시 광독성 메커니즘들에 의존하는 것은 아니다. 인체에 관찰된 광독성이 없는데도(약학, 임상 연구들 참고), 이미퀴모드 크림은 동물 광-발암성 연구에서 피부 종양 형성까지의 시간을 단축시켰다. 따라서 환자들은 자연적 또는 인공적 일광 노출을 최소화하거나 피하는 것이 현명하다.
발암 및 돌연변이 유발
위스타 래트들(입을 통해 하루에 3㎎/㎏까지)과 CD-1 마우스들(일주일에 3회 국소적으로 적용되는 4.5㎎/㎏까지)에서의 2년 생물학적 검정들은 수컷 및 암컷 래트들과 암컷 마우스들에 있어 발암성 영향의 어떠한 증거도 보여주지 않았다. 노출되지 않은 통제 집단에 비해, 가장 높은 투여 농도에 노출된 수컷 마우스들에서는 간 종양들이 증가되었다. 그러나 종양들의 수는 수컷 CD-1 마우스들에 대해 이력을 바탕으로 확인된 범위 이내였다. 마우스들이나 래트들에서 다른 신생물성 반응들 없이, 수컷 마우스들에서의 간 종양들의 증가는 인체에 대한 발암성 위험을 나타내지는 않는다는 점이 일반적으로 받아들여진다.
무모 마우스들의 광발암성 연구에서, 동물들은 0.03%, 0.1% 및 0.3%의 이미퀴모드 농도들로 일주일에 3회 Zyclara® 크림을 받았고 40주 동안 매주 5일 동안 태양 자외선 광이 조사되어 추가 12주 관찰되었다. 비히클 크림은 UVR 유도 피부 종양 성장을 강화하였다. Zyclara® 크림은 비히클 영향을 넘어서는 종양 성장에 대한 추가적인 영향을 갖지 않는다(즉, 비히클 크림에 대한 활성 성분인 이미퀴모드의 추가는 종양 성장에 대해 비히클 영향을 넘어서는 추가 영향을 초래하지 않았다).
특별한 모집단들
임산부들: 래트나 토끼 기형학 연구들에서 이미퀴모드는 기형을 발생시키지 않았다. 높은 모체 독성 용량(㎎/㎡ 단위로 인간 투여량의 28배)의 래트들에서는, 감소된 새끼 중량 및 지연된 골형성이 관찰되었다. 그러나 임산부들에게 적절하고 잘 통제된 연구들은 존재하지 않는다. 동물 재생 연구들이 항상 인간의 반응을 예측하는 것은 아니기 때문에, 이러한 의약품은 임신중에는 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 사용되어야 한다.
수유 여성들: 국소적으로 적용되는 이미퀴모드가 모유로 배출되는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 의약품들은 모유로 배출되기 때문에, 수유 여성들에게 Zyclara® 크림이 투여되는 경우에는 주의를 기울여야 한다.
소아(18세 미만): 광선 각화증은 소아 모집단 내에서 일반적으로 확인되는 상태는 아니다. 18세 미만 환자들에 있어서의 안전성 및 효능은 규명되지 않았다.
노인(65세 초과): 임상 연구들에서 Zyclara® 크림으로 치료된 160명의 피험자들 중, 78명의 피험자들은 65세 또는 이를 초과하였다. 이러한 피험자와 더 젊은 피험자들 사이에서는 안전성이나 효능에 있어 전반적인 차이점들이 관찰되지 않았다. 다른 어떤 임상 실험도 더 고령인 피험자들과 더 젊은 피험자들 사이에서 반응들의 차이점들을 확인하지 못했지만, 일부 더 고령인 개개인들의 더 높은 민감도는 배제될 수 없었다.
부작용들
의약품 부작용 개요
상당히 다양한 조건들 아래에서 임상 실험들이 실시되기 때문에, 의약품의 임상 실험들에서 관찰된 부작용 비율들은 다른 의약품의 임상 실험들에서의 비율들과 직접 비교될 수 없으며 실제로 관찰된 비율들을 반영하지 못할 수도 있다.
임상 실험 의약품 부작용들
아래 설명되는 데이터는 2개의 이중 맹검 위약 대조 연구들에 기록된 319명의 피험자들에 있어 Zyclara® 크림 또는 위약에 대한 노출을 반영한다. 피실험자들은, 어떠한 처리도 없는 2주의 기간으로 분리된 2개의 2주간의 처리 사이클들 동안 발병 영역의 피부(전체 안면 또는 탈모 두피)에 매일 Zyclara® 크림 또는 위약을 적용하였다.
표 1
결합된 연구들에서 위약에 의한 것보다 더 큰 빈도로 그리고 Zyclara® 처리된 피실험자들의 >1%에서 발생하는 부작용들
Figure 112013027613692-pct00308
표 2
검사자에 의해 평가된 Zyclara® 처리된 피실험자들의 적용 부위 반응들
Figure 112013027613692-pct00309
관찰될 수 있는 특정한 타입들의 국소적 반응들의 더 양호한 사진을 제공하기 위한 노력으로 부작용 이벤트 "적용 부위 반응"과는 독립적으로 국소적 피부 반응들이 수집되었다. 가장 빈번하게 보고된 국소적 피부 반응들은 홍반, 벗겨짐/스케일링/건조, 및 딱지/크러스팅이었다. 제어된 연구들 동안 발생한 국소적 피부 반응들의 출현율 및 심각성이 하기 표에 나타나 있다.
표 3
검사자에 의해 평가된 Zyclara® 처리된 피실험자들의 처리 영역에서 국소적 피부 반응들
Figure 112013019437440-pct00310
2개의 2주간의 처리 사이클들 이외의 처리 요법들에서 Zyclara® 크림으로 처리된 피실험자들에서 관찰된 다른 부작용 이벤트들은: 적용 부위 출혈, 구순염, 오한, 대상포진, 인플루엔자형 질병, 무기력증, 근육통, 범혈구감소증 및 가려움증을 포함한다.
시판 후 약물 부작용
Zyclara® 크림, 3.75% 제품에 대해 이용가능한 어떠한 시판 후 데이터도 존재하지 않는다.
약물 상호작용들
개관
Zyclara® 크림과 다른 약물들 사이의 상호작용들은 구축되지 않았다.
용량 및 투여
추천 용량 및 투여량 조정
Zyclara® 크림은, 어떠한 처리도 없는 2주의 기간으로 각각 분리된 2개의 2주간의 처리 사이클들 동안, 발병된 영역의 피부(얼굴 전체 또는 탈모 두피)에 매일 한번씩 취침 전에 적용되거나 의사의 지시에 따라 적용되어야 한다.
투여
Zyclara® 크림을 적용하기 전에, 환자는 순한 비누와 물로 처리 영역을 씻어야 하고, 그 영역을 철저하게 건조시켜야 한다. Zyclara® 크림은 처리 영역 전체에 얇은 필름으로 적용되어야 하고, Zyclara® 크림이 더이상 보이지 않을 때까지 문질러야 한다. Zyclara® 크림의 최대 2개의 패킷들이 각각의 적용에서 처리 영역에 적용될 수 있다. Zyclara® 크림은 대략 8시간 동안 피부상에 남아야 하고, 그 후, 순한 비누와 물로 그 영역을 씻음으로써 Zyclara® 크림이 제거되어야 한다. 처방자는 Zyclara® 크림 테라피의 이점을 최대화하기 위해 적절한 적용 기술을 보여주어야 한다.
눈, 입술 및 콧구멍 또는 그 근처에서의 사용은 회피되어야 한다.
처리 영역에서 국소적 피부 반응들은 통상적이다. (부작용들 참조) 환자들에 의해 불편함 또는 국소적 피부 반응의 심각성이 호소되면, 며칠의 휴식 기간이 소요될 수 있다. 그러나, 누락된 용량들 또는 휴식 기간들에 기인하여 각각의 처리 사이클이 2주를 넘어 연장되어서는 안된다. 처리에 대한 반응은 국소적 피부 반응들의 해결 때까지는 적절히 평가될 수 없다. 처리에 반응하지 않는 병변들은 신중하게 재평가되어야 하고 투여가 다시 고려되어야 한다. Zyclara® 크림은 일회용 패킷들로 팩키지된다. 부분적으로 사용된 패킷들은 폐기되어야 하고 재사용되어서는 안된다. 적용 부위는 가려져서는 안된다.
누락된 용량
각각의 처리 사이클은 누락된 용량들 또는 휴식 기간들에 기인하여 2주를 넘어 연장되어서는 안된다.
과량투여
인간에게 Zyclara® 크림을 과량투여하는 것은 최소 피부 흡수에 기인하여 거의 발생하지 않는다. 동물 연구들은 5000mg/kg보다 큰 토끼 피부의 치명적인 이미퀴모드 용량을 밝혀냈다. Zyclara® 크림의 지속적인 국소적 과량투여는 심각한 국소적 피부 반응들의 발생 증가를 초래할 수 있고, 전신 반응들에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
≥200 mg의 다수의 경구 이미퀴모드 도즈들 이후 보고된 임상적으로 가장 심각한 부작용 이벤트는 저혈압이었고, 이것은 경구 또는 정맥내 유체 투여 후 해결되었다.
작용 및 임상적 약리학
작용 메커니즘
시험관내 연구들은, 이미퀴모드가 인간의 단핵 백혈구들/대식세포들 및 각질세포들로부터 인터페론 알파(IFN-α) 및 다른 사이토카인들의 방출을 유도함을 입증하였다. 유도된 사이토카인들의 패널은 세포의 조직 기원(origin)에 의해 변하였다. 쥐 피부 상에 이미퀴모드 크림의 국소적인 생체내 적용은 미처리된 마우스들의 피부에 비해 종양 괴사 인자(TNF) 및 IFN의 증가된 농도들을 초래하였다.
약력학
광선 각화증(AK) 병변의 치료에서의 이미퀴모드의 작용 메카니즘은 알려져 있지 않다. 아래 사항이 관찰되었지만, AK에서의 이러한 관찰의 임상적 의의는 알려져 있지 않다. 주당 3회 이미퀴모드로 치료한 AK를 가진 58명의 환자의 연구에서, 16주의 투약 이후 이미퀴모드에 감수성을 보이는 바이오마커들의 반응은 처음 투약 이후의 반응에 비해 증가하였다. 인터류킨-1 길항체의 경우, 다중 투약 이후 관측된 중간 농도는 단일 투약 이후의 농도보다 2-배 미만으로 더 높았으며, 인터페론-α의 경우, 3-배 미만이었으며, 2'5'-올리고아덴일레이트 합성 효소는 대략 3-배였다.
약동학
이미퀴모드의 경피 흡수는 손상되지 않은 건강한 피부, 생식기 사마귀의 피부, 및 태양에 손상된 피부를 통해 연구되었다. [14C] 이미퀴모드의 경피 흡수는 크림 제제로 [14C] 이미퀴모드의 단일 국소 도포로 처리된 6명의 건강한 피실험자를 포함하는 연구에서 최소였다. 혈청에서 어떠한 방사능(정량 하한은 1 ng/mL 임)도 검출되지 않았으며, 국소 도포 이후, 0.9% 이하의 방사성 표지된 투여량이 소변 및 대변에서 배출되었다.
흡수: Zyclara® 크림은, AK를 가진 환자들의 전체 얼굴 및/또는 벗어지지 시작한 두피(대략 200㎠)에 3주 동안 매일 도포했을 때, 이미퀴모드 및 그 대사물질에 대해 낮은 전신 노출을 보였다(N=17). 3주가 끝날 때 평균(중앙) 피크 혈청 약물 농도는 대략 0.323ng/mL였다. 정상 상태 레벨은 2주하고 6 내지 9시간 범위의 Tmax 후에 달성되었다.
배출: 3.75% 이미퀴모드 크림의 국소 투약 이후 명백한 반감기는 3주 동안 2패킷들(18.75mg)의 일일 투여 이후 29 시간으로 계산되었다.
특정 모집단들 및 조건들
연령: 어떠한 정규 약동학 연구도 이미퀴모드 3.75% 크림의 약동적 특징에서 연령 관련 차이들을 검사하도록 행해지지 않았다.
성별: 3주간의 치료 동안, Day 21에 대한 Cmax 및 AUC0-24는 여성 및 남성 피실험자들에서 유사하게 나타났으며, Zyclara® 크림, 3.75%를 얼굴보다는 탈모 두피에 도포한 남성 피실험자들에게서 더 낮았다.
보관 및 안정성
15-25℃에서 보관. 얼지 않도록 방지.
용량형, 조성 및 포장
Zyclara® 크림은 250mg의 크림을 함유하는 1회용 패킷들로 제공된다. XX 패킷들의 박스로서 이용가능하다.
Zyclara®은 그램당, 이소스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 백색 와세린, 폴리소르베이트 60, 솔비탄 모노세트레이트, 글리세린, 크산탄 검, 정제수, 벤질 알콜, 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로 구성되는 황백색의 수중유적 배니싱 크림 베이스의 이미퀴모드 37.5mg을 포함한다.
PART II: 과학적 정보
제약 정보
의약 물질
고유명: 이미퀴모드(USAN, INN)
화학명: 1-(2-메틸프로필)-1 H-이미다조[4, 5-c] 퀴놀린-4-아민
분자식 및 분자량: C14H16N4; MW = 240.3
구조식:
Figure 112013019437440-pct00311
물리화학적 특성:
물리적 형태: 백색에서 황백색 또는 담황색으로 컬러가 변화하는 결정성 고체. 화합물은 냄새가 없음.
가용성: 극히 낮은 pH 조건을 제외하고는 수계 시스템에서 그리고 대부분의 통상적인 유기 용제들에 거의 녹지 않음. 수 방울의 염산 또는 아세트산의 추가시 (염으로서) 메탄올에서 적어도 100mg/mL 정도까지 용해 가능하게 만들 수 있다. 올레산 및 이소스테아르산과 같은 지방산에서 용해가능.
pKa 값: 이미퀴모드에 대한 이온화 상수는 자외선(UV) 분광학 및 pH 가용성에 의해 약 7.5로 결정되었다.
용융점: 승화와 함께 297-299℃
임상실험:
인구통계 연구 및 중점적으로 고려되는 연구의 시험 설계는 표 4에서 제시된다.
표 4는 중점적 임상실험의 환자 인구통계의 요약
Figure 112013019437440-pct00312

AK=광선 각화증; Imiq=이미퀴모드; Pla: 프라세보
2개의 이중 맹검, 랜덤화, 플라세보-대조 임상 연구들에서, AK를 가진 319명의 연구대상들은 3.75% 이미퀴모드 크림 또는 매칭 플라세보 크림으로 치료되었다. 연구는 25cm2를 초과한 영역에서 얼굴 또는 두피의 5-20 통상적인 가시적 또는 감지가능한 AK 병변들을 가진 18세 초과의 대상들을 기록하였다. 연구 크림은 2주 미치료 기간에 의해 분리되는 2주 치료 사이클 동안 매일 한번씩 전체 얼굴 또는 탈모 두피에 적용되었다. 다음에, 연구대상들은 8주의 후속조치 기간동안 연구가 계속되었으며, 8주의 후속조치 기간동안 연구대상들에 대해서 임상 관찰되었으며 안정성이 모니터링되었다. 연구 대상들은 36세 내지 90세이며, 54%는 피츠페트릭 스킨 타입 I 또는 II 이었다. 모든 Zyclara® 크림 치료 연구대상들은 백인이었다.
스케줄링된 약품 투여 날에, 연구 크림은 정상 수면 시간 전에 전체 치료 영역에 적용되었으며 대략 8시간 동안 계속 그대로 놓아 두었다. 효능은 8-주 치료후 방문에 AK 병변 계수들에 의해 평가되었다. 치료 영역의 모든 AK들은 계수되었으며, 이러한 계수들은 베이스라인 병변들 뿐만아니라 치료 동안 나타난 새로운 또는 준임상 AK 병변들을 포함한다.
완전한 클리어런스는 모든 병변들의 클리어런스를 요구했다. 부분 클리어런스 레이트 및 백분율 감소가 베이스라인에서 AK 병변들의 수에 대하여 평가되었다. 부분 클라이언트 레이트는 베이스라인 AK들의 수가 75% 이상 만큼 감소되었던 연구대상들의 비율로서 정의되었다. 완전한 및 부분적 클리어런스 레이트들 및 베이스라인으로부터 AK 계수들의 백분율 감소들은 이하의 표에 제시된다.
표 5: 효능 엔드포인트α
Figure 112013019437440-pct00313
α 연구들 GW01-0702 및 GW01-0704
준-임상적 AK 병변들은 Zyclara®크림을 사용한 치료동안 치료 영역에서 투명하게 될 수 있다. 치료 과정 동안, 연구대상들의 > 85%(138/160)은 치료 영역 내의 베이스라인에 존재하는 수에 대하여 AK 병변들의 증가를 경험하였다. AK 병변들의 증가를 가진 연구대상들은 AK 병변들의 증가를 가지지 않은 연구대상들과 유사한 반응을 가졌다.
상세한 약리학
약력학: 이미퀴모드는 누클레오시드 유사물이 아닌 면역반응 조절제이다. 가포화 바인딩 연구들은 이미퀴모드에 대한 막 수용체가 반응 세포들상에 존재함을 제시한다. 시험관내 연구들은 이미퀴모드가 다양한 인간 및 동물 세포들로부터 IFN 및 다른 사이토카인들의 생산을 유도함을 제시하였다. 또한, 사이토카인들은 이미퀴모드의 경구 투여 이후에 다양한 실험실 동물들 및 인간 연구에서 경구 투여 및 피부 적용 이후에 생성되었다. 동물 모델들에서, 이미퀴모드는 알파 인터페론 도입으로 인해 주로 활동하는 유효 항바이러스제 및 항암제이나, 다른 사이토카인들이 또한 관련된다. 이미퀴모드는 외부 성기사마귀/항문 주위 사마귀를 치료하는 환자들에서 제노타입들 6 및 11에 대한 HPV-DNA의 감소 및 국소적 면역성 반응을 유도하였다. 면역성 반응은 사마귀 조직에서 IFN-α에 대한 mRNA, 2'5'-올리고아데닐레이트 신타제 및 IFN-γ의 상당한 증가에 의해 특징지워진다. 비록 이들 데이터가 이미퀴모드 치료에 의해 개시된 면역 이벤트들의 시퀀스를 제시할지라도, 면역 치료로 보여지는 사마귀 퇴행의 원인은 확립되지 않았다.
격리된 기니 피그 심근막을 사용하는 시험관내 연구들은 다수의 투약후에 타키피락시 향상을 가진 시뮬레이션을 제시하였다. 임종시 근육수축의 중간 정도의 마크된 억제는 격리된 기니 피그 기관 스트립들에서 관찰되었다. 이미퀴모드의 1회분 투약에 해당하는 정맥주사 투여는 개에서 CNS 및 심장 자극을 유발하였다. 염증이 있는 래트 모델들에서는 활성이 거의 발견되지 않았다. 일부 국소적 마취 활성, 이 동물에 대한 경미한 효과 및 헥소바르비탈 유도 수면 시간의 경미한 효과가 마우스에서 관찰되었다.
약동학 및 대사: 동물 및 인간 피부 약동학 결과들은 존재하는 경우에 최소의 침투성 흡수가 이미퀴모드 크림의 피부 적용 이후에 발생한다는 것을 표시한다. 이미퀴모드는 4주동안 5mg/kg에서 원칙적으로 주마다 3번 투약된 쥐들의 면역 혈청에서 정량화할 수 없었으며, 낮은 수준들의 대사산물은 최초 투약 이후가 아니라 마지막 투약 후에 정량화할 수 있었다. 기니 피그들에서, 5% 크림으로서의 [14C] 이미퀴모드의 단일의 큰(21 mg/kg) 국부 투약 이후에, 단지 낮은 농도의 이미퀴모드가 혈장에서 정량가능하였다.
실험 동물들에서의 경구(Oral) ADME(흡수, 분포, 대사; 배출) 연구들은 대사 산물들(metabolites)의 비뇨기 및 답즙 배설 모두에 뒤이어 대규모 생체 내 변화를 보였다. 착색된 조직 (피부 및 눈의 포도막계)을 제외한 조직(tissue) 분포의 제거 (clearance)는 2-3일 후에 빠르게 진행된다. 높은 일일 용량 하에 진행된 6개월 간의 래트(rat) 및 원숭이의 경구 이미퀴모드(oral imiquimod) 독성 연구에서 시각 관련 독성에 대한 증거는 발견되지 않았다.
8-12 시간 동안 국부 적용 이후에 5% 이미퀴모드 크림의 피부를 통한 흡수는 건강한 대상들의 온전한 피부 및 생식기 사마귀(genital warts) 또는 AK 중 어느 하나로 대상의 환부에 걸쳐 관찰되었다. AK를 가진 대상들에서, 적용된 용량의 0.6%보다 적은 비뇨기 회복이 보였다. 이 같은 낮은 피부를 통한 흡수 때문에, 이미퀴모드 및 대사 산물의 혈청 수준들이 이들 대상들에서 낮거나 감지할 수 없다.
독물학(TOXICOLOGY)
심각한(acute; 급성) 독물학: 혈관 폐색 하에서 비제형화된 이미퀴모드가 투여된 토끼에 대한 심각한 피부 독성 연구는 아주 높은 투여 수준 (5000 mg/kg)에서 어떠한 독성 효과도 밝혀내지 않았다. 경구로, 복막 내로, 피하로 또는 정맥 내로 투여되었을 때, 한 번의 용량 연구는 이미퀴모드가 치사량에서 중추 신경계 (CNS) 자극 및 경련을 일으켰음을 밝혀냈다. 그러나, CNS 독성의 신호는 동물들이 더 낮은 반복 용량 (100 mg/kg 이하)을 받았을 때에는 나타나지 않았다.
표 6
Figure 112013019437440-pct00314
자극/감작화 연구: 토끼의 피부 자극 연구는 이미퀴모드를 500mg의 비제형화된(nunformulated) 또는 부위당 250mg까지의 제형화된(formulated) 형태로 투여했을 때 염증을 일으키지 않는다는 것을 밝혔다. 비제형화된(nunformulated) 형태로 100 mg/eye 바르거나, 제형화된 형태로 5 mg/eye까지 발랐을 때, 비제형화된 이미퀴모드로 인한 토끼의 안구 자극은 약하게 생기거나 전혀 생기지 않았다. 제형화된 이미퀴모드를 10일 동안 이틀에 한 번씩 각각 10 mg/dose와 50 mg/dose를 발랐을 때, 쥐나 토끼의 질관(vaginal tract)에 자극을 일으키지 않았다. 실험 대상(guinea pigs)에 대한 피부 감작화(sensitization) 연구는 이미퀴모드 크림이 피부 감작화제(sensitizer)가 아님을 밝혔다. 이미퀴모드 크림에 대한 동물 종 (래트(rat), 마우스(mouse), 토끼)의 피부 반응과 의학 연구 결과의 비교는 마우스(mouse)와 토끼의 결과가 인간과 비교 가능하다고 밝혔다. 래트(rat)에게 보여지는 더 심한 피부 자극이 인간의 반응을 예측하지는 않는다.
장기간 독성: 래트(rat)의 2회 반복 도즈(two repeat dose) 피부 독성 연구는 화합물 관련(compound related)되지만 비-도즈 관련(non-dose related)된 피부 염증을 보였다. 수컷 래트(rat)의 체중이 도즈-관련되어(Dose-related) 감소된 것 또한 관찰되었다. 4주 동안 1주에 3일을 5mg/kg까지 투여 또는 16주 동안 1주에 3일을 2.5mg/kg까지 투여하는 것에는 전신 독성이 드러나지 않았다.
래트(rat)들과 원숭이의 반복 도즈 경구 독성(repeat dose oral toxicity) 연구의 높은 용량 (10-30 mg/kg)에서 관찰되는 악영향은 과도한 사이토카인(cytokines) 유도와 림프(lymphoid) 자극의 과장된 약리 효과와 관련될 수 있다: 체중 감량, 빈혈증, 혈청 단백질(serum protein) 변화 및 사망. 이미퀴모드의 높은 반복 하루 도즈들(repeat daily doses)은 어느 기관에도 괴사(necrosis)를 발생시키지 않았다; 이 화합물은 세포 독성이 있지 않다. 회복한 동물들은 악영향은 즉시 회복될 수 있음을 증명했다. 6개월 동안 매일 복용한 래트(rat)와 원숭이 모두에게 3 mg/kg/day의 경구 비-부작용-효과 레벨이 결정되었다.
발암성: 위스타 래트들(wistar rats) (3 mg/kg까지 매일 경구 투약)과 CD-1 마우스들(mice) (4.5 mg/kg까지 1주일에 3번 국소 투여)에 대한 2년간의 생물학적 정량은 수컷 및 암컷 래트들(rats)와 암컷 마우스들에 대한 발암 효과에 관한 증거를 보여주지 못했다. 가장 높은 복용량 농도에 노출된 수컷 마우스들의 간 종양은 노출되지 않은 제어에 비해 커졌다. 그러나, 종양의 수는 수컷 CD-1 마우스들에게 이때까지 보여져 온 범위 내에 해당했다. 마우스들나 래트(rat)에게 다른 종양 반응이 없을 경우, 수컷 마우스들의 간 종양 증가는 인간의 발암 위험 표시가 아니라는 것이 일반적으로 인정된다.
털이 없는 마우스들의 광 발암성(Photocarcinogenicity) 연구에서, 동물들은 0.03%, 0.1%, 0.3% 농도의 이미퀴모드 크림을 1주일에 3번 받았고, 40주 동안 매주 5일간 태양 자외선을 조사 받았으며, 추가 12주간 관찰되었다. 비이클 크림(Vehicle cream)은 UVR-유도 피부 종양 확장을 강화시켰다. 이미퀴모드 크림은 비이클 효과 (비이클 크림에 활성 성분인 이미퀴모드를 추가하는 것은 종양 확장에 대한 비이클 효과를 넘어서는 추가적인 효과를 발생시키지 않았다)를 넘어서는 종양 확장에 대한 추가 효과를 가지지 않았다.
돌연변이 유발력: 이미퀴모드는 에임즈(Ames), 마우스(mouse) 임파종, CHO 염색체 변이, 인간 림프구 염색체 변이, SHE 세포 변형, 래트(rat) 및 햄스터 골수(bone marrow) 세포 유전학, 및 마우스 우성 치사 실험(mouse dominant lethal test)를 포함하는 8가지의 시리즈의 돌연변이 유발력 분석에 있어 효과를 나타내지 않았다.
참조들
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파트 Ⅲ : 소비자 정보
PrZyclara®
(이미퀴모드) 크림, 3.75%
이 전단은 Zyclara® 가 캐나다에서 판매용으로 승인되었고, 소비자들을 위해 특별히 디자인될 때, 3개의-파트 "제품 모노그래프" 중 파트 Ⅲ이다. 이 전단은 요약본이고 당신에게 Zyclara®에 대한 모든 것을 얘기하지는 않을 것이다. 당신이 약물에 관한 임의의 질문들을 가진다면 당신의 의사 또는 약사와 접촉하라.
이 약에 대하여
이 약은 무엇을 위해 사용되는가:
Zyclara®는 이미퀴모드 크림, 3.75%에 대한 브랜드 이름이다. 일반적 면역 체계들을 가진 성인들에서 광선 각화증(Actinic Keratosis : AK)을 치료하는데 이용된다. 광선 각화증은 너무 많은 태양 노출에 의해 원인이 될 수 있다.
무엇을 하는가:
Zyclara®크림은 면역 반응 조절제(immune response modifier)이다. Zyclara®크림은 당신의 몸체의 자기 면역 반응을 자극시키는 것에 의해 작용하는 약이다.
언제 사용되지 말아야 하는가:
Zyclara®크림은 의사가 당신을 위해 처방한 경우에만 사용될 수 있다.
Zyclara®크림은 피부 상에만 사용되어야 한다.
약학적 성분은 무엇인가:
Zyclara®크림은 그램당 37.5㎎의 이미퀴모드를 함유한다.
중요한 비의학적 성분들:
이소스테아린 산(isostearic acid), 세틸 알콜(cetyl alcohol), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 백색 와셀린(white petrolatum), 폴리소르베이트 (polysorbate) 60, 소르비탄 모노스테레이트(sorbitan monostearate), 글리세린 (glycerin), 잔탄 검(xanthan gum), 정제수(purified water), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 메틸파라벤(methylparaben), 및 프로필파라벤(propylparaben).
비의학적 성분들의 전체 리스트는 제품 모노그래프의 파트 1을 참조.
어떤 제형(dosage form)들에 들어가는지:
Zyclara®Cream은 상기 크림의 250mg이 들어있는 일회용 패킷들로 제공된다. 이는 XX 패킷들 상자들로서 이용가능하다.
Figure 112013019437440-pct00315
ㆍ 당신의 피부 중 환부(affected area)에만 사용하시오.
ㆍ 본 Zyclara®Cream을 당신의 의사가 당신에게 안내한 방식으로 사용하시오.
ㆍ Zyclara®Cream을 당신의 눈, 입술, 또는 콧구멍에 바르지 마시오.
ㆍ 만약 Zyclara®Cream을 당신의 눈에 넣었다면, 충분한 양의 물로 당신의 눈을 씻으시오.
ㆍ 만약 당신이 밖에 나가 햇빛을 받는다면, 모자를 쓰고, 긴 소매를 입고, 자외선차단제(sunscreen)를 사용하시오. 가능한 자연적인 태양광 또는 인공적인 태양광(예를 들어, 태닝 살롱들)을 피하시오.
약들은 때때로 환자 정보 리플렛(leaflet)에 언급되지 않은 질환(condition)들에 대해 처방된다. 처방되지 않은 질환에 대해서는 Zyclara®Cream을 사용하지 마시오. 다른 사람들이 당신이 갖고 있는 것과 동일한 증상들을 갖고 있을지라도, 그들에게 Zyclara®Cream을 주지 마시오.
아래와 같은 경우 당신이 Zyclara®를 사용하기 전에 당신의 의사 또는 약사에게 말하시오.
ㆍ 당신이 Zyclara®Cream에 대하여 어떠한 특이한 반응 또는 알레르기 반응을 보인적이 있는 경우.
ㆍ 당신이 어떠한 알레르기들을 갖고 있는 경우.
ㆍ 당신이 아기를 가질 생각이거나, 임신중이거나(아기를 낳을 예정) 또는 당신의 아기에게 모유를 수유할 생각인 경우.
ㆍ 당신이 당신의 자외선 각화증(Actinic Keratosis)에 대한 어떤 다른 치료를 받은 적이 있는 경우:
- 어떠한 처방전 및 당신이 사용해 온 일반의약품(over the counter drug)들.
- 당신의 질환에 대하여 받아온 어떠한 다른 비-의약적 치료들.
- 예를 들어, 프리징(freezing) 또는 수술
당신의 의사가 당신에게 말한 경우가 아니라면, 임신 중 또는 모유-수유 동안에 Zyclara®Cream이 사용되어서는 안 된다.
Figure 112013019437440-pct00316

