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KR101910724B1 - Smo 억제제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Smo 억제제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR101910724B1
KR101910724B1 KR1020167029472A KR20167029472A KR101910724B1 KR 101910724 B1 KR101910724 B1 KR 101910724B1 KR 1020167029472 A KR1020167029472 A KR 1020167029472A KR 20167029472 A KR20167029472 A KR 20167029472A KR 101910724 B1 KR101910724 B1 KR 101910724B1
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하오 우
준 린
윤후이 리
창칭 웨이
슈후이 첸
차오펑 롱
샤오신 첸
쭈오웨이 리우
리주안 첸
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광동 쫑성 파마세티컬 컴패니, 리미티드
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Abstract

본 발명은 헤지호그(hedgehog) 경로 저해제, 특히 SMO 저해제로서의 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 암을 포함하는 헤지호그 경로 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

SMO 억제제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS SMO INHIBITORS}
본 발명은 퀴놀린 유도체를 밝혀낸 것으로, 헤지호그(hedgehog) 경로에서 작용하는 억제제, 특히 SMO 억제제로 사용되는 한 종류의 퀴놀린 유도체, 및 상기 유도체가 암을 포함한 헤지호그(hedgehog) 경로와 관련된 질병의 치료를 위한 치료제로서의 응용에 관한 것이다.
헤지호그 단백질은 초파리에서 처음으로 발견되었으며, 분비되는 일종의 신호전달 단백질이다. 소수성 단백질로서의 헤지호그 단백질은 배아 발달과정에서 중요한 작용을 하고 있으며, 인체에 세 개의 동족체 Sonic hedgehod(Shh), Indian hedgehod(Ihh) 및 Desert hedgehod(Dhh)가 존재한다. 상기 세 개의 동족체들 중에, Shh는 배아의 발달과정에서 중요한 작용을 할 뿐만 아니라, 많은 연구에서 또한 Shh 단백질이 기저세포암과 같은 다양한 암의 항암작용에서도 중요한 역할을 한다고 보고 하였다(Caro, I.과 J. A. Low, Clin Cancer Res, 2010. 16(13); 3335-9). Shh는 체내에서 분자량 45kDa의 전구체 단백질을 형성하고, 자가제거반응을 거쳐 분자량 20kDa의 N-말단 조각을 형성한다. 이렇게 형성된 N-말단 조각의 체내에서의 생물활성은 잘 알려져 있다. 이러한 활성은 패치(PTCH), 단백질 G로 연결된 수용체 및 암을 유발하는 유전자 smoothened(SMO)와 Gli 전사인자를 포함하는 세포 내의 헤지호그 신호 경로의 활성화이다 (Bale, A. E.과 K. P. Yu, Hum Mol Genet, 2001. 10 (7):757-62). 기저세포암 헤지호그 경로에 대한 분석을 통하여, 대부분의 변이는 PTCH-1과 SMO에서 일어난다는 것을 알게 되었다 (Von Hoff, D. D., et al.,N Engl J Med, 2009. 361 (12):1164-72). PTCH-1은 12개의 막관통 영역을 가지고 있는 막 단백질로서, Shh의 바로적인 수용체이다. 체내에 Shh가 존재하지 않을 때 PTCH-1은, 7개의 막관통 영역을 가지고 있는 SMO 단백질과 상호 작용하여 SMO의 활성을 억제시킨다. Shh가 존재하면 Shh는 PTCH-1과 결합하여 PTCH-1가 SMO와 작용하지 못하게 되어, SMO 단백질이 활성화되게 된다. SMO 단백질은 Gli 전사 인자의 발현을 조절하고 있으며, Gli 집단에 속하는 Gli1, Gli2, Gli3 세 개의 유전자를 조절하는 스위치적 역할을 하고 있다. 전반적인 헤지호그 경로는 배아의 정상적인 발달 과정에서 아주 중요한 작용을 하므로, 이렇게 중요한 경로에 이상이 생기게 되면 기형이 발생되게 된다. 이미 사이클로파민(cyclopamine)은 헤지호그 경로를 저해시키므로, 기형을 야기시키는 화합물이라는것이 보고되었다. 정상적인 조건에서 성인 체내의 헤지호그 단백질의 농도는 아주 낮다. 이렇게 헤지호그 단백질의 농도가 낮은 조건에서는 PTCH-1이 SMO와 결합하여 SMO 단백질의 활성을 저해시키므로, 전반적인 헤지호그 경로가 활성을 잃거나 또는 활성이 아주 낮은 상태를 유지하게 된다. 세포에서 헤지호그 단백질이 만들어지면 헤지호그 단백질은 PTCH-1와 결합하게 되므로, PTCH-1와 SMO의 결합이 억제되어 SMO가 활성화된다. 활성화된 SMO는 Gli-1의 발현을 촉진시킬 뿐만 아니라, 유전자의 전사와 세포성장을 조절하게 된다. 현재 많은 연구에서 대부분 기저세포암의 발병 원인은, 유전자의 변이 또는 기타 요인에 의한 헤지호그 경로의 높은 활성이라고 검증되고 있다. 따라서 헤지호그 경로의 높은 활성을 억제시키면 암세포의 성장을 억제시키게 되므로, 기저세포암 또는 이와 비슷한 기작에 의하여 야기되는 다른 종류의 암 발생을 억제시킬 수 있다. SMO가 활성화되면 이는 암을 유발시킬 수 있고 (예를 들면 BCC), 또한 SMO와 Ptch의 상호작용을 억제시키게 되면 SMO의 활성이 증가되어 암을 유발시킬 수 있다는 증명에서 알수 있듯이, SMO의 억제제는 암과 같은 질병의 치료제로써 큰 의미가 있다고 할 수 있다 (Stone et al, 1996, Nature 384:129). 여러 가지 과학적인 방법과 임상 실험의 결과로부터, 헤지호그 억제제는 다양한 암과 같은 질병 치료에 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 최근 임상 실험에서 헤지호그 억제제인 GDC-0449는 기저세포암과 수모 세포증을 가진 환자에게 효능이 있다는 것이 확인되었고 (LorussoPM. et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(8): 2502-11), 2012년 1월에 FDA로부터 인증을 받았으며 비슷한 기작에 의하여 야기되는 기저세포모반 증후군(BCNS)(Goldberg LH. et al. Arch Dermatol. 2011 Mar 21)과 같은 기타 암 질병에도 효과가 있다고 보고 되었다. 생화학 실험 연구에서, GDC-0449는 SMO에 작용하여 SMO 단백질의 활성을 억제시키므로, 전반적인 헤지호그 경로가 활성을 잃게 되어 최종 항암 효과를 나타나게 된다고 확인되었다. 기저세포암과 수모 세포암을 포함한 췌장암, 위암, 대장암, 직장암, 난소암, 전립선암과 일부분의 백혈병 (De Smaele E. et al. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11(6):707-18)에서도, 이들의 발병원인이 헤지호그 경로의 높은 활성과 밀접한 관계가 있다고 밝혀졌다. 따라서 새로운 항암 치료제로써의 헤지호그 억제제의 개발 연구는, 가까운 장래에 더욱 보편화 될 것으로 전망한다.
Figure 112016102545806-pct00001
최근에, SMO 억제제가 많이 개발되었지만 그들의 활성, 용해도, 약동학, 약효성 등 면에서의 연구는 앞으로 더 많이 개선되어야 할 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
Figure 112016102545806-pct00002
상기 화학식 1에서,
상기 A는
Figure 112016102545806-pct00003
(R20)3C-E13-로부터 선택되고；
T11-17 은 각각 독립적으로 N, C(R13)로부터 선택되고;
E11-13, L1, L2은 각각 독립적으로 N(R14), C(=O)N(R15), S(=O)2N(R16), C=N (R17), C(R18)(R19), S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 또는 S(=O)2로부터 선택되며；
또한, L1, L2는 각각 독립적으로 단일 결합으로부터 선택될 수 있으며;
R11-13, R18-19는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 알킬-헤테로원자 또는 헤테로 알킬-헤테로 원자, 선택적으로 R02-치환된 C3-8 사이클릭, 헤테로사이클릭, 사이클로-헤테로원자 또는 헤테로사이클-헤테로원자로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸기, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기, F, Cl, Br, I, CN, 메틸아미노카르보닐기, 메틸 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메톡시기, 사이클로프로필, 모르폴리닐술포닐기, 2-이미다졸릴, 디메틸아미노, n-프로필 또는 이소프로필로부터 선택된다.
R14-17은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
R20은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노로부터 선택된다.
Q11- 12은 각각 독립적으로 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴로부터 선택된다.
구조 단위
Figure 112016102545806-pct00004
은
Figure 112016102545806-pct00005
,
Figure 112016102545806-pct00006
,
Figure 112016102545806-pct00007
에 의해 치환될 수 있다.
T21-26은 각각 독립적으로 N, C(R25)로부터 선택되고, 그 중에서, T25는 N+(R25)로부터 선택될 수 있고;
R21-25은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 알킬-헤테로원자 또는 헤테로 알킬-헤테로 원자, 선택적으로 R02-치환된 C3-8 사이클릭, 헤테로사이클릭, 사이클로-헤테로원자 또는 헤테로사이클-헤테로원자로부터 선택되고, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CN, OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시기, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시기, n-프로폭시 또는 이소프로폭시, 사이클로프로필, 포름아미도, 메탄 술포닐 아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노에톡시기, 메틸 술포닐기, 카르보메톡시기,
Figure 112016104204316-pct00008
,
Figure 112016104204316-pct00009
,
Figure 112016104204316-pct00010
로부터 선택되며；
m21-24 은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
B는 이하의 그룹으로부터 선택되며;
Figure 112016104204316-pct00571
,
Figure 112016104204316-pct00572
,
Figure 112016104204316-pct00573
,
Figure 112016104204316-pct00574
,
Figure 112016104204316-pct00575
,
Figure 112016104204316-pct00576
,
Figure 112016104204316-pct00577
,
R3는
Figure 112016104204316-pct00013
,
Figure 112016104204316-pct00014
, H, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 알킬-헤테로원자 또는 헤테로 알킬-헤테로 원자, 선택적으로 R02-치환된 C3-8 사이클릭, 헤테로사이클릭, 사이클로-헤테로원자 또는 헤테로사이클-헤테로원자로부터 선택되고;
E31-38, L3a, L3b은 각각 독립적으로 N(R40), N(R40)(CH2)1-3, C(=O)N(R40)(CH2)1-3, C(=O)N(R41), S(=O)2N(R42), C=N(R43), C(R44)(R45), S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O), S(=O)2, O 또는 C(=O)C(R44)(R45)로부터 선택되며;
또한, L3a, L3b은 각각 독립적으로 단일 결합이나 C1-5 알킬기로부터 선택될 수 있으며;
또한, E31, E35은 각각 독립적으로 -T39=T40-로부터 선택될 수 있으며;
T31-40은 각각 독립적으로 N, C(R46)로부터 선택될 수 있고;
R40-43은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬 아실기 또는 C3-6 사이클로알킬 아실기, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬 술포닐기 또는 C3- 6사이클로알킬 술포닐기, 선택적으로 R01-치환된 5-6원 아릴 아실기, 선택적으로 R01-치환된 5-6원 헤테로아릴 아실기, 선택적으로 R01-치환된 5-6원 아릴 술포닐기, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬옥시카르보닐기, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬아미노카르보닐기로부터 선택되고;
R31-49, R44-50은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C(=O)OH, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 알킬-헤테로원자 또는 헤테로알킬-헤테로 원자, 선택적으로 R02-치환된 C0-3 알킬, C3-8 사이클릭, 헤테로사이클릭, 사이클로-헤테로원자 또는 헤테로사이클-헤테로원자로부터 선택되고;
R01, R02은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, R03으로부터 선택되며;
R03은 C1-6 알킬 아미노, 2 (C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 아미노, C3-8 헤테로사이클로알킬 아미노, C3-8 사이클로알콕시로부터 선택되며;
헤테로 원자 또는 헤테로 원자기은, 각각 독립적으로 C(=O)NR04, N(R05), C=N(R06), O, S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O), S(=O)2 및/또는 S(=O)2N(R07)로부터 선택되고；
R04-07은 각각 독립적으로 H, R08로부터 선택되고;
R08은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬기로부터 선택되며;
R03, R08은 선택적으로 R001에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시기로부터 선택되고;
R01, R02, R001, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자기의 개수는, 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되고;
m3, m4은 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고, 만일 0이 선택되었을 경우, 상응하는 구조 단위는 연결 작용을 하는 단일 결합을 표시하며;
m5, m6은 각각 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
선택적으로, R31과 R32, R31과 R33, R31과 R35, E33과 E34은 함께 연결 결합 (CH2)1-6을 형성하며, 바람직하게는 (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5이고;
선택적으로, E32와 R32는 서로 연결되어, 하나의 5원 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 구성하게 되며;
선택적으로, E32가 N(R40) 또는 O로부터 선택되었을 경우, R31과 R34은 시스 배열(cis-arrangement); E32가 C(R43)(R44)로부터 선택되었을 경우, R31과 R34은 트랜스 배열(trans-arrangement); T34가 N로부터 선택되었을 경우, R36과 R37은 시스 배열; T34가 C(R45)로부터 선택되었을 경우, R36과 R37은 트랜스 배열이 되며;
바람직하게는, 상기 C3-8 사이클릭, 헤테로사이클릭, 사이클로-헤테로원자, 헤테로사이클-헤테로원자는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 A는 이하의 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112016104204316-pct00578
,
Figure 112016104204316-pct00579
,
Figure 112016104204316-pct00580
,
Figure 112016104204316-pct00581
,
Figure 112016104204316-pct00582
,
Figure 112016104204316-pct00583
,
Figure 112016104204316-pct00584
,
Figure 112016104204316-pct00585
,
Figure 112016104204316-pct00586
,
Figure 112016104204316-pct00587
,
Figure 112016104204316-pct00588
,
Figure 112016104204316-pct00589
,
Figure 112016104204316-pct00590
,
Figure 112016104204316-pct00591
,
Figure 112016104204316-pct00592
,
Figure 112016104204316-pct00593
,
Figure 112016104204316-pct00594
,
Figure 112016104204316-pct00595
,
Figure 112016104204316-pct00596
,
Figure 112016104204316-pct00597
,
Figure 112016104204316-pct00598
,
Figure 112016104204316-pct00599
,
Figure 112016104204316-pct00600
,
Figure 112016104204316-pct00601
,
Figure 112016104204316-pct00602
,
Figure 112016104204316-pct00603
,
Figure 112016104204316-pct00604
,
Figure 112016104204316-pct00605
,
Figure 112016104204316-pct00606
,
Figure 112016104204316-pct00607
,
Figure 112016104204316-pct00608
,
Figure 112016104204316-pct00609
,
Figure 112016104204316-pct00610
,
Figure 112016104204316-pct00611
,
Figure 112016104204316-pct00612
,
Figure 112016104204316-pct00613
,
Figure 112016104204316-pct00614
,
Figure 112016104204316-pct00615
,
Figure 112016104204316-pct00616
,
Figure 112016104204316-pct00617
,
Figure 112016104204316-pct00618
,
Figure 112016104204316-pct00619
,
Figure 112016104204316-pct00620
,
Figure 112016104204316-pct00016
삭제
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서,
구조 단위
Figure 112016102545806-pct00017
은
Figure 112016102545806-pct00018
로부터 선택되고,
구조 단위
Figure 112016102545806-pct00019
은
Figure 112016102545806-pct00020
로부터 선택되며,
구조 단위
Figure 112016102545806-pct00021
은
Figure 112016102545806-pct00022
로부터 선택되며,
상기 화학식에서, R201, R202, R203은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, 선택적으로 R01-치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 알킬-헤테로원자 또는 헤테로알킬-헤테로 원자, 선택적으로 R02-치환된 C3-8 사이클릭, 헤테로사이클릭, 사이클로-헤테로원자 또는 헤테로사이클-헤테로원자로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R201는 메틸기, F, Cl, Br, I로부터 선택되고; R202, R203은 각각 독립적으로 C1-6 알콕시로부터 선택되고, 더 바람직하게는 메톡시이다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 구조 단위
Figure 112016104204316-pct00023
은 이하의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
Figure 112016102545806-pct00024
Figure 112016102545806-pct00025
구조단위
Figure 112016104204316-pct00026
은
Figure 112016104204316-pct00027
,
Figure 112016104204316-pct00028
,
Figure 112016104204316-pct00029
로부터 선택되고;
구조단위
Figure 112016102545806-pct00030
은
Figure 112016102545806-pct00031
,
Figure 112016102545806-pct00032
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00033
로부터 선택되고,
상기 화학식에서, R301- 305은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고,
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 구조 단위
Figure 112016102545806-pct00034
은 피리딜, 티에닐, 푸릴에 의해 치환될수 있으며;
바람직하게는,
R301- 305은 각각 독립적으로 메틸, H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는,
B는
Figure 112016102545806-pct00035
,
Figure 112016102545806-pct00036
,
Figure 112016102545806-pct00037
,
Figure 112016102545806-pct00038
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00039
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
R306-308, R309a, R309b, R310- 312은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고,
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
L31은 단일 결합, R3002N(R3003)R3004, O, S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고, R3002은 단일 결합 또는 C(=O)로부터 선택되며;
R3003은 H, C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고,
R3004은 (CH2)0-3으로부터 선택되며;
선택적으로, R308는 R309a과 함께, R308은 R310과 함께 (CH2)1-3 연결 고리를 형성하며;
바람직하게는, 상기 R308은 R310과 함께 CH2 연결 고리를 형성하고, R308은 R309a와 함께 CH2CH2 연결 고리를 형성한다.
바람직하게는, 상기 R306-308, R309a, R309b, R310-312 각각 독립적으로 메틸, 사이클로프로필, C(CH3)2(OH), CH2CH2OH, CH2N(CH3)2, H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 L31은 단일 결합, NHCH2CH2로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00040
로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00041
로부터 선택되고,
상기 화학식에서, R313, R315, R316은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고
R314은 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필, (CH2)0- 3R3005,
Figure 112016102545806-pct00042
로부터 선택되고, 그 중에서 R3005은 선택적으로 R3001에 의해 치환될 수 있고;
R3005은 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴로부터 선택되며, 상기의 것들 중 각각은 선택적으로 하나의 벤젠 고리와 융합되며;
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 구조 단위
Figure 112016102545806-pct00043
은 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, R313, R315, R316은 각각 독립적으로 H, 메틸로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R314은 H, 메틸, 에틸, 페닐 메틸렌, 사이클로프로필 메틸렌, 메톡시페닐,
Figure 112016102545806-pct00044
,
Figure 112016102545806-pct00045
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00046
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016104204316-pct00621
,
Figure 112016104204316-pct00622
,
Figure 112016104204316-pct00623
로부터 선택되고,
상기 화학식에서, R317은 CR3006 또는 N로부터 선택되고;
R318, R319, R3006-3008은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R320-321은 각각 독립적으로 C(R3007)(R3008), O, CON(R3009), N(R3010), C=N(R3011), S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되며;
R3009-3011은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 구조 단위
Figure 112016102545806-pct00050
은 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, 상기 R317은 CR3006이나 N로부터 선택되고; R3006, R318, R319은 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
R320-321 은 각각 독립적으로 CH2, O, C(=O)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00051
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00052
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
L32은 C(R3007)(R3008), O, CON(R3009), N(R3010), C=N (R3011), S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고;
R323은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴로부터 선택되고, 상기 그룹의 각각은 선택적으로 R3012에 의해 치환될 수 있고,
R322, R324, R3007, R3008, R3012은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3009-3011은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001, R3012의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 구조 단위
Figure 112016102545806-pct00053
은 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, 상기 R322, R324은 각각 독립적으로 H, 메틸, 페닐, C(CH3)2OH로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 L32은 C(=O), S(=O)2로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R323은 tert-부톡시, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필, n-프로필, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 메틸 아미노, 페닐, 피리딜, 3-메틸 피리딜, 이미다졸릴, C(CH3)2OH로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00054
Figure 112016104204316-pct00624
,
Figure 112016104204316-pct00625
,
Figure 112016104204316-pct00626
,
Figure 112016104204316-pct00627
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00056
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
R325-328 중 1 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 C(R3013)로부터 선택되며;
R329은 N(R3014), O, C(R3015)(R3016), CON(R3017), N(R3018), C=N(R3019), S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고;
R3014은 C(=O)R3020, S(=O)2R3020, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴로부터 선택되고;
R3020은 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시로부터 선택되며;
R3013, R3015, R3016, R330-331은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, C(=O)OH, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되며;
R3017- 3019은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되며
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, R330은 R331과 함께 (CH2)1-3 연결 고리를 형성하고;
선택적으로, R329가 N(R3014) 또는 O로부터 선택되었을 경우, R330과 R331은 시스 배열; R329가 C(R3015)(R3016)로부터 선택되었을 경우, R330과 R331은 트랜스 배열을 나타내며;
바람직하게는, 상기 R325-328 중 1 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 CH, CC(=O)OH 또는 CCH3으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R329은 N(R3014), O로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R3014은 C(=O)R3020,
Figure 112016102545806-pct00057
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R3020은 C(CH3)(F)2, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH(F)(CH3), CH(OH)(CH3), CH2(OH), CH(NH2)(CH3), 메톡시, 에톡시, 아미노메틸로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 R330-331은 메틸로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00058
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00059
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
R332은 S, N(R3021), O, C(R3022)(R3023), CON(R3024), N(R3025), C=N(R3026), S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고;
L33은 단일 결합, C(=O), S, O, C(R3022)(R3023), CON(R3024), N(R3025), C=N(R3026), S, C(=O)O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고;
R333은 N, C(R3027)로부터 선택되며;
R3027, R334, R335, R3022, R3023은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3021, R3024-3026은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
바람직하게는, R332은 S로부터 선택되고, R333은 N 또는 CH로부터 선택되고, L33은 단일 결합, C(=O)로부터 선택되며, R334, R335은 각각 메틸로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00060
,
Figure 112016102545806-pct00061
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00062
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
R336, R337, R342은 각각 독립적으로 N 또는 C(R3028)로부터 선택되고;
R338, R339은 C(R3029)(R3030)로부터 선택되거나, 선택적으로 R338과 R339은 함께 하나의 (CH2)1-3에 연결되어 고리를 형성하며;
m31, m32은 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되며;
R342a, R342b, R343, L34은 각각 독립적으로 단일 결합, C(=O)N(R3031), C(=O)C(R3032)(R3033), C(R3034)(R3035), CON(R3036), N(R3037), C=N(R3038), O, S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되며;
L34는 또한 단일 결합으로부터 선택될 수 있고;
R340, R341, R344, R345, R3028, R3029, R3030, R3032- 3035은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3031, R3036-3038은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 R336, R337, R342은 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R338, R339은 각각 독립적으로 CH2로부터 선택되며, 선택적으로 R338과 R339은 함께 하나의 CH2CH2에 연결되어 고리를 형성한다.
바람직하게는, 상기 m31, m32은 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 L34은 각각 독립적으로 단일 결합, C(=O)NH, C(=O)N(CH3), C(=O)CH2로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R340, R341, R344, R345은 각각 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R342a, R342b은 C(=O) 이나 CH2로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00063
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00064
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
L35은 각각 독립적으로 단일 결합, C(=O)N(R3031), C(=O)C(R3032)(R3033), C(R3034)(R3035), N(R3037), C=N(R3038), O, S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고;
L35은 또한 단일 결합으로부터 선택될 수 있으며;
R3032- 3035은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R346, R346a, R346b은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아실 또는 알킬 술포닐 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필, 선택적으로 R3001-치환된 사이클로프로필 아실 또는 사이클로프로필 술포닐로부터 선택되며;
또한, R346은 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤리딜, 2-피리도닐로부터 선택된다.
R3031, R3037, R3038은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 L35은 단일 결합, C(=O), CH2로부터 선택될 수 있으며;
바람직하게는, 상기 R346은 H, 메틸, 페닐, C(CH3)2(OH), CH2C(CH3)2(OH), 사이클로프로필 아실, 이소프로필 술포닐, 피롤리딜, 2-피리도닐,
Figure 112016102545806-pct00065
로부터 선택되며;
바람직하게는, B는
Figure 112016102545806-pct00066
로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 B는
Figure 112016102545806-pct00067
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
R347a, R347b은 각각 독립적으로 N 또는 C(R3028)로부터 선택되고;
R348-350 중 0, 1, 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 C(R3039)로부터 선택되며;
R352, R353, L36은 각각 독립적으로 단일 결합, -C(=O)N(R3031)-, -C(=O)C(R3032)(R3033)-, C(R3034)(R3035), CON(R3036), N(R3037), C=N(R3038), O, S, C(=O)O, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되며;
L36는 또한 단일 결합으로부터 선택될 수 있고;
R3028, R3032-3035, R3039, R351a, R351b은 각각 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아미노 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3031, R3036-3038은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며; 바람직하게는, L36는 단일 결합, C(=O)NH, C(=O)CH2로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R347a, R347b은 각각 독립적으로 N, CH 또는 C(OH)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R348-350 중 0, 1 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 C(R3039)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R3039는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, C(CH3)2(OH)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R351a, R351b은 각각 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R352, R353은 각각 독립적으로 C(=O), C(CH3)(OH)로부터 선택된다.
바람직하게는, B는
Figure 112016102545806-pct00068
로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서,
상기 B는
Figure 112016102545806-pct00069
로부터 선택되고,
상기 화학식에서,
T33a, T34a은 각각 독립적으로 N, CH 또는 C(R4001)로부터 선택되고;
L37은 각각 독립적으로 단일 결합, C1-3 알킬, O, S, C(=O), C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되고;
R366, R47a, R48a, R49a, R50a은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 R4001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 아실, 알킬 술포닐, 알킬 아미노 또는 사이클로프로필, 선택적으로 R4001-치환된 사이클로프로필 아실 또는 사이클로프로필 술포닐로부터 선택되며;
또한 R366은 선택적으로 R4001에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴과 이소티아졸릴로부터 선택될 수 있으며;
R4001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, C(CH3)2(OH), F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 메톡시로부터 선택되고, R4001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
바람직하게는, L37은 단일 결합, C(=O), CH2로부터 선택된다.
바람직하게는, B는
Figure 112016102545806-pct00070
,
Figure 112016102545806-pct00071
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서,
상기 B는
Figure 112016102545806-pct00072
Figure 112016102545806-pct00073
및
Figure 112016102545806-pct00074
로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이하의 그룹에서 선택된다:
Figure 112016102545806-pct00075
Figure 112016102545806-pct00076
Figure 112016102545806-pct00077
Figure 112016102545806-pct00078
Figure 112016102545806-pct00079
Figure 112016102545806-pct00080
Figure 112016102545806-pct00081
Figure 112016102545806-pct00082
Figure 112016102545806-pct00083
Figure 112016102545806-pct00084
Figure 112016102545806-pct00085
용어 “약학적으로 허용 가능한 염"이라는 말은, 본 발명에서 설명된 화합물의 염, 그리고 본 발명에서 발견한 특유의 치환 기를 가지는 화합물 및 상대적으로 독성이 없는 산이나 염기로부터 제조된다. 본 발명의 화합물 중에 상대적으로 산성을 나타내는 작용기가 있을 경우, 순수한 용액 또는 알맞은 비활성 용매에서 충분한 양의 염기와 중성 형태의 화합물을 접촉시킴으로서, 염기-첨가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기가 추가된 염은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아, 마그네슘을 포함한 염 또는 이와 유사한 염이다. 본 발명의 화합물 중에 상대적으로 염기성을 나타내는 작용기가 있을 경우, 순수한 용액 또는 알맞은 비활성 용매에서 충분한 양의 산과 중성 형태의 화합물을 접촉시킴으로서, 산-첨가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산이 추가된 염은 무기산 염을 포함하는데, 상기 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산염, 인산, 인산수소(hydrogen phosphate), 인산이수소(dihydrogen phosphate), 황산, 황산수소염, 요오드화수소산, 인산 등이 포함되고, 유기산염 중의 유기산에는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 페닐술폰산, 파라톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메틸술포닐산 등이 포함되며, 또한 아미노산 (예를 들면 아르기닌)의 염 및 글루쿠론산 등과 같은 유기산의 염도 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조). 본 발명에서 특정된 몇 가지 화합물은 염기성 기 및 산성의 작용기를 가지고 있으므로, 선택적으로 염기-첨가 또는 산-첨가 염으로 변환될 수 있다.
바람직하게는, 일반적인 방법으로 염이 염기 또는 산과 접촉하여, 모 화합물을 분리한 다음, 화합물의 중성적인 구조를 재생하는 것이다. 화합물의 모체 구조와 그의 여러 가지 염 구조가 다른 원인은, 물리적인 성질, 예를 들면 극성 용매중의 용해도가 다르기 때문이다.
본 발명에서 사용되고 있는 “약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에서의 화합물의 유도체로, 이는 산이 추가된 염 또는 염기가 추가된 염의 방식으로 모체 화합물을 합성한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 아민과 같은 염기의 무기산염 또는 유기산염, 또는 카르복시산과 같은 산성 라디칼의 알칼리 금속이나 유기염을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 독성이 없는 무기산이나 유기산으로 형성된 염과 같은, 독성이 없는 염이나 모 화합물의 사차 암모늄염을 포함한다. 일반적으로 독성이 없는 염에는, 무기산이나 유기산에서 파생된 이들의 염을 포함하나 이에 한정되지 않고, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시 벤조산, 2-이세티온산, 아세트산, 아스코르브산, 페닐술폰산, 벤조산, 중탄산염, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵토오스, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 히드라아이오데이트, 히드록실기, 히드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 젖당, 도데칸술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락튜로난, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 아세트산(乙酸), 숙신산, 아미노술폰산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 파라톨루엔설폰산으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용되고 있는 “약학적으로 허용 가능한 염"은, 모든 통상적인 화학적 방법에 의하여 염기성기나 산성기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간단히 설명하자면, 이러한 염들은 물이나 유기용매에서 또는 이 둘의 혼합물에서, 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태와 화학양론량의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매체의 사용이 바람직하다.
염의 형태를 제외하고, 본 발명에서 제공된 화합물은 프로드러그의 형태도 존재한다. 여기에서 기술된 프로드러그는 생리학적 조건에서 쉽게 화학 반응을 거쳐 본 발명의 화합물로 전환된다. 그 외에, 프로드러그는 또한 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적인 방법으로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명중의 일부 화합물은 수화물 형태를 포함하여, 비용매화 상태 또는 용매화 상태로 존재할 수 있다. 간단히 설명하면, 용매화 상태는 비용매화 상태와 유사하며, 이 두 가지 상태 모두 본 발명의 범주에 있다. 본 발명의 일부 화합물은 다결정 상태 또는 무정형 상태로 존재 할 수 있다.
본 발명중의 일부 화합물은 비대칭 되는 탄소 원자 (광학중심) 또는 이중결합을 가지고 있다. 라세미 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체와 단일 이성질체 모두 본 발명의 범주에 있다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “치환된"은 특정 원자의 원자가 상태가 정상적이고 치환된 화합물이 안정한 화합물인 한, 특정 원자상에 존재하는 임의의 하나 또는 몇 개의 수소 원자가 치환기, 예컨대 듀테륨와 수소의 변이체에 의해 선택적으로 치환된 것을 말한다. 치환기가 케톤기 (예컨대 =O)일 경우, 이는 두 개의 수소 원자가 치환되었음을 의미한다. 케톤기의 치환은 방향족 고리에서 일어나지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된"의 의미는 치환될 수도 있고 치환 되지 않을 수도 있다는 뜻이며, 별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 치환기의 종류와 개수가 화학적으로 실현 가능한 경우에서는 임의적으로 선택가능하다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 임의의 파라미터 (예를 들면 R) 가 화합물의 조성과 구조에서 한번 이상으로 나타났을 경우, 각각의 경우에 있어서 이것의 정의는 독립적이다. 따라서 예를 들면, 하나의 라디칼이 0~2개의 R에 의해 치환되었을 경우, 상기 라디칼은 선택적으로 최대 2개의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에 있어서 R은 모두 독립적인 선택사항이다. 그 외에 치환기 및/또는 그것의 변이체와의 조합은 형성된 화합물이 안정한 화합물일 경우에만 결합이 허용된다.
그 중의 파라미터가 단일 결합으로부터 선택되었을 경우, 이는 연결된 두 개의 라디칼이 직접 연결되었음을 나타내는데, 이를테면 A-L-Z에서 L이 단일 결합일 때 이 결합은 사실상 A-Z임을 가리킨다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 만일 하나의 치환기의 결합이 한 개 고리의 두 개 원자에 교차 결합되었을 경우, 이러한 치환기는 이 고리상의 임의의 원자와 결합할 수 있다. 만일 상기 라디칼이나 치환기가 화학식의 어떤 원자에 결합되었는지를 명시하지 않았거나 또는 구체적으로 언급하지 않았을 경우, 상기 라디칼이나 치환기는 임의의 원자와 결합할 수 있다. 라디칼 또는 치환기 및/또는 그것의 변이체의 조합은, 이러한 조합으로 안정한 화합물이 유도되는 경우에만 허용된다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “알킬" 또는 그 이하의 개념 (예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐등)은 단독으로 쓰이거나 다른 기의 일부로 쓰이는 직쇄, 분지 또는 환상 탄화수소기를 지칭하며, 이는 완전 포화, 부분 포화와 불포화를 포함하며, 단일 치환, 2개의 치환 또는 여러 개의 치환일 수 있고, 이는 2가 또는 다원자가의 라디칼일 수 있으며, 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들면 C1-C10 은 탄소 개수 1부터 10까지를 나타낸다)이다. 알킬은 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하며, 상기 지방족 탄화수소기는 선구조와 환구조의 탄화수소기를 지칭하며 이는 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 방향족 탄화수소기는 6-12 원의 방향족 알킬을 포함하며 이에 한정되지 않고 이에 속하는 것들로는 벤젠과 나프탈렌 같은 것이다. 어떤 실시 상태에 있어서, 용어 “알킬"은 직쇄, 분지 또는 환상 원자 라티칼 또는 그것들의 결합을 지칭하며 이는 완전 포화, 부분 포화와 불포화를 포함하며 이는 2가 또는 다원자가의 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 알킬 원자 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert -부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필 메틸, n-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 원자 라디칼의 동족체 또는 이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬은 하나 또는 여러 개의 이중 결합이나 삼중 결합을 가지고 있으며, 이는 비닐, 2-프로페닐, 부텐일, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-부타디엔일, 2,4-(펜타디에닐), 3-(1,4-펜타디에닐), 아세테닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 더 상급의 동족체 또는 이성질체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 상기 헤테로하이드로카본기, 헤테로사이클기, 하이드로카본-헤테로원자기, 사이클-헤테로원자기, 헤테로하이드로카본-헤테로원자기, 헤테로사이클-헤테로원자기는 지정된 라디칼에 헤테로원자나 헤테로원자기를 포함하는 것을 가리키고, 헤테로원자나 헤테로원자기는 N, NH, 치환또는 보호된 NH, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=O)O를 포함하나 이에 한정되지 않고, 환상 고리에서, 헤테로원자나 헤테로원자기는 환상 고리의 안이나 밖(예를 들면 사이클로프로필 술포닐, 사이클로프로필 아실)에 위치할 수 있고, 그 중에서 "헤테로하이드로카본기", "헤테로사이클기"는 탄소 원자를 통하여 분자의 다른 부분과 결합된 것을 가리킨다. 다시 말하면, 헤테로원자는 상기 라디칼의 임의의 위치에 위치할 수 있고 (상기 하이드로카본이 붙어 있는 분자의 다른 부분을 제외한 위치); "하이드로카본-헤테로원자기", "사이클-헤테로원자기"는 헤테로원자를 통하여 분자의 다른 부분과 결합된 것을 가리키며, 다시 말하면, 헤테로원자는 상기 라디칼이 붙어 있는 분자의 다른 부분에 위치하고; "헤테로하이드로카본-헤테로원자기", "헤테로사이클-헤테로원자기"는 헤테로원자를 통하여 분자의 다른 부분과 결합된 것을 가리키며, 다시 말하면, 헤테로원자는 상기 라디칼의 임의의 자리에 위치할 수 있다 (상기 라디칼이 붙어 있는 분자의 다른 부분 포함).
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “헤테로하이드로카본기" 또는 이의 특이적인 개념 (예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴등)은, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 안정한 직쇄, 분지 또는 환상 탄화수소기 또는 이들과의 조합을 지칭하며, 이는 특정수의 탄소 원자 및 적어도 한 개의 헤테로원자로 형성되었다. 어떤 실시 상태에 있어서, 용어 “헤테로하이드로카본기" 또는 이의 특이적인 개념 (예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴등)은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 안정한 직쇄, 분지상의 탄화수소기 또는 이들과의 조합을 지칭하며, 이는 지정된 수의 탄소 원자와 적어도 한 개의 헤테로원자로 형성되었다. 예시적인 실시예에서, 헤테로원자는 B, O, N과 S로부터 선택되며, 그 중에서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4가 상태가 된다. 헤테로원자 B, O, N과 S는 헤테로하이드로카본기의 임의의 내부에 위치할 수 있다 (상기 하이드로카본기가 붙어 있는 분자의 다른 부분을 제외한 위치). 실시 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3와 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 최대 두 개의 헤테로원자가 인접하며, 예를 들면 -CH2-NH-COH3이 있다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “알콕시", “알킬 아미노", “알킬 티오" (또는 "티오알콕시(thioalkoxy)")는 관용적인 표현에 속하고, 이는 알킬기가 각각 한 개의 산소, 아미노 또는 황 원자를 통하여 분자의 다른 부분에 결합된 것을 지칭한다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “사이클로하이드로카본기", 헤테로 사이클로하이드로카본기", “사이클로하이드로카본-헤테로원자기" 또는 이의 특이적인 개념 (예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 헤테로원자기, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 헤테로원자기, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알케닐 헤테로원자기, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐, 사이클로알키닐 헤테로원자기 등)은 그 자체 또는 다른 용어와 조합하여, 각각 사이클힉 "하이드로카본기", “헤테로하이드로카본기" 또는 “하이드로카본 헤테로원자기"를 나타낸다. 사이클로알킬의 예로는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릭의 비제한적 예로서는, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐), 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸라닐인돌-3-일, 테트라하이드로티오펜 -2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐과 2-피페라지닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “할로겐화" 또는 “할로겐"은, 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부분으로서의 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자이다. 그 밖에, 용어 “할로겐화 알킬"은 모노할로겐화 알킬 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 “할로겐화 (C1-C4) 알킬"은 트리플루오로메틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸 및 3-브로모프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “아릴"은 다중불포화된 방향족 탄화수소 고리를 나타내며, 이는 1개의 치환기, 두 개의 치환 또는 여러 개의 치환일 수 있고, 또한 1개 고리 또는 여러 개의 고리 (바람직하게는 1개에서 3개의 고리)일 수 있으며, 그들이 함께 연결되거나 또는 공유 결합으로 연결된다. 용어 “헤테로아릴"은 1~4개의 헤테로원자를 포함한 방향족 (또는 고리 구조)을 가리킨다. 예시적인 실시예에서, 헤테로원자는 B, N, O와 S로부터 선택되며, 그 중에서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4가 상태가 된다. 헤테로아릴은 헤테로원자를 통하여 분자의 다른 부분에 결합될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비제한적 예로서는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤조이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 5-퀴녹살릴, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 임의의 아릴 또는 헤테로아릴의 치환기는, 이하에서 설명되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 간단히 말하자면, 아릴이 다른 용어와 함께 조합되는 경우(예를 들면 아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬), 상기에서 정의한 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서 용어 아랄킬은 아릴이 알킬에 연결된 라디칼 (예를 들면 벤질, 페닐 에틸, 피리딜 메틸)을 포함하며, 또한 그 중의 탄소원자(예컨대, 메틸렌)가 산소 원자와 같은 치환기에 의해 치환된 알킬을 포함하고, 상기 알킬에는 페녹시메틸기, 2-피리딜옥시메틸-1(1-나프톡시)프로필과 같은 것이 포함된다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, “고리"는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴이나, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 지칭한다. 상기 고리는 융합 고리도 포함한다. 고리상의 원자수는 고리의 개수와 같은 의미로 정의되는데, 예를 들면, “5-7원 고리"는 5~7개의 원자가 루프 형태를 이루는 고리를 지칭한다. 달리 특정하지 않는 경우, 상기 고리는 선택적으로 1~3개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서, "5-7원환"은 페닐 피리딘과 피페리디닐을 포함하며, 다른 한편으로는, 용어 “5~7원 헤테로사이클로알킬 고리"는 피리딜과 피페리디닐을 포함하지만, 페닐을 포함하지 않는다. 또한 용어 “고리"는 적어도 하나의 고리를 가지고 있는 고리 시스템을 포함하고 있으며, 그 중에서 각각의 “고리"는 독립적으로 상기에서 언급한 정의에 부합되어야 한다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 본원에서 사용되는 용어 “헤테로원자"는 탄소(C)와 수소(H)를 제외한 원자들을 포함하는데, 예를 들면 산소 (O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al)과 붕소(B) 등 이다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “이탈기"는 치환된 다른 작용기나 원자가 치환반응 (예를 들면 친핵성 치환반응)을 통해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들면 대표적인 이탈기는 트리플레이트, 염소, 브롬, 요오드, 술폰산, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠 술폰산, p-토실레이트 등, 아실옥시, 예컨대 아세톡시, 트리풀루오로 아세톡시 등을 포함한다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “보호기"는 “아미노-보호기", “히드록시-보호기", “메르캅토-보호기"를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 “아미노-보호기"는 아미노기의 질소 원자 위치에서 발생하는 부반응을 차단하는 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노-보호기는 이하의 것들을 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 포르밀, 아실, 예컨대 알카노닐(예컨대, 아세틸, 트리클로로아세틸, 또는 트리플루오로아세틸); 알콕시카르보닐, tert -부톡시카르보닐(BoC), 아릴메톡시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FmoC); 아릴메틸, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸, 실릴, 트리메틸실릴(TMS), 및 tert -부틸디메틸실릴(TBS) 등 이다. 용어 “히드록시-보호기"는 히드록시기의 부반응을 차단하는 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시-보호기는 이하의 것들을 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는다: 아킬, 예를 들면 메틸, 에틸과 tert -부틸; 아실, 예를 들면 알카노닐 (예를 들면 아세틸); 아릴 메틸, 예를 들면 벤질Bn）, p-메톡시벤질PMB, 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐기메틸 (디페닐메틸, DPM); 실릴, 예를 들면 트리메틸실릴TMS）및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등이다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, “할로알킬"의 실시 예는 이하의 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸 같은 것이다. “알콕시"는 산소 브리지로 연결된 상기 알킬기와 지정된 수의 탄소원자 결합을 지칭한다. C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5과 C6 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 이하의 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec -부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시 및 S-펜틸옥시 같은 것이다. “사이클로알킬"은 포화 사이클릭기, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 포함한다. 3-7원 사이클로알킬에는 C3, C4, C5, C6과 C7 사이클로알킬을 포함한다. “알케닐"은 직쇄 또는 분지 탄화수소 사슬을 포함하고, 그 중 이 사슬의 임의의 안정된 위치에는 하나 또는 여러 개의 C-C 이중 결합, 예를 들면 비닐과 프로페닐이 존재한다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 "할로" 또는 “할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 용어 “헤테로사이클로" 또는 “헤테로사이클로기"는 안정된 모노시클릭 또는 바이시클릭 또는 바이시클릭 헤테로 고리를 지칭하고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)일 수 있고, 이들은 고리 상에 탄소 원자 및 N, O와 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리를 독립적으로 포함하며, 상기 헤테로 고리 중 어떠한 것도 한 개의 벤젠 고리와 융합되어 바이시클릭 고리를 형성한다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 헤테로시클릭 화합물의 예로서 이하의 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조메르캅토푸라닐, 벤조메르캅토페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH- 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로멘, 신놀리닐 데카하이드로퀴놀릴, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌알케닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노기, 이소벤조푸란닐, 피란, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시푸닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 히드록실 인돌릴, 피리미딜, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나진, 페노티아진, 벤조퓨리닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 피페로닐, 프테리딜, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라조리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 옥사졸로피리딘, 피리디노이미다졸, 피리디노티아졸, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 4H-퀴놀릴지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테드라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아질, 이소티아졸릴티에닐, 티에닐, 티오펜옥사졸릴, 티오페노티아졸릴, 티오페노이미다졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 잔테닐이다. 또한, 융합 고리와 스피로 고리 화합물도 포함한다. 별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 본 발명의 화합물은 당업계의 기술자가 잘 알고 있는 여러 가지 다양한 합성 방법으로 제조 가능하며 이는 아래 사항에 제시된 구체적인 실시 방식 및 이와 결합된 다른 화학적인 합성 방법 그리고 본 영역 기술자가 잘 알고 있는 방법과 교체 가능한 방법을 포함하며, 우선적인 실시 방식은 본 발명의 실시 예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 본 발명에서 사용되는 용매는 시판되고 있는 것들이다.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 본 발명에서 사용한 약어는 다음과 같다: aq, 물; HATU, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트; EDC, N-(3-디메틸아미노프로필))-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드; m-CPBA, m-클로로퍼벤조산; eq, 당량; CDI, 카르보닐디이미다졸; DCM, 디클로로메테인; PE, 석유 에테르; DIAD, 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸술폭시드; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; MeOH, 메탄올; Cbz, 벤질옥시카르보닐(아미노-보호기); BOC, tert-부톡시카르보닐(아민-보호기); HOAc, 아세트산; NaCNBH3, 나트륨시아노수소화붕소; r.t. 실온; O/N 밤새; THF, 테트라히드로푸란; BoC2O, 디-tert-부틸 디카보네이트; TFA, 트리플루오로아세트산; DIPEA, 디이소프로필에틸아민; SCl2, 염화티오닐; CS2, 이황화탄소; TsOH, p-톨루엔설폰산; NFSI, N-플루오로벤젠술폰이미드; NCS, N-클로로숙신이미드; n-Bu4NF, 테트라부틸암모늄 플루오르화물; iPrOH, 2-프로판올; mp 녹는점.
별도의 규정사항이 없는 경우에 대해서는, 화합물은 메뉴얼 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 근거하여 명명하였고, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록에 따라 명명되었다.
현존하는 기술과 비교하였을 때 본 발명의 긍정적인 영향은, 본 발명의 화합물은 효과적이고 독성이 적으며 활성, 반감기, 용해도와 약동학 등 면에서 아주 큰 진보적인 효과를 보이고 있기에 더 바람직하게는 의약의 제조에 사용될 수 있다는 점이다.
이하에서, 본 발명은 구체적인 실시예와 함께 더욱 잘 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본문은 이미 본 발명을 상세하게 설명하였고 그 중의 구체적인 실시예 방식을 공개하였으며, 본 발명의 영역에 있는 기술자에 있어서 본 발명의 정신과 범주를 벗어나지 않는 상황에서 본 발명의 구체적인 실시 방식에 대한 다양한 변화와 향상은 쉽게 이루어질 수 있다.
실시예 1
Figure 112016102545806-pct00086
4-(2-(4-((3R,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00087
단계 1: 화합물 1-1(60g, 0.36mol)을 얼음물(900㎖), 아세톤(300㎖)과 HCl 수용액(180㎖, 2.23mol)에 용해시키고, 온도 0~10℃ 하에서, 혼합물을 아질산나트륨(50g, 0.72mol)의 수용액 (360㎖)에 천천히 첨가한다. 2시간 동안 교반시킨 후, 고체 상태의 요오드화칼륨(120g, 0.72mol)을 바로 첨가하고, 30분 동안 온도를 7~10℃로 유지시킨다. 자주색의 가스가 없어질 때까지 혼합물을 80~90℃에서 가열시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 황색의 고체 상태 화합물 1-2 (85g, 수율 85%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H7IO3 [M+H]+ 279, 실측치 279.
단계 2: 화합물 1-2 (34.5g, 0.12mol)을 DCM(300㎖)에 용해시키고, DMF(0.1㎖)을 첨가하고, 이어서 화합물 1-3 (12㎖, 0.135mol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하여, 황색의 유상 화합물 1-4를 얻었다. 생성된 조 생성물을 바로 다음 단계에 사용한다. MS ESI 계산치 C8H6ClIO2 [M+H]+ 297, 실측치 297.
단계 3: 화합물 1-5 (15g, 0.12mol)을 DCM(150㎖)에 용해시키고, DIPEA (77g, 0.6mol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반시킨다. 화합물 1-4 (46g, 0.12mol)을 DCM(300㎖)에 첨가한 후, 0℃ 하에서 상기 반응 용액에 천천히 첨가시킨다. 3시간 후, TLC(PE: EtOAc= 3:1)로 반응이 완료된 것이 검측되면, 상기 혼합물을 물에 첨가하고, DCM으로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=3:1)로 정제하여, 황색의 고체상태 화합물 1-6 (38g, 수율75%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H9ClINO2 [M+H]+ 374, 실측치 374.
단계 4: 화합물 1-6 (38g, 0.1mol)의 DMF(400㎖)에, NaH(4.8g, 0.2mol)을 첨가하고, 화합물 1-7 (24g, 0.2mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가시킨 후, 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 용액을 천천히 물에 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=5:1)로 정제하여 황색의 유상 화합물 1-8 (29g, 수율 69%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H15ClINO2 [M+H]+ 428, 실측치 428.
단계 5: 화합물 1-8 (28g, 66mmol), 테트라부틸암모늄 브롬화물(53g, 165mmol), KOAc(9.7g, 0.1mol)와 Pd(OAc)2(1.48g, 6.6mmol)을 DMF(250㎖)에 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반시킨다. TLC(PE: EtOAc= 3:1)로 반응이 완료되었는지 여부를 검측한다. 상기 반응 용액을 물로 냉각시키고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 상기 조 생성물을 재결정 방법으로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 1-9 (16g, 수율 81%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H14ClNO2 [M+H]+ 300, 실측치 300.
단계 6: 0℃ 하에 화합물 1-9 (16g, 0.054mol)의 DCM(150㎖)에, BBr3(12.5㎖, 0.134mol)을 천천히 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액은 TLC(PE: EtOAc= 3:1)로 검측 한다. 상기 반응 용액을 포화된 탄산나트륨 용액으로 냉각시킨 후 여과하여, 백색의 고체 상태 화합물 1-10 (13g, 수율 84%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H12ClNO2 [M+H]+ 286, 실측치 286.
단계 7: 화합물 1-10 (5g, 17.5mmol)의 THF(50㎖) 용액에 DIPEA(4.5g, 35mmol)와 화합물 1-11(9.4g, 26mmol)을 첨가시킨 후, 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 용액은 TLC(PE: EtOAc= 2:1)로 검측한다. 반응 용액을 천천히 물에 첨가하고EtOAc로 추출한 후 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc=5:1)로 정제하여, 황색의 유상 화합물 1-12 (3.6g, 수율 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H11ClF3NO4S [M+H]+ 418, 실측치 418.
단계 8: 화합물 1-12 (3.6g, 8.6mmol), 화합물 1-13 (1.7g, 12mmol), Pd(dppf)Cl2(630mg, 0.86mmol)과 탄산나트륨(2.1g, 19.8mmol)을 디옥산/H2O(48㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 교반시키면서 16시간 동안 회류시킨다. 반응 용액은 TLC(PE: EtOAc= 3:1)로 검측한다. 반응 용액을 천천히 물에 첨가하고 잔여물은 여과하여 수집한다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc=5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 1-14 (1.5g, 수율 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C23H15ClN2O [M+H]+ 371, 실측치 371.
단계 9: 질소 가스의 보호하에, 화합물 1-14 (100mg, 0.27mmol), 화합물 1-15 (46mg, 0.40mmol), Pd2(dba)3(25mg, 0.03mmol), Xantphos(26mg, 0.06mmol)와 포타슘 tert-부톡시드 (61mg, 0.54mmol)를 톨루엔(10㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 회류시킨다. 이어서, 혼합물을 규조토로 여과시키고 여과 액은 회전시키면서 건조시킨 후 EtOAc(50㎖)와 H2O(20㎖)로 추출하고, 식염수로 씻어낸 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 상기 혼합물을 진공 농축시킨 후, 조제용 HPLC로 잔여물을 정제하여 백색의 고체 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.23 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.93 (t, J= 8.8Hz, 3H), 3.20 (dd, J= 3.2Hz, J= 12.0Hz, 2H), 2.85 (dd, J= 2.4Hz, J= 11.6Hz, 2H), 2.02 (dd, J= 5.6Hz, J= 9.2Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (t, J= 6.0Hz, 2H), 1.01 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O [M+H]+ 448, 실측치 448.
표 1에 기재된 화합물은 화합물 1-14 및 상응하는 아민으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
2
Figure 112016102545806-pct00088
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J= 9.2Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 4H), 2.26 (t, J= 10.8Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
3
Figure 112016102545806-pct00089
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J= 6.4Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.21 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (d, J= 9.2Hz, 2H), 3.69 (d, J= 11.6Hz, 2H), 2.20 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.87 (d, J= 6.8Hz, 6H), 0.74-0.67 (m, 1H). MS ESI 계산치 C30H29N3O [M+H]+ 448, 실측치 448.
4
Figure 112016102545806-pct00090
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.93 (t, J= 4.8Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
5
Figure 112016102545806-pct00091
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J= 8.8Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 3.81 (brs, 3H), 3.73 (brs, 4H), 3.59 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS ESI 계산치 C36H34N4O2 [M+H]+ 555, 실측치 555.
6
Figure 112016102545806-pct00092
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.6Hz, 1H), 7.49 (t, J= 4.4Hz, 3H), 7.25 (d, J= 7.6Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.67 (d, J= 9.2Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.94 (dd, J= 24.8Hz, J= 7.2 Hz 2H), 3.59 (d, J= 8.8Hz, 1H), 3.23 (d, J= 9.2Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 24.4Hz, J= 9.6Hz, 2H), 1.62 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H23N3O2 [M+H]+ 434, 실측치 434.
7
Figure 112016102545806-pct00093
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.6Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.6Hz, 3H), 7.28 (d, J= 9.2Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.38 (d, J= 11.2Hz, 2H), 3.08 (d, J= 11.2Hz, 2H), 2.01~1.94 (m, 4H), 1.61 (s, 3H). MS ESI 계산치 C29H25N3O2 [M+H]+ 448, 실측치 448.
8
Figure 112016102545806-pct00094
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.58~7.41 (m, 6H), 7.23 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.12~3.79 (m, 5H), 3.60 (dd, J= 24.8Hz, J= 12.0Hz, 2H), 3.09 (t, J=3.2Hz, 1H), 2.86 (t, J= 10.8Hz, 1H), 1.88~7.75 (m, 2H), 1.62 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H25N3O3 [M+H]+ 452, 실측치 452.
9
Figure 112016102545806-pct00095
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.56~7.43 (m, 4H), 7.33 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.20 (t, J= 21.6Hz, 1H), 4.04 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.82 (t, J= 10.4Hz, 1H), 3.57 (d, J= 11.6Hz, 1H), 3.46 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.32 (d, J= 13.2Hz, 1H), 3.09~2.85 (m, 8H), 2.60 (t, J= 10.8Hz, 1H), 1.59 (s, 3H). MS ESI 계산치 C30H30N4O2 [M+H]+ 479, 실측치 479.
10
Figure 112016102545806-pct00096
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.54 (t, J= 8.0Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.6Hz, 3H), 7.35 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 21.6Hz, J= 8.4Hz, 2H), 3.95-3.32 (m, 7H), 3.27-3.07 (m, 1H), 3.02-2.72 (m, 1H), 2.37-2.05 (m, 14H), 1.60 (s, 3H). MS ESI 계산치 C30H28N4O [M+H]+ 461, 실측치 d 461.
11
Figure 112016102545806-pct00097
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 8.4Hz, J= 21.6Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.33-4.15 (m, 5H), 2.90-3.30 (m, 4H), 2.05-2.40 (m, 4H), 1.59 (s, 3H). MS ESI 계산치 C30H28N4O [M+H]+ 461, 실측치 461.
12
Figure 112016102545806-pct00098
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.21 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.60 (t, J= 4.8Hz, 2H), 3.52 (d, J= 11.6Hz, 2H), 3.28 (brs, 2H), 2.44 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.24 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C31H32N4O2 [M+H]+ 493, 실측치 493.
13
Figure 112016102545806-pct00099
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.58-7.44 (m, 8H), 7.34 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 4H), 1.62 (s, 3H). MS ESI 계산치 C34H27N5OS [M+H]+ 554, 실측치 554.
실시예 14
Figure 112016102545806-pct00100
4-(2-(4-((3R,5R)-4-벤조일-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00101
단계 1: 화합물 14-1 (75g, 0.4mol)과 TEA(60㎖, 0.45mol)을 THF(500㎖)에 용해시키고 -30℃에서 냉각시키며, 상기 혼합물을 이소부틸 클로로포르메이트(54㎖, 0.42mol)의 THF(100㎖) 용액에 천천히 첨가한다. 상기 반응물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 용액을 실온으로 가온 되도록 하고 이어서 5시간 재교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 재냉각시키고, Bn2NH (88㎖, 0.43mol)와 TEA(70㎖, 500mmol)을 THF(100㎖)에 용해시킨 후 천천히 첨가하면서 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측된다. 반응 용액을 천천히 물에 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 백색의 고체 상태 화합물 14-2 (84g, 수율 60%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H28N2O3 [M+H]+ 369, 실측치 369.
단계 2: 화합물 14-2 (53g, 0.15mol)의 DCM(450㎖) 용액에 TFA(120㎖)를 천천히 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 5시간 교반시킨다. 상기 반응물은 TLC (PE: EtOAc=5:1)로 검측된다. 혼합물을 물에 첨가하고 중탄산나트륨을 첨가하면서 pH를 7 이상으로 조절한 후, DCM으로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 황색의 유상 화합물 14-3 (38g, 수율 98%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H20N2O [M+H]+ 269, 실측치 269.
단계 3: 화합물 14-3 (38g, 0.14mol)의 THF(400㎖) 용액에 수소화붕소-메틸 황화물(98㎖, 0.98mol)을 천천히 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측된다. 반응 혼합물을 염산으로 냉각시키고, NaOH 수용액으로 pH를 7 이상으로 조절한 후, KOH(100g)을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 24시간 회류시킨다. EtOAc로 추출한 후 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =10:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 14-4 (25g, 수율 69%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H22N2 [M+H]+ 255, 실측치 255.
단계 4: 0℃ 이하에 2-트리플루오로메탄술포닐옥시프로피온산메틸 (27.9g, 118.1mmol)의 DCM(100㎖) 용액에, 화합물 14-4 (25g, 98.4mmol)과 TEA(15.9g, 157.44mmol)의 DCM(150㎖) 용액을 천천히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측되고, 반응 용액을 천천히 DCM과 NaHCO3에 첨가한다. DCM으로 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여, 황색의 유상 화합물 14-5 (13.5g, 수율 40%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H28N2O2 [M+H]+ 341, 실측치 341.
단계 5: 화합물 14-5 (12g, 35.2mmol), 염산(36%)(5㎖)과 Pd/C (2.5g)을 EtOH(100㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 40psi에서 2시간 동안 반응시킨다. 상기 혼합물은 여과되고, 여과 용액은 농축된다. 잔여물을 EtOH(100㎖)에 용해시키고, p-톨루엔-술포닌산(2g) 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 회류시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측되고, 혼합물을 감압, 농축시킨 후, DCM과 NaHCO3를 첨가한다. DCM으로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 14-6 (6g, 수율 78%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H18N2O [M+H]+ 219, 실측치 219.
단계 6: LAH (2.9g, 75.6mmol)의 THF(50㎖) 용액에 화합물 14-6 (5.5g, 25.2mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 70℃까지 가열시킨 후 6시간 반응시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측된다. 상기 반응 시스템을 H2O(2.9㎖), 15% NaOH (2.9㎖)와 H2O(8.8㎖)로 냉각시키고, 반응 혼합물을 0.5시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하여 THF로 씻어낸다. 여과 용액을 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 14-7 (4.9g, 96%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H20N2 [M+H]+ 205, 실측치 205.
단계 7: 화합물 14-7 (2g, 9.8mmol)과 Pd(OH)2/C(0.9g)를 MeOH (20㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 35psi에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과용액은 감압 농축되어, 무색의 유상 화합물 14-8 (1g, 수율 91%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C6H14N2 [M+H]+ 115, 실측치 115.
단계 8: 화합물 14-10은 상기에서 언급한 방법으로 제조되고, 황색의 고체 화합물 (600mg, 수율 84%)이다. MS ESI 계산치 C29H28N4O [M+H]+ 449, 실측치 449.
단계 9: 화합물 14-10 (150mg, 0.33mmol)과 TEA(100mg, 0.99mmol)의 DCM 용액(5㎖)에 화합물 14-11 (93mg, 0.66mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측된다. 상기 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여 백색의 고체 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.67-7.39 (m, 8H), 7.28 (t, J= 8.0Hz, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.25 (brs, 2H), 3.85 (d, J= 10.4Hz, 2H), 3.40 (d, J= 11.2Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.31 (brs, 6H). MS ESI 계산치 C36H32N4O2 [M+H]+ 553, 실측치 553.
표 2에 기재된 화합물은 화합물 14-10 및 상응하는 아실 클로라이드와 술포닐 클로라이드로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
15
Figure 112016102545806-pct00102
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.32 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.93 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.41-3.26 (brs, 2H), 2.65 (t, J= 12.8Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H28N4O [M+H]+ 449, 실측치 449.
16
Figure 112016102545806-pct00103
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.0Hz, 2H), 4.08 (brs, 2H), 3.55 (d, J= 12.0Hz, 2H), 2.82 (d, J= 9.2Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C34H36N4O3 [M+H]+ 549, 실측치 549.
17
Figure 112016102545806-pct00104
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.30 (d, J= 9.2Hz, 2H), 6.96 (t, J= 8.8Hz, 3H), 4.10-4.95 (m, 2H), 3.42-3.88 (m, 3H), 2.72-3.25 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.25-1.45 (m, 3H), 1.19 (t, J= 6.8Hz, 3H). MS ESI 계산치 C31H30N4O2 [M+H]+ 491, 실측치 491.
18
Figure 112016102545806-pct00105
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.59-7.27 (m, 11H), 7.07-6.93 (m, 3H), 3.72-3.23 (m, 7H), 2.54-2.42 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.43-1.08 (m, 3H). MS ESI 계산치 C36H32N4O2 [M+H]+ 553, 실측치 553.
19
Figure 112016102545806-pct00106
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.723 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.26 (brs, 2H), 3.79-3.75 (m, 5H), 3.37 (d, J= 11.6Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42-1.23 (m, 6H). MS ESI 계산치 C31H30N4O3 [M+H]+ 507, 실측치 507.
20
Figure 112016102545806-pct00107
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.6Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0Hz, 3H), 7.28 (d, J= 9.2Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.37 (d, J= 11.6Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 9H). MS ESI 계산치 C32H32N4O3 [M+H]+ 521, 실측치 521.
21
Figure 112016102545806-pct00108
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 10H), 7.29 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.37-1.23 (brs, 6H). MS ESI 계산치 C36H32N4O2 [M+H]+ 553, 실측치 553.
22
Figure 112016102545806-pct00109
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.28 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.05 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.59 (d, J= 12.0Hz, 4H), 2.83 (brs, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (brs, 6H). MS ESI 계산치 C31H30N4O2 [M+H]+ 491, 실측치 491.
23
Figure 112016102545806-pct00110
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J= 6.4Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.29 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.4Hz, 2H), 3.97 (brs, 4H), 3.61 (d, J= 12.0Hz, 2H), 2.85 (brs, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (brs, 6H), 1.01 (t, J= 7.2Hz, 3H). MS ESI 계산치 C32H32N4O2 [M+H]+ 505, 실측치 505.
24
Figure 112016102545806-pct00111
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J= 6.4Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.30 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.85-3.52 (m, 4H), 2.86-2.81 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.42-1.17 (m, 6H), 1.03 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C33H34N4O2 [M+H]+ 519, 실측치 519.
25
Figure 112016102545806-pct00112
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.30 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.55 (d, J= 11.6Hz, 2H), 2.86 (d, J= 11.6Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0Hz, 6H), 1.23 (s, 9H). MS ESI 계산치 C34H36N4O2 [M+H]+ 533, 실측치 533.
26
Figure 112016102545806-pct00113
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.30 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.8 (d, J= 9.2Hz, 2H), 4.56-4.47 (m, 2H), 3.67 (brs, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.28-1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (brs, 6H), 0.76-0.72 (m, 4H). MS ESI 계산치 C33H32N4O2 [M+H]+ 517, 실측치 517.
27
Figure 112016102545806-pct00114
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.91-7.39 (m, 9H), 7.29 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J= 9.2Hz, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.61 (d, J= 12.0Hz, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C36H32N4O2 [M+H]+ 553, 실측치 553.
28
Figure 112016102545806-pct00115
 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J= 6.4Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 4H), 7.30 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4Hz, 3H), 4.28 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (d, J= 12.8Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C31H30N4O3 [M+H]+ 507, 실측치 507.
29
Figure 112016102545806-pct00116
 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.28 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.09 (d, J= 9.2Hz, 3H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.27 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.57 (d, J= 12.0Hz, 2H), 2.92 (dd, J= 12.4Hz, J= 4.0Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8Hz, 6H), 1.26 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C33H34N4O3 [M+H]+ 535, 실측치 535.
30
Figure 112016102545806-pct00117
 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.28 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0Hz, 3H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.58 (d, J= 12.0Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 12.0Hz, J= 3.6Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C31H31N5O2 [M+H]+ 506, 실측치 506.
31
Figure 112016102545806-pct00118
 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.29 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 3H), 5.00 (brs, 1H), 4.14 (brs, 2H), 3.54 (t, J= 8.0Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.12 (d, J= 3.6Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 12.4Hz, J= 4.0Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (t, J= 8.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H30N4O3S [M+H]+ 527, 실측치 527.
32
Figure 112016102545806-pct00119
 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 7H), 7.24 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.43 (d, J= 12.4Hz, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C35H32N4O3S [M+H]+ 589, 실측치 589.
실시예 33
Figure 112016102545806-pct00120
4-(4-메틸-1-옥소-2-(4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00121
화합물 33-1 (200mg, 0.45mmol), 포름알데히드(41mg, 1.35mmol)와 NaBH3CN(43mg, 0.675mmol)을 THF(5㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측된다. 상기 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여 백색의 고체 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.61-7.54 (m, 4H), 7.35 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.01 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.35 (d, J= 6.4Hz, 2H), 2.85 (t, J= 12.4Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.4Hz, 6H), 1.19 (t, J= 6.4Hz, 3H). MS ESI 계산치 C30H30N4O [M+H]+ 463, 실측치 463.
표 3에 기재된 화합물은 화합물 33-1 및 상응하는 알데히드로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
34
Figure 112016102545806-pct00122
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.561-7.54 (m, 4H), 7.35 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.02 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.85 (t, J= 12.4Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.4Hz, 6H), 1.19 (t, J= 6.4Hz, 3H). MS ESI 계산치 C31H32N4O [M+H]+ 477, 실측치 477.
35
Figure 112016102545806-pct00123
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 9H), 7.30 (d, J= 8.2Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.56 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.57 (s, 3H). MS ESI 계산치 C36H34N4O [M+H]+ 539, 실측치 539.
36
Figure 112016102545806-pct00124
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.29 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.29 (d, J= 7.2Hz, 2H), 2.36 (brs, 1H), 1.46 (d, J= 6.0Hz, 6H), 0.97-0.73 (m, 3H), 0.43-0.34 (m, 2H). MS ESI 계산치 C33H34N4O [M+H]+ 503, 실측치 503.
37
Figure 112016102545806-pct00125
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.6Hz, 3H), 7.36 (d, J= 6.4Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.0Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.02 (brs, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.32 (brs, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.17-2.85 (m, 3H), 2.67 (s, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). MS ESI 계산치 C33H36N4O2 [M+H]+ 521, 실측치 521.
38
Figure 112016102545806-pct00126
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J= 6.8Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J= 7.6Hz, 3H), 7.36 (d, J= 9.2Hz, 3H), 7.10 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.62 (t, J= 11.2Hz, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.90 (t, J= 10.0Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.02 (t, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C32H29N5OS [M+H]+ 532, 실측치 532.
실시예 39
Figure 112016102545806-pct00127
4-(2-(4-(4-하이드록시-3,3,5,5-테트라메틸피페리딘-1-일)페닐)-4-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00128
단계 1: 화합물 39-1 (4g, 20mmol)을 THF(50㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, NaH(6.4g, 160mmol)을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시키고, 상기 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시킨다. 아이오딘메틸(10㎖, 160mmol)을 첨가하고, 실온으로 온도가 상승시킨 후, 2시간 교반시킨다. 반응 용액은 TLC로 검측하고, 반응 용액을 천천히 물로 냉각시키고, EtOAc로 추출한 후 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜 황색의 고체 상태 화합물 39-2 (4.5g, 수율 88%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H25NO3 [M+H]+ 256, 실측치 256.
단계 2: 화합물 39-2 (410mg, 1.6mmol)을 염산/메탄올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 혼합물은 감압 농축되어 황색의 유상 화합물 39-3 (330mg, 수율 86%)을 얻게 된다. MS ESI 계산치 C9H17NO [M+H]+ 156, 실측치 156.
단계 3: 화합물 39-5은 상기에서 언급한 방법으로 제조되고, 황색의 고체 화합물 (300mg, 수율 75%)이다. MS ESI 계산치 C32H31N3O2 [M+H]+ 490, 실측치 490.
단계 4: 화합물 39-5 (490mg, 1mmol)을 THF(10㎖)에 용해시키고, NaBH4 (57mg, 1.5mmol)를 추가시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측되고, 잔여물을 물에 첨가한 후 DCM로 추출한다. 유기상을 식염수로 씻어낸 후, 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 조 생성물은 조제용 HPLC로 정제되어 백색의 고체 표제화합물 (64mg, 수율 13%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.27 (d, J= 6.4Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 3.39 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.60 (d, J= 12.0Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). MS ESI 계산치 C32H33N3O2 [M+H]+ 492, 실측치 492.
실시예 40
Figure 112016102545806-pct00129
(S)-4-(4-메틸-1-옥소-2-(4-(6-옥소-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00130
단계 1: 화합물 40-1 (10g, 4.20mmol)과 DIEA(10.8g, 84mmol)을 톨루엔 (200㎖)에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨 후, 에틸 2,3-디브로모프로피온(13.1g, 50.4mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측되고, 물로 냉각시킨 후 EtOAc로 추출한다. 유기상을 식염수로 씻어낸 후 무수 황산나트륨으로 건조 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 10/1)로 농축시켜, 황색의 유상 화합물 40-2 (8.5g, 수율 61%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H26N2O2 [M+H]+ 339, 실측치 339.
단계 2: -78℃와 질소 가스의 보호하에, 화합물 40-2 (8.4g, 24.85mmol)의 톨루엔(100㎖) 용액에 DIBAL-H(45㎖, 45mmol)를 첨가시킨 후, -78℃에서 1시간 교반시킨다. 반응이 완료된 후, 20% 수산화나트륨 (30.7㎖)을 추가한다. 실온으로 온도가 올라가면 20% 수산화나트륨 수용액 (76.8㎖)을 첨가한다. 반응 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 감압 농축시켜 황색의 유상 화합물 40-3 (7.4g, 조품)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H22N2O [M+H]+ 295, 실측치 295.
단계 3: 질소 가스의 보호하에, 화합물 40-3 (7.3g, 24.75mmol)을 톨루엔 (100㎖)에 용해시킨 후, 화합물 40-4 (17.2g, 49.50mmol) 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물은 LC-MS로 검측된다. 잔여물은 물에 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 식염수로 씻어낸 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 10/1 내지 4/1)로 정제하여, 황색의 유상 화합물 40-5 (5.6g, 수율 62%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C23H28N2O2 [M+H]+ 365, 실측치 365.
단계 4: 화합물 40-5 (5.6g, 15.34mmol)의 에탄올 용액(100㎖)에 Pd/C(2.8g, 10%)를 첨가하고, 반응 용액을 55psi 하에 70℃까지 가열하고 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물은 TLC로 검측되고, 규조토로 여과시킨 후, 여과 용액을 농축하여 황색의 유상 화합물 40-6 (2g, 수율 71%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C7H12N2O [M+H]+ 141, 실측치 141.
단계 5: 표제 화합물은 상기에서 언급한 방법으로 제조되고, 백색 고체 (30mg, 수율 12%)이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.42-7.58 (m, 4H), 7.34 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 2H), 2.69 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.61 (s, 3H). MS ESI 계산치 C30H26N4O2 [M+H]+ 475, 실측치 475.
실시예 41
Figure 112016102545806-pct00131
4-(4-메틸-2-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤젠니트릴
Figure 112016102545806-pct00132
단계 1: 화합물 41-1(2.9g, 22.75mmol)을 히드라진 하이드레이트(15㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 미리 예열된 유조(50℃)에 넣고, 30분 동안 100℃ 이상으로 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 냉각시킨다. 잔여물을 여과 수집하고 건조시켜, 백색의 고체 화합물 41-2 (1.6g, 수율 58%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C5H8N4 [M+H]+ 125, 실측치 125.
단계 2: 0℃에서, 화합물 41-2 (1.6g, 13.2mmol)에 TFAA(35㎖)을 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 감압 농축되어 황색의 고체가 얻어진다. 상기 화합물을 PPA(40㎖)에 첨가시킨 후 반응물을 120℃까지 가열하고 18시간 동안 교반시킨다. 가열된 PPA 용액을 얼음물에 첨가하고, 암모니아로 중화시킨다. 수층은 EtOAc로 추출되고, 유기층은 식염수로 씻어낸 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 41-3 (2g, 수율 77%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C7H5F3N4 [M+H]+ 203, 실측치 203.
단계 3: 화합물 41-3 (2g, 10mmol)과 Pd/C(1.1g)을 EtOH(30㎖)과 THF(15㎖) 혼합 용액에 용해시키고, 수소가스 하에, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 여과되고 여과 용액은 농축되어, 황색의 유상 화합물 41-4 (1.9g, 수율 90%)이 얻어진다. MS ESI 계산치 C7H9F3N4 [M+H]+ 207, 실측치 207.
단계 4: 표제 화합물은 상기에서 언급한 방법으로 제조되고, 백색 고체 (25mg, 수율 6.8%)이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.54 (t, J= 8.0Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 23.2Hz, J= 8.0 Hz 5H), 7.06 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.91 (d, J= 16.0Hz, 1H), 4.70 (brs, 1H), 4.44 (d, J= 16.0Hz, 1H), 3.83 (d, J= 13.2Hz, 1H), 3.53 (d, J= 10.8Hz, 1H), 1.68 (d, J= 6.0Hz, 3H), 1.59 (s, 3H). MS ESI 계산치 C30H23F3N6O [M+H]+ 541, 실측치 541.
실시예 42
Figure 112016102545806-pct00133
4-(4-메틸-1-옥소-2-(4-(3-옥소테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(3H)-일)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00134
단계 1: 화합물 42-1(17g, 84mmol)을 디옥산(340㎖)과 H2O(210㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(50%)으로 pH>11으로 적정하고, CbzCl (24㎖, 168mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 교반시킨 후, 1ℓ H2O에 첨가한다. 수상은 DCM으로 추출하고 유기상은 식염수로 씻어낸 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 진공 농축시켜 무색의 접착성이 있는 유상 화합물 42-2 (18g, 51%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22N2O6 [M+H]+ 399, 실측치 399.
단계 2: 화합물 42-2 (14g, 35mmol)을 THF(150㎖)에 용해시키고, 이어서 BH3-THF(70㎖, 70mmol)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검출되면, MeOH을 천천히 첨가하면서 반응을 냉각시킨다. 가스의 방출이 정지되면, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고 감압시켜, 무색의 유상 화합물 42-3 (4g, 30%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H24N2O5 [M+H]+ 385, 실측치 385.
단계 3: 화합물 42-3 (4g, 10.4mmol)과 탄산칼륨 (1.7g, 12.5mmol)을 EtOH (40㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검출되면, 혼합물을 여과시켜 잔여 탄산칼륨을 모두 제거한다. 여과 용액은 감압 농축되고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE：EtOAc= 1:1)로 정제하여 황색의 고체 상태 화합물 42-4(2.2g, 78%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H16N2O4 [M+H]+ 277, 실측치 277.
단계 4: 화합물 42-4 (500mg, 1.8mmol)의 MeOH (50㎖) 용액에Pd/C (100mg)을 천천히 첨가하고, 수소가스 하에(40psi), 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. Pd/C은 여과를 거쳐 제거되고, 여과 용액은 감압 되어 황색의 유상 화합물 42-5 (240mg, 95%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C6H10N2O2 [M+H]+ 143, 실측치 143.
단계 5: 표제 화합물은 상기에서 언급한 방법으로 제조되고, 백색 고체 (55mg, 수율 20%) 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.55 (t, J= 8.0Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.6Hz, 3H), 7.35 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.51 (t, J= 10.4Hz, 1H), 4.04 (d, J= 5.6Hz, 2H), 3.96 (d, J= 2.4Hz, 1H), 3.71 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.61 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.76 (t, J= 10.04Hz, 1H), 1.59 (s, 3H). MS ESI 계산치 C29H24N4O3 [M+H]+ 477, 실측치 477.
실시예 43
Figure 112016102545806-pct00135
2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-5-(푸란-3-일)-4-메틸이소퀴놀린-1(2H)-케톤
Figure 112016102545806-pct00136
단계 1: 0℃에서, 화합물 43-1 (9.7g, 34.9mmol)의 DMF(100㎖) 용액에 HATU (5.5g, 40.86mmol) 천천히 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 0℃에서 DIEA(18g, 69.8mmol)과 화합물 43-2 (7.2g, 34.9mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 43-3 (13g, 수율 80%)을 얻었다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 467.
단계 2: 0℃에서 질소가스 하에, 화합물43-3 (13g, 27.9mmol)의 DMF(100㎖) 용액에 NaH (1.34g, 33.5mmol)와 3-브로모-1-프로필렌(6.8g, 55.8mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고 유기상은 식염수로 씻어낸 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 43-4 (12g, 수율 85.7%)을 얻었다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 507.
단계 3: 화합물 43-4 (11.1g, 21.74mmol), TBAB (17.50g, 54.35mmol), 포타슘아세테이트 (3.2g, 32.61mmol), 팔라듐 아세테이트 (487mg, 2.17mmol)를 DMF(700㎖)에 첨가하고, 100℃까지 가열 시킨후 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고 유기상은 식염수로 씻어내고 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 여과 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43-5 (4.5g, 수율 50%)을 얻었다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 379.
단계 4: 0℃에서 화합물 43-5 (3.8g, 10.05mmol)의 DCM(40㎖) 용액에 붕소 3브롬화물(12.6g, 4.7㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시킨 후 포화 탄산나트륨 용액으로 냉각시키고, 혼합물을 여과시켜 혼합물 43-6 (1.9g, 수율 53%)을 얻었다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 365.
단계 5: 화합물 43-6 (1.5g, 4.12mmol)의 DMF(60㎖) 용액에 DIPEA (1.1g, 8.24mmol)와 화합물 43-7 (2.2g, 6.18mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압 증발시키고 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 43-8 (1.5g, 수율 75%)을 얻었다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 497.
단계 6: 화합물 43-8 (496mg, 1.0mmol)의 1,4-디옥산 용액에 화합물 43-9 (508mg, 2.0mmol), Pd(dppf)Cl2 (73mg, 0.10mmol)과 포타슘 아세테이트 (196mg, 2.0mmol)를 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 반응시키고 용매를 증발시킨다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 화합물 43-10 (270mg, 수율 60%)을 얻었다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 475.
단계 7: 화합물 43-10 (70mg, 0.14mmol)의 DMF와 H2O(6㎖, 5:1) 용액에 3-푸란보론산(24mg, 1.5 eq), 인산 칼륨 (59mg, 0.28mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (10mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 회류시킨다. 물을 반응 용액에 첨가하고 DCM으로 3번 추출한 후, 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태인 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57-8.59 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.55-7.60 (m, 4H) 7.33-7.35 (mz, 2H) 7.16-7.18 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.13 (s, 1H) 6.52 (s, 1H) 3.79-3.83 (d, J=14.4 Hz 2H) 3.60-3.63 (t, J=11.2Hz, 2H) 2.50-2.56 (t, J=22.4 Hz, 2H) 1.97 (s, 3H) 1.24-1.25 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C26H26N2O3 [M+H]+ 416, 실측치416.
표 4에 기재된 화합물은 화합물 43-10 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
44
Figure 112016102545806-pct00137
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57-8.59 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.72-7.76 (d d, J=8.0 Hz, 2H) 7.57-7.61 (t, J=16 Hz, 1H) 7.31-7.33 (t, J=9.2 Hz, 2H) 7.15-7.16 (d, J=3.6 Hz, 3H) 7.13 (s, 1H) 3.79-3.83 (d, J= 14.4 Hz, 2H) 3.59-3.62 (t, J= 11.2Hz, 2H) 2.43-2.49 (t, J=22.4 Hz, 2H) 1.85 (s, 3H) 1.22-1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H25N3O2S [M+H]+ 456, 실측치 456.
45
Figure 112016102545806-pct00138
 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52-8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.70-7.72 (d, J=6.8 Hz, 1H) 7.53-7.57 (t, J=16 Hz, 1H) 7.31-7.33 (t, J=8.8 Hz, 2H) 7.12-7.15 (d, J=9.6 Hz, 3H) 6.97-6.98 (d, J=3.2 Hz, 1H) 6.82-6.83 (d, J=4.0 Hz, 1H) 3.79-3.83 (d, J=12.0 Hz 2H) 3.59-3.62 (t, J=11.2 Hz, 2H) 2.43-2.49 (t, J=22.4 Hz, 2H) 1.85 (s, 3H) 1.22-1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C26H25ClN2O2S [M+H]+ 466, 실측치 466.
46
Figure 112016102545806-pct00139
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41-8.43 (m, 1H), 7.80-7.82 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.58-7.63 (m, 4H), 7.30-7.32 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.21 (s, 1H) 7.05-7.07 (d, J=8.8Hz, 2H) 3.66-3.69 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.18-1.19 (d, J=5.6 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27F3N2O2 [M+H]+ 493, 실측치 493.
47
Figure 112016102545806-pct00140
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52-8.53 (m, 1H), 7.61-7.62 (d, J=4.0Hz, 2H) 7.48-7.5 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.10-7.12 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.26-1.28 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27F3N2O3 [M+H]+ 509, 실측치 509.
48
Figure 112016102545806-pct00141
