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KR101666505B1 - 신규한 삼차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 삼차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR101666505B1
KR101666505B1 KR1020127019421A KR20127019421A KR101666505B1 KR 101666505 B1 KR101666505 B1 KR 101666505B1 KR 1020127019421 A KR1020127019421 A KR 1020127019421A KR 20127019421 A KR20127019421 A KR 20127019421A KR 101666505 B1 KR101666505 B1 KR 101666505B1
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스테파니아 가그리아르디
소르도 시모네 델
페데리코 메일랜드
미켈라 레고라
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폴리켐 에스.에이.
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Abstract

하기 일반식 (I) 의 신규한 삼차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다:
Figure 112012058518880-pct00043
.
화합물은 항진균제로서 유용하다. 구체적으로는,화합물은 트리코파이톤 루브룸(Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus Niger) 및 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis Brevicaulis)에 대해 시험되었다. 화합물은 또한 칸디다 알비칸스(Candida Albicans) 및 칸디다 글라브라타(Candida Glabrata) 와 같은 칸디다(Candida)종에 대해서도 활성이다.

Description

신규한 삼차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 {NEW TERTIARY 8-HYDROXYQUINOLINE-7-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 항진균제로서 유용한 신규한 삼차 8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는, 상기 화합물은 트리코파이톤 루브룸(Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus Niger) 및 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis Brevicaulis)에 대해 시험되었다. 많은 상기 화합물은 또한 칸디다 알비칸스(Candida Albicans) 및 칸디다 글라브라타(Candida Glabrata)와 같은 칸디다 (Candida)종에 대해서도 활성이다.
병원성 진균은, 정상 대상에서 질환을 유도할 수 있는 진균 및 오직 위태롭게 아픈 숙주에서만 질환을 유발할 수 있는 덜 침입적인 진균의 2개의 카테고리로 분류될 수 있다. 지난 20 년간, 침입적 기회감염 진균 감염 발생 및 연관된 이환율 및 사망률의 상당한 증가가 있었다. 이는 주로 혈관내 및 요로 카테터, 종합 비경구 영양법 및 혈액투석이 있는 또는 호흡기 시스템에 연결된 집중 관리 유닛(ICU)과 같은 것으로 중환자의 생존을 증가시켰던 현대 의학의 중요한 진보로 인한 것이다.
칸디다(Candida)종은 흔히 ICU 내 환자에서 병원내 혈류 감염을 일으킨다.칸디다혈증의 UK 병원에서의 발병은 100,000 입원일 당 약 3 회이고, 모든 경우의 40% 내지 52% 가 ICU에서 일어난다(Schelenz S., J. Antimicrob . Chemother . 2008; 61, Suppl 1, 31-34). 상기 종류의 진균증은 종종 상당한 이환율 및 사망률과 연관된다. 이에 기인하는 사망률은 약 38% 이지만, 이는 5% 내지 71%로 가변될 수 있다. 최근 몇년 동안 ICU에 승인된 환자에서 침입성 폐 아스페르길루스증의 발병이 증가하였다. 질환 발병률은 0.3% 내지 5.8%에 이르고, 전체적인 사망률은 80%를 초과한다 (Trof R. J. et al, Intensive Care Med ., 2007; 33, 1694-1703). 위태롭게 아픈 환자는 ICU에 머무르는 동안 면역조절의 혼란 발생 위험이 있고, 이는 이들을 진균 감염에 더욱 취약하게 한다. 만성 폐색 폐 질환, 스테로이드의 장기간 사용, 후기 간 질환, 만성 신장 대체 요법, 익사-직전 및 진성 당뇨병과 같은 위험 인자가 기술된다.
다수의 면역력손상 환자 특히, 실질 장기 및 골수 이식, 자가면역 증후군, 후천적 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 종양학 분야에서 또한 현저한 증가가 있었다.
골수 이식 집단 중 약 40%에서 침입성 진균 감염이 발병하였다 (Khan S. A., Wingard J. R., Natl . Cancer Inst . Monogr. 2001; 29, 31-36). 칸디다(Candida) 및 아스페르길루스(Aspergillus)종은 혈액암 및 골수 이식 환자에서 병원내 표면적이고 침입성인 진균증을 유발하는 가장 흔한 병원체이다. 상기 환자에서, 전신 칸디다증과 연관된 사망률은 매우 높다(50-90%).
실질 장기 이식과 관련하여, 감염성 합병증은 폐-이식 환자에서 더욱 종종 일어난다. 면역억제 섭생에 더해, 감수성 증가는 주로 외부 환경에 일정한 노출로 인한 것이다. 면역억제 치료 강도와 함께, 침입성 진균 감염은 외과 수술 후 첫째날 동안 일어날 수 있으며, 이의 빈도는 첫번째 2 개월에 가장 높고 6 개월 후에 감소되나, 또한 이식 수년 후에도 일어날 수 있다(Hamacher J. et al, Eur . Respir. J., 1999; 13, 180-186).
침입성 진균 감염은 또한 신장 및 간 이식과 같은 다른 종류의 실질 장기 이식에서 흔히 일어나고, 5 내지 50%의 발병률이 보고되어 있다(Dictar M. O. et al, Med Mycol ., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258).
진균증은 AIDS 환자에서 이환율의 주요 원인 중 하나이고, 상기 감염의 발병 및 중증도는 질환 전개 및 T-세포-매개 면역성의 결과적 손상에 따라 증가한다. 상이한 진균증의 발생은 거주 영역에 존재하는 풍토적 기회감염 진균과 밀접한 관계가 있다. 일반적으로 말하면 AIDS 환자에게 영향을 주는 대부분의 흔한 진균증은 히스토플라스마증, 블라스토마이세스증, 콕시디오이데스진균증 및 파라콕시디오진균증이다 (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med ., 1996; 164, 335-340).
점막 칸디다(Candida) 감염은 또한 극히 흔하다. 정상 환자에서 모든 상기 진균증은 통상적으로 자가-제한적이나, 면역억제된 환자에서는 공격적이고 널리 퍼진 파급을 야기하는 고도로 침입성이 된다.
게다가, 현행 요법에 대해 내성이 생긴 유기체에 의해 야기된 진균증의 증가가 최근 몇년 동안 명백해졌다. 상기 현상은 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의해 야기된 진균 감염 및 플루코나졸 및 기타 아졸에 대해 특별히 명백하다(Bastert J. et al, Int . J. Antimicrob . Agents, 2001; 17, 81-91).
현재 이용가능한 항진균 약물은 이들의 제한된 활성 스펙트럼 및 이들의 사용과 연관된 많은 부작용으로 인해 완전히 만족스럽지 않다.