Zyclara®와 상호작용할 수 있는 약물들: 없음.
Figure 112013019437440-pct00317

보통의 도즈(dose):
ㆍ 당신의 의료관리 제공자(healthcare provider)에 의해 처방된대로 Zyclara®Cream을 정확히 사용하시오. Zyclara®Cream은 피부용으로만 사용됨. 입으로 삼키거나 또는 당신의 눈, 입술, 또는 콧구멍 안에 또는 그 근처에 사용하지 마시오. 당신의 의료관리 제공자가 Zyclara®Cream을 사용하기 위한 옳은 방법을 당신에게 알려주지 않았다면, Zyclara®Cream을 사용하지 마시오. 만약 당신이 어떤 질문들을 갖고 있다면, 당신의 의료관리 제공자에게 말하시오.
ㆍ 당신의 의료관리 제공자는 어디에 Zyclara®Cream을 바를지 그리고 당신의 질환을 위하여 얼마나 오랫동안 그것을 바를지를 당신에게 말할 것이다. Zyclara®Cream을 처방된 것보다 오랫동안 사용하지 마시오. Zyclara®Cream을 너무 많이 사용하거나, 또는 그것을 너무 자주 또는 너무 오래 사용하는 것은 당신이 심각한 피부 반응 또는 다른 부작용을 겪게 될 가능성을 증가시킬 수 있다. 만약 Zyclara®Cream이 당신에게 효과가 없다면 당신의 의료관리 제공자에게 말하시오.
ㆍ 2주 동안 하루에 한번 Zyclara®Cream을 바른다. 다음 2주 동안은 치료하지 않는다. 그 다음 또 한번 2주 동안 하루에 한번 Zyclara®Cream을 바른다.
ㆍ 치료한 부위를 붕대 또는 다른 폐쇄 드레싱들로 덮지 마시오. 필요하다면, 면 거즈 드레싱을 사용하는 것은 괜찮다.
ㆍ 눈, 입술, 또는 콧구멍 내에 또는 그 근처에 Zyclara®Cream을 바르지 마시오.
ㆍ 태양램프들 또는 태닝 베드(tanning bed)들을 사용하지 말고, 그리고 Zyclara®Cream으로 치료하는 동안 가능한 태양광을 피하시오. 만약 당신이 낮 동안 밖에 나간다면 자외선차단제를 사용하고 그리고 보호용 의류를 입으시오.
Zyclara®Cream은 일반적으로 약 8시간 동안 피부 상에 남아있다. 모든 자외선 각화증들이 사라진 것처럼 보일지라도, 당신의 의료관리 제공자가 당신에게 달리 말하지 않았다면, 치료는 전체 치료 과정 동안 지속되어야 한다. Zyclara®Cream은 얼굴 전체 또는 탈모 두피 중 하나를 치료하기 위해 사용되어야 한다.
Zyclara®Cream의 도포
당신이 자러가기 바로 전에 Zyclara®Cream을 발라야 한다.
ㆍ 순한 비누 또는 물로 치료할 영역을 씻으시오. 상기 영역을 마르게 하시오.
ㆍ 당신의 손을 씻으시오.
ㆍ 사용하기 바로 전에 Zyclara®Cream의 새 패킷(들)을 개봉하시오.
ㆍ 오직 치료할 환부 또는 환부들에만 Zyclara®Cream을 얇은 층으로 바르시오. 치료 영역을 덮기 위해 필요한 것보다 많이 Zyclara®Cream을 사용하지 마시오. 각 도포(application) 때마다 두 패킷보다 많이 사용하지 마시오.
ㆍ 환부 또는 환부들에 완전히(all the way) Zyclara®Cream을 문지르시오.
○ 당신의 눈 주변에 또는 그 안에 Zyclara®Cream을 넣지 마시오.
ㆍ 아이들 또는 애완동물들이 만질 수 없도록 Zyclara®Cream의 개봉된 패킷을 안전하게 버리시오. 개봉된 패킷은, 모든 Zyclara®Cream이 완전히 사용되지 않았을지라도 버려져야 한다.
ㆍ Zyclara®Cream을 바른 후에는, 당신의 손을 잘 씻으시오.
ㆍ 당신의 의료관리 제공자에 의해 처방된 시간 동안 환부 또는 환부들 상에 Cream을 놔두시오. 적당한 때가 지나기 전에 목욕을 하거나 치료 영역을 젖게 하지 마시오. 처방된 것보다 길게 당신의 피부 상에 Zyclara®Cream을 놔두지 마시오.
ㆍ 약 8시간 후에, 치료 영역 또는 치료 영역들을 순한 비누 또는 물로 씻으시오.
ㆍ 만약 당신이 Zyclara®Cream을 바르는 것을 잊은 경우, 당신의 규칙적인 스케줄을 지속하고, 놓친 도즈(들)를 채우지 마시오.
ㆍ 당신의 당신의 입 안에 또는 당신의 눈 안에 Zyclara®Cream을 넣었을 경우, 즉시 물로 잘 헹구시오.
ㆍ 의사가 달리 지시하지 않는다면, 2주 치료 사이클 동안 매일 Zyclara®Cream을 사용하시오.
ㆍ 치료 기간은, 놓친 도즈들 또는 잔여 기간들로 인하여 두 번의 2주 치료 사이클들을 넘어 연장되어서는 안 된다.
오버도즈(overdose):
Zyclara®Cream을 지속적으로 국소 오버도즈하는 것은 심각한 국소 피부 반응들의 발생률을 증가시키는 결과를 초래하고, 전신 반응들에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
놓친 도즈:
만약 당신이 Zyclara®Cream의 도즈를 놓쳤다면, 그것을 바르기 위해 다음 밤까지 기다리시오.
Figure 112013019437440-pct00318

Zyclara®Cream의 부작용들은 다음과 같은 치료 부위에서의 피부 반응들을 포함할 수 있다:
ㆍ 발적(redness)
ㆍ 부기(swelling)
ㆍ 상처(sore), 수포(blister), 또는 궤양(ulcer)
ㆍ 딱딱해지거나 두꺼워진 피부
ㆍ 피부 필링(peeling)
ㆍ 딱지(scabbing) 및 크러스팅(crusting)
ㆍ 가려움(itching)
ㆍ 화끈거림(burning)
ㆍ 항상 사라지는 것은 아닌 피부 색의 변화
치료 중에 그리고 피부가 치료될 때까지, 치료 영역의 당신의 피부는 정상 피부와는 현저히 다르게 보일 가능성이 있다. Zyclara®Cream을 바른 부위에서 발적, 딱지, 가려움 및 화끈거림과 같은 부작용들은 일반적이고, 때때로 Zyclara®Cream을 발랐던 영역 외로 부작용이 진행될 수 있다. 부기, 작은 개봉(open) 상처들 및 배농(drainage)은 또한 Zyclara®Cream의 사용으로 경험될 수 있다. 당신은 또한 가려움, 자극(irritation) 또는 통증을 경험할 수 있다. 치료 동안에 이전에는 보이지 않았던 자외선 각화증들이 나타날 수 있고, 이후에 사라질 수 있다. 만약 당신이 치료 또는 피부 반응들에 관한 질문들이 있다면, 당신의 의료관리 제공자와 상담하시오.
당신이 Zyclara®Cream을 너무 많이 사용하거나 또는 이것을 잘못된 방법으로 사용한다면 당신은 심각한 피부 반응들에 대한 높은 가능성을 갖는다. 만약 당신이 당신의 일상 활동들에 영향을 주는 어떤 피부 반응들을 얻거나 이것이 사라지지 않는다면, Zyclara®Cream을 즉시 중단하고 당신의 의료관리 제공자에게 전화하시오. 때때로, Zyclara®Cream은 당신의 피부가 치료되게 하기 위해 잠시 중단되어야만 한다. 만약 당신이 당신의 치료 또는 피부 반응들에 관한 질문들을 갖고 있다면 당신의 의료관리 제공자에게 말하시오.
Zyclara®Cream의 다른 부작용들은 두통, 요통, 근육통, 관절통, 피로, 감기-유사 증상들, 부풀어 오른 림프절, 메스꺼움 및 설사를 포함한다.
만약 상기 반응들이 과도한 것처럼 보인다면, 첫 번째 주의 치료 동안 피부가 아주 나빠지거나 아픈 것 중 하나가 생기거나, 감기-유사 증상들이 생기거나 또는 당신이 언제든 건강 상태가 안 좋아지기 시작한다면, Zyclara®Cream을 바르는 것을 중단하고 당신의 의료관리 제공자에게 연락하시오.
이것들은 Zyclara®Cream의 모든 부작용들이 아니다. 더 많은 정보를 위하여, 당신의 의료관리 제공자 또는 약사에게 질문하시오.
이것은 완전한 부작용들의 리스트가 아니다. Zyclara®Cream을 사용하는 동안의 어떤 예기치않은 영향들을 위하여, 당신의 의사 또는 약사에게 연락하시오.

Figure 112013019437440-pct00319

15-25℃ 사이에서 Zyclara®Cream을 저장하시오. 냉동시키지 마시오.
유통기한이 지나거나 당신이 필요하지 않은 Zyclara®Cream은 안전하게 버리시오.
Zyclara®Cream 및 모든 약들을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 놔두시오.
의심 부작용의 보고
약의 안정성을 감시하기 위하여, 캐나다 감시 프로그램(Canada Vigilance program)을 통해 캐나다 보건부(Health Canada)는 심각하고 예기치 못한 약들의 효과에 관한 정보를 수집한다. 이러한 약에 대해 심각하거나 예기치 않은 반응을 가지고 있음이 의심된다면, 캐나다 감시(Canada Vigilance)에 통지할 수 있다:
수신자 부담 전화: 1-866-234-2345
수신자 부담 팩스: 1-866-678-6789
온라인: www.healthcanada.gc.ca/medeffect
이메일: CanadaVigilance@hcsc.gc.ca
보통 우편:
캐나다 감시청(Canada Vigilance National Office)
건강 상품(Marketed Health Products) 안전성 및 효과
정보부
건강 상품 위원회(Marketed Health Products Directorate)
건강 상품 및 식품 부서
캐나다 보건부
Tunney's pasture, AL 0701C
오타와(Ottawa), ON K1A 0K9
알림: 부작용의 관리에 관한 정보를 얻어야만 한다면, 캐나다 감시에 통지하기 전에 당신의 건강 관리 제공자에게 연락하라. 캐나다 감시 프로그램은 의료 진찰을 제공하지 않는다.
추가적인 정보
의료 종사자들을 위해 준비된, 이러한 문서뿐만 아니라 전체 제품 모노그래프(full product monograph)은 다음에서 발견할 수 있다.
http://www.gracewaypharma.ca 또는 후원자인 그레이스웨이 제약에 연락할 것
전단(leaflet)은 온타리오주, 런던, 스위트(Suite) 302, 252 Pall Mall St., N6A 5P6의 그레이스웨이 제약에 의해 준비된다.
최근 개정: 2009년 1월 13일
첨부 ⅩⅡ
캐나다 제품 모노그래프(CANADA PRODUCT MONOGRAPH)
(외부 생식기 및 항문주위의 사마귀들)
제품 모노그래프
ZYCLARA®
(이미퀴모드; imiquimod) 크림, 3.75%
250 mg 단위-용량 패킷 당 9.4 mg
면역 응답 변경자
그레이스웨이 제약
252 Pall Mall St., Suite 302
런던, 온타리오
캐나다
N6A 5P6
작성일자:
2010년 3월 24일
제출 제어 일련번호:
목차
1부: 의료 전문 정보(HEALTH PROFESSIONAL INFORMATION)........3
제품 정보 요약(SUMMARY PRODUCT INFORMATION)............3
표시들 및 임상적 사용법(INDICATIONS AND CLINICAL USE)..3
사용 금지 사유(CONTRAINDICATIONS)......................4
예방책 및 경고(WARNINGS AND PRECAUTIONS)...............4
부작용(ADVERSE REACTIONS)..............................6
약물 상호 작용(DRUG INTERACTIONS)......................8
용량 및 투여(DOSAGE AND ADMINISTRATION)................8
과량투여(OVERDOSAGE)...................................10
임상 약리학 및 조치(ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGY)..10
보관 및 안정성(STORAGE AND STABILITY)..................11
투여량 형태들, 구성 및 포장(DOSAGE FORMS, COMPOSITION AND
CKAGING)...................................................11
2부: 과학적인 정보(SCIENTIFIC INFORMATION)..................12
제약 정보(PHARMACEUTICAL INFORMATION)..................12
임상 실험(CLINICAL TRIALS).............................13
상세한 약리학(DETAILED PHARMACOLOGY)...................15
독성학(TOXICOLOGY).....................................16
참고문헌(REFERENCE)....................................19
3부: 소비자 정보(CONSUMER INFORMATION)......................21
Zyclara® (이미퀴모드) 크림, 3.75%
1부: 의료 전문 정보
제품 정보 요약(SUMMARY PRODUCT INFORMATION)
Figure 112013019437440-pct00320

표시들 및 임상적 사용법(INDICATIONS AND CLINICAL USE)
Zyclara® 크림은, 12살 이상인 환자들에 대한 치료의 시작시에 존재하든 치료하는 동안 나타나는, 외부 생식기 및 항문주위의 사마귀들/첨형콘딜로마(condyloma acuminate)의 치료를 위해 표시된다.
노인환자들(65세 초과)
EGW 임상 시험들로부터의 데이터는 이러한 모집단에서 치료 효과를 평가하기에 희박했다(예방책 및 경고, 노인환자들을 참조).
소아환자들
12세 미만의 환자들에서 안전성과 효능은 규명되지 않았다(예방책 및 경고, 소아환자들을 참조)
면역억제
면역 억제된 환자들에 대한 Zyclara® 크림의 안전성과 효능은 규명되지 않았다(예방책 및 경고, 면역을 참조).
사용 금지 사유(CONTRAINDICATIONS)
Zyclara® 크림은, 이미퀴모드에 대해 또는 정형화된 요소들 중 어떤 요소에 대해 민감 반응의 이력을 가진 사람들에게는 사용이 제한된다. 이러한 성분들 중 어떤 성분에 대해 과민성이 보이면 중단되어야 한다(예방책 및 경고, 민감성을 참조).
경고 및 주의사항(WARNING AND PRECAUTIONS)
일반
Zyclara® 크림은 요도의, 질 내부의, 자궁의, 직장의, 또는 항문-내부 인체 유두종 바이러스성 질환의 치료를 위해서는 평가되지 않았다.
전신 반응들
감기 같은 징후들 및 증상들은 국소 피부 반응들을 동반하거나 선행할 수도 있고, 피로, 메스꺼움, 열, 근육통, 관절통, 및 오한을 포함할 수도 있다. 복용의 중단 또는 복용 조정 및 환자에 대한 평가가 고려되어야 한다(부작용 참조).
발암 및 돌연변이
태양 자외선 광을 이용한 무모 마우스 광발암성 연구에서, 이미퀴모드 크림은 비히클 크림만큼은 아니지만, UVR-유발된 피부 종양 성장을 증가시켰다. 자외선이 증대된 단독으로 비히클 크림; 유발된 피부 종양 성장(독성학, 발암 참조) Zyclara®로 하는 치료 동안, 치료 부분(들)에 대한 자연적이거나 인공적인 햇빛 노출을 피하거나 최소화할 것을 환자들에게 추천한다.
면역
면역 억제된 환자들에 대한 Zyclara® 크림의 안전성과 효능은 규명되지 않았다.
Zyclara® 국부성 크림은 기존의 자가면역 상태들(갑상선염, 다발성 경화증, 척추관절질환, 건선(psoriasis), 궤양성 대장염을 포함함)을 가진 환자들에게 주의하여 사용되어야 한다(부작용들, 약의 시판-후 부작용들 참조).
민감성
과민감성 반응들(두드러기) 및 다형홍반이 이미퀴모드 크림을 받아들인 환자들에게서 보고되었지만, 인과관계는 규명되지 않았다. 이러한 경우들이 발생하면, Zyclara® 크림은 즉시 중단되어야 한다.
피부
홍반, 딱지/껍질(crusting), 플레이킹(flaking)/스케일링/건조 및 수종과 같은 국소적 피부 반응들은 흔하다.
홍반, 딱지/껍질 및 부식/궤양을 포함하는 극심한 국소적 피부 반응들은 Zyclara® 크림을 몇 차례 바른 후에 발생할 수 있고, 투여의 중단을 필요로 할 수 있다(부작용들 및 용량 및 투여 참조).
Zyclara® 크림은 만성적 이식 대 숙주 질환을 포함하는, 피부의 염증성 상태들을 악화시키는 잠재력을 갖는다.
Zyclara® 크림의 투여는 피부가 이전의 약 또는 외과 치료 중 어떠한 것에서부터 회복되기까지는 추천하지 않는다.
심한 국소적 피부 반응이 발생한다면, 순한 비누와 물로 치료 부분을 씻어내고, 그 부분을 완전히 말려서 Zyclara® 크림이 제거되어야만 한다. Zyclara® 크림으로 하는 치료는, 일단 피부 반응이 진정되면, 진료를 맡은 내과 의사의 상담 후에 재개될 수 있다.
특수 모집단(special populations)
임신한 여성들: 이미퀴모드(imiquimod)는 래트 또는 토끼 기형학(teratology) 연구들에서 기형 발생 물질이 아니었다. 높은 모체 독성 도즈(dose)(mg/m2 기준으로 인간 투약량의 28배)를 받은 래트들에서, 새끼 체중들의 감소와 지연된 골화(ossification)가 관찰되었다. 그러나, 임신한 여성들에 대하여는 적절하고 잘-대조된 연구들이 존재하지 않는다. 동물 생식 연구들이 인간 반응에 항상 예측적이지는 않기 때문에; 이러한 약품은 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화시키는 경우에만 임신 중에 사용되어야 한다.
수유하는 여성들: 국소적으로 적용되는 이미퀴모드가 모유에서 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 약품들이 모유에서 분비되기 때문에, Zyclara® 크림이 수유하는 여성들에게 제공될 때 경고가 실행되어야 한다.
소아과(< 18세): 12세 미만의 외부 생식기/항문 사마귀(wart)들을 가진 환자들에서의 안전 및 효능은 입증되지 않았다.
노인병학과(> 65세): EGW 임상 연구들에서 Zyclara® 크림을 처방받은 399명의 피실험자(subject)들 중에서, 5명의 피실험자들(1%)이 65세 이상이었다. 이러한 모집단에서 처방 효과들을 평가하기에는 데이터가 너무 희박(sparse)하였다. 다른 어떠한 임상 경험도 나이가 든 피실험자들과 젊은 피실험자들 사이의 반응들의 차이들을 식별하지 못하였지만, 몇몇 더 나이가 든 사람들의 보다 큰 민감도(sensitivity)가 제외될 수는 없다.
부작용들(adverse reactions)
약품 부작용 개관
임상 시험 약품 부작용들
생식기 사마귀들에 대한 2가지의 더블-블라인드, 플라세보(placebo)-대조된 연구들에서, 602명의 피실험자들이 8주 동안까지 매일 한 패킷의 Zyclara® 크림 또는 플라세보를 적용받았다. 가장 빈번하게 보고되는 부작용들은 국소 피부 및 도포 부위 반응(local skin and application site reaction)들이었다.
전체적으로, Zyclara® 크림을 처방받은 피실험자들 중 1% 미만의 피실험자들이 국소 피부/도포 부위 반응들로 인하여 실험을 그만두었다. 대조된 임상 연구들 동안 국소 피부 반응의 발생률(incidence) 및 심각성(severity)은 표 1에 도시되어 있다.
표 1
연구자에 의해 평가되는 처방 부위에서의 국소 피부 반응들
Figure 112013019437440-pct00321
* 약한(mild), 중간(moderate) 또는 심각(severe)
국소 피부 반응들은 이들이 처방 부위를 넘어서 확장되었던 경우, 이들이 임의의 의료 개입을 필요로 하였거나 또는 이들로 인해 환자가 연구로부터 그만두게 되었던 경우에, 이상 반응(adverse event)들로서 기록되었다.
선택된 처방 관련 부작용들은 표 2에 나열되어 있다:
표 2
Zyclara®-- 처방된 피실험자들의 >1%에서 발생하고 어느 쪽의 성별에서든 플라세보에서보다 더 빈번하게 발생하는 처방 관련 부작용들
Figure 112013019437440-pct00322
Zyclara® 크림을 수반하는 임상 시험들에서 관련되는 처방이 고려된 전신 부작용들은 통증, 열병(발열), 인플루엔자 및 근육통을 포함하였다.
5% 이미퀴모드 크림을 수반하는 외부 생식기, 사마귀들에 대한 임상 시험들에서 보여지는 부작용들은 샅백선증(tinea cruris), 도포 부위 아픔(soreness), 색소침착저하증(hypopigmentation), 민감성, 찌름(stinging) 및 텐더니스(tenderness)를 포함하였다.
5% 이미퀴모드 크림을 수반하는 외부 생식기 사마귀들에 대한 임상 시험들에서 관련되는 처방이 고려된 다른 전신 부작용들은 두통, 인플루엔자-유사 증상 피곤증(fatigue), 거북함(malaise), 매스꺼움 및 설사를 포함하였다.
피부 안전 시험 경험(Dermal Safety Trials Experience)
도입 및 챌린지 상(induction and challenge phase)을 수반하는 자극성 반복 발작(insult) 패치 테스트 연구들은 이미퀴모드 크림이 건강한 피부에 광알레르기성 또는 접촉 민감성을 유발한다는 증거를 보여주지 않았다; 그러나, 점증적 자극 테스팅은 이미퀴모드 크림이 염증을 유발할 가능성을 보여주었으며, 도포 부위 반응들이 임상 연구들에서 보고되었다.
시판 후 약품 부작용들
이미퀴모드 5% 크림 요법과 관련하여 (갑상선염(thyroiditis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 척추관절염(spondyloarthropathy), 건선(psoriasis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하는) 자기면역 상태들의 시작(onset) 및 악화(exacerbation)에 대한 희귀한(rare) 보고서들이 수신되었다.
다음의 부작용들은 Aldara® (이미퀴모드) 크림, 5%의 허가-후 사용 동안 확인되었다. 이러한 부작용들은 불특정(uncertain) 크기의 모집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 신뢰가능하게 이들의 빈도를 추정하거나 또는 약품 노출에 대한 인과 관계를 입증하는 것이 항상 가능하지는 않다.
도포 부위 질환(disorder)들: 도포 부위에서의 저림(tingling).
전체적인 신체(Body as a Whole): 혈관부종(angioedema).
심장 혈관: 모세혈관 유출 증후군(capillary leak syndrom), 심부전(cardiac failure), 심근증(cardiomyopathy), 폐부종(pulmonary edema), 부정맥(arrhythmias)(빈맥(tachycardia), 심방 세동(artial fibrillation), 심계항진(palpitations)), 가슴 통증, 허혈(ischemia), 심근경색증(myocardial infarction), 실신(syncope).
내분비(endocrine): 갑상선염.
위장(gastro intestinal) 계통 질환들: 복부 통증.
혈액작용(hematological): (특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)을 포함하는) 적혈구, 백혈구 및 혈소판 카운트들에서의 감소들, 림프종(lymphoma).
간(hepatic): 복부 간 기능
감염들 및 체내 침입(infestation)들: 단순포진(herpes simplex).
근골격 계통 질환들: 관절통(arthralgia).
신경정신병(neuropsychiatric): 불안증(agitation), 뇌졸증(cerebrovascular accident), (열성 경련(febrile convulsion)들을 포함하는) 경련들, 우울증, 불면증, 다발성 경화증 악화, 부전마비(paresis), 자살.
호흡 기관(respiratory): 호흡장애(dyspnea).
비뇨기 계통 질환: 단백뇨(proteinuria).
피부 및 부속물들: 박리성 피부염(exfoliative dermatitis), 다형 홍반(erythema multiforme), 과색소침착(hyperpigmentation), 비후성반흔(hypertrophic scar).
혈관: 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura syndrome)
약물 상호작용들
개관
다른 약물들과 Zyclara® 크림 사이의 상호작용들은 확립되지 않았다.
투여량 및 투여
권장되는 도즈 및 투여량 조정
Zyclara® 크림은 외부 생식기/항문주위 사마귀들에 하루에 한 번 발라야 한다. Zyclara® 크림은 최대 8주까지(up to 8 weeks) 사용되어야 한다.
한 번 바를 때에, Zyclara® 크림의 최대 1 패킷까지 처치 영역에 발라야 한다.
도즈를 놓친 경우
도즈를 놓쳤다면, 정규적인 스케쥴이 계속되어야 한다. 놓친 도즈(들)를 보충하지 말 것.
도즈를 놓친 것 또는 휴식 기간으로 인해 각각의 처치 사이클이 연장되지 않아야 한다.
투여
Zyclara® 크림은 의사에 의해 지시된 대로 사용되어야 한다. Zyclara® 크림은 외용만을 위한 것이다. 눈, 입술, 콧구멍과의 접촉은 피해야 한다.
Zyclara® 크림을 바르기 전과 후, 환자들은 자신의 손을 씻을 것이 권장된다.
Zyclara® 크림은 구강, 안구, 항문내, 또는 질내 사용을 위한 것이 아니다. Zyclara® 크림은 외부 생식기/항문주위 사마귀들에 하루에 한 번 발라야 한다. Zyclara® 크림은 최대 8주까지 사용되어야 한다. Zyclara® 크림은 통상의 취침 시간 이전에 발라야 하며 약 8 시간 동안 피부에 남아 있어야 하며, 그 이후에 Zyclara® 크림은 순한 비누와 물로 그 영역을 세정함으로써 제거되어야 한다. 처방자는 Zyclara® 크림 요법의 이점을 최대화하기 위해 적절한 도포 기술을 설명하여야 한다.
Zyclara® 크림의 얇은 층을 기존의 그리고 최근 생겨난 사마귀의 영역들에 발라야 하며 Zyclara® 크림이 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러야 한다. 도포 영역은 가려지지 않아야 한다. 처치 기간 후에, Zyclara® 크림은 순한 비누와 물로 처치된 영역을 세정함으로써 제거되어야 한다. 사용되지 않은 패킷들은 폐기되어야 한다. 부분적으로 사용된 패킷들은 폐기되고 재사용되지 않아야 한다.
처치 부위에서의 국소적인 피부 반응들이 일반적이다(부작용 참조). 환자의 불편 또는 국소적 피부 반응의 심각성에 의해 필요한 경우 수일간의 휴식 기간이 취해질 수 있다. 처치는 상기 반응이 진정되면 재개될 수 있다. 면 거즈 또는 면 속옷과 같은 비-폐색 드레싱들이 피부 반응들의 관리에 사용될 수 있다.
Zyclara® 크림이 피부상에 유지되는 동안 성적(음부, 항문, 구강) 접촉은 피해야 한다. 질내의 Zyclara® 크림의 도포는 내부(internal)인 것으로 간주되고 피해야 한다. 여성 환자들은 질의 개구에 Zyclara® 크림을 바르는 경우 연약한 습한 표면들 상의 국소적 피부 반응들이 고통 또는 부기를 발생시킬 수 있고 소변을 통과시키는 데 어려움을 발생시킬 수 있으므로 특별한 주의가 필요하다.
포피(foreskin) 하부의 사마귀들을 치료하는 포경수술을 받은 남성들은 포피를 수축시키고 그 영역을 매일 세척해야 한다.
새로운 사마귀들이 요법 중에 발전할 수 있는데, Zyclara® 크림은 치유책(cure)이 아니기 때문이다.
생식기/항문주위 사마귀들의 전염에 대한 Zyclara® 크림의 효과는 알려져 있지 않다.
Zyclara® 크림은 콘돔들 및 질의 격막(vaginal diaphragm)들을 약화시킬 수 있으므로, 동시 사용은 권장되지 않는다.
심각한 국소적 피부 반응이 발생한다면, Zyclara® 크림은 처치 영역을 비누와 물로 세정함으로써 제거되어야 한다.
과잉투여(OVERDOSAGE)
Zyclara® 크림의 사람에의 과잉투여는 최소의 경피 흡수로 인해 가능할 것 같지 않다. 동물 연구는 5000mg/kg을 초과하는 토끼 표피 이미퀴모드 치사량을 밝혀낸다. Zyclara® 크림의 지속적인 국소적(topical) 과잉투여는 심각한 국소적 피부 반응들의 증가된 발생률을 일으킬 수 있고 전신 반응에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
200 mg 이상의 다수의 경구 이미퀴모드 도즈 이후에 보고된 가장 임상적으로 심각한 악영향 이벤트는 저혈압이었고, 이는 경구 또는 정맥 유체 투여 이후에 해결되었다.
작용 및 임상 약학
작용의 메커니즘
체외 연구들은 이미퀴모드가 인간 단핵대식세포 및 케라틴세포로부터 인터페론 알파(IFN-α) 및 다른 사이토카인들의 배출을 유도함이 입증했다. 유도된 패널 사이토카인들은 세포의 조직원(tissue origin)과 함께 변했다. 마우스 피부상에 이미퀴모드 크림의 국소적 체내 도포는 처치되지 않은 마우스들의 피부와 비교하여 IFN 및 종양 괴사 인자(TNF)의 증가된 농도를 발생시켰다.
약 역학(Pharmacodynamics)
이미퀴모드는 세포 배양에 있어서 어떠한 직접적인 항바이러스성 활성도 가지지 않는다. 이미퀴모드 크림 5% 및 전파체와 비교하여 생식기/항문주위 사마귀들을 갖는 22개의 대상체들에서의 연구는 이미퀴모드가 처치 부위에서 인터페론-α를 포함하는 사이토카인들을 부호화하는 mRNA를 유도함을 보인다. 또한, HPVL1 mRNA 및 HPV DNA는 처치 이후에 현저하게 감소된다. 그러나, 이러한 발견들의 임상적 타당성은 알려져 있지 않다.
약물 동태학(Pharmacokinetics)
이미퀴모드(imiquimod)의 피부를 통한 흡수가 손상되지 않은 건강한 피부, 생식기 사마귀의 피부, 및 태양에 손상된 피부의 상처를 통해 연구되었다. 이미퀴모드의 피부를 통한 흡수는 크림 제제에 [14C]이미퀴모드의 단일의 국소 적용(5mg)으로 여섯의 건강한 피실험자들을 처방하는 연구에서 최소한이었다. 국소 적용 후 혈청에서 어떠한 방사능[14C]도 검출되지 않았고(양의 하한은 1ng/mL), 방사성 동위원소 도우즈(dose)의 0.9% 미만이 소변 및 배설물에서 배출되었다.
EGW를 갖는 18명의 피실험자들의 감염된 피부에 걸쳐 이미퀴모드의 전신 처리(9.4mg까지[3.75% 이미퀴모드 크림의 하나의 250mg 패킷])가 3주 동안 하루 한 번의 도우징으로 관찰되었다. 21일째 날의 평균 피크 혈청 약물 농도는 0.488 ng/ml였다.
특정 모집단 및 조건들
연령: Zyclara® 크림의 약물동태학 프로파일에서 연령에 관련된 차이들을 조사하기 위한 어떠한 공식적인 약물동태학 연구도 실시되지 않았다.
성별: 치료 3주 동안, 21일째 날의 AUC0_24는 남성 피실험자 및 여성 피실험자들에서 유사한 것으로 나타났으나, Cmax는 외부 생식기 사마귀에 Zyclara® 크림을 적용한 여성 피실험자들에게서 더 높이 그리고 더 빠르게 도달하는 것으로 나타났다.
저장 및 안정성
섭씨 15도와 25도 사이에서 보관한다. 냉동을 피한다.
용량형, 조성 및 포장
Zyclara® 크림은 250mg의 크림을 포함하는 1회용 패킷들로 공급된다. 28 패킷의 박스로 이용가능하다.
황백색에서 희미한 노란색 오일인 워터 배니싱 크림 베이스의 이미퀴모드의 Zyclara® 크림의 각 그램은 이소스테아릭 산, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 흰색 바셀린, 폴리소르베이트 60, 솔비탐 모노트레아레이트 글리세린, 잔탄 검, 정화된 물, 벤질 알코올, 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로 구성되며 37.5mg의 이미퀴모드를 함유한다.
파트 II : 과학 정보
제약 정보
약물 물질
일반 이름 이미퀴모드(USAN,INN)
화학 이름: 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸[4,5-c] 퀴놀린-4-
아민
분자 공식 및 분자 질량: C14H16N4, MW = 240.3
구조식:
Figure 112013027613692-pct00323