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57-8.59 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.56-7.57 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.45-7.46 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.86-6.92 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.07-6.16 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.18-1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H29N3O2 [M+H]+ 428, 실측치 428.
49
Figure 112016102545806-pct00142
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64-8.65 (d, J=4.4Hz, 2H), 8.46-8.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.53-7.55 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.44-7.45 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.31-7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.06-7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 4H), 2.29-2.35 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.18-1.20 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H27N3O2 [M+H]+ 426, 실측치 426.
50
Figure 112016102545806-pct00143
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37-8.39 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.34-7.35 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.00-7.02(d, J=7.6Hz, 2H), 3.61-3.69 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.13-1.14 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H27FN2O2 [M+H]+ 443, 실측치 443.
51
Figure 112016102545806-pct00144
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39-8.41 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35-7.37 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.27-7.29 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.04 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.62-3.69 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.15-1.16 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H27ClN2O2 [M+H]+ 460, 실측치 460.
52
Figure 112016102545806-pct00145
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42-8.44 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.88-7.90 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.27-7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.27-7.29 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02-7.04 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.63-3.69 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.15-1.16 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
53
Figure 112016102545806-pct00146
 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.88 (s, 1H) 8.84-8.85 (d, J=4.4Hz, 1H) 8.59-8.62 (t, J=9.6Hz, 1H) 8.44-8.46 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.97-8.00 (d d, J=6.0Hz, 1H) 7.64-7.66 (d, J=4.8Hz, 2H) 7.28-7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.17 (s, 1H) 7.08-7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H) 3.77-3.80 (d d, J=4.4 Hz, 2H) 3.58-3.62 (t, J=11.6Hz, 2H) 2.36-2.41 (t, J=22.4 Hz, 2H) 1.63 (s, 3H) 1.21-1.23 (d, J=5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H27N3O2 [M+H]+ 426, 실측치 426.
54
Figure 112016102545806-pct00147
 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.21 (s, 1H) 8.42.-8.49 (m, 2H) 7.82-7.84 (t, J=8.0Hz, 1H) 7.63-7.64 (d d, J=4.4Hz, 2H) 7.30-7.32 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.24 (s, 1H) 7.05-7.07 (d, J=8.8Hz, 2H) 3.81-3.85 (t, J=14.4Hz, 2H) 3.60-3.62 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.49-2.55 (t, J=22.8Hz, 2H) 1.64 (s, 3H) 1.23-1.24 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C26H26N4O2 [M+H]+ 427, 실측치 427.
55
Figure 112016102545806-pct00148
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 9.11 (s, 1H) 8.83 (s, 2H) 8.57-8.59 (t, J=6.8Hz, 1H) 7.64-7.65 (t, J=6.4Hz, 2H) 7.34-7.36 (d d, J=8.8Hz, 2H) 7.16-7.20 (t, J=10.8Hz, 3H) 3.81-3.85 (t, J=14.4Hz, 2H) 3.60-3.62 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.27-2.32 (t, J=22.0Hz, 2H) 1.47 (s, 3H) 1.16-1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
56
Figure 112016102545806-pct00149
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (s, 1H) 8.56-8.58 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.94-8.02 (m, 2H) 7.59-7.63 (t, J=16.4Hz, 2H) 7.31-7.33 (t, J=8.8Hz, 2H) 7.12-7.15 (t, J=12Hz, 3H) 3.80-3.84 (t, J=16.0 Hz 2H) 3.59-3.62 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.41-2.47 (t, J=22.8Hz, 2H) 1.61 (s, 3H) 1.22-1.23 (d, J=6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
57
Figure 112016102545806-pct00150
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.48-8.50 (d d, J=3.6Hz, 1H) 7.56-8.57 (d, J=4.0 Hz 2H) 7.38-7.40 (m, 5H) 7.31-7.33 (t, J=6.4Hz, 2H) 7.23-7.25 (t, J=9.2Hz, 2H) 7.05 (s, 1H) 3.84-3.87 (t, J=14.4Hz, 2H) 3.61-3.64 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.57-2.62 (t, J=22.4Hz, 2H) 1.62 (s, 3H) 1.24-1.25 (d, J=6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H28N2O2 [M+H]+ 426, 실측치 426.
58
Figure 112016102545806-pct00151
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.56 (s, 1H) 8.14 (s, 2H) 7.78-7.80 (d, J=5.6Hz, 2H) 7.61(s, 2H) 7.32 (m, 2H) 7.13 (m, 3H) 3.84 (m, 2H) 3.61-3.64 (d, J=11.2Hz, 2H) 2.44-2.49 (t, J=20.4Hz, 2H) 1.60 (s, 3H) 1.23-1.24 (d, J=6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H29F3N2O4S [M+H]+ 559, 실측치 559.
59
Figure 112016102545806-pct00152
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67-8.69 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.68-7.70 (m, 1H) 7.59-7.61 (m, 1H) 7.47-7.51 (m, 3H) 7.40-7.42 (d, J=8.4Hz. 2H) 7.25-7.27 (t, J=9.2H,z 2H) 6.97(s, 1H) 3.61-3.64 (d, J=10.4Hz, 2H) 2.75-2.80 (t, J=22.4Hz, 2H) 1.68 (s, 3H) 1.30-1.31 (d, J=6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 469, 실측치 469.
60
Figure 112016102545806-pct00153
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69-8.71 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.54-7.58 (t, J=13.2Hz 2H) 7.44-7.49 (d d, J=8.0Hz, 3H) 7.30-7.32 (d, J=8.8Hz, 3H) 6.95-6.99 (t, J=16.4Hz, 3H) 3.80-3.83 (d, J=14.0Hz, 2H) 3.48-3.51 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.44-2.49 (t, J=22.0Hz, 2H) 1.66 (s, 3H) 1.27-1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 469, 실측치 469.
61
Figure 112016102545806-pct00154
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65-8.67 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.66-7.67 (d, J=3.6Hz, 1H) 7.56-7.57 (d, J=3.2Hz, 1H) 7.49-7.51 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.44-7.46 (d, J=7.6Hz, 2H) 7.33 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 3.99-4.01 (t, J= 8.0Hz, 2H) 3.57-3.60 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.67-2.72 (t, J=22.4Hz, 2H) 1.64 (s, 3H) 1.30-1.31 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
62
Figure 112016102545806-pct00155
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.66-7.67 (m, 5H) 7.38-7.47 (m, 3H) 7.27 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 4.08-4.10 (t, J=8.0Hz, 2H) 3.63-3.65 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.79-2.85 (t, J=22.0 Hz, 2H) 2.10 (s, 3H) 1.57 (s, 3H) 1.31-1.32 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
63
Figure 112016102545806-pct00156
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67-8.68 (d, J=7.2 Hz, 1H) 7.50-7.71 (m, 6H) 7.38-7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.15-7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.94 (s, 1H) 3.91-3.95 (t, J= 15.2Hz, 2H) 3.53-3.55 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.57-2.62 (t, J=22.8Hz, 2H) 1.60 (s, 3H) 1.28-1.30 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
64
Figure 112016102545806-pct00157
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70-8.72 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.55-7.76 (m, 5H) 7.47-7.49 (t, J=8.8Hz, 3H) 7.32-7.34 (d, J=9.2Hz, 2H) 6.94 (s, 1H) 4.01-4.04 (t, J= 14.8Hz, 2H) 3.57-3.60 (d, J=11.6Hz, 2H) 2.69-2.75 (m, 2H) 1.60 (s, 3H) 1.29-1.31 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
65
Figure 112016102545806-pct00158
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63-8.65 (d, J=6.0 Hz, 1H) 7.52-7.57 (m, 4H) 7.41-7.43 (d, J=8.4 Hz 2H)7.22-7.24 (d, J=8.4 Hz, 4H) 6.92 (s, 1H) 3.96-3.99 (t, J=14.4Hz, 2H) 3.55-3.57 (d, J=11.2Hz, 2H) 2.62-2.67 (t, J=22.4Hz, 2H) 1.66 (s, 3H) 1.29-1.31 (d, J=6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H27BrN2O2 [M+H]+ 504, 실측치 504.
66
Figure 112016102545806-pct00159
 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.61-7.41 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.10 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.71-3.15 (m, 2H), 2.44 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.25-1.08 (m, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
67
Figure 112016102545806-pct00160
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J= 7.6Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.75-7.41 (m, 6H), 6.93 (d, J= 9.2Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.07 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.80-3.61 (m, 2H), 2.84 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 6H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O2 [M+H]+ 494, 실측치 494.
68
Figure 112016102545806-pct00161
 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (t, J= 4.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.61 (d, J= 4.0Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.21 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.14 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 2.73 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O3 [M+H]+ 510, 실측치 510.
실시예 69
Figure 112016102545806-pct00162
5-(4-사이클로프로필페닐)-2-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메틸이소퀴놀린-1(2H)-케톤
Figure 112016102545806-pct00163
화합물 69-1 (106mg, 0.20mmol), 화합물 69-2 (52mg, 0.60mmol), n-BuPAd2 (6.5mg, 0.02mmol), 팔라듐 아세테이트(2.7mg, 0.01mmol)과 탄산 세슘 (197mg, 0.6mmol)을 톨루엔/H2O(5:1, 3㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (10㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제화합물(20mg, 수율 15%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60-8.62 (t, J= 9.6Hz, 1H) 7.55-7.56 (d, J= 3.6Hz, 2H) 7.46-7.48 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H) 7.20-7.22 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.09-7.11 (d, J= 8.0Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.00-4.04 (t, J=14.4 Hz, 2H) 3.57-3.60 (t, J= 11.2Hz, 2H) 2.68-2.73 (t, J= 22.4 Hz, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.30-1.31 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.03-1.05 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 2H). MS ESI 계산치 C31H32N2O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
실시예 70
Figure 112016102545806-pct00164
4-(2-(6-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린 -5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00165
단계 1: 0℃에서, 화합물 70-2의 건조된 DCM(20㎖) 용액에 트리메틸 알루미늄(2mol/ℓ, 3.85㎖)의 톨루엔 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 상기 혼합물에 화합물 70-1 (0.7g, 3.1mmol)의 DCM(5㎖) 용액을 천천히 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, Rochelle 염용액을 첨가한다. 얻어진 혼합물은 DCM으로 추출하고, 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 5:1)로 정제하여, 황색의 고체 화합물 70-3 (1.1g, 85%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H24BrN3O3 [M+H]+ 435, 실측치 435.
단계 2: 0℃에서, 화합물 70-3 (434mg, 1mmol)의 건조 DCM 용액(20㎖)에 Dess-Martin 퍼아이오디난 (507mg, 1.2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 포화 티오황산나트륨 수용액은 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM로 추출시킨다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태의 화합물 70-4 (320mg, 77%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H20BrN3O2 [M+H]+ 415, 실측치 415.
단계 3: 질소가스 하에, 화합물 70-4 (0.10g, 0.24mmol)의 1,4-디옥산(5㎖)과 H2O(1㎖) 용액에 화합물 70-5 (53mg, 0.36mmol), 탄산나트륨(51mg, 0.48mmol)과 Pd(dppf)Cl2(18mg, 0.024mmol) 첨가한다. 반응 혼합물을 회류될 때까지 가열하고, 밤새 교반시킨다. 반응이 완료되면, 잔여물을 HPLC로 정제하여, 흰색 고체 상태의 표제 화합물 (56mg, 53%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.18(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.75-7.61 (m, 4H), 7.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.60 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.13 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.68 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.24 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H24N4O2 [M+H]+ 437, 실측치 437.
표 5에 기재된 화합물은 화합물 70-4 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
71
Figure 112016102545806-pct00166
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.61 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.13 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.71 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.24 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H24F3N3O2 [M+H]+ 480, 실측치 480.
72
Figure 112016102545806-pct00167
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.61 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.11 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.72 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.22 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H24F3N3O3 [M+H]+ 496, 실측치 496.
73
Figure 112016102545806-pct00168
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.42-8.44 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.85-7.87 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 4H) 7.29-7.34 (m, 3H) 7.15-7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.56-6.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.79-3.83 (t, J=14.4Hz, 2H) 3.58-3.61 (t, J=11.6Hz, 2H) 2.46-2.51 (t, J=22.4 Hz, 2H), 1.21-1.23 (d, J=6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H25N3O2 [M+H]+ 436, 실측치 436.
74
Figure 112016102545806-pct00169
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40-8.42 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.61-7.85 (m, 6H), 7.27-7.33 (d d, J=8.0Hz, 3H) 7.13-7.15 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.56-6.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.79-3.83 (t, J=14.4Hz 2H) 3.58-3.61 (t, J=11.6Hz, 2H) 2.44-2.50 (t, J=22.0Hz, 2H), 1.21-1.23 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H25F3N2O2 [M+H]+ 479, 실측치 479.
75
Figure 112016102545806-pct00170
 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.39-8.41 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.52-7.67 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, J=8.0Hz,2H) 7.28-7.33 (m, 3H), 7.12-7.15 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.59-6.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.78-3.82 (t, J=14.4 Hz 2H) 3.58-3.61 (t, J=11.6Hz, 2H) 2.43-2.48 (t, J=22.4 Hz, 2H), 1.21-1.23 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H25F3N2O3 [M+H]+ 495, 실측치 495.
실시예 76
Figure 112016102545806-pct00171
4-(4-클로로-2-(3-클로로-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00172
화합물 76-1 (100mg, 0.24mmol)의 건조 DCM 용액(10㎖)에 NCS(48mg, 0.36mmol)를 나누어서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨 후 용매를 증발시키고, 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H27N5O [M+H]+ 450, 실측치 450.
실시예 77, 78
Figure 112016102545806-pct00173
4-(2-(3-클로로-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00174
4-(4-클로로-2-(3-클로로-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00175
화합물 77-1 (100mg, 0.24mmol)의 DCM(10㎖) 용액에 NCS(48mg, 0.36mmol)를 나누어서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨 후 용매를 증발시키고, 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여 황색 고체 상태의 실시예 77의 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57-8.59 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.80-7.82 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.63-7.64 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.56-7.58 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.46 (s, 1H) 7.29-7.34 (m,1H), 7.12-7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.52-6.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.93-3.95 (t, J=14.4Hz, 2H), 3.27-3.30 (t, J=10.8Hz, 2H) 2.47-2.53 (t, J= 23.2Hz, 2H), 1.24-1.26 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H24ClN3O2 [M+H]+ 471, 실측치 471. 동시에, 황색 고체 상태의 실시예 78의 표제화합물을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64-8.66 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.57-7.71 (m, 4H), 7.44-7.47 (d d, J=8.0Hz, 3H) 7.31 (s, 1H), 7.11-7.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.89-3.93 (t, J=14.4 Hz, 2H), 3.26-3.29 (t, J=11.6 Hz, 2H) 2.44-2.50 (t, J=21.6Hz, 2H), 1.24-1.26 (d, J=6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H23Cl2N3O2 [M+H]+ 505, 실측치 505.
실시예 79
Figure 112016102545806-pct00176
4-(2-(3-브로모-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00177
화합물 79-1(100mg, 0.24mmol)의 DCM(10㎖) 용액에 NBS (43mg, 0.24mmol)을 나누어서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨 후 용매를 증발시키고, 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여 백색 고체 상태의 표제화합물 (20mg, 수율 25%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43-8.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.87-7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.64-7.71 (m, 5H), 7.24-7.40 (m, 3H), 6.58-6.60 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.87-3.91 (t, J=14.4 Hz, 2H), 2.42-2.47 (t, J=22.4 Hz, 2H), 1.18-1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H24BrN3O2 [M+H]+ 515, 실측치 515.
실시예 80
Figure 112016102545806-pct00178
4-(2-(3-사이클로프로필-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00179
화합물 80-1 (100mg, 0.19mmol), 화합물 80-2 (49mg, 0.57mmol), n-BuPAd2 (7.2mg, 0.02mmol), 팔라듐 아세테이트 (3mg, 0.01mmol)와 탄산세슘 (187mg, 0.57mmol)을 톨루엔/H2O(5:1, 3㎖)용액에 첨가하고, 질소 가스의 보호 하에, 110℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc(10㎖)로 추출하고, 추출용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물은 조제용 HPLC로 정제되어, 황색의 고체 표제화합물 (250mg, 수율 20%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57-8.59 (t, J=9.2Hz, 1H) 7.80-7.82 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 3H), 6.83-6.84 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.50-6.52 (d, J= 7.6Hz, 1H), 3.94-3.98 (t, J= 14.4Hz 2H), 3.27-3.30 (t, J= 10.8Hz, 2H), 2.55-2.60 (t, J= 21.6Hz, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 1.24-1.26 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.03-1.05 (m, 2H), 0.75-0.76 (m, 2H). MS ESI 계산치 C31H29N3O2 [M+H]+ 476, 실측치 476.
실시예 81
Figure 112016102545806-pct00180
4-(6-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-8-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00181
단계 1: -78℃에서 화합물 81-1 (20g, 0.1mol)의 THF(200㎖) 용액에 LDA(60㎖, 0.12mol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빠르게 드라이아이스에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 마지막으로 물을 첨가하여 냉각시킨다. 유기상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축시켜, 회백색 고체 상태의 화합물 81-2 (10g, 수율 43%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C6H3BrClNO2 [M+H]+ 236, 실측치 236.
단계 2: 화합물 81-3 (5g, 24.3mmol), 브롬화아릴(2.1g, 17mmol)와 K2CO3 (6.7g, 48.6mmol)의 3가지 혼합물을 DMF(50㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축시킨다. 얻어진 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE：EtOAc= 15:1)로 정제되어, 갈색 고체 상태의 화합물 81-4 (2.5g, 수율 42%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H22N2O [M+H]+ 247, 실측치 247.
단계 3: 화합물 81-2 (2.1g, 8.9mmol), 화합물 81-4 (2.2g, 8.9mmol)과 DIEA(2.3g, 17.8mmol)의 아세토니트릴 용액(20㎖)에 CMPI (2.2g, 8.9mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 생성된 조 생성물은 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C21H23BrClN3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
단계 4: 화합물 81-5 (4.1g, 8.9mmol), 테트라-부틸 암모늄 브로마이드(7.2g, 22.3mmol), 팔라듐 아세테이트(200mg, 0.89mmol)와 TEA(2.7g, 26.7mmol)를 아세토니트릴(40㎖)에서 가열하고 회류하여 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축시킨다. 마지막으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE：EtOAc= 2:1)로 정제되어 갈색의 고체 상태 화합물 81-6 (1g, 수율 30%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22ClN3O2 [M+H]+ 384, 실측치 384.
단계 5: 화합물 81-6 (100mg, 0.26mmol), 4-시아노페닐붕산(45.6mg, 0.31mmol), Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol), Xantphos(25mg, 0.052mmol)과 탄산 세슘 (171mg, 0.52mmol)을 디옥산(5㎖)에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 가열하여 회류시키고, 16시간 교반시킨다. 얻어진 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물이 얻어진다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.67 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 4H), 2.15-2.30 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
표 6에 기재된 화합물은 화합물 81-6 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
82
Figure 112016102545806-pct00182
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.17 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O2 [M+H]+ 494, 실측치 494.
83
Figure 112016102545806-pct00183
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.98 (d, J= 9.2Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 2.15-2.33 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O3 [M+H]+ 510, 실측치 510.
84
Figure 112016102545806-pct00184
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.25 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 2.19-2.35 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). MS ESI 계산치 C26H24N4O2S [M+H]+ 457, 실측치 457.
실시예 85
Figure 112016102545806-pct00185
4-(7-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-5-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프틸리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00186
단계 1: 화합물 85-1 (4.3g, 35mmol), DMF(0.5㎖)와 염화티오닐(13㎖, 181mmol)을 80℃에서 12시간 동안 교반시키고 반응 혼합물을 건조될 때까지 감압 농축시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 85-2 (6.1g, 수율 100%)를 얻었다. MS ESI 계산치 C6H3Cl2NO [M+H]+ 176, 실측치 176.
단계 2: 0℃에서 화합물 85-3 (6g, 29.1mmol)의 DCM 용액(60㎖)에 화합물 85-2 (6.1g, 35mmol)을 첨가한다. 첨가가 끝난 후 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O(200㎖)에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과시켜 수집한다. 얻어진 여과 케이크를 EtOAc에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 여과 농축시킨다. 마지막으로 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE：EtOAc = 2:1)로 정제하여, 고체 상태의 백색 화합물 85-4 (5.6g, 수율 56%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H20ClN3O2 [M+H]+ 346, 실측치 346.
단계 3: -78℃ 질소가스 하에, 화합물 85-4 (5g, 14.5mmol)의 THF(20㎖) 용액에 LDA(22㎖, 43.5mmol)를 첨가한다. 30분 지난 후, I2(5.5g, 22.7mmol)의 THF 용액(20㎖)을 상기 용액에 첨가한다. 계속하여 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 모아 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 2:1)로 정제하여, 황색의 고체 화합물 85-5 (5g, 수율 74%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H19ClIN3O2 [M+H]+ 472, 실측치 472.
단계 4: 0℃에서 화합물 85-5 (5g, 10.6mmol)의 DMF 용액에 NaH(848mg, 21.2mmol, 40% 미네랄 오일 함유)를 첨가한다. 반응 혼합물은 질소가스 하에서 10분 동안 교반시킨다. 화합물 85-6 (2.56g, 21.2mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기상을 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축시켜, 백색의 고체 상태 화합물 85-7 (5.3g, 수율 99%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H23ClIN3O2 [M+H]+ 512, 실측치 512.
단계 5: 화합물 85-7 (5.4g, 10.6mmol), 팔라듐 아세테이트(237mg, 1.06mmol), TEA(2.1g, 21.2mmol)와 POT (322mg, 1.06mmol)를 DMF 용액(40㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 모아 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 1:1)로 정제하여, 회백색의 고체 상태 화합물 85-8 (3g, 수율 75%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22ClN3O2 [M+H]+ 384, 실측치 384.
단계 6: 화합물 85-8 (300mg, 0.78mmol), 화합물 85-9 (160mg, 1.09mmol), K3PO4(413mg, 1.95mmol), Pd(dppf)Cl2(57mg, 0.078mmol)을 DMF(5㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에서, 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축시키고, 조제용 HPLC로 잔여물을 정제하여, 백색 고체 상태의 표제 화합물 (75mg, 수율 21%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 86
Figure 112016102545806-pct00187
4-(7-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르플리노)페닐)-5-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-2,7-나프틸리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00188
단계 1: 질소가스 하에, -50℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.81㎖, 4.8mmol)의 THF 용액(10㎖)에, n-부틸 리튬(1.8㎖, 4.4mmol)을 첨가한다. 5분 후, 5-브로모니코틴산(0.40g, 2.0mmol)을 첨가한다. 30분 후, -50℃에서 I2(0.61g, 2.4mmol)의 THF 용액(5㎖)을 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 H2O(10㎖)를 첨가하여 냉각시키고, 수상을 분리한 후 Et2O(10㎖)로 추출하고, 수층은 1M 염산으로 pH= 3이 되도록 산성화시킨다. 침전물을 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 베이지색 분말 가루인 화합물 86-2을 얻었다. MS ESI 계산치 C6H3BrINO2 [M+H]+ 328, 실측치 328.
단계 2: 화합물 86-2 (650mg, 25mmol), 화합물 86-3 (500mg, 2mmol), HATU (770mg, 2mmol)과 DIEA(2㎖)을 DMF(10㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 모아 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축시킨 후 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 회백색의 고체 상태 화합물 86-4 (수율 70%)을 얻게 된다. MS ESI 계산치 C21H23BrIN3O2 [M+H]+ 556, 실측치 556.
단계 3: 백색의 고체 상태 화합물 86-5은 상기에서 언급한 방법으로 합성되었다. MS ESI 계산치 C21H22BrN3O2 [M+H]+ 428, 실측치 428.
단계 4: 백색의 고체 상태 표제화합물 (수율 48%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 87
Figure 112016102545806-pct00189
4-(2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00190
단계 1: 화합물 87-1 (500mg, 1.37mmol)의 MeOH(50㎖) 용액에 10% Pd/C (50mg, 50% wet)를 첨가한다. 그리고 반응 혼합물을 55psi H2 하에 40℃에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과 용액은 감압 농축시켜, 백색 고체의 화합물 87-2 (400mg, 수율 80%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H26N2O3 [M+H]+ 367, 실측치 367.
단계 2: 회백색의 고체 상태 화합물 87-3 (150mg, 수율 30%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되었다. MS ESI 계산치 C22H26N2O3 [M+H]+ 499, 실측치 499.
단계 3: 표제화합물은 상기에서 언급한 방법으로 합성되었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.35-7.56 (m, 8H), 4.33 (dd, J= 8.4, 3.6Hz, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 3H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (d, J= 6.8Hz, 1H). MS ESI 계산치 C29H29N3O2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
실시예 88
Figure 112016102545806-pct00191
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00192
단계 1: 화합물 88-1 (50g, 350mmol)을 화합물 88-2 (170㎖, 1mol)에 첨가하고, 반응 시스템을 가열하고 3시간 회류시킨다. 반응 시스템이 실온으로 냉각되면, 화합물 88-3 (48g, 280mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시키면서, LC-MS로 반응이 완료되었는지 여부를 검측한다. 반응 시스템을 농축시키고, 잔여물은 MeOH로 씻어내고 건조시켜 연한 황색 화합물 88-4 (80g, 90%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H12BrNO4 [M+H]+ 326, 실측치 326.
단계 2: 화합물 88-4 (80g, 245mmol)을 Ph2O (560㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고 1시간 동안 회류시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 560 ㎖ n-헥산을 상기 용액에 나누어서 첨가한다. 생성물은 n-헥산에 씻어내고, 감압 건조시켜, 회색의 고체 상태 화합물 88-5 (48g, 87%)을 얻게 된다. MS ESI 계산치 C9H6BrNO [M+H]+ 225, 실측치 225.
단계 3: 화합물 88-5 (20g, 89mmol), 화합물 88-6 (14.4g, 98mmol), Pd(dppf)Cl2(6.5g, 8.9mmol)과 Na2CO3(18.8g, 178mmol)을 DMF(200㎖)에 첨가하고, 40㎖ H2O도 상기 용액에 첨가한다. 반응 시스템을 90℃에서 밤새 반응시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 상기 용액을 500㎖ H2O에 첨가하고 여과하여, 갈색의 고체(19g, 87%)를 얻었다. MS ESI 계산치 C16H10N2O [M+H]+ 247, 실측치 247.
단계 4: 화합물 88-7 (19g, 77.2mmol)의 DMF 용액(200㎖)에, NIS(17.4g, 77.2mmol)를 나누어서 첨가한다. 반응 시스템을 실온에서 3시간 교반시킨다. LC-MS과 TLC로 반응이 완료되었는지 여부를 검측한다. 상기 용액을 H2O(500㎖)에 첨가하고 여과하여, 갈색의 잔여물을 얻었다. 잔여물을 MeOH에 씻어내고, PE:EtOAc = 1:1로 재결정하여, 갈색의 고체 상태 목표 화합물 88-8 (25g, 87%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H9IN2O [M+H]+ 373, 실측치 373.
단계 5: 화합물 88-8 (15g, 40.3mmol)과 Ag2CO3 (25g, 80.6mmol)을 DMF(150㎖)에 용해시킨다. 다음 MeI(3.8㎖, 60.5mmol)를 상기 반응 시스템에 첨가한다. 80℃에서 3시간 동안 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 모으고 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc =10:1)로 정제하여, 백색의 화합물 88-9 (3g, 19%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H11IN2O [M+H]+ 387, 실측치 387.
단계 5: 화합물 88-9 (200mg, 0.52mmol), 화합물 88-13 (246mg, 1.04mmol), Pd(dppf)Cl2 (38mg, 0.052mmol)과 Na2CO3 (110mg, 1.04mmol)의 혼합물을, THF(5㎖)과 H2O(1㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료되었는지를 검측한다. 반응 시스템을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 모으고 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색의 고체 상태 표제화합물(23mg, 수율 10%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.84-7.56 (m, 8H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (d, J= 11.2Hz, 2H), 2.51 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
실시예 89
Figure 112016102545806-pct00193
(2R,6S)-4-(4-(4-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴리닌
Figure 112016102545806-pct00194
단계 1: 화합물 89-1 (4.9g, 22mmol)의 DMF 용액(40㎖)에 NIS(3.8g, 22mmol)를 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면 반응 혼합물을 H2O(500㎖)에 첨가한다. 여과시켜, 갈색의 고체 상태 생성물 89-2 (5.5g, 71%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H5BrINO [M+H]+ 350, 실측치350.
단계 2: 화합물 89-2 (2.0g, 5.8mmol)과 Ag2CO3(2.4g, 8.7mmol)의 DMF 용액(20㎖)에 CH3I(1.2g, 8.7mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 H2O(500㎖)에 첨가하고 EtOAc(80×3㎖)로 추출하며, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축시킨 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc=5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 89-3 (464mg, 22%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H7BrINO [M+H]+ 364, 실측치 364.
단계 3: 화합물 89-3 (1089mg, 3mmol), 화합물 89-4 (1050mg, 3.3mmol), Pd(dppf)Cl2(110mg, 0.15mmol)와 Na2CO3 (636mg, 6mmol)의 혼합물을 THF(20㎖)/H2O(2㎖) 용액에 첨가하고, 질소 가스 보호하에, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시킨다. 반응이 완료되면 혼합물은 여과되고, 여과 용액은 EtOAc으로 추출되고, 유기상을 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시켜, 백색의 고체 상태 조 생성물 4 (140mg, 11%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H23BrN2O2 [M+H]+ 427, 실측치 427.
단계 4: Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.02mmol)와 Na2CO3(34mg, 0.32mmol)의 THF(10㎖)/H2O(1㎖)용액에 화합물 89-5 (70mg, 0.16mmol), 화합물 89-6 (46mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 반응이 완료되면 혼합물은 여과되고, 여과 용액은 EtOAc으로 추출되고, 유기상은 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시켜, 연한 황색의 고체 상태 표제화합물 (35mg, 45%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.83-7.57 (m, 8H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (d, J= 11.2Hz, 2H), 2.51 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27F3N2O2 [M+H]+ 493, 실측치 493.
표 7에 기재된 화합물은 화합물 89-5 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
90
Figure 112016102545806-pct00195
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.80-7.58 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.06-7.03 (d, J= 12Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.57 (d, J= 12Hz, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.32-1.30 (d, J= 8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26ClFN2O2 [M+H]+ 477, 실측치 477.
91
Figure 112016102545806-pct00196
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J= 8Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 6H), 7.58-7.34 (m, 2H), 7.06-7.03 (d, J= 12Hz, 2H), 3.87-3.85(d, J= 8Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.57 (d, J= 12Hz, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.32-1.30 (d, J= 8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27F3N2O3 [M+H]+ 509, 실측치 509.
92
Figure 112016102545806-pct00197
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.96-7.94 (d, J= 8.5Hz, 2H), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.07-7.05 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 2H) 1.32-1.31 (m, 6H). MS ESI 계산치 C28H28N2O3S [M+H]+ 473, 실측치 473.
93
Figure 112016102545806-pct00198
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 1.4, 8.2Hz, 1H), 8.23 (dt, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.12-6.98 (m, 3H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (d, J= 11.0Hz, 2H), 2.52 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.35-1.21 (m, 6H). MS ESI 계산치 C27H26FN3O2 [M+H]+ 444, 실측치 444.
94
Figure 112016102545806-pct00199
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J= 1.8Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 8.02 (dd, J=2.1, 7.9Hz, 1H), 7.73 (d, J= 5.8Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.8Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.59 (d, J= 10.8Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.53 (t, J= 11.2Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.3Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H29N3O2 [M+H]+ 440, 실측치 440.
95
Figure 112016102545806-pct00200
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (S, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J= 7.9Hz, 1H), 8.11-8.09 (d, J= 7.1Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J= 5.7Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.47-7.45 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.05-7.03(d, J= 7.5Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.59-3.57 (d, J= 11.5Hz, 2H), 2.54-2.49 (t, 2H), 1.31-1.30 (d, J= 5.3Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H26ClN3O2 [M+H]+ 460, 실측치 460.
96
Figure 112016102545806-pct00201
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 4H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.86-7.64 (m, 1H), 7.60-7.58 (d, J= 8.5Hz, 2H), 7.06-7.04 (d, J= 8.5Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.57 (d, J= 10.8Hz, 2H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.31-1.30 (d, J= 6.3Hz, 6H). MS ESI 계산치 C32H35N3O5S [M+H]+ 574, 실측치 574.
97
Figure 112016102545806-pct00202
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (d, J= 6.2Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.48-8.46 (d, J= 6.2Hz, 2H), 8.06-8.04 (d, J= 6.2Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.61-7.58 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.17-7.14 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.69-3.66 (d, J= 10.6Hz, 2H), 2.47-2.42 (t, 2H), 1.27-1.26 (m, 6H). MS ESI 계산치 C27H27N3O2 [M+H]+ 426, 실측치 426
98
Figure 112016102545806-pct00203
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J= 8Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 6H), 7.05-7.03 (d, J= 8Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.57 (d, J= 12Hz, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.32-1.30 (d, J= 8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26Cl2N2O2 [M+H]+ 493, 실측치 493.
99
Figure 112016102545806-pct00204
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.05(d, J= 8.8Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61-3.58 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 1.32-1.31 (m, 6H). MS ESI 계산치 C26H24ClN3O [M+H]+ 430, 실측치 430.
100
Figure 112016102545806-pct00205
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (d, J=7.8Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (d, J=11.5Hz, 2H), 2.52 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.3Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H29N3O3 [M+H]+ 456, 실측치 456.
101
Figure 112016102545806-pct00206
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95-8.86 (m, 2H), 8.34 (dd, J=4.6, 7.7Hz, 2H), 8.22 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 8.10 (d, J=4.5Hz, 1H), 7.75 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (d, J=11.3Hz, 2H), 3.09 (d, J=5.0Hz, 3H), 2.52 (t, J=11.0Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.3Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H30N4O3 [M+H]+ 483, 실측치 483.
102
Figure 112016102545806-pct00207
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.36-8.33 (d, J= 12Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 7H), 7.04-7.02 (d, J= 8Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59-3.56 (d, J= 12Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 1.31-1.29 (d, J= 8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
103
Figure 112016102545806-pct00208
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 5H), 7.06-7.04(m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 6H), 1.32-1.27 (m, 6H). MS ESI 계산치 C29H29ClN2O4S [M+H]+ 537, 실측치 537.
104
Figure 112016102545806-pct00209
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.861 (s, 1H) 8.38-8.36 (m, 1H) 7.68-7.51 (m, 7H) 7.05-7.03 (m, 2H) 3.86-3.83 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 3.59-3.56 (m, 2H) 2.54-2.49 (t, 2H) 1.31-1.29 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
105
Figure 112016102545806-pct00210
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J= 8Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 6H), 7.42-7.40 (d, J= 8Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J= 8Hz, 2H), 3.84-3.82 (d, J= 8Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.56 (d, J= 12Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.31-1.29 (d, J= 8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
106
Figure 112016102545806-pct00211
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 7H), 7.05-7.03 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.54-2.49 (t, 2H), 1.31-1.29 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O2 [M+H]+ 494, 실측치 494.
107
Figure 112016102545806-pct00212
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.74-7.57 (m, 7H), 7.05-7.01 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
108
Figure 112016102545806-pct00213
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-8.06 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.10 (d, J= 8.82Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (d, J= 10.58Hz, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.32 (t, J= 11.47Hz, 2H), 1.17 (d, J= 5.73Hz, 6H). MS ESI 계산치 C26H28N4O2 [M+H]+ 429, 실측치 429.
109
Figure 112016102545806-pct00214
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 8.38, 1.32Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.38Hz, 2H), 7.23 (d, J= 1.32Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.94Hz, 3H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.69 (d, J= 10.58Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.31 (t, J= 11.69Hz, 2H), 1.16 (d, J= 6.17Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H28N2O4[M+H]+ 469, 실측치 469.
110
Figure 112016102545806-pct00215
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.17 (d, J= 7.06Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.73Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.82Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.82Hz, 2H), 3.69 (d, J= 10.14Hz, 4H), 3.18 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.31 (t, J= 11.47Hz, 2H), 1.16 (d, J=5.73Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H31N5O2[M+H]+ 470, 실측치 470.
111
Figure 112016102545806-pct00216
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H) 8.30-8.28 (m, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 3H), 7.64-7.58(m, 3H) 7.15 (s, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H). MS ESI 계산치 C31H30N4O2[M+H]+ 491, 실측치 491.
112
Figure 112016102545806-pct00217
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.94Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.82Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.82Hz, 2H), 4.06 (d, J= 3.09Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.27 (br. s., 2H), 2.94 (dd, J=11.69, 5.95Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.17Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2[M+H]+ 450, 실측치 450.
113
Figure 112016102545806-pct00218
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 4H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 5H), 2.35-2.29 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.30-1.27 (m, 1H), 0.99-0.97 (m, 6H), 0.93-0.89 (m, 1H), 0.78-0.75 (m, 1H). MS ESI 계산치 C30H29N3O [M+H]+ 448, 실측치 448.
실시예 114
Figure 112016102545806-pct00219
(2S,6R)-4-(4-(8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-메톡시퀴놀린-3-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴린
Figure 112016102545806-pct00220
화합물 114-1 (100mg, 0.61mmol), Pd(dppf)Cl2 (23.1mg, 0.061mmol), 화합물 114-2 (263.5mg, 0.61mmol)과 Na2CO3 (161mg, 1.53mmol)의 혼합물을, 디옥산(2㎖)에 첨가한다. 질소가스 하에, 상기 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시키고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 백색의 고체 표제 화합물 (15mg, 수율 5.4%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10-9.20 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.08 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 6H). MS ESI 계산치 C29H28N4O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
실시예 115
Figure 112016102545806-pct00221
2-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)티아졸-4-카보니트릴
Figure 112016102545806-pct00222
단계 1: -65℃에서, 질소가스 하에, 화합물 115-1 (200mg, 0.46mmol)의 THF(10㎖) 용액에 nBuLi (0.22㎖, 0.552mmol)을 첨가하고, 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 다음으로, SnBu3Cl (150mg, 0.46mmol)을 상기 용액에 첨가한다. 계속하여, 반응 혼합물을 -65℃에서 4시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 포화된 NH4Cl 용액으로 냉각시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 115-2 (120mg, 수율 41%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C34H50N2O2Sn [M+H]+ 639, 실측치 639.
단계 2: 화합물 115-2 (100mg, 0.16mmol), 화합물 115-3 (30mg, 0.16mmol), Na2CO3 (43mg, 0.4mmol)와 Pd(dppf)Cl2 (10mg, 0.016mmol)을 디옥산(2㎖)에 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃까지 가열하면서 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 (25mg, 수율 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). MS ESI 계산치 C26H24N4O2S [M+H]+ 457, 실측치 457.
실시예 116
Figure 112016102545806-pct00223
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)사이클로헥산 카보니트릴
Figure 112016102545806-pct00224
단계 1: 0℃에서, 화합물 116-1 (10g, 64mmol)과 TosMIC (17.6g, 90.27mmol)의 DME 용액(10㎖)에, t-BuOK (18.5g, 165.2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 포화된 NH4Cl 용액으로 냉각시키고, EtOA로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 무색의 유상 생성물 116-2 (6.7g, 수율 50%)을 얻었다.
단계 2: 화합물 116-2 (3g, 18mmol)을 농축 염산/H2O (v/v = 1:1, 20㎖)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 NaOH로 pH= 8이 되게 적정하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)로 무색의 유상 화합물 116-3 (1.5g, 수율 68%)을 얻었다.
단계 3: 0℃에서, 화합물 116-3 (1g, 8mmol)의 THF(20㎖) 용액에 LiHMDS (9.5㎖, 9.5mmol)를 첨가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 계속하여 30분 동안 교반시킨다. 이어서 PhN(SO2CF3) (3.6g, 8.6mmol)을 상기 용액에 첨가한다. 수득한 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 마지막으로 물을 첨가하여 냉각시키고 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고 황색의 유상 술폰산염이 생성될 때까지 농축시킨다. 수득한 황산염, Pd(dppf)Cl2 (80.4mg, 0.11mmol), 비스피나콜라토디보론 (0.67g, 2.6mmol)과 KOAc (0.65g, 6.6mmol)을 디옥산(15㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 18시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 5:1)로 정제하여 백색의 고체 상태 화합물 116-4 (0.5g, 수율 28%)을 얻었다.
단계 4: Pd(dppf)Cl2 (180.8mg, 0.23mmol), 화합물 116-4 (500mg, 2.1mmol), 화합물 116-5 (1g, 2.3mmol)과 Na2CO3 (556mg, 5.25mmol)의 혼합물을 디옥산 (20㎖)에 첨가한다. 질소가스 하에, 수득된 현탁액을 80℃에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출 용액은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 116-6 (400mg, 수율 42%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H31N3O2 [M+H]+ 454, 실측치 454.
단계 5: Pd/C (100mg, 10%)와 화합물 116-6 (100mg, 0.22mmol)을 EtOAc (20㎖)에 첨가한다. 수소 기구의 수소가스 하에, 반응 혼합물을 실온에서 50시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 용액을 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 조제용 HPLC로 정제하여 백색의 고체 상태 표제 화합물 (50mg, 수율 46%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.50-7.65 (m, 6H), 7.06 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 1.90-2.25 (m, 7H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). MS ESI 계산치 C29H33N3O2 [M+H]+ 456, 실측치 456.
실시예 117
Figure 112016102545806-pct00225
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일) 피발아미드
Figure 112016102545806-pct00226
단계 1: Na2CO3(430mg, 4mmol), 화합물 117-1 (730mg, 2mmol), 화합물 117-2 (480mg, 2mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (150mg, 0.2mmol)의 혼합물을 THF/DMF/H2O의 혼합 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 여과 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 5:1)로 정제하여 갈색의 고체 상태 화합물 117-3 (430mg, 수율 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22BrN3O2 [M+H]+ 428, 실측치 428.
단계 2: 화합물 117-3 (130mg, 0.3mmol), 트리메틸아세트아마이드 (60mg, 0.6mmol), Cs2CO3 (190mg, 0.6mmol), Pd2(dba)3 (30mg, 0.03mmol)와 Xantphos (36mg, 0.06mmol)의 혼합물을 디옥산(5㎖)에 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃까지 가열시키고 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 여과 용액은 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 조제용 HPLC로 정제하여, 고체 상태의 백색 표제 화합물 (30mg, 수율 21%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (brs, 1H), 8.77 (d, J= 7.6Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.69-7.80 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.05-4.10 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 5H), 2.26-2.85 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.29 (s, 3H). MS ESI 계산치 C26H32N4O3 [M+H]+ 449, 실측치 449.
실시예 118
Figure 112016102545806-pct00227
4-(4-클로로-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00228
단계 1: 화합물 118-1 (10g, 44.64mmol)과 4-시아노페닐붕산(7.2g, 49.11mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (1.6g, 0.1mmol), 탄산나트륨(9.5g, 89.23mmol)과 DMF/H2O (100:20, 120㎖)을 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 물(500㎖)에 첨가한다. 여과하여 갈색의 고체 상태 생성물 2 (10.8g, 98%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H10N2O [M+H]+ 247, 실측치 247.
단계 2: 화합물 118-2 (10.9g, 44.31mmol)의 DMF 용액(110㎖)에 NIS(11.96g, 53.17mmol)을 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. LC-MS과 TLC로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 물(500㎖)에 첨가한다. 여과시킨 후, 갈색의 잔여 생성물 (14g과 85%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H9IN2O [M+H]+ 373, 실측치 373.
단계 3: 화합물 118-3 (5g, 13.4mmol)을 옥시염화인(20㎖)에 첨가한다. 반응 혼합물을 회류시키면서 3시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 물(500㎖)에 첨가하고 여과 및 진공 건조 후, 갈색의 고체 상태 화합물 4 (5.2g, 99%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H8ClIN2 [M+H]+ 391, 실측치 391.
단계 4: Pd(dppf)Cl2(18mg, 0.03mmol)과 탄산나트륨(106mg, 1.0mmol)의 THF/H2O(10:1, 11㎖)의 현탁액에, 화합물 118-1 (200mg, 0.5mmol)과 화합물 118-5 (176mg, 0.75mmol)을 첨가한다. 이어서 질소가스 하에, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료되었는지 여부를 검측한다. 반응 혼합물을 조제용 HPLC로 정제하여 원하는 갈색의 고체 생성물(40mg, 33%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H), 7.37-7.62 (m, 6H), 7.54 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 3.97 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 3.61 (d, 2H, J= 11.6 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 11.6 Hz), 1.28 (d, 6H, J= 6.4 Hz). MS ESI 계산치 C28H24ClN3O [M+H]+ 454, 실측치 454.
실시예 119
Figure 112016102545806-pct00229
4-(4-(디메틸아미노)-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00230
단계 1: 화합물 119-1 (500mg, 1.3mmol)의 DMF(5㎖) 용액에 화합물 119-2 (1.1g, 13mmol)을 첨가한다. 이어서 DIEA(5g, 39mmol)도 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 물(50㎖)에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 원하는 백색의 고체 상태 화합물(100mg, 20%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H14IN3 [M+H]+ 400, 실측치 400.
단계 2: 질소가스 하에, 화합물 119-3 (18mg, 0.03mmol), 탄산나트륨(100mg, 0.25mmol), 화합물 119-4 (88mg, 0.37mmol), Pd(dppf)Cl2 (53mg, 0.5mmol) 혼합물의 THF/H2O(11㎖, 10:1) 용액을 90℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 조제용 HPLC로 정제하여, 원하는 백색의 고체 상태 표제 화합물 (20mg, 20%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.80 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=4.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.19 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.0 Hz), 3.85 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.12 (s, 6H), 2.53 (t, 2H, J=11.2 Hz), 1.28 (d, 6H, J=10.0 Hz). MS ESI 계산치 C30H30N4O [M+H]+ 463, 실측치 463.
실시예 120
Figure 112016102545806-pct00231
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-(메틸술포닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00232
단계 1: 화합물 120-1 (200mg, 0.44mmol)의 DMF 용액(5㎖)에 NaSCH3 (31mg, 0.44mmol)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시켜 원하는 백색의 고체 상태 화합물 (200mg, 97.6%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H27N3OS [M+H]+ 466, 실측치 466.
단계 2: 화합물 120-2 (200mg, 0.43mmol)의 DCM 용액(20㎖)에 m-클로로퍼벤조산(클로로과산화벤조산) (186mg, 1.08mmol, 80%)을 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 밤새 회류하면서 교반시킨다. 반응의 완료 여부가 LC-MS로 검측되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, DCM으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시키고 조제용 HPLC로 정제하여, 원하는 백색의 고체 생성물 (120mg, 55%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.68-7.88 (m, 6H), 7.62 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.19 (d, 2H, J= 14.0 Hz), 3.48 (dd, 2H, J= 10.0Hz, 22.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 1.22-1.42 (m, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O3S [M+H]+ 498, 실측치 498.
실시예 121
Figure 112016102545806-pct00233
4-(4-사이클로프로필-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00234
질소가스 하에, 화합물 121-1 (100mg, 0.22mmol), 팔라듐 아세테이트(4.5mg, 0.02mmol), n-BuPAd2(4.7mg, 0.01mmol), 탄산 세슘(143mg, 0.44mmol)을 톨루엔/H2O(10:1, 11㎖)에 첨가하고, 120℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 조제용 HPLC로 정제하여 원하는 백색의 고체 상태 생성물(50mg, 42%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.77 (t, 2H, J=8.4 Hz), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.04-7.13 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H, J= 6.0Hz, J= 8.0 Hz), 3.50 (d, 2H, J= 11.2 Hz), 2.56 (t, 2H, J= 11.2 Hz), 2.34 (t, 1H, J= 6.4 Hz), 1.18 (d, 6H, J= 6.0 Hz), 1.08 (d, 2H, J= 8.0Hz), 0.33 (d, 2H, J= 5.6 Hz). MS ESI 계산치 C31H29N3O [M+H]+ 460, 실측치 460.
표 8에 기재된 화합물은 화합물 121-1 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
122
Figure 112016102545806-pct00235
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.12-8.21 (m, 1H), 7.68-7.81 (m, 6H), 7.32 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 3.87 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.57 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.55 (t, 2H, J= 10.8 Hz), 1.30 (d, 6H, J= 6.4 Hz). MS ESI 계산치 C29H27N3O [M+H]+ 434, 실측치 434.
123
Figure 112016102545806-pct00236
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=10.8 Hz), 7.66-7.80 (m, 6H), 7.31 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.86 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.58 (d, 2H, J= 11.2 Hz), 3.20 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 2.58 (t, 2H, J= 11.2 Hz), 1.23-1.40 (m, 9H). MS ESI 계산치 C30H29N3O [M+H]+ 448, 실측치 448.
124
Figure 112016102545806-pct00237
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.78-7.86 (m, 6H), 7.68 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.79 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.62 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J= 10.8 Hz), 1.30 (d, 6H, J= 6.0 Hz). MS ESI 계산치 C29H24N4O [M+H]+ 445, 실측치 445.
125 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.65-8.67 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.53-7.70 (m, 5H), 7.39-7.41 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.77-6.79 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H) 2.61-2.67 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.32-1.33 (d, J= 6.0 Hz 6H), 1.13-1.15 (m, 2H) 0.40-0.42 (m, 2H). MS ESI 계산치 C31H30N4O [M+H]+ 475, 실측치 475.
실시예 126
Figure 112016102545806-pct00239
4-(4-(아제티딘-1-일)-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00240
단계 1: 화합물 126-1 (24.0g, 65mmol)의 DMF 용액(320㎖)에 PBr3 (26.0g, 97mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 상기 혼합물을 여과시켜, 백색의 고체 생성 화합물 126-5 (26.0g, 수율 93%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H8BrIN2 [M+H]+ 434, 실측치 434.
단계 2: 화합물 126-2 (11g, 25mmol), 화합물 126-3 (9g, 28mmol)과 탄산나트륨(5.3g, 50mmol)의 THF/H2O 용액(5:1, 180㎖)에, Pd(dppf)Cl2 (1.83g, 2.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 66℃에서 2시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 생성물 126-을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 126-4 (9.3g, 수율 74%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H24BrN3O [M+H]+ 498, 실측치 498.
단계 3: 화합물 126-4 (100mg, 0.2mmol), 화합물 126-5 (37.6mg, 0.4mmol)과 포타슘 tert-부톡시드(112mg, 1mmol)의 PhCH3 용액(5㎖)에 Pd2(dba)3 (18.3mg, 0.02mmol)과 Xantphos (19.1mg, 0.04mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 가열시키면서 12시간 동안 회류시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르(3×3㎖)로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축시킨 후, 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (수율 21%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (brs, 1H), 8.00 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 5H), 6.92 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 3.79 (t, 3H, J= 8.0 Hz), 3.45-3.53 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 5H), 1.27 (d, 6H, J= 6.0 Hz). MS ESI 계산치 C31H30N4O [M+H]+ 475, 실측치 475.
실시예 127
Figure 112016102545806-pct00241
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00242
-70℃에서 화합물 127-1 (150mg, 0.3mmol)의 THF 용액에, n-BuLi (0.5mmol, 0.2㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 포화 수용액으로 씻어내고, 염화나트륨과 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 생성물 (50mg, 수율: 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H25N3O [M+H]+ 420, 실측치 420.
실시예 128
Figure 112016102545806-pct00243
메틸 8-(4-시아노페닐)-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-4-카르복실레이트
Figure 112016102545806-pct00244
화합물 128-1 (150mg, 0.3mmol)의 메탄올/DMF/THF(25/5/5㎖) 용액에 Pd(PPh3)Cl2 (21mg, 0.03mmol)와 TEA(303mg, 3mmol)을 첨가하고, 70℃에서 50psi 압력의 CO 하에, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여 백색의 고체 상태 표제 화합물을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.68-7.85 (m, 6H), 7.50 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.98 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.62 (d, 2H, J= 11.6 Hz), 2.62-2.73 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J=6.0 Hz). MS ESI 계산치 C30H27N3O3 [M+H]+ 478, 실측치 478.
실시예 129
Figure 112016102545806-pct00245
N-(8-(4-시아노페닐)-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)퀴놀린-4-일)아세트아마이드
Figure 112016102545806-pct00246
화합물 129-1 (50mg, 0.1mmol)과 NH2Ac (30mg, 0.5mmol)의 다이옥세인 용액(5㎖)에, 탄산 세슘(100mg, 0.3mmol), Pd2dba3 (9mg, 0.01mmol)와 Xantphos (12mg, 0.02mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 가열시키면서, 12시간 동안 회류시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, DMF에 용해시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제화합물 (21mg, 수율 44%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.65-7.80 (m, 6H), 7.37 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 8.8Hz), 3.87 (t, 2H, J= 7.6Hz), 3.58 (d, 2H, J= 11.6Hz), 3.56 (t, 2H, J= 11.6Hz), 2.22 (brs, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J= 6.0Hz). MS ESI 계산치 C30H28N4O2 [M+H]+ 477 실측치 477.
표 9에 기재된 화합물은 화합물 129-1 및 상응하는 아미드로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
130
Figure 112016102545806-pct00247
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 6H), 7.41 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.78 (s, 1H), 3.86 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.56 (d, 2H, J=10.4 Hz), 2.45-2.55 (m, 5H), 1.28 (d, 6H, J=6.4 Hz). MS ESI 계산치 C29H28N4O3S [M+H]+ 513, 실측치 513.
131
Figure 112016102545806-pct00248
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 6H), 7.42 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J=7.2 Hz), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.56 (d, 2H, J=12.0 Hz), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J=11.6 Hz), 1.29 (d, 6H, J=6.0 Hz). MS ESI 계산치 C31H28N4O3 [M+H]+ 505, 실측치 505.
실시예 132
Figure 112016102545806-pct00249
4-(3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4-메틸퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00250
화합물 132-1 (100mg, 0.2mmol)과 CH3B(OH)2 (120mg, 2mmol)의 톨루엔/H2O(3㎖/1㎖) 혼합 용액에 n-BuPAd2 (20mg, 0.04mmol), 팔라듐 아세테이트(5mg, 0.02mmol)와 탄산 세슘(130mg, 0.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻게 되었다. 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물(30mg, 수율 30%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H26N4O [M+H]+ 435 실측치 435.
표 10에 기재된 화합물은 화합물 132-1 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
133
Figure 112016102545806-pct00251
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, J= 2.8Hz, J= 6.8Hz), 7.65-7.80 (m, 7H), 6.93 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 4.15 (d, 2H, J= 12.8Hz), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.11 (d, 2H, J= 7.6Hz), 2.82 (t, 2H, J= 11.2Hz), 1.25-1.38 (m, 9H). MS ESI 계산치 C29H28N4O [M+H]+ 449, 실측치 449.
134
Figure 112016102545806-pct00252
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) 8.83 (s, 1H), 8.65-8.66 (d, J= 5.2Hz, 1H), 8.37-8.38 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.77-7.82 (d d, J= 8.0Hz, 4H), 7.67-7.70 (d d, J= 3.6Hz, 3H), 6.76-6.78 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.13-4.16 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 2.61-2.66 (t, J= 22.8 Hz, 2H), 2.31-2.33 (m, 1H), 1.31-1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.11-1.13 (m, 2H), 0.38-0.39 (m, 2H). MS ESI 계산치 C30H28N4O [M+H]+ 461, 실측치 461.
실시예 135
Figure 112016102545806-pct00253
4-(6-클로로-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00254
단계 1:2,2-디메틸-1,3-다이옥세인-4,6-다이온(19.2g, 133mmol)과 트리메톡시메탄(70㎖, 680mmol)의 혼합물을 2.5시간 회류시키고, 화합물 135-1 (20g, 97mmol)을 100℃의 상기 반응 혼합물에 첨가하면서 밤새 교반시킨다. 여과시켜 황색의 고체 상태 화합물 135-2 (35.6g, 수율 98%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H13BrClNO4 [M+H]+ 362, 실측치 362.
단계 2: 화합물 135-2 (35.6g, 100mmol)과 화합물 135-Ph2O(170g, 1mol)을 250℃까지 가열시키고 0.5시간 후 실온으로 냉각시키고, 여과하여 갈색의 고체 생성물 (12.2g, 수율 48%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H5BrClNO [M+H]+ 258, 실측치 258.
단계 3: 화합물 135-3 (3.56g, 14mmol)과 NIS (3.1g, 14mmol)의 DMF 용액 (10㎖)을 실온에서 2시간 교반시키고 여과시켜, 4.2g의 황색 고체 상태 생성물(수율 80%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H4BrClINO [M+H]+ 384, 실측치 384.
단계 4: 화합물 135-4 (4.5g, 12mmol)의 DMF 용액(20㎖)에 MeI(2.0g, 14mmol)과 Ag2CO3 (6.6g, 24mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 4.8g의 조 생성물을 얻었다. 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.2g의 빨간색 고체 상태 생성물(수율 47%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H6BrClINO [M+H]+ 397, 실측치 397.
단계 5: 화합물 135-5 (200mg, 0.5mmol)과 2,6-디메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린(160mg, 0.5mmol)의 THF/H2O(6㎖, 5:1) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (40mg, 0.05mmol)과 탄산나트륨(107mg, 1.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시키고, 물에 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색의 고체 상태 화합물 135-6 (200mg, 수율 40%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H22BrClN2O2 [M+H]+ 461, 실측치 461.
단계 6: 화합물 135-6 (200mg, 0.43mmol)과 4-시아노페닐붕산(63.7mg, 0.43mmol)의 THF/H2O(6㎖, 5:1) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (37mg, 0.05mmol)과 탄산나트륨(92mg, 0.86mmol)을 첨가한다. 70℃에서 3시간 교반시키고, 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (55mg, 수율 26%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.78 (dd, 4H, J= 8.4Hz, J= 10.8Hz), 7.63 (d, 1H, J= 2.0Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8.8Hz), 7.02 (d, 2H, J= 8.4Hz), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J= 10.8Hz), 2.50 (t, 2H, J= 11.2Hz), 1.28 (d, 6H, J= 6.4Hz). MS ESI 계산치 C29H26ClN3O2 [M+H]+ 484, 실측치 484.
실시예 136
Figure 112016102545806-pct00255
4-(3-(4-(2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-6-플루오로-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00256
화합물 136-1 (200mg, 0.45mmol)과 4-시아노페닐붕산(66mg, 0.45mmol)의 THF/H2O(6㎖, 5:1) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (33mg, 0.045mmol)과 탄산나트륨(96mg, 0.9mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시키고, 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (45mg, 수율 21.4%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H, J= 2.8Hz, J= 8.8Hz), 7.03 (brs, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J= 10.8Hz), 2.53 (t, 2H, J= 10.4 Hz), 1.29 (d, 6H, J= 6.4Hz). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 468 실측치 468.
표 11에 기재된 화합물은 화합물 136-1 및 상응하는 붕산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
137
Figure 112016102545806-pct00257
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=2.8Hz, J=9.2 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.85-7.00 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.17 (d, 6H, J=6.0 Hz). MS ESI 계산치 C29H26F4N2O3 [M+H]+ 527, 실측치 527.
138
Figure 112016102545806-pct00258
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H, J= 2.8Hz, J= 8.8 Hz), 7.05 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J= 10.8Hz), 2.53 (t, 2H, J= 10.4Hz), 1.29 (d, 6H, J= 6.4Hz). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
실시예 139
Figure 112016102545806-pct00259
4-(4-(아제티딘-1-일)-3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00260
단계 1: 화합물 139-1 (19.2g, 0.1mol)의 DMF (200㎖)에 2,6-디메틸모르폴린 (18g, 0.15mol)과 K2CO3 (27.6g, 0.2mol) 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE =1:5 ~ 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 139-2 (15.4g, 수율 57%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H15BrN2O [M+H]+ 271, 실측치 271.
단계 2: 화합물 139-2 (5.4g, 20mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(7.6g, 30mmol)의 1,4-다이옥세인 용액(100㎖)에 Pd(dppf)Cl2(732mg, 1mmol)와 AcOK(4.0g, 40mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 교반시킨다. 이어서 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE =1:10 ~ 1:2)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 139-3 (5.0g, 수율 98%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H17BN2O3 [M+H]+ 237, 실측치 237.
단계 3: 화합물 139-3 (236mg, 0.7mmol)과 화합물 139-4 (300mg, 2mmol)의 DMF/H2O/THF 용액 (14:1:5㎖)에 탄산나트륨(214mg, 4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -80℃에서 2시간 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE：EtOAc=5:1), 백색의 고체 상태 화합물 139-5 (200mg, 수율 57%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H23BrN4O [M+H]+ 499, 실측치 499.
단계 4: 화합물 139-2 (1.5g, 3mmol)과 아제티딘(560mg, 6mmol)의 톨루엔 용액(20㎖)에 Xantphos (350mg, 0.6mmol), Pd2(dba)3 (275mg, 0.3mmol)과 포타슘 tert-부톡시드(1.3g, 12mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 황색의 고체 상태 화합물 139-6 (500mg, 수율 30%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H31N5O2 [M+H]+ 494, 실측치 494.
단계 5: 화합물 139-6 (1.5g, 3mmol)의 DCM 용액(20㎖)에 TFAA(4㎖)과 DIPEA(4㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 물에 첨가한 후, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 생성된 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (500mg, 수율 30%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J= 8.0Hz), 7.93 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.50-7.70 (m, 4H), 6.98 (brs, 1H), 4.70 (brs, 3H), 4.17 (d, 3H, J=12.4 Hz), 3.65-3.80 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J= 11.6 Hz), 2.47 (brs, 2H), 1.30 (d, 6H, J=6.0 Hz). MS ESI 계산치 C30H29N5O [M+H]+ 476 실측치 476.
실시예 140
Figure 112016102545806-pct00261
4-(3-(6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00262
화합물 140-1 (100mg, 0.2mmol)의 DCM 용액(5㎖)에, CF3COOH(114mg, 1mmol) 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 교반시키고, LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가한 후, EtOAc(30×3㎖)로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축시킨 후, 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (30mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H29N5O2 [M+H]+ 492 실측치 492.
실시예 141
Figure 112016102545806-pct00263
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00264
단계 1: 100℃에서 화합물 140-2 (10.7g, 58.5mmol)과 PPA(40g)의 혼합물에 화합물 141-1 (10g, 58.5mmol)을 천천히 첨가하며, 상기 첨가 과정은 최소 15분 이상으로 진행되어야 한다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 150℃까지 가열시키고 12시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수산화나트륨(160㎖, 10 wt.%)으로 희석시킨다. 수득된 침전물을 여과시키고, 여과액은 농축 염산으로 산성화시킨다. 수득된 침전물을 여과시키고, 에탄올로 재결정화시켜, 백색의 고체 상태 화합물 141-3 (10.5g, 수율 62%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H5BrF3NO [M+H]+ 292, 실측치 292.
단계 2: 화합물 141-3 (10.5g, 36mmol)의 DMF 용액(100㎖)에, NIS(8.1g, 36mmol)을 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(1ℓ)에 첨가하고 여과시키며, 얻어진 여과 케이크를 EtOAc로 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 141-4 (14.3g, 수율 95%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H4BrF3INO [M+H]+ 418, 실측치 418.
단계 3: 화합물 141-4 (1g, 2.4mmol)과 Ag2CO3 (1.5g, 4.8mmol)의 톨루엔 현탁액(10㎖)에, MeI(0.22㎖, 3.6mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출액은 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE:EtOAc = 10:1), 황갈색의 고체 상태 화합물 141-5 (550mg, 수율 55%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H6BrF3INO [M+H]+ 432, 실측치 432.
단계 4: 화합물 141-5 (550mg, 1.27mmol), 화합물 140-6 (299mg, 1.27mmol), Pd(dppf)Cl2 (93mg, 0.127mmol)과 Na2CO3 (269mg, 2.54mmol)의 혼합물을, THF(5㎖)과 H2O(1㎖)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 60℃까지 가열시키고 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 추출액은 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 황갈색의 고체 상태 화합물 141-7 (170mg, 수율 27%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C23H22BrF3N2O2 [M+H]+ 495, 실측치 495.
단계 5: 화합물 141-7 (170mg, 0.34mmol), 화합물 140-8 (60.6mg, 0.41mmol), Pd(dppf)Cl2 (25mg, 0.034mmol)과 Na2CO3 (72mg, 0.68mmol)의 혼합물을 THF(10㎖), DMF(2㎖)과 H2O(2㎖)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃까지 가열시키고 밤새 교반시킨다. 유기상을 분리시키고 식염수로 씻어내고 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 (60mg, 수율 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.82-7.95 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.35-7.50 (m, 4H), 3.95-4.20 (m, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.76-2.90 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS ESI 계산치 C30H26F3N3O2 [M+H]+ 518, 실측치 518.
실시예 142
Figure 112016102545806-pct00265
4-(2-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-5-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00266
단계 1: 화합물 142-1 (3.0g, 17.4mmol)과 화합물 142-2 (1.4g, 8.7mmol)을 마이크로파에서 180℃까지 가열시키고 3시간 교반시킨다. 냉각시킨 후, 수득된 고체를 EtOAc로 씻어내어, 황갈색의 고체 상태 화합물 142-3 (2.4g, 수율 22.2%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H12Br2N2O2 [M+H]+ 411, 실측치 411.
단계 2: 화합물 142-3 (3.5g, 8.46mmol)과 P2O5 (2.4g, 16.9mmol)의 CH3SO3H (15㎖) 용액을 160℃까지 가열시키고 3시간 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 첨가시킨다. 여과시켜 얻어진 고체를 물로 씻어낸다. 이어서 상기 고체를 1M NaOH 용액에 용해시킨다. 용해되지 않는 물질은 여과시킨다. 수상은 농축 염산으로 pH가 3이 될 때까지 적정한다. 침전물을 여과시킨 후 소량의 물로 씻어내고, 최종 감압 농축시켜, 백색의 고체 상태 화합물 142-4 (1.85g, 수율 91%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H6BrNO2 [M+H]+ 240, 실측치 240.
단계 3: 화합물 142-4 (1.84g, 7.62mmol)과 K2CO3 (2.11g, 15.24mmol)을 아세톤(300㎖)에 첨가한다. 실온에서 디메틸황산염(1.152g, 9.15mmol)을 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃까지 가열시키고 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 1M HCl 수용액으로 pH 4가 될 때까지 적정한다. 침전물을 여과시키고 n-헥산으로 씻어내어, 화합물 142-5 (0.84g, 수율 43%)을 얻었다. 상기 혼합물을 조제용 HPLC로 정제하여 백색의 고체 상태 화합물 142-5 (420mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H8BrNO2 [M+H]+ 254, 실측치 254.
단계 4: 화합물 142-5 (300mg, 1.18mmol), 화합물 142-6 (208mg, 1.41mmol), Na2CO3 (313mg, 2.95mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (86mg, 0.118mmol)을, CH3CN (5㎖)와 H2O(1㎖)의 혼합 용액에 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 8시간 교반시킨다. 반응물을 여과시키고, 여과액은 건조될 때까지 농축시킨다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색의 고체 상태 화합물 142-7 (223mg, 수율 69%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H12N2O2 [M+H]+ 277, 실측치 277.
단계 5: 화합물 142-7 (350mg, 1.27mmol)과 피리딘(201mg, 2.54mmol)의 DCM 용액(15㎖)에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Trifluoromethanesulfonic anhydride)(644mg, 2.28mmol)을 첨가한다. 그리고 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 상태 화합물 142-8 (254mg, 수율 49%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H11F3N2O4S [M+H]+ 409, 실측치 409.
단계 6: 화합물 142-8 (100mg, 0.245mmol), 화합물 142-9 (116mg, 0.367mmol), Na2CO3 (78mg, 0.735mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (36mg, 0.049mmol)을, CH3CN (5㎖)과 H2O(1㎖)의 혼합 용액에 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고3시간 교반시킨다. 반응물을 여과시키고, 여과액은 건조될 때까지 농축시키고, 최종 조제용 TLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 (95mg, 수율 86%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 7.6Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J= 6.4Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
실시예 143
Figure 112016102545806-pct00267
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-에톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00268
단계 1: 화합물 143-1의 DMF 용액(20㎖)에 K2CO3 (745mg, 5.4mmol)과 아이오딘화에틸을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 고체 화합물 2 (0.9g, 83%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H13IN2O [M+H]+ 401, 실측치 401.
단계 2: 화합물 143-2 (200mg, 0.5mmol), 화합물 143-3 (176mg, 0.74mmol), Pd(dppf)Cl2 (36mg, 0.05mmol)와 Na2CO3 (106mg, 1mmol)을 THF/H2O(10:1, 11㎖) 용액에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 교반시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔여물을 RP-HPLC (아세토니트릴/H2O 및 0.05% 수산화암모늄의 변성제)으로 정제하여 백색의 고체 상태 화합물 (150mg, 70%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.64 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.49 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 3.58 (d, J= 12Hz, 2H), 2.56 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.0 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
표 12에 기재된 화합물은 화합물 143-1 및 상응하는 할로알칸으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
144
Figure 112016102545806-pct00269
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.52(dd, J= 7.2, 2.4Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.63 (d, J= 8Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.58 (d, J= 11.6Hz, 2H), 2.57 (t, J= 10.8Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 12H). MS ESI 계산치 C31H31N3O2 [M+H]+ 478, 실측치 478.
145
Figure 112016102545806-pct00270
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.83Hz, 3H), 7.70 (d, J=8.2Hz, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 1.25 (d, J= 6.3Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H25F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 486.
146
Figure 112016102545806-pct00271
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (d, J= 6.8Hz, 6H), 7.52 (d, J= 6Hz, 2H), 7.12 (d, J= 6.8Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (d, J= 11.2Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.57 (t, J= 10.4Hz, 2H), 1.30 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C32H34N4O2 [M+H]+ 507, 실측치 507.
실시예 147
Figure 112016102545806-pct00272
4-(7-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-8-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00273
단계 1:2,2,6,6-테트라메틸-2H-피란-3,5(4H,6H)-다이온 (13.8g, 96mmol)을 HC(OMe)3(50㎖, 288mmol)에 첨가한다. 상기 혼합액을 80℃에서 3시간 교반시키고 화합물 147-1 (10g, 76.9mmol)을 첨가하며, 반응 혼합물을 계속하여 5시간 교반시킨다. LC-MS로 검측한 후, 반응 혼합물을 감압 농축시키고 조 생성물을 MeOH로 씻어내어, 화합물 147-2 (15g, 수율 57%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H17ClN2O3 [M+H]+ 309, 실측치 309.
단계 2: 화합물 147-2 (13g, 46mmol)을 미리 예열된 Ph2O(250℃)(500㎖)에 나누어서 첨가하고, 5분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 LC-MS로 검측한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르를 첨가하여 여과시키고, 여과액은 감압 농축시켜, 화합물 147-3 (4g, 수율 48%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H5ClN2O [M+H]+ 309, 실측치 309.
단계 3: 화합물 147-3 (3g, 16.7mmol)과 NIS(4.1g, 18.3mmol)의 DMF(20㎖) 용액을 실온에서 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액은 감압 농축시켜, 147-4 (2.5g, 수율 49%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H4ClIN2O [M+H]+ 307, 실측치 307.