폴리엔 약물인 암포테리신 B(Amphotericin B)는 예를 들어, 아스페르길루스(Aspergillus), 자이고마이세테(Zygomycete) 및 기타 곰팡이에 대해 활성이고, 이의 독성으로 인해 침입성 진균증의 치료를 위해 허가된 투여량은 1 일 당 3-5 mg/kg 이다. 침입성 아스페르길루스증이 있는 고도의 면역력손상 환자에서, 리포좀 캡슐화된 암포테리신 B를 매일 3 mg/kg 투여하면, 환자의 50% 에서 호의적인 반응 및 72% 의 12-주 생존률을 산출하였다(Cornely O. A. et al, Clin . Infect . Dis ., 2007; 44, 1289-1297). 약물은 환자의 14-16%에서 신독성 및 저칼륨혈증을 유도하였다. 10 mg/kg 으로 매일 투여되는 경우, 암포테리신 B는 임의의 부가적인 장점을 제공하지 않았고 높은 비율의 신독성(31%) 을 야기하였다.
1970년대 후반에 도입된 아졸(Azole)은 에르고스테롤 합성 차단제이다. 상기 계열에 속한 약물의 사용은 이들의 좁은 활성 스펙트럼에 의해 제한된다. 보리코나졸(Voriconazole)은 예를 들어, 침입성 아스페르길루스증의 치료에 대해서는 암포테리신 B 보다 더욱 활성이나, 자이고마이세테(접합균류) 에 대항해서는 활성이 없다(Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin . Infect . Dis ., 2003, 36, 630-637). 아졸 사용은 또한 여러 부작용의 유도에 의해 제한된다. 아졸은 포유동물 p450 효소와 상호작용하여 다른 약물의 대사 간섭을 야기하고, 또한 일부 아졸, 예컨대 케토코나졸은 Q-T 연장 및 염전성 심실빈맥(torsade de pointes)을 야기하는 심장 칼륨 채널 Kv1.5 를 차단할 수 있다(Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 1998; 286, 727-735).
테르비나핀(Terbinafine)과 같은 알릴아민은 에르고스테롤 합성을 차단하는 스쿠알렌 에폭시다아제에 결합하여 이를 억제한다. 상기 약물은 피부사상균 (Dermatophytes: 데르마토파이테스)에 대해 매우 강력한 반면, 칸디다(Candida)종에 대한 이들의 활성은 매우 열악하다. 일부 경우에서 알릴아민으로의 치료에는 심각한 피부 부작용이 따른다. 최근의 다국적 케이스-대조 연구(euroSCAR)(Sidoroff A. et al, Br . J. Dermatol ., 2007; 15, 989-996)는 테르비나핀 전신 치료가 급성 일반적 발진 농포증(AGEP)의 전개와 강한 연관이 있음을 밝혀냈다. 상기 질환은 종종 백혈구증가증 및 열을 동반하는, 많은 무균성, 비-폴립성 농포의 급속한 발생을 특징으로 한다. AGEP 는 일반적으로 특정 약물로의 환자 치료에 기여하며 변형된 T 세포 활성과 관련된 것 같다. 테르비나핀 치료는 또한 홍반, 근무력 및 간질성 폐섬유증을 특징으로 하는 중증 자가면역 결합 조직 질환인 피부근육염을 야기할 수 있다(Magro C. M. et al, J. Cutan . Pathol ., 2008; 35, 74-81). 또한, 다양한 항진균성 의약과 같이, 테르비나핀은 심각한 간 손상을 야기할 수 있다(Perveze Z. et al, Liver Transpl ., 2007; 13, 162-164).
그리세오풀빈(Griseofulvin)은 피부사상균 감염의 치료를 위해 1960년에 도입된 벤조푸란이다. 본 화합물은 마이크로튜불 생성을 간섭함으로써 균증식억제 활성을 유도한다. 그리세오풀빈은 손발톱진균증의 치료에 제한된 활성을 나타내고, 종종 치료 중단을 초래할 수 있는 메스꺼움, 설사, 두통, 착란 및 피로와 같은 중증 부작용을 야기한다(Korting H. C. et al, Antimicrob . Agents Chemother ., 1993; 37, 2064-2068).
2개의 N-히드록시 피리돈인, 시클로피록스 올라민(Ciclopirox olamine) 및 옥토피록스(Octopirox)는 주로 다원자가 양이온을 킬레이팅시켜, 금속-의존적 효소의 억제를 야기함으로써 작용하는 것 같다. 이들은 상이한 진균 감염에 대해 사용되나, 이들의 용도는 국소적 치료에 제한된다.
에키노칸딘(Echinocandin)(카스포풍긴(Caspofungin), 미카풍긴(Micafungin), 아니둘라풍긴(Anidulafungin))은 반-합성 리포-펩티드이고 가장 최근에 도입된 항진균성 약물이다. 이들은 세포벽 유지에 필수적인 효소인 β-(1-3)-Dglucan 합성효소를 비-경쟁적으로 억제함으로써 작용하고, 침입성 칸디다증 및 아스페르길루스증의 정맥 치료에 주로 사용된다. 이들은 효모에 대해 살균성일 뿐 아니라 사상 진균에 대해서는 균증식억제성이다; 또한, 이들은 블라스토마이세스(Blastomyces) 및 히스토플라즈마(Histoplasma)와 같은 이형태성 진균에 대해 꽤 비활성이다. 에키노칸딘은 일반적으로 잘 용인되나, 동물 생식 연구는 태아에 악영향을 보였다. 이러한 이유로 FDA는 에키노칸딘을 임신-위험 카테고리 C로 구분했다(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf; http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf).
EP1375486호에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 화합물의 일반적이고 매우 넓은 계열이 기재되어 있다. 상기 넓은 포괄적인 계열에는 다양한 종류의 치환기(예를 들어, 7-위치에서의 치환된 카르복사미드 기)에 의해 치환된 8-히드록시-퀴놀린 유도체가 포함된다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
EP1541558호에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 화합물의 일반적이고 매우 넓은 계열이 기재되어 있다. 사실상, 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물은 항상 피리딜 고리 상에 치환기를 가지며, 바람직하게는 3-(4-플루오로벤질)-8-히드록시퀴놀린이다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
WO98/11073(US6310211)호에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 항-바이러스 화합물의 일반적인 계열이 기재되어 있다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
WO02/30426호에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 화합물의 일반적인 계열이 기재되어 있다. 사실상, 상기 참조문헌에 기재된 대부분의 특정 화합물은 나프트히드리닐 잔기를 갖고 있다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
WO02/30930호에는 HIV 통합효소 억제 활성을 갖는 화합물의 일반적이고 매우 넓은 계열이 기재되어 있다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
US0326330 및 US0326328호에는 둘 중 하나가 퀴놀린 또는 신놀린 화합물인 2개의 살진균제의 조합을 포함하는 살진균 조성물이 기재되어 있다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
WO96/32015호에는 퀴놀린 유도체 및 사이토크롬 복합체 III 억제제로 제조된 시너지적 살진균 조성물이 기재되어 있다. 상기 참조문헌에 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지 않다.