물리 속성:
물리적 형태: 흰색에서 황백색 또는 담황색까지 색상에서 다양한 결정 고체. 화합물은 무취임.
용해도: 극도로 낮은 pH 조건들을 제외하고 수성 시스템들에서 그리고 대부분의 통상적인 유기 용제들에서 실질적으로 용해되지 않는다. 아세트산 또는 염산 몇 방울을 더하여 메탄올(염 등)에서 적어도 100mg/mL의 정도까지 용해가능하다. 올레산과 이소스테아릭 산과 같은 불포화 지방산에서 용해가능하다.
pKa 값: 이미퀴모드에 대한 이온화 상수는 자외선(UV) 분광법 및 pH-용해도에 의해서 약 7.5인 것으로 측정되었다.
녹는 점: 297-299°C 승화.
임상 실험
2개의 더블 블라인드, 무작위, 위약-대조 임상 연구들에서, EGW를 가진 601명의 피실험자들은 3.75% 이미퀴모드 크림 또는 매칭되는 위약 크림으로 처방받았다. 연구들은 15세부터 81세까지의 피실험자들을 등록했다. 기준 사마귀 지역은 6 mm2에서 5579 mm2에 걸쳐 있고 기준 사마귀 수는 2에서 48개에 걸쳐 있다. 대부분의 피실험자들은 기준에서 처방된 둘 이상의 해부학적 지역들을 가진다. 해부학적 지역들은 다음을 포함한다: 사타구니, 회음부, 및 항문 주위 부위들(모든 성별); 귀두의 음경, 음경 샤프트, 음낭, 및 (남성의)포피; 및 (여성의)음부. 연구 크림의 한 패킷까지는 초기에서 식별된 각각의 사마귀 및 치료기간 동안 나타난 새로운 사마귀에 하루에 한 번씩 적용되었다. 연구 크림은 정상 수면 시간 전에 모든 사마귀들에 적용되었고 대략 8시간 동안 방치되었다. 대상자들은 연구 크림을 8주까지 또는 모든 해부학적 지역들의 모든(초기 및 새로운) 사마귀들의 완전한 치료를 달성할 때까지 계속해서 적용하였다. 8주 방문(치료의 종료, EOT)까지 완전한 사마귀 치유를 달성하지 못한 대상자들은, 8주까지 또는 추가적인 8주간의 비치료 기간 동안 그들이 완전한 치료를 달성할 때까지 평가되었다. 16주 방문까지 어느 순간에든 모든 사마귀들의 완전한 치유를 달성한 대상자들은 재발 기간 동안 12주의 팔로우-업에 들어갔다.
효능은 EOS에서(즉, 초기부터 16주까지) 사마귀 개수들(이들은 연구 기간 동안 나타나는 초기에 존재하는 사마귀들 및 새로운 사마귀들임)에 의해 평가되었다. 완전한 치유는 모든 해부학적 지역들의 모든 사마귀들의 치유를 요구한다. 부분적인 치유 비율은 EOS에서 초기 사마귀들의 개수에서 최소한 75퍼센트의 감소를 갖는 대상자들의 비율로서 정의된다. 비율 감소는 초기의 사마귀들의 개수에 관련하여 측정되었다. 초기로부터의 사마귀 개수들의 퍼센트 감소 및 완전한 및 부분적인 치유 비율들은 아래의 표에 도시된다(전체적인 비율 및 성별에 의해)
표 3: 효능 엔드포인트들
Figure 112013019437440-pct00324

재발 기간 동안 12주의 팔로우-업에서 EGW의 완치로 남은 대상자들의 수들은 표 4에 아래와 같이 도시된다.
표 4: 지속된 완전 치유
Figure 112013019437440-pct00325

상세한 약리학
약력학: 이미퀴모드는 뉴클레오사이드 유사체가 아닌 면역 반응의 조절제이다. 이미퀴모드는 면역 세포들을 활성화하는 톨형 수용체 7 작용제이다. 피부에 대한 국소 작용은 면역 셀들 및 시토킨들에 대한 마커들의 증가와 관련된다.
새츄러블 바인딩(saturable binding) 연구들은 응답하는 셀들 상에 존재하는 이미퀴모드에 대한 막 수용체를 제안한다. 시험관내 연구들은 이미퀴모드가 다양한 사람 및 동물 세포들로부터 IFN 및 다른 시토킨들의 생산을 유도한다는 것을 증명했다. 게다가, 시토킨들은 이미퀴모드의 경구 투여에 따르는 인간 연구들에서 및 다양한 실험실 동물들에서 경구 투여 및 피부 적용에 따라 생산되었다. 동물 모델들에서 이미퀴모드는 그 활동이 주로 알파 인터페론의 유도로 인한 그러나 다른 시토킨 또한 참여된 효율적인 항바이러스제 및 항종양제이다.
격리된 시험관내 심근을 사용하는 체외 연구에서, 다수의 도우징 후에 내성 발생을 갖는 자극을 보여주었다. 효능제 유도된 수축의 표시 억제에 대한 평가는 격리된 평가용 기관의 스트립들에서 관찰되었다. 이미퀴모드의 큰 약 도우징의 정맥 투여는 개들의 심장 자극 및 CNS를 일으켰다. 작은 활동이 염증 쥐 모델들에서 발견되었다. 몇몇 국소 마취제 활동, 이동물의 약간의 효과 및 최면 유도 수면 시간에 대한 약간의 효과가 마우스에서 관찰되었다.
약물 동태학 및 신진대사: 동물과 사람의 데널(dennal) 약물동태학 결과는 만약 존재한다면 최소한에서, 전신 흡수가 다음의 이미퀴모드 크림의 피부적용을 일으킨다는 것을 나타낸다. 이미퀴모드는 4주 동안 5mg/kg에서 주당 국소적으로 4회 도우징된 쥐들의 혈청에서 정량화할 수 없었다; 신진 대사의 낮은 수준들은 최초 도우징이 아닌, 최종 도우징 후에는 정량화할 수 없었다. 실험체들에서, 5% 크림으로서 이미퀴모드의 대량 단일 국소적 도우징 후에, 이미퀴모드의 낮은 농도들만이 혈장에서 수량화 가능했다.
실험실 동물들에서의 경구 ADME(흡수, 분포, 대사, 제거) 연구들은 신진대사들의 오줌과 담즙의 배설 모두에 의해 따르는 확장된 생전환을 밝혔다.
조직 분포는 색소 조직들을 제외한 2~3일 후 빠른 회복이다 - 피부 및 눈의 유빌(uveal) 기관.
높은 매일 도우징에서 실시된 원숭이 이미퀴모드 독성 연구들 및 6개월의 경구 비율에서 안구 독성의 증거는 발견되지 않았다.
EGW를 갖는 18 개의 피실험체들의 감염된 피부(affected skin)에 대한 이미퀴모드(imiquimod)의 전신적 흡수(9.4 mg 까지 [일 패킷])가, 3주 동안 매일 한 번씩 도징(dosing)으로, 관측되었다. 21일에서 평균 최대 혈청 약물 농도는 0.488 ng/mL 였다.
독성학(TOXICOLOGY)
급성 독성(acute toxicity): 폐색(occlusion) 아래 공식화되지 않은 이미퀴모드를 갖는 토끼들에 대한 급성 진피(dermal) 독성 연구들은 매우 높은 도즈 레벨들- 5000 mg/kg -에서 어떠한 독성 효과도 나타내지 않았다. 경구로(orally), 복강 내 피하로(intraperitoneally subcutaneously) 또는 정맥으로(intravenously) 투여되는 경우, 단회 도즈(single dose) 연구들은, 치명적인 도즈들에서 이미퀴모드가 중추 신경계(CNS) 자극 및 경련을 발생시켰다는 것을 나타내었다. 그러나 CNS 독성의 신호들은, 동물들이 더 낮은 반복 도즈들(100 mg/kg 또는 그 이하)에 주어지는 경우, 발생하지 않았다.
테이블 5
Figure 112013019437440-pct00326

자극/민감화(Irritation/Sensitization) 연구들: 토끼들에 대한 피부 자극 연구들은, 부위 당 500 mg에서 제형화되지 않은 형태로 또는 250 mg까지 제형으로 도즈되는 경우, 이미퀴모드는 비-자극성(non-irritating)이라는 것을 나타내었다. 100 mg/eye에서 제형화되지 않은 형태로 또는 5 mg/eye까지 제형으로 적용되는 경우, 제형화되지 않은 이미퀴모드는 토끼들에 대해 가벼운 또는 전혀 없는 눈 자극(eye irritation)을 발생시켰다. 10일 동안 격일로 각각 10 mg/dose 및 50 mg/dose로 적용되는 경우, 제형화된 이미퀴모드는 래트 또는 토끼 질 통로(vaginal tract)에게 자극을 주지 않았다. 기니 피그들에 대한 피부 민감화 연구들은, 이미퀴모드 크림은 피부 민감화제가 아니라는 것을 나타내었다. 동물 종들(래트(rat), 마우스(mouse), 토끼)에서 이미퀴모드 크림에 대한 피부 반응과 임상 연구 결과들의 비교는, 마우스(mouse)와 토끼 결과들은 인간과 비슷하다는 것을 나타낸다. 래트에서 보이는 더 강한 피부 자극은 인간 반응에는 예측적이지 않다.
장-기간 독성 : 쥐(rat)들에 대한 2 회 반복(two repeat) 도즈 피부 독성 연구들은 복합체 관련이지만 비-도즈 관련(a compound related but non-dose related) 피부 자극을 나타내었다. 숫컷 래트(male rat)들의 체중에서의 도즈-관련 감소도 또한 관측되었다. 4 주 동안 일주일 당 3 일의 5 mg/kg까지의 도즈들 또는 16 주 동안 일주일 당 3일의 2.5 mg/kg 까지의 도즈들에서, 전신적 독성들이 발견되지 않았다.
래트(rat)와 원숭이에 대한 반복 도즈 경구 독성 연구들에서 높은 도즈(10-30 mg/kg)들에 대해 관측되는 부정적인 효과들은, 자나친 시토킨(cytokines) 유도 및 림프성(lymphoid) 자극 감소된 체중 증가, 빈혈(anemia), 혈청 단백질 변화들 및 사망의 지나친 약물적 효과와 관련될 수 있다. 이미퀴모드의 높은 반복 일일(daily) 도즈들은 어떠한 장기에서도 괴사(necrosis)를 발생시키지 않는다; 복합체는 세포독성(cytotoxic)이 아니다. 회복 동물들은 상기 부정적인 효과들이 쉽게 회복될 수 있었음을 입증하였다. 6 개월 동안 매일 도즈된 래트(rat) 및 원숭이 양쪽에서 3 mg/kg/day의 경구의 아무런 부정적인 효과 레벨이 결정되지 않았다.
발암성: 위스타 래트(Wistar rat)들(경구적으로 매일 3 mg/kg까지) 및 CD-1 마우스들(mice)(일주일 당 국소적으로 3 라임(lime)들에 적용된 4.5 mg/kg까지)에 대한 2 년의 생물검정법(bioassay)들은 숫컷 래트 및 암컷 래트(male and female rat)들 및 암컷 마우스(female mice)에서 발암성 효과의 어떠한 증거도 보이지 않았다. 가장 높은 도즈 농도에 노출된 숫컷 마우스들(male mice)에서, 노출되지 않은 대조군들에 비해, 간 종양들은 증가되었다. 그러나, 종양들의 개수는 숫 CD-1 마우스들(mice)에서 역사적으로 보여지는 범위 내였다. 마우스들(mice) 또는 래트들에서 다른 종양적 반응(neoplastic response)들이 없다면, 숫컷 마우스들(mice)에서의 간 종양들의 증가는 인간에 대해 발암성 위험을 표시하지 않는다고 일반적으로 받아들여 진다.
털이 없는(hairless) 마우스들(mice)에 대한 광발암성(photocarcinogenicity) 연구에서, 동물들은 0.03%, 0.1% 및 0.3%의 농도에서 일주일에 세번 이미퀴모드 크림을 받았고, 40 주 동안 매주 5 일간 태양 자외선을 조사받았고, 그리고 추가적인 12 주 동안 관측되었다. 비히클 크림(vehicle cream)은 UVR-유도 피부 종양 성장을 촉진시켰다. 이미퀴모드 크림은 비히클 효과를 능가하는, 종양 성장에 대해 어떠한 추가적인 효과를 내지 않았다 (즉, 활성 성분, 이미퀴모드의 비히클 크림에 대한 추가는 종양 성장 상의 비히클 효과 외 추가적인 효과를 발생시키지 않았다).
돌연변이 유발력: 에임스(Ames), 마우스(mouse) 림프종, CHO 염색체 이상, 인간 림프종 염색체 이상, SHE 세포 변종, 래트(rat) 및 햄스터 골수(bone marrow) 세포유전학(cytogenetics) 및 마우스(mouse) 우세 치명적 테스트(lethal test)를 포함하는 일련의 8 개의 돌연변이 유발력 검증법에서, 이미퀴모드는 효과를 나타내지 않았다.
재생 및 기형학(Reproduction and Teratology): 경구적으로 1-20 mg/kg 및 정맥적으로 0.5-2.0 mg/kg에서 도즈된 래트(rat)들 및 토끼들에 대한 기형학 연구들은 어떠한 기형학적 효과들을 입증하지 않았다. 양쪽 연구들에서 높은 도즈들은 모체 독성에 관련된 댐(dam)들에서 어떤 부정적 효과들을 발생시켰다. 모체 독성은 래트 내에서 둔화된 골조직생성(ossification), 감소된 새끼(pup) 체중 및 높이 도즈된 새끼(pup)들에서 반영되었다. 6 일 내지 18일의 임신 기간 사이에 전체 13 도즈들로서 1 mg/kg으로 도즈된 임신한 토끼들에 대한 식별용방사성표지(radiolabel) 정맥 연구는, 태아(conceptus) 내의 우선적 집중(preferential concentration) 없이 자궁(uteri), 태반(placenta), 양수(amniotic fluid) 및 태아(fetuses) 내에서 식별용방사성동위원소를 나타내었다.
1.5-6.0 mg/kg의 일일 경구 도즈들을 사용한 쥐(rat) 세대 번식 연구에서, 부정적 번식 효과들 없이 FO 세대 내의 높은 도즈들에서 약물-관련 독성이 관측되었다. 회복가능한 골조직생성(ossification) 결함들이 새끼들 내에서 높은 도즈로 관측되었다. 성장, 발달, 행동, 학습/기억 또는 2 세대의 번식에서 영향들이 발견되지 않았다. 짝짓기(mating), 임신(gestation), 출산(parturition) 및 수유(lactation) 동안 mg/m2 기반의 권장되는 인간 도즈의 8 배까지로 래트(rat)들에의 이미퀴모드의 일일 경구 투여는 번식의 장애를 나타내지 않았다.
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중요함. 필독
파트 III. 소비자 정보
ZYCLARA®
(이미퀴모드; imiquimod) 크림, 3.75%
이 리플릿(leaflet)은 Zyclara® 크림이 소비자들을 위해 특별히 디자인되고 캐나다에서 판매를 승인 받았을 때 발간된 3-파트 “제품 모노그래프 (Product Monograph)”의 파트 III이다. 이 리플릿은 요약이며 Zyclara® Cream에 관한 모든 것을 당신에게 알려주지는 않을 것이다. 상기 의약품에 관하여 문의가 있다면, 당신의 의사나 약사에게 문의하여야 한다.
이 의약품에 관하여
상기 의약품이 무엇을 위해 사용되는가:
Zyclara®는 이미퀴모드 크림, 3.75%에 대한 상표명(brand name)이다. 이는 12세 또는 그 이상의 환자들에게, 치료 동안 나타나든지 또는 치료의 시작에 있든지, 외부 생식기 및 항문주위 첨성 사마귀들/콘딜로마 (warts/condyloma acuminata) 의 치료를 위해 사용된다.
그것이 무엇을 하는가:
Zyclara® 크림은 면역 반응 조절제(immune response modifier)이다. Zyclara® 크림은 당신의 신체의 자가(own) 면역 반응을 자극함으로써 효력을 가져오는 약품이다.
그것은 언제 사용되지 않아야 하는가:
당신이 이미퀴모드, 또는 이미퀴모드를 포함하는 다른 의약품 (예. Aldara® 크림), 또는 Zyclara® 크림의 임의의 다른 성분들에 대해 알레르기가 있다면, ZYCLARA®을 사용하지 않아야 한다.
약효 성분(medicinal ingredient)은 무엇인가:
이미퀴모드(imiquimod).
중요한 비-약효 성분들(nonmedicinal ingredients)은 무엇인가:
이소스테아릭산 (Isostearic acid), 세틸알코올 (cetyl alcohol), 스테아릴알코올 (stearyl alcohol), 백색 와셀린 (white petrolatum), 폴리소르베이트 60 (폴리소르베이트 60), 소르비탄모노스테아레트 (sorbitan monostearate), 글리세린 (glycerin), 잔탄검 (xanthan gum), 정제수 (purified water), 벤질알코올 (benzyl alcohol), 메틸파라벤 (methylparaben), 및 프로필파라벤 (propylparaben).
그것은 어떤 용량형(dosage form)으로 들어 있는가:
Zyclara® 크림은 그램 당 37.5mg 이미퀴모드를 포함하며 250mg의 크림을 포함하는 1회용(single-use) 패킷들로 공급된다. 그것은 28 패킷들의 박스들로 이용가능하다.
Zyclara® Product Monograph
경고들 및 예방책들
● Zyclara®은 12세 미만의 환자들에게 사용되지 않아야 한다.
● Zyclara®를 이용한 치료 동안 치료 부위(들)의 햇빛, 태양등 또는 태닝 베드(tanning bed)로의 노출을 피해야 한다.
● Zyclara®는 심각한 피부 반응을 야기할 수도 있다.
● Zyclara®는 로컬 피부 반응들 전 또는 로컬 피부 반응들 동안 독감 유사 증세를 야기할 수도 있다.
다음과 같은 경우에 당신은 Zyclara®을 사용하기 전에 당신의 의사 또는 약사에게 문의해야 한다:
● 당신의 신체에 다른 피부암들 또는 다른 종양들이 있거나 있었던 경우
● 당신이 면역 손상 상태(immunocompromised)인 경우 (약한 면역 시스템은 가진 경우)
● 프리징(freezing) 또는 수술과 같이, 당신의 외부 생식기/항문주위 사마귀들에 대해 임의의 다른 치료를 하거나 했던 경우
● 당신이 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우
● 당신이 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우
이 의약품과의 상호작용들(interactions)
처방 및 비처방 약품들, 비타민들 및 허브 보조제(herbal supplements)를 포함하여, 당신이 복용하거나 복용했던 모든 약품들에 관하여 당신의 의사 또는 약사에게 말해야 한다. Zyclara® 크림 및 다른 약품들이 서로 영향을 미칠 수 있는지는 알려지지 않고 있다.
이 의약품의 올바른 사용
당신의 의사에 의해 처방된 대로 정확하게 Zyclara® 크림을 사용해야 한다. 당신의 의사가 그것을 사용하기 위한 올바른 방법을 당신에게 알려줄 때까지는 Zyclara® 크림을 사용하지 않아야 한다.
일반적인 성인 도즈(dose):
자기 직전 하루에 한 번 외부 생식기/항문주위 사마귀들에 Zyclara® 크림을 바른다(apply).
Zyclara® 크림은 8주에 이를 동안 사용되어야 한다.
어떻게 Zyclara® 크림을 바르는가:
Zyclara® 크림은 당신이 자기 직전에 발라져야 한다.
● 순한 비누 및 물로 치료될 부위를 씻는다. 상기 부위가 건조되도록 한다.
○ 음경 포피(foreskin) 아래 사마귀들을 치료하는 포경수술 받지 않은(uncircumcised) 남성들은 그들의 표피를 뒤로 당겨 치료 전에 깨끗이 씻고 치료의 주일 동안 매일 깨끗이 씻는다.
● 당신의 손을 씻는다.
● 사용 직전에 Zyclara® 크림의 새로운 패킷(들)을 연다.
● 환부(affected area) 또는 치료될 부위들에만 Zyclara® 크림을 얇게 펴 바른다. 치료 부위를 커버하기 위해 필요한 것보다 많은 Zyclara® 크림을 사용하지 않아야 한다. 각 도포(application)에 대해 하나의 패킷보다 더 많이 사용하지 않아야 한다.
● Zyclara® 크림을 환부 또는 부위들의 모든 방향으로 문지른다.
● Zyclara® 크림이 당신의 눈이나 입에 들어가거나 주위에 닿지 않도록 한다.
● 항문주위 사마귀들에 바를 때 Zyclara® 크림이 항문 내에 닿지 않도록 한다.
● 생식기 사마귀들을 치료하는 여성 환자들은 질구(vaginal opening) 주위에 Zyclara® 크림을 바를 때 주의해야 한다. 연약하고(delicate) 습기 있는(moist) 표면들에서의 로컬 피부 반응들은 고통 또는 부기(swelling)를 야기할 수 있고 소변을 보는 데 있어 문제를 야기할 수 있으므로, 여성 환자들은 질구에 Zyclara® 크림을 바를 때 특별한 주의를 기울여야 한다. 당신의 질(vagina) 내에 Zyclara® 크림이 들어가지 않도록 한다.
● 밀폐된 붕대로 치료 부위(들)을 덮지 않는다. 면 거즈 (cotton gauze) 드레싱들이 사용될 수 있다. 생식기 또는 항문주위 부위에 Zyclara® 크림을 바른 후에 면 속옷은 입을 수 있다.
● Zyclara® 크림의 개봉된 패킷은 어린이들 또는 애완동물들이 그것에 닿을 수 없도록 안전하게 내다 버린다. 개봉된 패킷은 Zyclara® 크림이 모두 완전하게 사용되지 않은 경우라 하더라도 반드시 버려져야 한다.
● Zyclara® 크림을 바른 후에는, 비누와 물로 당신의 손을 잘 씻는다.
● Zyclara® 크림은 당신의 의사에 의해 지시된 대로 또는 약 8 시간동안 환부(들) 상에 남겨 둔다. 올바른 시간이 경과하기 전에 치료 부위(들)을 젖게 하거나 씻지 않는다. Zyclara® 크림을 처방된 것보다 더 오래 피부 상에 남겨 두지 않아야 한다.
● 약 8 시간 후에, 순한 비누 및 물로 치료 부위(들)을 씻는다.
● 만일 Zyclara® 크림이 당신의 입 또는 당신의 눈에 닿는다면, 곧바로 물로 잘 씻어내야(rinse) 한다.
Zyclara® Product Monograph
Zyclara®을 이용한 치료 동안 치료 부위(들)의 햇빛, 태양등 또는 태닝 베드(tanning-bed)로의 노출을 피해야 한다.
오버도즈 (Overdose):
만일 당신이 사용해야 하는 것보다 Zyclara® 크림을 많이 사용했다면, 당신의 의사, 또는 독극물 통제 센터(poison control centre)를 찾아가야 한다.
누락된 도즈(Missed dose):
만일 당신이 Zyclara® 크림을 바르는 것을 잊어 버린다면, 당신의 정규 스케쥴대로 계속하고 누락된(missed) 도즈(들)을 보충하지 않는다.
부작용들 및 그것들에 대해 해야 할 것
Zyclara® 크림에 관한 부작용들은 치료 부위에서 다음과 같은 피부 반응들을 가져올 수 있다:
● 홍조 (redness)
● 부기 (swelling)
● 따가움 (sore), 물집 (blister), 또는 궤양 (ulcer)
● 딱딱해지거나 두꺼워진 피부
● 피부 벗겨짐 (peeling)
● 스캐빙 (scabbing) 및 크러스팅 (crusting)
● 가려움 (itching)
● 화끈거림 (burning)
● 항상 사라지지 않는 피부색 변화
치료 동안 및 피부가 치유될 때까지, 치료 부위에서 당신의 피부는 눈에 띄게 다른 호어 노니알(hoar nornial) 피부로 보일 수 있다. Zyclara® 크림이 발라진 부위에서의 부작용들은 흔한 것이다. 때때로 부작용들은 Zyclara® 크림이 발라진 부위의 바깥에서 생길 수도 있다. Zyclara® 크림이 치유책이 아닐 수도 있으므로, 환자들은 치료 동안 새로운 사마귀들이 발생하는지 주시해야 한다. 만일 당신이 Zyclara® 크림을 너무 많이 사용하거나 잘못된 방식으로 사용한다면 심각한 피부 반응들이 일어날 확률이 더 높아진다. 당신의 일상적인 활동에 영향을 주거나 또는 사라지지 않는 임의의 피부 반응들이 생긴다면 바로 Zyclara® 크림을 중단하고 의료인(healthcare provider)에게 연락해야 한다. 때때로, 당신의 피부가 치유되도록 하기 위해 잠시 동안 Zyclara® 크림이 중단되어야 한다. 당신의 치료 또는 피부 반응들에 관해 질문들이 있다면, 당신의 의료인에게 문의하도록 한다.
Zyclara® 크림의 다른 부작용들은 고통, 열, 근육통을 포함하고, 또한 두통, 요통(back pain), 관절 통증(joint aches), 피로, 독감 유사 증세, 메스꺼움 (nausea), 및 설사 (diarrhea)를 포함할 수 있다.
만일 상기 반응들이 과도한 것으로 보이거나, 치료 첫 주 동안 피부가 아주 나빠지거나 또는 따가움이 생기거나, 독감 유사 증세가 발생하거나 또는 당신이 언제라도 건강 상태가 좋지 않다고 느끼기 시작한다면, Zyclara® 크림을 바르는 것을 중단하고 당신의 의료인에게 문의한다.
이것들은 Zyclara® 크림의 모든 부작용들은 아니다. 추가 정보를 위해, 당신의 의료인 또는 약사에게 문의하도록 한다.
Figure 112013019437440-pct00327

15-25℃ 사이에서 Zyclara® 크림을 보관한다. 냉동시키지 않는다.
유통기한이 지났거나 또는 필요하지 않은 Zyclara® 크림을 안전하게 버린다. Zyclara® 크림 및 모든 약(medicine)들을 아이들의 손이 닿지 못하게 둔다.
Zyclara® 제품 연구보고서(monograph)
의심되는 부작용(side effect)들에 대한 보고
약물(drug)을 안전하게 추적 관찰하기 위해, 캐나다 비질런스(vigilance) 프로그램을 통해 캐나다 보건부(health canada)는 약물들의 심각하고 예상치못한 영향들에 대한 정보를 수집한다. 당신이 이러한 약물에 대한 심각하거나 예상치못한 반응을 갖는다고 의심되는 경우에, 캐나다 비질런스에 알릴 수 있다:
캐나다 비질런스 프로그램에서의 건강 제품들의 사용과 관련된 임의의 의심되는 부작용(adverse reaction)을 이하의 3가지 방식들 중 하나로 보고할 수 있다:
온라인 www.healthcanada.gc.ca/medeffect에 보고한다.
무료 전화(tall free) 1-866-234-2345로 전화한다.
캐나다 비질런스 보고 양식을 작성한다:
ㆍ 무료 전화 1-866-678-6789로 팩스를 보내거나 또는
ㆍ 헬스 캐나다로 메일을 보낸다
우편 번호(postal locator) 0701C
Ottawa, ON K1AOK9
우편요금지불필(postage paid) 라벨들, 캐나다 비질런스 보고 양식, 및 부작용 보고
가이드라인들은 www.healthcanada.ge.ca/medeffect인 MedEffectTM 캐나다 웹사이트상에서 이용가능하다.
주의: 당신이 부작용의 관리와 관련된 정보를 필요로 하는 경우, 당신의 의료 전문가에게 연락해야한다. 캐나다 비질런스 프로그램은 의학적 자문을 제공하지는 않는다.
Figure 112013019437440-pct00328