단계 4: 147-4 (2.5g, 8.2mmol), MeI (1.75g, 12.3mmol)과 Ag2CO3 (4.5g, 16.4mmol)의 DMF 용액(20㎖)을, 90℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 LC-MS로 검측한다. 상기 혼합물을 물에 첨가하고, 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 10:1)로 정제하여, 화합물 147-5 (300mg, 수율 12%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H6ClIN2O [M+H]+ 321, 실측치 321.
단계 5: 화합물 147-5 (320mg, 1mmol), 화합물 147-6 (350mg, 1.1mmol), Pd(dppf)Cl2 (74mg, 0.1mmol)과 Na2CO3 (212mg, 2mmol)을 THF/H2O(10:2 ㎖)의 혼합액에 용해시키고, 70℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 LC-MS로 검측한다. 상기 혼합물을 물에 첨가하고, 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=2:1)로 정제하여, 화합물 147-7 (200mg, 수율 52%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22ClN3O2 [M+H]+ 384, 실측치 384.
단계 6: 화합물 147-7 (200mg, 0.52mmol), 화합물 147-8 (84mg, 0.57mmol), Pd(dppf)Cl2 (38mg, 0.052mmol)과 Na2CO3 (110mg, 1.04mmol)을 THF/H2O/DMF (10:2:2㎖) 혼합 용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 LC-MS로 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (80mg, 수율 34%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J= 4.8Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 4H), 7.59 (t, J= 4.4Hz, 3H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.58 (d, J= 11.2Hz, 2H), 2.51 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 148
Figure 112016102545806-pct00274
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시-1,7-나프티리딘-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00275
표제 화합물은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.82 (d, J= 5.2Hz, 1H), 8.32 (d, J= 5.6Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 10.8Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 149
Figure 112016102545806-pct00276
4-(3-(6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시-1,7-나프티리딘-8-일)벤조니트릴
표제 화합물은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.69 (d, J= 5.6Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 11.6, 8.4Hz, 3H), 7.95 (dd, J= 8.8, 2.4Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.31-4.42 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (d, J= 11.6Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.15 (t, J= 7.6Hz, 3H). MS ESI 계산치 C30H30N6O2 [M+H]+ 507, 실측치 507.
실시예 150
Figure 112016102545806-pct00277
8-(4-시아노페닐)-3-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-2-메틸신놀린-2-륨-4-올레이트(olate)
Figure 112016102545806-pct00278
단계 1: 화합물 150-1 (2.3g, 6.84mmol)의 DMF 용액(20㎖)에, K2CO3 (1.9g, 13.7mmol)과 요오드화메틸을 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/ EtOAc=3:1)로 정제하여, 원하는 고체 화합물 2 (1.5g, 68%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H6ClIN2O [M+H]+ 321, 실측치 321.
단계 2: 화합물 150-2 (321mg, 1mmol), 화합물 150-3 (282mg, 1.2mmol), Pd(dppf)Cl2 (73.2mg, 0.1mmol)과 Na2CO3 (212mg, 2mmol)을 THF/H2O (10:1 ㎖)의 현탁액에 첨가하고, 질소 가스 하에 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜, 조 생성물 4 (320mg, 83.6%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22ClN3O2 [M+H]+ 384, 실측치 384.
단계 3: 화합물 150-4 (320mg, 0.84mmol), 화합물 150-5 (184mg, 1.25mmol), Pd2(dba)3 (77mg, 0.08mmol), Xantphos (86mg, 0.16mmol)과 Na2CO3 (178mg, 1.68mmol)을 1,4-다이옥세인/H2O (10:1 ㎖) 현탁액에 첨가하고, 질소가스 하에 반응 혼합물을 120℃까지 가열시키고 3시간 회류시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 여과액을 증발시키며, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 EtOAc 상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (80mg, 20%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J= 8Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 6H), 7.89-7.81 (m, 4H), 7.36 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.60 (d, J= 11.6Hz, 2H), 2.61 (t, J= 10.8Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 151
Figure 112016102545806-pct00279
4-(3-(6-(3,5-디메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시신놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00280
단계 1: 화합물 151-1 (51g, 0.3mol)과 염화티오닐(200㎖)을 가열시키면서 2시간 회류시켜 염화티오닐을 증발시킨 후, 잔여물을 DCM에 용해시킨다. 화합물 151-2 (42.3g, 0.45mol)과 DIPEA (116g, 0.9mol)의 DCM 용액을 상기 반응액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 물에 첨가하고, 반응 혼합물을 각각 물과 식염수로 씻어내고, 유기상을 건조 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 유상 화합물 151-3 (26g, 수율 40%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H11ClN2O2 [M+H]+ 215, 실측치 215.
단계 2: 화합물 151-3 (26g, 0.12mol)을 THF(300㎖)에 용해시키고, 0℃에서 MeMgBr (120㎖, 3M in Et2O)을 천천히 첨가시킨다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 반응시키고, 염화암모늄 수용액에 첨가한 후, EtOAc로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 151-4 (10.5g, 수율 51.4%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H8ClNO [M+H]+ 169, 실측치 169.
단계 3: 화합물 151-4 (1.69g, 10mmol)을 H2O(10㎖)에 첨가하고, 0℃에서 농축 염산(17㎖)을 첨가하며, -5℃에서 0℃ 사이를 유지하면서 아질산나트륨(2.1g, 30mmol)의 H2O(10㎖) 용액을 천천히 상기 반응액에 첨가한다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 반응시키고, 이어서 80℃까지 가열시킨 후 6시간 반응시키고, 얼음물로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 건조시켜, 1.2g 황색의 고체 상태 화합물 151-5을 얻었고, 수율은 67%이다. MS ESI 계산치 C8H5ClN2O [M+H]+ 181, 실측치 181.
단계 4: 화합물 151-5 (1.2g, 0.67mmol)의 DMF(10㎖)에 NIS(1.5g, 0.67mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 후 상기 반응물을 물에 첨가하고, 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.5g 황색의 고체 상태 화합물 151-6을 얻었고, 수율은 75%이다. MS ESI 계산치 C8H4ClIN2O [M+H]+ 307, 실측치 307.
단계 5: 화합물 151-6 (1.2g, 0.67mmol)과 옥시염화인(5㎖)을 120℃까지 가열시키고 2시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 냉각시킨 후 천천히 메탄올에 첨가하고, H2O와 EtOAc을 각각 첨가한 후, 유기상을 분리하고, 건조 농축시켜, 1.0g 황색의 고체 상태 화합물 151-7을 얻었고, 수율은 62.5%이다. MS ESI 계산치 C9H6ClIN2O [M+H]+ 321, 실측치 321.
단계 6: 화합물 151-7 (320mg, 1.0mmol), 화합물 151-8 (292mg, 1.0mmol), Pd(dppf)Cl2(73mg, 0.1mmol)과 탄산나트륨(212mg, 2.0mmol)을 THF/H2O/DMF(10:1:1, 12㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 여과 용액은 H2O(10㎖)로 씻어내고 EtOAc(20㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 151-9 (200mg, 수율 68%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C23H26ClN5O2 [M+H]+ 441, 실측치 441.
단계 7: 표제 화합물 (10mg, 수율 9%)은 상기에서 언급한 방법으로 제조되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04-9.05(d, J= 2.0Hz, 1H), 8.42-8.43(d, J= 6.8Hz, 1H), 8.28-8.30 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.91-7.93 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.55-7.85 (m, 4H), 6.86-6.88 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.17-3.21 (d d, J= 4.0 Hz 2H), 2.25-2.28 (m, 2H) 2.03-2.06 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 9H), 0.98-0.99 (d, J= 6.4 Hz, 2H). MS ESI 계산치 C30H30N6O2 [M+H]+ 507, 실측치 507.
실시예 152
Figure 112016102545806-pct00281
4-(3-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시신놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00282
단계 1: 4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리닐)벤조붕산 (1.15g, 5mmol)의 THF/H2O (20:4 ㎖) 혼합 용액에, 화합물 152-1 (1.2g, 4mmol), 탄산나트륨(4.3g, 40.2mmol), Pd(dppf)Cl2 (200mg, 02mmol)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1~2:1)로 정제하여, 화합물 152-2 (0.62g, 수율 44%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H20ClN3O2 [M+H]+ 370, 실측치 370.
단계 2: 화합물 152-2 (3.7g, 10mmol)의 POCl3 (35㎖) 용액을 110℃에서 6시간 가열시킨다. 용매는 진공상태에서 제거시킨다. 잔여물을 물로 냉각시킨다. 상기 반응 용액을 EtOAc, H2O, 유기상 사이에서 분리시키고, 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 진공 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여, 화합물 152-3 (0.78g, 수율 21%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H19Cl2N3O [M+H]+ 389, 실측치 389.
단계 3: -10℃에서 화합물 152-3 (0.19g, 0.5mmol)의 MeOH (10㎖) 용액에 NaOMe (0.055g, 1mmol)을 10분 내에 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반시킨 후 50℃에서 3시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, H2O(100㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 152-4 (0.11g, 58%)을 얻으며 이 화합물은 다음 단계에 바로 사용된다. MS ESI 계산치 C21H22ClN3O2 [M+H]+ 384, 실측치 384.
단계 4: 화합물 152-4 (40mg, 0.1mmol), 4-시아노페닐 붕산(30mg, 0.2mmol), Pd2(dba)3 (9mg, 0.01mmol), Xantphos (10mg, 0.02mmol)과 탄산나트륨(4.3g, 40.2mmol)을, 다이옥세인/H2O(5:1㎖) 혼합 용액에 용해시키고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (수율 32%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8Hz, 2H), 7.77-7.69 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.74 (s, 5H), 3.57 (d, J= 12Hz, 2H), 2.47 (t, J= 10.8Hz, 2H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 153
Figure 112016102545806-pct00283
4-(4-클로로-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1,6-나프티리딘-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00284
단계 1: 화합물 153-2 (21g, 0.146mol)의 CH(OMe)3 용액(50㎖)을 60℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 화합물 153-1 (21.05g, 0.122mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 회류시킨다. TLC(PE:EtOAc=1:1)은 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과시킨다. 여과 케이크를 MeOH와 함께 마쇄하여, 짙은 황색의 고체 상태 화합물 153-2 (24g, 62%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (brs, 1H), 8.96-8.81 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.29Hz, 1H), 7.90 (d, J= 5.29Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.9Hz, 1H), 7.15-6.90 (m, 1H), 1.68 (s, 6H). MS ESI 계산치 C12H11BrN2O4 [M+H]+ 326, 328, 실측치 326, 328.
단계 2: 화합물 153-2 (0.4g, 1.223mol)의 PH2O(3㎖) 용액을, 220℃에서 0.5시간 회류시킨다. TLC은 시작 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 헥산을 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 헥산으로 씻어내어, 짙은 황색의 고체 상태 화합물 153-4 (200mg, 72%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H5BrN2O [M+H]+ 224 및 226, 실측치 224 및 226.
단계 3: 실온에서 화합물 153-4 (550mg, 2.455mmol)과 화합물 153-5 (397mg, 2.701mmol)의 DMF(5㎖)와 H2O(1㎖) 혼합 용액에, 탄산나트륨(780mg, 7.365mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물에 질소 가스를 3번 첨가시킨 후, PdCl2(dppf) (90mg, 0.123mmol)을 첨가시킨다. 이어서 반응 혼합물에 다시 한번 질소 가스를 3번 첨가하고, 밤새 회류시킨다. TLC (EtOAc)은 시작 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 여과액을 건조될 때까지 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH = 100:4)로 정제하여, 베이지색 고체 상태 화합물 153-6 (310mg, 35%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H9N3O [M+H]+ 248, 실측치 248.
단계 4: 0℃에서, 화합물 153-6 (210mg, 0.85mmol)의 DMF 용액(2㎖)에 NIS(200mg, 0.887mmol)을 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. TLC (EtOAc)은 시작원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 백색의 고체 상태 화합물 153-7 (250mg, 79%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H8IN3O [M+H]+ 374, 실측치 374.
단계 5: 화합물 153-7 (310mg, 0.831mmol)의 POCl3 용액(10㎖)을 4시간 회류시킨다. TLC은 시작 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고 EtOAc로 희석시킨다. 얻어진 용액은 0℃에서 NaHCO3(aq)로 염기성화된다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분리시킨다. 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 1:1)로 정제하여 백색의 고체 상태 화합물 153-8 (290mg, 90%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H7ClIN3 [M+H]+ 392, 실측치 392.
단계 6: 화합물 153-8 (27mg, 0.691mmol)과 화합물 153-9 (262mg, 0.828mmol)을 다이옥세인 (3㎖)과 H2O(0.6㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, 중탄산나트륨(145mg, 1.727mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물에 질소 가스를 3번 첨가하고, Pd(dppf)Cl2 (50mg, 0.069mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물에 다시 한번 질소 가스를 3번 첨가시킨 후, 80℃에서 2시간 교반시킨다. TLC (PE:EtOAc= 3:1)은 시작원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고 여과액을 건조될 때까지 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 2:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (120mg, 30%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.53Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.78Hz, 2H), 3.87 (br. s., 2H), 3.62 (d, J= 11.29Hz, 2H), 2.57 (t, J= 11.17Hz, 2H), 1.32 (d, J= 6.27Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H23ClN4O [M+H]+ 455, 실측치 455.
실시예 154
Figure 112016102545806-pct00285
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00286
단계 1: 화합물 154-1 (120mg, 3mmol)의 MeOH 용액(15㎖)에 NaOMe (32mg, 6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 교반시킨다. LC-MS로 시작원료가 모두 소모되었음을 확인한 후, 용액을 진공 농축시켜 EtOAc와 물 사이에서 분리시킨다. 유기상을 모아 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축시켜 백색의 고체 상태 화합물 154-2 (0.1g, 83%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H10IN3O [M+H]+ 387, 실측치 387.
단계 2: 화합물 154-2 (100mg, 0.28mmol), 화합물 154-3 (91mg, 0.39mmol), Pd(dppf)Cl2 (22mg, 0.032mmol)과 탄산나트륨(45mg, 0.52mmol)을 THF(20㎖)과 H2O(3㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시킨다. LC-MS로 시작원료가 모두 소모되었음을 확인한 후, 용액을 EtOAc와 물 사이에서 분리시킨다. 유기상을 모아 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (30mg, 25%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 5H), 3.59 (d, J= 10.8Hz, 2H), 2.52 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 155
Figure 112016102545806-pct00287
4-(4-(디메틸아미노)-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-1,6-나프티리딘-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00288
화합물 155-1 (80mg, 0.176mmol)의 DMF 용액(2㎖)에, 화합물 155-2 (146mg, 1.79mmol)과 DIPEA(282mg, 2.186mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. TLC (PE:EtOAc=1:1)은 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (35mg, 43%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.06Hz, 2H), 7.84-7.69 (m, 5H), 7.40 (d, J= 7.06Hz, 2H), 4.58 (br. s., 2H), 3.51 (d, J= 11.47Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.91 (t, J= 11.25Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.25 (d, J= 6.62Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H29N5O [M+H]+ 464, 실측치 464.
실시예 156
Figure 112016102545806-pct00289
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-8-하이드록시-4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00290
단계 1: 화합물 156-1 (14.62g, 0.101mol)의 DMF(150㎖)에 Ag2CO3 (55.55g, 0.201mol)을 첨가한다. 반응 혼합물에 질소 가스를 첨가하고, 이어서 MeI (12.88g, 0.091mol)도 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시킨다. TLC (EtOAc)은 시작원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc과 H2O 사이에서 분리시킨다. 유기상을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 2:1)로 정제하여, 무색의 유상 화합물 156-2 (10g, 56%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J= 3.53Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.94Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.38Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 6.75-6.59 (m, 1H), 3.99 (d, J= 1.76Hz, 4H). MS ESI 계산치 C10H9NO [M+H]+ 160, 실측치 160.
단계 2: 질소가스 하에, 화합물 156-2 (5g, 0.031mol)의 TFA (45㎖)에, PtO2 (1g)을 첨가한다. 실온에서 반응 혼합물을 수소가스 50psi 하에서 교반시킨다. TLC (PE:EtOAc= 1:1)을 시작 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시킨다. 잔여물을 H2O에 용해시키고, 0℃에서 8N NaOH(수용액)로 pH= 9이 되게 염기성화시키며, 수상은 DCM으로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜, 황색의 유상 화합물 156-3 (4g, 80%)을 얻었고, 수득된 화합물은 다음 단계에 바로 사용된다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 5.73Hz, 1H), 6.50 (d, J= 5.73Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.78 (t, J= 6.17Hz, 2H), 2.53 (t, J= 6.17Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 5H). MS ESI 계산치 C10H13NO [M+H]+ 164, 실측치 164.
단계 3: 0℃에서 화합물 156-3 (5.8g, 0.0356mol)의 황산 용액(30㎖)에 NIS(9.6g, 0.043mol) 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시키고, 60℃까지 가열시킨 후, 2시간 교반시킨다. TLC (PE:EtOAc= 1:1)은 시작 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 8N NaOH (aq)로 pH= 9이 되게 염기성화시킨다. 수상은 DCM으로 추출한다. 유기상은 sat. NaHCO3 (aq)와 식염수로 씻어내고, 농축시켜 조 생성물을 생성하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=15:1)로 정제하여, 갈색의 고체 상태 화합물 156-4 sat. NaHCO3(aq)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (brs, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H). MS ESI 계산치 C10H12INO [M+H]+ 290, 실측치 290.
단계 4: 0℃에서 화합물 156-4 (1.44g, 0.005mol)의 CHCl3 (10㎖) 용액에 m-CPBA (2.6g, 0.015mol) 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 8N NaOH(aq)으로 pH가 14가 되도록 적정한다. 수상은 DCM으로 추출한다. 유기상은 sat. NaHCO3(aq)과 식염수로 씻어내고, 농축시켜 황색의 고체 상태 화합물 156-5 (1.3g, 88%)을 얻었고, 얻어진 화합물은 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C10H12INO2 [M+H]+ 306, 실측치 306.
단계 5: 화합물 156-5 (1.3g, 0.0043mmol)의 Ac2O(6㎖) 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 4N NaOH(aq)(4.3㎖, 0.017mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 수상은 DCM으로 추출한다. 유기상은 농축시켜 조 생성물을 생성하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 156-6 (0.82g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 4.59 (brs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 2H). MS ESI 계산치 C10H12INO2 [M+H]+ 306, 실측치 306.
단계 6: 화합물 156-6 (0.8g, 0.0026mol)과 화합물 156-7의 다이옥세인 (8㎖)과 H2O(2㎖) 혼합 용액에 탄산나트륨(0.69g, 0.0065mol)을 첨가한다. 반응 혼합물에 질소가스를 첨가하고, Pd(dppf)Cl2 (0.19g, 0.26mmol)도 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 회류시킨다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 1:2)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 156-8 (0.66g, 68%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.82Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.82Hz, 2H), 4.65 (t, J= 6.84Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.47 (d, J= 11.03Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.41 (t, J= 11.03Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.73 (t, J= 8.16Hz, 2H), 1.22 (d, J= 6.17Hz, 7H). MS ESI 계산치 C22H28N2O3 [M+H]+ 369, 실측치 369.
단계 7: 화합물 156-8 (0.66g, 0.0018mol)의 CHCl3(10㎖) 용액에, MnO2 (1.56g, 0.018mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 회류시킨다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:2)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 156-9 (0.57g, 86%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H26N2O3 [M+H]+ 367, 실측치 367.
단계 8: -65℃에서, 질소 가스 하에, 화합물 156-10 (124mg, 0.682mmol)의 THF(2㎖)에 n-BuLi (0.3㎖, 0.75mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 교반시키고, 이어서 화합물 156-9 (200mg, 0.546mmol)의 THF(1㎖) 용액을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃에서 1시간 더 교반시킨다. TLC은 시작 원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 sat.NaHCO3(aq)로 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기상을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물(65mg, 30%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.38Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.82Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.38Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.82Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.76 (ddd, J= 10.14, 6.17, 2.21Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 4H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.42 (t, J= 11.25Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.85 (brs, 1H), 1.55 (brs, 1H), 1.22 (d, J= 6.17Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H31N3O3 [M+H]+ 470, 실측치 470.
실시예 157
Figure 112016102545806-pct00291
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4,8-디메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00292
0℃에서, 화합물 157-1 (80mg, 0.171mmol)의 THF(3㎖)용액에 NaH(27.3mg, 0.682mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. MeI (29mg, 0.204mmol)의 THF(1㎖) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. TLC은 화합물 157-1가 완전히 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, pre-TLC (PE:EtOAc= 3:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물(40mg, 40%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.28Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J= 8.28Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.78Hz, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.51 (t, J= 11.17Hz, 2H), 2.33 (dd, J= 13.30, 4.02Hz, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.84 (d, J= 6.78Hz, 1H), 1.31 (d, J= 6.27Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H33N3O3 [M+H]+ 484, 실측치 484.
실시예 158
Figure 112016102545806-pct00293
4-(3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00294
단계 1: 5-브로모-2-클로로-피리딘(5.0g, 26.2mmol)의 DMF(18㎖) 용액에 (2S, 6R)-2,6-디메틸모르폴린(4.0g, 34.8mmol)과 포타슘카보네이트(8.0g, 58mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 교반시킨 후 여과하고, 여과 케이크는 EtOAc로 씻어낸다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상 화합물 158-2 (6g, 수율 84.9%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H15BrN2O [M+H]+ 271, 실측치 271.
단계 2: 화합물 158-2 (3.7g, 13.7mmol)의 THF(30㎖) 용액에 n-BuLi (8.3㎖, 20.6mmol)를 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 트리이소프로필 붕산염(Triisopropyl borate)(7.8g, 41.2mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, -78℃ 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과, 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색의 고체 상태 화합물 158-3 (1.3g, 수율 40.2%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H17BN2O3 [M+H]+ 237, 실측치 237.
단계 3: 8-브로모-3-요오드-4-메톡시퀴놀린(500mg, 1.37mmol)의 THF(4㎖), H2O(1㎖)과 DMF(1㎖) 혼합 용액에, 화합물 158-3 (324mg, 1.37mmol), Pd(dppf)Cl2 (100.3mg, 1.37mmol)과 탄산나트륨(290mg, 2.74mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과, 감압 농축시켜, 갈색의 고체 상태의 조생성 화합물 158-4 (400mg, 수율 68.4%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H22BrN3O2 [M+H]+ 428, 실측치 428.
단계 4: 화합물 158-4 (200mg, 0.466mmol)의 THF(3㎖), H2O(0.5㎖)과 DMF(0.5㎖) 혼합 용액에, 4-시아노페닐붕산(206mg, 1.4mmol), Pd(dppf)Cl2 (34mg, 0.0466mmol)과 탄산나트륨(100mg, 0.932mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (100mg, 수율 47.8%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8. 50 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 5H), 7.66-7.71 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.15 (d, J= 12Hz, 2H), 3.76 (s, 5H), 2.63 (t, J= 11.6Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6.4Hz, 7H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
표 13에 기재된 화합물은 화합물 158-4 및 상응하는 붕산으로부터 합성되었다.
실시예 구조 NMR
159
Figure 112016102545806-pct00295
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27(d, J= 6.8Hz, 1H), 7.65-7.81 (m, 7H), 6.78 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.15 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.75 (s, 5H), 2.63 (t, J= 11.6Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4Hz, 7H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O2 [M+H]+ 494, 실측치 494.
160
Figure 112016102545806-pct00296
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.61-7.85 (m, 5H), 7.32-7.34 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.15 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.75 (s, 5H), 2.63 (t, J= 11.4Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4Hz, 7H). MS ESI 계산치 C28H26F3N3O3 [M+H]+ 510, 실측치 510.
161
Figure 112016102545806-pct00297
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.12 (s, 4H), 1.30 (d, J= 6.4Hz, 9H). MS ESI 계산치 C28H29N3O4S [M+H]+ 504, 실측치 504.
162
Figure 112016102545806-pct00298
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31(d, J= 7.2Hz, 1H), 7.75-7.87 (m, 1H), 7.75-7.87 (m, 4H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 3H), 6.70 (d, J= 9.2Hz, 1H), 4.15 (d, J= 12Hz, 2H), 3.68 (s, 5H), 2.53 (t, J= 11.6Hz, 2H), 1.23 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H27N3O2 [M+H]+ 426, 실측치 426.
163
Figure 112016102545806-pct00299
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8. 50 (s, 1H), 8.25-8.28(m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.15 (d, J= 11.6Hz, 2H), 3.76 (s, 5H), 2.59-2.65 (m, 5H), 1.29 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H28N4O2 [M+H]+ 441, 실측치 441.
164
Figure 112016102545806-pct00300
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.13 (d, J= 12Hz, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.14 (t, J=7.0Hz, 1H), 2.61 (t, J= 11.6Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6.8Hz, 6H), 1.28 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H31ClN4O2 [M+H]+ 503, 실측치 503.
165
Figure 112016102545806-pct00301
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.27(m, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 6.70 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.10 (d, J= 11.6Hz, 2H), 3.68-3.75 (m, 8H), 2.56(t, J= 11.8Hz, 2H), 1.23 (d, J= 6.0Hz, 7H). MS ESI 계산치 C25H27N5O2 [M+H]+ 430, 실측치 430.
실시예 166
Figure 112016102545806-pct00302
4-(3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00303
단계 1: 2-브로모-6-메틸피리딘(3g, 17.4mmol)의 톨루엔(50㎖) 용액에 Xantphos(1.7g, 3.48mmol), (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(6g, 52.2mmol), 포타슘 tert-부톡시드(3.9g, 34.8mmol), Pd2(dba)3 (1.6g, 1.74mmol)을 각각 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, 물에 첨가하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 여과시켜 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축시킨후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 166-2 (2.4g, 수율 66.7%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H18N2O [M+H]+ 207, 실측치 207.
단계 2: 화합물 166-2 (2.4g, 11.6mmol)의 DMF(30㎖)에 NBS(1.65g, 9.3mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반시키고, H2O로 냉각시키고, EtOAc(30×3㎖)로 추출하고 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 166-3 (0.86g, 수율 25.9%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H17BrN2O [M+H]+ 285, 실측치 285.
단계 3: -78℃에서 화합물 166-3 (0.86g, 3mmol)의 THF(20㎖)용액에 n-BuLi (1.8㎖, 4.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서 트리이소프로필 붕산염(846mg, 4.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축시켜, 백색의 고체 상태 조생성 화합물 166-4 (375mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H19BN2O3 [M+H]+ 251, 실측치 251.
단계 4: (6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리딘-3-일)붕산 (375mg, 1.5mmol), 4-(3-브로모-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴 (340mg, 1mmol)과 탄산나트륨(212mg, 2mmol)을 DMF(3㎖), H2O(3㎖)과 THF(15㎖) 혼합 용액에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (73mg, 0.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (55mg, 수율 8%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.93-7.95(m, 2H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.23 (d, J= 12Hz, 2H), 3.63-3.65 (m, 5H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.22(s, 2H), 1.19 (d, J= 6.0Hz, 7H). MS ESI 계산치 C29H28N4O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
표 14에 기재된 화합물은 상응하는 아릴할라이드로부터 합성되었다.
실시예 구조 NMR
167
Figure 112016102545806-pct00304
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.65-7.84(m, 6H), 6.64 (s, 1H), 4.15 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.18(s, 3H), 1.29 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H28N4O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
실시예 168
Figure 112016102545806-pct00305
4-(3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00306
단계 1: 화합물 168-1 (1.8g, 5mmol)의 THF/H2O/DMF (15/3/3㎖) 용액에 (4-클로로-2-플루오로페닐)붕산(0.87g, 5mmol)을 첨가하고, 실온에서 Pd(dppf)Cl2 (350mg, 0.5mmol)과 탄산나트륨(1.1g, 10mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc (15/1)으로 녹여서 분리시켜 갈색의 고체 상태 화합물 168-2 (1.158g, 수율 63.3%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H10BrClFNO [M+H]+ 366, 실측치 366.
단계 2: 실온에서 화합물 168-2 (0.4g, 1mmol)의 THF/H2O/DMF(5/1/1㎖) 용액에, 4-시아노페닐붕산(0.2g, 1.4mmol), Pd(dppf)Cl2 (73mg, 0.1mmol)과 탄산나트륨(0.4g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc (10/1)으로 녹여서 분리시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 168-3 (158mg, 수율 43.2%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C23H14ClFN2O [M+H]+ 389, 실측치 389.
단계 3: 표제 화합물 (100mg, 수율 55.6%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 6H), 7.37 (t, J= 6.4Hz, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.53 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
표 15에 기재된 화합물은 화합물 168-1 및 상응하는 붕산으로부터 합성된다
실시예 구조 NMR
169
Figure 112016102545806-pct00307
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 6H), 7.21 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 5H), 2.49 (t, J= 11.2Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
170
Figure 112016102545806-pct00308
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.73-7.62(m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.04-7.03(m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H). 1.30 (d, 6H). MS ESI 계산치 C29H26ClN3O2 [M+H]+ 484, 실측치 484.
171
Figure 112016102545806-pct00309
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 7.37 (t, J= 6.4Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 7H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.53 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H26N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
172
Figure 112016102545806-pct00310
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 5H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.53 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.25 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
173
Figure 112016102545806-pct00311
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 7.75-7.50 (m, 7H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 3.90-3.875 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.39 (t, J= 11.2Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H26ClN3O2 [M+H]+ 484, 실측치 484.
174
Figure 112016102545806-pct00312
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 7H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (d, J= 11.6Hz, 2H), 2.51 (t, J= 10.8Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.24 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
실시예 175
Figure 112016102545806-pct00313
4-(3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00314
단계 1: 실온에서 화합물 175-1 (40g, 270mmol)과 말론산다이에틸(61㎖, 410mmol)의 DMSO(80㎖) 용액에, 탄산 세슘(176g, 540mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 10:1)로 정제하여, 무색의 유상 화합물 175-2 (52g, 수율 71%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H13ClN2O4 [M+H]+ 273, 실측치 273.
단계 2: 화합물 2 (52g, 190mmol), NaCl (45g, 760mmol)과 H2O(5㎖)을 DMSO(300㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 150~160℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 감압 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 5:1)로 정제하여, 무색의 유상 화합물 175-3 (30g, 수율 79%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H9ClN2O2 [M+H]+ 201, 실측치 201.
단계 3: 0℃에서, 질소가스 하에, 화합물 175-3 (20g, 100mmol)의 HCO2Et (200㎖)에 NaH(8.4g, 350mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 5% HCl 수용액에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 Na2CO3 수용액으로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 8:1)로 정제하여, 무색의 유상 화합물 175-4 (6g, 수율 26%)을 얻었다. ESI 계산치 C9H9ClN2O3 [M+H]+ 229, 실측치 229.
단계 4: 화합물 175-4 (5g, 22mmol)과 2-브로모페닐아민(3.8g, 22mmol)을 EtOH (100㎖)에 첨가하고, 70℃에서 20시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 조 생성물을 여과시켜, 황색의 고체 상태 화합물 175-5 (5g, 수율 57%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H13BrClN3O2 [M+H]+ 382, 실측치 382.
단계 5: 화합물 175-5 (4.4g, 11.5mmol)을 PPA (50㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가한다. 생성물을 여과하여, 황색의 고체 상태 화합물 175-6 (3g, 수율 77%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H7BrClN3O [M+H]+ 335, 실측치 335.
단계 6: 70℃에서 화합물 175-6 (1.4g, 4.2mmol), CH3I (887mg, 6.2mmol)과 Ag2CO3 (2.3g, 8.4mmol)을 DMF(20㎖)에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, DCM으로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE：EtOAc= 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 175-7 (540mg, 수율 37%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H9BrClN3O [M+H]+ 350, 계산치350.
단계 7: 화합물 175-7 (540mg, 1.55mmol)의 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (1㎖) 용액을 120℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, DCM으로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 175-8 (663mg, 100%)을 얻었다. 조 생성물은 정제가 필요없이, 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C20H21BrN4O2 [M+H]+ 429, 실측치 429.
단계 8: Pd(dppf)Cl2 (117mg, 0.16mmol)과 탄산나트륨 (329mg, 3.1mmol)의 THF/H2O/DMF(10/2/2) 혼합용액에 화합물 175-8 (663mg, 1.55mmol)과 4-시아노페닐 붕산 (251mg, 1.7mmol)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc와 물 사이에서 분리시키고, 유기상은 건조 농축시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (90mg, 수율 13%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.65 (d, J= 9.6Hz, 1H), 8.56 (d, J= 10.0Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.81-7.61 (m, 6H), 4.29 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.28 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H25N5O2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
실시예 176
Figure 112016102545806-pct00315
4-(3-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00316
단계 1: 화합물 176-1 (3g, 15.5mmol)을 화합물 176-2 (1.8g, 15.5mmol)에 용해시키고, 100℃에서 2시간 교반시킨다. 상기 용액을 EtOAc과 H2O 사이에서 분리시키고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축시켜 백색의 고체 상태 화합물 176-3 (3.1g, 74%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H14BrN3O [M+H]+ 272, 실측치 272.
단계 2: 화합물 176-3 (4.2g, 15.4mmol)을 THF(40㎖)에 용해시키고, -78℃에서 n-BuLi (9.2㎖, 23.1mmol)을 상기 용액에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 첨가한후 30분 동안 더 교반시키고, 이어서 B(OMe)3(4.8g, 46.2mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃까지 가열시키고 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc과 H2O 사이에서 분리시키고, 유기상을 분리, 병합시키고, 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 176-4 (2.6g, 72%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C10H16BN3O3 [M+H]+ 237, 실측치 237.
단계 3: 표제 화합물은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, (23mg, 10%), 갈색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.27 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 6H), 4.63 (d, J= 12.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 2H), 2.68 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.27 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H25N5O2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
표 16에 기재된 화합물은 상응하는 아릴할라이드에 의해 합성될 수 있다.
실시예 구조 LC-MS & NMR
177
Figure 112016102545806-pct00317
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35-8.20 (m, 2H), 7.85-7.60 (m, 6H), 4.17 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.68 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H25N5O2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
실시예 178
Figure 112016102545806-pct00318
4-(3-(5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-카보닐)티오펜-2-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00319
단계 1: 화합물 178-1 (500mg, 1.4mmol), (5-포르밀티오펜-2-일)붕산(270mg, 1.7mmol)과 탄산나트륨(300mg, 2.8mmol)의DMF(2㎖)/ H2O(2㎖)/ THF(10㎖) 혼합 용액에 Pd(dppf)Cl2 (102mg, 0.14mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5:1)로 정제하여, 갈색의 고체 상태 화합물 178-2 (438mg, 91.6%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H10BrNO2S [M+H]+ 348, 실측치 348.
단계 2: 화합물 178-2 (438mg, 1.25mmol)과 과망간산포타슘(200mg, 1.25mmol)의 아세톤(15㎖)에, 인산 이수소나트륨(300mg, 2.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반시킨다. 갈색의 MnO2을 침전 여과시키고, 진공 상태에서 아세톤을 제거하고, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 178-3 (350mg, 76.4%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H10BrNO3S [M+H]+ 364, 실측치 364.
단계 3: 화합물 178-3 (350mg, 1mmol), HATU (384mg, 1mmol)과 (2S, 6R)-2,6-디메틸모르폴린(138mg, 1.2mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, DIPA (387mg, 3mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2:1)로 정제하여, 갈색의 고체 상태 화합물 178-4 (265mg, 59.8%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H21BrN2O3S [M+H]+ 461, 실측치 461.
단계 4: 화합물 178-4 (265mg, 0.6mmol), 4-시아노페닐붕산(106mg, 0.72mmol)과 탄산나트륨(127mg, 1.2mmol)의 DMF(2㎖)/H2O(용매 2㎖)/THF(10㎖) 혼합 용액에, Pd(dppf)Cl2 (45mg, 0.06mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (32mg, 수율 11%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.74-7.68(m, 2H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.67 (s, 1H), 1.24(d, 6H). MS ESI 계산치 C28H25N3O3S [M+H]+ 484, 실측치 484.
실시예 179
Figure 112016102545806-pct00320
4-(3-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)티아졸-4-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00321
단계 1: 화합물 179-1 (5.0g, 20.5mmol)과 (2S, 6R)-2, 6-디메틸모르폴린(3.55g, 30.9mmol)의 DMF(60㎖) 용액에, K2CO3 (5.7g, 41mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 유상 화합물 179-2 (5.56g, 수율 99%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H13BrN2OS [M+H]+ 277, 실측치 277.
단계 2: -78℃에서 화합물 179-2 (500mg, 1.8mmol)의 THF(10㎖) 용액에, n-BuLi(0.8㎖, 2.5M의 THF 용액)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반시키고, -78℃에서 SnBu3Cl (650mg, 2mmol)을 첨가한 후, -78℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 무색의 유상 화합물 179-3 (0.7g, 수율 79%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H40N2OSSn [M+H]+ 489, 실측치 489.
단계 3: 화합물 179-3 (500mg, 1.2mmol)과 8-브로모-3-요오드-4-메톡시퀴놀린(230mg, 0.6mmol)의 톨루엔(10㎖)에, Pd(PPh3)4 (80mg, 0.08mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O과 EtOAc 사이에서 분리시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 179-4 (50mg, 수율 12%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H20BrN3O2S [M+H]+ 433, 실측치 433.
단계 4: 화합물 179-4 (50mg, 0.14mmol)과 4-시아노페닐붕산 (48mg, 0.14mmol)의 THF/H2O/DMF (42㎖, 5시01분01초) 용액에, Pd(dppf)Cl2 (25mg, 0.03mmol)과 탄산나트륨(50mg, 0.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (6mg, 수율 10%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.75-7.50 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 4H), 2.68 (t, J= 10.8Hz, 2H), 1.15 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C26H24N4O2S [M+H]+ 457, 실측치 457.
실시예 180
Figure 112016102545806-pct00322
4-(3-(4-((3S, 5R)-3, 5-디메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00323
단계 1: 화합물 180-1 (2.0g, 5.4mmol)과 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(0.8g, 7mmol)의 톨루엔(30㎖) 용액에, Pd2(dba)3 (330mg, 0.3mmol), Xantphos(350mg, 0.7mmol)과 KOtBu(1.6g, 15mmol)을 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 교반시키고, 물에 첨가한다. 반응 혼합물을 에테르(3×30㎖)로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 180-2 (1.7g, 수율 70%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H28N4O [M+H]+ 449, 실측치 449.
단계 2: 실온에서 화합물 180-2 (90mg, 0.2mmol)과 TEA(200mg, 2mmol)의 DCM(10㎖)에, 염화프로피오닐(130mg, 0.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 교반시킨후 물에 첨가하고, DCM(2×10㎖)으로 추출하며, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (50mg, 수율 40%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 7.97-7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J= 3.6Hz, 2H), 7.46 (d, J= 4.8Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (d, J= 12.4Hz, 2H), 3.00 (d, J= 9.6Hz, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 6H), 1.19 (t, J= 7.6Hz, 3H). MS ESI 계산치 C32H32N4O2 [M+H]+ 505, 실측치 505.
표 17에 기재된 화합물은 화합물 180-2 및 상응하는 염화아실로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
181
Figure 112016102545806-pct00324
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.8Hz, 4H), 7.53 (d, J= 4.8Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 7H), 7.16 (d, J= 8.8Hz, 2H), 4.32-4.52 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.07 (dd, J= 3.2Hz, J= 12.0Hz, 2H), 1.44 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C36H32N4O2 [M+H]+ 553, 실측치 553.
182
Figure 112016102545806-pct00325
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.44 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.35 (d, J= 5.6Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (d, J= 12Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 6H). MS ESI 계산치 C31H30N4O3 [M+H]+ 507, 실측치 507.
183
Figure 112016102545806-pct00326
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.83-7.81(m, 4H), 7.63 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.35 (d, J= 5.6Hz, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (d, J= 12Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 6H), 1.30 (t, J= 7.2Hz, 3H). MS ESI 계산치 C32H32N4O3 [M+H]+ 521, 실측치 521.
184
Figure 112016102545806-pct00327
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 4H), 7.64 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.36 (t, J= 5.6Hz, 2H), 4.10 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (d, J= 12Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 6H), 0.98 (t, J= 7.2Hz, 3H). MS ESI 계산치 C33H34N4O3 [M+H]+ 535, 실측치 535.
185
Figure 112016102545806-pct00328
 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.43 (t, J= 4.0 Hz 1H), 7.79 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J= 4.0Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8Hz, 2H), 3.04 (d, J= 10.8Hz, 2H), 1.9-2.0 (m, 8H), 1.56 (s, 6H). MS ESI 계산치 C33H34N4O3 [M+H]+ 535, 실측치 535.
186
Figure 112016102545806-pct00329
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.61(d, J= 4.4Hz, 2H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 5H), 7.67-7.55 (m, 5H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.4Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (brs, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 1.24 (s, 6H). MS ESI 계산치 C35H31N5O2 [M+H]+ 554, 실측치 554.
187
Figure 112016102545806-pct00330
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 5H), 7.70-7.55 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.25 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (brs, 2H), 3.08 (brs, 2H), 1.45 (s, 6H). MS ESI 계산치 C33H30N6O2 [M+H]+ 543, 실측치 543.
실시예 188
Figure 112016102545806-pct00331
4-(3-(6-(4-메틸술포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00332
단계 1: 화합물 188-1 (540mg, 2mmol)과 DIPEA (774mg, 6mmol)의 DCM(10㎖) 용액에 MsCl (290mg, 2.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, LCMS로 반응이 완료될 때까지 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:EtOAc=5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 188-2 (500mg, 수율 72%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H18BrN3O2S[M+H]+ 350, 실측치 350.
단계 2: 화합물 188-2 (500mg, 1.4mmol), 188-3 (432mg, 1.7mmol)과 AcOK (300mg, 2.8mmol)의 다이옥세인(10㎖) 용액에, Pd(dppf)Cl2 (102mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시키고, LCMS로 반응이 완료될 때까지 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 농축시키고, 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 188-4 (460mg, 수율 100%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H20BN3O4S[M+H]+ 314, 실측치 314.
단계 3: 표제 화합물 (120mg, 23%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 황색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.33 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.90-7.73 (m, 7H), 6.82 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (dd, J= 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H29N5O3S[M+H]+ 528, 실측치 528.
실시예 189
Figure 112016102545806-pct00333
4-(3-(6-(4-(2-하이드록시아세틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00334
단계 1: 화합물 189-1 (300mg, 1.1mmol)과 DIPEA (430mg, 3.3mmol)의 DCM(30㎖) 용액에 화합물 189-2 (227mg, 1.7mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, LCMS로 반응이 완료될 때까지 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc= 5:1)로 정제하여, 빨간색의 유상 화합물 189-3 (260mg, 수율 63%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H20BrN3O3[M+H]+ 370, 실측치 370.
단계 2: 화합물 189-3 (260mg, 0.7mmol), 189-4 (213mg, 0.84mmol)과 AcOK (205mg, 2.1mmol)의 다이옥세인(6㎖) 용액에, Pd(dppf)Cl2 (102mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반시키고, LCMS로 반응이 완료될 때까지 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 화합물 189-5 (170mg, 수율 70%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C15H22BN3O5 [M+H]+ 336, 실측치 336.
단계 3: 화합물 189-7 (60mg, 22%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되며, 백색의 고체 상태이다. MS ESI 계산치 C32H31N5O4 [M+H]+ 550, 실측치 550.
단계 4: 화합물 189-7 (60mg, 0.11mmol)의 MeOH (2㎖)/ THF(2㎖)/H2O(2㎖) 혼합 용액에 NaOH (132mg, 3.3mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 실온에서 2시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 씻어내고, 수상은 1N HCl로 pH=4이 되게 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, TLC (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (10mg)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.86-7.70 (m, 7H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.44 (m, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N5O3[M+H]+ 508, 실측치 508.
실시예 190
Figure 112016102545806-pct00335
4-(4-메톡시-3-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7(8H)-일)페닐)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00336
화합물 190-1 (0.185g, 0.5mmol)과 190-2 (0.12g, 0.6mmol)의 톨루엔 (30㎖) 용액에 Pd2(dba)3 (45mg, 0.05mmol), Xantphos (50mg, 0.1mmol)과 KOtBu (0.23g, 2mmol)을 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르 (3×30㎖)로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (70mg, 수율 30%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.40 (t, J= 4.8Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 4H), 7.62-7.52 (m, 4H), 7.04 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.93 (d, J= 16Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.45 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 5H), 1.64 (d, J= 9.8Hz, 3H). MS ESI 계산치 C30H23F3N6O [M+H]+ 541, 실측치 541.
실시예 191
Figure 112016102545806-pct00337
4-(3-(4-(4-아세틸-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00338
단계 1: 0℃에서 화합물 191-1 (10g, 135mmol)의 메탄올(100㎖)에 벤즈알데하이드 (29g, 270mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시키고 다시 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨 (10g, 270mmol)을 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 감압 농축시킨다. 잔여물을 물과 DCM로 희석시킨 후 여과시킨다. 유기상은 수집하고 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 유상 화합물 191-2 (14g, 수율 40%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H22N2 [M+H]+ 255, 실측치 255.
단계 2: 2,3-디브로모메틸 프로피오네이트 (16.5㎖, 55mmol)와 화합물 191-2 (14g, 55mmol)의 톨루엔(50㎖)에 DIPEA (33㎖, 239mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, EtOAc로 희석하고 식염수로 씻어낸다. 유기상을 수집하여 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 액체 상태 화합물 191-3 (12.5g, 수율 66%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H26N2O2 [M+H]+ 339, 실측치 339.
단계 3: 화합물 191-3 (5.6g, 15.9mmol)의 THF(50㎖)에 메틸브롬화마그네슘 (48㎖, 143mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄에 첨가하고, 수상은 EtOAc로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시켜 화합물 191-4 (3.3g, 수율 61%)을 얻었고, 얻어진 화합물은 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C22H30N2O [M+H]+ 339, 실측치 339.
단계 4: 수소가스(50psi) 하에, 화합물 191-4 (3.3g, 9.8mmol)과 Pd/C (330mg)의 메탄올 (50㎖) 용액을 실온에서 24시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜, 연한 황색의 유상 화합물 191-5 (1.4g, 수율 82%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H18N2O [M+H]+ 159, 실측치 159.
단계 5: 화합물 191-7 (120mg, 수율 25%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 연한 황색의 유상이다. MS ESI 계산치 C31H32N4O2 [M+H]+ 493, 실측치 493.
단계 6: 표제 화합물 (13mg, 수율 12%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.35 (d, J= 7.6Hz, 3H), 1.29 (s, 6H). MS ESI 계산치 C33H34N4O3 [M+H]+ 535, 실측치 535.
실시예 192
Figure 112016102545806-pct00339
4-(3-(4-((2S,6S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00340
단계 1: 벤즈알데하이드 (2.8㎖, 29mmol)와 황산마그네슘 (8g)의 DCM (70㎖) 용액에, 화합물 192-1 (2g, 26.67mmol)을 첨가하고 반응용액을 실온에서 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액은 건조될 때까지 농축시킨다. 조 생성물을 MeOH(70㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (1g, 26.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 1N 희석된 염산과 EtOAc으로 추출한다. 수상은 NaOH (2M)으로 pH= 11이 되도록 염기성화시키고, DCM으로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조생성 화합물 192-2 (3.17g, 72%)을 얻었고, 얻어진 조 생성물은 정제 과정이 필요없이 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C10H15NO [M+H]+ 166, 실측치 166.
단계 2: 화합물 192-2 (15g, 91mmol)과 2-클로로아크릴나이트릴(9.5g, 109mmol)의 THF(300㎖) 용액을 실온에서 36시간 동안 교반시키고, KOtBu (15.3g, 136.5mmol)을 반응 시스템에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 가열시킨 후, 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O로 추출한다. 유기상은 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 유상 화합물 192-4 (3.5g, 수율 16%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H16N2O [M+H]+ 217, 실측치 217.
단계 3: 화합물 192-3 (1g, 4.63mmol)과 농축 황산(2.5㎖)의 MeOH(15㎖) 용액을, 100℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨(20㎖)을 첨가하고, EtOAc(100㎖)로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색의 유상 화합물 192-4 (460mg, 수율 40%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H19NO3 [M+H]+ 250, 실측치 250.
단계 4: 실온에서 화합물 192-4 (260mg, 1.04mmol)의 THF(4㎖)에 메틸브롬화마그네슘(1.4㎖, 4.16mmol)을 첨가하고, 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄(1㎖)으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 화합물 192-5 (200mg, 수율 77%)을 얻었고, 얻어진 화합물은 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C 15H23NO2 [M+H]+ 250, 실측치 250.
단계 5: 화합물 192-5 (280mg, 1.12mmol)과 Pd/C(100mg)의 EtOH(10㎖) 용액을 75℃까지 가열시키고, 수소 가스 50psi 하에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 여과액을 농축시켜, 무색의 유상 화합물 192-6 (170mg, 수율 95%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C 8H17NO2 [M+H]+ 160, 실측치 160.
단계 6: 표제 화합물 (50mg, 수율 28%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 4H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60-7.58 (d, J=8, 2H), 7.07-7.05 (d, J=8, 2H), 3.87-3.76(m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.642-3.52, (m, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 9H). MS ESI 계산치 C31H31N3O3 [M+H]+ 494, 실측치 494.
실시예 193
Figure 112016102545806-pct00341
4-(3-(6-((3S,5R)-4-(2-플루오로프로파노일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00342
단계 1: 질소가스 하에, 화합물 193-1 (8.0g, 23.6mmol), 화합물 193-2 (4.5g, 28.3mmol)과 탄산나트륨(6.3g, 59mmol)의 THF(160㎖)과 H2O(32㎖) 혼합 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.7g, 2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 193-3 (8.51g, 수율 97%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H14ClN3O [M+H]+ 372, 실측치 372.
단계 2: 질소가스 하에, 화합물 193-3 (8.51g, 23mmol), 화합물 193-4 (2.88g, 25mmol), NaOtBu (5.51g, 57mmol)과 Xantphos (2.65g, 4.6mmol)의 톨루엔 (100㎖)에 Pd2(dba)3 (2.1g, 2.3mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 130℃까지 가열시키고 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 193-5 (4g, 수율 39%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H27N5O [M+H]+ 450, 실측치 450.
단계 3: 화합물 193-5 (1g, 2.23mmol)과 HATU (1.35g, 3.56mmol)의 DCM(15㎖) 용액에 화합물 193-6 (294mg, 3.34mmol)과 피리딘(440mg, 5.57mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 회류시키면서 농축시킨다. 잔여물을 EtOAc와 H2O로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색의 고체 상태 화합물 193-7 (226mg, 수율 20%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C31H29N5O3 [M+H]+ 520, 실측치 520.
단계 4: 화합물 193-7 (226mg, 0.44mmol)의 THF(10㎖)에 NaBH4 (33mg, 0.87mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 물(두 방울)로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 193-8 (220mg, 수율 97%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.87-6.85 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.46-4.43(m, 2H), 4.22-4.19(m, 1H), 4.02-4.00(m, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.53-1.47(m, 3H), 1.43-1.40(m, 6H). MS ESI 계산치 C31H31N5O3 [M+H]+ 522, 실측치 522.
단계 5: 0℃에서, 화합물 193-8 (120mg, 0.23mmol)의 DCM(10㎖) 용액에 DAST (740mg, 4.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, DCM으로 희석하고 포화 중탄산나트륨으로 3번 씻어낸 후, 유기상을 건조 농축시키고, 잔여물을 조제용 TLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (41mg, 수율 33%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 5H), 7.76-7.72 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.51-4.21 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 6H). MS ESI 계산치 C31H30FN5O2 [M+H]+ 524, 실측치 524.
표 18에 기재된 화합물은 화합물 193-5 및 상응하는 산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
194
Figure 112016102545806-pct00343
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 5H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.95-1.85(m, 3H), 1.49(d, J= 6.4Hz, 3H), 1.41(d, J= 6.4Hz, 3H). MS ESI 계산치 C31H29F2N5O2 [M+H]+ 542, 실측치 542.
195
Figure 112016102545806-pct00344
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.87-6.85 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.46-4.43(m, 2H), 4.22-4.19(m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.53-1.47(m, 3H), 1.43-1.40 (m, 6H). MS ESI 계산치 C31H31N5O3 [M+H]+ 522, 실측치 522.
196
Figure 112016102545806-pct00345
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 5H), 7.71-7.67 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.22-3.17(m, 2H), 1.36 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H29N5O3 [M+H]+ 508, 실측치 508.
197
Figure 112016102545806-pct00346
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.74-7.66 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 1.43-1.26 (brs, 6H). MS ESI 계산치 C31H28F3N5O2 [M+H]+ 560, 실측치 560.
198
Figure 112016102545806-pct00347
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.72-7.64 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.36 (brs, 6H). MS ESI 계산치 C30H30N6O2 [M+H]+ 507, 실측치 507.
199
Figure 112016102545806-pct00348
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 6H), 7.11 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.65-4.30 (m, 4H), 3.81 (s, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 6H), 1.39 (d, J= 6.8Hz, 3H). MS ESI 계산치 C31H32N6O2 [M+H]+ 521, 실측치 521.
200
Figure 112016102545806-pct00349
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 5H), 7.70-7.54 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C35H31N5O2 [M+H]+ 554, 실측치 554.
201
Figure 112016102545806-pct00350
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.34 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 5H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.4Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C35H31N5O2 [M+H]+ 554, 실측치 554.
202
Figure 112016102545806-pct00351
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30-8.32 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.83-7.84 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.39-7.40 (d, J= 7.2Hz, 1H), 6.81-6.83 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.65-4.85 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.12-3.16 (d d, J= 4.0 Hz 2H), 2.41-2.43 (m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.37-1.38 (d, J= 6.0 Hz 6H), 1.19-1.26 (m, 3H). MS ESI 계산치 C32H33N5O2 [M+H]+ 520, 실측치 520.
203
Figure 112016102545806-pct00352
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.36 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.70-7.58 (m, 5H), 7.05 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.50 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C36H33N5O2 [M+H]+ 568, 실측치 568.
204
Figure 112016102545806-pct00353
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 5H), 7.67-7.71 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.21 (d, J=7.4Hz, 3H). MS ESI 계산치 C31H31N5O2 [M+H]+ 506, 실측치 506.
실시예 205
Figure 112016102545806-pct00354
4-(4-메톡시-3-(6-(8-프로피오닐-3,8-디아자아비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00355
단계 1: 화합물 205-1 (100mg, 0.47mmol)과 염화프로피오닐(87mg, 0.94mmol)의 DCM(3㎖) 용액에 K2CO3 (27.6g, 0.2mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 120mg 황색의 유상 화합물 205-2 (수율95%)을 얻었다.
단계 2: 화합물 205-2 (120mg, 0.47mmol)의 DCM(6㎖)에 CF3COOH (3㎖)을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 용매를 증발시켜, 80mg의 갈색 유상 화합물 205-3을 얻었고, 수율 95%이다.
단계 3: 화합물 205-3 (70mg, 0.4mmol)과 화합물 205-4 (73mg, 0.4mmol)의 DMF(2㎖)에 K2CO3 (100mg, 0.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반시키고 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 첨가한다. EtOAc(10㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시켜, 40mg 백색의 고체 상태 화합물 205-5을 얻었고, 수율은 31%이다. MS ESI 계산치 C14H18BrN3O [M+H]+ 325, 실측치 325.
단계 4: 화합물 205-5 (33mg, 0.1mmol), 화합물 205-6 (50mg, 0.2mmol), Pd(dppf)Cl2 (8mg, 0.01mmol)과 포타슘아세테이트 (20mg, 0.2mmol)을 1,4-다이옥세인(2㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 여과액을 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 205-7 (20mg, 수율 95%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H20BN3O3 [M+H]+ 290, 실측치 290.
단계 5: 표제 화합물 (10mg, 수율 20%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.49-8.50 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 5H) 7.68-7.72 (m, 2H), 6.73-6.75 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.93-4.95 (d, J= 5.2Hz, 2H), 4.36-4.38 (d, J= 6.0Hz, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 3.92-3.94 (m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.12-3.25 (d d, J= 10.8Hz 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 4H), 1.22-1.25 (t, J= 14.8Hz 3H). MS ESI 계산치 C31H29N5O2 [M+H]+ 504, 실측치 504.
실시예 206
Figure 112016102545806-pct00356
4-(3-(6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00357
단계 1: 질소가스 하에, 화합물 206-1 (250mg, 0.71mmol)과 화합물 206-2 (216mg, 0.85mmol)의 다이옥세인(5㎖)에, Pd(dppf)2Cl2 (50mg, 0.07mmol)과 KOAc (150mg, 1.42mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 교반시키고, 바로 다음 단계에 사용한다.
단계 2: 표제 화합물 (30mg, 수율 12%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.85-7.55 (m, 7H), 7.23 (d, J= 4.0Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.57 (d, J= 4.0Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C31H28N6OS [M+H]+ 533, 실측치 533.
실시예 207
Figure 112016102545806-pct00358
4-(4-메톡시-3-(4-(2-(피리딘-4-일)아세틸)피페라진-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00359
단계 1: 질소가스 하에, 화합물 207-1 (1g, 3mmol)과 피페라진 (270mg, 3mmol)의 톨루엔 (15㎖) 용액에, 나트륨 tert-부톡시드(900mg, 9mmol), Pd2(dba)3 (270mg, 0.3mmol)과 Xantphos (350mg, 0.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 조 생성물 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/메탄올 = 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 207-2 (420mg, 수율 42%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H20N4O [M+H]+ 345, 실측치 345.
단계 2: 화합물 207-2 (69mg, 0.2mmol)과 화합물 207-3 (144mg, 1mmol)의 DMF 용액에, DIPEA (260mg, 2mmol)과 HATU (380mg, 1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (20mg, 21%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.75-7.73 (m, 4H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.09(s, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H). MS ESI 계산치 C28H25N5O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
표 19에 기재된 화합물은 화합물 207-2 및 상응하는 산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
208
Figure 112016102545806-pct00360
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 4H), 7.58-7.54 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.23 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.10 (t, J= 4.4Hz, 4H). MS ESI 계산치 C21H20N4O [M+H]+ 345, 실측치 345.
209
Figure 112016102545806-pct00361
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0Hz, 2H), 8.38 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.80-7.74 (m, 4H), 4.36 (s, 3H), 3.91 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.37 (t, J= 4.4Hz, 4H). MS ESI 계산치 C27H24N6O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
210
Figure 112016102545806-pct00362
 1 H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.66 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.29 (t, J= 4.4Hz, 4H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 0.91-0.67(m, 6H). MS ESI 계산치 C28H31N5O2 [M+H]+ 470, 실측치 470.
211
Figure 112016102545806-pct00363
 1 H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.00 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.92 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.84 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.29 (t, J= 4.4Hz, 4H), 2.32(s, 3H). MS ESI 계산치 C29H27N5O2 [M+H]+ 478, 실측치 478.
212
Figure 112016102545806-pct00364
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.09(s, 3H), 3.98-3.85(m, 3H), 3.65-3.55 (m, 6H), 3.39-3.30 (m, 4H), 1.97-1.94(m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H). MS ESI 계산치 C27H29N5O3 [M+H]+ 472, 실측치 472.
213
Figure 112016102545806-pct00365
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.73-7.70 (m, 4H), 7.57-7.51 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.47-3.41 (m, 6H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H). MS ESI 계산치 C28H31N5O3 [M+H]+ 486, 실측치 486.
214
Figure 112016102545806-pct00366
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 2H), 5.02 (brs, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.27-3.241 (m, 4H), 2.51 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). MS ESI 계산치 C26H28N4O3 [M+H]+ 445, 실측치 445.
215
Figure 112016102545806-pct00367
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.16 (s, 2H). MS ESI 계산치 C23H22N4O2 [M+H]+ 387, 실측치 387.
216
Figure 112016102545806-pct00368
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H), 7.52-7.68 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.05-2.07(m, 1H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 2H). MS ESI 계산치 C28H30N4O3 [M+H]+ 471, 실측치 471.
실시예 217
Figure 112016102545806-pct00369
4-(3-(4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00370
화합물 217-1 (490mg, 1.1mmol), 화합물 217-2 (253mg, 1.7mmol), Pd(dppf)Cl2 (81mg, 0.11mmol)과 Na2CO3 (233mg, 2.2mmol)을 THF/H2O (10:1, 11㎖) 용액에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 여과액을 H2O(50㎖)로 씻어내고 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (200mg, 수율 45%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 6H), 7.48-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.51 (s, 6H). MS ESI 계산치 C28H27N5O [M+H]+ 450, 실측치 450.
실시예 218
Figure 112016102545806-pct00371
4-(3-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00372
단계 1: 화합물 218-1 (300mg, 0.55mmol)과 화합물 218-2 (210mg, 1.1mmol)의 DMF(10㎖) 용액에 CuI (155mg, 0.82mmol)과 KF(32mg, 0.55mmol)을 첨가한다. 상기 현탁액을 110℃에서 3시간 교반시킨 후, 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 218-3 (200mg, 수율 70%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H22F3N5O2 [M+H]+ 518, 실측치 518.
단계 2: 0℃에서 화합물 218-3 (200mg, 0.38mmol)의 THF(20㎖)에, MeMgBr 용액(3M, 0.13㎖, 0.38mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반시키고, 포화염화암모늄에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (30mg, 수율 15%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.75-7.53 (m, 7H), 6.75-6.70 (m, 1H), 3.77 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.40 (t, J= 4.4Hz, 4H), 1.56(s, 6H). MS ESI 계산치 C29H26F3N5O [M+H]+ 518, 실측치 518.
실시예 219
Figure 112016102545806-pct00373
4-(4-브로모-3-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00374
단계 1: 0℃에서 화합물 219-1 (30g, 0.3mol)과 DIPEA (40g, 0.3mol)의 DCM(200㎖) 용액에, CbzCl (17g, 0.1mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨 후 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 유상 화합물 2 (11g, 수율 47%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H18N2O2 [M+H]+ 235, 실측치 235.
단계 2: 화합물 219-2 (2.25g, 14.5mmol)과 화합물 219-3 (3.41g, 14.5mmol)의 DMF(10㎖)에, K2CO3 (4g, 0.029mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 160℃에서 4시간 교반시키고, 상기 반응용액을 물에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 219-4 (2.8g, 수율 52%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H23N3O4 [M+H]+ 370, 실측치 370.
단계 3: 0℃에서 화합물 219-4 (370mg, 1mmol)의 THF (10㎖)에, MeMgBr 용액 (3.3㎖, 11mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반시키고, 80℃까지 가열시킨 후 2시간 교반시키고, 포화 염화암모늄용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 백색의 고체 상태 화합물 219-5 (100mg, 수율 42%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H21N3O [M+H]+ 236, 실측치 236.
단계 4: 표제 화합물 (120mg, 수율 23%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 2H), 7.76-7.63 (m, 5H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.62-3.32 (m, 4H), 3.20-3.01 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (d, J= 6.4Hz, 3H). MS ESI 계산치 C29H28BrN5O [M+H]+ 542, 실측치 542.
실시예 220
Figure 112016102545806-pct00375
4-(3-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00376
단계 1: 화합물 220-1 (5g, 36.9mmol), 화합물 220-2 (5.34g, 28.8mmol)과 DIPEA (7㎖, 40mmol)의 DME (30㎖) 용액을, 밤새 고압증기 멸균기에서 130℃까지 가열시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc (200㎖)로 희석하고, 10% NaOH 수용액으로 2번 씻어내고, 시트르산과 식염수로 각각 한번씩 씻어낸다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 220-3 (7.7g, 수율 85%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.04 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.39-1.36 (m, 3H). MS ESI 계산치 C17H25N3O4 [M+H]+ 336, 실측치 336.
단계 2: 화합물 220-3 (6g, 17.9mmol)의 THF (80㎖)에, MeMgBr 용액(24㎖, 71.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄(10㎖)으로 냉각시키고, EtOAc(200㎖)로 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 황색의 고체 상태 화합물 220-4 (4.3g, 수율 74%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 6.64 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 8H), 1.57 (s, 6H), 1.49 (s, 9H). MS ESI 계산치 C17H27N3O3 [M+H]+ 322, 실측치 322.
단계 3: 화합물 220-4 (3g, 9.33mmol)의 DCM(30㎖) 용액에, CF3COOH (15㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. NaOH(6M)로 반응 혼합물이 pH= 9가 되도록 염기성화시키고, 반응 혼합물을 CHCl3으로 3번 추출한다. 합쳐진 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색의 고체 상태 화합물 220-5 (1.6g, 수율 75%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 4H), 1.51 (s, 6H). MS ESI 계산치 C12H19N3O [M+H]+ 222, 실측치 222.
단계 4: 표제 화합물 (21mg, 수율 11%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 4H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.78-3.76(m, 4H), 3.42-3.39(m, 4H), 1.67 (s, 1H), 1.60 (s, 6H). MS ESI 계산치 C29H29N5O2 [M+H]+ 480, 실측치 480.
표 20에 기재된 화합물은 화합물 220-6 및 상응하는 아민으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
221
Figure 112016102545806-pct00377
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81-7.64 (m, 6H), 4.32 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.62 (s, 6H). MS ESI 계산치 C28H28N6O2 [M+H]+ 481, 실측치 481.
222
Figure 112016102545806-pct00378
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.31-8.17 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 4H), 7.58 (d, J= 8.0Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 1.65 (s, 6H). MS ESI 계산치 C30H28F3N5O2 [M+H]+ 548, 실측치 548.
223
Figure 112016102545806-pct00379
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.57-3.41 (m, 8 H), 1.55 (s, 6H). MS ESI 계산치 C30H28F3N5O2 [M+H]+ 548, 실측치 548.
224
Figure 112016102545806-pct00380
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.35 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 7H), 6.75 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.75 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.41 (t, J= 4.4Hz, 4H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.42-1.35 (m, 2H). MS ESI 계산치 C31H31N5O [M+H]+ 490, 실측치 490.
225
Figure 112016102545806-pct00381
 MS ESI 계산치 C29H30N6O2 [M+H]+ 495, 실측치 495.
226
Figure 112016102545806-pct00382
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.81-7.64 (m, 5H), 7.61-7.57 (m, 2H), 6.77-6.72 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.14(s, 3H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.35 (d, J= 6.0Hz, 3H). MS ESI 계산치 C30H31N5O2 [M+H]+ 494, 실측치 494.
실시예 227
Figure 112016102545806-pct00383
4-(3-(4-(2,6-디메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00384
단계 1: 화합물 227-1 (2.0g, 10mmol)과 cis-2,6-디메틸모르폴린 (1.25g, 11mmol)의 DCM(40㎖) 용액을 0℃에서 1시간 교반시키고, 20℃에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(sodiumtriacetoxyborohydride)(5.3g, 25mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 냉각시키고, DCM(30×2㎖)으로 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 5:1~1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 227-2 (1.5g, 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H30N2O3 [M+H]+ 299, 실측치 299.
단계 2: 화합물 227-2 (3.0g, 10mmol)의 메탄올(20㎖)에 HCl (4M 메탄올용액, 10㎖)을 첨가한다. 얻어진 용액을 20℃에서 4시간 교반시키고, 감압 농축시킨다. 수득된 황색의 고체는 더 이상의 정제가 필요없이, 다음 단계에 바로 사용된다 (1.9g, 99%). MS ESI 계산치 C11H22N2O [M+H]+ 199, 실측치 199.
단계 3: 질소가스 하에, 화합물 227-3 (1.0g, 5.0mmol)과 8-브로모-3-요오드-4-메톡시퀴놀린(1.4g, 4mmol)의 톨루엔(30㎖) 용액에, Pd2(dba)3 (180mg, 0.2mmol), Xantphos (290mg, 0.5mmol)과 나트륨 tert-부톡시드 (1.0g, 10mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르(3×3㎖)로 추출하고, 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 1:1~1:2)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 227-4 (0.36g, 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H28BrN3O2 [M+H]+ 435, 실측치 435.
단계 4: 표제 화합물 (0.1g, 40%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 4H), 7.58-7.46 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.21 (d, J= 5.6Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H32N4O2 [M+H]+ 457, 실측치 457.
실시예 228
Figure 112016102545806-pct00385
4-(3-(3-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)아제티딘-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00386
단계 1: 화합물 228-1 (1.7g, 10mmol)과 cis-2,6-디메틸모르폴린(1.4g, 12mmol)의 DCM(30㎖) 용액을 0℃에서 1시간 교반시키고, 20℃에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.0g, 30mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨수용액으로 냉각시키고, DCM(30×2㎖)으로 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5:1~1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 228-2 (1.8g, 67%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H26N2O3 [M+H]+ 271, 실측치 271.
단계 2: 화합물 228-2 (2.6g, 10mmol)의 메탄올 (20㎖)에 HCl(4M 메탄올 용액, 10㎖)을 첨가한다. 얻어진 용액을 20℃에서 4시간 교반시키고, 감압 농축시킨다. 수득된 황색의 고체는 더 이상의 정제가 필요없이, 다음 단계에 바로 사용된다 (1.6g, 99%). MS ESI 계산치 C9H18N2O [M+H]+ 171, 실측치 171.
단계 3: 질소가스 하에, 화합물 228-3 (1.1g, 3mmol)과 8-브로모-3-요오드-4-메톡시퀴놀린(0.55g, 3.3mmol)의 톨루엔(10㎖) 용액에, Pd2(dba)3 (90mg, 0.1mmol), Xantphos (120mg, 0.2mmol)과 나트륨tert-부톡시드 (0.6g, 6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 교반시키고, 상기 혼합 용액을 물에 첨가하고, 에테르 (3×3㎖)로 추출하고, 유기상을 모아 무수 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 1:1~1:2)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 228-4 (0.57g, 47%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H24BrN3O2 [M+H]+ 407, 실측치 407.
단계 4: 표제 화합물 (0.045g, 10%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.80-7.65 (m, 6H), 4.56 (brs, 2H), 4.41 (brs, 2H), 4.06 (brs, 2H), 3.94(s, 3H), 3.91 (brs, 1H), 3.49 (d, J= 7.6Hz, 2H), 2.34 (t, J= 11.6Hz, 2H), 1.26 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C26H28N4O2 [M+H]+ 429, 실측치 429.
실시예 229
Figure 112016102545806-pct00387
4-(3-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00388
단계 1: 화합물 229-1 (2.0g, 10mmol)과 cis-2,6-디메틸모르폴린 (1.25g, 11mmol)의 DCM(40㎖) 용액을 0℃에서 1시간 교반시키고, 20℃에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.0g, 30mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨수용액으로 냉각시키고, DCM(30×2㎖)으로 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5:1~1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 229-2 (1.5g, 60%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H26N2O3 [M+H]+ 319, 실측치 319.
단계 2: 화합물 229-2 (0.65g, 2mmol)의 메탄올(10㎖)에 Pd/C(100mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30psi 하에 20℃에서 4시간 동안 수소 첨가시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축시킨다. 수득된 황색의 고체는 더 이상의 정제가 필요없이, 다음 단계에 바로 사용된다. (0.37g, 99%). MS ESI 계산치 C10H20N2O [M+H]+ 185, 실측치 185.
단계 3: 질소가스 하에, 화합물 229-3 (0.4g, 1.1mmol)과 8-브로모-3-요오드-4-메톡시퀴놀린(0.2g, 1.1mmol)의 톨루엔(10㎖) 용액에, Pd2(dba)3 (90mg, 0.1mmol), Xantphos (120mg, 0.2mmol)과 나트륨tert-부톡시드 (0.4g, 3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 교반시키고, 상기 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르(3×3㎖)로 추출하고, 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 1:1~1:2)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 229-4 (0.36g, 42%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H26BrN3O2 [M+H]+ 421, 실측치 421.
단계 4: 표제 화합물 (0.13g, 60%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.49-7.47 (m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.64-3.60 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.16 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C27H30N4O2 [M+H]+ 443, 실측치 443.
실시예 230
Figure 112016102545806-pct00389
4-(3-(3-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00390
단계 1: 0℃에서 화합물 230-1 (4.5g, 20mmol)과 cis-2,6-디메틸모르폴린 (2.5g, 22mmol)의 DCM(60㎖) 용액에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.3g, 30mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=10:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 230-2 (1.1g, 17%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H32N2O3 [M+H]+ 325, 실측치 325.
단계 2: 화합물 230-2 (324mg, 1mmol)의 메탄올(5㎖)에, HCl(4M 메탄올 용액, 10㎖)을 첨가한다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 교반시키고, 감압 농축시킨다. 수득된 황색의 고체는 더 이상의 정제가 필요없이, 다음 단계에 바로 사용된다 (224mg, 100%). MS ESI 계산치 C13H24N2O [M+H]+ 225, 실측치 225.
단계 3: 표제 화합물 (40mg, 8.3%) 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H),8.24-8.21 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.59-7.57 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.52 (d, J= 12.0Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H34N4O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