US6194413호에는 바이러스, 진균 또는 박테리아 감염을 치료하는데 유용한 것으로 보고된 피콜리노일 유도체가 기재되어 있다.
EP1669348호에는 특정한 이차 아미드가 포함된 매우 광범위한 화학식에 의해 정의된 항진균제가 기재되어 있다.
상기 기재된 것으로부터, 효과적인 항진균 약물에 대한 임상적 필요성이 최근 몇년간 현저히 증가하였다는 것이 입증된다. 불행히도 현재 이용가능한 약물, 예컨대 상기 언급된 참조문헌에 기재된 것들은, 그들의 좁은 작용 스펙트럼, 약동학적 특성 및 심각한 부작용으로 인해 만족스럽지 않다.
본 발명은 특별히, 강력한 항진균 활성을 타고난, 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체를 제공한다:
Figure 112012058518880-pct00001
(식 중, R 1 은 하기이고:
a) -H,
b) -F,
c) -Cl,
d) -Br,
e) -NO2,
f) -CF3,
g) -C1-C6 알킬,
h) -(X)-NR4R5,
i) -CN,
j) -(Y)-R6,
k) 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴, 또는
l) 임의로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릭;
식 중, X 는 하기이고:
a) -(CH2)n-,
b) -(SO2)-,
c) -(C=O)-, 또는
d) -(N-C=O)-;
식 중, Y 는 하기이고:
a) -O-,
b) -S-,
c) -(SO2)-,
d) -(SO3)-,
e) -(C=O)-,
f) -(CO2)-,
g) -(CH2O)-, 또는
h) -(NHSO2)-;
식 중, R 2 및 R 3 은 서로 독립적으로, 하기로부터 선택되고:
a) -C1-C6 알킬, 단, R2 및 R3 이 둘다 메틸은 아님,
b) 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴,
c) 임의로 치환된 -(CH2)n-시클로알킬,
d) 임의로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클,
e) -(CH2)n-OR6,
f) -(CH2)n-CN,
g) -(CH2)n-NR4R5,
h) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
i) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 임의로 치환된 포화 또는 불포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
식 중, R 4 및 R 5 는 서로 독립적으로, 하기로부터 선택되고:
a) -H,
b) -C1-C6 알킬,
c) 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴,
d) 임의로 치환된 -(CH2)n-시클로알킬,
e) 임의로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클,
f) -(CH2)n-OR6,
g) -(CH2)n-CN,
h) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
j) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 임의로 치환된 포화 또는 불포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 임의로 치환된 헤테로사이클에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
식 중, R 6 은 하기이고:
a) -H,
b) -C1-C6 알킬,
c) 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴,
d) 임의로 치환된 -(CH2)n-시클로알킬, 또는
e) 임의로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클;
식 중, n 은 0 내지 6 의 정수임).
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-C6 알킬" 은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 사슬 알킬을 의미하고 모든 헥실 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸로부터 선택된 알칸의 시클릭 고리를 의미한다.
용어 "아릴" 은 방향족 모노- 및 폴리-카보시클릭 고리계를 말하며, 폴리고리계 중의 개별 카보시클릭 고리는 단일 결합을 통해 서로 융합 또는 부착될 수 있다. 적합한 아릴기에는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클" (및 이의 변형, 예컨대 "헤테로시클릭") 은 광범위하게 4- 내지 8-원 모노시클릭 고리, 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계 또는 11- 내지 16-원 트리시클릭 고리계를 말하며, 이의 임의의 고리는 포화 또는 불포화되고, 이것은 탄소 원자 및 N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어지고, 이 때 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4 량체화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는, 부착이 안정한 구조를 생성하는 결과를 낳는다면 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릭 고리가 치환기를 갖는 경우, 치환기는 안정한 화학 구조가 산출된다면 헤테로원자 또는 탄소 원자의 여부와 관계없이 고리 중 임의의 원자에 부착될 수 있다는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로모노사이클" (및 이의 변형, 예컨대 "헤테로모노시클릭") 은 포화 또는 불포화되고, 탄소 원자 및 N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 4- 내지 8-원 모노시클릭 고리를 말하며, 이 때 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4 량체화될 수 있다. 헤테로사이클 고리는, 부착이 안정한 구조를 생성하는 결과를 낳는다면 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클 고리가 방향족 헤테로사이클 고리인 경우, 이것은 "헤테로방향족 고리" 를 정의할 수 있다.
반대 설명이 없다면, "불포화된" 고리는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리이다. 예를 들어, "불포화된 모노시클릭 C6 카보사이클" 은 시클로헥센, 시클로헥사디엔 및 벤젠을 말한다.
용어 "치환된" 에는 단일 및 다중 치환이 화학적으로 허용되는 범위까지 명명된 치환기에 의한 모노- 및 폴리-치환이 포함된다. 예를 들어, 1 개 초과의 치환기로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클은 화학적으로 허용되는 범위까지, 동일한 고리 원자 상에 다중 치환기를 가질 수 있다. 포화된 헤테로사이클 중의 고리 황 원자는 예를 들어, 전형적으로는 1개 (-S(=O)-) 또는 2개의 옥소 기 (-SO2-) 로 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체" 는 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 소유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 이들 염 또는 유도체를 말한다. 이러한 염에는 무기 또는 유기 산을 가진 것들, 예를 들어, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 나트륨 염, 마그네슘 염이 포함되고; 이러한 유도체에는 에스테르, 에테르, 및 N-옥시드가 포함된다.
본 발명의 화합물은 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체는 비대칭 중심을 가질 수 있고 입체이성질체의 혼합물로서 또는 개별적인 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체로서 특별히 언급되는 경우를 제외하고는 발생될 수 있으며, 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제형과 관련되어 사용되는 바와 같은 구 "약학적으로 허용가능한" 은 생리학적으로 용인되며 전형적으로 포유동물(예를 들어, 인간)과 같은 동물에 투여되는 경우 원치않는 반응을 생성하지 않는 이러한 제형의 분자 실재 및 다른 성분을 말한다. 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 포유동물, 더욱 특별히 인간에서 사용하기 위해, FDA 또는 EMEA와 같은 규제 기관에 의해 승인된, 또는 미국 또는 유럽 약전 또는 기타 일반적으로 인지된 약전에 열거된 것을 의미한다.
바람직하게는 화학식 (I) 에서:
R 1 은 하기이고:
a) -H,
b) -Br, 또는
c) -NO2;
R 2 및 R 3 은 서로 독립적으로 하기로부터 선택되고:
a) -C1-C6 알킬, 단, R2 및 R3 이 둘다 메틸은 아님,
b) 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴,
c) 임의로 치환된 -(CH2)n-시클로알킬,
d) 임의로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클,
e) -(CH2)n-OR6,
f) -(CH2)n-CN,
g) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
h) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 임의로 치환된 불포화 또는 포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
R 6 은 H 이고;
및/또는 n 은 0 내지 6 의 정수, 바람직하게는 0 내지 2 의 정수이다.