전체(full) 제품 연구보고서뿐만 아니라 의료 전문가들을 위해 마련된 본 문서는 http://www.gracewaypharma.ca에서 또는 스폰서(Graceway Pharmaceuticals)에게 1-800-328-0255로 연락함으로써 입수할 수 있다.
이러한 전단(leaflet)은 252 Pall Mall St., Suite 302, London, Ontario, N6A 5P6에 위치한 Graceway Pharmaceuticals에 의해 마련되었다.
첨부 XIII
Zyclara® [zi-clar-a] (이미퀴모드(imiquimod)) 3.75% 크림
처방 정보의 하이라이트들
이러한 하이라이트들은 ZYCLARA® 크림을 안전하고 효과적으로 사용하는데 필요한 모든 정보를 포함하지는 않는다. 광선 각화증(actinic keratosis)을 위한 ZYCLARA® 크림에 대한 전체(full) 처방 정보를 참조하라.
ZYCLARA® 크림, 3.75%는 이하와 같이 광선 각화증을 치료하기 위한 총 2-싸이클 치료 코스에서의 사용을 위해 패키지된다(packaged):
(a) 한 박스당 제공되는 28개의 패킷들(250mg/한 패킷)(두 박스들 또는 56개의 단일 유닛-도즈 패킷들)을 갖는 250mg 단일 단위-용량(dose) 패킷들 당 9.4mg(3.75%에서 약 9.375mg);
(b) 2개의 7.5g 펌프(pump)들(7.5g 당 약 282mg [3.75%에서 약 281.25mg]의 이미퀴모드); 또는
(c) 하나의 15g 펌프(15g 당 약 564mg [3.75%에서 약 562.5mg]의 이미퀴모드).
ZYCLARA®(이미퀴모드), 크림, 3.75%
국소적(topical) 사용만을 위함
이미퀴모드 최초 U.S. 승인(Approval): 1997
----------- 적응증(indication) 및 사용법 -------------
ZYCLARA®크림은, 면역성 있는 성인의 얼굴 전면(full face)의 또는 탈모 두피(balding scalp)의 임상적으로 전형적인(typical), 가시적인(visible) 또는 명백한(palpable) 광선 각화증(AK:actinic keratoses)에 대한 국소적 치료를 위해 권고된다 (1.1).
-------- 용량 및 투여(dosage and administration) --------
ZYCLARA®크림은, 경구용, 점안용, 질좌용(intravaginal use)이 아니다 (2).
ㆍ 피부의 환부(얼굴 전면 또는 탈모 두피)로 2주의 비-치료 기간에 의해 분리되는 2번의 2주 치료 싸이클 동안 하루의 한번 (2.1).
-------- 제형 및 농도(dosage forms and strength) ---------
ㆍ 크림, 3.75%, 흰색과 연한 노란색 사이의 색인 크림(white to faintly yellow cream) (3).
--------- 사용 금지 사유(contraindication) -------------
ㆍ 없음 (4).
------ 경고 및 주의사항(warning and precautionon) --------
ㆍ 강한 국부 염증 반응이 발생할 수 있음(예를 들어, 피부 진물(skin weeping), 미란(erosion)). 도포(dosing) 중단이 요구될 수 있음 (2, 5.1, 6).
ㆍ 인플루엔자와 유사한(flu-like) 조직적 증후 및 피로, 메스꺼움, 열, 근육통, 관절통 및 오한을 포함하는 증상이 있는 경우, 도포 중단이 요구될 수 있음 (2, 5.2, 6).
ㆍ 태양광선 및 태양등(sunlamp)로의 노출을 피해야 함 (5.3). 자외선 차단제를 매일 바를 것
ㆍ ZYCLARA®크림과 임의의 다른 이미퀴모드 크림의 병행 사용(concomitant use)은 피해야함
------------- 부작용 -------------
ㆍ 가장 흔한 부작용들(발생정도 > 50%)은 국소 피부 반응들(홍반, 부종, 진물/삼출물(exudate), 플레이킹(flaking)/스케일링(scaling)/건조상태(dryness), 딱지(scabbing)/크러스팅(crusting) 및 미란/언세라시온(unceration) (6.2). (ZYCLARA®-치료 대상의 2%이상으로 발생하는) 다른 보고된 반응들은 두통, 피로, 메스꺼움 및 열을 포함한다 (6.1 참조).
의심되는 부작용들을 보고하기 위해, 1-800-328-0255의 Graceway Pharmaceuticals, LLC로 또는 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch의 FDA로 연락하라.
환자 상담 정보 및 FDA-승인 환자 라벨링에 대해서 17을 참조하라.
-------------------------------------------------------------
전체(full) 처방 정보: 컨텐츠*
1 적응증 및 사용법
1.1 광선 각화증
1.2 비-평가된 모집단(unevaluated populations)
2 용량 및 투여
2.1 광선 각화증
3 제형 및 농도
4 사용 금지 사유
5 경고 및 예방책
5.1 국소 피부 반응
5.2 조직적 반응
5.3 자외선 광 노출
5.4 비-평가된 사용: 광선 각화증
6 부작용
6.1 임상시험 경험
6.2 포스트마케팅(postmarketing) 경험
8 특정 모집단에서의 사용
8.1 임신
8.3 수유모(nursing mothers)
8.4 소아(pediatric) 사용
8.5 노인(geriatric) 사용
10 과량투여(overdosage)
11 설명(description)
12 임상 약학
12.1 작용 기구(mechanism of action)
12.2 약력학(pharmacodynamics)
12.3 약물동태학(pharmacokinetics)
13 비임상적 독성학(nonclinical toxicology)
13.1 발암현상(carcinogenesis), 돌연변이(mutagenesis), 생식능력 기능부전(impairment of fertility)
14 임상 연구
16 공급/저장 및 취급 방법
17 환자 상담 정보
17.1 투여시 주의(instructions for administration)
17.2 국소 피부 반응
17.3 조직적 반응
17.4 추천되는 투여방식(recommended administration)
* 전체(full) 처방 정보로부터 생략된 섹션들 또는 서브섹션들은 리스트되지 않음
전체(full) 처방 정보
1. 적응증 및 사용법
1.1 광선 각화증
ZYCLARA®크림은, 면역성 있는 성인의 얼굴 전면(full face)의 또는 탈모 두피(balding scalp)의 임상적으로 전형적인(typical), 가시적인(visible) 또는 명백한(palpable) 광선 각화증(AK:actinic keratoses)에 대한 국소적 치료를 위해 권고된다 (1.1).
1.2 비평가된 모집단
동일 영역에서의 둘 이상의 2-싸이클 치료 코스를 이용하는 광선 각화증의 치료에 있어서 ZYCLARA®크림에 대한 안전성 및 효능(efficacy)이 수립되지는 않았다.
면역억제된 환자들(immunosuppressed patients)에 대한 ZYCLARA®크림의 안정성 및 효능이 수립되지는 않았다.
색소성 건피증(xeroderma pigmentosum)을 가진 환자들의 치료에 있어서 ZYCLARA®크림의 안정성 및 효능이 수립되지는 않았다.
표재성 기저 세포암(superficial basal cell carcinoma)의 치료에 있어서 ZYCLARA®크림의 안정성 및 효능이 수립되지는 않았다.
외음부 사마귀(external genital warts)의 최료에 있어서 ZYCLARA®크림의 안정성 및 효능이 수립되지는 않았다.
ZYCLARA®크림은 기존의 자가면역 상태들을 갖는 환자들에 대한 주의(caution)로 이용되어야 한다.
2 용량 및 투여
ZYCLARA® 크림은 경구, 안과용, 또는 질내 용도가 아니다.
2.1 광선 각화증
ZYCLARA®크림은 피부의 환부(얼굴 전체 또는 탈모 두피)로 2주의 비-치료 기간에 의해 분리되는 2번의 2주 치료 싸이클 동안 하루의 한번 취침전에 도포되어야 한다. ZYCLARA®크림은 전체 치료 부위에 얇은 막으로서 도포되어야 하고 ZYCLARA®크림이 가시적으로 보이지 않을 때까지 문질러주어야 한다.
최대 2개의 패킷들 또는 ZYCLARA®크림의 펌프의 2개의 전체(full) 작용(actuation)까지 각각의 도포에서의 치료 부위로 도포될 수 있다. ZYCLARA®크림은 대략 8시간 동안 피부 상에서 지속되어야 하며, 8시간 이후에 ZYCLARA®크림은 순한 비누 및 물로 상기 부위를 씻어냄으로써 제거되어야 한다. 처방자는 ZYCLARA®크림의 치료의 편리를 최대화하기 위해 적절한 도포 방법(technique)을 설명해 주어야 한다(demonstrate).
환자는 ZYCLARA®크림을 도포하기 전후에 자신들의 손을 씻어야 한다.
입술 및 콧구멍 상에 또는 내에서의 사용은 피해야한다. 눈 주위 또는 눈 내에서는 사용하지 않아야 한다.
치료 부위에서의 국소 피부 반응들이 흔하게 나타난다[부작용 (6.1) 및 (6.2) 참조]. 심각한 부작용 또는 환자의 불편함으로 인해 필요한 경우 수일의 기간(rest period of several days)이 걸릴 수도 있다. 그러나, 누락된 용량(dose) 또는 휴식 기간(rest period)으로 인해 2주 치료 싸이클이 연장되지는 않아야 한다. AK 병변 카운트(lesion count)들의 일시적인 증가가 치료 도중에 관찰될 수도 있다. 치료에 대한 차도(response)는 국소 피부 반응(reaction)들이 해결될 때까지는 적절하게 평가될 수 없다. 환자는 처방받은대로 투약을 계속하여야 한다. 치료는 모든 광선 각화증이 사라진 것으로 보이는 경우라 하더라도 전체 치료 코스 동안에 계속되어야 한다. 치료에 차도를 보이지 않는 병변들은 주의 깊게 재평가되어야 하며 투여가 재고려되어야 한다.
ZYCLARA®크림은, 한 박스당 제공되는 28개의 패킷들(250mg/한 패킷), 7.5g 펌프 및 15g 펌프를 갖는 단일-사용 패킷들로 패키지된다. 각각의 ZYCLARA®크림 펌프 작용(actuation)은 한 패킷과 유사한 양의 크림을 전달한다. 환자들은, 총 2-싸이클 치료 코스 동안에 56개의 패킷들, 2개의 7.5g 펌프들 또는 하나의 15g 펌프를 초과하지 않도록 처방받아야 한다. 부분적으로 사용되는 패킷들은 폐기되어야 하고 재사용되지 않아야 한다. 치료 코스가 완료될 때에는, 모든 잔존(remaining) 패킷들 또는 펌프들이 폐기되어야 한다.
3 용량형 및 농도
크림, 3.75%, 흰색과 연한 노란색 사이의 색인 크림(white to faintly yellow cream).
4 사용 금지 사유
없음
5. 경고 및 주의사항
5.1 국소 피부 반응들
ZYCLARA® 크림을 조금 바른 후에 피부 위핑(weeping) 또는 짓무름(erosion)을 포함하는 강한 국소 피부 반응들이 발생할 수 있고, 투약(dosing)의 중단이 요구될 수 있다[투약(Dosage) 및 투여(2) 및 부작용(6)을 보라]. ZYCLARA® 크림은 만성의 대숙주성 이식편병(graft versus host disease)을 포함하는 피부의 염증 상태를 악화시킬 가능성을 갖는다. ZYCLARA® 크림의 투여는 임의의 이전 약물 또는 외과 치료로부터 치유될 때까지 권장되지 않는다.
동일한 치료 부위에서, ZYCLARA® 크림 및 임의의 다른 이미퀴모드 크림들의 혼용(concomitant use)은, 그들이 동일한 활성 성분(이미퀴모드)을 함유하여 국소 피부 반응들의 심각성(severity)과 이들에 대한 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 피해져야 한다.
5.2 전신 반응들
감기와 같은 징후들 및 증상들은 국소 피부 반응들을 동반하거나, 선행할 수도 있으며, 피로, 구토, 열, 근육통, 관절통 및 오한들을 포함할 수 있다. 투약의 중단 및 환자 평가가 고려되어야 한다[부작용(6)을 보라].
ZYCLARA® 크림이 처치된 피실험자 중 2%에서 임파선염(Lymphadenopathy)이 발생했다[부작용(6)을 보라]. 이러한 반응은 치료의 완료 후 4주까지 모든 피실험자에 있어서 해결되었다.
ZYCLARA® 크림 및 임의의 다른 이미퀴모드 크림들을 혼용하는 것의 안전성은 확립되지 않았고, 이들이 동일한 활성 성분(이미퀴모드)를 포함하고, 전신 반응들의 심각성 및 이들에 대한 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 피해져야 한다.
5.3 자외선 노출
ZYCLARA® 크림을 사용하는 동안에 태양등(sunlamp)들을 포함하는 태양광에의 노출은 피해지거나 최소화되어야 하는데, 이는 햇볕 화상(sunburn) 민감성이 증대되는 것에 대한 염려 때문이다. ZYCLARA® 크림을 사용할 때 환자들은 방호 의복(예를 들어, 모자)을 사용하도록 경고되어야 한다. 햇볕 화상을 갖는 환자들은 완전히 회복될 때까지 ZYCLARA® 크림을 사용하지 않도록 권고되어야 한다. 예를 들어 직업에 기인하여 햇볕에 상당히 노출될 수 있는 환자들 및 햇볕에 선천적으로 민감한 환자들은 ZYCLARA® 크림을 사용할 때 주의해야 한다.
동물 광-발암성 연구에서, 이미퀴모드 크림은 피부 종양이 형성되는 시간을 단축시켰다[비임상 독성학(Nonclinical Toxicology; 13.1)을 보라]. 자외선 발암성의 개선은 광독성 메커니즘에 필수적으로 의존하는 것은 아니다. 그러므로 환자들은 자연 또는 인공의 햇볕 노출을 피하거나 최소화시켜야 한다.
6. 부작용들
임상 실험들은 폭넓게 변동하는 조건들 하에서 수행되었기 때문에, 약품의 임상 실험들에서 관찰된 부작용률은 다른 약품의 임상 실험들에서의 비율에 직접적으로 비교될 수 없으며, 실습(practice)시 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
6.1 임상 실험들의 경험
아래에 설명된 데이터는, 두 개의 이중-맹검, 비히클-대조(double-blind, vehicle-controlled) 실험들에 등록된 319 명의 피실험자들의 비히클 또는 ZYCLARA® 크림에의 노출을 나타낸다. 피실험자들은, 2주의 비치료 기간으로 구분된 2주의 치료 주기 동안에, 매일 환부의 피부에 ZYCLARA® 크림 두 팩 또는 비히클을 도포했다.
표 1 : ZYCLARA®-처리된 피실험자들의 2% 초과에서, 그리고 복합 연구들에서의 비히클을 이용한 것보다 더 큰 빈도에서 발생한 선택된 부작용들
Figure 112013019437440-pct00329