실시예 231
Figure 112016102545806-pct00391
4-(3-(4'-하이드록시-4,6-디메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리딜-1'-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00392
단계 1: 화합물 231-1 (10g, 82mmol)의 HBr (41㎖)에 Br2 (36.8g, 0.23mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 10분간 교반시킨다. 이어서 반응 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 NaNO2 (14.1g, 210mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 교반시킨다. NaOH 용액(35㎖, H2O에 35g 용해됨)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10:1)로 정제하여, 연한 황색의 유상 화합물 231-2 (3.36g, 22%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C7H8BrN [M+H]+ 187, 실측치 187.
단계 2: -70℃에서 화합물 231-2 (3.36g, 18.1mmol)의 THF(70㎖) 용액에 n-BuLi (8㎖, 19.91mmol)을 첨가하고, 1시간 교반시킨다. -70℃에서 화합물 231-3 (4.32g, 21.71mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가열시키고, 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(2㎖)으로 냉각시키고, EtOAc(200㎖)로 추출한다. 유기상을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=5:1)로 정제하여, 연한 황색의 유상 화합물 231-4 (3.11g, 56%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H26N2O3 [M+H]+ 307, 실측치 307.
단계 3: 화합물 231-4 (2g, 6.5㎖)의 DCM(30㎖)에 CF3COOH (6㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 6N NaOH으로 pH= 9가 되도록 염기성화시키고, CHCl3(70×3㎖)으로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 황색의 고체 상태 조 생성화합물 231-5 (1.197g, 89%)을 얻었고, 얻어진 화합물은 더 이상의 정제가 필요없이 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C12H18N2O [M+H]+ 207, 실측치 207.
단계 4: 표제 화합물 (18mg, 9.5%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고, 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.63-3.49 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H). MS ESI 계산치 C29H28N4O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
실시예 232
Figure 112016102545806-pct00393
4-(3-(4-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)사이클로헥실)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00394
단계 1: 0℃에서 화합물 232-1 (20g, 0.13mol), cis-2,6-디메틸모르폴린(14.74g, 0.13mol)과 아세트산(7.69mg, 0.13mol)의 1,2-디클로로에탄(400㎖) 용액에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(54.3g, 0.26mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 교반시킨다. 이어서 10% NaOH 수용액 (200㎖)을 천천히 (20분 동안) 첨가하면서 반응물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 백색의 고체 상태 화합물 232-3 (30g, 92%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H25NO3 [M+H]+ 256, 실측치 256.
단계 2: 화합물 232-3 (10g, 39.2mmol)의 THF(200㎖)에 7N HCl 수용액(40㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 교반시킨다. 이어서 2N NaOH 수용액 (500㎖)을 첨가하여 반응을 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc(1회)와 DCM(3회)으로 추출한다. 유기상을 모우고, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 백색의 고체 상태 조 생성화합물 232-4 (8g, 96%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H12NO2 [M+H]+ 212, 실측치 212.
단계 3: 0℃에서 화합물 232-4 (3g, 14.2mmol)의 THF(50㎖) 용액에 LiHMDS (17㎖, 17mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 이어서 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린(5.58g, 15.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 232-5 (2.3g, 47%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H20F3NO4S [M+H]+ 344, 실측치 344.
단계 4: 질소가스 하에, 화합물 232-5 (0.76g, 2.2mmol)과 화합물 232-6 (0.67g, 2.6mmol)의 1,4-다이옥세인(15㎖) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.4mg, 0.11mmol)과 KOAc(0.65g, 6.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 교반시키고, 상기 반응용액을 물에 첨가하고, EtOAc(50×2㎖)로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 232-7 (0.35g, 49%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H32BNO3 [M+H]+ 322, 실측치 322.
단계 5: 질소가스 하에, 화합물 232-7 (600mg, 1.87mmol)과 화합물 232-8 (601mg, 1.56mmol)의 THF(10㎖)과 H2O(2㎖) 혼합 용액에, Pd(dppf)Cl2 (113.8mg, 0.16mmol)과 Na2CO3 (412mg, 3.89mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반시키고, EtOAc(50×2㎖)로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 232-7 (400mg, 48%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H31N3O2 [M+H]+ 454, 실측치 454.
단계 6: 화합물 232-9 (100mg, 0.22mmol)의 EtOAc (20㎖)용액에 Pd/C (100mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 수소 기구 하에서 50시간 수소 첨가시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축시킨다. 수득된 황색의 고체는 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물(27mg, 54%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.17-8.15 (J= 8Hz, d, 1H), 7.94-7.92 (d, J= 12Hz, 2H), 7.85-7.83 (d, J= 8Hz, 2H), 7.80-7.78 (J= 8Hz, d, 1H), 7.74-7.72 (J= 8Hz, d, 1H), 3.98 (s, 3H) 3.54 (s, 2H), 3.18-3.17 (J= 4Hz, d, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.76-2.74 (J= 8Hz, d, 2H), 1.95-1.71 (m, 8H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.07-1.05 (J= 8Hz, d, 6H). MS ESI 계산치 C29H33N3O2 [M+H]+ 465, 실측치 465.
실시예 233
Figure 112016102545806-pct00395
4-(3-(4-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00396
단계 1: 화합물 1 (3.0g, 13.8mmol)과 cis-2,6-디메틸모르폴린(1.7g, 15.2mmol)의 DCM(15㎖) 용액을 20℃에서 0.5시간 교반시키고, 20℃에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.4g, 20.7mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (50㎖) 냉각시키고, DCM(50㎖)으로 추출한다. 유기상을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 8:1~1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 233-3 (1.2g, 27%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H29FN2O3 [M+H]+ 317, 실측치 317.
단계 2: 화합물 233-3 (1.2g, 3.8mmol)의 메탄올(10㎖)에 HCl (4M 메탄올 용액, 60㎖)을 첨가한다. 얻어진 용액을 20℃에서 0.5시간 교반시키고, 감압 농축시킨다. 수득된 황색의 고체는 더 이상의 정제가 필요없이, 다음 단계에 바로 사용된다 (0.6g, 75%). MS ESI 계산치 C11H21FN2O [M+H]+ 217, 실측치 217.
단계 3: 표제 화합물 (27mg, 15%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 4H), 7.59-7.58 (d, J= 4Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 3H), 3.07-2.92(m, 4H), 2.25-1.94(m, 6H), 1.21-1.19 (d, J= 8Hz, 6H). MS ESI 계산치 C28H31FN4O2 [M+H]+ 475, 실측치 475.
표 21에 기재된 화합물은 화합물 233-5 및 상응하는 아민으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
234
Figure 112016102545806-pct00397
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.58-7.56 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.49-2.24(m, 1H), 2.21-1.98(m, 6H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.05-1.03 (d, J=8, 6H).
실시예 235
Figure 112016102545806-pct00398
4-(3-(4-(2,6-디메틸-3-옥소-모르폴리노-4-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00399
단계 1: 화합물 235-1 (15g, 64mmol), 화합물 235-A (12㎖, 192mmol)과 아세트산(11.04㎖, 192mmol)의 메탄올(200㎖) 용액을 20℃에서 1시간 교반시킨 후, 전부의 NaBH3CN (12.11g, 192mmol)을 상기 용액에 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시킨다. LCMS로 반응이 완료됨을 검측하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 씻어낸다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜 황색의 유상 화합물 235-2 (15.6g, 83%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H24N2O3 [M+H]+ 293, 실측치 293.
단계 2: 화합물 235-2 (1.36g, 4.65mmol)의 DCM(20㎖)에 TEA(0.7g, 7mmol)와 화합물 235-B (0.59g, 4.65mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. LCMS로 반응이 완료됨을 검측하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5:1)로 정제하여, 황색의 유상 화합물 235-3 (1.2g, 67.4%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H27ClN2O4 [M+H]+ 383, 실측치 383.
단계 3: 화합물 235-3 (760mg, 2mmol)의 THF(10㎖)에 포타슘 tert-부톡시드 (225mg, 2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. LCMS로 반응이 완료됨을 검측하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켜, 황색의 유상 화합물 235-4 (500mg, 70%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H26N2O4 [M+H]+ 347, 실측치 347.
단계 4: 화합물 235-4 (3.0g, 8.6mmol)의 메탄올(10㎖)에 Pd/C(300mg)을 첨가하고, 40psi 하에 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 첨가시킨다. 반응 혼합물을 여과 감압 농축시킨다. 수득된 무색의 유상 화합물은 더 이상의 정제가 필요없이, 다음 단계에 바로 사용된다 (1.3g, 71%). MS ESI 계산치 C11H20N2O2 [M+H]+ 213, 실측치 213.
단계 5: 표제 화합물 (20mg, 1.8%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 황색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 4H), 7.59-7.57 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.32(s, 3H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.48 (d, J= 7.2Hz, 3H). MS ESI 계산치 C28H30N4O3 [M+H]+ 471, 실측치 471.
실시예 236
Figure 112016102545806-pct00400
4-(4-사이클로프로필-3-(4-(5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리딘-2-일)-3-옥소-피페라진-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00401
단계 1: 화합물 236-1 (4.35g, 10mmol), 화합물 236-2 (1.0g, 10mmol), Pd2(dba)3 (920mg, 1.0mmol), Xantphos (1.15g, 2.0mmol)과 나트륨tert-부톡시드 (2.0g, 20mmol)을 톨루엔 (30㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(100㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.5g 황색의 고체 상태 화합물 236-3을 얻었고, 수율은 37.5%이다. MS ESI 계산치 C20H15BrN4O [M+H]+ 407, 실측치 407.
단계 2: 화합물 236-3 (407mg, 1.0mmol), 화합물 236-4 (870mg, 10mmol), n-BuPAd2 (71mg, 0.2mmol), 팔라듐 아세테이트(23mg, 0.1mmol)과 탄산 세슘(650mg, 2.0mmol)을 톨루엔/H2O(5:1, 12㎖)의 혼합용액에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(50㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 230mg 황색의 고체 상태 화합물 236-5을 얻었고, 수율은 64%이다. MS ESI 계산치 C23H20N4O [M+H]+ 369, 실측치 369.
단계 3: 화합물 236-5 (185mg, 0.5mmol), 화합물 236-6 (86mg, 0.5mmol), Pd2(dba)3 (46mg, 0.05mmol), Xantphos (57.7mg, 0.1mmol)과 탄산 세슘(325mg, 1.0mmol)을 톨루엔 (10㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(100㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조 감압 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물(80mg, 수율 32%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.61-8.62(d, J= 2.0Hz, 1H), 8.53-8.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.01-8.04 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 4H) 7.61-7.67 (m, 2H) 4.26-4.28 (t, J= 10.4 Hz 2H), 4.23(s, 2H) 3.74-3.76 (t, J= 10.8 Hz 2H), 2.11-2.15 (m, 1H) δ 1.65(s, 6H), 1.34-1.37 (m, 2H) 0.98-1.00 (d, J= 6.4 Hz 2H). MS ESI 계산치 C31H29N5O2 [M+H]+ 504, 실측치 504.
실시예 237
Figure 112016102545806-pct00402
4-(4-사이클로프로필-3-(3-하이드록시-4-(5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00403
단계 1: 화합물 237-1 (150mg, 0.4mmol), 화합물 237-2(70mg, 0.4mmol), Pd2(dba)3 (37mg, 0.04mmol), Xantphos (45mg, 0.08mmol)과 탄산 세슘(260mg, 0.8mmol)을 톨루엔(2㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(10㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 80mg 황색의 고체 상태 화합물 237-3을 얻었고, 수율은 39%이다. MS ESI 계산치 C30H25N5O3 [M+H]+ 504, 실측치 504.
단계 2: 화합물 237-3 (50mg, 0.1mmol)을 THF(5㎖)에 용해시키고, -76℃에서 메틸 브롬화마그네슘 (0.1㎖, 3M in Et2O)을 천천히 상기 용액에 첨가하고, 상기 온도를 유지하면서 1시간 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 첨가하고, EtOAc(10㎖)로 추출하고, 추출액은 식염수로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (10mg, 수율 20%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.38-8.39(d, J= 6.4Hz, 1H), 7.83-7.85 (d d, J= 2.0Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 4H), 7.54-7.57 (m, 2H), 6.25-6.33 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84(s, 3H) 3.72-3.75 (t, J= 11.2Hz 2H), 3.47-3.49 (d, J= 6.8Hz, 2H), 2.16 (s, 6H) 1.92-1.95 (m, 1H), 1.22-1.26 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 2H). MS ESI 계산치 C32H33N5O2 [M+H]+ 520, 실측치 520.
실시예 238
Figure 112016102545806-pct00404
4-(3-(4-하이드록시-4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00405
단계 1: 화합물 238-1 (2.64g, 7.8mmol)의 톨루엔 (70㎖) 용액에 화합물 238-2 (930mg, 6.5mmol)과 나트륨 tert-부톡시드 (1.9g, 19.5mmol)을 첨가하고, 질소가스 하에, Pd2(dba)3 (595mg, 0.65mmol)과 Xantphos (750mg, 1.3mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열시키고, 3시간 교반시킨다. 용매를 증발시키고, H2O(100㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=5/1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 238-3 (1g 조 생성물)을 얻었다. MS ESI 계산치 C 24H23N3O3 [M+H]+ 402, 실측치 402.
단계 2: 화합물 238-3 (1g 조 생성물, 2.5mmol)의 THF(15㎖)에 2N HCl(15㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액으로 냉각시키고, pH=7 내지 8로 적정한다. H2O (20㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖×2)로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜, 황색의 유상 화합물 238-4 (380mg 조 생성물)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H19N3O2 [M+H]+ 358, 실측치 358.
단계 3: 화합물 238-5을 THF(150㎖)에 용해시키고, -70℃까지 냉각시킨 후, n-BuLi(5㎖, 12.5mmol)을 천천히 첨가하고 30분 반응시킨후, 아세톤(2㎖, 20mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄용액으로 냉각시키고, H2O(30㎖)을 첨가하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=3/1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 238-6 (462mg, 17.1%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H10BrNO [M+H]+ 216, 실측치 216.
단계 4: 화합물 238-6 (30mg, 0.14mmol)을 THF(5㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시킨 후, n-BuLi (0.12㎖, 0.31mmol)을 천천히 첨가하고 30분 반응시킨 후, 화합물 238-4 (50mg 조 생성물, 0.14mmol)의 THF(2㎖)용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 냉각시키고, H2O(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(20㎖)로 추출한다. 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (3mg, 4.3%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H30N4O3 [M+H]+ 495, 실측치 495.
실시예 239
Figure 112016102545806-pct00406
3-(8-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필퀴놀린-3-일)-6-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)피리딘-2-카복실산
Figure 112016102545806-pct00407
단계 1: MeI(5g, 35mmol)의 DMF(40㎖) 용액에 화합물 239-1 (5g, 35mmol)과 K2CO3 (10g, 70mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반시키고, LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 시스템에 2,6-디메틸모르폴린(6.1g, 53mmol)을 첨가하고, 110℃에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면 TLC로 검측하고, 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:EtOAc= 5:1)로 정제하여, 유상의 화합물 239-3 (3.5g, 수율 40%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H18N2O3[M+H]+ 251, 실측치 251.
단계 2: 화합물 239-3 (5g, 35mmol)의 DMF(15㎖)에 NBS(1.6g, 9mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반시키고, LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(100×3㎖)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 239-4 (3g, 수율 91%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H17BrN2O3[M+H]+ 329, 실측치 329.
단계 3: 화합물 239-4 (2g, 6mmol), 화합물 239-5 (1.82g, 7.2mmol)과 KOAc(1.2g, 12mmol)을 다이옥세인(50㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd(dppf)Cl2 (440mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 5:1)로 정제하여 황색의 고체 상태 화합물 239-6 (1.3g, 60%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H29BN2O5[M+H]+ 377, 실측치 377.
단계 4: 화합물 239-7 (1.74g, 4mmol), 화합물 239-6 (1.5g, 4mmol)과 Na2CO3(848mg, 8mmol)을 DMF(2㎖)/H2O(2㎖)/THF(10㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(293mg, 0.4mmol)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 시스템을 70℃에서 밤새 반응시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=2:1)로 정제하여, 빨간색의 고체 상태 화합물 239-8 (474mg, 21%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H25BrN4O3 [M+H]+ 557, 실측치 557.
단계 5: 화합물 239-8 (474mg, 0.85mmol), 사이클로프로필붕산(731mg, 8.5mmol)과 Na2CO3 (180mg, 1.7mmol)을 DMF(2㎖)/H2O(2㎖)/THF(10㎖) 혼합 용액에 첨가하고, Pd(dppf)Cl2 (73mg, 0.1mmol)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 시스템을 70℃에서 밤새 반응시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc= 2:1)로 정제하여, 빨간색의 고체 상태 화합물 239-9 (200mg, 21%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C32H30N4O3 [M+H]+ 519, 실측치 519.
단계 6: 화합물 239-9 (200mg, 0.4mmol)의 MeOH(5㎖)/H2O(1㎖) 용액에 NaOH (80mg, 2mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 실온에서 밤새 반응시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물(30mg, 15%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 5H), 7.76-7.06 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.10 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.0Hz, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.49 (d, J= 5.2Hz, 2H), MS ESI 계산치 C31H28N4O3[M+H]+ 505, 실측치 505.
실시예 240
Figure 112016102545806-pct00408
4-(3-(4-하이드록시-5'-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'] 바이피리딜-4-일)4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00409
단계 1: -78℃에서 화합물 240-1 (170mg, 0.5mmol)의 THF(10㎖)에 n-BuLi (2.5M, 1.25mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 교반시키고, 2 (100mg, 0.5mmol)을 반응시스템에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면 TLC로 검측하고, 반응 혼합물을 NH4Cl(aq)에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:EtOAc= 2:1)로 정제하여, 유상의 화합물 240-3 (100mg, 수율 33%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H29N3O4[M+H]+ 460, 실측치 460.
단계 2: 화합물 240-3 (400mg, 0.9mmol)의 DCM(4㎖) 용액에 CF3COOH (2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, TLC로 반응이 완료되었음을 검측한다. 이어서 용매를 증발, 건조시키고 얻어진 조 생성물은 다음 단계에 바로 사용된다.
단계 3: 화합물 240-4 (250mg, 0.7mmol), K2CO3 (292mg, 2.1mmol)을 ACN(10㎖)에 용해시키고, 240-5 (120mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 교반시킨다. LCMS로 반응이 완료됨을 검측하고, 여과액을 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 240-6 (200mg, 58%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H26N4O4[M+H]+ 495, 실측치 495.
단계 4: 실온에서 화합물 240-6 (200mg, 0.4mmol)의 THF(10㎖) 용액에 MeMgBr 용액을(1㎖, 3.0mmol) 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것을 검측한다. 반응 혼합물을 NH4Cl(aq)에 첨가하고, EtOAc(100×3㎖)로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (25mg, 13%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J= 3.2Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.74-7.68 (m, 3H), 6.76 (d, J= 7.2Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.51 (t, J= 12Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.61(s, 6H). MS ESI 계산치 C30H30N4O3[M+H]+ 495, 실측치 495.
실시예 241
Figure 112016102545806-pct00410
N-(8-(4-시아노페닐)-4-메톡시퀴놀린-3-일)-6-(2,6-디메틸모르폴리노-4-일)니코틴아미드
Figure 112016102545806-pct00411
화합물 241-1 (100mg, 0.36mmol), 화합물 241-2 (100mg, 0.4mmol), 트리메틸알루미늄 용액(0.9㎖, 0.9mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 800℃에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하고, 유기상은 각각 물과 식염수로 씻어낸다. 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (80mg, 수율 44%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33-8.36(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 5H), 6.94 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.35 (d, J= 13.2Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.66 (t, J= 12.8Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.4Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N5O3 [M+H]+ 494, 실측치 494.
실시예 242
Figure 112016102545806-pct00412
8-(4-시아노페닐)-N-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112016102545806-pct00413
단계 1: (디에틸에톡시메틸렌)말론산 (13g, 60mmol)과 2-브로모아닐린 (10.3g, 60mmol)을 혼합하고, 100℃에서 2시간 교반시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올에 첨가하고, 메탄올로 재결정화하여, 황색의 고체 상태 화합물 242-2 (14.5g, 수율 70.7%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H16BrNO4 [M+H]+ 342, 실측치 342.
단계 2: 화합물 242-2 (10g, 29.2mmol)을 Ph2O(100㎖)에서 30분 동안 회류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하여, 갈색의 고체 상태 화합물 242-3 (2.8g, 수율 32.6%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H10BrNO3 [M+H]+ 295, 실측치 295.
단계 3: 화합물 242-3 (500mg, 1.7mmol)을 POCl3 (4㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 메탄올에 첨가한 후, 탄산나트륨수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 242-4 (400mg, 수율 76%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H12BrNO3 [M+H]+ 310, 실측치 310.
단계 4: 화합물 242-4 (527mg, 1.7mmol)을 메탄올(5㎖)과 H2O(1㎖) 혼합용액에 첨가하고, NaOH (340mg, 8.5mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, pH= 7이 될 때까지 HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 242-5 (478mg, 수율 99%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H8BrNO3 [M+H]+ 282, 실측치 282.
단계 5: 화합물 242-5 (478mg, 1.7mmol), 4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)아닐린 6 (525mg, 2.55mmol), TEA(515mg, 5.1mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시키고, HATU (980mg, 2.55mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 242-7 (400mg, 수율 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C23H24BrN3O3 [M+H]+ 470, 실측치 470.
단계 6: 표제 화합물 (100mg, 수율 32%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성되고 백색의 고체 상태이다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.74-7.84(m, 7H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.44-3.49 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.28 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C30H28N4O3 [M+H]+ 493, 실측치 493.
실시예 243
Figure 112016102545806-pct00414
8-(4-시아노페닐)-N-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112016102545806-pct00415
단계 1: 화합물 2-클로로-5-니트로피리딘 (5g, 32mmol)과 K2CO3 (8.8g, 64mmol)을 MeCN(40㎖)에 용해시키고, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(4.4g, 38.4mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 243-3 (7.3g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H15N3O3 [M+H]+ 238, 실측치 238.
단계 2: 화합물 243-3 (7.3g, 31mmol)과 염화암모늄(16.7g, 310mmol)을 MeOH (80㎖)와 H2O(80㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, 철가루(20.8g, 372mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 잔여물을 아세톤에 용해시키고, 여과 및 진공 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색의 고체 상태 화합물 243-4 (800mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H17N3O [M+H]+ 208, 실측치 208.
단계 3: 4-시아노페닐 붕산(1.8g, 12mmol), 화합물 243-4 (3.1g, 10mmol)과 탄산나트륨(2.1g, 20mmol)을 DMF(5㎖), H2O(5㎖)과 THF(25㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (732mg, 1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 243-6 (2.8g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H16N2O3 [M+H]+ 333, 실측치 333.
단계 4: 화합물 243-6 (1.8g, 5.4mmol)을 MeOH (10㎖)과 H2O(4㎖)의 혼합용액에 용해시키고, NaOH(1g, 27mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 수상은 pH= 4가 될 때까지 1N 염산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축시켜 백색의 고체 상태 화합물 243-7 (580mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H12N2O3 [M+H]+ 305, 실측치 305.
단계 5: 화합물 243-7 (200mg, 0.65mmol), HATU (494mg, 1.3mmol)과 화합물 243-4 (136mg, 0.65mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시키고, DIPEA (387mg, 3mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 반응 혼합물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (100mg)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.27-8.30 (m, 3H), 7.73-7.85(m, 7H), 6.73-6.75(m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.0Hz, 6H). MS ESI 계산치 C29H27N5O3 [M+H]+ 494, 실측치 494.
실시예 244
Figure 112016102545806-pct00416
8-(4-시아노페닐)-4-사이클로프로필-N-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일) 퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112016102545806-pct00417
단계 1: 4-시아노페닐붕산(2g, 14.4mmol), 에틸-8-브로모-4- 하이드록시퀴놀릴-3-카복실산에틸에스테르 (3.5g, 12mmol)와 탄산나트륨(2.5g, 24mmol)을 DMF(5㎖), H2O(5㎖)과 THF(25㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (878mg, 1.2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 여과하여, 갈색의 고체 상태 화합물 244-2 (3.2g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H14N2O3 [M+H]+ 319, 실측치 319.
단계 2: 화합물 244-2 (3.2g, 10mmol)을 DMF(40㎖)에 용해시키고, PBr3 (4㎖, 10M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 고체를 여과시킨 후 H2O로 씻어내고, 공기 중에서 건조시켜, 갈색의 고체 상태 화합물 244-3 (3.0g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C19H13BrN2O2 [M+H]+ 381, 실측치 381.
단계 3: 사이클로프로필붕산(6.7g, 78mmol), 화합물 244-3 (3.0g, 7.8mmol)과 탄산나트륨(1.7g, 15.6mmol)을 DMF(5㎖), H2O(5㎖)과 THF(25㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (571mg, 0.78mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 244-4 (1.8g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H18N2O2 [M+H]+ 343, 실측치 343.
단계 4: 화합물 244-4 (1.8g, 5.4mmol)을 MeOH(10㎖)과 H2O(4㎖)의 혼합용액에 용해시키고, NaOH(1g, 27mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 수상은 1N HCl 용액으로 산성화시킨후, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 244-5 (570mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H14N2O2 [M+H]+ 315, 실측치 315.
단계 5: 화합물 244-5 (200mg, 0.65mmol), HATU (494mg, 1.3mmol)과 6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-아민(136mg, 0.65mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시키고, DIPEA (387mg, 3mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 조제용 HPLC로 정제하여(100mg), 백색의 고체 상태 표제 화합물을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.2 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61-8.74 (m, 3H), 7.75-7.78(m, 4H), 7.63-7.65(m, 2H), 7.08(d, J=9.2Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.2Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.27 (d, J=6.0Hz, 8H), 0.72-0.73(m,1H). MS ESI 계산치 C31H29N5O2 [M+H]+ 504, 실측치 504.
실시예 245
Figure 112016102545806-pct00418
8-(4-시아노페닐)-N-(6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-메톡시퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112016102545806-pct00419
단계 1: 2-클로로-5-니트로피리딘(5g, 32mmol)과 K2CO3 (8.8g, 64mmol)을 아세토니트릴(40㎖)에 용해시키고, 화합물 245-1 (4.3g, 38.4mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반시키고, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 245-3 (4.5g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H16N4O2 [M+H]+ 237, 실측치 237.
단계 2: 화합물 245-3 (4.5g, 19mmol)과 DIPEA(7.4g, 57mmol)의 DCM(40㎖) 용액에, 염화프로피오닐(2.2g, 23mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 식염수로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축시켜, 황색의 고체 상태 화합물 245-4 (3.2g)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H20N4O3 [M+H]+ 293, 실측치 293.
단계 3: 화합물 245-4 (3.2g, 11mmol)과 Pd/C (0.32g)을 메탄올(500㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 40psi 수소가스 하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 농축시켜, 빨간색의 유상 조생성 화합물 245-5 (800mg)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H22N4O [M+H]+ 263, 실측치 263.
단계 4: 8-(4-시아노페닐)-4-메톡시퀴놀린-3-카복실산(100mg, 0.33mmol), HATU (251mg, 0.66mmol)과 화합물 245-5 (86mg, 0.33mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시키고, DIPEA (86mg, 0.33mmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (80mg)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 3H), 7.72-7.84(m, 6H), 6.77(d, J= 9.2Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.19(t, J= 7.4Hz, 1H). MS ESI 계산치 C32H32N6O3 [M+H]+ 548, 실측치 548.
표 22에 기재된 화합물은 화합물 245-5 및 상응하는 산으로부터 합성될 수 있다.
실시예 구조 NMR
246
Figure 112016102545806-pct00420
 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60-8.70 (m, 3H), 7.74-7.78(m, 4H), 7.63-7.65(m, 2H), 7.10(d, J=9.6Hz, 1H), 3.78-3.80 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.15-1.35 (m, 12H), 0.72-0.74 (m,2H). MS ESI 계산치 C34H34N6O2 [M+H]+ 559, 실측치 559.
실시예 247
Figure 112016102545806-pct00421
4-(4-메톡시-3-(3-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00422
화합물 247-1 (339mg, 1mmol), Xantphos (115mg, 0.2mmol), 247-2 (192mg, 1mmol)과 t-BuONa (200mg, 2mmol)을 톨루엔(10㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd2(dba)3 (92mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (30mg, 7%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.48(s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.45-4.39 (m, 5H), 4.02 (s, 2H). MS ESI 계산치 C23H17F3N6O [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 248
Figure 112016102545806-pct00423
4-(3-(4-사이클로프로판카보닐피페라진-1-일)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00424
화합물 248-1 (172mg, 0.5mmol), HATU(380mg, 1mmol)과 248-2 (86mg, 1mmol)을 DMF(4㎖)에 용해시키고, DIPEA (194mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 시스템을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (40mg, 20%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.4 (t, J= 4.8Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H). MS ESI 계산치 C25H24N4O2[M+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 249
Figure 112016102545806-pct00425
4-(4-메톡시-3-(4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일)-퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00426
화합물 249-1 (172mg, 0.5mmol)과 DIPEA (194mg, 1.5mmol)을 DCM(5㎖)에 용해시키고, 2 (142mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (20mg, 10%)을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 4.4, 5.6Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 4H), 7.63-7.61 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.43 (d, J= 7.2Hz, 6H). MS ESI 계산치 C24H26N4O3S [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 250
Figure 112016102545806-pct00427
4-(2-(6-(3,5-디메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00428
단계 1: 화합물 250-1 (1.71g, 10mmol)과 K2CO3 (2.78g, 20mmol)의 DMF(20㎖)에 화합물 250-2 (1.14g, 10mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 유상의 화합물 250-3 (2.3g, 수율 92%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H19N3O2 [M+H]+ 250, 실측치 250.
단계 2: 화합물 250-3 (2.3g, 9mmol)과 DIPEA (2.3g, 18mmol)의 DCM(30㎖)용액에 250-4 (1.0g, 10.8mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc(100×3㎖)로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜 조 생성물 250-5 (2.5g, 수율 91%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H23N3O3 [M+H]+ 306, 실측치 306.
단계 3: 화합물 250-5 (2.5g, 8mmol)의 MeOH(10㎖)/H2O(2㎖) 용액에 NaOH (1.28g, 32mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 씻어내고, 수상은 1N HCl 용액으로 pH=4가 되게 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물 250-6 (1g, 43%)을 얻었다. 형성된 조 생성물은 다음 단계에 바로 사용된다.
단계 4: 화합물 250-10 (374mg, 2mmol), 화합물 250-11 (294mg, 2mmol)과 Na2CO3 (424mg, 4mmol)을 DMF(2㎖)/H2O(2㎖)/THF(10㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (146mg, 0.2mmol)을 첨가한다. 반응 시스템을 70℃에서 밤새 교반시키고, LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 빨간색의 고체 상태 화합물 250-7 (200mg, 50%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C13H11N3 [M+H]+ 210, 실측치 210.
단계 5: 화합물 250-7 (200mg, 1mmol), HATU (760mg, 2mmol)과 250-6 (291mg, 1mmol)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, DIPEA (387mg, 3mmol)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 시스템을 실온에서 1시간 교반시키고, LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하여, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 갈색의 고체 상태 화합물 250-5 (200mg, 42%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H30N6O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
단계 6: 화합물 250-5 (80mg, 0.16mmol)을 AcOH (2㎖)에 용해시키고, 반응 시스템을 마이크로파의 작용하에 180℃에서 40분 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 검측한다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (10mg, 14%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.82 (m, 1H), 8.30-8.26 (m, 3H), 7.78-7.62 (m, 3H), 7.52-7.32 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.6Hz, 3H). MS ESI 계산치 C28H28N6O [M+H]+ 465, 실측치 465.
실시예 251
Figure 112016102545806-pct00429
4-(2-(6-(3,5-디메틸-4-프로피오닐피페라지딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00430
단계 1: 냉수욕에서, 화합물 251-1 (4g, 20mmol)의 THF(50㎖)에 NaH(6.4g, 160mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시키고, 다시 0℃까지 냉각시키고, MeI (10㎖, 160mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가열시킨 후, 2시간 더 교반시킨다. TLC로 반응을 검측한다. 반응 혼합물을 물로 냉각시킨다. 수상은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기상은 포화 염화나트륨과 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시켜, 원하는 생성물 251-2 (4.5g, 88%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H25NO3 [M+H]+ 256, 실측치 256.
단계 2: 화합물 251-2 (410mg, 1.6mmol)을 HCl/메탄올 (4M, 10㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 및 농축시켜, 원하는 생성물 251-3 (330mg, 86%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C9H17NO [M+H]+ 156, 실측치 156.
단계 3: 화합물 251-5 (300mg, 수율 75%)은 상기에서 언급한 방법으로 합성될 수 있다. MS ESI 계산치 C32H31N3O2 [M+H]+ 490, 실측치 490.
단계 4: 화합물 251-5 (490mg, 1mmol)의 THF(10㎖)에 NaBH4 (57mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반시킨다. LC-MS로 반응이 완료된 것이 검측되면, 잔여물을 물에 첨가한다. 수상은 DCM으로 추출한다. 합쳐진 유기상은 포화 염화나트륨과 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 조 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 표제 화합물 (64mg, 수율 13%)을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.66 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.47(d, J= 12.4Hz, 2H), 3.12(s, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.05 (s, 6H).
실시예 252
Figure 112016102545806-pct00431
4-(3-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-2-옥소피페라진-1-일-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00432
단계 1: 화합물 252-1 (8.6g, 50mmol)과 252-2 (5g, 50mmol)의 DMF(50㎖)용액에 K2CO3 (13.8g, 0.1mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O에 첨가한다. 여과하여 침전물을 수집하고, H2O과 메탄올로 씻어내어, 황색의 고체 상태 6-(3-옥소피페라진-1-일)니코틴산메틸에스테르(8.5g, 수율 72.6%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H13N3O3 [M+H]+ 236, 실측치 236.
단계 2: -78℃에서, 252-3 (708mg, 3mmol)의 THF(50㎖)에 MeMgBr (3㎖, 3M의 THF, 9mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 후 포화 NH4Cl 용액에 첨가시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 황색의 고체 상태 252-4 (260mg, 수율 37%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H17N3O2 [M+H]+ 236, 실측치 236.
단계 3: 질소가스 하에, 화합물 252-4 (100mg, 0.3mmol)과 252-5 (72mg, 0.3mmol)의 톨루엔(5㎖)에 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,3-디아민 (3mg, 0.03mmol), CuI (4mg, 0.02mmol)과 K2CO3 (70mg, 0.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 농축된 화합물은 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 표제 화합물 (10mg, 수율 7%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H27N5O3 [M+H]+ 494, 실측치 494. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.39-8.40 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.67-7.80 (m, 7H), 6.69-6.71 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.15-4.18 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.62 (m, 6H).
실시예 253
Figure 112016102545806-pct00433
4-(3-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-일-4-메톡시퀴놀린-8-일))벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00434
단계 1: 질소가스 하에, 화합물 253-1 (768mg, 2mmol)과 253-2 (200mg, 2mmol)의 톨루엔(10㎖)에 Pd2(dba)3 (184mg, 0.2mmol), Xantphos (240mg, 0.4mmol)과 탄산 세슘(1.3g, 4mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 농축된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 253-3 (300mg, 수율 44%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H18N4O2 [M+H]+ 359, 실측치 359.
단계 2: 253-3 (180mg, 0.5mmol)과 253-4 (86mg, 0.5mmol)을 톨루엔 (5㎖)에 첨가하고, 질소가스 하에 Pd2(dba)3 (46mg, 0.05mmol), Xantphos (57.7mg, 0.1mmol)과 탄산 세슘(325mg, 1mmol)을 수득된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 생성물 (80mg, 수율 12%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H27N5O3 [M+H]+ 494, 실측치 494. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.39-8.40 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.27(m, 1H), 7.67-7.80 (m, 7H), 6.69-6.71 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.15-4.18 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.64 (m, 6H).
실시예 254
Figure 112016102545806-pct00435
4-(4-사이클로프로필-3-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-2-옥소피페라진-1-일) 퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00436
단계 1: 254-1 (472mg, 2mmol)과 254-2 (780mg, 2mmol) 톨루엔 (20㎖)에 첨가하고, Pd2(dba)3 (180mg, 0.2mmol), Xantphos (240mg, 0.4mmol)과 탄산 세슘(1.3mg, 4mmol)을 첨가한다. 질소가스 하에 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 농축된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 254-3 (520mg, 수율 52%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H24ClN5O2 [M+H]+ 498, 실측치 498.
단계 2: 254-3 (150mg, 0.3mmol)과 사이클로프로필붕산(262mg, 3mmol), n-BuPAd (22mg, 0.06mmol), Pd(OAc)2 (7mg, 0.03mmol)과 탄산 세슘(195mg, 0.6mmol)을 톨루엔/H2O (5㎖/1㎖)의 혼합 용액에 첨가한다. 질소가스 하에 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (50mg, 수율 33%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C31H29N5O2 [M+H]+ 504, 실측치 504. 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.59-8.61 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 2.0Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 7H), 6.69-6.71(d, J= 8.8Hz, 1H), 4.31-4.65 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.18-1.24 (m, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.64 (m, 1H).
실시예 255
Figure 112016102545806-pct00437
4-(4-사이클로프로필-3-(6-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자아스피로[3.3]헵탄-2-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00438
단계 1: 255-1 (390mg, 1mmol)과 255-2 (299mg, 1mmol)의 톨루엔 (10㎖)에 Pd2(dba)3 (92mg, 0.1mmol), Xantphos (120mg, 0.2mmol)과 탄산 세슘(650mg, 2mmol)을 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 상기 혼합물을 물에 첨가한후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 농축된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/ EtOAc=1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 255-3 (400mg, 수율 87%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C26H25ClN4O2 [M+H]+ 461, 실측치 461.
단계 2: 255-3 (400mg, 0.87mmol)과 사이클로프로필 붕산(378mg, 4.35mmol)을 톨루엔/H2O (10㎖/1㎖)에 첨가한후 n-BuPAd (62mg, 0.174mmol), Pd(OAc)2 (20mg, 0.09mmol)과 탄산 세슘(565mg, 1.74mmol)을 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/ EtOAc=3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 255-5 (400mg, 수율 98%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H30N4O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
단계 3: 255-5 (400mg, 0.87mmol)을 DCM(10㎖)에 용해시킨 후 TFA(5㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축 및 건조시켜, 황색의 유상 화합물 255-6 (300mg, 수율 94%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C24H22N4 [M+H]+ 367, 실측치 367.
단계 4: 255-6 (184mg, 0.5mmol)과 255-7 (86mg, 0.5mmol), Pd2(dba)3 (46mg, 0.05mmol), Xantphos (57.7mg, 0.1mmol)과 탄산 세슘(325mg, 1mmol)을 톨루엔 (5㎖)에 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (30mg, 수율 12%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C32H31N5O [M+H]+ 502, 실측치 502. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30-8.38 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 4H), 7.68 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.56-7.58 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.35-6.37 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.37-4.40 (m, 4H), 4.11-4.13 (m, 4H), 2.05-2.07 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.23-1.27 (m, 2H), 0.78-0.79 (m, 2H)
실시예 256
Figure 112016102545806-pct00439
4-(4-사이클로프로필-3-(9-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-3,9-디아자아스피로[5.5]운데칸-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00440
단계 1: 256-1 (780.00mg, 2.0mmol)과 256-2 (507.96mg, 2.0mmol)을 톨루엔 (20㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd2(dba)3 (115.00mg, 200.00mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고 110℃까지 가열시킨 후, 3시간 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 물(200㎖)에 첨가하고, 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(400㎖×3)로 추출한다. 합쳐진 유기상은 각각 H2O와 식염수(200㎖×2)로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 박층 크로마토그래피 (PE/EtOAc 추출부＝5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 256-3 (100mg, 수율 9.67%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H33ClN4O2 [M+H]+ 517, 실측치 517.
단계 2: 256-3 (100mg, 193.4mol), 사이클로프로필붕산(83.07mg, 967mol)을 톨루엔(10㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd(OAc)2 (0.20mg, 38.68mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 교반시키고 110℃까지 가열하여, 1시간 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)에 첨가하고 20분 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 합쳐진 유기상은 각각 물과 식염수(50㎖×2)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/ EtOAc＝5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 256-5 (80.00mg, 수율 79.14%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C33H38N4O2 [M+H]+ 523, 실측치 523.
단계 3: 256-5 (80mg, 153.06mol)을 DCM(5㎖)에 용해시키고, HCl/EtOAc (4M, 2㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 농축시켜 수득된 조 생성물 256-6은, 다음 단계에 바로 사용된다. MS ESI 계산치 C28H30N4 [M + H]+ 423, 실측치 423.
단계 4: 256-6 (50mg, 118.33mol)과 256-7 (24.36mg, 142mol)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, K2CO3 (163.54mg, 1.18mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 80℃까지 가열시킨 후 12시간 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)에 첨가하고 20분 동안 교반시키고, 수득된 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(50㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 박층 크로마토그래피 (PE/EtOAc＝5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 256-8 (30mg, 수율 45.46%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C35H35N5O2 [M+H]+ 558, 실측치 558.
단계 5: 256-8 (30mg, 53.79mol)을 THF(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 메틸 브롬화마그네슘 (32.07mg, 268.95mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 염화암모늄 수용액 (50㎖)에 첨가한 후, 20분 교반시키고, 수득된 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(20㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (2mg, 수율 6.67%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C36H39N5O [M+H]+ 558, 실측치 558. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.76 (s, 4H), 7.66 (t, J= 6.4Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.25-3.29 (m, 4H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.23-1.26 (m, 2H).
실시예 257
Figure 112016102545806-pct00441
4-(4-사이클로프로필-3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00442
단계 1: 257-1 (10g, 58.13mmol), 257-2 (8.03g, 69.76mmol), Pd2(dba)3 (53.23g, 58.13mmol), Xantphos (33.64g, 58.13mmol)과 포타슘tert-부톡시드 (6.52g, 58.13mmol)을 톨루엔(40㎖)에서 탈기시키고, 질소가스를 세 번 첨가하면서 순환시킨다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(20㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc＝10:1)로 정제하여, 황색의 유상 화합물 257-3 (8g, 수율 66.72%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H18N2O [M+H]+ 207, 실측치 207.
단계 2: 257-3 (11.40g, 55.26mmol)을 DMF(20㎖)에 용해시키고, NBS(9.34g, 52.50mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 교반시킨 후, 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 257-4 (12g, 수율 76.15%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C12H17BrN2O [M+H]+ 285, 실측치 285.
단계 3: 257-4 (16g, 56.10mmol), 비스피나콜라토디보론 (21.37g, 84.15mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.05g, 2.81mmol)과 KOAc (11.01g, 112.20mmol)을, 다이옥세인(50㎖)에 혼합시킨다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(20㎖)로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc＝10:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 화합물 257-5 (10g, 수율 53.65%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C18H29BN2O3 [M+H]+ 333, 실측치 333.
단계 4: 257-6 (6g, 15.36mmol)과 257-5 (7.65g, 23.04mmol)의 DMF(5㎖)/H2O(5㎖)/THF(25㎖) 혼합 용액에 Pd(dppf)Cl2 (561.95mg, 768mol)과 Na2CO3 (3.26g, 30.72mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수(20㎖)로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/ EtOAc＝5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 257-7(3g, 수율 41.65%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H25ClN4O [M+H]+ 469, 실측치 469.
단계 5: 257-7 (1.50g, 3.20mmol)과 사이클로프로필붕산 (1.37g, 16mmol)의 톨루엔(15㎖)에, 비스(아다만틸)부틸포스핀 (229.47mg, 640mol), Cs2CO3 (2.09g, 6.40mmol)과 Pd(OAc)2 (71.84mg, 320mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수(20㎖)로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc＝10:1)로 정제하여, 연한 빨간색의 고체 상태 목표 생성물(1g, 수율 65.85%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C31H30N4O [M+H]+ 475, 실측치 475. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 3.0, 6.5Hz, 1H), 7.74 - 7.90 (m, 4H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.5Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.5Hz, 1H), 4.06 - 4.26 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 2.58 (t, J= 11.5Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.5Hz, 6H), 0.99 (q, J= 5.3, 8.6Hz, 2H), 0.27 - 0.54 (m, 2H).
실시예 258
Figure 112016102545806-pct00443
4-(3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4-이소프로필퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00444
258-1 (227.48mg, 500mol)을 THF(4㎖)과 NMP (1㎖)에 용해시키고, -40℃에서 이소프로필브롬화마그네슘 (73.65mg, 500mol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃까지 가열시키고 10분 동안 교반시킨 후, 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 얼음물로 냉각시키고, EtOAc(5㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 목표 화합물 (20mg, 수율 8.79%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H30N4O [M+ H]+ 463, 실측치 463. 1 H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.46-8.48 (t, J= 5.02Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 7H), 7.06-7.08 (d, J= 9.2Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 2H), 1.60 - 1.62 (d, J= 7.2Hz, 6H), 1.33-1.35 (d, J= 6.0Hz, 6H).
실시예 259
Figure 112016102545806-pct00445
4-(4-사이클로부틸-3-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00446
259-1 (227.48mg, 500mol), 사이클로부틸붕산(99.92mg, 1mmol)의 THF/H2O(2㎖) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (36.59mg, 50mol)과 Na2CO3 (105.99mg, 1mmol)을 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 2시간 반응시킨후, 물(10㎖)에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수(30㎖)로 씻어내고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여, 목표 생성물 (50mg, 수율 21.07%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C31H30N4O [M+H]+ 475, 실측치 475. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.09 - 8.23 (m, 2H), 7.79 (d, J= 3.01Hz, 4H), 7.58 - 7.71 (m, 2H), 7.46 - 7.57 (m, 1H), 6.63 - 6.84 (m, 1H), 4.26 - 4.50 (m, 1H), 4.12 (d, J= 12.55Hz, 2H), 3.76 (d, J= 6.53Hz, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.37 (d, J= 8.53Hz, 2H), 1.84 - 2.15 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 1H), 1.17 - 1.38 (m, 8 H).
실시예 260
Figure 112016102545806-pct00447
4-(4-(1-사이클로펜텐-1-일)-6-(3-(-(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00448
260-1 (500mg, 1.10mmol), 260-2 (256.19mg, 1.32mmol)의 THF(10㎖)에 Pd(dppf)Cl2 (80.49mg, 110mol)과 Na2CO3 (233.18mg, 2.20mmol)을 첨가한다. 질소가스 하에, 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 첨가하고 EtOAc(10㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수(10㎖)로 씻어내고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (450mg, 수율 84.07%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C32H30N4O [M + H]+ 487, 실측치 487. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.78 - 8.91 (m, 1H), 8.31 (d, J= 2.26Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.28, 1.25Hz, 1H), 7.74 - 7.88 (m, 5H), 7.60 - 7.73 (m, 2H), 6.72 (d, J= 8.78Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.05 - 4.29 (m, 2H), 3.72 - 3.90 (m, 2H), 2.64 (d, J= 10.54Hz, 4H), 2.32 - 2.47 (m, 1H), 2.01 (t, J= 7.28Hz, 2H), 1.32 (d, J= 6.27Hz, 6H).
실시예 261
Figure 112016102545806-pct00449
4-(4-((4-사이클로프로필-35-이소프로필피리딘-2-일)-3-)-퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00450
단계 1: 질소가스 하에, 261-1 (3g, 15.59mmol, 1 당량), 탄산나트륨(3.30g, 31.18mmol, 2 당량)과 261-2 (2.77g, 18.71mmol, 1.20 당량)의 DMF(2㎖)/H2O(2㎖)/THF(10㎖) 혼합 용액에, Pd(dppf)Cl2 (1.14g, 1.56mmol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 교반시키고, H2O(150㎖)에 첨가시킨다. 수득된 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 합쳐진 유기상은 식염수(150㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc＝20:1)로 정제하여, 무색의 유상 261-3 (1.50g, 수율 62.60%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C8H8ClN [M+H]+ 154, 실측치 154.
단계 2: 261-3 (1.50g, 9.76mmol, 1 당량)을 에탄올(30㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, PtO2 (2.22g, 9.76mmol, 1 당량) (10%, 0.15g)을 첨가한다. 현탁액을 진공상태에서 탈기시키고, 수소 가스를 3번 첨가하면서 순환시킨다. 반응 혼합물을 H2(30psi) 하에 25℃에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시킨다. 조 생성물은 다음 단계에 바로 사용된다. MS ESI 계산치 C8H10ClN [M+H]+ 156, 실측치 156.
단계 3: 261-5 (100mg, 282.13mol, 1 당량), 탄산 세슘(183.85mg, 564.26mol, 2 당량), Xantphos(32.65mg, 56.43mol, 0.20 당량)과 261-4 (65.86mg, 423.20mol, 1.50 당량)의 혼합물을 톨루엔 (10㎖)에 용해시키고, 질소 가스 하에, Pd2(dba)3 (25.84mg, 28.21mmol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨 후, 상기 용액을 H2O(100㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC로 정제 (산성화)시켜, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (20mg, 수율 14.97%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C31H31N5 [M + H]+ 474, 실측치 474. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.86 (d, J= 8.3Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 2.0, 9.3Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 3H), 7.75 - 7.91 (m, 4H), 7.52 (d, J= 9.5Hz, 1H), 4.04 (brs, 4H), 3.64 (brs, 4H), 1.59 (d, J= 7.3Hz, 2H), 1.32 (d, J= 7.0Hz, 7H), 1.10 (d, J= 4.8Hz, 2H).
실시예 262
Figure 112016102545806-pct00451
4-(4-사이클로프로필-3-(4-하이드록시-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-일벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00452
단계 1: 262-1 (1g, 2.56mmol, 1 당량), Xantphos (296.25mg, 512mol, 0.20 당량), 탄산 세슘(1.67g, 5.12mmol, 2 당량)과 262-2 (439.85mg, 3.07mmol, 1.20 당량)의 톨루엔(20㎖)에 질소가스 하에, Pd2(dba)3 (234.42mg, 256mol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, H2O(150㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(400㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(200㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc＝3:1)로 정제하여 황색의 고체 상태 화합물 262-3 (800mg, 수율 76.99%)을 얻는다. MS ESI 계산치 C23H20ClN3O2 [M + H]+ 406, 실측치 406.
단계 2: 262-3 (400mg, 985.51mol, 1 당량)을 THF(10㎖)에 용해시키고HCl 용액 (4M EtOAc, 2㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반시키고, 45℃까지 가열시킨 후 계속하여 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(150㎖)에 첨가하고 EtOAc(400㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(20㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc＝2:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 262-4 (320mg, 수율 89.74%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C22H19N3O2 [M+H]+ 358, 실측치 358.
단계 3: 262-4 (200mg, 552.76mol, 1 당량)과 262-5 (237.41mg, 2.76mmol, 5 당량)의 톨루엔 (10㎖) 용액에 질소가스 하에서, 비스(아다만틸)부틸포스핀(79.27mg, 221.10mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, H2O(150㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOA (400㎖×3)으로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(200㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=2:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태262-6 (150mg, 수율 73.85%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C24H21N3O [M + H]+ 368, 실측치 368.
단계 4: 262-7 (70.56mg, 326.58mol, 1.20 당량)을 THF(5㎖)에 용해시키고 -78℃에서 질소가스 하에, n-BuLi (52.30mg, 816.45mol, 3 당량)을 천천히 첨가한다. 한시간 후, 상기 반응 혼합물에 262-6 (100mg, 272.15mol, 1 당량)을 첨가하고, -78℃에서 반응 혼합물을 한시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 25℃까지 가열시키고, 포화 NH4Cl 용액 (50㎖)을 첨가하고, 20분 교반시킨 후, 수득된 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(50㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (3mg, 수율 2.18%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C32H32N4O2 [M+H]+ 505, 실측치 505. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.56-9.23 (m, 2H), 7.53 - 7.95 (m, 10H), 3.68 (brs., 4H), 2.21 (brs, 1H), 1.58 (brs, 11H), 1.06 (brs., 2H).
실시예 263
Figure 112016102545806-pct00453
(2S,6R)-4-(5-(4-8-사이클로프로필-(2-피리딜)퀴놀린-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure 112016102545806-pct00454
단계 1: 263-1 (266.27mg, 722.77mol, 1 당량)과 263-2 (230mg, 722.77mol, 1 당량)을 DMF(2㎖)/THF(2㎖) 용액에 용해시킨다. 질소가스 하에, 반응 시스템에 Pd(dppf)Cl2 (52.89mg, 72.28mol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시키고, H2O(100㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc＝5:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 263-3 (270mg, 수율 86.33%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C21H20BrClN2O [M+H]+ 431, 실측치 431.
단계 2: 263-3 (270mg, 623.93mol, 1 당량)과 263-4 (229.69mg, 623.93mol, 1 당량)의 톨루엔(10㎖)에 질소가스 하에, Pd(PPh3)4 (72.10mg, 62.39mol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, H2O(50㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(50㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=2:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 263-5 (120mg, 수율 44.63%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C26H24ClN3O [M+H]+ 430, 실측치 430.
단계 3: 263-5 (80mg, 185.65mol, 1 당량)과 사이클로프로필붕산(159.47mg, 1.86mmol, 10 당량)의 톨루엔(5㎖) 용액에 질소가스 하에서, Pd(OAc)2과 비스(아다만틸)부틸포스핀 (66.56mg, 185.65mol, 1 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, 물(50㎖)에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(50㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 목표 화합물 (15mg, 수율 18.51%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H29N3O [M+H]+ 436, 실측치 436. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.14 (s, 1H), 9.03 - 9.13 (m, 2H), 8.75 - 8.81 (m, 1H), 8.65 - 8.72 (m, 2H), 8.41 - 8.51 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 7.68 (d, J= 9.5Hz, 1H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 6.3, 8.5Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 11.2, 12.4Hz, 2H), 2.57 - 2.75 (m, 1H), 1.28 - 1.37 (m, 8H), 0.52 (q, J= 5.5Hz, 2H).
실시예 264
Figure 112016102545806-pct00455
(2S,6R)-4-(5-(4-메톡시-8-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure 112016102545806-pct00456
264-1 (40mg, 92.82mol)을 메탄올(5㎖)에 용해시키고, NaOMe (50.14mg, 928.20mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 교반시킨 후, 물로 냉각시킨다. 농축시킨 후, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여, 백색의 고체 상태 목표 화합물 (3mg, 수율 7.58%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H27N3O2 [M+H]+ 426, 실측치 426. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.5Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.5Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.3, 13.8Hz, 2H), 7.79 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.8Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 6.79 (d, J= 9.0Hz, 1H), 4.16 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.68 - 3.84 (m, 5H), 2.63 (t, J= 11.8Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6.0Hz, 6H).
실시예 265
Figure 112016102545806-pct00457
(2S,6R)-4-(5-(4-사이클로프로필-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure 112016102545806-pct00458
단계 1: 질소가스 하에, 265-1 (500mg, 1.36mmol, 1 당량), 265-2 (431.89mg, 1.36mmol, 1 당량), Pd(dppf)Cl2 (99.51mg, 136mol, 0.10 당량)과 Na2CO3 (288.29mg, 2.72mmol, 2 당량)의 THF(10㎖) 용액을 80℃까지 가열시키고, 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 2번 추출한다. 유기상은 식염수(10㎖)로 씻어내고, 무수 MgSO4로 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc＝3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 265-3 (500mg, 수율 84.96%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C20H19BrClN3O [M+H]+ 432, 실측치 432.
단계 2: 265-3 (500mg, 1.16mmol, 1 당량), 265-4 (237.94mg, 1.16mmol, 1 당량), Pd(dppf)Cl2 (84.88mg, 116mol, 0.10 당량)과 Na2CO3 (245.90mg, 2.32mmol, 2 당량)의 THF(10㎖)과 H2O(2㎖)의 혼합 용액을 질소가스 하에서 80℃까지 가열시키고, 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 첨가하고, EtOAc(10㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수(10㎖)로 씻어내고, 무수 MgSO4으로 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 265-5 (560mg, 1.09mmol, 93.93% 수율)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H23ClF3N3O2 [M+H]+ 514, 실측치 514.
단계 3: 265-5 (100mg, 194.58mol, 1 당량), 사이클로프로필붕산(83.57mg, 972.90mol, 5 당량), Pd(OAc)2 (4.37mg, 19.46mol, 0.10 당량)과 비스(아다만틸)부틸포스핀(13.95mg, 38.92mol, 0.20 당량)의 톨루엔 (5㎖) 용액을 질소가스 하에 120℃까지 가열시키고, 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 첨가하고, EtOAc(10㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수(10㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 진공 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC(TFA)로 정제하여, 백색의 고체 상태 목표 화합물 (60mg, 수율 59.35%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H28F3N3O2 [M + H]+ 520, 실측치 520. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.63 (dd, J= 7.28, 2.51Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.26Hz, 1H), 7.63 - 7.80 (m, 5H), 7.36 (d, J= 8.28Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.78Hz, 1H), 4.17 (d, J= 11.29Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 4.02, 2.26Hz, 2H), 2.65 (dd, J= 12.42, 10.92Hz, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.33 (d, J= 6.27Hz, 6H), 1.13 (d, J= 7.53Hz, 2H), 0.41 (d, J= 5.02Hz, 2H).
실시예 266
Figure 112016102545806-pct00459
4-(4-사이클로프로필-3-(6-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00460
단계 1: 266-1 (600mg, 3.41mmol, 1 당량)과 266-2 (471.28mg, 4.09mmol, 1.20 당량)을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고, K2CO3 (942.59mg, 6.82mmol, 2 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=10:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 266-3 (450mg, 수율 48.67%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C11H15BrN2O [M+H]+ 271, 실측치 271.
단계 2: 266-3 (450mg, 1.66mmol, 1 당량), KOAc (325.82mg, 3.32mmol, 2 당량)과 266-4 (843.08mg, 3.32mmol, 2 당량)의 다이옥세인 (10㎖)에 질소가스 하에서, Pd(dppf)Cl2 (121.46mg, 166mol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반시키고, H2O(100㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 266-5 (200mg, 수율 37.86%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H27BN2O3 [M+H]+ 319, 실측치 319.
단계 3: 266-6 (200mg, 512.03mol, 1 당량)과 266-5 (195.53mg, 614.44mol, 1.20 당량)을 DMF(2㎖)/H2O(2㎖)/THF(10㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd(dppf)Cl2 (37.47mg, 51.20mol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시키고, H2O(150㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 266-7 (150mg, 수율 64.39%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H23ClN4O [M+H]+ 455, 실측치 455.
단계 4: 266-7 (150mg, 329.71mol, 1 당량), 탄산 세슘(214.85mg, 659.42mol, 2 당량), 비스(아다만틸)부틸포스핀(118.21mg, 329.71mol, 1 당량)과 사이클로프로필 붕산(141.61mg, 1.65mmol, 5 당량)을 톨루엔 (10㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd(OAc)2 (37.01mg, 164.86mol, 0.50 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, H2O(100㎖)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC로 정제(산성화)하여, 황색의 고체 상태 266-9 (50mg, 수율 32.93%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H28N4O [M+H]+ 461, 실측치 461. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.65 (t, J= 4.8Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 4H), 7.64-7.73 (m, 3H), 6.74 (d, J= 9.0Hz, 1H), 4.20 (td, J= 6.3, 3.5Hz, 2H), 3.78 (d, J= 3.0Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.33 (dd, J= 12.5, 6.5Hz, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.5Hz, 6H), 1.13 (d, J= 8.0Hz, 2H), 0.39 (q, J= 5.5Hz, 2H).
실시예 267
Figure 112016102545806-pct00461
4-(4-사이클로프로필-3-(4-(3-(메틸술포닐)-3-프로파노일))퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00462
단계 1: 267-1 (3g, 24.96mmol, 1 당량)을 무수초산(20㎖)/아세트산(20㎖)에 용해시키고, H2O2 (40%, 2㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반시킨다. 여과시킨 후, 여과액을 농축시켜, 백색의 고체 상태 267-2 (3g, 수율 78.99%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C25H25ClN4O2 [M+H]+ 449, 실측치 153.
단계 2: 267-3 (1.08g, 3.05mmol, 1 당량)과 267-2 (556.94mg, 3.66mmol, 1.20 당량)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, HATU(2.32g, 6.10mmol, 2 당량)과 DIEA(1.18g, 9.15mmol, 3 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(100㎖)과 EtOAc(100㎖)에서 분리시킨다. EtOAc 상은 식염수(30×3)로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (800mg, 수율 53.68%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H28N4O3S [M+H]+ 489, 실측치 489. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.76 (s, 4H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 3.88 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.48 (t, J= 7.0Hz, 2H), 3.18 - 3.36 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.99 (d, J= 7.5Hz, 2H), 2.00 - 2.16 (m, 1H), 1.32 (d, J= 8.0Hz, 2H), 0.98 (d, J= 4.5Hz, 2H).
실시예 268
Figure 112016102545806-pct00463
4-(4-메톡시-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00464
단계 1: 268-1 (10g, 50.19mmol, 1 당량)과 피롤리딘(3.57g, 50.19mmol, 1 당량)을 DCM(100㎖)에 용해시키고, NaBH(OAc)3 (15.96g, 75.29mmol, 1.50 당량)과 아세트산(1.05g, 17.49mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 교반시키고, 얼음물(W/W=1/1)(100㎖)에 첨가하고 10분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 DCM(100㎖×3)으로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=5:1 내지 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 268-3 (8.50g, 수율 66.58%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H26N2O2 [M+H]+ 255, 실측치 255.
단계 2: 268-3 (8.50g, 33.42mmol, 1 당량)을 DCM(50㎖)에 용해시키고, TFA(50㎖)을 첨가한다. 수득된 화합물을 25℃에서 5시간 교반시키고, 농축 및 건조시켜 황색의 유상 조 생성물 268-4을 얻었고, 얻어진 화합물은 더 이상의 정제가 필요없이 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C9H18N2 [M+H]+ 155, 실측치 155.
단계 3: 268-5 (500mg, 1.15mmol, 1 당량)과 268-4 (308.31mg, 1.15mmol, 1 당량)을 톨루엔 (10㎖)에 용해시키고, Xantphos (133mg, 229.85mol, 0.20 당량), Pd2(dba)3 (105.24mg, 114.93mol, 0.10 당량)과 탄산 세슘(1.50g, 4.60mmol, 4 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 교반시키고, 60℃로 냉각시키고 농축시킨다. 농축된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 10:1 내지 1:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 268-6 (220mg, 수율 41.46%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C25H25BrN4 [M+H]+ 461, 실측치 461.
단계 4: 268-6 (50mg, 108.37mol, 1 당량)의 DMF(2㎖)에 KOMe (7.60mg, 108.37mol, 1 당량)을 나누어서 첨가한다. 화합물을 25℃에서 2시간 교반시킨 후,진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC (TFA)로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 화합물 (10mg, 수율 22.37%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C26H28N4O [M+H]+ 413, 실측치 413. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.07 (brs, 1H), 2.13Hz, 1H), 8.36 (d, J= 7.65, 7.82 (d, J= 8.03Hz, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.78Hz, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.86 - 4.05 (m, 3H), 3.57 - 3.72 (m, 2H), 2.95 - 3.16 (m, 5H), 2.05 - 2.43 (m, 9 H).
실시예 269
Figure 112016102545806-pct00465
4-(4-사이클로프로필-3-((3S,4R)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-플루오로피페리딘-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00466
단계 1: 269-1 (3g, 1.00mmol)과 269-2 (1.91g, 1.20mmol)을 DCM(15㎖)에 용해시키고 실온에서 0.5시간 교반시킨 후, NaBH(OAc)3 (4.39g, 16.57mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 첨가하고, DCM(150㎖×3)으로 추출한다. 유기상은 식염수(150㎖)로 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=10:1 내지 2:1)로 정제하여, 무색의 유상 269-3 (2g, 수율 45.77%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C16H29FN2O3 [M+H]+ 317, 실측치 317.
단계 2: 269-3 (720mg, 2.28mmol)을 DCM(10㎖)에 용해시키고 HCl/다이옥세인 (4M, 2㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 농축시킨후, 269-4을 얻었고, 얻어진 화합물은 바로 다음 단계에 사용된다. MS ESI 계산치 C11H21FN2O [M + H]+ 217, 실측치 217.
단계 3: 269-5 (700mg, 1.79mmol), Xantphos (207.15mg, 358.00mol), Cs2CO3 (2.33g, 7.16mmol)과 269-4 (464.5mg, 2.15mmol)을 톨루엔 (15㎖)에 용해시키고, Pd2(dba)3 (163.91mg, 179mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시킨 후, 물(150㎖)에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수(200㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 8:1 내지 1:1)로 정제하여, 백색의 고체 상태 269-3 (200mg, 수율 23.33%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C27H28ClFN4O [M+H]+ 479, 실측치 479.
단계 4: 269-6 (50mg, 104.39mol), 탄산 세슘(68.02mg, 208.78mol), 비스(아다만틸)부틸포스핀 (37.43mg, 104.39mol)과 269-7 (44.84mg, 521.955mol)을 톨루엔 (3㎖)에 용해시키고, Pd(OAc)2 (11.72mg, 52.20mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, 물(50㎖)에 첨가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출한다. 유기상은 식염수(50㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC로 정제하여, 황색의 고체 상태 화합물 (2mg, 수율 3.95%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C30H33FN4O [M+H]+ 485, 실측치 485. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.77 (s, 5H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 3.73 - 3.91 (m, 4H), 3.17 - 3.23 (m, 1H), 2.95 - 3.12 (m, 3H), 2.28 - 2.48 (m, 2H), 1.98 - 2.17 (m, 4H), 1.91 (d, J= 9.8Hz, 1H), 1.22 (d, J= 6.0Hz, 7H), 0.90 (t, J= 6.7Hz, 3H).
실시예 270
Figure 112016102545806-pct00467
4-(3-(4-(5-이소프로필피리딘-2-일)-3-)-4-메톡시퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00468
단계 1: 270-2 (1.76g, 10mmol)과 270-1 (2.24g, 12mmol)의 DMF(20㎖) 용액에 K2CO3 (2.76g, 20mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 교반시키고, H2O(100㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(150㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(150㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=7:1)로 정제하여 무색의 유상 270-3 (3g, 수율 87.66%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C14H2OBrN3O2 [M+H]+ 342, 실측치 342.
단계 2: 270-3 (1.70g, 4.97mmol), Na2CO3 (1.05g, 9.94mmol)과 이소프로펜일트리플루오로붕산포타슘(1.49g, 9.94mmol)을 DMF(2㎖)에 용해시키고, 질소가스 하에, Pd(dppf)Cl2 (363.65mg, 497mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 2시간 교반시키고, 물(150㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(150㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(150㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=10:1)로 정제하여, 무색의 유상 270-5 (1g, 수율 66.32%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C17H25N3O2 [M+H]+ 304, 실측치 304.
단계 3: 270-5 (1g, 3.30mmol)을 메탄올(30㎖)/EtOAc(30㎖)에 용해시키고. Pd(OH)2/C (10%, 0.1g)을 첨가한다. 현탁액을 진공상태에서 탈기시키고, 수소 가스를 3번 첨가하면서 순환시킨다. 반응 혼합물을 H2 (40psi)하에 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. TLC은 시작원료가 모두 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시킨다. 조 생성물은 다음 단계에 바로 사용된다. MS ESI 계산치 C17H27N3O2 [M+H]+ 306, 실측치 306.
단계 4: 270-6 (500mg, 1.64mmol)을 DCM(5㎖)에 용해시키고, TFA(2.43g, 21.32mmol)을 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 교반시키고 농축시킨다. 잔여물을 포화 Na2CO3 용액(100㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 조 생성물은 다음 단계에 바로 사용된다. MS ESI 계산치 C12H19N3 [M + H]+ 206, 실측치 206.
단계 5: 질소가스 하에, 270-8 (150mg, 442.23mol, 1 당량), 탄산 세슘(288.17mg, 884.46mol, 2 당량), Xantphos (51.18mg, 88.45mol, 0.20 당량)과 270-7 (108.95mg, 530.68mol, 1.20 당량)의 톨루엔(10㎖) 혼합 용액에, Pd2(dba)3 (40.50mg, 44.22mol, 0.10 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, H2O(100㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(150㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 HPLC (산성화)로 정제하여, 황색의 고체 상태 목표 생성물(50mg, 수율 24.39%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C29H29N5O [M+H]+ 464, 실측치 464. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.16 - 8.27 (m, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 4H), 7.53 - 7.64 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 6.72 (dd, J= 6.3, 8.3Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (d, J= 4.0Hz, 4H), 3.34 - 3.44 (m, 4H), 2.49 (t, J= 7.5Hz, 1H), 1.21 - 1.31 (m, 5H).
실시예 271
Figure 112016102545806-pct00469
4-(4-사이클로프로필-3-(4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페라진-1-일)퀴놀린-8-일)벤조니트릴
Figure 112016102545806-pct00470
단계 1: 271-1 (150mg, 423.19mol), 나트륨tert-부톡시드 (81.34mg, 846.38mol), Xantphos (48.97mg, 84.64mol)과 271-2 (134.13mg, 507.83mol)의 톨루엔 (10㎖) 용액에 질소가스 하에, Pd2(dba)3 (38.75mg, 42.32mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 교반시키고, H2O(150㎖)에 첨가한다. 수득된 혼합물을 EtOAc(100×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3:1)로 정제하여, 황색의 고체 상태 271-3 (150mg, 수율 65.93%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C35H31N5O [M+H]+ 538, 실측치 538.
단계 2: 271-3 (150mg, 278.99mol)의 DCM(10㎖)용액에 FeCl3 (452.52mg, 2.79mmol)을 나누어서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반시킨 후 여과하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출한다. 유기상을 모아 식염수(100㎖)로 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축시킨다. 잔여물을 조제용 HPLC로 정제하여(산성화) 황색의 고체 상태 목표 화합물 (50mg, 수율 40.05%)을 얻었다. MS ESI 계산치 C28H25N5O [M+H]+ 448, 실측치 448. 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.77 (d, J= 7.8Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.3Hz, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J= 7.5Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.5Hz, 1H), 6.25 (d, J= 2.3Hz, 1H), 3.91 (brs., 4H), 3.55 (d, J= 4.8Hz, 4H), 1.52 (brs, 1H), 0.99 - 1.09 (m, 2H), 0.13 (brs, 2H).
실시예 1: 생체외 활성 분석
실험목적:
Gli 반응 요소를 가지고 있는 루시퍼라아제(Gli-Luc) 리포터 유전자를 C3H10T1/2 세포에 감염시키고, 세포 내에서 Shh-N이 활성화된 조건에서의 리포터 유전자의 발현량으로 헤지호그 신호전달 경로 억제제의 활성을 판단한다. 본 실험에서는 화합물의 IC50 수치를 기준으로, 화합물이 헤지호그 신호전달 경로에서의 억제 작용을 평가한다.
<실험재료>
세포계: C3H10T1/2/Gli-Luc 안정된 세포계
C3H10T1/2/Gli-Luc 세포 배양 배지 (DMEM/고당 HyClone, #SH30022.01B; 10% 혈청 Hyclone, #SV30087; 0.4% Hygromycin B Roche, #13398200)
0.25% 트립신-EDTA (Gibco, #25200)
PBS (KH2PO4 0.24g, Na2HPO4 1.44g, NaCl 8.0g, KCl 0.2g, 1ℓ가 될 때까지 물을 첨가하고, PH 7.4가 되도록 적정한다)
Shh-N, HEK293/SHH-N 안정된 세포 배양 상청액
용해액 (Promega, # E1531)
반응액 (Promega, # E1501)
384-플레이트 웰, Greiner #781074
96-웰 배양 플레이트, Greiner # 655180
96-웰마이크로홀 플레이트, Bi Yuntian #FPT019
CO2 배양기, Thermo #3423
무균작업대, AIRTECH #A10051560
도립현미경, Nikon #TS100
원심분리기, Xiangyi #L530
Therom VarioSkan Flash 다기능적 판독계기
<실험 절차와 방법>
대수생장기에 있는 C3H10T1/2/Gli-Luc 세포를 96웰 플레이트에, 웰당 20000개의 세포가 되게 접종하고 세포를 37℃, 5% CO2의 배양기에서 밤새 배양시킨다. 다음날, 화합물을 다음과 같은 방법으로 희석시킨다: 양성화합물 GDC0449 (1mM)과 측정하려는 화합물(대측 화합물) (1mM)을 1:3과 1:10의 비율로 각각 DMSO를 사용하여, 연속적인 7개 화합물의 농도로 희석시키고, 8번째는 DMSO 대조구가 되고, 새로운 배지로 100배 희석시킨다. 밤새 배양시킨 세포를 취하여 배지를 제거하고, 매개 웰마다 80㎕의 새로운 배지를 첨가한 후 농도별로 희석시킨 양성 화합물과 대측화합물을 20㎕씩 첨가하고, 30nM의 Shh-N의 조건부 배지도 100㎕씩 첨가하며, 각 농도는 2번의 웰 반복을 하는 동시에, 양성과 음성 대조웰 (즉 Shh Ctrl: 80㎕ 새로운 배지＋20㎕의 1% DMSO 배지＋100㎕의 30nM Shh-N 조건부 배지; 비자극(Unstimulated) Ctrl:180㎕ 새로운 배지＋20㎕의 1% DMSO 배지)을 설정한 후, 계속하여 세포를 CO2의 배양기에서 24시간 배양시킨다.
세포 내에서의 루시퍼라아제 활성 측정: 96-웰 플레이트의 세포를 꺼내고 배지를 제거한 후, PBS로 2번 씻어내고 20㎕의 용해액 (Promega E1531)을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 진동분해시킨다. 5㎕의 세포 용해액을 384-웰 플레이트 (Greiner 781074)에 이동시키고, 각 웰마다 25㎕의 루시퍼라아제 반응 용액 (Promega E1501)을 첨가한 후, 즉시 빠르게 혼합시킨 후 VarioSkan Flash 다기능적 판독계기에 넣어 상대광단위 (RLU)의 값을 얻는다.
데이터분석: Prism's GraphPad 5을 사용하여 데이터를 분석한다. 화합물의 로그농도 대비 루시퍼라아제 활성의 RLU 수치를 도표화하고 다음과 같은 방정식으로 커브 피팅을 하여 IC50 수치를 얻어내는데, 사용되는 방적식은 Y (RLU 수치) = 최소치 + (최대치 - 최소치)/(1+10^(화합물의 로그 농도-LogIC50))이다.
헤지호그 경로를 억제시키는 화합물 활성의 IC50 수치 또는 특정 농도에서의 억제율
실시예에서 얻어진 화합물 생물학적 활성
실시예 1 C
실시예 2 C
실시예 3 C
실시예 4 C
실시예 5 C
실시예 6 D
실시예 7 D
실시예 8 C
실시예 9 E
실시예 10 C
실시예 11 C
실시예 12 D
실시예 13 C
실시예 14 B
실시예 15 C
실시예 16 C
실시예 17 B
실시예 18 C
실시예 19 C
실시예 20 C
실시예 21 C
실시예 22 B
실시예 23 A
실시예 24 B
실시예 25 B
실시예 26 B
실시예 27 A
실시예 28 A
실시예 29 C
실시예 30 C
실시예 31 C
실시예 32 C
실시예 33 C
실시예 34 C
실시예 35 C
실시예 36 C
실시예 37 C
실시예 38 A
실시예 39 A
실시예 40 A
실시예 41 A
실시예 42 C
실시예 43 E
실시예 44 D
실시예 45 E
실시예 46 C
실시예 47 E
실시예 48 E
실시예 49 D
실시예 50 D
실시예 51 C
실시예 52 C
실시예 53 D
실시예 54 E
실시예 55 E
실시예 56 D
실시예 57 D
실시예 58 E
실시예 59 D
실시예 60 C
실시예 61 C
실시예 62 C
실시예 63 E
실시예 64 D
실시예 65 D
실시예 66 D
실시예 67 D
실시예 68 E
실시예 69 D
실시예 70 D
실시예 71 E
실시예 72 E
실시예 73 D
실시예 74 E
실시예 75 E
실시예 76 C
실시예 77 D
실시예 78 C
실시예 79 D
실시예 80 E
실시예 81 E
실시예 82 E
실시예 83 E
실시예 84 E
실시예 85 D
실시예 86 D
실시예 87 C
실시예 88 A
실시예 89 A
실시예 90 B
실시예 91 A
실시예 92 A
실시예 93 A
실시예 94 A
실시예 95 A
실시예 96 C
실시예 97 C
실시예 98 A
실시예 99 A
실시예 100 C
실시예 101 C
실시예 102 B
실시예 103 B
실시예 104 A
실시예 105 A
실시예 106 B
실시예 107 A
실시예 108 C
실시예 109 B
실시예 110 C
실시예 111 C
실시예 112 A
실시예 113 A
실시예 114 E
실시예 115 E
실시예 116 C
실시예 117 E
실시예 118 B
실시예 119 B
실시예 120 D
실시예 121 A
실시예 122 B
실시예 123 A
실시예 124 B
실시예 125 A
실시예 126 C
실시예 127 C
실시예 128 D
실시예 129 B
실시예 130 D
실시예 131 E
실시예 132 A
실시예 133 A
실시예 134 A
실시예 135 C
실시예 136 B
실시예 137 C
실시예 138 A
실시예 139 B
실시예 140 D
실시예 141 C
실시예 142 D
실시예 143 A
실시예 144 C
실시예 145 A
실시예 146 D
실시예 147 C
실시예 148 B
실시예 149 A
실시예 150 D
실시예 151 A
실시예 152 A
실시예 153 C
실시예 154 A
실시예 155 C
실시예 156 D
실시예 157 E
실시예 158 A
실시예 159 A
실시예 160 A
실시예 161 A
실시예 162 A
실시예 163 C
실시예 164 C
실시예 165 C
실시예 166 A
실시예 167 A
실시예 168 A
실시예 169 A
실시예 170 A
실시예 171 A
실시예 172 A
실시예 173 C
실시예 174 C
실시예 175 C
실시예 176 A
실시예 177 A
실시예 178 C
실시예 179 D
실시예 180 A
실시예 181 A
실시예 182 A
실시예 183 B
실시예 184 B
실시예 185 C
실시예 186 A
실시예 187 A
실시예 188 A
실시예 189 A
실시예 190 A
실시예 191 A
실시예 192 A
실시예 193 C
실시예 194 A
실시예 195 B
실시예 196 C
실시예 197 D
실시예 198 B
실시예 199 C
실시예 200 A
실시예 201 A
실시예 202 A
실시예 203 A
실시예 204 A
실시예 205 B
실시예 206 A
실시예 207 C
실시예 208 C
실시예 209 A
실시예 210 A
실시예 211 A
실시예 212 A
실시예 213 A
실시예 214 A
실시예 215 C
실시예 216 C
실시예 217 C
실시예 218 A
실시예 219 A
실시예 220 A
실시예 221 A
실시예 222 A
실시예 223 C
실시예 224 A
실시예 225 A
실시예 226 A
실시예 227 A
실시예 228 C
실시예 229 C
실시예 230 C
실시예 231 A
실시예 232 C
실시예 233 A
실시예 234 A
실시예 235 A
실시예 236 A
실시예 237 C
실시예 238 A
실시예 239 C
실시예 240 C
실시예 241 C
실시예 242 A
실시예 243 A
실시예 244 A
실시예 245 C
실시예 246 A
실시예 247 C
실시예 248 A
실시예 249 A
실시예 250 C
실시예 251 A
실시예 252 C
실시예 253 C
실시예 254 A
실시예 255 C
실시예 256 C
실시예 257 A
실시예 258 C
실시예 259 B
실시예 260 C
실시예 261 C
실시예 262 A
실시예 263 A
실시예 264 A
실시예 265 B
실시예 266 A
실시예 267 A
실시예 268 C
실시예 269 A
실시예 270 B
실시예 271 C
주: A≤50 nM; 50 nM＜B≤100 nM; 100 nM＜C≤500 nM; 500 nM＜D≤1000 nM; 1000 nM＜E≤5000 nM.
결론: 본 발명의 화합물은 헤지호그 경로의 억제작용에 효과적이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (화학식 1)
    Figure 112018094981037-pct00628