추가로 바람직하게는 화학식 (I) 에서:
R 1 은 H 이고;
R 2 및 R 3 는 H 와 상이하고, 독립적으로 하기이고:
a) -C1-C6 알킬, 단, R2 및 R3 이 둘다 메틸은 아님,
b) 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴, 또는
c) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 임의로 치환된 불포화 또는 포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
및/또는 n 은 0 내지 6 의 정수, 바람직하게는 0 내지 2 의 정수이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, R2 는 R3 과 상이하다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다:
8-히드록시-N-메틸-N-(4-(2-페닐프로판-2-일)벤질)퀴놀린-2-카르복사미드;
N-벤질-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(이소인돌린-2-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(모르폴리노)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(피페리딘-1-일)메타논;
8-히드록시-N-메틸-N-페네틸퀴놀린-7-카르복사미드;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(인돌린-1-일)메타논;
N-(푸란-2-일메틸)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
N-(4-브로모벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
8-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
8-히드록시-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
8-히드록시-N-메틸-N-페닐퀴놀린-7-카르복사미드;
N-(4-클로로페닐)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
N-에틸-8-히드록시-N-페닐퀴놀린-7-카르복사미드;
N-시클로헥실-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
8-히드록시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
8-히드록시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-N-(푸란-2-일메틸)-8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-8-히드록시-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
N-에틸-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
8-히드록시-N-메틸-N-프로필퀴놀린-7-카르복사미드;
(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(5-브로모인돌린-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(5-니트로인돌린-1-일)메타논;
8-히드록시-N-페닐-N-프로필퀴놀린-7-카르복사미드;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
N-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
N-(3-브로모벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메타논;
(4-tert-부틸피페리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(S)-8-히드록시-N-메틸-N-(1-페닐에틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
N-벤질-8-히드록시-N-(2-히드록시에틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
(3,3-디메틸피페리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
N-(2-브로모벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-페닐피페리딘-1-일)메타논;
((4aS,8S,8aR)-8-히드록시-옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-페닐피페리딘-1-일)메타논;
(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-(8-히드록시-퀴놀린-7-일)-메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메타논;
(R)-8-히드록시-N-(1-페닐에틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메타논;
(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(3-페닐피롤리딘-1-일)메타논;
(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(3-메틸피페리딘-1-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-(8-히드록시-퀴놀린-7-일)-메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-니트로인돌린-1-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(5-브로모-8-히드록시퀴놀린-7-일)(이소인돌린-2-일)메타논;
(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(3-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(8-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-이소프로필-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(6-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(7-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
(6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(이소인돌린-2-일)메타논 (실시예 10);
(8-히드록시퀴놀린-7-일)(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논 (실시예 6);
N-(4-브로모페닐)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드 (실시예 29);
(데카히드로-1H-카르바졸-9(9aH)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 49);
N-(4-클로로벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드 (실시예 56);
(5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 70);
(7-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 61);
(5-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 71);
(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 72);
(5-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 73);
(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논 (실시예 74).
본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식 1 에 제시된 바와 같이, 적합한 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산 1-1 (또는 산 유도체, 예컨대 산 할라이드 또는 에스테르) 과 적절한 아민 1- 2 의 커플링에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112012058518880-pct00002
대안적으로는, 카르복실산의 히드록실기는 아민과의 커플링을 수행하기 전에 보호될 수 있고(Bioorg . Med . Chem .,14, 2006, 5742-5755 또는 Synthesis, 12, 1997,1425-1428 또는 DE540842호에 기재된 바와 같이), 최종 단계에서 탈보호된다.
카르복실산과 아민을 커플링하여 카르복사미드를 형성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 방법은 예를 들어, 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, 1992, pp. 417-425] 에 기재되어 있다.
방향족 히드록실기를 보호하고 탈보호하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons).
하기에 반응식 2-3 이 예증되고 반응식 1 에서 나타내진 화학에 따라 확장된다.
반응식 2
Figure 112012058518880-pct00003
A 가 Br 인 경우, 카르복실산 2-1(이것은 하기 제조 4 에서 제조됨)은 시판 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산과 아세트산 중의 1 당량의 브롬의 반응에 의해 수득되었다(국제 공개 WO98/11073, 1998 년 3 월 19 일에 공개됨).
A 가 F 또는 Cl 인 경우, 카르복실산 2-1 은 [국제 공개 WO98/11073, 1998 년 3 월 19 일에 공개됨] 에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 시판 출발 물질 5-할로-8-히드록시퀴놀린으로부터 제조될 수 있다.
A 가 NO2 인 경우, 카르복실산 2-1 은 상응하는 에틸 에스테르와 HNO3 및 H2SO4 의 혼합물과의 반응 후 알칼리 가수분해에 의해 제조되었다. 대안적으로는, 카르복실산 2-1 (A=NO2)은 3-아미노-2-히드록시-5-니트로벤조산과 6N HCl 중의 프로페날의 반응에 의해 제조되었다.
반응식 1 의 일반식 1- 2 의 화합물은 시판되거나 당업자에게 잘 알려진 통상의 합성 절차를 사용하여 제조되었다. 1-2 가 시판되지 않는 테트라히드로퀴놀린 (3-2) 이었던 경우, 이들은 산화백금 및 H2, 또는 Zn 및 염산과 같은 통상의 합성 절차를 사용함으로써 상응하는 퀴놀린 3- 1 의 환원에 의해 수득되었다.
반응식 3
Figure 112012058518880-pct00004
시판 퀴놀린 3-1 이 아닌 적합한 대체된 제조는 더욱 상세히 언급되지는 않는 통상의 합성 절차를 사용함으로써 달성되었다. 상기 반응에서, 또한 당업자에게 공지된 변형을 이용하는 것이 가능하다.
기재된 합성 절차는 단지 특징의 대표적인 것일 뿐이고 대안적인 합성 공정이 유기 화학의 당업자에게 잘 알려져 있음이 당업계에 명백할 것이다.
하기 실시예는 본 발명 및 이의 실시를 단지 설명하고자 하는 것이다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로서 해석되지 않는다.
실험부
1. 화학적 합성
다르게 표시되지 않는다면, 모든 출발 시약은 시판되는 것으로 밝혀졌고 임의의 이전 정제 없이 사용하였다. 본 발명의 화합물은 통상의 합성 절차를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 당업자에게 공지된 변형을 이용하는 것이 가능하나, 상세히 언급되지는 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물의 다른 제조 방법은 하기 반응 도식 및 실시예의 견지에서 당업자에게 명백할 것이다. 다르게 표시되지 않는다면, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
당업자에게 인지되는 듯이 참조는 "유사한" 절차를 사용할 수 있고, 이러한 절차는 미미한 변화, 예를 들어 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크-업 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 수반할 수 있다.