표 2 : 조사관에 의해 평가된, ZYCLARA®-처리된 피실험자들의 치료 영역에서의 국소 피부 반응들
Figure 112013019437440-pct00330
*모든 등급들 : 경증(mild), 중등도(moderate) 및 중증(severe)
국소 피부 반응들은 치료 영역을 넘어 연장할 수 있다.
임상 실험들에서 대체로, ZYCLARA®크림에 대한 피실험자들의 11%(17/160) 및 비히클 크림에 대한 피실험자들의 0%가 부작용에 기인한 휴식 기간(rest period)을 요구하였다.
ZYCLARA®크림을 이용하여 처리된 피실험자들에서 관찰된 다른 부작용들은 다음을 포함한다: 도포 부분 출혈(bleeding), 도포 부분 종창(swelling), 관절통(arthralgia), 구순염(cheilitis), 오한(chills), 피부염(dermatitis), 대상포진(herpes zoster), 인플루엔자 유사질환(influenza-like illness), 불면증(insomnia), 무기력증(lethargy), 근육통(myalgia), 범혈구감소증(pancytopenia), 가려움증(pruritus), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 및 구역질(vomitting).
6.2 시판 후 경험(Postmarketing Experience)
현재, ZYCLARA®크림에 대해 보고된 시판-후(post-marketing) 부작용들은 없다.
Aldara® 크림 5%의 승인-후 사용 동안 다음의 부작용들이 식별되었다. 이러한 작용들은 불분명한 크기의 집단에 의해 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그것들의 빈도를 확실하게 추정하거나, 약품 노출에 대한 인과 관계를 설정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
전체 바디(Body as a whole) : 혈관성 부종(angioedema)
심혈관계(Cardiovascular) : 모세혈관 누출 증후군(capillary leak syndrome), 심부전(cardiac failure), 심근증(cardiomyopathy), 폐부종(pulmonary edema), 부정맥(arrhythmias) (빈맥(tachycardia), 상심실성 빈맥(supraventricular tachycardia), 심방 세동(atrial fibrillation), 심계항진(palpitations), 가슴 통증(chest pain), 허혈(ischemia), 심근경색증(myocardial infarction), 실신(syncope).
내분비(Endocrine) : 갑상선염(thyroiditis)
위장관계 질환(Gastro-Intestinal System Disorders) : 복통(abdominal pain)
혈액(Hematological) : 적혈구, 백혈구 및 혈소판 수(platelet)의 감소(특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)을 포함함), 림프종(lymphoma)
간 (Hepatic) : 비정상적인 간 기능
감염 및 침입들 : 단순포진(herpes simplex)
신경정신병(neuropsychiatric) : 초조(agitation), 뇌졸중(cerebrovascular accident), 경련(convulsions) (열성 경련(febrile convulsions)), 우울증(depression), 불면증(insomnia), 다발성 경화증 악화(multiple sclerosis aggravation), 부전마비(paresis), 자살(suicide).
호흡 기관(Respiratory) : 호흡 장애(dyspnea)
비뇨기관계 질환(Urinary System Disorders) : 단백뇨(proteinuria), 요폐(urinary retention), 배뇨통(dysuria)
피부와 부속기관(Skin and Appendages) : 박리성 피부염(exfoliative dermatitis), 다형 홍반(erythema multiforme), 과색소침착(hyperpigmentation), 비후성 반흔(hypertrophic scar)
혈관계(Vascular) : 헤노호-쉔라인 자반증후군(Henoch-Sehonlein purpura syndrome)
8. 특정 집단들에서의 사용
8.1 임신(Pregnancy)
임신 분류 C :
임산부에 관한 충분하고, 잘-컨트롤된 연구들은 없다. ZYCLARA®크림은 잠재적인 이득이 태아에 대한 잠재적인 위험을 정당화시킬 경우에만 임신 중에 사용되어야 한다.
노트(Note): 인간 노출에 대한 동물 배수 계산(animal multiples of human exposure calculation)은 이 라벨에 설명된 생식 독성학 연구들에 대한 하루 복용량 비교에 기반했다. 인간 노출에 대한 동물 배수는 이 라벨에 설명된 발암성 연구에 대한 주간 복용량 비교에 기반했다. 이 라벨에 표시된 인간 노출에 대한 동물 배수 비율에서, 최대 권장 인간 용량(Maximun Recommended Human Dose : MRHD)은 ZYCLARA®크림(이미퀴모드 3.75%, 18.75 mg 이미퀴모드)의 처리 당 2 패킷(500mg 크림)에서 설정된다.
전신 태아 성장 연구들은 래트와 토기들에서 수행되었다. 1, 5 및 20 mg/kg/일(day) 이미퀴모드의 경구 복용량이 기관 형성 구간 동안에 임신한 암컷 쥐들에게 투여되었다.
모체 독성의 존재하에서, 20mg/kg/일(day) (AUC 비교들에 기초한 190X MRHD)에서 주목된 태아 영향은 증가된 재흡수, 감소된 태아 몸무게, 골격 경화 지연, 태아 팔 다리뼈의 굽음을 포함하고, 함께 태어난 두 개의 태아들은(1567 태아들 중 2) 탈뇌증(exencephaly), 돌출 혀(protuding tongues) 및 아래쪽에 위치한 귀(low-set ear)를 보여주었다. 태아 독성 또는 최기형성(teratogenicity)에 대한 어떠한 치료 관련된 효과는 5mg/kg/일(day)에서 주목되지 않았다(AUC 비교들에 기초한 32X MRHD).
0.5, 1 및 2 mg/kw/일(day) 이미퀴모드의 정맥 투여량이 임신한 암컷 토끼들에 기관 형성 구간 동안(임신 날짜 6-18일) 투여되었다. 태아 독성 또는 최기형성(teratogenicity)에 대한 어떠한 치료 관련된 효과가 2mg/kg/일(day)(BSA 비교들에 기초한 2.1X MRHD)―이 연구에서 평가된 최대 투여량― 또는 1mg/kg/일(day)(AUC 비교들에 기초한 134X MRHD)에서 주목되지 않았다.
결합된 번식력 및 출산 전후와 출산 이후 성장 연구가 래트에 대해 행해졌다. 1, 1.5, 3 및 6mg/kg/일(day) 이미퀴모드의 경구 투여량이 교배 구간을 통해 교배 이전의 70일로부터 수컷 쥐들에게 투여되었고, 교배 이전의 14일로부터 출산 및 젖분비 동안 암컷 래트들에게 투여되었다. 성장, 번식력, 생식 또는 출산 이후 성장에 대한 어떠한 효과도 6mg/kg/일(day)―이 연구에서 평가된 가장 높은 투여량―(AUC 비교들에 기초한 29X MRHD)에서 주목되지 못했다. 모체 독성의 존재하에서, 6mg/kg/일(day)(AUC 비교들에 기초한 29X MRHD)의 투여량에서 FI 태아들의 팔 다리뼈 굽음이 주목되었다. 이러한 태아 효과는 또한 이미퀴모드를 이용하여 수행된 경구 래트 태아 성장 연구에서 주목되었다. 최기형성(teratogenicity)에 대한 어떠한 치료 관련된 효과들이 3mg/kg/일(day)에서 주목되지 않았다(AUC 비교들에 기초한 14X MRHD).
8.3 수유모(nursing mother)들
ZYCLARA®크림의 사용 다음, 모유에서 이미퀴모드가 배설되는지는 알려져 있지 않다. 많은 약품들이 모유에 배설되기 때문에 ZYCLARA®크림이 수유 여성에게 투여될 때 경고가 행해져야 한다.
8.4 소아 사용
AK는 소아 집단 내에 일반적으로 보여지지 않는 상태이다. AK에 대한 ZYCLARA®크림의 안전성 및 효능은 18세 미만의 환자에 있어서 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
임상 연구들에서 ZYCLARA®크림을 이용하여 처리된 160명의 피실험자들 중 78명의 피실험자들이 65세 이상이었다. 이러한 피실험자들과 더 젊은 피실험자들 간에 안전성 또는 효과 측면에서의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
10 과잉투여(OVERDOSAGE)
ZYCLARA® 크림의 국소적인 과잉투여는 심각한 국소적 피부 반응들의 증가된 경우를 초래할 수 있고 그리고 조직적 반응들에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
200 mg 초과의 (ZYCLARA® 크림의 21통(packet) 초과의 이미퀴모드 내용물의 섭취와 동등함) 다수의 경구 이미퀴모드 도즈(dose)들 이후의 임상 실험에서 저혈압(hypotension)이 보고되었다. 이것은 다음의 경구 또는 정맥 주사액 투여 후 해결되었다.
11 설명(DESCRIPTION)
ZYCLARA® 크림은 국소적인 투여를 위해 의도된다. 각각의 그램은 이소스테아릭애씨드, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 와셀린, 폴리소르베이트 60, 솔비탄 모노스테아레이트, 글리세린, 크산탄 검, 정제수, 벤질 알코올, 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로 구성되는 수중유적형(oil-in-water) 크림 베이스를 희미하게 노랗게 만들기 위해 백색에서 37.5 mg의 이미퀴모드를 포함한다.
화학적으로, 이미퀴모드는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이다. 이미퀴모드는 C14H16N4의 분자식을 가지고 240.3의 분자량을 갖는다. 그 구조식은:
Figure 112013019437440-pct00331
이다.
12 임상 약리학(CLINICAL PHARMACOLOGY)
12.1 작용 매커니즘
AK 병변(lesion)들을 치료함에 있어 ZYCLARA® 크림의 작용 매커니즘은 알려져 있지 않다.
12.2 약력학(Pharmacodynamics)
ZYCLARA®의 약력학은 알려져 있지 않다.
이미퀴모드는 면역 세포들을 활성화하는 톨형(Toll-like) 리셉터 7 작용제이다. 피부에의 국소적인 적용은 면역 세포들 및 시토킨들에 대한 마커(marker)들의 증가와 연관된다.
Aldara®(이미퀴모드) 크림, 5%와 비히클(vehicle)을 비교하여 AK를 갖는 18명 피실험자들의 연구에서, 주 2 바이오마커 레벨들에서 베이스라인으로부터의 증가들이 피실험자들을 취급하는 Aldara®(이미퀴모드) 크림, 5%에 대한 CD3, CD4, CD8, CD11c 및 CD68에 대해 보고되었지만; 이러한 발견들의 임상 관련성은 알려지지 않았다.
12.4 약동학(pharmacokinetics)
3주까지의 동안에 매일 2 통의 투여 이후에 (18.75 mg 이미퀴모드/일), 적어도 10개의 AK 병변들을 갖는 17명의 피실험자들에서 Zyclara® 크림이 얼굴 및/또는 두피에 적용되었을 때에 모든 피실험자들에서 이미퀴모드의 전신 흡수가 관측되었다. 실험의 말미에서의 평균 피크 혈청 이미퀴모드 농도는 약 0.323 ng/mL이었다. 최대 농도로의 중간 시간(Tmax)은 투여 이후 9시간에 발생하였다. 연구의 말미에 관측되는 이미퀴모드의 혈장 반감기에 기초하여, 29.3±17.0 시간, 안정-상태 농도들이 하루 한번 투여로 하루에 7번 발생함이 예상될 수 있다.
13 비임상 독성학
13.1 발암, 돌연변이유발, 임신장애
경구(위관영양) 래트(rat) 발암성 연구에서, 이미퀴모드가 24개월 동안 2X/주(6 mg/kg/일까지)로 또는 매일 (3mg/kg/일) 투여 스케줄로 위스타 래트들에 투여되었다. 암컷 래트들에 2X/주로 투여된 6 mg/kg (매주 AUC 비교들에 기초한 8.2X MRHD), 수컷 래트들에 2X/주로 투여된 4 mg/kg (매주 AUC들에 비교들에 기초한 7.1X MRHD) 또는 수컷 및 암컷 래트들에 7X/주로 투여된 3 mg/kg (매주 AUC 비교들에 기초한 14X MRHD)의 이러한 연구에서 테스트 되었던 최고의 투여량까지 경구 마우스 발암성 연구에서 어떠한 치료 관련 종양들도 보고되지 않았다.
진피 마우스 발암성 연구에서, (5 mg/kg/적용 이미퀴모드 또는 0.3% 이미퀴모드 크림까지의) 이미퀴모드 크림이 24개월 동안 3X/주로 마우스들의 등(back)에 적용되었다. 간 아데노마 및 상피성암의 경우에서의 통계적으로 상당한 증가가 제어 수컷 마우스들과 비교하여 대량 투여(high dose) 수컷 마우스들에서 주목되었다 (매주 AUC 비교들에 기초한 24X MRHD). 증가된 개수의 피부 유두종들은 비히클 크림 대조군 동물들에서 단지 치료된 영역에서만 관측되었다.
52-주 진피 광-발암성 연구에서, 비히클 단독으로 UV 방사선에 (주당 5일) 동시 노출되는 만성 국소적 투여 이후에 (3X/주; 12주 관측 이전의 40주 치료), 무모(hairless) 마우스들에서 피부 종양 형성의 시작에 대한 중간 시간이 감소되었다. 비히클 크림으로의 활성 성분, 이미퀴모드의 추가로, 비히클 효과를 초과하는 종양 성장에 관한 추가의 효과가 보고되지 않았다. 이미퀴모드는, 5개의 체외 유전독성 테스트들(에임즈 분석, 마우스 림프종 L5178Y 분석, 중국 햄스터 난소 세포 염색체 이상 분석, 인간 림프구 염색체 이상 분석 및 SHE 세포 암화 분석) 및 3개의 체내 유전독성 테스트들(래트 및 햄스터 골수 세포유전학 분석 및 마우스 우성 치사 테스트)에 기초하는 돌연변이성 또는 염색체이상유발성 가능성의 어떠한 증거도 밝히지 못하였다.
교미, 잉태, 분만 및 수유 동안 이미퀴모드를 매일 래트들에 경구 투여하는 것은 AUC 비교들 기반의 29X MRHD까지의 투여에서 성장, 임신 또는 번식에 영향을 미치지 않음이 증명되었다.
14 임상 연구들
두 개의 이중 맹검의, 랜덤화된, 비히클-대조된 임상 연구들에서, ZYCLARA® 크림 또는 비히클 크림을 이용해 AK를 갖는 319의 피실험자들이 치료되었다. 연구들은 얼굴 또는 두피의 5-20개의 전형적인 가시적인 또는 감지가능한 AK 병변들을 갖는 18세 초과의 피실험자들을 등록하였다. 연구 크림은 2-주 비-처리 기간에 의해 분리되는 두 번의 2-주 치료 사이클 동안 하루에 한번 전체 얼굴에(귀를 제외하고) 또는 탈모 두피에 적용되었다. 피실험자들은 그 후에 후속 8-주 기간 동안 연구에 계속되었고, 이 기간 동안 피실험자들은 임상 관측들 및 안전 모니터링을 위해 방문이 요구되었다. 연구 피실험자들은 36세 내지 90세의 연령 범위에 있고, 그 중 54%는 피츠페트릭 피부 타입 I 또는 II를 갖는다. 모든 ZYCLARA® 크림-치료 피실험자들은 백인이었다.
스케줄링된 투여 날짜에, 두 통의 연구 크림이 보통의 수면 시간 이전에 전체 치료 영역에 적용되었고 약 8 시간 동안 놓아두었다. 8-주 후-치료 방문에서 AK 병변 카운트들에 의해 효과가 평가되었다. 치료 동안에 나타나는 병변들뿐 아니라 베이스라인 병변들을 포함하는 치료 영역에서의 모든 AK들이 카운트되었다.
완전한 클리어런스(clearance)는 치료 영역에서 치료 동안 나타나는 병변들을 포함하는 임의의 병변들의 부재를 필요로 한다. 완전한 그리고 부분적인 클리어런스 레이트들이 이하의 표들에서 도시된다. 부분적인 클리어런스 레이트가 베이스라인 AK들의 개수가 75% 또는 그 이상 감소되었던 피실험자들의 백분율로서 정의되었다. 부분적인 클리어런스 레이트는 베이스라인에서의 AK 병변들의 개수에 대해서 측정되었다.
표 3: 8주 후 치료에서 완전한 클리어런스를 갖는 피실험자들의 비율
ZYCLARA® 크림 3.75% 비히클 크림
연구 1 25.9% (21/81) 2.5% (2/80)
연구 2 45.6% (36/79) 10.1 (8/79)
표 4: 8주 후 치료에서 부분적인 클리어런스(>75%)를 갖는 피실험자들의 레이트
ZYCLARA® 크림 3.75% 비히클 크림
연구 1 45.7% (37/81) 18.8%(15/80)
연구 2 73.4% (58/79) 26.6 (21/79)
치료의 과정 동안에, 86%의 피실험자(138/160)가 치료 영역 이내의 베이스라인에 존재하는 개수에 대해 화학선 각질 섬유로서 평가되는 병변들의 일시적인 증가를 경험하였다.
16 공급/저장 및 취급 방법(HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING)
ZYCLARA®(이미퀴보드) 크림, 3.75%이 다음과 같이 공급된다:
250 mg의 크림을 포함하는 단일-사용 통들. 28개 통들의 박스로 이용가능함, NDC 29336-710-28.
7.5g의 크림을 포함하는 펌프, NDC 29336-750-75
15g의 크림을 포함하는 펌프, NDC 29336-750-15
25℃(77°F)에서 저장; 15 내지 30℃(59 내지 77°F)로의 이탈도 허용 [USP 제어된 실내 온도 참조].
냉동은 피할 것.
아이들 손에 닿지 않게 할 것.
17 환자 상담 정보
FDA-승인된 환자 라벨링 참조(17.7).
17.1 투여를 위한 지시들
Zyclara® 크림은 의사에 의해 직접적으로 이용되어야 한다 [투여 및 투여(2) 참조]. Zyclara® 크림은 단지 외용약이다. 눈, 입술 및 콧구멍과 접촉하는 것은 방지되어야 한다 [표시 및 투여(1) 및 투여 및 투여(2) 참조]. 치료 영역에는 붕대가 감아져서는 안되거나 또는 가려져서는 안된다. 부분적으로 사용된 통들 또는 사용되지 아니한 펌프들은 폐기되어 재사용되지 않아야 한다. 빈 펌프들은 폐기되어야 한다. 처방자는 Zyclara® 크림 치료의 혜택을 최대화하기 위해서 적절한 적용 기법을 설명하여야 한다.
Zyclara® 크림 적용 전후에 환자들은 자신들의 손을 씻도록 추천된다.
17.2 국소적 피부 반응들
환자들은 Zyclara® 크림을 이용한 치료 동안에 국소적 피부 반응들을 경험할 수 있다. 잠재적인 국소적 피부 반응들은 홍반, 부종, 부식/궤양, 위핑(weeping)/삼출물, 플레이킹/스케일링/건조, 및 딱지/크러스팅을 포함한다. 이러한 반응들은 그 세기가 미미한 것에서부터 심각한 것의 범위에 있을 수 있고 주변 피부 상의 적용 부위를 초과하여 연장될 수도 있다. 환자들은 또한 가려움, 짜증 또는 고통과 같은 적용 부위 반응들을 또한 경험할 수도 있다 [이상 반응(6) 참조].
국소적 피부 반응들은 환자들이 치료로부터 휴식 기간들을 필요로 할 수 있는 세기를 가질 수 있다. Zyclara® 크림을 이용한 치료는 의사에 의해 결정될 때에 피부 반응이 진정된 이후에 재개될 수 있다. 하지만, 각각의 치료 사이클은 손실된 투여량 또는 휴식 기간들 때문에 2주를 초과하여서는 안된다. 환자들은 그들의 일상 활동을 제약 또는 금지하거나 또는 Zyclara® 크림의 계속된 적용을 어렵게 하는 임의의 징후 또는 증상을 경험할 경우에 즉각적으로 의사와 접촉해야 한다.
국소적 피부 반응들 때문에, 치료 동안에 그리고 치유 때까지, 치료 영역은 보통의 피부와 현저하게 상이하게 보일 것이다. 국부화된 색소침착감소 및 색소침착과도가 이미퀴모드 크림의 사용 이후에 보고되었다. 이러한 피부 색 변화들은 일부 환자들에게는 영구적일 수 있다.
17.3 전신 반응들
환자들은 Zyclara® 크림을 이용한 치료 동안에 감기와 같은 전신 징후들 및 증상들을 경험할 수 있다. 전신 징후들 및 증상들은 피로, 메스꺼움, 열, 근육통, 및 오한을 포함할 수 있다 [이상 반응(6) 참조]. 투여의 중단, 투여 조절 및 환자 평가가 고려되어야 한다.
17.4 권장 투여법
도즈는 두 번의 2-주 치료 사이클들 동안 환부(얼굴 전체 또는 탈모 두피)의 피부에 취침 전 매일 한 번씩이고, 여기서 두 번의 2주 치료 사이클들은 2주 비-치료 기간에 의해 분리된다. 그러나, 치료 기간은, 놓친 도즈들 또는 휴식 기간들로 인하여 두 번의 2주 치료 사이클들을 넘어 연장되어서는 안된다. 치료는 비록 모든 광선 각화증(actinic keratoses)이 사라지더라도 전체 치료 과정 동안 계속되어야된다 [용량 및 투여(2.1) 참조].
환자들은 Zyclara® 크림을 바르기 전에 그들의 손을 씻을 것이 권장된다. Zyclara® 크림을 바르기 전에, 환자들은 치료 부위를 순한 비누와 물로 씻고 치료 부위를 완전히 건조시켜야한다.
치료 부위를 Zyclara® 크림의 도포 후 8시간 후에 순한 비누와 물로 씻을 것이 권장된다.
AK의 치료를 위해 Zyclara® 크림을 사용하는 대부분의 환자들은 정상적인 도즈를 한 도포 부위에서 홍진, 플레이킹(flaking)/스케일링(scaling)/건조 및 딱지(scabbing)/가피(crusting)을 격는다 [부작용(61) 참조].
Zyclara® 크림을 사용하는 동안은 선스크린을 사용하는 것이 권장되고, 환자들은 자연 또는 인공의 태양광(태닝 베드 또는 UVA/B 치료)에 노출되는 것을 최소화하거나 또는 패해야한다 [경고 및 주의사항(5.3) 참조].
추가적인 병변들이 치료 동안 치료 부위에서 선명해질 수도 있다 [임상연구(14.1) 참조].
FDA-승인된 환자 라벨
ZYCLARA® [zi-clar-a]
(이미퀴모드)
크림
중요: 오직 (국소적인) 피부에만 사용할 것. ZYCLARA® 크림을 당신의 눈, 콧구멍, 입 또는 질에 사용하지 마시오.
당신이 ZYCLARA® 크림의 사용을 시작하기 전 및 당신이 ZYCLARA® 크림을 리필할 때마다 ZYCLARA® 크림과 함께 있는 환자 정보를 읽어라. 새로운 정보가 있을 수 있다. 이 리플렛(leaflet)은 당신의 의학적 컨디션 또는 치료에 관해서 당신의 의료인과 이야기하는 것을 대신할 수는 없다. 만약에 당신이 정보를 이해할 수 없다면 또는 ZYCLARA® 크림에 대한 다른 질문들이 있다면, 당신의 의료인 또는 약사와 상담하라.
ZYCLARA® 크림은 무엇인가?
ZYCLARA® 크림은 광선 각화증(AK)를 치료하기 위해 오직 얼굴 또는 탈모 두피에 사용할 수 있는 처방약(국소부위 약)이다.
광선 각화증은 과다한 태양 노출에 의해 야기된다.
ZYCLARA® 크림은
ㆍ 정상 면역 체계를 가지고 있지 않은 사람들
ㆍ 색소성 건피증이 있는 환자들의 치료
ㆍ 표재성 기저 세포암(basal cell carcinoma)의 치료
ㆍ 외부 생식기 사마귀의 치료
에 안전하고 효과적인지 알려져 있지 않다.
ZYCLARA® 크림은 18세 미만의 아이들에게 안전하고 효과적인지 알려져 있지 않다.
내가 ZYCLARA® 크림을 사용하기전에 나의 의료인에게 무엇을 말해야하는가?
다음과 같은 경우에 당신은 ZYCLARA® 크림을 사용하기 전에 당신의 의료인에게 상담하라:
ㆍ 당신의 면역 체계에 문제들을 가지고 있는 경우
ㆍ 다른 약들 또는 수술로 광선 각화증에 대한 치료를 받고 있거나 치료를 받은 경우. 당신은 다른 치료들로부터 회복되기 전까지 ZYCLARA® 크림을 사용해서는 안 된다.
ㆍ 다른 피부 문제들을 가지고 있는 경우
ㆍ 다른 질병들을 가지고 있는 경우
ㆍ 임신하였거나 또는 임신을 계획하고 있는 경우. ZYCLARA® 크림이 당신의 태아에 해를 끼칠 수 있는지가 알려져 있지 않다. 당신이 임신 중이거나 또는 임신을 계획하고 있는 경우라면 당신의 의료인과 상의하라.
ㆍ 모유 수유 중이거나 또는 모유 수유를 계획하고 있는 경우. ZYCLARA® 크림이 당신의 모유로 넘어갈지 및 이것이 당신의 아이에게 해를 끼칠지가 알려져 있지 않다. 당신이 ZYCLARA® 크림을 사용중이라면 당신의 아이를 먹일 최선의 방법에 대해 당신의 의료인과 상의하라.
처방 약품 및 비처방 약품들, 비타민들 및 허브 보조식품들을 포함하는 당신이 복용중인 모든 약들에 대해 당신의 의료인에게 상의하라.
특히 당신이 광선 각화증에 대해 다른 치료들을 받은 적이 있다면 당신의 의료인에게 상의하라.
나는 ZYCLARA® 크림을 어떻게 사용해야 하는가?
ㆍ ZYCLARA® 크림을 당신의 눈 안 또는 눈 주위에 사용하지 말아라.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 당신의 콧구멍, 입술 또는 질의 내부 또는 그 위에 사용하지 말아라.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 당신의 의료인이 당신에게 사용하라고 말한 대로 정확하게 사용하라.
ㆍ 너무 많은 ZYCLARA® 크림을 사용하거나, 또는 이것을 너무 자주 사용하거나, 또는 너무 오래 사용하는 것은 심각한 피부 반응 또는 다른 부작용이 발생할 가능성을 증가시킨다.
ㆍ ZYCLARA® 크림이 당신에게 효과가 없다고 생각되면 당신의 의료인에게 상의하라.
나는 어떻게 ZYCLARA® 크림 패킷들을 이용해야하는가:
ZYCLARA® 크림은 당신의 취침 바로 전에 도포되어야 한다.
ㆍ ZYCLARA® 크림이 도포될 부위를 순한 비누와 물로 ?는다.
ㆍ 부위를 건조시킨다.
ㆍ 당신의 손을 ?는다.
ㆍ 사용하기 바로 전에 ZYCLARA® 크림의 패킷을 연다.
ㆍ 치료되야할 환부 또는 환부들에만 ZYCLARA® 크림을 얇게 도포한다. 치료 부위를 커버하기 위해 필요한 양 이상의 ZYCLARA® 크림을 사용하지 않아야 한다. 각 도포에 대해 2개의 패킷을 초과하여 사용하지 않아야 한다.
ㆍ 환부 또는 환부들의 모든 방향으로 ZYCLARA® 크림을 문지른다.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 당신의 눈이나 눈 주위에 닿지 않도록 한다.
ㆍ 아이들이나 애완동물들이 ZYCLARA® 크림에 닿지 않도록 ZYCLARA® 크림의 개봉된 패킷을 안전하게 내다 버린다. 개봉된 패킷은 모든 ZYCLARA® 크림이 완전하게 사용되지 않았다 하더라도 버려져야 한다.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 도포한 후, 당신의 손을 잘 씻어라.
ㆍ 당신의 의료인이 처방한 시간동안 ZYCLARA® 크림을 환부 또는 환부들에 그대로 남겨둔다. 적정한 시간이 지나기 전에 씻거나 치료 부위가 젖도록 하지 않는다.
ZYCLARA® 크림을 처방된 시간보다 길게 당신의 피부에 놓아두지 말아라.
ㆍ 약 8 시간의 경과후에 치료 부위 또는 치료 부위들을 순한 비누와 물로 씻는다.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 도포하는 것을 잊었다면, 당신의 규칙적인 스케줄대로 계속하고 놓친 도즈(들)를 보충하지 말아라.
당신이 ZYCLARA® 크림을 당신의 입안 또는 당신의 눈 안에 닿게 했다면 바로 물로 잘 씻어내라.
내가 어떻게 ZYCLARA® 크림 펌프를 사용해야하는가:
ZYCLARA® 크림은 당신의 취침 바로 전에 도포되어야 한다.
ㆍ ZYCLARA® 크림이 도포될 부위를 순한 비누와 물로 ?는다.
ㆍ 부위를 건조시켜라.
ㆍ 당신의 손을 씻어라.
ㆍ 도 13에 도시된 바와 같이 ZYCLARA® 크림이 나올 때 도시된 바와 같이 펌프를 살짝 기울여라.
ㆍ 처음으로 펌프를 사용하기 전에, 캡을 제거하고 ZYCLARA® 크림이 나타날때까지 펌프의 윗면을 단단히 아래로 누름으로써 (필요에 따라 최대 다섯 번 까지) 펌프를 사용할 수 있게 준비시켜라. ZYCLARA® 크림은 휴지 위로 나와야하고 그리고 폐기되어야한다. 이제 펌프는 사용할 준비가 되었다.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 도포하기 위해, ZYCLARA® 크림이 당신의 손에 나오도록 펌프의 윗면을 단단히 눌러라.
ㆍ 당신의 의료인이 지시한대로 치료되어야하는 부위들에만 ZYCLARA® 크림을 얇은 층으로 도포하라.
ㆍ 각각의 일일 도포에 2번의 풀 펌프 압력을 넘게 사용하지 말아라
ㆍ 환부 또는 환부들에 ZYCLARA® 크림을 문질러라
ㆍ ZYCLARA® 크림을 당신의 눈이나 눈 주위에 닿지 않도록 해야한다.
ㆍ ZYCLARA® 크림이 도포된 후, 당신의 손을 잘 씻어라.
ㆍ 당신의 의료인이 처방한 시간동안 ZYCLARA® 크림을 환부 또는 환부들에 그대로 놓아둔다. 적정한 시간이 지나기 전에 씻거나 치료 부위가 젖도록 하지 말아라. ZYCLARA® 크림을 처방된 시간보다 길게 당신의 피부에 놓아두지 말아라.
ㆍ 약 8 시간의 경과후에 치료 부위 또는 치료 부위들을 순한 비누와 물로 씻어라.
ㆍ ZYCLARA® 크림을 도포하는 것을 잊었다면, 당신의 규칙적인 스케줄대로 계속하고 놓친 도즈(들)를 보충하지 말아라.
당신이 ZYCLARA® 크림을 당신의 입안 또는 당신의 눈 안에 닿게 했다면 바로 물로 잘 씻어내라.
ㆍ 지시대로 당신의 모든 도즈들을 완료했다면, 아이들이나 애완동물들이 닿을 수 없도록 펌프를 안전하게 치워놓아라.
ZYCLARA® 크림을 사용하는 동안 나는 무엇을 피해야하는가?
ㆍ붕대들 또는 다른 딱 붙는 옷들로 치료 부위를 덮지 말 것.
ㆍ태양등 또는 태닝 베트들를 사용하지 말고, ZYCLARA® 크림으로의 치료동안 가능한 태양광을 피할 것. 낮 동안 당신이 야외로 나간다면 선스크린을 사용하고 보호용의 의류를 입을 것.
ZYCLARA® 크림의 가능한 부작용은 무엇인가?
ZYCLARA® 크림은 다음을 포함하는 심각한 부작용을 초래할 수도 있다.
ㆍ 국소 피부 반응: 피부 홍조 (redness), 스캐빙 (scabbing) 및 크러스팅 (crusting), 플레이킹(flaking), 스케일링 또는 건조, 부기 (swelling), 따가움 (sore) 또는 물집 (blister), 드레이닝(draining)(위핑(weeping))
ㆍ 독감-유사 증상: 피로, 메스꺼움, 구토, 열, 오한, 근육통, 관절통
ZYCLARA® 크림의 가장 흔한 부장용들은 아래를 포함한다:
ㆍ 두통
ㆍ 도포 부위의 가여움
ㆍ 피로
ㆍ 메스꺼움
ㆍ 피부 가려움
ㆍ 치료 부위의 통증
ㆍ 열
ㆍ 식욕 감퇴
ㆍ 현기증
ㆍ 입술의 발진
ㆍ 통증
ㆍ 가슴 통증
ㆍ 설사
ㆍ 림프 노드들의 붓기
당신이 당신을 괴롭히거나 사라지지 않는 부작용을 가지고 있다면 당신의 의료인과 상담하라.
ZYCLARA® 크림의 모든 부작용들이 기재되지는 않았다. 더 많은 정보를 위해, 당신의 의료인과 약사에게 문의해라.
부작용에 대한 조언을 위해 당신의 의사에게 연락하라. 당신은 FDA (1-800-FDA-1088)또는 Graceway Pharmaceuticals, LLC (1-800-328-0255)에 부작용을 보고할 수 있다.
나는 어떻게 ZYCLARA® 크림을 보관해야하는가?
ㆍ 15-25℃ 사이에서 Zyclara®Cream을 보관하라.
ㆍ 냉동시키지 말아라.
ZYCLARA® 크림 및 모든 약들을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 놔두어야한다.
ZYCLARA® 크림에 관한 일반적 정보
약들은 때때로 환자 정보에 리스트되지 않은 다른 목적을 위해 처방된다. 질환에 대해 처방되지 않은 ZYCLARA® 크림을 상기 질환에 대하여 사용하지 말아라. 다른 사람들이 당신이 갖고 있는 것과 동일한 증상들을 갖고 있을지라도, 그들에게 ZYCLARA® 크림을 주지 말아라. 이것은 그들을 해칠 수 있다.
이러한 환전 정보 리플렛은 ZYCLARA® 크림에 대한 대부분의 중요한 정보를 요약한다. 당신이 더 많은 정보를 원하는 경우, 당신의 의료인과 상담하라. 건강 전문직들에 대해 적힌 ZYCLARA® 크림에 관한 정보를 당신의 약사 또는 의료인에게 질문할 수 있다.
ZYCLARA® 크림의 구성물은 무엇인가?
활성 성분: 이미퀴모드
비활성 성분들: 이소스테아린 산(isostearic acid), 세틸 알콜(cetyl alcohol), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 백색 와셀린(white petrolatum), 폴리소르베이트 (polysorbate) 60, 소르비탄 모노스테레이트(sorbitan monostearate), 글리세린 (glycerin), 잔탄 검(xanthan gum), 정제수(purified water), 벤질 알콜(benzyl alcohol), 메틸파라벤(methylparaben), 및 프로필파라벤(propylparaben).
Manufactured by
3M Health Care Limited
Loughborough LE11 1EP England
Distributed by Graceway Pharmaceuticals, LLC
Bristol, TN 37620
첨부 XIV
제품 모노그래프
ZYCLARA®
(펌프 또는 단일-사용 봉지들)
광선 각화증(Actinic Keratosis)에 대한 (이미퀴모드) 크림, 3.75%
250mg 단일-도즈 패킷 당 9.4mg
총 2-사이클 치료 코스에 대해 2 개의 7.5g 펌프들 또는 하나의 15g 펌프
면역 반응 조절제(Immune Response Modifier)
그레이스웨이 제약회사
252 폴 몰 스트리트, 302호
런던, 온타리오
캐나다
N6A 5P6
준비 날짜:
2010년 7월 8일
제출 제어 번호:
목차(Table of Contents)
미국 특허 및 상표청에서 ..................................... 1
미국 문서 특허를 위한 출원서 ................................ 1
명칭: ....................................................... 1
발명자들: ................................................... 1
파트 1: 광선 각화증에 대한 건강 전문 정보 ................. 229
제품 정보 요약 ............................................ 229
표시들 및 임상적 사용...................................... 229
사용금지사유들............................................. 229
경고 및 예방책들 .......................................... 229
부작용들 .................................................. 232
약물 상호작용들 ........................................... 234
용량 및 투여 ............................................ 235
과다투여 .................................................. 236
작업 및 임상 약리학........................................ 236
저장 및 안정성 ............................................ 237
용량형, 조성 및 패키지.................................. 237
파트II: 과학적 정보........................................ 239
의약적 정보................................................ 239
임상 시험들 ............................................... 240
상세한 약리학 ............................................. 241
독극물학 .................................................. 243
참조들 .................................................... 245
파트III: 소비자 정보....................................... 248
제품 정보 요약 ............................................ 308
파트II: 과학적 정보 ....................................... 318
임상 시험들 ............................................... 319
파트III: 소비자 정보 ...................................... 327
ZYCLARA®
(이미퀴모드) 크림, 3.75%
파트 1: 건강 전문 정보
제품 정보 요약
Figure 112013019437440-pct00332
노인의학 (< 65세)
노년층 모집단과 보다 젊은 피실험자 사이의 임상적 연구들에서 안전과 효능면에서 전체적인 차이가 관찰되지 않는다 (경고들 및 예방책들, 노인의학을 보시오).
소아과학
18 세 미만의 환자들에서 안전 및 효능이 인정되지 않았다 (경고들 및 예방책들, 소아과학을 보시오).
면역반응억제
면역반응억제된 환자들에서 ZYCLARA® 크림의 안전 및 효능이 인정되지 않았다 (경고들 및 예방책들, 면역을 보시오).
사용금지사유들
ZYCLARA® 크림은 이미퀴모드 또는 제제(formulation)의 성분들 중 어느 것에 대한 민감한 반응들의 이력을 가지는 개인들에게 사용금지된다. 이것의 원료들 중 어느 것에라도 과민성이 유의된다면 사용을 중지해야한다(경고들 및 예방책들, 민감성을 보시오).
경고 및 주의사항
일반
AK 와 연관된 편평세포암종(squamous cell carcinoma; SCC)의 예방에서의 ZYCLARA® 크림의 효능은 인정되지 않았다.
국소적으로 탈모된 두피 또는 표면(face)(약 200cm2)보다 큰 영역에 적용된 ZYCLARA® 크림의 안전 및 효능은 인정되지 않았다. 따라서, 더 넓은 영역들에의 ZYCLARA® 크림의 국소적 적용은 추천되지 않는다.
전신에 영향을 주는 반응들
감기와 같은 징후 및 증상들이 국소의 피부 반응들에 동반되거나 심지어 앞설 수 있고, 피로, 메스꺼움, 열, 근육통, 관절통 및 오한이 포함될 수 있다. 환자의 평가 및 도즈 조절 또는 약품 주입의 중단이 고려되어야 한다 (부작용들을 보시오).
발암 및 돌연변이 생성
태양 자외선 조사를 갖는 털 없는 마우스의 광발암성(photocarcinogenicity) 연구에서, 이미퀴모드 크림은 UVR-유도된 피부 종양 발달을 강화시켰지만, 비히클 크림(vehicle cream)의 경우를 넘어서지는 않았다. 비히클 크림만으로 자외선 유도된 피부 종양 발달을 강화시켰다 (독극물학, 발암을 보시오). 환자들이 ZYCLARA® 크림으로 치료받는 동안 자연적 또는 인공적 태양광 노출을 피하거나 최소화하는 것이 추천된다.
면역
면역반응억제된 환자들에서 ZYCLARA® 크림의 안전 및 효능은 인정되지 않았다.
ZYCLARA® 국부성 크림은 (갑상선염, 다발성 경화증, 관절염, 건선, 궤양성 대장염을 포함하는) 기존의 자가면역성 조건들 을 갖는 환자들에 대하여 주의해서 사용되어야 한다 (부작용들, 시판 후 이상 약물 상호작용들을 보시오).
민감성
과민성 반응들 (두드러기) 및 다형 홍반이 이미퀴모드 크림을 받은 환자들에게서 보고되었으나, 사고는 인정된 바 없다. 이러한 사건이 발생한다면 ZYCLARA® 크림이 즉시 중단되어야 한다.
피부
홍진, 피부병/딱지, 박리/벗겨짐/건조증 및 부종 등과 같은 국소 피부 반응들이 흔하다.
홍진, 피부병/딱지 및 짓무름/궤양화를 포함하는 강한 국소 피부 반응들은 ZYCLARA® 크림의 수차례 적용 후에 발생할 수 있고 약물 주입의 중단이 필요할 수 있다 (부작용들 및 용량 및 투여를 보시오)
ZYCLARA® 크림은 만성 이식편대숙주질환(graft versus host disease)을 포함하는, 피부의 염증 상태들을 악화시킬 가능성을 가진다.
심각한 국소 피부 반응이 발생하면, 치료 영역을 순한 비누 및 물로 씻고 그 영역을 철저히 말려서 ZYCLARA® 크림이 제거되어야 한다.
ZYCLARA® 크림으로의 치료는 피부 반응이 가라앉은 후, 치료 의사와의 상의 후에 다시 재개될 수 있다.
높아진 일광화상 감수성(sunburn susceptibility)에 대한 염려로 인해 (태양등을 포함하여) 태양에의 노출은 ZYCLARA® 크림을 사용하는 동안 회피되거나 최소화되어야 한다. ZYCLARA® 크림을 사용할 때, 환자들은 보호 의류(예를 들어, 모자)를 사용하도록 경고되어야 한다. 화상이 있는 환자들은 완전히 치료될 때까지 ZYCLARA® 크림을 사용하지 않도록 조언되어야 한다. 예를 들어, 그들의 직업으로 인해 상당한 태양 노출을 갖는 환자들, 및 태양광에 대해 선천적 민감성을 갖는 환자들은 ZYCLARA® 크림을 사용할 때 주의해야한다. 광독성(phototoxicity)은 ZYCLARA® 크림에 대해 적절하게 평가되지 않았다. 자외선 발암성의 강화는 반드시 광독성 메카니즘에 의존하는 것은 아니다. 이미퀴모드 크림은 동물 광발암성(photococarcinogenicity) 연구에서 피부 종양 형성의 시간을 단축시켰다 (독극물학, 발암성을 보시오). 따라서, 환자들이 자연적 또는 인공적 태양 노출을 회피하거나 최소화하는 것이 사려깊은 것이다.
특별한 모집단
임신한 여성: 이미퀴모드는 래트 또는 토끼 기형학 연구들에서 기형 발생 물질이 아니었다. 높은 모체 독성 도즈 (mg/m2 단위상 인간 도즈의 28배) 에서의 래트들에서, 감소된 새끼의 체중 및 지연된 골형성이 관찰되었다. 그러나, 임신한 여성에 대한 적절하고 잘 통제된 연구들은 없다. 동물 번식 연구들은 인간 반응에 대해 항상 예측할 수 없기 때문에, 이러한 약물은 가능한 이점이 태아에 대한 가능한 위험도를 정당화시킬 때만 임신 중에 사용되어야 한다.
수유중인 여성: 국소적으로 적용된 이미퀴모드가 모유에서 분비되는지는 알려져 있지 않다. 다수의 약물이 모유에서 분비되기 때문에, ZYCLARA® 크림이 수유중인 여성에게 부여될 때는 주의가 필요하다.
소아과학(<18세): 18세 미만의 환자들에게 안전 및 효능이 인정되지 않았다.
노인의학(>65세): 임상 연구들에서 ZYCLARA® 크림으로 치료된 160명의 피실험자들 중 78 명의 피실험자가 65세 이상이었다. 이러한 피실험자들과 보다 젊은 피실험자들 사이의 안전 및 효과의 전체적인 차이는 관찰된 바 없다. 노년과 보다 젊은 피실험자들 사이의 반응들에서 차이들을 나타내는 다른 임상적 실험은 없지만, 일부 연로한 개인들의 보다 큰 민감성이 배제될 수 없다.
부작용들
이상 약물 반응 개관
임상 시험 이상 약물 반응들
이하에 설명된 데이터는 2 개의 더블-블라인드, 플라세보-대조된(placebo-controlled) 연구들에 등록된 319 명의 피실험자들에서 ZYCLARA® 크림 또는 플라세보에의 노출을 반영한다. 피실험자들은 치료되지 않는 2주 기간으로 분리된 2 개의 2-주 치료 사이클들 동안 발병된 영역의 피부(전체면 또는 탈모된 두피)에 ZYCLARA® 크림 또는 플라세보를 매일 적용하였다.
표 1: ZYCLARA®로 치료된 환자들 중 1% 넘게 발생하였고, 결합된 연구들의 위약보다 더 큰 빈도를 갖는 부작용
Figure 112013019437440-pct00333