    [상기 화학식 1에서, A는 이하의 것들로부터 선택되고;
    Figure 112018094981037-pct00629
    ,
    Figure 112018094981037-pct00630
    ,
    Figure 112018094981037-pct00631
    ,
    Figure 112018094981037-pct00632
    ,
    Figure 112018094981037-pct00633
    ;
    T11-13 은 각각 독립적으로 N 또는 C(R13)이고;
    T14 및 T17은 N이고;
    T15 및 T16은 CH이며;
    E11-12은 각각 독립적으로 N(R14) 또는 S이고；
    L1은 단일 결합이며;
    L2는 단일 결합 또는 C(=O)N(R15)이며;
    R12는 H, 메틸, F, Cl, Br 또는 I이고;
    R13은 H, 메틸기, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기, F, Cl, Br, I, CN, 메틸아미노카르보닐기, 메틸술포닐기, 모르폴리닐술포닐기, 2-이미다졸릴, 또는 디메틸아미노로부터 선택되고;
    R14은 C1-6 알킬이며;
    R15는 수소이고;
    Q11-12은 페닐이며;
    구조 단위
    Figure 112018094981037-pct00634
    은
    Figure 112018094981037-pct00724

    로부터 선택되고;
    B는 다음의 (1)~(10) 요건 중 어느 하나를 만족하며;
    (1) B는
    Figure 112018094981037-pct00639
    이고,
    이 때, R301 및 R305은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며, R302 및 R305는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고, R303은 H 또는 OH이며;