본 명세서, 특별히 표 및 실시예에 사용된 약어는 표 1 에 요약된다.
표 1
Figure 112012058518880-pct00005
다르게 표시된 것을 제외하면, 모든 온도는 ℃(섭씨) 또는 K(Kelvin)으로 표현된다.
양자핵 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼을 Brucker 300MHz 상에 기록하였다. 화학적 이동을 백만부(ppm, δ units)로 표현한다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 기술하며, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), sxt(육중선), m(다중선), br. s(광범위 단일선)로서 지칭된다.
하기 조건하에서 LC-MS 를 기록하였다:
·방법 A-C: Mass Spectrometer Single Quadrupole ZQ(Waters)와 접속된 Sample Manager 및 2996 PDA 검출기(Waters)가 있는 UPLC. ZQ 인터페이스: ESI 포지티브 모드. 102 에서 900 amu 까지의 풀 스캔. 모세관 3.2V, 콘 25V, 추출기 3V, RF 0.3V, 공급 온도 115℃, 탈용매화 온도 350℃, 기체 흐름 800 L/h, 콘 100 L/h. 컬럼 Aquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 mm, 1.7 ㎛). 유속 0.6 mL/분, 40℃ 에서 컬럼, 주입량 2 ㎕. 유동상: A 상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.1% TFA.
- 방법 A: 0-0.25 분 (A: 95%, B: 5%), 3.30 분 (A: 0%, B: 100%), 3.30-4.00 (A: 0%, B: 100%), 4.10 분 (A: 95%, B: 5%), 4.10-5.00 분 (A: 95%, B: 5%).
- 방법 B: 0-1.00 분 (A: 100%, B: 0%), 1.50 분 (A: 95%, B: 5%), 3.50 분 (A: 0%, B: 100%), 3.50-4.00 (A: 0%, B: 100%), 4.10 분 (A: 100%, B: 0%), 4.10-5.00 분 (A: 100%, B: 0%).
- 방법 C: 0-0.50 분 (A: 95%, B: 5%), 6.00 분 (A: 0%, B: 100%), 6.00-7.00 (A: 0%, B: 100%), 7.10 분 (A: 95%, B: 5%), 7.10-8.50 분 (A: 95%, B: 5%).
· 방법 D: Mass Spectrometer Single Quadrupole ZQ(Waters)와 접속된 Waters 1525 HPLC 펌프(Waters) 및 2996 PDA 검출기(Waters). ZQ 인터페이스: ESI 포지티브 모드. 102 에서 900 amu 까지의 풀 스캔. 모세관 3.2V, 콘 25V, 추출기 3V, RF 0.3V, 공급 온도 115℃, 탈용매화 온도 350℃, 기체 흐름 600 L/h, 콘 100 L/h. 컬럼 X-브릿지 C18 (50x2.1 mm, 3.5 ㎛). 유속 0.4 mL/분, 40℃ 에서의 컬럼, 주입량 5 ㎕. 유동상: A 상 = 물/CH3CN 95/5 + NH3 pH 9.5, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + NH3 pH 9.5. 0-1.00 분 (A: 95%, B: 5%), 7.50 분 (A: 0%, B: 100%), 7.50-8.50 분 (A: 0%, B: 100%), 8.60 분 (A: 95%, B: 5%), 8.60-9.60 분 (A: 95%, B: 5%).
· 방법 E: Mass Spectrometer Single Quadrupole ZQ(Waters)와 접속된 Sample Manager 및 2996 PDA 검출기(Waters)가 있는 UPLC. ZQ 인터페이스: ESI 포지티브 모드. 100 에서 600 amu 까지의 풀 스캔. 모세관 3.25V, 콘 26V, 추출기 3V, 공급 온도 120℃, 탈용매화 온도 400℃, 기체 흐름 800L/h, 콘 100L/h. 컬럼 Aquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 mm, 1.7 ㎛). 유속 0.5 mL/분, 40℃ 에서의 컬럼, 주입량 2 ㎕. 유동상: A 상 = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + 0.1% TFA. 0 분 (A: 95%, B: 5%), 0.30 분 (A: 92%, B: 8%), 1.50 분 (A: 0%, B: 100%), 1.50-2.00 분 (A: 0%, B: 100%).
· 방법 F: Mass Spectrometer Single Quadrupole ZQ(Waters)와 접속된 Waters 1525 HPLC 펌프(Waters) 및 2996 PDA 검출기(Waters). ZQ 인터페이스: ESI 포지티브 모드. 102 에서 900 amu 까지의 풀 스캔. 모세관 3.2V, 콘 25V, 추출기 3V, RF 0.3V, 공급 온도 115℃, 탈용매화 온도 350℃, 기체 흐름 600 L/h, 콘 100 L/h. 컬럼 Synergy C18 (20x2.0 mm, 2.5 ㎛). 유속 0.7 mL/분, 주입량 2 ㎕. 유동상: A 상 = 물/CH3CN 95/5 + TFA 0.1%, B 상 = 물/CH3CN = 5/95 + TFA 0.1%. 0-0.25 분 (A: 95%, B: 5%), 3.50 분 (A: 0%, B: 100%), 3.50-4.50 분 (A: 0%, B: 100%), 4.60 분 (A: 95%, B: 5%), 4.60-6.00 분 (A: 95%, B: 5%).
분취용 HPLC 정제에 사용된 소프트웨어, 컬럼 및 조건
소프트웨어
Shimadzu CLASS-VP 1.0.0.1
컬럼
사용된 컬럼은 Waters Symmetry Prep C18 컬럼이고 그 직경은 19 mm 내부 직경은 300 mm (길이) 이다. 정지상 입자 크기는 7 ㎛ 이다.
용매
A. 수성 용매 = 물/CH3CN 90/10 + 0.05% TFA.
B. 유기 용매 = CH3CN/물 90/10 + 0.05% TFA.
바늘 린스 용매 = i-PrOH.
방법
오직 하나의 방법을 사용하였다(5-100% B); 이것은 20 mL/분의 유속 및 35-분 런타임을 가지며, 28-분 구배 후 7-분 컬럼 플러쉬 및 재-평형 단계로 구성된다.
제조 1:
Figure 112012058518880-pct00006
N - 메틸 -1-(4-(2- 페닐프로판 -2-일) 페닐 ) 메탄아민 히드로클로라이드
단계 A: 4-(2- 페닐프로판 -2-일) 벤즈알데히드
TFA (35 mL) 중의 프로판-2,2-디일디벤젠(3.93 g, 20 mmol) 및 1-아자-트리시클로[3.3.1.1*3,7*]데칸(2.80 g, 20 mmol)의 현탁액을 100℃ 로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 냉수에 붓고, 고체 K2CO3으로 알칼리(pH=9)로 만들었다. 수용액을 Et2O(3x250 mL)로 추출하고, 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물(3.47 g, 15.46 mmol)을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.00 (s, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.14-7.38 (m, 5H); 1.74 (s, 6H).