표 2: 조사관에 의해 평가된 ZYCLARA®로 치료된 환자들의 도포 부위 반응들
Figure 112013019437440-pct00334
* 매일 최대 2통
국소 피부 반응들은 관찰될 수도 있는 국소 반응들의 특정 유형들에 대한 더 나은 그림을 제공하기 위한 노력으로 부작용 "도포 부위 반응"와 관계없이 수집되었다. 가장 빈번히 보고된 국소 피부 반응들은 홍반, 박리/스케일링(scaling)/건조, 및 딱지/크러스트(crust)였다. 통제된 연구들 동안 발생한 국소 피부 반응들의 출현율 및 심각성은 다음 표에서 도시된다.
표 3: 조사관에 의해 평가된 ZYCLARA®로 치료된 환자들의 치료 영역의 국소 피부 반응들
Figure 112013019437440-pct00335
두 2주 치료 주기들 외에 치료 식이 요법에서 ZYCLARA® 크림으로 치료된 피실험자들에서 관찰된 다른 부작용들은 다음을 포함한다. 도포 부위 출혈, 구순염, 대상 포진, 인플루엔자 유형 질병, 무기력증, 근육통, 범혈구감소증, 및 가려움증.
시판 후 약물 부작용들
이미퀴모드(imiquimod) 5% 크림 요법과 관련하여 자가면역 상태들(갑상선염, 다발성 경화증, 척추관절증, 건선, 궤양성 대장염을 포함함)의 개시 또는 악화 중 어느 하나에 대해 드물게 보고가 접수되었다.
약물 상호작용들
개관
ZYCLARA® 크림과 다른 약물들 사이의 상호작용들은 수립되지 않았다.
용량 및 투여
권고되는 투여량 및 정량 조정
(2통 또는 펌프의 2 완전 작동을 최대로) ZYCLARA® 크림은 2주의 2 치료 주기 동안 영향받는 치료 부분(영역)의 피부에 취침 전에 하루 한번 발라야 하며, 2주의 2 치료 주기들은 각각 2주의 비치료(non-treatment) 기간 또는 의사의 처방에 따른 기간에 의해 분리되어야 한다.
환자들은 전체 2 주기 치료 코스 동안 56통, 2개의 7.5g 펌프들 또는 하나의 15g 펌프보다 적게 처방되어야 한다.
놓친 투여량
각 치료 주기는 놓친 투여량 또는 휴식 기간들로 인해 2주를 넘겨서 연장되어서는 안 된다.
투여
ZYCLARA® 크림을 바르기 전에, 환자는 순한 비누로 치료 영역을 씻어야 하며, 해당 영역이 빈틈없이 건조되게 해야 한다. ZYCLARA® 크림은 전체 치료 영역에 얇은 막으로서 발라야 하며, ZYCLARA® 크림이 더 이상 보이지 않을 때까지 문질러야 한다. 매일 도포시마다 ZYCLARA® 크림의 최대 2통 또는 펌프의 2 전체 작동까지 치료 영역에 발라야 한다. 부분적으로 사용되는 통들은 폐기되어야 하고 재사용되어서는 안 된다. 치료 코스가 완료되면, 임의의 남은 통들 또는 펌프들은 폐기되어야 한다. ZYCLARA® 크림은 약 8시간 동안 피부에 남아 있어야 하며, 8시간 이후에 ZYCLARA® 크림은 해당 영역과 손을 순한 비누와 물로 세척하여 제거해야 한다. 처방자는 ZYCLARA® 크림 요법의 효용을 최대화하기 위해 적절한 도포 기술을 보여주어야 한다.
눈, 입술, 및 콧구멍 내의 또는 그 주위의 ZYCLARA® 크림의 사용은 피해야 한다.
도포 부위는 가려지면 안 된다.
치료 영역의 국소 피부 반응들은 흔한 것이다 (부작용들 참조).
투여에 대해 수일의 남은 기간이 있고 이를 중단하는 것은 만일 환자의 불편함이나 국소 피부 반응의 심각성에 의해 요구된다면 고려될 수 있다. 그러나, 각 치료 주기는 놓친 투여량 또는 휴식 기간으로 인해 2주 넘게 연장되어서는 안 된다. 이에 대해 국소 피부 반응들의 해결까지 치료는 적절히 평가될 수 없다. 치료에 반응하지 않는 병변들은 주의깊게 재평가되어야 하며 투여가 재고되어야 한다.
AK 병변 수들의 일시적 증가는 무증상 감염 병변들 상의 이미퀴모드의 유사 효과로 인해 치료 동안 관찰될 수 있다. 환자는 처방된 것과 같이 투여를 지속해야 한다.
과다 투여
사람들에게 ZYCLARA® 크림의 과다투여는 최소 경피 흡수로 인해 일어나기 어렵다. 동물 연구는 토끼 피부는 500 mg/kg보다 더 많은 이미퀴모드 투여가 치명적이라고 밝힌다. ZYCLARA® 크림의 지속적인 국소 과다 투여는 심각한 국소 피부 반응들의 증가된 발생률을 일으킬 수 있으며, 전신 반응들에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
200 mg의 다수의 경구 이미퀴모드 투여 이후의 가장 의학적으로 심각한 부작용은 저혈압이었는데, 이는 경구 또는 정맥내 수액 투여 이후에 해결되었다.
작용 및 임상 약학
작용 메커니즘
체외 연구들이 보여준 것은 이미퀴모드가 인터페론 알파(IFN-α) 및 다른 시토카인을 인간 단핵 백혈구들/대식 세포들 및 각질세포들로부터 방출하는 것을 감소시킨다는 것이다. 감소된 시토카인들의 패널(panel)은 세포의 조직 근원에 의해 변하였다. 쥐 피부 상의 이미퀴모드 크림의 국소 체내 적용은 치료되지 않은 마우스들의 피부와 비교하여 IFN 및 TNF(tumour necrosis factor)의 증가된 집중도를 일으켰다.
약력학
AK(actinic keratosis) 병변들의 치료에 있어서 이미퀴모드의 작용 메커니즘은 알려지지 않았다. 다음은 관찰된 것인 한편, AK의 이러한 관찰들의 의료적 중요성은 알려지지 않았다. 주당 3번의 이미퀴모드를 이용하여 치료되는 AK를 갖는 58 환자들에 대한 연구에서, 16주의 투여 이후의 이미퀴모드에 대해 민감한 바이오마커(biomarker)들의 반응은 1차 투여 이후의 반응과 비교하여 증가하였다. 인터류킨-1 대항물질에 대해, 다수회 투여 이후에 관찰된 중간 농도는 1회 투여량 투여 이후보다 2배 이상 더 높았으며, 인터페론-α에 대해서는 3배, 그리고 2'5'-올리고아데닐레이트 합성효소는 대략 3배 높았다.
약물동태학
이미퀴모드의 피부를 통한 흡수는 온전한 건강한 피부, 성기사마귀들의 피부, 및 태양으로 손상된 피부의 병변들을 통해 연구되었다. [14C] 이미퀴모드의 피부를 통한 흡수는 크림 제재 내의 [14C] 이미퀴모드의 (5 mg) 단일 국소 적용으로 치료된 6명의 건강한 피실험자들을 수반한 연구에서 최소였다. 방사능 [14C]은 혈청에서 검출되지 않았고(양의 더 낮은 한계는 1 ng/mL), 0.9%보다 큰 방사성 동이원소를 써서 식별된 투여량은 국소 적용 이후의 소변 및 배설물에서 배설되었다.
ZYCLARA® 크림은 이미퀴모드에 대해 낮은 전신 노출을 보였고, AK를 갖는 환자들의 전체 얼굴 및/또는 탈모 두피 (대략 200 cm2)에 대해 3주 동안 매일 적용되었을 때(매일 한번씩 18.75 mg, 2통) 대사 산물들을 보였다. 3주의 끝에서 평균(중간) 피크 혈청 약물 농도는 약 0.323 mg/mL이었다. 지속적 상태 수준들은 2주 내에 달성되었고, Tmax는 6 내지 9 시간 사이에 있었다.
3.75% 이미퀴모드 크림의 국소 투여 이후의 명백한 반감기는 3주 동안 2 통(18.75 mg)의 매일 투여 이후에 29 시간으로 계산되었다.
특수 집단들 및 상태들
연령: 정식적인 약동학적 연구가 ZYCLARA® 크림의 약동학적 측면에서의 연령에 관련된 차이들을 조사하기 위해 수행되지 않았다.
젠더: 처방의 3주 동안, 21일의 AUCO-24 및 Cmax는 여성과 남성 피실험자들에서 유사하게 나타났으며 얼굴보다 탈모 두피에 ZYCLARA® 크림을 적용한 남성 피실험자들에서 더 적게 나타났다.
저장 및 안정성
15℃ 내지 25℃ 사이에서 저장. 어는 것을 방지.
제형, 구성 및 패키징
ZYCLARA® 크림이 다음과 같이 적용된다:
250mg의 크림을 함유한 1회용 패킷들. 29개의 패킷들의 박스로서 이용가능.
7.5mg의 크림을 함유한 펌프.
15mg의 크림을 함유한 펌프.
ZYCLARA® 크림의 각 그램은 이소스테아릭 산, 세틸 알코올, 백색 바셀린, 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노세트레이트, 글리세린, 크산탄 검, 정제된 물, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤으로 구성된 황백색 내지 희미한 황색의 수중 유적(oil-in-water) 배니싱 크림(vanishing cream) 베이스의 37.5mg의 이미퀴모드(imiquimod)를 함유한다.
파트Ⅱ: 과학적 정보
약학적 정보
약물
통칭 이미퀴모드(USAN, INN)
화학명: 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
분자식 및 분자량: C14H16N4;MW = 240.3
구조식:
Figure 112013019437440-pct00336
물리화학적 성질:
물리적 형태: 색이 백색에서 황백색 또는 담황색으로 변하는 결정형 고체. 화합물은 무취임.
용해도: 극히 낮은 pH 조건을 제외하고 가장 흔한 유기용제 및 수계 시스템에서 거의 불용성. 몇 방울의 염산 또는 아세트산의 첨가시 메탄올(염으로서)에서 적어도 100 mg/mL 정도로 녹게 만들 수 있음. 올레산 및 이소스테아릭 산과 같은 지방산에서 가용성.
pKa 값: 이미퀴모드에 대한 이온화 상수는 자외선(UV) 분광법 및 pH-용해도 에 의해 약 7.5로 결정됨.
녹는 점: 승화와 함께 297-299℃
임상 실험
두번의 이중 은폐, 무작위, 플라세보-대조 임상 연구에서, AK를 갖는 319명의 피실험자는 3.75%의 이미퀴모드 크림, 또는 매칭 플라세보 크림으로 처방되었다. 연구는 면적이 25cm2을 초과하는 얼굴 또는 두피의 5-20개의 일반적인 가시적 또는 명백한 AK 병변을 갖는 18세 이상의 피실험자들을 등록했다. 연구 크림은 2주의 비-처방 기간으로 격리된 2개의 2주의 처방 사이클 동안 하루에 한번 얼굴 전체 또는 탈모 두피에 발라졌다. 그 후, 피실험자들은 그들이 임상 관찰 및 안전성 모니터링을 위해 돌아왔던 기간 동안 8주의 후속 기간 동안 연구에서 계속되었다. 연구 피실험자들은 36세에서 90세까지의 범위에 있었고 54%가 피즈페트릭(Fitzpatrick) 피부 타입 Ⅰ또는 Ⅱ을 가졌다. 모든 ZYCLARA® 크림-처방된 피실험자들은 백인이었다.
스케줄링된 도우징(dosing) 날에, 연구 크림은 정상 수면 시간 전에 전체 처방 부분에 발라졌고 대략 8시간 동안 놔두었다. 효능은 8주의 처방-후 방문 시 AK 병변 수들로 평가되었다. 치료 동안 나타났던 새로운 또는 잠재성의 AK 병변들뿐만 아니라 기준선 병변들을 포함한, 처방 부분 내의 모든 AK들이 세어졌다.
완전한 클리어런스(clearance)는 모든 병변들의 클리어런스를 요구하였다. 부분적인 클리어런스율 및 AK들의 퍼센트 감소가 기준선에서의 AK 병변들의 수에 대하여 측정되었다. 부분적인 클리어런스율은 기준선 AK들의 수가 75% 이상으로 감소된 피실험자들의 비율로서 정의되었다. 완전한 그리고 부분적인 클리어런스율 및 기준선으로부터의 AK 수들의 퍼센트 감소는 아래의 표 4의 효능 엔드포인트에서 보여진다.
표 4
효능 엔드포인트a
Figure 112013019437440-pct00337
a연구 GW01-0702 및 GW01-0704
잠재성의 AK 병변들은 ZYCLARA® 크림으로 처방되는 처방 부분에 나타나게 될 수 있다. 처방 과정 동안, 피실험자의 85%(138/160) 이상이 처방 부분 내의 기준선에서 존재한 개수에 대해 AK 병변들의 증가를 경험하였다. AK 병변들의 증가를 갖는 피실험자들은 AK 병변들의 증가가 없는 피실험자들과 유사한 반응을 가졌다.
상세한 약리학
약역학: 이미퀴모드는 뉴클레오시드 유사체가 아닌 면역 반응 조절제이다. 포화 바인딩 연구는 반응 세포들에 존재하는 이미퀴모드를 위한 멤브레인 수용자를 제안한다. 시험관에서 진행되는 연구는 이미퀴모드가 다양한 인간 및 동물 세포들로부터 IFN 및 다른 시토카인들의 생성을 유도한다는 것을 보여준다. 추가로, 시토카인들은 이미퀴모드의 경구 투여 후에 다양한 실험실 동물 및 인간 연구에서의 피부 적용 및 경구 투여 후에 생성된다. 동물 모델들에서, 이미퀴모드는, 그 활동이 원칙적으로 알파 인터페론의 유도에 기인하는 효과적인 항바이러스성 및 항암성의 물질이지만 다른 시토카인들도 또한 관여된다.
따로 떼어낸 기니 피그 심근을 이용하는 시험관에서 진행되는 연구는 다수의 도즈들 후의 속성 내성 발달을 갖는 자극을 보였다. 작용제 유도 수축의 뚜렷한 억제에 대한 완화는 따로 떼어낸 기니 피그 기관의 스트립들에서 관찰되었다. 이미퀴모드의 약 한 회분의 도즈의 정맥으로 들어가는 투여는 개의 CNS 및 심장 자극을 유발했다. 작은 활성이 염증이 있는 래트 모델에서 발견되었다. 일부 로컬 마취 활성, 이동물 상의 경미한 효과, 및 수면 시간을 유도하는 헥소바비탈 상의 경미한 효과는 마우스에서 관찰되었다.
약물 동력학 및 대사: 동물 및 인간 피부의 약물 동력학 결과는, 최소의, 만약 있다면, 전신에 영향을 주는 흡수가 이미퀴모드 크림의 피부 적용 후에 발생하는 것을 나타낸다. 이미퀴모드는 4주 동안 5 mg/kg에서 원칙적으로 주당 세번 도즈된 래트들의 혈청 내에서 정량화할 수 없었다; 마지막 도즈 후에 대사물질의 적은 레벨은 정량화할 수 있지만 첫번째 도즈 후에는 할 수 없었다. 기니 피그에서, 5% 크림으로서 [14C] 이미퀴모드의 단일의 큰(21mg/kg) 국부 도즈 후에, 단지 이미퀴모드의 적은 농도가 혈장에서 정량화될 수 있었다.
실험실 동물들에서 경구 ADME(흡수, 분배, 대사, 제거) 연구들은 신진대사의 비뇨기 및 담즙 배설 모두 이어지는 광범위한 생체 내 변화를 밝혔다. 색소가 있는 조직들 ― 피부 및 눈의 포도막계 ― 의 예외를 갖는 2 내지 3일 후에 클리어런스를 갖는 조직 분배는 신속하다. 안구의 독성의 어떠한 증거도 6개월의 매일 높은 도즈에서 수행된 경구 래트 및 원숭이 이미퀴모드 독성 연구에서 발견되지 않았다.
8 내지 12시간 동안의 국부 적용 후의 5% 이미퀴모드 크림의 피부를 통한 흡수는 건강한 피실험체의 온전한 피부 및 생식기 혹 또는 AK 중 하나를 갖는 피실험체의 영향을 받은 피부에 걸쳐 관찰되었다. AK를 갖는 피실험체들에서, 적용된 도즈의 0.6% 미만의 비뇨기 회복이 보였다. 이러한 피부를 통한 낮은 흡수 때문에, 이미퀴모드의 혈청 레벨 및 신진대사는 이러한 피실험체들에서 낮거나 감지할 수 없었다.
독성
급성 독성: 혈관 폐색 중인 공식화되지 않은 이미퀴모드를 이용한 토끼의 급성 피부 독성연구들은 매우 높은 도즈 레벨 ― 5000 mg/kg에서 어떠한 독성 효과도 나타내지 않았다. 구강으로, 복강내로, 피하로 또는 정맥 안으로 투여될 때, 단일 도즈 연구는 이미퀴모드가 치명적인 도즈에서 중추신경계(CNS) 자극 및 경련을 생성한다는 것을 밝혔다. 그러나, CNS 독성의 사인은 동물이 더 낮은 반복 도즈(100 mg/kg 이하)로 주어질 때 발생하지 않았다.
표 5
Figure 112013019437440-pct00338
자극/민감화 연구: 토끼의 피부 과민 연구는 이미퀴모드가 500 mg으로 비공식화되거나 사이트 당 250 mg까지 공식화되어 도즈될 때 비자극적이었다는 것을 나타냈다. 비공식화된 이미퀴모드는 100 mg/eye로 비공식화되거나 5 mg/eye까지 공식화되어 적용될 때 토끼에게 약간의 눈 자극을 생성하거나 눈 자극을 생성하지 않았다. 공식화된 이미퀴모드는 각각 10 및 50 mg/dose로 10일 동안 하루걸러 적용되는 래트 또는 토끼 질 통로에 자극적이지 않았다. 기니 피그의 피부 민감화 연구는 이미퀴모드 크림이 피부 증감제가 아님을 나타냈다. 동물 종들(래트, 마우스, 토끼)에서 이미퀴모드 크림에 대한 피부 반응과 임상 연구 결과의 비교는 마우스 및 토끼 결과들은 인간과 비슷하다는 것을 밝혔다. 래트에서 보이는 더 심한 피부 자극은 인간 반응에서 예측되지 않는다.
장기간의 독성: 쥐에게 두 번 반복된 투약에 대한 피부 독성 연구는 관련된 화합물을 확인시켜 주었지만 비 투약은 피부 염증과 관련된다. 수컷 래트에 있어서 투약과 관련된 체중 감소 또한 관찰되었다. 4주에 걸쳐 매주 3일 동안 5mg/kg까지 투약하거나 16주에 걸쳐 매주 3일동안 2.5mg/kg까지 투약한 경우에도 전신 독성은 발견되지 않았다.
래트와 원숭이에게 다량의 투약량(10-30mg/kg)을 반복적으로 투약시킨 경구 독성(oral toxicity) 연구에서 관찰된 부작용은 과도한 시토킨(cytokine) 유도 및 림프 자극에 대한 과도한 약리 효과와 관련될 수 있다: 감소된 체중증가, 빈혈, 혈청 단백질 변경 및 사망. 다량의 이미퀴모드(imiquimod)를 매일 반복적으로 복용하여도 어떤 장기에도 괴사를 발생시키지 않았다: 합성물은 세포 독성이 아니다. 회복한 동물들은 부작용이 서서히 치유될 수 있음을 보여주었다. 6주에 걸쳐 매일 래트와 원숭이에게 이루어진 투약은 3 mg/kg/day 수준에서 어떤 부작용도 나타내지 않았다.
발암: 위스터(Wister) 래트에게(매일 3mg/kg까지 경구 투약되고) CD-1 마우스에게(원칙적으로 주당 3회 걸쳐 4.5mg/kg가지 적용된) 2년에 걸친 생물학적 검정은 수컷 및 암컷 쥐와 암컷 마우스에게 발암 효과에 대한 어떠한 증거도 보여주지 않았다. 노출되지 않도록 통제된 경우와 비교하여 가장 높은 투약 농도에 노출된 수컷 마우스의 간 종양이 증가하였다. 그러나 종양의 수는 과거 확인된 범위내였다. 래트 또는 마우스에게 다른 새로운 반응들이 나타나지 않고 수컷 마우스에게 발생된 간 종양의 증가가 인간에 대한 발암 위험을 나타내지 않음이 일반적으로 인정된다.
털이 없는 마우스에 대한 포토카시노제니시티(photocarcinogenicity) 연구에서, 동물들은 0.03%, 0.1% 및 0.3%의 농도로 주당 세 번씩 이미퀴모드 크림을 투약 받고 40주에 걸쳐 주마다 다섯 번씩 태양 자외선을 조사받은 후 추가 12주에 걸쳐 관찰되었다. 비히클 크림은 피부 종양 성장에 원인이 되는 UVR을 강화하였다. 이미퀴모드 크림은 비히클 효과를 제외하고는 종양 성장에 추가 효과를 가지지 않는다(즉, 비히클 크림에 활성 성분 및 이미퀴모드를 추가하는 것은 종양 성장에 비히클 효과를 발생시키는 것 외에 추가 효과에 대한 원인이 되지 않는다).
인공 돌연변이: 이미퀴모드는 에임스(Ames), 마우스 림프종, CHO 염색체 수차, 인간 림프구 염색체 수차, SHE 세포 변형, 래트 및 햄스터 골수 세포 유전학 및 마우스 우성 치사 시험을 포함한 8가지의 인공 돌연변이 평가 시리즈에서 효과가 없었다.
번식 및 기형: 경구적으로 1-20mg/kg을 투약하고 정맥 주사에 의해 0.5-2.0mg/kg을 투약한 래트와 토끼에 대한 기형학 연구에서 어떤 기형학적 효과도 나타나지 않았다. 두 연구에서 다량의 투약은 모체 독성과 관련된 댐(dam)에 있어서 몇몇 부작용을 발생시켰다. 모체 독성은 다량 투약의 새끼들에 나타난다: 감소된 새끼 무게 및 래트의 골화 지연. 임신 6일에서 18일 사이에서 1mg/kg씩 총 13회의 투약된 임신 중인 토끼에 대한 방사성 동위 원소를 이용한 정맥 주사 연구에서 자궁, 태반, 양수 및 배아(conceptus)에서 우선하는 농축(concentration)을 가지지 않은 태아 내에서 방사성 동위 원소를 확인하였다.
매일 1.5-6.0mg/kg의 경구 투약을 이용하는 일반적인 래트 번식 연구에 있어서, 독성과 관련된 약물은 반대되는 번식 효과를 가지지 않는 FO세대의 다량의 투약에서 관찰되었다. 다량 투약시 회복가능한 골화 결함이 새끼들에게 관찰되었다. 성장, 발달, 행동, 학습/기업 또는 제2 세대의 번식에서는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 생식, 임신, 분만 및 수유를 통해 1 mg/m2 기준으로 여덟 번의 인간 권장량의 투약에 대해 이미퀴모드를 래트에게 매일 경구투약함은 번식에 어떠한 장애도 발생시키지 않음을 보여주었다.
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파트 Ⅲ: 소비자 정보
자이클라라(ZYCLARA)®
(이미퀴모드) 크림 3.75%
이 책자는 자이클라라 ® 크림이 캐나다에서 판매승인되고 소비자를 위해 특별히 설계되었을 때 출간된 세 파트의 “제품 논문”중 파트 Ⅲ입니다. 이 책자는 요약본으로서 자이클라라® 크림에 대한 모든 것을 기재하고 있지는 않습니다. 본 약품에 문의사항이 있다면 의사 또는 약사와 상의하시기 바랍니다.
본 의약품에 대한 설명
본 의약품의 용도: 자이클라라®는 이미퀴모드 크림 3.75%의 상표명입니다. 정상적인 면역 체계를 가지고 있는 성인의 얼굴이나 대머리 두피의 광선 각화증(AK)을 치료하는 데 사용됩니다.
역할 (What it does):
자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 면역 반응 조절제이다. 자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 당신의 신체의 자가 면역 반응을 자극함으로써 작용하는 약이다.
사용 금지 시기 (When it should not be used):
자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 이미퀴모드(imiquimod), 또는 이미퀴모드(imiquimod)를 포함하는 다른 약품 (예를 들어 알다라(Aldara)® 크림)또는 자이클라라(ZYCLARA)® 크림에 포함된 다른 성분에 알러지가 있는 경우 사용을 금한다.
의약 성분 (What the medical ingredient is):
이미퀴모드(imiquimod)
중요 비의약 성분 (What the important ingredient are):
아이소스테아릭 산(isostearic acid), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 백색 페트롤라툼(petrolatum), 폴리소르베이트 60(polysorbate 60), 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 글리세린(glycerin), 잔탄 검(xantan gum), 정제수(purified water), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 메틸파라벤(methylparaben) 및 프로필파라벤(propyl paraben)
조제 형태 (What dosage forms it comes in):
자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 그람 당 37.5mg의 이미퀴모드(imiquimod, 3.75%)를 포함하며, 250mg의 크림을 포함하는 일회용 패킷 및 7.5g 또는 15g의 크림을 포함하는 펌프로 제공된다. 일회용 패킷은 박스당 28개 들이 패킷으로 이용될 수 있다.
경고 및 예방
- 자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 18세 미만의 환자들에게는 사용해서는 안된다.
- 자이클라라(ZYCLARA)® 크림으로 치료하는 동안, 태양광, 태양등 또는 태닝 베드(tanning-bed)에의 노출을 피하라. 낮 동안 외출 시에는 보호용 의복 및 모자를 착용하라.
- 자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 심한 피부 반응을 일으킬 수 있다.
- 자이클라라(ZYCLARA)® 크림은 국소 피부 반응이 일어나거나 일어나기 전에, 독감과 유사한 증상도 일으킬 수 있다.
자이클라라(ZYCLARA)® 크림 사용 전 의사 또는 약사에 대한 고지 사항
- 피부암 또는 당신의 신체 상 다른 종양이 있었거나 있는 경우
- 당신이 면역 손상인 경우 (약한 면역 체계를 가진 경우)
- 광선 각화증에 대해 냉동법 또는 수술과 같은, 다른 치료를 받았었거나 받는 경우
- 임신했거나 임신 계획이 있는 경우
- 수유 중이거나 수유 계획이 있는 경우
자이클라라(ZYCLARA)® 크림 치료는 얼굴 또는 탈모 두피보다 넓은 면적에 대해서는 추천되지 않는다.
이 약과의 상호작용
처방 및 비처방 약품, 비타민제 및 허브 공급제를 포함하여, 당신이 복용했었거나 투여 중인 모든 약에 대해 의사 또는 약사에게 말하라. 자이클라라(ZYCLARA)® 크림과 다른 약들이 서로 영향을 미칠 수 있는 지에 대해 알려지지 않았다.
이 약의 적절한 용법
정확히 의사의 처방대로 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 사용하라. 의사가 당신에게 자이클라라(ZYCLARA)® 크림의 올바른 사용법을 보여줄 때까지 사용해선 안된다.
일반 성인의 경우:
자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 잠들기 직전 하루 한 번 환부에 바르시오.
하루 최대 사용량은 500mg(각각 250mg의 패킷 2개 또는 펌프의 최대 작동 분량으로 2회분) 이다.
자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 얼굴 또는 탈모 두피보다 넓은 면적에 바르면 안된다.
치료는 2주 치료 사이클을 2회 포함하며, 각각의 사이클은 치료가 없는 2주에 의해 분리된다.
자이클라라(ZYCLARA)® 크림 패킷을 바르는 방법 :
- 순한 비누와 물로 치료될 부위를 씻어라. 그 부위를 건조시켜라.
- 손을 씻어라.
- 사용 직전에 새로운 자이클라라(ZYCLARA)® 크림 패킷을 개봉하여라.
- 치료될 환부에만 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 얇게 발라라. 각각의 도포 시, 두 개의 패킷보다 많이 사용해서는 안된다.
- 환부에서 모든 방향으로 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 문질러라. 당신의 눈, 입술 및 콧구멍 주위 또는 안에는 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 피하라. 자이클라라(ZYCLARA)® 크림이 우연히 당신의 입, 눈 및 콧구멍에 들어가는 경우에는, 즉시 물로 씻어내라.
- 환부를 덮지 마라.
- 어떠한 사용되지 않은 패킷을 포함하여 개봉된 자이클라라(ZYCLARA)® 크림 패킷은 안전하게 버리도록 하여, 어린이와 애완동물에 닿지 않도록 하라.
- 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 바르고 난 뒤, 비누와 물로 손을 깨끗이 씻어라.
- 약 8시간 또는 의사가 지시한 시간 동안 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 환부에 남겨 둬라. 치료 기간 동안 치료 부위를 씻거나 물에 젖지 않도록 하라.
- 치료 기간이 지난 후, 순한 비누와 물로 치료 부위를 씻어라.
자이클라라(ZYCLARA)® 크림 펌프 이용 방법(How to apply ZYCLARA® Cream Pumps):
- 순한 비누와 물로 치료될 부위를 씻어라. 그 부위를 건조시켜라.
- 손을 씻어라.
- 오직 첫번째 펌프 사용 전에만, 캡을 제거하고 내용물이 나타날 때까지 펌프의 꼭대기를 아래 방향으로 끝까지 누름으로써 (필요에 따라 1회 이상) 펌프를 작동시켜라. 내용물의 이 부분은 버려라.
- 치료될 환부에만 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 얇게 발라라. 매일 각각 도포 시, 펌프를 완전히 2회 누른 것보다 많은 양을 사용해서는 안된다.
- 환부에서 모든 방향으로 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 문질러라. 당신의 눈, 입술 및 콧구멍 주위 또는 안에는 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 피하라. 자이클라라(ZYCLARA)® 크림이 우연히 당신의 입, 눈 및 콧구멍에 들어가는 경우에는, 즉시 물로 씻어내라.
- 환부를 덮지 마라.
- 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 바르고 난 뒤, 비누와 물로 손을 깨끗이 씻어라.
- 약 8시간 또는 의사가 지시한 시간 동안 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 환부에 남겨 둬라. 치료 기간 동안 치료 부위를 씻거나 물에 젖지 않도록 하라.
- 치료 기간이 지난 후, 순한 비누와 물로 치료 부위를 씻어라.
- 지시받은 대로 모든 할일이 완료되면, 안전하게 펌프를 버리도록 하여, 어린이와 애완동물에 닿지 않도록 하라.
자이클라라(ZYCLARA)® 크림으로 치료하는 동안, 태양광, 태양등 또는 태닝 베드(tanning-bed)에의 노출을 피하라.
과용 시(Overdose):
당신이 사용해야 하는 것보다 많은 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 사용하는 경우, 의사 또는 독성 물질 관리 센터(poison control center)로 연락하라.
오용 시(Missed Dose):
자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 오용하게 되는 경우, 다음 날 밤 바르게 될 때까지 기다려라. 오용된 것을 대체하려 하지 마라.
부작용 및 부작용 발생 시 대처법
자이클라라(ZYCLARA)® 크림에 대한 연구에서 관찰되는 치료 영역에 대한 가능한 부작용은:
매우 일반적으로: 발적(redness), 피부염 또는 딱지, 박피 또는 피부 건조, 종창, 작은 개방형 종기, 배농; 일반적으로: 가려움, 염증, 통증; 보기 드물게: 비정상적 감각, 흉터 형성; 매우 드물게: 출혈을 포함한다.
치료 동안 및 피부가 치료될 때까지, 치료 영역에서의 당신의 피부는 정상적인 피부와 현저하게 다르게 나타날 수 있다. 자이클라라(ZYCLARA)® 크림이 도포되는 부분에서의 부작용은 일반적이다. 때때로, 부작용들은 자이클라라(ZYCLARA)® 크림이 도포되는 영역 바깥으로 진행된다. 이전에는 보이지 않았던 광선 각화증이 치료 동안 나타날 수 있으며, 이후에 사라질 수 있다. 당신이 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 너무 많이 사용하거나 잘못된 방법으로 사용하는 경우에는, 심한 피부 반응이 일어날 가능성이 보다 높아진다. 피부가 쇠약해진 경우에는, 치료 1주 차 동안 종기가 발생되거나, 혹은 일상 활동에 영향을 미치는 어떠한 피부 반응이 일어나거나 사라지지 않는 경우에는, 자이클라라(ZYCLARA)® 크림을 즉시 중단하고, 당신의 의료인을 불러라. 때로는, 피부가 고쳐질 수 있도록 자이클라라(ZYCLARA)® 크림의 사용을 잠시 동안 중단하여야 한다. 당신의 치료나 피부 반응에 대해서 질문이 있는 경우에는 의료인에게 말하라.
자이클라라(ZYCLARA)® 크림의 연구에서 관찰되는 다른 가능한 부작용들은:
일반적으로: 두통, 피로, 메스꺼움, 발열, 식욕 부진, 어지러움, 포진 창궐, 통증, 설사, 림프 결절 팽창, 관절 통증, 피부 염증, 불면증; 드물게: 오한, 독감 유사 증상, 근육 통증, 무기력증 및 가려움; 매우 드물게: 입술 틈, 저혈구수를 포함한다.
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이것들이 ZYCLARA® 크림의 부작용의 전부는 아니다. 더 상세한 설명을 위해서는, 담당 의료인 또는 약사에게 문의하라.
저장 방법
ZYCLARA® 크림을 15-25℃ 사이에서 보관하라. 냉동보관해서는 안된다.
유효 기간이 지나거나 필요하지 않은 ZYCLARA® 크림은 안전하게 버려라.
ZYCLARA® 크림 및 모든 약품은 아이들의 손이 닿지 않은 곳에 보관하라.
의심되는 부작용 보고
약품을 안전하게 모니터링하기 위해, 헬스 캐나다(Health Canada)는 캐나다 경계 프로그램(Canada Vigilance Program)을 통하여 약품의 심각하고 예상 밖인 영향에 대한 정보를 모집했다. 만일 당신이 이 약품에 대한 심각하고 예상 밖인 반응을 보였다고 의심한다면, 당신은 캐나다 경계(Canada Vigilance)에 통지할 수 있다:
당신은 이하의 3 방법 중의 하나를 통하여 캐나다 경계 프로그램의 건강 제품의 사용과 관련된 임의의 의심되는 부정적 반응을 보고할 수 있다.
www.healthcanada.gc.ca/medeffect 에서 온라인 보고
1-866-234-2345 에서 수신자 부담 전화
캐나다 경계 보고서 형식(Canada Vigilance Reporting Form)를 완료하고:
1-866-678-6789로 수신자 부담 팩스, 또는
Canada Vigilance Program
Health Canada
Postal Locator 0701C
Ottawa, ON K1A0K9 로 우편물 발송
반송용 라벨(postage paid labels), 캐나다 경계 보고서 형식 및 부정적 반응 보고 가이드라인은, MedEffect™ 캐나다 웹사이트 www.healthcanada.gc.ca/medeffect 에서 구할 수 있다.
주의: 당신이 부작용의 관리에 대한 정보를 요청해야 한다면, 당신의 건강 전문가에게 연락하라. 캐나다 경계 프로그램은 의학적 조언을 제공하지 않는다.
추가 정보
건강 전문가들을 위해 준비된 전체 제품 논문과 함께 이 문서는:
http://www.gracewaypharma.ca 또는 1-800-328-0255 에서 스폰서 Graceway Pharmaceuticals에 연락함으로써 찾을 수 있다.
이 리플릿은 Graceway Pharmaceuticals, 252 Pall Mall St., Suite 302, London, Ontario, N6A 5P6에 의해 준비되었다.
최근 개정판: 2010년 7월 8일
첨부 XV
(드래프트 FDA 라벨)
처방 정보의 중요부
이러한 하이라이트들은 ZYCLARA®을 안전하고 효율적으로 사용할 때 필요한 모든 정보를 포함하지는 아니한다. ZYCLARA® 크림에 대한 전체 처방 정보를 보라.
ZYCLARA® (이미퀴모드(imiquimod)) 크림, 2.5 %
오직 국소적 사용 용(用)
최초 U.S. 승인: 1997년
징후 및 용법
ZYCLARA® 크림은 임상적으로 대표적이거나, 가시적이거나 또는 뚜렷한, 면역력 있는 성인의 정면 얼굴 또는 탈모 두피의 광선 각화증(actinic keratoses, AK)의 국소적 치료용으로 권고된다.
용량 및 투여
ZYCLARA® 크림은 구강, 눈, 또는 질내 사용 용이 아니다.(2)
2주의 무치료 기간과 분리된 2주의 치료 주기 동안 환부(affected area)인 피부에 하루에 한번 투여한다(전체 얼굴 또는 탈모 두피 중의 한 곳).(2.1)
제형 및 농도
크림, 2.5 %, 희미하게 노란빛이 도는 하얀색 크림.(3)
사용 금지 사유(contraindication)
없음.(4)
경고 및 예방
심한 국소적 염증 반응(예를 들면, 피부 진물, 짓무름)이 일어날 수 있다. 투약 중단이 요구될 수 있다.(2, 5.1, 6)
피로, 메스꺼움, 발열, 근육통, 관절통, 및 오한을 포함한 유사-감기 전신 징후 및 증상이 일어날 수 있다. 투약 중단이 요구될 수 있다.(2, 5.2, 6)
햇빛 및 태양등에 대한 노출을 피하라.(5.3) 매일 자외선차단제를 사용하라.(17.4)
ZYCLARA® 크림과 임의의 다른 이미퀴모드 크림의 공동 사용을 피하라.
부정적 반응들
가장 일반적인 부정적 반응(발생도 > 50 %)은 홍반(erythema), 부종(edema), 진물(weeping)/삼출물(exudate), 갈라짐(flaking)/벗겨짐(scaling)/건조증(dryness), 딱지(scabbing)/각질(crusting) 및 짓무름(erosion)/궤양(ulceration)의 국소적 피부 반응이다.(6.2) 보고된 다른 반응(ZYCLARA®-치료 피험자 발생 > 2 % 내)은 두통, 피로, 메스꺼움 및 발열을 포함한다.(6.1 참조)
의심되는 부정적 반응을 보고하기 위해서는, 1-800-328-0255 에서 Graceway Pharmaceuticals, LLC에 연락하거나, 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch 에서 FDA에 연락하라.
환자 카운슬링 정보 및 FDA-승인 환자 라벨링에 대해서는 17을 참조하라.
발행: MM YYYY
전체 처방 정보: 목차*
1. 징후 및 용법
1.1 광선 각화증
1.2 평가되지 않은 모집단(unevaluated populations)
2. 용량 및 투여
2.1 광선 각화증
3. 제형 및 농도
4. 사용 금지 사유
5. 경고 및 예방
5.1 국소적 피부 반응
5.2 전신 반응
5.3 자외선 노출
5.4 평가되지 않은 사용: 광선 각화증
6. 부정적 반응
6.1 임상 실험 경험
6.2 시판 후 경험
8. 특정 모집단에의 사용
8.1 임신
8.3 수유 중인 여성
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
10. 과량투여
11. 설명
12. 임상 약학
12.1 작용의 메커니즘
12.2 약력학
12.3 약물 동력학
13. 비임상 독성학
13.1 발암, 돌연변이, 생식 장애
14. 임상 연구
16. 공급/저장 및 처리 방법
17 환자 상담 정보
17.1 투여를 위한 지시(Instructions for Administration) :
17.2 국소적 피부 반응(Local Skin Reactions) :
17.3 전신 반응(Systemic Reactions) :
17.4 추천되는 지시(Recommended Adminstration) :
전체 처방 정보
1 징후 및 용법(indications and usage)
1.1 광선 각화증(Actinic Keratosis)
ZYCLARA® 크림 2.5%는 임상적으로 대표적인 가시적이거나 뚜렷한, 면역력 있는 성인의 전체 얼굴 또는 탈모 두피의 광선 각화증(AK)의 국소적 요법(topical treatment)에 권고된다.
1.2 평가되지 않은 개체군(Unevaluated Populations)
1회 이상의 동일 영역 내의 2-주기 치료 코스(2-cycle treatment cycle)에 대한 광선 각화증의 치료에 있어서 ZYCLARA® 크림 2.5%에 대한 안전성 및 효능은 수립되지 않았다.
면역 억제된 환자(immunosuppressed patient)에 있어서 ZYCLARA® 크림 2.5%의 안전성 및 효능은 수립되지 않았다.
색소성 건피증(xeroderma pignentosum)이 있는 환자의 치료에 있어서 ZYCLARA® 크림 2.5%의 안전성 및 효능은 수립되지 않았다.
표면 기저 세포암(superficial basal cell carcinoma)이 있는 환자의 치료에 있어서 ZYCLARA® 크림 2.5%의 안전성 및 효능은 수립되지 않았다.
외음부 사마귀(external genital warts)가 있는 환자의 치료에 있어서 ZYCLARA® 크림 2.5%의 안전성 및 효능은 수립되지 않았다.
ZYCLARA® 크림 2.5%는 기존의 자가 면역 질환이 있는 환자에 있어서 주의하여 사용되어야 한다.
2 용량 및 투여
ZYCLARA® 크림 2.5%은 경구(oral), 안구(ophthalmic) 또는 질내(intravaginal) 사용을 위한 것이 아니다.
2.1 광선 각화증(Actinic keratosis)