    (2) B는
    Figure 112018094981037-pct00640
    이고,
    이 때, R306-307은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬이며;
    R308, R309a는 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬이고,
    R309b, R310-312은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-3 알킬 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬이며;
    R3001은 OH이고,
    R3001의 개수는 1이며;
    L31은 단일 결합이고,
    (3) B는
    Figure 112018094981037-pct00644
    및
    Figure 112018094981037-pct00645
    에서 선택되고,
    이 때, R317은 N이고;
    R318, R319는 H, C1-3 알킬 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬이며;
    R3001은 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택되고,
    R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    (4) B는
    Figure 112018094981037-pct00647
    이고,
    이 때, L32는 C(=O)O 또는 C(=O)로부터 선택되고;
    R323은 C1-6 알킬, 페닐, 피리딜 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 피리딜은 각각 R3012에 의해 치환되며,
    R3012은 OH 또는 C1-3 알킬이고;
    R322, R324는 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬이며;
    R3001은 OH이고; R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;

    (5) B는
    Figure 112018094981037-pct00648
    이고,
    이 때, 하나 또는 두 개의 R325-328은 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 C(R3013)로부터 선택되며;
    R329은 N(R3014) 또는 O이고;
    R3014은 C(=O)R3020, S(=O)2R3020 또는 티아졸릴로부터 선택되고;
    R3020은 C1-3 알킬, 알콕시, R3001-치환된 C1-3 알킬 또는 알콕시로부터 선택되며;
    R3013은 H, C(=O)OH 또는 C1-3 알킬로부터 선택되며;
    R330, R331은 C1-3 알킬이고,
    R3001은 OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, F, Cl, Br, I 또는 메톡시로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며; 또는
    R330은 R331과 함께 (CH2)1-3 연결 고리를 형성하고;
    (6) B는
    Figure 112018094981037-pct00649
    이고,
    이 때, R332은 S이고;
    L33은 단일 결합 또는 C(=O)이며;
    R333은 N 또는 C(R3027)이고;
    R3027은 H이며,
    R334, R335는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고;