단계 B: N - 메틸 -1-(4-(2- 페닐프로판 -2-일) 페닐 ) 메탄아민 히드로클로라이드
에탄올 중의 메틸아민의 10M 용액(4 mL, 40 mmol)을 무수 에탄올(30 mL) 중 제조 1의 4-(2-페닐프로판-2-일)벤즈알데히드(2.24 g, 10 mmol) 용액에 첨가하고, 산출된 혼합물을 RT에서, 질소하에, 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과하고, 액체를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 건조 메탄올(25 mL)에 용해하고 0℃ 에서, NaBH4(456 mg, 12 mmol)를 일부분씩 처리하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 40℃ 로 1시간 동안 가열한 다음, RT에서, 질소하에, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 H2O와 Et2O 사이로 분별하였고. 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조상태로 농축하였다. 이후 잔류물을 무수 에탄올에 용해하고, 디옥산(4 mL) 중 HCl의 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 iPrOH로 연마하여, 표제 화합물(1.71 g, 7.15 mmol)을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (br. s, 2H); 7.44 (m, 2H); 7.10-7.36 (m, 7H); 4.04 (t, 2H); 2.51-2.57 (m, 3H); 1.65 (s, 6H).
제조 2:
Figure 112012058518880-pct00007
8- 히드록시퀴놀린 -7-카르보닐 클로라이드
티오닐 클로라이드(906 mg, 7.61 mmol)를 건조 DCM(18 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산(1.2 g, 6.34 mmol)의 냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시킨 다음, 질소 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켜, 표제 화합물(1.3 g, 6.26 mmol)을 산출하고 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조 3:
Figure 112012058518880-pct00008
옥타히드로 -1H- 이소인돌
단계 A: 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -1,3(2H)- 디온
MeOH(100 mL) 중의 (3aR,7aS)-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(3.0 g, 19.9 mmol) 및 10% Pd/C(300 mg)의 용액을 Parr장치 내 H2 분위기(300 psi)에서 24시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 액체를 건조상태로 농축시켜, 표제 화합물(2.6 g, 16.99 mmol)을 백색 분말로서 산출하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (br. s, 1H); 2.73-3.05 (m, 2H); 1.64-1.98 (m, 4H), 1.40-1.64 (m, 4H).
단계 B: 옥타히드로 -1H- 이소인돌
건조 THF(14 mL) 중의 헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.0 g, 6.5 mmol) 의 용액을, 건조 THF(6 mL) 중의 LiAlH4의 교반된 슬러리에 용매가 적당히 환류되는 속도로 적가하였다. 산출된 반응 혼합물을 환류로 20시간 동안 가열시킨 다음 RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음-조로 냉각시켰고, H2O(1 mL), NaOH(2.5 mL)의 20% 수용액 및 H2O(2 mL)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, THF를 감압하에서 제거하였다. 수성상을 Et2O로 추출하였고, 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조상태로 농축하여, 표제 화합물(690 mg, 5.52 mmol)을 백색 분말로서 산출하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS m/z (ESI+): 126.1 (MH+), Rt = 0.80 분 (방법 E).
제조 4:
Figure 112012058518880-pct00009
5- 브로모 -8- 히드록시퀴놀린 -7- 카르복실산
브롬(819.8 mg, 5.13 mmol)을 빙초산(24 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산(970 mg, 5.13 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 50℃ 로 냉각시키고 빙수에 부었다. 형성된 황색 고체를 Buckner 깔때기로 여과하고, H2O로 세정하고, 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물(1.20 g, 4.51 mmol)을 밝은 갈색 고체로서 산출하고, 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.90 (dd, 1H); 8.58 (dd, 2H); 8.12 (s, 1H); 7.90 (dd, 1H).
실시예 1:
Figure 112012058518880-pct00010
8-히드록시- N - 메틸 - N -(4-(2- 페닐프로판 -2-일)벤질)퀴놀린-2- 카르복사미드
TEA(42 mg, 0.42 mmol), EDC.HCl(80 mg, 0.42 mmol), HOBt(57 mg, 0.418 mmol) 및 제조 1 의 N-메틸-1-(4-(2-페닐프로판-2-일)페닐)메탄아민(50 mg, 0.21 mmol)을 DCM(2.5 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산(48 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 연속으로 첨가하였다. 산출된 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 로 켄칭한 다음 DCM 으로 3 회 추출하였다. 분리된 유기물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM:MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (39 mg, 0.1 mmol) 을 회색 고체로서 산출하였다. LC-MS m/z (ESI+): 411.2 (MH+), Rt = 2.42 분 (방법 A).1H-NMR (DMSO-d6, 353K) δ: 8.89 (dd, 1H); 8.33 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.35-7.50 (m, 2H); 7.11-7.32 (m, 9H); 4.60 (s, 2H); 2.88 (s, 3H); 1.66 (s, 6H).
상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 본 발명의 부가적인 화합물을 제조하였다 (표 2).
표 2
Figure 112012058518880-pct00011
Figure 112012058518880-pct00012
실시예 6:
Figure 112012058518880-pct00013
(8- 히드록시퀴놀린 -7-일)( 옥타히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논
THF(8 mL) 및 DIPEA(259 mg, 2.0 mmol) 중의 제조 2 의 8-히드록시퀴놀린-7-카르보닐 클로라이드(70 mg, 0.35 mmol) 및 데카히드로이소퀴놀린(62.6 mg, 0.45 mmol)의 용액을 교반하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 DCM과 H2O 사이로 분별하였다. 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카 겔, DCM:MeOH 98:2) 및 이후 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성으로 만들고 CH3CN을 감압하에서 제거하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조상태로 농축하여, 표제 화합물(49 mg, 0.16 mmol)을 회백색 고체로서 산출하였다.
LC-MS m/z (ESI+): 311.2 (MH+), Rt= 2.64-2.73 분 (방법 C).
1H-NMR (DMSO-d6, 353K) δ: 8.89 (dd, 1H); 8.33 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 3.56-4.22 (m, 2H); 3.24 (dd, 1H); 3.16 (ddd, 1H); 1.02-2.12 (m, 12H).
상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 본 발명의 부가적인 화합물을 제조하였다 (표 3).
표 3
Figure 112012058518880-pct00014
Figure 112012058518880-pct00015
실시예 10:
Figure 112012058518880-pct00016
(8- 히드록시퀴놀린 -7-일)( 이소인돌린 -2-일) 메타논
THF(10 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산(189 mg, 1.0 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논(162.2 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 환류로 4시간 동안, 질소 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 이소인돌린(95.3 mg, 0.80 mmol) 을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT 에서 3h 동안 교반한 다음 RT 에서 밤새 정치시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 H2O 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM로 2회 추출하였다. 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 SPE-SI 카트리지(2 g, DCM → DCM:MeOH 99:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(123 mg, 0.42 mmol)을 밝은 갈색 고체로서 산출하였다.