ZYCLARA® 크림 2.5%는 취침전 하루에 한번 환부위(전체 얼굴 또는 탈모 두피)의 피부에 두 번의 2-주 치료 주기로서 2-주 비-치료 기간을 구분되는 주기동안 적용하여야 한다. ZYCLARA® 크림 2.5%는 전체 치료부위에 얇은 필름으로서 적용되어야 하고, 크림이 더이상 보이지 않을 때까지 문질러 발라야 한다. 각 적용시 ZYCLARA® 크림 2.5%의 펌프의 2회 최대 작동 또는 두 패킷까지 치료부위에 적용될 수 있다. ZYCLARA® 크림 2.5%는 대략 8 시간동안 피부에 남겨 놓아야 하고, 상기 시간이 지난 후 순한 비누 및 물로 상기 부위를 씻어서 제거하여야 한다. ZYCLARA® 크림 2.5% 치료요법의 효용을 최대화하기 위하여, 처방자는 적절한 응용 기법을 실연하여야 한다.
환자는 ZYCLARA® 크림 2.5%를 적용하기 전 또는 적용한 이후에 환자의 손을 씻어야 한다.
입술(lips) 및 비공(nostrils) 상의 또는 내의 사용을 회피하여야 한다. 눈 주위 또는 내에 사용하지 않아야 한다.
치료부위 내의 국소적 피부 반응(local skil reactions)가 통상적이다 (부작용(6.1, 6.2)(Adverse Reactions (6.1, 6.2))를 참조). 며칠의 휴식 기간이 환자의 국소적 피부 반응의 불편 또는 통증에 의해 필요한 경우에 시행될 수 있다. 그러나, 놓친 투여 또는 휴식 기간들 때문에, 모든 2-주 치료 주기는 연장되어서는 안된다. 광선 각화증(AK) 병변 수의 일시적인 증가가 치료 동안에 관찰될 수 있다. 국소적 피부 반응의 해결까지 치료에 대한 대응은 적절히 가늠될 수 없다. 환자는 처방된 바와 같이 투여를 계속해야 한다. 비록 모든 광선 각화증이 사라진 것처럼 보일지라도, 치료는 전체 치료 과정에 대해 계속되어야 한다. 치료에 반응하지 않는 병변들은 주의하여 재평가되어야 하고, 투여가 재고된다.
ZYCLARA® 크림 2.5%은 1회용 패킷내에 패키징되고, 박스당 28개의 패킷(250mg/packet)이 공급되고, 7.5g 펌프 및 15g 펌프를 구비한다. 각 ZYCLARA® 크림 2.5% 펌프의 작동은 하나의 패킷과 유사한 크림의 양을 배출한다. 전체 2-주기 치료 과정 동안 환자는 56개의 패킷, 두 7.5g 펌프 또는 하나의 15g 펌프를 초과하지 않도록 처방받아야 한다. 부분적으로 사용된 패킷은 폐기되어야 하고 재사용되어서는 안된다. 치료 과정이 완료될 때, 모든 남은 패킷 또는 펌프들은 폐기되어야 한다.
3 제형(dosage form) 및 농도(strength)
크림, 2.5%, 흰색에서 약한 노란색인 크림.
4 사용 금지 사유(contradiction)
없음
5 주의 및 예방
5.1 국소적 피부 반응
피부 진물 또는 짓무름을 포함하는 극심한 국소적 피부 반응은 ZYCLARA® 크림 2.5%의 몇몇 적용 이후에 발생할 수 있고 투여의 중단이 요구될 수 있다(용량 및 투여(2)(dosage and administration (2)) 및 부작용(6)(adverse reactions (6)) 참조). ZYCLARA® 크림 2.5%는 만성 이식편 대 숙주 질환(chronic graft versus host disease)를 포함하는, 피부의 염증 질환을 악화시키는 잠재성을 갖는다.
ZYCLARA® 크림 2.5%의 투여는 피부가 임의의 이전 약물 또는 외과 치료로부터 회복되기까지 추천되지 않는다.
동일한 치료 부위 내에서, ZYCLARA® 크림 2.5%및 임의의 다른 이미퀴모드 크림(imiquimod cream)의 수반 사용(concomitant use) 은, 그것들이 동일한 유효 성분(이미퀴모드(imiquimod))을 갖고 국소적 피부 반응의 중증도 및 위험성을 증가시킬 수 있으므로, 피해야 한다.
5.2 전신 반응(systemic reactions)
감기 같은 조짐 또는 징후가 국소적 피부 반응과 동반하거나, 또는 앞서서 나타날 수도 있고, 피로, 메스꺼움, 발열, 근육통, 관절통 및 오한을 포함할 수 있다. 투여의 중단 및 환자의 평가가 고려되어야 한다(부작용(6)(adverse reactions (6)) 참조).
림프성 장애(Lymphadenopathy)가 ZYCLARA® 크림 2.5%로 치료한 피험자 중 네 명(2.5%)에서 발생하였다(부작용(6)(adverse reactions (6)) 참조). 이 작용은 치료의 완료 후 4주까지 모든 피험자들에서 해소되었다.
ZYCLARA® 크림 2.5% 및 임의의 다른 이미퀴모드 크림(imiquimod cream)의 수반 사용(concomitant use)의 안전성은 수립되지 않았고, 그것들이 동일한 유효 성분(이미퀴모드(imiquimod))을 갖고 국소적 피부 반응의 중증도 및 위험성을 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다.
5.3 자외선 노출(Ultraviolet Light Exposure)
햇빛(태양등을 포함함)에 노출되는 것은 햇볕으로 인한 화상 민감도를 고조시키는 영향 때문에 ZYCLARA® 크림 2.5%의 사용 동안 피하거나 최소화되어야 한다. 환자는 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용할 때 보호 의류(예를 들어, 모자)를 사용하도록 주의하여야 한다. 햇볕으로 인한 화상이 있는 환자는 완전히 회복될 때까지 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, 환자의 직업상의 이유로 상당한 햇빛 노출이 있는 환자 및 본래 햇빛에 민감한 환자는 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용할 때, 주위를 기울여야 한다.
동물 광발암(animal photo-carcinogenicity) 연구에서, 이미퀴모드 크림은 피부 종양 형성의 시간을 단축하였다(비임상 독성학(13.1)(nonclinical Toxicology (13.1)) 참조). 자외선 발암의 증대는 광독성 메커니즘에 필수적으로 의존하는 것은 아니다. 그러므로, 환자는 자연적 또는 인공적인 햇빛 노출을 피하거나 최소화하여야 한다.
6 부작용(Adverse Reactions)
임상 실험이 광범위하게 다양한 조건하에서 수행되었기 때문에, 약물의 임상 실험에서 관찰된 부작용 비율은 다른 약물의 임상 실험에서의 비율에 직접 비교할 수 없고, 실제 관측된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
6.1 임상 실험 경험(Clinical Trials Experience):
이하에서 기술되는 데이터는 2회의 이중 맹검(double-blind), 비히클-제어 실험(vehicle-controlled trials)에 등록된 319명의 피험자에서 ZYCLARA® 크림 2.5% 또는 비히클로의 노출을 반영한다. 피험자들은 ZYCLARA® 크림 2.5%의 두 패킷 또는 비히클을 매일 환부위(전체 얼굴 또는 벗어지기 시작하는 두피)의 피부에 두번의 2-주 치료 주기(2-week treatment cycle)로서, 2-주 비 치료 기간에 의해 구분되는 주기 동안 적용하였다.
표 1: 선택된 부작용(ZYCLARA® 크림 2.5%로 치료된 피험자의 2% 이상에서 발생하고 결합된 연구에서 비히클에 의한 것보다 높은 빈도로 발생)
Figure 112013019437440-pct00340
표 2: 연구자에 의해 평가된 ZYCLARA®-치료 피험자의 치료 영역에서의 국소적 피부 반응
Figure 112013019437440-pct00341
* 모든 등급 : 가벼움, 보통 또는 심각
국소적 피부 반응은 치료 영역을 넘어 확장할 수 있다.
전체적으로, 임상 시험에서, ZYCLARA® 크림 2.5%에 대한 피험자의 7%(11/160)와 비히클 크림에 대해서는 0% 가 부정적인 반응으로 인해 휴식 기간을 필요로 했다.
ZYCLARA® 크림 2.5%으로 처리되는 대상들(subjects)에서 관찰되는 다른 부정적인 반응들은 다음과 같다 : 적용 부위 출혈(application site bleeding), 적용 부위 팽창(application site swelling), 관절통, 구순염(cheilitis), 오한, 피부염, 헤르페스 대상 포진, 독감 같은 질병, 불면증, 무기력, 근육통, 범혈구감소증(pancytopenia), 가려움(pruritus), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 및 구토.
6.2 시판 후 경험
현재 ZYCLARA® 크림 2.5%에 대해 보고된 시판후(postmarketing) 부정적 반응들은 없다.
후속하는 부정적인 반응들은 Aldara(imiquimod) 크림, 5% 및 ZYCLARA® 크림 3.75%의 사후 승인 사용 동안 확인되었다. 이러한 반응들은 불특정 크기의 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 이것들의 빈도를 안정적으로 평가하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
몸 전체: 혈관부종(angioedema).
심장 혈관 : 모세 혈관 누출 증후군, 심장 장애, 심근증, 폐동맥 부종, 부정맥(arrhythmias )(빈맥, 심실상성 빈맥, 심방 세동, 심장고동), 가슴 통증, 허혈, 심근 경색, 졸도.
내분비 : 갑상선염(thyroiditis).
위장 시스템 장애 : 복부 통증.
혈액학(Hematological) : 적혈구, 백혈구 및 혈소판 수치에서의 감소 (특발성 혈소판 감소성 자반증 포함), 림프종.
간장 : 간 기능 이상.
감염과 침입 : 단순포진.
신경정신병학 : 초조, 뇌 혈관 사고, 경련 (열병의 경련 포함), 우울증, 불면증, 다발성 경화증의 악화, 불완전 마비, 자살.
호흡기 : 호흡곤란.
비뇨기 시스템 장애 : 단백뇨(proteinuria), 요정체(urinary retention), 배뇨곤란(dysuria).
피부 및 부속 기관 : 박리 피부염(exfoliative dermatitis), 다형 홍반, 색소침착과도(hyperpigmentation), 비대성 흉터.
혈관 : Henoch-Schonlein 자반병 증후군
8 특정 모집단에서 사용
8.1 임신
임신 카테고리 C :
임신 여성에 적절하고 잘 조절된 연구는 없다. ZYCLARA® 2.5% 크림은 잠재적인 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 임신 중에 사용되어야한다.
참고 : 인간 노출에 대한 동물 배수 계산은 라벨에 설명된 재현성 독성학 연구를 위한 일일 투여량 비교에 기초하였다. 인간 노출에 대한 동물 배수는 발암성 연구를 위한 주 단위 투여량 비교에 기초하였다. 이 라벨에 표시된 인간 노출에 대한 동물 배수의 비율의 경우, 최대 추천 인간 투여량(MRHD)은 ZYCLARA® 크림(imiquimod 3.75 %, 18.75 mg imiquimod)의 치료 당 2 패킷(500 mg 크림)으로 설정되었다.
태아 체계(Systemic embryofetal) 발생 연구들은 쥐와 토끼에서 실시되었다. 1, 5, 및 20 mg/kg/day 이미퀴모드의 경구 투여가 임신 암컷 쥐에 기관형성 기간동안 실시된다. 모성 독성의 존재에서, 20 mg/ kg /day (AUC 비교에 기초된 190X MRHD)에서 인지된 태아 영향들은 증가된 재흡수들, 감소된 태아 몸 무게, 골격 골화 지연, 구부러진 사지 뼈를 포함하였으며 한 배(one litter)에서의 두 태아(1567 태아들 중 2)가 바깥뇌증(exencephaly), 돌출 혀, 및 처진 귀들을 보여주었다. 배태아(embryofetal) 독성 또는 기형에 대한 어떠한 치료 관련 영향도 5 mg/kg/day(AUC 비교에 기초된 32X MRHD)에서 기록되지 않았다.
임신 암컷 토끼에 기관 형성의 기간(6일 내지 18 일 임신일) 동안 0.5, 1 및 2 mg/kg/day 이미퀴모드의 정맥 주사 투여가 실시되었다. 배태아(embryofetal) 독성 또는 기형에 대한 어떠한 치료 관련 영향도 이 연구에서 평가된 가장 높은 투여량인, 2 mg/kg/day(BSA 비교에 기초된 2.1X MRHD), 또는 1 mg/kg/day(AUC 비교에 기초된 134X MRHD)에서 기록되지 않았다.
통합 번식력과 주산기 및 산후 발달 연구가 쥐에게 실시되었다. 1, 1.5, 3 및 6 mg/kg/day 이미퀴모드의 경구 투여가 짝짓기 기간을 통해 교배하기 전 70일부터의 수컷 쥐들에 그리고 출산과 젖 분비를 통해 교배하기 전 14일로부터의 암컷들에게 실시되었다. 성장, 번식력, 재생산, 또는 산후 발달에 대한 어떠한 영향도 본 연구에서 평가된 가장 높은 투여량인 6 mg/kg/day(AUC 비교에 기초된 29X MRHD)까지의 투여량에서 기록되지 않았다. 모성 독성의 부재에서, 구부러진 사지 뼈는 6 mg/kg/day (AUC 비교에 기초된 29X MRHD)의 투여량에서 F1 태아들에 기록되었다. 이 태아 영향은 이미퀴모드로 진행된 경구 쥐 배태아 발생 연구에 기록되었다. 기형 발생에 대한 아무런 치료 관련 영향들도 3 mg/kg/day(AUC 비교에 기초된 14X MRHD)에서 기록되지 않았다.
8.3 수유 중인 여성
이미퀴모드가 ZYCLARA® 크림 2.5%의 사용에 후속하여 모유에서 배출되는지 여부는 알려지지 않았다. 많은 약물은 모유에 배출되기 때문에, ZYCLARA® 크림 2.5%가 수유 여성에 투여될때 주의해야 한다.
8.4 소아 사용
AK는 일반적으로 소아 집단에서 나타나지 않는 질환이다. 18세 미만의 환자들에서 AK에 대한 ZYCLARA® 크림 2.5%의 안전성과 효능은 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
임상 연구에서 ZYCLARA® 크림 2.5%에 의한 치료 된 160명 대상 중에 78명의 대상이 65세이상이었다. 안전이나 효능에 전반적인 차이는 이러한 노인 대상들과 더 젊은 대상들 사이에서 관찰되지 않다.
10 과잉투여
ZYCLARA® 크림 2.5%의 국소 과잉투여는 심각한 국소적 반응들의 증가된 발생을 초래할 수 있고 전신 반응에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
저혈압이 200 mg 초과(>200 mg)((ZYCLARA® 크림 2.5%의 32 초과(>32)의 이미퀴모드 내용물의 섭취에 해당)의 여러 경구 이미퀴모드 투여량을 따르는 임상 시험에서 보고되었다. 이것은 경구 또는 정맥내 유체 투여에 따라 해결된다.
11 사양
ZYCLARA® 2.5% 크림은 국소 투여를 위한 것이다. 각각의 그램은 이소스테아르산, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 흰색 바셀린, 폴리소르베이트 60, 솔비탄 모노스테아레이트, 글리세린, 잔탄 검, 정제수, 벤질 알콜, 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로 구성되는 흰색 내지 연노랑 오일-인-물 배니싱 크림 기반(a white to faintly yellow oil-in- water vanishing cream base)에 25mg의 이미퀴모드를 함유한다.
화학적으로, 이미퀴모드는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-C]퀴놀린-4-아민이다. 이미퀴모드는 C14H16N4의 분자식 및 240.3의 분자량을 가진다. 이의 구조식은 다음과 같다 :
Figure 112013019437440-pct00342
12 임상 약리학
12.1 작용 메카니즘
AK의 병변 치료에서 ZYCLARA® 크림 2.5%의 작용 메커니즘은 알려지지 않았다.
12.2 약력학(Pharmacodynamics)
ZYCLARA® 크림 2.5%의 약력학(pharmacodynamics)은 알려지지 않았다.
이미퀴모드는 면역 세포를 활성화하는 톨형(Toll-like) 수용체 7 작용제이다. 피부에 국소 적용은 사이토카인 및 면역 세포에 대한 마커의 증가와 관련된다.
비히클에 대한 5%, Aldara(이미퀴모드) 크림과 AK를 비교하는 18 대상들의 연구에서, 주 단위의 기준으로부터 2 생체지표 수준의 증가가, Aldara(이미퀴모드) 크림 5%로 처리된 대상에 대한 CD3, CD4, CD8, CD11c 및 CD68에 대해 보고되었다.
12.3 약동학(Pharmacokinetics)
최대 3주 동안의 하루에 한번 2 패킷을 이용한 투여(18.75mg 이미퀴모드/일)에 이어, 10 이상의 AK 병소(lesion)를 갖는 17명 대상들에서 ZYCLARA® 크림 3.75%가 얼굴 및/또는 두피에 적용될 때의 모든 대상들에서 이미퀴모드의 조직적인 흡수가 관찰되었다. 시도의 말미에서의 평균 피크 혈청 이미퀴모드 농도는 대략 0.323 ng/mL 이었다. 최대 농도(Tmax)에 대한 중간 시간은 투여 이후 9시간에서 일어났다. 연구의 말미에서 관찰되는 이미퀴모드의 혈장 반감기, 29.3±17.0 시간에 기초할 때에, 정상 상태의 농도가 하루 한번 투여의 경우 7일에 일어날 것으로 예측될 수 있다.
13. 비임상 독성학(TOXICOLOGY)
13.1 발암, 돌연변이 생성(Mutagenesis), 생식의 장애
구강(위관 영양) 쥐 발암성 연구에서, 이미퀴모드가 24개월 동안의 1주에 2X번(하루에 최대 6mg/kg) 또는 매일(하루에 3mg/kg) 투여 스케쥴로 Wistar 쥐에게 투여되었다. 암컷 쥐에 1주에 2X번 6mg/kg 투여하는(매주 AUC 비교에 기반한 8.2X MRHD), 수컷 쥐에 1주에 2X번 4mg/kg 투여하는(매주 AUC 비교에 기판한 7.1X MRHD), 또는 암컷 쥐와 수컷 쥐에 1주에 7X번 3mg/kg 투여하는(매주 AUC 비교에 기반한 14X MRHD) 연구에서 실험된 가장 높은 투여량까지의 경구 쥐 발암성 연구에서 치료 관련 종양은 없다는 것이 알려졌다.
피부 쥐 발암성 연구에서, 이미퀴모드 크림(최대 5mg/kg/적용 이미퀴모드 또는 0.3% 이미퀴모드 크림)이 24개월 동안 1주에 3X번 쥐의 등에 적용하였다. 대조 수컷 쥐(매주 AUC 비교에 기반한 24X MRHD)와 비교할 때에 높은 투여량의 수컷 쥐에서 간 선종(adenomas) 및 암종(carcinomas) 발병률의 통계적인 현저한 증가가 알려졌다. 피부 유두종(papillomas)의 증가된 수는 비히클 크림 대조군 동물의 오직 치료된 부위에서 발견되었다.
52주의 피부 사진-발암성 연구에서, 피부 종양 형성 시작에 대한 중간 기간이 비히클만으로의 동반 노출 UV 조사(주에 5일)와 만성 국소 투여(주에 3X번; 40주 치료에 이은 12주의 관찰)의 뒤에 털 없는 쥐에서 감소되었다. 비히클 크림에의 활성 성분, 이미퀴모드의 추가로 비히클 효과를 넘어선 종양 발생에의 추가적인 효과가 없다는 것이 알려졌다.
이미퀴모드는 다섯 개의 체외 유전 독성 실험(Ames 분석, 쥐 림프종 L5178Y 분석, 중국 햄스터 난소 세포 염색체 이상 분석, 인간 림프종 염색체 이상 분석 및 SHE 세포 변형 분석) 및 세 개의 체내 유전 독성 실험(쥐와 햄스터 뼈 골수 유전 분석, 및 쥐 우성 치사 실험) 결과에 기초할 때에 돌연변이 유발 또는 염색체 이상 유발 가능성의 증거가 없는 것으로 나타났다.
교미, 임신, 출산 및 수유 전체에 걸친, 쥐에 대한 이미퀴모드의 매일의 경구 투여는, AUC 비교에 기초한 29X MRHD까지의 투여량에서, 성장, 생식 또는 재생산에 효과가 없는 것으로 실험되었다.
14 임상 연구
2회의 이중-블라인드, 랜덤화된, 비히클-대조 임상 연구에서, AK 관련 319명의 대상에서 ZYCLARA® 크림 2.5% 또는 비히클 크림을 이용하여 치료하였다. 얼굴 또는 두피의 상당히 가시적인 또는 뚜렷한 5-20의 AK 병소를 갖는 18살이 넘는 등록된 대상에 대해 연구가 이루어졌다. 2주의 비-치료 기간과 분리된 두 번의 2 주의 치료-기간 동안 매일 연구 크림이 (귀를 제외한) 얼굴 전체에 또는 탈모의 두피에 적용되었다. 그들이 임상 관찰 및 안전 모니터링을 위해 되돌아간 8 주의 후속 기간 동안 대상들에 대한 연구가 계속되었다. 연구 대상은 40 내지 90살이었으며, 53%는 피츠패트릭(Fitzpatrick) 피부 형태 I 또는 II였다. ZYCLARA® 크림 2.5%-치료된 대상들 모두는 백인이었다.
계획된 투여일에, 최대 두 패킷의 연구 크림이 일반 수면 시간 이전에 전체 치료 면적에 적용되었고, 대략 8 시간 동안 남겨졌다. 8주 후 치료 방문에서 AK 병소에 의해 효과가 측정되었다. 치료 동안 나타난 병소와 기존 병소를 포함한, 치료 면적에서 모든 AK가 계수되었다.
완전한 제거는 치료 면적에의 치료 동안 나타난 병소를 포함한 어떤 병소도 없음을 요구한다. 완전한 그리고 부분적 제거 비율이 아래의 표들에 표시되었다. 부분적 제거 비율은 기존 AK의 수가 75% 또는 그 이상 감소된 대상의 백분율로 정의된다. 부분적 제거 비율은 기존 AK 병소의 수에 대해 측정되었다.
[표 3: 8주 후처리 시 완전한 제거된 대상의 비율]
Figure 112013019437440-pct00343
[표 4: 8주 후처리 시 부분적 제거된(≥75%) 대상의 비율
Figure 112013019437440-pct00344
일련의 치료 동안, 대상들의 84%(135/160)가 치료 영역 내에서 기존에 존재하던 수에 대해 광선 각화증으로서 평가되는 일시적인 병소의 증가를 경험하였다.
앞서 설명한 바와 같은 연구에서, 연구의 말미에서 모든 AK의 완전한 제거를 달성한 대상들은 12 개월의 관찰 연구에서의 오픈-라벨(open-label)로 등록하기에 적합하였다. ZYCLARA® 크림 2.5%으로 치료된 39명의 적합 대상들은 앞선 치료 영역에서의 (새로운 또는 종래의) 모든 AK의 제거가 유지되는 대상들의 비율을 결정하기 위해 최대 12 개월 동안 추적되었다.
[표 5: 모든 치료 영역에서 유지된 완전한 제거율 추정]
Figure 112013019437440-pct00345
1 중단의 이유는 추적에 대한 실패를 포함함
16. 공급/저장 및 처리 방법
ZYCLARA® (이미퀴모드) 크림 2.5%는 다음과 같이 공급된다:
크림이 250mg 담긴 일회용 패킷. 28 패킷을 하나의 박스 내에 이용가능함, NDC 29336-710-28.
크림이 7.5g 담긴 펌프, NDC XXXXX-XXX-XX.
크림이 15g 담긴 펌프, NDC XXXXX-XXX-XX.
25℃(77℉)에서 저장: 15℃ 내지 30℃ (59℉ 내지 86℉)로 벗어나는 것은 허용 가능함[USP 제어된 상온 참조].
냉동은 피할 것.
아이들의 접근은 금지할 것.
17. 환자 카운슬링 정보
FDA 승인 환자 라벨링(17.7) 참조.
17.1 투여에 관한 지시
ZYCLARA® 크림 2.5%는 의사의 지도하에 이용되어야 한다[용량 및 투여 (2) 참조]. ZYCLARA® 크림 2.5%는 외용재로만 사용한다. 눈, 입술 및 콧구멍에의 접촉은 피해야 한다[지시 및 이용(1), 그리고 투여 및 투여(2) 참조].
치료 영역은 밴드 처리되거나 폐쇄되어서는 안 된다. 부분적으로 이용된 패킷 또는 미사용 펌프는 처분되어야 하며 재사용해서는 안 된다. 빈 펌프는 처분되어야 한다. 처방자는 ZYCLARA® 크림 2.5% 치료를 최대한 효과적으로 하기 위해 적절한 적용 기술을 익혀야 한다.
환자에게는 ZYCLARA® 크림 2.5% 적용 이후에 그리고 이전에 그들의 손을 씻는 것을 추천한다.
17.2 국소적인 피부 반응
환자는 ZYCLARA® 크림 2.5% 치료 동안 국소적인 피부 반응을 경험할 수 있다. 가능한 국소적 피부 반응은 홍반, 부종, 짓무름/궤양, 진물/삼출물, 벗겨짐/스케일링/건조, 딱지/피각을 포함한다. 이러한 반응은 강도에 있어 약한 것부터 심각한 것까지 있을 수 있으며, 적용 면을 넘어 주위 피부까지 확장될 수 있다. 환자는 가려움, 자극 또는 고통 같은 도포 부위 반응을 경험할 수도 있다[역 반응(6) 참조].
국소적인 피부 반응은 환자가 치료로부터 벗어날 것을 요구하는 정도의 강도일 수 있다. ZYCLARA® 크림 2.5%를 이용한 치료는 주치의의 판단에 따라 피부 반응이 가라앉은 이후에 다시 시작될 수 있다. 그러나, 각 치료 사이클은 잘못된 투여 또는 휴식 기간 때문에 2 주를 넘어서 연장되어서는 안 된다. 환자는 그들의 일상 활동이 제한 또는 방해되거나, 크림 적용의 어려움이 계속되는 적용 면에의 임의의 신호 또는 증상을 경험한다면, 신속하게 그들의 의사와 접촉해야만 한다.
국소적인 피부 반응 때문에, 치료 동안 그리고 상처가 아무는 동안, 치료 영역이 일반 피부와 눈에 띄게 다르게 보일 가능성이 있다. 국소적인 색소침착 감소 그리고 색소침착 과도가 이미퀴모드 크림의 이용 후에 보고되었다. 이러한 피부 색 변화는 몇몇 환자에게 영구적일 수 있다.
17.3 전신 반응(Systemic Reactions)
환자는 Zyclara® 크림 2.5%에 의한 처치(treatment) 동안 유행성 감기 유사(flu-like) 전신 신호 및 증상을 경험할 수 있다. 전신 신호 및 증상은 피로, 메스꺼움, 열, 근육통, 관절통, 및 오한을 포함할 수 있다(부작용 (6) 참조). 투여(dosing) 중단 또는 투여 조정 및 환자에 대한 평가가 고려되어야 한다.
17.4 추천되는 투여(Recommended Administration)
투여는 2주의 비-처치 기간에 의해 분리된 두 번의 2주 처치 사이클들 동안 감염 영역의 피부(전체 면(entire face) 또는 탈모 두피)에 취침 전에 하루 한 번이다. 그러나, 처치 주기는 놓친 투여 또는 휴지 주기에 기인하여 두 번의 2주 처치 사이클들을 넘어서 연장되어서는 아니된다. 비록 모든 광선 각화증(actinic keratoses)이 사라진 것으로 보일지라도 전체 처치 경과 동안 처치는 계속되어야 한다(용량 및 투여 (2.1) 참조).
Zyclara® 크림 2.5%을 적용하기 전후에 환자들이 그들의 손을 씻는 것이 추천된다. 크림을 적용하기 전에, 환자는 순한 비누로 처치 영역을 씻고서 처치 영역이 온전하게 마를 수 있게 하여야 한다.
Zyclara® 크림 2.5% 적용에 후속하여 8 시간 후에 처치 영역이 순한 비누와 물로 씻겨질 것이 추천된다.
AK의 처치를 위해 Zyclara® 크림 2.5%를 사용하는 대부분의 환자가 일반적인 투여시에 적용 부위에서 홍반(erythema), 벗겨짐(flaking)/스케일링/건조 및 딱지(scabbing)/크러스팅(crusting)을 경험한다(부작용 (6.1) 참조).
Zyclara® 크림을 사용하는 동안 자외선차단제의 사용이 장려되고 그리고 환자는 자연 또는 인공 태양광에의 노출(일광용욕 베드 또는 UVA/B 처치)을 최소화하거나 피해야 한다(경고 및 예방책 (5.3) 참조).
처치 동안 처치 영역에서 추가적인 병변(lesion)이 명백해질 수 있다(임상 연구 (14.1) 참조).
FDA 승인된 환자 라벨링
ZYCLARA®[zi-clar-a]
(이미퀴모드(imiquimod))
크림 2.5%
중요: 피부에만(국소) 사용할 것. 당신의 눈, 콧구멍, 입 또는 질에 Zyclara® 크림 2.5%을 사용하지 말 것.
당신이 그것을 사용하는 것을 시작하기 전에 그리고 당신이 리필할 때마다 ZYCLARA® 크림 2.5%에 딸린 환자 정보를 읽으시오. 새로운 정보가 있을 수 있다. 이 전단(leaflet)은 당신의 질병 또는 처치에 관한 당신의 의료인과의 대화를 대체할 수 없다. 당신이 정보를 이해할 수 없거나 ZYCLARA® 크림에 관한 어떤 의문이 있으면, 당신의 의료인 또는 약사와 대화를 나누시오.
ZYCLARA® 크림 2.5%는 무엇인가?
ZYCLARA® 크림 2.5%는 광선 각화증(AK: actinic keratosis)을 처치하기 위해 면 또는 탈모 두피에만(국소적 약) 사용되어야 하는 처방전 약이다.
광선 각화증은 너무 많은 태양에의 노출에 의해 야기된다.
·일반적인 면역 체계를 가지지 않은 자에게
·색소성 건피증(xeroderma pigmentosum)을 자진 환자의 처치 중에
·표면성 기저 세포암(superficial basal cell carcinoma)의 처치 중에
·외부 성기 사마귀(external genital warts)의 처치 중에
ZYCLARA® 크림 2.5%가 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않다.
18세 미만의 어린이에게 ZYCLARA® 크림 2.5%가 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않다.
나는 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용하기 전에 나의 의료인에게 무엇을 말해야 하는가?
당신이 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용하기 전에 당신의 의료인에게 당신이:
·당신의 면역 체계와 관련하여 문제가 있는지를
·다른 약 또는 수술에 의해 광선 각화증을 치료 중이거나 치료 받은 적이 있는지를 (당신이 다른 처치에 의해 치유될 때까지 당신은 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용하여서는 아니된다)
·다른 피부 문제가 있는지를
·어떤 다른 질병이 있는지를
·임신 중이거나 임신 예정인지를 (ZYCLARA® 크림 2.5%가 당신의 태아에게 해로울 수 있는지는 알려져 있지 않다. 당신이 임신 중이거나 임신 예정이라면 당신의 의료인에게 말하시오)
·모유수유 중이거나 모유수유 예정인지를 (ZYCLARA® 크림 2.5%가 당신의 모유로 유입될 수 있는지와 그것이 당신의 아기에게 해로울 수 있는지는 알려져 있지 않다. 당신이 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용한다면 당신의 아기에게 수유하는 가장 좋은 방법에 대해 당신의 의료인에게 말하시오) 말하시오.
처방전 약 및 비처방전 약, 비타민 및 허브 보충제(herbal supplements)를 포함하여 당신이 섭취하고 있는 모든 약에 관하여 당신의 의료인에게 말하시오.
특히 당신이 광선 각화증을 위해 다른 처치를 받고 있다면 당신의 의료인에게 말하시오.
ZYCLARA® 크림 2.5%을 내가 어떻게 사용하는가?
·ZYCLARA® 크림 2.5%을 당신의 눈이나 눈 주위에 넣지 마시오.
·ZYCLARA® 크림 2.5%을 당신의 콧구멍이나, 입술이나 또는 질에 넣지 마시오.
·당신의 의료인이 당신에게 그것을 사용하라고 말할 때에만 ZYCLARA® 크림 2.5%을 사용하시오. 당신의 의료인은 당신에게 ZYCLARA® 크림 2.5%을 어디에 적용하여야 하는지와 그리고 당신의 상태에 대하여 얼마나 자주 그리고 얼마나 오랫동안 그것을 적용해야 하는지를 말해 줄 것이다. ZYCLARA® 크림 2.5%을 다른 영역에 적용하지 마시오.
·ZYCLARA® 크림 2.5%을 너무 많이 사용하거나 너무 자주 또는 너무 오랫동안 사용하는 것은 당신이 극심한 피부 반응 또는 다른 부작용을 갖을 가능성을 높일 수 있다.
·ZYCLARA® 크림 2.5%가 당신에게 통하지 않는다면 당신의 의료인에게 말하시오.
ZYCLARA® 크림 2.5% 패킷을 내가 어떻게 사용하는가?
ZYCLARA® 크림 2.5%은 당신의 취침시간 직전에 적용되어야 한다.
·크림이 적용될 영역을 순한 비누와 물로 씻으시오.
·상기 영역이 마르게 하시오.
·당신의 손을 씻으시오.
·사용 직전에 ZYCLARA® 크림 2.5%의 패킷을 여시오.
·감염된 영역 또는 처치될 영역에만 ZYCLARA® 크림 2.5%의 얇은 레이어를 적용하시오. 처치 영역을 덮는데 필요한 것보다 많은 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용하지 마시오. 각각의 적용에 대하여 두 개보다 많은 패킷들을 사용하지 마시오.
·감염된 영역 또는 영역들에 대해 모든 방향으로 크림을 문지르시오.
·어린이나 애완동물이 그것을 취할 수 없도록 ZYCLARA® 크림 2.5%의 열린 패킷을 안전하게 버리시오. 모든 ZYCLARA® 크림을 완전히 사용하지 않았어도, 열린 패키지는 폐기되어야 한다.
·당신이 ZYCLARA® 크림 2.5%을 적용한 후에 당신의 손을 잘 씻으시오.
·당신의 의료인에 의해 처방된 시간 동안 감염된 영역 또는 영역들 상에 크림을 남겨두시오. 정확한 시간이 지나기 전에는 목욕하거나 치료 부위를 적시기 마시오.
·처방된 것보다 긴 시간 동안 당신의 피부 상에 ZYCLARA® 크림 2.5%을 남겨두지 마시오.
·약 8시간 후에, 처치된 영역 또는 영역들을 순한 비누 및 물로 씻으시오.
·당신이 ZYCLARA® 크림 2.5%을 적용하는 것을 잊었다면 당신의 정규의 스케줄을 따르고 잊은 투여를 보충하지 마시오.
·당신이 ZYCLARA® 크림 2.5%을 당신의 입 또는 눈에 넣었다면 즉시 물로 잘 헹구시오.
ZYCLARA® 크림 2.5% 펌프를 내가 어떻게 사용하는가?
·크림이 적용될 영역을 순한 비누 및 물로 씻으시오.
·상기 영역이 마르게 하시오.
·당신의 손을 씻으시오.
·도 13에 도시된 바와 같이, 크림을 분배할 때 도시된 바와 같이 펌프를 약간 기울이시오.
ㆍ 처음에만 펌프를 사용하기 이전에, 캡을 제거하고, 크림이 나타날 때까지 펌프의 최상부를 끝까지 아래로 단단하게 누름으로써 (필요에 따라 최대 5회까지) 펌프를 준비시킨다. 준비된 크림은 조직으로 분배되고 이후 폐기되어야 한다. 이제 펌프를 사용할 준비가 된 것이다.
ㆍ 크림을 적용하기 위하여, 당신의 손으로 크림이 분배되도록 펌프의 최상부를 끝까지 단단하게 누른다.
ㆍ 당신의 의료인에 의해 지시된 대로 처리될 영역에만 ZYCLARA® 크림 2.5%의 얇은 층을 도포한다. 처리영역을 커버하기 위해 필요한 것보다 더 많은 ZYCLARA® 크림 2.5%를 사용하지 않는다.
ㆍ 각각의 매일 적용에 있어서 2번의 완전 누름보다 더 많이 사용하지 않는다.
ㆍ 감염된 영역 또는 영역들 내내 크림을 문지른다.
o 당신의 눈 또는 그 주위에 ZYCLARA® 크림 2.5% 를 사용하지 않는다.
ㆍ ZYCLARA® 크림 2.5%을 바른 이후에 손을 잘 씻는다.
ㆍ 당신의 의료인에 의해 처방된 시간 동안 감염된 영역 또는 영역들 상에 크림을 남겨둔다. 정확한 시간이 경과하기 전까지는 목욕을 하거나 처리된 영역을 젖게 하지 않는다. 처방된 시간 보다 더 길게 당신의 피부 상에 ZYCLARA® 크림 2.5%을 남겨두지 않는다.
ㆍ 약 8 시간 후, 처리된 영역 또는 영역들을 마일드(mild) 비누 또는 물로 씻는다.
ㆍ ZYCLARA® 크림 2.5% 을 사용하는 것을 잊었다면, 정상적인 스케쥴을 계속하고 놓친 도포량(들)을 보충하지 않는다.
ㆍ 만약 ZYCLARA® 크림 2.5% 이 당신의 입 또는 당신의 눈에 묻는다면 즉시 물로 잘 세척한다.
ㆍ 지시된 대로 당신의 도포량 모두를 완료했을 때에는, 아이들이나 애완동물이 사용하지 못하도록 펌프를 안전하게 치워 둔다.
ZYCLARA® 크림 2.5% 을 사용하는 동안 무엇을 피해야 하는가?
ㆍ 치료된 영역을 붕대나 다른 밀폐식 드레싱(closed dressing)으로 덮지 않는다.
ㆍ ZYCLARA® 크림 2.5%로 치료하는 동안에 가능한 한 태양광을 피하며, 선램프(sunlamp)나 태닝 베드(tanning bed)를 사용하지 않는다. 낮 동안 외출해야 한다면 선스크린(sunscreen)을 사용하고 보호용 의복을 입는다.
ZYCLARA® 크림 2.5%이 발생시킬 수 있는 부작용은 무엇인가?
ZYCLARA® 크림 2.5% 은 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다:
ㆍ 국소적 피부 반응 : 피부 적열, 피부염(scabbing) 또는 부스럼(crusting), 박리(flaking), 스케일링(scaling) 또는 건조(dryness), 종기(swelling), 염증(sore) 또는 수포(blister), 드레이닝(draining)(위핑(weeping))
ㆍ 감기 유형의 증상(flu-like symptom): 피로, 메스꺼움, 구토, 열, 오한, 근육통, 관절 통증
ZYCLARA® 크림 2.5% 의 가장 일반적인 부작용으로는 다음과 같은 것들이 있다:
ㆍ 두통
ㆍ 도포 부위의 가려움
ㆍ 피로
ㆍ 메스꺼움
ㆍ 피부 염증(skin irritation)
ㆍ 치료 부위의 통증
ㆍ 열
ㆍ 식욕 감퇴
ㆍ 현기증
ㆍ 입술 포진(cold sore)
ㆍ 통증
ㆍ 가슴 통증
ㆍ 설사
ㆍ 림프절의 종기
당신을 괴롭히는 부작용이나 사라지지 않는 어떠한 부작용이 있으면 의료인에게 말한다.
이상의 것들은 ZYCLARA® 크림 2.5% 의 가능한 모든 부작용은 아니다. 더 자세한 정보는 당신의 의료인 또는 약사에게 문의한다.
부작용에 대한 의학적 소견에 대해 당신의 의사에게 문의한다. 당신은 부작용에 대해 FDA 1-800-FDA-1088 또는 Graceway Pharmaceuticals, LLC 1-800-328-0255 에 보고할 수 있다.
ZYCLARA® 크림은 어떻게 보관하는가?
ㆍ 59°F 내지 86°F(15℃ 내지 30℃)에서 ZYCLARA® 크림 2.5%를 보관한다.
ㆍ 얼리지 않는다.
ZYCLARA® 크림 2.5% 및 모든 약물은 어린이의 손이 닿지 않게 한다.
ZYCLARA® 크림 2.5%에 대한 일반적 정보
약물은 종종 환자 정보에 리스트된 것들과는 다른 용도로 처방된다. ZYCLARA® 크림 2.5% 은 처방되지 않은 상태에 대해 사용하지 않는다. 비록 다른 사람들이 당신이 가지고 있는 증상과 동일한 증상을 가진다 하더라도 그들에게 ZYCLARA® 크림 2.5% 를 주지 않는다. 이는 그들을 해칠 수 있다.
이러한 환자 정보 리플릿(leaflet)은 ZYCLARA® 크림 2.5% 에 관한 가장 중요한 정보를 요약한다. 더 많은 정보를 원한다면, 당신의 의료인과 상의한다. 의료 전문가를 위해 쓰여진 ZYCLARA® 크림 2.5%에 관한 정보에 대해서는 약사나 의료인에게 문의할 수 있다.
ZYCLARA® 크림의 성분은 무엇인가?
활성 성분: 이미퀴모드(imiquimod)
비활성 성분: 이소스테아린 산(isostearic acid), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 백색 와셀린, 폴리소베이트 60(polysorbate 60), 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 글리세린, 잔탄검(xanthan gum), 정제수, 벤질 알코올(benzyl alcohol), 메틸파라벤(methylparaben), 그리고 프로필파라벤(propylparaben).
제조원
3M Health Care Limited
Loughborough LE11 1EP England
판매원
Graceway Pharmaceuticals, LLC
Bristol, TN 37620
발행: XXX XXXX
미국 특허 6,991,139 및 부록 1-XV를 포함하여, 본 명세서에서 인용된 특허, 특허 문헌, 라벨 및 간행물의 전체 내용은, 각각이 개별적으로 재현되고 병합되는 것과 같이, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 병합된다. 양립하지 않는 부분이 있는 경우에는, 정의를 포함하여, 본 명세서가 해결할 것이다. 본 발명에 대한 다양한 수정 및 변경은 본 발명의 범위 및 사상 내에서 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백하게 될 것이다. 예시적인 실시예 및 예들은 단지 예를 들기 위해서 제공되었을 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 오직 이하에서 제시되는 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (170)