    (7) B는
    Figure 112018094981037-pct00650
    로부터 선택되고,
    이 때,
    R336, R337, R342은 각각 독립적으로 N 또는 C(R3028)로부터 선택되고;
    R3028은 H이고,
    R338, R339, R342b는 C(R3029)(R3030)로부터 선택되거나, R338과 R339은 함께 하나의 (CH2)1-3에 연결되어 고리를 형성하며;
    R3029, R3030은 H이고,
    m31, m32은 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되며;
    R342a은 단일 결합, C(R3034)(R3035) 또는 C(=O)이고;
    R343은 C(R3034)(R3035) 또는 O이며;
    R3034, R3035는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
    L34는 단일결합, C(=O)N(R3031), C(=O)C(R3032)(R3033) 또는 CON(R3036)이고, 여기서 R3031, R3032, R3033는 H이고, R3036는 C1-3 알킬이며;
    R340, R344, R345은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R341은 H이며;
    (8) B는
    Figure 112018094981037-pct00651
    이고,
    이 때, L35은 단일 결합, C(=O)N(R3031), C(=O)C(R3032)(R3033), C(=O) 또는 S(=O)2로부터 선택되고;
    R3031, R303, R3033은 H이며,
    R346a및 R346b은 H이고;
    R346은 H, C1-3 알킬, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리딜 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R3001은 OH 또는 -S(=O)CH3이며, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;