LC-MS m/z (ESI+): 291.2 (MH+), Rt=3.47 분 (방법 C)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 (dd, 1H); 8.54 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.38-7.47 (m, 1H); 7.17-7.37 (m, 3H); 4.90 (s, 2H); 4.69 (s, 2H).
상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 본 발명의 부가적인 화합물을 제조하였다 (표 4).
표 4
Figure 112012058518880-pct00017
Figure 112012058518880-pct00018
Figure 112012058518880-pct00019
Figure 112012058518880-pct00020
Figure 112012058518880-pct00021
Figure 112012058518880-pct00022
Figure 112012058518880-pct00023
Figure 112012058518880-pct00024
Figure 112012058518880-pct00025
Figure 112012058518880-pct00026
Figure 112012058518880-pct00027
Figure 112012058518880-pct00028
Figure 112012058518880-pct00029
Figure 112012058518880-pct00030
Figure 112012058518880-pct00031
Figure 112012058518880-pct00032
Figure 112012058518880-pct00033
실시예 60:
Figure 112012058518880-pct00034
(5- 브로모 -8- 히드록시퀴놀린 -7-일)( 이소인돌린 -2-일) 메타논
THF(10 mL) 중의 제조 4의 5-브로모-8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산(150 mg, 0.56 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논(90.7 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 이소인돌린 (53 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 H2O 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM 로 2회 추출하였다. 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 SPE-SI 카트리지(2 g, DCM → DCM:MeOH 99:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(39.1 mg, 0.11 mmol)을 밝은 갈색 고체로서 산출하였다.
LC-MS m/z (ESI+): 369.09 (MH+), Rt=2.21 분 (방법 A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (br. s, 1H); 8.96-9.07 (m, 1H); 8.45-8.54 (m, 1H); 7.76-7.87 (m, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.18-7.37 (m, 3H); 4.88 (s, 2H); 4.71 (s, 2H).
실시예 61:
Figure 112012058518880-pct00035
(7- 플루오로 -3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)(8- 히드록시퀴놀린 -7-일) 메타논
THF(6 mL) 중의 8-히드록시퀴놀린-7-카르복실산(100 mg, 0.53 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논(86 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류로 질소 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드(84.4 mg, 0.45 mmol) 및 TEA(0.062 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 산출된 혼합물을 120℃의 MW 오븐에서 90분 동안, 이후 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 H2O 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성으로 만들고, CH3CN을 감압하에서 제거하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 분리된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조상태로 농축하여, 표제 화합물(19 mg, 0.06 mmol)을 베이지색 고체로서 산출하였다.
LC-MS m/z (ESI+): 323.1 (MH+), Rt=1.78 분 (방법 A)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (dd, 1H); 8.36 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.25-7.36 (m, 1H); 7.20 (dd, 1H); 6.85 (td, 1H); 3.62-3.78 (m, 2H); 2.80 (t, 2H); 1.93 (m, 2H).
상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 본 발명의 부가적인 화합물을 제조하였다 (표 5).
표 5
Figure 112012058518880-pct00036
Figure 112012058518880-pct00037
Figure 112012058518880-pct00038
Figure 112012058518880-pct00039
Figure 112012058518880-pct00040
2. 활성 시험: 방법 및 결과
항진균 활성을 시험하는데 사용된 유기체
트리코파이톤 루브룸(Tricophyton Rubrum)(ATCC 28188, PBI International), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Tricophyton Mentagrophytes)(ATCC 9533, PBI International), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus Niger)(ATCC 16404, PBI International), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis Brevicaulis)(ATCC 36840, DSMZ), 칸디다 알비칸스(Candida Albicans)(ATCC 90028, PBI International), 칸디다 글라브라타(Candida Glabrata)(ATCC 90030, DSMZ).
제조 및 전환율
균주를 동결-건조 앰플 또는 동결-건조 펠렛으로부터 제조하였다.
현탁액 단리물을 감자 덱스트로스 아가(Potato Dextrose Agar: PDA) 상에서 제조하여 균주 순도를 시험하였다. 이후 균주의 덩어리 성장물로 PDA 플레이트 상에 스트리킹 미생물 현탁액을 만들었다.
30℃ 에서 48-72시간 동안(칸디다 효모) 및 7-10일 동안(균사 진균) 인큐베이션을 하였다.
효모 콜로니 및 균사 진균 분생자를 3-5 mL 의 RPMI 1640 + 50% 글리세롤로 수확하고 분취액을 -80℃에서 동결시켰다.
항진균 감수성 시험
화합물의 최소 억제 농도(MIC)를 [National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]에서 동의를 받아 개발된 방법을 사용하는 브로스 마이크로-희석 감수성 시험을 통해 측정하였다(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15)(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Vol. 22, No. 16).
0.165M 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(MOPS) 및 10M NaOH로 pH 7로 완충되고 18 g 글루코스/리터가 보충된 L-글루타민 배지가 있는 RPMI 1640에서 어세이를 실시하였다. 96 웰 멸균 플레이트(접종물 크기: 1 x 105 CFU/mL)를 사용하여 시험을 수행하였다. 화합물 저장액을 100% DMSO 중 12.8 mg/mL 로 제조하였다. 연속 2배 희석액을 RPMI 1640를 사용하는 플레이트에서 제조하였다. 최종 농도는 1% DMSO에서 0.125 내지 128 ㎍/mL에 달했다.
MIC는 임의의 가시적인 성장을 방지하는 항진균제의 최저 농도로서 정의되고, 효모의 경우 48시간의 인큐베이션(35℃) 및 균사 진균의 경우 5일의 인큐베이션(35℃) 후에 측정하였다.
결과
2개의 단일 실험에서 수득된 값의 기하 평균으로서 계산된 가장 바람직한 화합물에 대한 MIC 값이 표 6에 보고된다.
표 6
Figure 112012058518880-pct00041

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016054602693-pct00044

    (식 중, R2 및 R3 은 서로 독립적으로, 하기로부터 선택되고:
    a) -C1-C6 알킬, 단, R2 및 R3 이 둘다 메틸은 아님,
    b) -(CH2)n-아릴, 4-할로-벤질 또는 4-할로-페닐,
    c) -(CH2)n-시클로알킬,
    d) -(CH2)n-헤테로사이클,
    e) -(CH2)n-OR6,
    f) -(CH2)n-CN,
    g) -(CH2)n-NR4R5,
    h) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
    i) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 (i) 1개 또는 2개의 포화 또는 불포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클; 또는 (ii) 할로 및/또는 히드록시 치환된 디히드로퀴놀린을 형성함;
    식 중, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, 하기로부터 선택되고:
    a) -H,
    b) -C1-C6 알킬,
    c) -(CH2)n-아릴,
    d) -(CH2)n-시클로알킬,
    e) -(CH2)n-헤테로사이클,
    f) -(CH2)n-OR6,
    g) -(CH2)n-CN,
    h) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
    j) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 포화 또는 불포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성함;
    식 중, R6 은 하기로부터 선택되고:
    a) -H,
    b) -C1-C6 알킬,
    c) -(CH2)n-아릴,
    d) -(CH2)n-시클로알킬, 또는
    e) -(CH2)n-헤테로사이클;
    식 중, n 은 0 내지 6 의 정수임).