  1. (a) 관형 메인 바디 부분(tubular main body portion) 및 메인 바디 부분 상에 장착되는 수동-조작 무공기 펌핑 장치(manually-operated airless pumping device)를 포함하는 분배 팩키지로서, 메인 바디 부분이 유체 저장 챔버를 한정하고 이 내부로 테이크-업 피스톤(take-up piston)이 미끄러질 수 있게(slidably) 배치되고 무공기 펌핑 장치가 자동 폐쇄 배출 오리피스(self-closing discharge orifice)에서 종료되는 분배 도관을 한정하는, 분배 팩키지; 및
    (b) 분배 팩키지의 메인 바디 부분에 한정된 유체 저장 챔버 내에 적어도 부분적으로 배치된 이미퀴모드 크림 제형(imiquimod cream formulation)을 포함하는, 피부 또는 점막-관련 병태로 진단된 대상자를 치료하는 시스템으로서,
    무공기 펌핑 장치의 수동 조작이 이미퀴모드 크림 제형의 일부가 유체 저장 챔버내로부터 분배 도관으로 유출되게 하여, 분배 팩키지로부터 자동 폐쇄 배출 오리피스를 통해 사전 한정된(predefined) 단위 투여량의 이미퀴모드 크림 제형을 분배하는 자동 폐쇄 배출 오리피스를 개방시키고,
    테이크-업 피스톤이 작동시 사전 한정된 단위 투여량과 동등한 양을 유체 저장 챔버로부터 차지하도록 배열되고 구성되는 시스템.
  2. 제 1항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  3. 제 1항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  4. 제 1항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 2.5 중량%, 3.75 중량% 및 5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 함유하는 시스템.
  5. 제 1항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 2.5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  6. 제 1항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 3.75 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  7. 제 1항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  8. 제 1항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 외부 생식기 사마귀(external genital wart), 항문주위 사마귀(perianal wart), 광선 각화증(actinic keratosis), 및 표재성 기저세포암(superficial basal cell carcinoma)으로 이루어진 병태의 군으로부터 선택되는 시스템.
  9. 제 1항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 외부 생식기 사마귀인 시스템.
  10. 제 1항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 항문주위 사마귀인 시스템.
  11. 제 1항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 광선 각화증인 시스템.
  12. 제 1항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 표재성 기저세포암인 시스템.
  13. 제 1항에 있어서, 유체 저장 챔버가 15g의 이미퀴모드 크림 제형을 저장하도록 조정되고 구성되는 시스템.
  14. 제 1항에 있어서, 유체 저장 챔버가 7.5g의 이미퀴모드 크림 제형을 저장하도록 조정되고 구성되는 시스템.
  15. 제 1항에 있어서, 테이크-업 피스톤이 유체 저장 챔버를 부분적으로 한정하도록 관형 메인 바디 부분 내에 미끄러질 수 있게 배치되고, 유체 저장 챔버의 용적을 분배 팩키지로부터 분배된 이미퀴모드 크림 제형의 용적과 동등한 양까지 감소시키기 위해서, 펌핑 장치가 수동으로 조작되는 때에, 상기 테이크-업 피스톤이 펌핑 장치를 향해 축상으로 이동하는 시스템.
  16. 제 1항에 있어서, 펌핑 장치의 각각의 조작시에, 사전 한정된 단위 투여량의 15% 이내인 이미퀴모드 크림 제형의 양이 분배 장치로부터 배출되는 시스템.
  17. 제 1항에 있어서, 펌핑 장치의 복수의 조작 후에, 전체 평균 투여량 값이 사전 한정된 단위 투여량의 10% 이내인 시스템.
  18. 제 1항에 있어서, 사전 한정된 단위 투여량이 240mg인 시스템.
  19. 제 1항에 있어서, 펌핑 장치를 준비시키고 자동-폐쇄 배출 오리피스로부터의 이미퀴모드 크림 제형의 배출을 관찰하는 것을 시작하기 위해서 펌핑 장치의 5회 이하의 수동 작동이 요구되는 시스템.
  20. 제 1항에 있어서, 적용 후의 펌핑 장치의 분배 도관 내에 함유된 이미퀴모드 크림 제형의 85%가 저장 동안 분배 도관에 남아있는 시스템.
  21. 제 1항에 있어서, 펌핑 장치가 코쿤 액츄에이터(cocoon actuator)를 구비한 Albion 30ml EV09/240; Albion EV09/150.11-30ml 및 VP39/70 μl-15 ml 디지탈 액츄에이터(Digital actuator)로부터 선택되는 시스템.
  22. (a) 테이크-업 피스톤이 내부로 미끄러질 수 있게 배치되는 연장된 내부 유체 저장 챔버를 한정하는 관형 바디 부분을 지니는 하부 서브어셈블리(lower subassembly)(i), 및 하부 서브어셈블리 상에 장착되고 분배 헤드와 무공기 펌핑 기구를 포함하는 상부 서브어셈블리로서, 상기 분배 헤드가 자동-폐쇄 출구에서 종료되는 그 내부에 형성된 내부 유체 통로를 지니며 또한 상기 무공기 펌핑 기구와 작동 가능하게 연관되어 있는 손가락-조작 액츄에이터를 포함하는, 상부 서브어셈블리(ii)를 포함하는 분배 팩키지; 및
    (b) 분배 팩키지의 하부 서브어셈블리의 관형 바디 부분에 한정된 유체 저장 챔버내에 적어도 부분적으로 배치되는 이미퀴모드 크림 제형을 포함하는, 피부 또는 점막-관련 병태로 진단된 대상자를 치료하는 시스템으로서,
    손가락-조작 액츄에이터의 조작이 무공기 펌핑 기구가 내부 챔버내로부터 이미퀴모드 크림 제형의 일부를 유출시키게 하고 분배 헤드내에 형성된 내부 유체 통로내로 이미퀴모드 크림 제형을 분배시키게 하며, 분배된 이미퀴모드 크림 제형의 압력이 자동-폐쇄 출구를 개방시켜서, 분배 팩키지로부터 자동-폐쇄 출구를 통해 사전 한정된 단위 투여량의 이미퀴모드 크림 제형을 배출시키고
    테이크-업 피스톤이 작동시 사전 한정된 단위 투여량과 동등한 양을 유체 저장 챔버로부터 차지하도록 배열되고 구성되는 시스템.
  23. 제 22항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  24. 제 22항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  25. 제 22항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 2.5 중량%, 3.75 중량% 및 5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 함유하는 시스템.
  26. 제 22항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 2.5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  27. 제 22항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 3.75 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  28. 제 22항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  29. 제 22항에 있어서, 유체 저장 챔버가 15g의 이미퀴모드 크림 제형을 저장하도록 조정되고 구성되는 시스템.
  30. 제 22항에 있어서, 유체 저장 챔버가 7.5g의 이미퀴모드 크림 제형을 저장하도록 조정되고 구성되는 시스템.
  31. 제 22항에 있어서, 테이크-업 피스톤이 유체 저장 챔버를 부분적으로 한정하도록 관형 바디 부분내에 배치되고, 유체 저장 챔버의 용적을 분배 팩키지로부터 분배된 이미퀴모드 크림 제형의 용적과 동등한 양까지 감소시키기 위해서, 펌핑 기구가 수동으로 조작되는 때에, 상기 테이크-업 피스톤이 펌핑 기구를 향해 축상으로 이동하는 시스템.
  32. 제 22항에 있어서, 펌핑 기구의 각각의 조작시에, 사전 한정된 단위 투여량의 15% 이내인 이미퀴모드 크림 제형의 양이 분배 장치로부터 배출되는 시스템.
  33. 제 22항에 있어서, 펌핑 기구의 복수의 조작 후에, 전체 평균 투여량 값이 사전 한정된 단위 투여량의 10% 이내인 시스템.
  34. 제 22항에 있어서, 사전 한정된 단위 투여량이 240mg인 시스템.
  35. 제 22항에 있어서, 펌핑 기구를 준비시키고 자동-폐쇄 출구로부터의 이미퀴모드 크림 제형의 배출을 관찰하는 것을 시작하기 위해서 펌핑 기구의 5회 이하의 수동 작동이 요구되는 시스템.
  36. 제 22항에 있어서, 적용 후의 분배 헤드의 내부 유체 통로 내에 함유된 이미퀴모드 크림 제형의 85%가 저장 동안의 내부 유체 통로에 남아있는 시스템.
  37. 제 22항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 외부 생식기 사마귀, 항문주위 사마귀, 광선 각화증, 및 표재성 기저세포암으로 이루어진 병태의 군으로부터 선택되는 시스템.
  38. 제 22항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 외부 생식기 사마귀인 시스템.
  39. 제 22항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 항문주위 사마귀인 시스템.
  40. 제 22항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 광선 각화증인 시스템.
  41. 제 22항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 표재성 기저세포암인 시스템.
  42. (a) 관형 메인 바디 부분 및 메인 바디 부분 상에 장착되는 수동-조작 무공기 펌핑 장치를 포함하는 분배 팩키지로서, 메인 바디 부분이 유체 저장 챔버를 한정하고 이 내부로 테이크-업 피스톤이 미끄러질 수 있게 배치되고 무공기 펌핑 장치가 배출 오리피스에서 종료되는 분배 도관을 한정하는, 분배 팩키지;
    (b) 분배 팩키지가 사용중이지 않은 때에 배출 오리피스를 폐쇄하는 수단; 및
    (c) 분배 팩키지의 메인 바디 부분에 한정된 유체 저장 챔버 내에 적어도 부분적으로 배치된 이미퀴모드 크림 제형을 포함하는, 피부 또는 점막-관련 병태로 진단된 대상자를 치료하는 시스템으로서,
    무공기 펌핑 장치의 수동 조작이 이미퀴모드 크림 제형의 일부가 유체 저장 챔버내로부터 유출되게 하고, 분배 팩키지로부터 배출 오리피스를 통해 사전 한정된 단위 투여량의 이미퀴모드 크림 제형이 분배되게 하고,
    테이크-업 피스톤이 작동시 사전 한정된 단위 투여량과 동등한 양을 유체 저장 챔버로부터 차지하도록 배열되고 구성되는 시스템.
  43. 제 42항에 있어서, 분배 팩키지가 사용중이지 않은 때에 배출 오리피스를 폐쇄하는 수단이 자동-폐쇄 오리피스를 지니는 셔터 부재를 포함하는 시스템.
  44. 제 42항에 있어서, 분배 팩키지가 사용중이지 않은 때에 배출 오리피스를 폐쇄하는 수단이 캡(cap), 커버(cover) 또는 플러그(plug)를 포함하는 시스템.
  45. 제 42항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  46. 제 42항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  47. 제 42항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 2.5 중량%, 3.75 중량% 및 5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 함유하는 시스템.
  48. 제 42항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 2.5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  49. 제 42항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 3.75 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  50. 제 42항에 있어서, 이미퀴모드 크림 제형이 이미퀴모드를 5 중량%의 양으로 함유하는 시스템.
  51. 제 42항에 있어서, 유체 저장 챔버가 15g의 이미퀴모드 크림 제형을 저장하도록 조정되고 구성되는 시스템.
  52. 제 42항에 있어서, 유체 저장 챔버가 7.5g의 이미퀴모드 크림 제형을 저장하도록 조정되고 구성되는 시스템.
  53. 제 42항에 있어서, 테이크-업 피스톤이 유체 저장 챔버를 부분적으로 한정하도록 관형 바디 부분내에 배치되고, 유체 저장 챔버의 용적을 분배 팩키지로부터 분배된 이미퀴모드 크림 제형의 용적과 동등한 양까지 감소시키기 위해서, 펌핑 장치가 수동으로 조작되는 때에, 상기 테이크-업 피스톤이 펌핑 장치를 향해 축상으로 이동하는 시스템.
  54. 제 42항에 있어서, 펌핑 장치의 각각의 조작시에, 사전 한정된 단위 투여량의 15% 이내인 이미퀴모드 크림 제형의 양이 분배 장치로부터 배출되는 시스템.
  55. 제 42항에 있어서, 펌핑 장치의 복수의 조작 후에, 전체 평균 투여량 값이 사전 한정된 단위 투여량의 10% 이내인 시스템.
  56. 제 42항에 있어서, 사전 한정된 단위 투여량이 240mg인 시스템.
  57. 제 42항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 외부 생식기 사마귀, 항문주위 사마귀, 광선 각화증, 및 표재성 기저세포암으로 이루어진 병태의 군으로부터 선택되는 시스템.
  58. 제 42항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 외부 생식기 사마귀인 시스템.
  59. 제 42항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 항문주위 사마귀인 시스템.
  60. 제 42항에 있어서, 피부 또는 점막-관련 병태가 광선 각화증인 시스템.
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KR1020137005738A 2010-08-05 2011-08-05 이미퀴모드 크림의 복수의 정확하게 측정된 단위 투여량을 저장하고 분배하기 위한 펌프 시스템 및 방법 Active KR102009011B1 (ko)

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US61/376,154 2010-08-23
US61/402,052 2010-08-23
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