    (9) B는
    Figure 112018094981037-pct00652
    이고,
    이 때, R347a, R347b은 각각 독립적으로 N 또는 C(R3028)로부터 선택되고;
    R348-350 중 0, 1 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 C(R3039)로부터 선택되며;
    R351a, R351b는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬이고;
    L36은 단일결합, -C(=O)N(R3031)- 또는 -C(=O)C(R3032)(R3033)-으로부터 선택되며;
    R352는 C(R3034)(R3035) 또는 C(=O)이고;
    R353는 C(R3034)(R3035) 또는 C(=O)이며;
    R3031, R3032, R3033는 H이고,
    R3034, R3035는 각각 독립적으로 H, OH 또는 a C1-3 알킬로부터 선택되며;
    R3028은 H 또는 OH이고,
    R3039는 H, C1-3 알킬 또는 R3001-치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R3001은 OH, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, R3001의 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;

    (10) B는
    Figure 112018094981037-pct00653
    로부터 선택되고,
    이 때, T33a, T34a은 N이고;
    m5, m6은 각각 독립적으로 1 또는 2이며,
    L37은 단일 결합이고;
    R47a, R48a, R49a, R50a은 H이며;
    R366은 피리딜이고, 상기 피리딜은 R4001에 의해 치환되며,
    R4001은 C(CH3)2(OH)이고, R4001의 개수는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 이하의 것들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112018094981037-pct00725

    Figure 112018094981037-pct00656
    ,
    Figure 112018094981037-pct00657
    ,
    Figure 112018094981037-pct00658
    ,
    Figure 112018094981037-pct00659
    ,
    Figure 112018094981037-pct00660
    ,
    Figure 112018094981037-pct00661
    ,
    Figure 112018094981037-pct00662
    ,
    Figure 112018094981037-pct00663
    ,
    Figure 112018094981037-pct00664
    ,,
    Figure 112018094981037-pct00665
    ,
    Figure 112018094981037-pct00726
    ,
    Figure 112018094981037-pct00667
    ,
    Figure 112018094981037-pct00668
    ,
    Figure 112018094981037-pct00669
    ,
    Figure 112018094981037-pct00671
    ,
    Figure 112018094981037-pct00672
    ,
    Figure 112018094981037-pct00673
    ,
    Figure 112018094981037-pct00674
    ,
    Figure 112018094981037-pct00675
    ,
    Figure 112018094981037-pct00676
    ,
    Figure 112018094981037-pct00677
    ,
    Figure 112018094981037-pct00678
    ,
    Figure 112018094981037-pct00679
    ,
    Figure 112018094981037-pct00680
    ,
    Figure 112018094981037-pct00681
    ,
    Figure 112018094981037-pct00682
    ,
    Figure 112018094981037-pct00683
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00684
    이고,

    R301, R305 은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고,
    R302, R304는 메틸인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00686
    로부터 선택되고,
    상기 화학식에서,
    R306, R307은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 메틸로부터 선택되며,
    R308, R309a은 각각 독립적으로 H, 메틸, C(CH3)2(OH)로부터 선택되며,
    R309b, R310-312는 수소이고;
    L31은 단일 결합인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00691
    및
    Figure 112018094981037-pct00692
    로부터 선택되고,
    R317은 N이고; R318, R319은 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00695
    이고,
    R322, R324은 각각 독립적으로 메틸 또는 C(CH3)2OH로부터 선택되며;
    L32은 C(=O)O 또는 C(=O)이고; 또는
    R323은 메틸, 에틸, 에톡시, 이소프로필, n-프로필, 페닐, 피리딜, 3-메틸 피리딜, 이미다졸릴 또는 C(CH3)2OH로부터 선택되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00697
    로부터 선택되고,
    상기 화학식에서,
    R329가 N(R3014) 또는 O로부터 선택되었을 경우, R330과 R331은 시스 배열을 나타내고; R329가 C(R3015)(R3016)로부터 선택되었을 경우, R330과 R331은 트랜스 배열을 나타내거나; 또는
    R325-328 중 1 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 CH, CC(=O)OH 또는 CCH3으로부터 선택되며;
    R329은 N(R3014) 및 O로부터 선택되고;
    R3014은 C(=O)R3020, S(=O)R3020 및
    Figure 112018094981037-pct00698
    로부터 선택되고;
    R3020은 C(CH3)(F)2, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH(F)(CH3), CH(OH)(CH3), CH2(OH), CH(NH2)(CH3), CH2NH2, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
    R330-331은 메틸 또는 R330 및 R331이 함께 연결되어 (CH2)2 결합을 형성하는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00699
    이고,
    상기 화학식에서,
    R332은 S이고, R333은 N 또는 CH로부터 선택되고, L33은 단일 결합, C(=O)로부터 선택되며, R334, R335은 각각 메틸로부터 선택되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00700
    로부터 선택되고,
    상기 화학식에서,
    R336, R337, R342은 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
    R338, R339, R342b은 각각 독립적으로 CH2로부터 선택되거나, 또는 R338과 R339은 동일한 CH2CH2에 함께 연결되어 고리를 형성하며;
    m31, m32은 각각 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
    L34은 각각 독립적으로 단일 결합, C(=O)NH, C(=O)N(CH3), C(=O)CH2로부터 선택되며;
    R340, R344, R345은 각각 독립적으로 H, F 또는 메틸로부터 선택되며;
    R342a는 단일 결합, C(=O) 또는 CH2로부터 선택되고,
    R341는 H인,
    화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00701
    이고,
    상기 화학식에서,
    L35은 단일 결합, C(=O) 또는 C(=O)CH2인,
    화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는
    Figure 112018094981037-pct00703
    로부터 선택되고,
    상기 화학식에서,
    L36는 단일 결합, C(=O)NH, C(=O)CH2로부터 선택되고,
    R347a, R347b 은 각각 독립적으로 N, CH 또는 C(OH)로부터 선택되고,
    R348-350 중 0, 1 또는 2개는 N로부터 선택되고, 그 외의 것들은 C(R3039)로부터 선택되며;
    R3039는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, C(CH3)2(OH)로부터 선택되고,
    R351a, R351b은 각각 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    R352는 CH2, C(=O), CH(CH3) 또는 C(OH)(CH3)로부터 선택되고,
    R353는 CH2 또는 C(=O)인,
    화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는 이하의 것들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018094981037-pct00727

    Figure 112018094981037-pct00728

    Figure 112018094981037-pct00729

    Figure 112018094981037-pct00708
    .
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 B는 이하의 것들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:

    Figure 112018094981037-pct00730

    Figure 112018094981037-pct00731

    Figure 112018094981037-pct00711

  14. 제 1 항에 있어서,
    이하의 것들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112018094981037-pct00732

    Figure 112018094981037-pct00716


    Figure 112018094981037-pct00717


    Figure 112018094981037-pct00733

    Figure 112018094981037-pct00719

    Figure 112018094981037-pct00720


    Figure 112018094981037-pct00721


    Figure 112018094981037-pct00734


    Figure 112018094981037-pct00723

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