  2. 제1항에 있어서,
    식 중, R2 및 R3 은 서로 독립적으로, 하기로부터 선택되고:
    a) -C1-C6 알킬, 단, R2 및 R3 이 둘다 메틸은 아님,
    b) -(CH2)n-아릴, 4-할로-벤질 또는 4-할로-페닐,
    c) -(CH2)n-시클로알킬,
    d) -(CH2)n-헤테로사이클,
    e) -(CH2)n-OR6,
    f) -(CH2)n-CN,
    g) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하거나, 또는
    h) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 (i) 1개 또는 2개의 불포화 또는 포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클; 또는 (ii) 할로 및/또는 히드록시 치환된 디히드로퀴놀린을 형성함;
    그리고 식 중, R6 은 H 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    식 중, R2 및 R3 이 서로 독립적으로, 하기로부터 선택되는 화합물:
    a) -C1-C6 알킬, 단, R2 및 R3 이 둘다 메틸은 아님,
    b) -(CH2)n-아릴, 4-할로-벤질 또는 4-할로-페닐 또는
    c) 이들과 결합된 질소 원자와 함께 (i) 1개 또는 2개의 불포화 또는 포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클; 또는 (ii) 할로 및/또는 히드록시 치환된 디히드로퀴놀린을 형성함.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3 이 이들과 결합된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 불포화 또는 포화 고리 또는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기타 헤테로사이클에 융합된, 5- 내지 8-원 헤테로모노사이클을 형성하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    n 이 0 내지 2 의 정수인 화합물.
  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    8-히드록시-N-메틸-N-(4-(2-페닐프로판-2-일)벤질)퀴놀린-2-카르복사미드;
    N-벤질-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(이소인돌린-2-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(모르폴리노)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(피페리딘-1-일)메타논;
    8-히드록시-N-메틸-N-페네틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(인돌린-1-일)메타논;
    N-(푸란-2-일메틸)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    N-(4-브로모벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    8-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    8-히드록시-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
    8-히드록시-N-메틸-N-페닐퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-(4-클로로페닐)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-에틸-8-히드록시-N-페닐퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-시클로헥실-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    8-히드록시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
    8-히드록시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-N-(푸란-2-일메틸)-8-히드록시퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-8-히드록시-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-에틸-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    8-히드록시-N-메틸-N-프로필퀴놀린-7-카르복사미드;
    (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (5-브로모인돌린-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(5-니트로인돌린-1-일)메타논;
    8-히드록시-N-페닐-N-프로필퀴놀린-7-카르복사미드;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    N-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-(3-브로모벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메타논;
    (4-tert-부틸피페리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (S)-8-히드록시-N-메틸-N-(1-페닐에틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-벤질-8-히드록시-N-(2-히드록시에틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
    (3,3-디메틸피페리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    N-(2-브로모벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-페닐피페리딘-1-일)메타논;
    ((4aS,8S,8aR)-8-히드록시-옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-페닐피페리딘-1-일)메타논;
    (1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-(8-히드록시-퀴놀린-7-일)-메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-8-히드록시-N-(1-페닐에틸)퀴놀린-7-카르복사미드;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-메틸피롤리딘-1-일)메타논;
    (2,5-디메틸피롤리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(3-페닐피롤리딘-1-일)메타논;
    (3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(3-메틸피페리딘-1-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-(8-히드록시-퀴놀린-7-일)-메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-니트로인돌린-1-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (5-브로모-8-히드록시퀴놀린-7-일)(이소인돌린-2-일)메타논;
    (헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(2-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(3-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(4-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (8-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(6-이소프로필-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (6-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(7-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논;
    (6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (8-히드록시퀴놀린-7-일)(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
    N-(4-브로모페닐)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (데카히드로-1H-카르바졸-9(9aH)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    N-(4-클로로벤질)-8-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복사미드;
    (5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (7-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (5-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (5-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논;
    (2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)(8-히드록시퀴놀린-7-일)메타논.
  7. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112012058838447-pct00045
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    항진균제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    진균 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 진균 감염이 트리코파이톤 루브룸(Tricophyton Rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Tricophyton Mentagrophytes), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus Niger), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis Brevicaulis) 또는 칸디다 알비칸스(Candida Albicans) 또는 칸디다 글라브라타(Candida Glabrata)와 같은 칸디다(Candida)로부터 유래되는 사용하기 위한 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 치료 또는 예방의 수여자가 포유동물, 바람직하게는 인간인 사용하기 위한 화합물.
  13. 적어도 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 아쥬반트와 함께, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 함유하는, 진균 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 제형.
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  15. 삭제
  16. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP2345641A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives
BR112014015582A8 (pt) * 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
WO2014053315A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as epac inhibitors
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
USD976093S1 (en) 2020-09-22 2023-01-24 Milwaukee Electric Tool Corporation Staple collation
EP4699762A2 (en) 2020-09-22 2026-02-25 Milwaukee Electric Tool Corporation Staple and staple collation
WO2022094190A2 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Milwaukee Electric Tool Corporation Powered fastener driver

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011073A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US6525042B1 (en) 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US326328A (en) 1885-09-15 Broiler
US326330A (en) 1885-09-15 Harness-support
DE540842C (de) 1930-08-06 1931-12-28 Chinosol Fabrik Akt Ges Verfahren zur Darstellung der 8-Acetyloxychinolin-7-carbonsaeure
EP0820232A1 (de) 1995-04-08 1998-01-28 Basf Aktiengesellschaft Synergistische fungizide zusammensetzungen aus chinolinderivaten und cytochrom b/c-inhibitors
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
JP2001294572A (ja) * 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
WO2002030931A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
DE60128936T2 (de) 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
CZ20032332A3 (cs) 2001-03-01 2003-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Heteroarylové sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase
DE60322920D1 (de) 2002-08-13 2008-09-25 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase-hemmender wirkung
US7932272B2 (en) * 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
FR2889192A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
KR20090046872A (ko) * 2006-07-26 2009-05-11 노파르티스 아게 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제
WO2009140215A2 (en) * 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
CN102695708B (zh) * 2009-11-10 2014-10-15 辉瑞大药厂 N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂
AR079529A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
EP2345642A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
EP2345641A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011073A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US6525042B1 (en) 1997-09-30 2003-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives

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